VERORDENING (EG) Nr. 542/95 VAN DE COMMISSIE van 10 maart 1995 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen die binnen het toepassingsgebied van Verordening (EEG) nr. 2309/93 van de Raad valt

DE COMMISSIE VAN DE EUROPESE GEMEENSCHAPPEN,

Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Gemeenschap,

Gelet op Verordening (EEG) nr. 2309/93 van de Raad van 22 juli 1993 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen voor en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling (1), hierna "Bureau" genoemd, inzonderheid op artikel 15, lid 4, en artikel 37, lid 4,

Overwegende dat adequate bepalingen dienen te worden vastgesteld voor het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen die overeenkomstig deze verordening is afgegeven;

Overwegende dat moet worden voorzien in een kennisgevingsregeling of in administratieve procedures voor kleine wijzigingen en dat derhalve exact dient te worden gespecificeerd welke wijzigingen daaronder vallen;

Overwegende dat daarnaast voor de wijzigingen die niet als kleine wijzigingen worden beschouwd, dient te worden vastgesteld in welke gevallen de vergunning om het geneesmiddel in de handel te brengen hierdoor zo ingrijpend wordt gewijzigd, vooral waar het gaat om de kwaliteit, de veiligheid of de werkzaamheid van een geneesmiddel, dat een nieuwe aanvraag om het geneesmiddel in de handel te brengen dient te worden ingediend;

Overwegende dat de in deze verordening vervatte maatregelen in overeenstemming zijn met het advies van het Permanent Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik en van het Permanent Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik,

HEEFT DE VOLGENDE VERORDENING VASTGESTELD:

Werkingssfeer en definities

Artikel 1

1. In deze verordening wordt de procedure vastgelegd voor het onderzoek van aanvragen voor wijzigingen in de voorwaarden van een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen die overeenkomstig Verordening (EEG) nr. 2309/93 is afgegeven.

2. Deze verordening vormt voor de houder van een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen geen belemmering om voorlopig urgente beperkende veiligheidsmaatregelen te nemen wanneer er sprake is van risico's voor de volksgezondheid of de gezondheid van dieren. De houder van de vergunning brengt het Bureau hiervan onmiddellijk op de hoogte. Als het Bureau niet binnen 24 uur bezwaar daartegen maakt, mogen deze urgente beperkende maatregelen ten uitvoer worden gelegd en wordt de desbetreffende aanvraag tot wijziging van de voorwaarden onverwijld aan het Bureau toegestuurd met het oog op de toepassing van de artikelen 6 en 7.

Artikel 2

In de zin van deze verordening wordt verstaan onder:

1. "wijziging van de voorwaarden van een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen": elke wijziging in de inhoud van de documenten die worden genoemd in artikel 6, leden 1 en 2, en artikel 28, leden 1 en 2, van Verordening (EEG) nr. 2309/93, zoals deze bestonden op het moment waarop de vergunning overeenkomstig artikel 10 of artikel 32 van die verordening is afgegeven c.q. na de goedkeuring van eventuele eerdere wijzigingen, met uitzondering van de gevallen waarin krachtens bijlage II een nieuwe aanvraag voor een vergunning moet worden ingediend;

2. "urgente beperkende veiligheidsmaatregel": elke tussentijdse wijziging in de produktinformatie die de houder van een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen, aanbrengt naar aanleiding van nieuwe, voor een veilig gebruik van het produkt relevante informatie en die een beperking inhoudt van de indicatie(s) en/of de dosering en/of de soorten waarvoor het geneesmiddel is bestemd of die een contra-indicatie en/of een waarschuwing behelst.

Artikel 3

1. a) Een "kleine wijziging" (wijziging van type I) is een wijziging zoals gedefinieerd in artikel 2, die in bijlage I is opgenomen, mits aan de in de bijlage gestelde voorwaarden voor een dergelijke wijziging is voldaan.

b) Een "ingrijpende wijziging" (wijziging van type II) is een wijziging zoals gedefinieerd in artikel 2, die in de zin van letter a) niet als een wijziging van type I kan worden beschouwd.

2. In het kader van deze verordening worden de overdracht van een vergunning aan een nieuwe houder, behoudens de in bijlage I, punt 3, bedoelde gevallen, alsmede de wijziging van een maximumwaarde voor risiduen (MRL), niet beschouwd als wijzigingen in de zin van artikel 2, punt 1.

