“PARTI IV

PRODOTTI MEDIĊINALI TA’ TERAPIJA AVVANZATA

1.   INTRODUZZJONI

Applikazzjonijiet tal-awtorizzazzjoni tal-kummerċjalizzazzjoni għall-prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata, kif definita fil-punt (a) tal-Artikolu 2(1) tar-Regolament (KE) Nru 1394/2007, għandhom isegwu r-rekwiżiti ta' format (Il-Moduli 1, 2, 3, 4 u 5) deskritti fil-Parti I ta' dan l-Anness.

Ir-rekwiżiti tekniċi għall-Moduli 3, 4 u 5 għall-prodotti mediċinali bijoloġiċi, kif deskritt fil-Parti I ta' dan l-Anness, għandhom japplikaw. Ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata deskritti fit-Taqsimiet 3, 4 u 5 ta' din il-Parti jispjegaw il-mod kif japplikaw ir-rekwiżiti fil-Parti I għall-prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata. Barra minn hekk, fejn xieraq u filwaqt li jittieħdu inkunsiderazzjoni l-ispeċifiċitajiet tal-prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata, ġew stipulati rekwiżiti addizzjonali.

Minħabba n-natura speċifika tal-prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata, tista' tiġi applikata strateġija bbażata fuq ir-riskju biex tiddetermina l-grad tad-dejta tal-kwalità, id-dejta klinika u mhux klinika li għandu jiġi inkluż fl-applikazzjoni tal-awtorizzazzjoni tal-kummerċjalizzazzjoni, skont il-linji gwida xjentifiċi relatati mal-kwalità, is-sikurezza u l-effikaċità tal-prodotti mediċinali msemmija fil-punt 4 tal-‘Introduzzjoni u prinċipji ġenerali’.

L-analiżi tar-riskju jistgħu jkopru l-iżvilupp sħiħ. Il-fatturi tar-riskju li jistgħu jitqiesu jinkludu: l-oriġini taċ-ċelloli (awtologi, alloġeniċi, ksenoġeniċi), il-kapaċità ta' propagazzjoni u/jew differenzjar u li jagħtu bidu għal reazzjoni ta' immunità, il-livell ta' manipulazzjoni ċellulari, l-arranġament ta' ċelloli b'mollekoli bijoattivi jew b'materjali strutturali, in-natura tal-prodotti mediċinali tal-ġenoterapija, l-estensjoni tal-kompetenza ta' replikazzjoni ta' vajrusis jew mikroorganiżmi, il-funzjonalità li tifrex fit-tul, ir-riskju ta' onkoġeniċità u l-forma ta' kif jittieħdu jew l-użu.

Dejta relevanti klinika u mhux klinika disponibbli jew esperjenza ma' prodotti mediċinali oħra ta' terapija avvanzata jistgħu wkoll jiġu kkunsidrati fl-analiżi tar-riskju.

Kwalunkwe devjazzjoni mir-rekwiżiti ta' dan l-Anness għandha tiġi xjentifikament ġustifikata fil-Modulu 2 tad-dokument tal-applikazzjoni. L-analiżi tar-riskju deskritta hawn fuq, meta applikata, għandha wkoll tiġi inkluża u deskritta fil-Modulu 2. F'dan il-każ, se jiġu diskussi l-metodoloġija segwita, in-natura tar-riskji identifikati u l-implikazzjonijiet tal-istrateġija bbażata fuq ir-riskju għall-iżvilupp u l-valutazzjoni tal-programm u kwalunkwe devjazzjoni mir-rekwiżiti tal-Anness li tirriżulta mill-analiżi tar-riskju għandha tiġi deskritta.

2.   DEFINIZZJONIJIET

Għall-għanijiet ta' dan l-Anness, flimkien mad-definizzjonijiet stipulati fir-Regolament (KE) Nru 1394/2007, għandhom japplikaw id-definizzjonijiet stipulati fit-taqsimiet 2,1 u 2.2.

