Advies van het Economisch en Sociaal Comité over het "Voorstel voor een richtlijn van het Europees Parlement en de Raad betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake de invoering van goede klinische praktijken bij de uitvoering van klinische proeven op geneesmiddelen voor gebruik bij de mens" () (98/C 95/01)

De Raad heeft op 4 december 1997 besloten, overeenkomstig de bepalingen van artikel 100 A van het Verdrag tot oprichting van de Europese Gemeenschap het Economisch en Sociaal Comité te raadplegen over het voornoemde voorstel.

De Afdeling voor milieu, volksgezondheid en consumentenvraagstukken, die met de voorbereiding van de desbetreffende werkzaamheden was belast, heeft haar advies op 6 januari 1998 goedgekeurd. Rapporteur was de heer Colombo.

Het Economisch en Sociaal Comité heeft tijdens zijn 351e Zitting (vergadering van 28 januari 1998) het volgende advies uitgebracht dat met 82 stemmen vóór en vier stemmen tegen, bij één onthouding is goedgekeurd.

1. Inleiding

1.1. De Commissie beoogt met het onderhavige, op artikel 100 A gebaseerde richtlijnvoorstel de beginselen en richtsnoeren voor klinische proeven met voor menselijk gebruik bestemde geneesmiddelen onderling aan te passen. De bedoeling is dat de al gangbare praktijk wordt geconsolideerd en dat de procedures voor het starten van klinische proeven met proefpersonen beter op elkaar worden afgestemd door consequente toepassing van de richtsnoeren van de Internationale conferentie voor harmonisatie [hierna: ICH ()].

1.2. Deze normen zijn voor de EU gecodificeerd in de richtsnoeren voor Goede Klinische Praktijk (hierna: GKP) van 1990. In januari 1997 is de internationale harmonisatie van de normen ter hand genomen tijdens de hierboven al vermelde ICH.

1.3. De gecodificeerde GKP-richtsnoeren worden door de farmaceutische industrie toegepast om klinische proeven te kunnen uitvoeren met als doel een handelsvergunning voor een farmaceutische spécialité te verkrijgen of de therapeutische werking van een al toegestane spécialité te bevestigen.

1.4. Deze richtsnoeren dienen echter momenteel alleen als referentie en worden niet in alle lid-staten - die nog steeds als enige bevoegd zijn om op dit gebied wetten uit te vaardigen - op dezelfde manier toegepast.

1.5. Die situatie leidt dikwijls tot grote vertragingen bij het starten van programma's voor klinische proeven. De oorzaak daarvan kan zijn dat de verschillende te volgen procedures veel bureaucratische rompslomp met zich meebrengen of dat de wettelijke regelingen en praktijken van lid-staat tot lid-staat verschillen vertonen.

1.6. Voor op meer dan één plaats ("gespreid") uitgevoerde klinische proeven doet zich steeds vaker de noodzaak van een homogene procedure gevoelen. Alleen met een dergelijke procedure kunnen zoveel gevallen worden bestudeerd dat de vergaarde gegevens uit statistisch oogpunt significant zijn.

1.7. Kennelijk liggen hierin de voornaamste redenen waarom het raadzaam wordt geacht om de op dit gebied geldende beginselen en richtsnoeren in een bindende EU-regeling om te zetten, ook al omdat bij deze testactiviteiten tegenwoordig tal van onderzoekscentra zijn betrokken die dikwijls in meer dan één lid-staat werkzaam zijn. Die homogene procedure zal vooral vanaf 1 januari 1998 van belang worden, omdat de nationale procedure voor het verkrijgen van de meeste handelsvergunningen dan door de gedecentraliseerde procedure zal worden vervangen.