Kennisgevingsprocedure voor kleine wijzigingen

Artikel 4

1. Om een wijziging van type I te verkrijgen dient de houder van de vergunning een aanvraag in bij het Bureau, vergezeld van documenten waarmee wordt aangetoond dat aan de in bijlage I ten aanzien van de gewenste wijziging gestelde voorwaarden is voldaan, alsmede de gewijzigde tekst van alle documenten die ten gevolge van de aanvraag worden gewijzigd.

2. Een aanvraag in de zin van lid 1 mag niet betrekking hebben op meer dan een wijziging in de vergunning. Indien in dezelfde vergunning verscheidene wijzigingen moeten worden aangebracht, dient voor iedere gewenste wijziging een aanvraag als bedoeld in lid 1 te worden ingediend; elk van deze aanvragen moet een verwijzing naar de andere aanvraag/aanvragen bevatten.

3. In afwijking van lid 2 mag, indien een bepaalde wijziging van de vergunning een of meer verdere wijzigingen met zich brengt, één enkele aanvraag betrekking hebben op al die onderling samenhangende wijzigingen. In een dergelijke aanvraag moet de relatie tussen de belangrijkste wijziging en de daarmee samenhangende wijzigingen worden aangegeven.

4. Om geldig te zijn moet een aanvraag in de zin van lid 1 in overeenstemming zijn met de bepalingen van dit artikel en vergezeld gaan van de vergoeding die daarvoor in de communautaire regelgeving is vastgesteld.

Artikel 5

1. Indien het Bureau niet binnen 30 dagen na ontvangst van een geldige aanvraag, zoals bedoeld in artikel 4, de in lid 4 bedoelde kennisgeving aan de houder van de vergunning heeft toegezonden, wordt de aangevraagde wijziging geacht te zijn aanvaard.

2. Het Bureau stelt de Commissie binnen de in lid 1 genoemde periode in kennis van de wijziging die in de voorwaarden van de vergunning dient te worden aangebracht. De Commissie wijzigt indien nodig de beschikking die krachtens artikel 10 of artikel 32 van Verordening (EEG) nr. 2309/93 is vastgesteld. De aldus gewijzigde beschikking treedt met terugwerkende kracht in werking op de dag die volgt op het eind van de in lid 1 genoemde periode.

3. Het in de artikelen 12 en 34 van Verordening (EEG) nr. 2309/93 genoemde communautaire geneesmiddelenregister wordt, indien nodig, bijgewerkt.

4. Wanneer het Bureau van mening is dat de aanvraag niet kan worden ingewilligd, zendt het binnen de in lid 1 genoemde periode een dienovereenkomstige kennisgeving aan de houder van de vergunning, waarin wordt vermeld op welke objectieve redenen het oordeel is gebaseerd.

a) De houder van de vergunning kan de aanvraag binnen 30 dagen na ontvangst van genoemde kennisgeving zodanig wijzigen dat afdoende rekening wordt gehouden met de in de kennisgeving vermelde motivering. In dit geval gelden de bepalingen van de leden 1, 2 en 3 voor de gewijzigde aanvraag.

b) indien de houder van de vergunning de aanvraag niet als bedoeld onder a) wijzigt, wordt de betrokken aanvraag geacht te zijn afgewezen.

Goedkeuringsprocedure voor ingrijpende wijzigingen

Artikel 6

1. Om een wijziging van type II te verkrijgen dient de houder van de vergunning een aanvraag in bij het Bureau, vergezeld van de in artikel 2, punt 1, bedoelde relevante gegevens en bescheiden.

Bij de aanvraag moeten tevens worden ingediend:

- de gegevens ter ondersteuning van de aangevraagde wijziging;

- de gewijzigde tekst van alle documenten die ten gevolge van de aanvraag worden gewijzigd;

- een toevoeging aan of bewerking van bestaande rapporten van deskundigen, waarin de aangevraagde wijziging is verwerkt.

2. Een aanvraag in de zin van lid 1 mag niet betrekking hebben op meer dan een wijziging in de vergunning. Indien in dezelfde vergunning verscheidene wijzigingen moeten worden aangebracht, dient voor iedere gewenste wijziging een aanvraag als bedoeld in lid 1 te worden ingediend; elk van deze aanvragen moet een verwijzing naar de andere aanvraag/aanvragen bevatten.