2.1.   Prodott mediċinali ta’ terapija tal-ġeni

Prodott mediċinali ta’ terapija tal-ġeni jfisser prodott mediċinali bijoloġiku li għandu l-karatteristiċi li ġejjin:

(a)	fih sustanza attiva li fiha jew tikkonsisti minn aċidu nukleiku rikombinanti użat fil-bniedem jew mogħti lilu bil-ħsieb ta' regolamentazzjoni, tiswija, sostituzzjoni, żieda jew tħassir ta' sekwenza ġenetika;

(b)	l-effett terapewtiku, profilattiku jew dijanjostiku tiegħu jirrelata direttament mas-sekwenza tal-aċidu nukleiku rikombinanti, jew għall-prodott ta' espressjoni ġenetika ta' din is-sekwenza.

Prodotti mediċinali ta’ terapija tal-ġeni ma għandhomx jinkludu tilqim kontra mard infettiv.

2.2.   Prodott mediċinali ta’ terapija ta’ ċelloli somatiċi

Prodott mediċinali taċ-ċelloli somatiċi jfisser prodott mediċinali bijoloġiku li għandu l-karatteristiċi li ġejjin:

(a)

ikollu jew ikun jikkonsisti minn ċelloli jew tessuti li ġew soġġetti għal manipulazzjoni sostanzjali b'tali mod li l-karatteristiċi bijoloġiċi, il-funzjonijiet fiżjoloġiċi jew il-proprjetajiet strutturali relevanti għall-użu kliniku maħsub ikunu nbidlu, jew ta' ċelloli jew tessuti li mhumiex maħsuba biex jintużaw għall-istess funzjoni(jiet) essenzjali fil-benefiċjarju u d-donatur;

(b)	huwa ppreżentat bħala li għandu proprjetajiet għal, jew jintuża fil-bniedem jew jingħata lill-bniedem bil-ħsieb ta' trattament, prevenzjoni jew dijanjożi ta' marda permezz tal-azzjoni farmakoloġika, immunoloġika jew metabolika taċ-ċelloli jew it-tessuti tiegħu.

Għall-iskopijiet tal-punt (a), il-manipulazzjonijiet elenkati fl-Anness I għar-regolament (KE) Nru 1394/2007, b'mod partikolari, ma għandhomx jitqiesu bħala manipulazzjonijiet sostanzjali.

3.   REKWIŻITI SPEĊIFIĊI LI JIRRIGWARDAW IL-MODULU 3

3.1.   Ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali kollha ta' terapija avvanzata

Deskrizzjoni tas-sistema ta' traċċabilità li d-detentur tal-awtorizzazzjoni tal-kummerċjalizzazzjoni biħsiebu jistabbilixxi jew jippreserva biex jiżgura li prodott individwali u l-materjali ta' tluq u l-materja prima tiegħu, inklużi s-sustanzi kollha li jiġu f’kuntatt maċ-ċelluli jew it-tessuti li jistgħu jkunu fih, jistgħu jiġu ttraċċati mill-provenjenza, manifattura, imballaġġ, ħażna, trasport u konsenja lill-isptar, l-istituzzjoni jew il-prattika privata fejn jintuża l-prodott, għandha tingħata.

Is-sistema ta' traċċabilità għandha tkun komplementari għal, u kompatibbli ma', ir-rekwiżiti stabbiliti fid-Direttiva 2004/23/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill (*), dwar tessuti u ċelloli tal-bniedem u ċelloli oħra tad-demm, u d-Direttiva 2002/98/KE, fir-rigward taċ-ċelloli tad-demm tal-bniedem.

3.2.   Ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali kollha ta' terapija tal-ġeni

3.2.1.   L-Introduzzjoni: prodott lest, sustanza attiva u materjali ta' tluq

3.2.1.1.   Prodott mediċinali ta' terapija tal-ġeni li fih sekwenza/sekwenzi ta' aċidu nukleiku rikombinanti jew mikroorganiżmu/mikroorganiżmi jew vajrus(is) ġenetikament modifikati.