1.8. De voornaamste doelstellingen van het onderhavige richtlijnvoorstel zijn:

- bescherming van proefpersonen, uitgaande van de herziene versie van de Verklaring van Helsinki en het Verdrag van de Raad van Europa tot bescherming van de rechten van de mens en fundamentele vrijheden ();

- optimale veiligheid tijdens het gehele verloop van de procedure, ook door toezicht in de vorm van inspecties;

- aanscherping van de rol van de ethische commissies, door terecht een onderscheid te maken tussen de ethische commissie die de belangrijke taak heeft om advies over toestemming voor een klinische proef uit te brengen, en de ethische commissies van de onderzoeklocaties die elk verantwoordelijk zijn voor het starten van de proeven die in hun eigen centrum worden uitgevoerd;

- vereenvoudiging van de administratieve formaliteiten die vóór het starten van klinische proeven moeten worden vervuld (waarbij de goedkeuring van een ethische commissie en de aanmelding bij de bevoegde nationale instantie altijd noodzakelijk zijn, welke laatste hoogstens dertig dagen de tijd krijgt om de opdrachtgever van de redenen van een eventuele afwijzing op de hoogte te brengen);

- stelselmatigere uitwisseling van informatie tussen de diverse lid-staten waar klinische proeven worden gedaan.

2. Algemene opmerkingen

2.1. Hoe belangrijk een farmaceutische sector is die op de aanwezigheid van een concurrerende en uitermate innoverende industrie in Europa kan bouwen, is al door het Comité benadrukt in zijn initiatiefadvies over "Het vrije verkeer van geneesmiddelen in de EU - Opheffing van belemmeringen (2)

(2) PB C 97 van 1.4.1996.".

2.1.1. In dat advies wijst het Comité erop dat de beschikbaarheid van innoverende, veilige en doeltreffende geneesmiddelen een aanzienlijke bijdrage levert aan de bescherming van de volksgezondheid en de verlenging van de gemiddelde levensduur.

2.1.2. Het is van fundamenteel belang dat de werkzaamheid en veiligheid van een nieuwe spécialité worden beoordeeld aan de hand van experimenten op proefpersonen, die volgens wetenschappelijke en ethische beginselen moeten worden uitgevoerd en waarbij nodeloze en dure onderzoeken die slechts duplicaties van eerder onderzoek zijn, moeten worden voorkomen.

2.2. In zijn oordeel over het onderhavige Commissievoorstel adviseert het Comité om het streven naar

- vereenvoudiging van de bureaucratische procedures en,

- naleving van de voor de start van klinische proeven vastgestelde termijnen;

in overeenstemming te brengen met de noodzaak om

- proefpersonen een optimale veiligheidsgarantie te bieden en

- de resultaten te coördineren, waardoor nieuwe spécialités aan een strenge controle op werkzaamheid en veiligheid kunnen worden onderworpen.

2.3. Volgens het Comité is het richtlijnvoorstel een stap in de goede richting: "De beginselen en richtsnoeren voor goede klinische praktijk worden ... vastgesteld in de vorm van een tot de lid-staten gerichte richtlijn." (art. 1, derde alinea) Die passage houdt in dat die beginselen en richtsnoeren dus in alle lid-staten van de EU bindend zullen zijn. Op die manier wordt toegewerkt naar onderlinge afstemming van de onlangs in een aantal lid-staten uitgevaardigde nationale wetten; zonder harmonisatie hiervan zouden de voor de huidige situatie kenmerkende verschillen kunnen voortduren.

2.4. Het Comité acht de onderlinge afstemming van de wettelijke bepalingen op dit gebied dus een goede zaak, maar dan wel op voorwaarde dat hierdoor in de praktijk geen nieuwe bureaucratische en/of administratieve obstakels worden opgeworpen: deze richtlijn moet het instrument zijn dat voor een hoog kwaliteitsniveau van het farmacologisch onderzoek in Europa moet zorgen. De EU moet aantrekkelijk blijven voor experimenten en innovatie, teneinde een optimale bescherming van de gezondheid te verzekeren.

2.5. Teneinde ervoor te zorgen dat de beginselen en richtsnoeren voor klinische proeven consequent worden toegepast, zouden de bepalingen van deze richtlijn ook moeten gelden voor onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen dat wordt uitgevoerd door onafhankelijke, niet aan de industrie gebonden instanties (universiteiten, ziekenhuizen en onderzoekscentra).