3. In afwijking van lid 2 mag, indien een bepaalde wijziging van de vergunning een of meer verdere wijzigingen met zich brengt, één enkele aanvraag betrekking hebben op al die onderling samenhangende wijzigingen. In een dergelijke aanvraag moet de relatie tussen de belangrijkste wijziging en de daarmee samenhangende wijzigingen worden aangegeven.

4. Om geldig te zijn moet een aanvraag in de zin van lid 1 in overeenstemming zijn met de bepalingen van dit artikel en vergezeld gaan van de vergoeding die daarvoor in de communautaire regelgeving is vastgesteld.

Artikel 7

1. Binnen 60 dagen na ontvangst van een geldige aanvraag in de zin van artikel 6 brengt het bevoegde comité van het Bureau zijn advies uit.

2. Binnen deze periode kan het bevoegde comité de houder van de vergunning eenmaal verzoeken om aanvullende informatie naast de reeds krachtens artikel 6 verstrekte informatie. In dit geval wordt de periode met nog eens 60 dagen verlengd. Deze termijn kan worden verlengd met een termijn die door het bevoegde comité op eigen initiatief of op verzoek van de houder van de vergunning wordt vastgesteld.

Artikel 8

1. Wanneer het bevoegde comité een positief advies uitbrengt, deelt het Bureau dit onmiddellijk mee aan de houder van de vergunning en de Commissie, en zendt het de Commissie de wijzigingen die in de voorwaarden van de vergunning dienen te worden aangebracht, vergezeld van de in artikel 9, lid 3, of artikel 31, lid 3, van Verordening (EEG) nr. 2309/93 bedoelde documenten.

2. Wanneer het bevoegde comité een negatief advies uitbrengt, wordt de procedure van artikel 9, leden 1 en 2, of artikel 31, leden 1 en 2, van Verordening (EEG) nr. 2309/93 gevolgd.

3. De beschikking waarin de voorwaarden van de vergunning worden gewijzigd, wordt volgens de procedure van artikel 10 of artikel 32 van Verordening (EEG) nr. 2309/93 vastgesteld.

4. Het in de artikelen 12 en 34 van Verordening (EEG) nr. 2309/93 genoemde communautaire geneesmiddelenregister wordt indien nodig bijgewerkt.

Artikel 9

Deze verordening treedt in werking op de derde dag volgende op die van haar bekendmaking in het Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen.

Deze verordening is verbindend in al haar onderdelen en is rechtstreeks toepasselijk in elke Lid-Staat.

Gedaan te Brussel, 10 maart 1995.

Voor de Commissie

Martin BANGEMANN

Lid van de Commissie

(1) PB nr. L 214 van 24. 8. 1993, blz. 1.

BIJLAGE I

KLEINE WIJZIGINGEN (TYPE I) IN EEN VERGUNNING OM EEN GENEESMIDDEL IN DE HANDEL TE BRENGEN, ZOALS BEDOELD IN ARTIKEL 3, LID 1 Inleiding

A. In afwijking van de bepalingen van deze verordening wordt voor geneesmiddelen die binnen het toepassingsgebied van Richtlijn 89/342/EEG (1), Richtlijn 89/381/EEG (2) of Richtlijn 90/677/EEG (3) van de Raad vallen of waarop de omschrijvingen van lijst A van de bijlage van Verordening (EEG) nr. 2309/93 van toepassing zijn, bij de hier vermelde kleine veranderingen nrs. 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 24, 25 en 30 de in de artikelen 6 en 7 beschreven procedure gevolgd.

B. Wanneer een wijziging tot gevolg heeft dat ook de produktinformatie (samenvatting van de kenmerken van het produkt, etikettering, bijsluiter) moet worden aangepast, wordt dit als een onderdeel van de wijziging beschouwd; bij de goedkeuring van de wijziging moet met het Bureau een termijn voor de invoering van deze aanpassing worden afgesproken.

1. Verandering in de inhoud van de fabricagevergunning

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de nieuwe fabricagevergunning, goedgekeurd door de controlerende bevoegde instantie, moet bij het Bureau worden ingediend.