Il-prodott mediċinali lest għandu jikkonsisti minn sekwenza/sekwenzi ta' aċidu nukleiku jew mikroorganiżmu/mikroorganiżmi jew vajrus(is) ġenetikament modifikati formolati fil-kontenitur immedjat finali tagħhom għall-użu mediku maħsub. Il-prodott mediċinali lest jista' jiġi kkombinat ma' tagħmir mediku jew tagħmir mediku impjantabbli attiv.

Sustanza attiva għandha tikkonsisti minn sekwenza/sekwenzi ta' aċidu nukleiku jew mikroorganiżmu/mikroorganiżmi jew vajrus(is) ġenetikament modifikati.

3.2.1.2.   Prodott mediċinali ta' terapija tal-ġeni li fih ċelloli ġenetikament modifikati.

Il-prodott mediċinali lest għandu jikkonsisti minn ċelloli ġenetikament modifikati fformulati fil-kontenitur finali immedjat għall-użu mediku maħsub. Il-prodott mediċinali lest jista' jkun kombinat ma' tagħmir mediku jew ma' tagħmir mediku impjantabbli attiv.

Is-sustanza attiva għandha tikkonsisti minn ċelloli ġenetikament modifikati minn wieħed mill-prodotti deskritti fit-Taqsima 3.2.1.1 hawn fuq.

3.2.1.3.   Fil-każ ta' prodotti magħmula minn vajrusis jew vectors tal-vajrusis, il-materjali ta' tluq għandhom ikunu l-komponenti li minnhom jinkisbu l-vectors tal-vajrusis, jiġifieri s-sors tal-vector primarju tal-vajrus jew il-plasmidi użati biex jitransfettaw iċ-ċelloli ta' packaging u tal-bank ċellulari primarju tad-dixxendenza ċellulari ta' packaging.

3.2.1.4   Fil-każ ta' prodotti magħmula minn plasmidi, vectors li mhumiex tal-vajrusis u mikroorganiżmu/mikroorganiżmi ġenetikament modifikati, il-materjali ta' tluq għandhom ikunu l-komponenti użati biex jiġġeneraw iċ-ċellola produttriċi, jiġifieri l-plasmidi, il-batterja ospiti u l-bank taċ-ċellola primarja ta' ċelloli mikrobjali rikumbinanti.

3.2.1.5.   Fil-każ ta' ċelloli ġenetikament modifikati, il-materjali ta' tluq għandhom ikunu komponenti użati biex jinkisbu ċelloli ġenetikament modifikati, jiġifieri l-materjali ta' tluq għal produzzjoni tal-vector, il-vector u ċ-ċelloli umani jew dawk tal-annimali. Il-prinċipji tal-Prassi t-Tajba tal-Manifattura għandha tapplika u tibda mis-sistema tal-bank użata għall-produzzjoni tal-vector.

3.2.2.   Ir-rekwiżiti speċifiċi

Barra r-rekwiżiti stipulati fit-Taqsima 3.2.1 u 3.2.2 tal-Parti I ta' dan l-Anness, ir-rekwiżiti li ġejjin għandhom japplikaw:

(a)

Għandha tingħata informazzjoni dwar il-materjali kollha ta' tluq użati għall-manifattura tas-sustanza attiva, inklużi l-prodotti meħtieġa għall-modifika ġenetika taċ-ċelloli tal-bniedem jew tal-annimali u, kif applikabbli, kultura sussegwenti u preservazzjoni taċ-ċelloli ġenetikament modifikati, filwaqt li tittieħed inkunsiderazzjoni n-nuqqas possibbli ta' stadji ta' purifikazzjoni;

(b)

Għall-prodotti li fihom mikroorganiżmu jew vajrus, għandha tingħata dejta dwar modifika ġenetika, analiżi tas-sekwenza, tnaqqis tal-virulence (il-qawwa tal-mikroorganiżmu biex jipproduċi ħsara), tropiżmu għal tessuti speċifiċi u tipi ta' ċelloli, dipendenza taċ-ċiklu taċ-ċellola tal-mikroorganiżmu jew tal-vajrus, patoġeniċità u karatteristiċi tal-varjetà parentali;