2.6. De Commissie toont zich uiterst behoedzaam als het gaat om de doelstelling dat in de gehele EU één enkele procedure voor het starten van klinische experimenten moet worden gevolgd. Het Comité vindt die voorzichtige benadering terecht en heeft daar ook alle begrip voor. Het neemt in dat verband kennis van de opmerking van de Commissie dat de lid-staten nog te weinig ervaring met samenwerking op dit gebied hebben opgedaan en dat de mogelijkheid om één enkele aanvraag in te dienen bij het - daarop nog onvoldoende berekende - Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling, vooralsnog op moeilijkheden stuit (Toelichting, punt 5).

2.7. Toch dient volgens het Comité het opzetten van samenwerkingsverbanden te worden aangemoedigd, zodat geleidelijk naar één procedure voor heel Europa wordt toegewerkt. Daarvoor zou gebruik moeten worden gemaakt van de wetenschappelijke deskundigheid en knowhow van het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling, vooral in het geval van weesgeneesmiddelen en gen- en celtherapie. Zo zouden de volgende mogelijkheden kunnen worden verkend:

- het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling zou kunnen worden gevraagd om vergunningen af te geven voor proeven met geneesmiddelen die alleen via de gecentraliseerde procedure kunnen worden geregistreerd;

- het comité voor farmaceutische specialiteiten zou kunnen dienen als de technische instantie waartoe belanghebbenden zich kunnen wenden bij geschillen en/of verschil van interpretatie door de lid-staten.

2.8. Een wezenlijke voorwaarde voor de versterking van de samenwerking is dat er in het kader van EUDRANET (elektronisch netwerk waarop de bevoegde instanties van de lid-staten, het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling en de Commissie zijn aangesloten) een Europese data-base wordt opgezet. Daar kunnen de beschikbare gegevens en de uitwisseling daarvan tussen alle lid-staten die belang hebben bij transnationale, gespreid uitgevoerde klinische proeven, worden gecoördineerd, met een toegangssleutel waardoor de optimale geheimhouding en bescherming van de industriële eigendom worden gegarandeerd.

2.9. Aan de verwezenlijking van een vereenvoudigd en ondubbelzinnig wettelijk kader waardoor in verschillende landen tegelijkertijd met klinische proeven kan worden begonnen, zijn wezenlijke voorwaarden verbonden: enerzijds is het zaak dat de termijnen voor de goedkeuring door de ethische commissies worden nageleefd en dat de termijn wordt afgewacht waarbinnen de bevoegde overheidsinstanties (die dertig dagen de tijd krijgen om hun advies bij de opdrachtgever kenbaar te maken) verzoeken tot wijzigingen mogen indienen; anderzijds moet proefpersonen een totale veiligheidsgarantie in de vorm van een optimale risico-baten-verhouding worden geboden.

2.10. Door vastlegging van een in EU-verband geharmoniseerd wettelijk kader dat in overeenstemming is met de ICH-teksten, de GKP, de voorschriften van de farmacovigilantie en de GMP (goede fabricagepraktijk), kan voor volledige samenhang in de onderzoeksactiviteiten in de EU worden gezorgd, zodat de verkregen onderzoeksresultaten beter kunnen worden nagetrokken en met elkaar kunnen worden vergeleken.

2.11. Met dat doel voor ogen dient de Commissie meer garanties te krijgen t.a.v. de deelname van niet-EU-landen aan gespreid uitgevoerde proeven. De opdrachtgevers zou gevraagd moeten worden om zich ervan te vergewissen dat niet-EU-landen waar proeven met hun geneesmiddelen worden gedaan, op de hoogte zijn van de daarvoor geldende EU-richtsnoeren, zodat deze op samenhangende wijze kunnen worden toegepast.