2. Verandering in de naam van het geneesmiddel (fantasienaam of gangbare naam)

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: verwarring met namen van andere bestaande geneesmiddelen of met de INN-benaming (International Non-proprietary Names) moet worden voorkomen; wanneer het gaat om een gangbare naam, moet deze worden veranderd in de naam volgens de farmacopee of de INN-benaming.

3. Verandering in de naam en/of het adres van de houder van de vergunning

(Zie artikel 4bis van Richtlijn 65/65/EEG van de Raad (4) of artikel 5 bis van Richtlijn 81/851/EEG van de Raad (5))

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de vergunning mag niet in andere handen overgaan.

4. Vervanging van een hulpstof door een vergelijkbare hulpstof (met uitzondering van hulpstoffen voor vaccins en excipiënten van biologische oorsprong)

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de functionele kenmerken en het oplosbaarheidsprofiel van de vaste toedieningsvormen mogen niet veranderen.

5. Schrapping van een kleurstof of vervanging van een kleurstof door een andere kleurstof

6. Toevoeging, schrapping of vervanging van een aroma

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: het nieuwe aroma moet voldoen aan de eisen van Richtlijn 88/388/EEG van de Raad (6).

7. Verandering in het gewicht van de omhulling van tabletten of capsules

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: het oplosbaarheidsprofiel mag niet veranderen.

8. Verandering in de kwalitatieve samenstelling van het primaire verpakkingsmateriaal

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: het nieuwe verpakkingsmateriaal moet ten aanzien van de relevante eigenschappen minimaal gelijkwaardig zijn aan het goedgekeurde materiaal en het mag niet gaan om steriele produkten.

9. Schrapping van een indicatie

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: de geneesmiddelenbewaking en het preklinisch veiligheids- of kwaliteitsonderzoek mogen geen gegevens hebben opgeleverd op grond waarvan er twijfel is gerezen omtrent de vraag of het geneesmiddel nog veilig kan worden gebruikt. De wijziging moet worden gemotiveerd.

10. Schrapping van een toedieningsweg

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de geneesmiddelenbewaking en het preklinisch veiligheids- of kwaliteitsonderzoek mogen geen gegevens hebben opgeleverd op grond waarvan er twijfel is gerezen omtrent de vraag of het geneesmiddel nog veilig kan worden gebruikt. De wijziging moet worden gemotiveerd.

11. Verandering in de fabrikant(en) van de werkzame stof

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de specificaties, de syntheseweg en de procedures voor kwaliteitsbewaking dienen gelijk te zijn aan die welke vermeld zijn in de reeds afgegeven vergunning of er moet een goedkeuringscertificaat van de Europese farmacopee voor de werkzame stof worden ingediend.

12. Verandering in het fabricageprocédé voor de werkzame stof

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: geen negatieve gevolgen voor de specificaties; geen veranderingen in de fysische eigenschappen en geen nieuwe verontreinigingen of veranderingen in de concentraties van verontreinigingen waarvoor nader veiligheidsonderzoek nodig is.

13. Verandering in de omvang van de charge van de werkzame stof

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: uit de chargegegevens moet blijken dat de verandering geen gevolgen heeft voor de consistentie van de produktie of de fysische eigenschappen.

14. Verandering in de specificaties van de werkzame stof

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de verandering moet inhouden dat de specificaties strenger worden of dat er nieuwe controles en grenswaarden worden toegevoegd.

15. Verandering in het fabricageprocédé voor het geneesmiddel

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: geen negatieve gevolgen voor de specificaties van het geneesmiddel; het nieuwe procédé moet qua kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid in ieder opzicht een identiek produkt opleveren.

16. Verandering in de omvang van de charge van het eindprodukt

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de consistentie van de produktie mag niet nadelig worden beïnvloed.

17. Verandering in de specificaties van het geneesmiddel

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de verandering moet inhouden dat de specificaties strenger worden of dat er nieuwe controles en grenswaarden worden toegevoegd.

18. Synthese of isolatie van niet in een farmacopee opgenomen hulpstoffen die in het oorspronkelijke dossier zijn beschreven

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: geen negatieve gevolgen voor de specificaties; geen nieuwe verontreinigingen of veranderingen in de concentraties van verontreinigingen waarvoor nader veiligheidsonderzoek nodig is; geen veranderingen in de fysisch-chemische eigenschappen.