(c)	Impuritajiet relatati mal-proċess u impuritajiet relatati mal-prodott għandhom jiġu deskritti fit-taqsimiet relevanti tad-dokument, u partikolarment kontaminanti tal-vajrus kompetenti ta' replikazzjoni jekk il-vector huwa mfassal biex ikun nonkompetenti ta' replikazzjoni;

(d)	Għall-plasmidi, għandha titwettaq kwantifikazzjoni tal-forom differenti ta' plasmidi matul il-perjodu ta' validità tal-prodott;

(e)	Għal ċelloli ġenetikament modifikati, għandhom jiġu ttestjati l-karatteristiċi taċ-ċelloli qabel u wara l-modifika ġenetika, kif ukoll qabel u wara kwalunkwe proċedura sussegwenti ta' ffriżar/ħażna.

Għal ċelloli ġenetikament modifikati, flimkien mar-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali tat-terapija tal-ġeni, għandhom japplikaw ir-rekwiżiti għall-prodotti mediċinali tat-terapija taċ-ċelloli somatiċi u l-prodotti ta' inġinerija tat-tessuti (ara t-Taqsima 3.3).

3.3.   Ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali tat-terapija taċ-ċelloli somatiċi u prodotti ta' inġinerija tat-tessuti

3.3.1.   L-Introduzzjoni: prodott lest, sustanza attiva u materjali ta' tluq

Il-prodott mediċinali lest għandu jikkonsisti mis-sustanza attiva fformulata fil-kontenitur immedjat tagħha għall-użu mediku maħsub, u fil-kombinazzjoni finali tagħha għall-prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata.

Is-sustanza attiva għandha tkun magħmula minn prodotti ta' inġinerija taċ-ċelloli u/jew tat-tessuti.

Sostanzi addizzjonali (pereżempju tirfid li jippreserva l-forma tat-tessuti, matrices, tagħmir, bijomaterjali, bijomollekoli u/jew komponenti oħra) li jiġu kkumbinati ma' ċelloli manipulati li minnhom jiffurmaw parti integrali għandhom jitqiesu bħala materjali ta' tluq, ukoll jekk mhux ta' oriġini bijoloġika.

Il-materjali użati matul il-manifattura tas-sustanza attiva (pereżempju mezzi ta' koltura, fatturi ta' tkabbir) u li mhumiex maħsuba biex jifformaw parti mis-sustanza attiva għandhom jitqiesu bħala materja prima.

3.3.2.   Ir-rekwiżiti speċifiċi

Barra r-rekwiżiti stipulati fit-Taqsima 3.2.1 u 3.2.2 tal-Parti I ta' dan l-Anness, ir-rekwiżiti li ġejjin għandhom japplikaw:

3.3.2.1.   Il-materjali ta' tluq:

(a)

Għandha tingħata taqsira tat-tagħrif malli ssir donazzjoni, kisba u ttestjar tat-tessuti u ċ-ċelloli tal-bniedem użati bħala materjali ta' tluq u magħmula skont id-Direttiva 2004/23/KE. Jekk ċelloli jew tessuti morda (pereżempju tessut tal-kanċer) jintużaw bħala materjali ta' tluq, l-użu tagħhom għandu jkun ġustifikat;

(b)	Jekk popolazzjonijiet ta' ċelloli alleoġeniċi qed jiġu amalgamatiu, l-istrateġiji u l-miżuri ta' amalgamazzjoni biex jiżguraw traċċabilità għandhom jiġu deskritti;

(c)

Il-varjabilità potenzjali introdotta permezz tat-tessuti u ċ-ċelloli tal-bniedem jew tal-annimal għandha tiġi indirizzata bħala parti mill-validazzjoni tal-proċess tal-manifattura, karatterizzazzjoni tas-sustanza attiva u l-prodott lest, l-iżvilupp ta' dożaġġ, l-iffissar ta' speċifikazzjonijiet u stabbilità;