3. Bijzondere opmerkingen

3.1. Het Comité heeft vastgesteld dat in de artikelen van het richtlijnvoorstel bij herhaling termen worden gebruikt die onjuist of niet gangbaar zijn. Het verzoekt de Commissie derhalve om de gebruikte terminologie in overeenstemming te brengen met die van de ICH-teksten, omdat die inmiddels in de internationale wetenschap als referentie zijn gaan dienen en de Commissie zelf actief aan de verwezenlijking daarvan heeft meegewerkt. Met name moet worden gekeken naar de juistheid van de vertalingen van het begrip "non-interventional clinical trials" ("klinische proeven zonder interventie" in de Nederlandse versie), omdat daarover misverstanden kunnen ontstaan.

3.2. Artikel 2

3.2.1. In de definitie van "Ernstig ongewenst voorval of ernstige bijwerking" zou moeten worden verwezen naar de ICH-norm aangaande de wenselijkheid om medisch advies te vragen over mogelijke andere risico's.

3.2.2. In dit artikel zou ook de "onderzoekscoördinator" moeten worden gedefinieerd als iemand die verantwoordelijk is voor de clinici die betrokken zijn bij gespreid uitgevoerd onderzoek.

3. Artikel 4

3.3.1. Zoals dit artikel nu is geformuleerd, is niet duidelijk dat de raadpleging van de ethische commissie verplicht is. Daardoor wordt de veiligheid van de proefpersonen in gevaar gebracht. In de tweede alinea van dit artikel moet dan ook het woord "verplicht" worden ingevoegd.

3.4. Artikel 7

3.4.1. Dit artikel raakt de kern van het richtlijnvoorstel. De inachtneming van de GKP, het verplichte positieve advies van de ethische commissie en de mogelijkheid dat ook de lid-staten tussenbeide komen, bieden een voldoende garantie voor de veiligheid van de proefpersonen en banen de weg tot de toepassing van één enkele procedure in alle lid-staten.

3.4.2. Van de procedure zou moeten kunnen worden afgeweken bij producten die bestemd zijn voor gebruik in gen- en celtherapie, omdat die sectoren nu eenmaal algemeen als gevoelig worden beschouwd. Aangezien voor deze producten centrale registratie verplicht is, zou de Commissie van meet af aan kunnen bepalen dat pas met proeven mag worden begonnen als het Europese Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling - dat verantwoordelijk is voor de gecentraliseerde procedure voor het verlenen van toestemming voor technisch hoogwaardige producten - advies heeft uitgebracht.

3.4.3. Ook moet duidelijk worden gemaakt dat aan de bevoegde instantie in de lid-staat en aan de ethische commissie dezelfde wetenschappelijke gegevens moeten worden voorgelegd, omdat op die manier een dubbele bureaucratische afhandeling kan worden voorkomen.

3.5. Artikel 8

3.5.1. Het verdient aanbeveling dat in dit artikel uitdrukkelijk wordt gesteld dat over de betrokken gegevens en het lopende onderzoek strikte geheimhouding geboden is.

3.6. Artikel 9

3.6.1. Als proeven mogelijkerwijs kunnen worden opgeschort of verboden, zouden niet alleen de Commissie en de lid-staten, maar ook de opdrachtgever daarvan op de hoogte moeten worden gebracht vóórdat er in die zin beslissingen worden genomen.

3.7. Artikel 10

3.7.1. In het geval van geneesmiddelen voor onderzoeksdoeleinden lijkt het zaak om, overeenkomstig Richtlijn 91/356/EEG (), van de norm voor GMP (goede fabricagepraktijk) uit te gaan.

3.8. Artikel 13

3.8.1. De procedures en definities zouden in overeenstemming met de ICH-teksten moeten worden gebracht.

Brussel, 28 januari 1998.

De voorzitter van het Economisch en Sociaal Comité

T. JENKINS

() PB C 306 van 8.10.1997, blz. 9.

() International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.

() Raad van Europa, serie Europese verdragen nr. 164, Oviedo, 4 april 1997.

() PB L 193 van 17.7.1991.