19. Verandering in de specificaties van een in het geneesmiddel verwerkte hulpstof (met uitzondering van hulpstoffen voor vaccins)

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de verandering moet inhouden dat de specificaties strenger worden of dat er nieuwe controles en grenswaarden worden toegevoegd.

20. Verlenging van de houdbaarheidstermijn zoals die bij het afgeven van de vergunning is vastgesteld

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: er moet stabiliteitsonderzoek zijn gedaan volgens het protocol dat bij het afgeven van de vergunning is goedgekeurd; uit het onderzoek moet blijken dat aan het eind van de nieuwe houdbaarheidstermijn nog steeds aan de goedgekeurde specificaties wordt voldaan; de houdbaarheidstermijn mag maximaal vijf jaar bedragen.

21. Verandering in de houdbaarheidstermijn na eerste opening

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: uit onderzoek moet blijken dat aan het eind van de nieuwe houdbaarheidstermijn nog steeds aan de goedgekeurde specificaties wordt voldaan.

22. Verandering in de houdbaarheidstermijn na reconstitutie

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: uit onderzoek moet blijken dat het gereconstitueerde produkt aan het eind van de nieuwe houdbaarheidstermijn nog steeds aan de goedgekeurde specificaties voldoet.

23. Verandering in de opslagomstandigheden

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: er moet stabiliteitsonderzoek zijn gedaan volgens het protocol dat bij het afgeven van de vergunning is goedgekeurd; uit het onderzoek moet blijken dat aan het eind van de houdbaarheidstermijn nog steeds aan de goedgekeurde specificaties wordt voldaan.

24. Verandering in de controleprocedure voor de werkzame stof

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de methode moet worden gevalideerd om aan te tonen dat de nieuwe controleprocedure minimaal gelijkwaardig is aan de oude procedure.

25. Verandering in de controleprocedure voor het geneesmiddel

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: geen negatieve gevolgen voor de specificaties van het geneesmiddel; de methode moet worden gevalideerd om aan te tonen dat de nieuwe controleprocedure minimaal gelijkwaardig is aan de oude procedure.

26. Verandering om te voldoen aan de bepalingen in een aanvulling op een farmacopee (1)

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: de verandering mag uitsluitend inhouden dat de nieuwe bepalingen in de aanvulling worden gevolgd.

27. Verandering in de controleprocedure voor een niet in een farmacopee opgenomen hulpstof

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de methode moet worden gevalideerd om aan te tonen dat de nieuwe controleprocedure minimaal gelijkwaardig is aan de oude procedure.

28. Verandering in de controleprocedure voor de primaire verpakking

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de methode moet worden gevalideerd om aan te tonen dat de nieuwe controleprocedure minimaal gelijkwaardig is aan de voorheen toegepaste procedure.

29. Verandering in de controleprocedure voor een toedieningshulpmiddel

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de methode moet worden gevalideerd om aan te tonen dat de nieuwe controleprocedure minimaal gelijkwaardig is aan de oude procedure.

30. Verandering in de inhoud van de verpakking voor een diergeneesmiddel

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: geen negatieve gevolgen voor de specificaties van het geneesmiddel; de nieuwe inhoud is verenigbaar met het doseringsschema en de gebruiksduur zoals deze in de samenvatting van de kenmerken van het produkt zijn goedgekeurd; het gaat niet om een preparaat dat parenteraal wordt toegediend.

31. Verandering in de vorm van de primaire verpakking

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan: geen verandering in de kwaliteit en de stabiliteit van het produkt in de primaire verpakking; geen verandering in de interacties tussen primaire verpakking en produkt.

32. Verandering in de inscriptie, de opdruk of andere merktekens (met uitzondering van de breukstrepen) op tabletten of de opdruk op capsules

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: de nieuwe merktekens mogen geen verwarring met andere tabletten of capsules veroorzaken.

33. Verandering in de afmetingen van een tablet, een capsule, een zetpil of een ovule zonder verandering in de kwantitatieve samenstelling en de gemiddelde massa

Voorwaarde waaraan moet worden voldaan: het oplosbaarheidsprofiel mag niet veranderen.

(1) PB nr. L 142 van 25. 5. 1989, blz. 14.

(2) PB nr. L 181 van 28. 6. 1989, blz. 44.

(3) PB nr. L 373 van 31. 12. 1990, blz. 26.

(4) PB nr. 22 van 9. 2. 1965, blz. 369/65.

(5) PB nr. L 317 van 6. 11. 1981, blz. 7.

(6) PB nr. L 184 van 15. 7. 1988, blz. 61.

(7) Indien in de documentatie wordt verwezen naar de laatste editie van de farmacopee, is geen kennisgeving vereist voor zover de wijziging wordt aangebracht binnen een termijn van zes maanden na de goedkeuring van de betrokken monografie.

BIJLAGE II

Wijzigingen in een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen waarvoor een nieuwe aanvraag nodig is, zoals bedoeld in artikel 2 Bepaalde wijzigingen in een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen moeten worden beschouwd als een fundamentele wijziging in de voorwaarden van die vergunning en kunnen derhalve niet worden beschouwd als een wijziging in de zin van artikel 15, lid 4, of artikel 37, lid 4, van Verordening (EEG) nr. 2309/93. Voor deze wijzigingen, die hieronder worden vermeld, moet een aanvraag voor een nieuwe vergunning worden ingediend. Deze bijlage laat de bepalingen van artikel 4 van Richtlijn 65/65/EEG en artikel 5 van Richtlijn 81/851/EEG onverlet. Wanneer het Bureau de aanvraag voor een nieuwe vergunning onderzoekt, beoordeelt het terzelfder tijd of de voorheen verleende vergunning overeenkomstig de communautaire wetgeving moet worden ingetrokken.

Wijzigingen waarvoor een nieuwe aanvraag nodig is 1. Veranderingen in de werkzame stof(fen):

i) toevoeging van een of meer werkzame stoffen, inclusief antigeencomponenten voor vaccins;

ii) schrapping van een of meer werkzame stoffen, inclusief antigeencomponenten voor vaccins;

iii) kwantitatieve wijzigingen in de werkzame stoffen;

iv) vervanging van een werkzame stof door een ander zout/ester/complex/derivaat (met dezelfde therapeutische groep);

v) vervanging van een werkzame stof door een ander isomeer of een ander isomeermengsel of vervanging van een mengsel door één isomeer (b.v. vervanging van het racemaat door één enantiomeer);

vi) vervanging van een stof van een biologische oorsprong of een via biotechnologische procédés geproduceerde stof door een stof met een andere molekuulstructuur; wijziging van de vector die voor de produktie van het antigeen of de grondstof wordt gebruikt, inclusief een moedercelbank met een andere herkomst;

vii) gebruik van een nieuwe ligand of een nieuw koppelingsmechanisme voor een radiofarmaceuticum.

2. Veranderingen in de therapeutische indicaties (1):

i) toevoeging van een indicatie in een andere therapeutische groep voor behandeling, diagnose of profylaxe;

ii) verandering van een indicatie in een indicatie uit een andere therapeutische groep voor behandeling, diagnose of profylaxe.

3. Veranderingen in de sterkte, de farmaceutische vorm en de toedieningsweg (2):

i) verandering in de biologische beschikbaarheid;

ii) verandering in de farmacokinitiek, bij voorbeeld in de afgiftesnelheid;

iii) toevoeging van een nieuwe sterkte;

iv) wijziging of toevoeging van een nieuwe farmaceutische vorm;

v) toevoeging van een nieuwe toedieningsweg.

4. Andere veranderingen die specifiek betrekking hebben op geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die bestemd zijn om te worden toegediend aan voor de produktie van levensmiddelen gebruikte dieren

i) toevoegingen aan of veranderingen in de lijst van soorten waarvoor het geneesmiddel bestemd is;

ii) verkorting van de wachttijd na toediening.

(1) Therapeutische groep wordt gedefinieerd als het derde niveau van de ATC-indeling (Anatomical Therapeutic Chemical).

(2) Bij parenterale toediening moet onderscheid worden gemaakt tussen intra-arteriële, intraveneuze, intramusculaire, subcutane en andere toedieningswegen. Bij de toediening aan pluimvee worden inhalatie, orale toediening en oculaire toediening (verneveling) voor vaccinatie als gelijkwaardige toedieningswegen beschouwd.