(d)

Għall-prodotti ksenoġeniċi bbażati fuq iċ-ċelloli, għandu jingħata tagħrif dwar is-sors ta' annimali (bħalma huma l-oriġini ġeografika, it-trobbija tal-annimali, l-età), kriterji speċifiċi ta' approvazzjoni, miżuri biex jipprevjenu u jimmonitoraw infezzjonijiet fl-annimali użati bħala sors jew donaturi, l-ittestjar tal-annimali għal aġenti ta' infezzjoni, inklużi mikroorganiżmi u vajrusis trażmessi vertikalemnt, u evidenza tas-sostenibilità tal-annimali;

(e)	Għall-prodotti bbażati fuq iċ-ċelloli mnissla mill-annimali ġenetikament modifikati, il-karatteristiċi taċ-ċelloli relatati mal-modifika ġenetika għandhom jiġu deskritti. Deskrizzjoni dettaljata tal-metodu ta' ħolqien u l-karatterizzazzjoni tal-annimal transġeniku għanhom jiġu pprovduti;

(f)	Għall-modifika ġenetika taċ-ċelloli, ir-rekwiżiti tekniċi speċifikati fit-Taqsima 3.2 għandhom japplikaw;

(g)	Ir-reġim ta' ttestjar ta' kwalunkwe sustanza addizzjonali (tirfid li jippreserva l-forma tat-tessuti, matrices, bijomollekoli jew komponenti oħra), li huma kkombinati ma' prodotti ta' inġinerija taċ-ċelloli li minnhom jiffurmaw parti integrali, għandu jiġi deskritt u ġustifikat;

(h)	Għal tirfid li jippreserva l-forma tat-tessuti, matrices u tagħmir li jaqgħu taħt id-definizzjoni ta' tagħmir mediku jew tagħmir mediku impjantabbli attiv, għandu jingħata t-tagħrif meħtieġ skont it-Taqsima 3.4 għall-valutazzjoni tal-prodott mediċinali kkombinat ta' terapija avvanzata.

3.3.2.2.   Il-proċess ta' manifattura:

(a)	Il-proċess ta' manifattura għandu jiġi vvalidat biex jiżgura konsistenza ta' raggruppamenti u ta' proċess, integrità funzjonali taċ-ċelloli matul il-manifattura u t-trasport sal-mument ta' applikazzjoni jew ta' teħid, u l-istat xieraq ta' differenzjar;

(b)	Jekk iċ-ċelloli jitkabbru direttament jew fuq matrix, tirfid li jippreserva l-forma tat-tessuti, jew tagħmir, għandu jingħata tagħrif dwar il-validazzjoni tal-proċess tal-koltura taċ-ċelluli fir-rigward tat-tkabbir taċ-ċellola, il-funzjoni u l-integrità tal-kombinazzjoni.

3.3.2.3.   Il-karatterizzazzjoni u l-istrateġija ta' kontroll

(a)

Għandu jingħata tagħrif relevanti dwar il-karatterizzazzjoni tal-produzzjoni taċ-ċellola jew it-taħlita taċ-ċelloli mil-lat ta' identità, purità (pereżempju aġenti mikrobiċi fortuwiti u kontaminanti ċellolari), vijabilità, qawwa, karjoloġija, tumuroġeniċità u adegwatezza għall-użu mediċinali maħsub. Għandha tingħata prova tal-istabilità ġenetika taċ-ċelloli;

(b)	Tagħrif kwalitattiv u, meta possibbli, kwantitattiv dwar impuritajiet relatati mal-prodott u mal-proċess, kif ukoll dwar kwalunkwe materjal li kapaċi jintroduċu prodotti ta' degradazzjoni matul il-produzzjoni, għandu jingħata. Il-grad tad-determinazzjoni tal-impuritajiet għandu jiġi ġġustifikat;

(c)	Jekk ċerti testijiet ta' rilaxx ma jistgħux jitwettqu fuq is-sustanza attiva jew il-prodott lest, iżda biss fuq intermedji ewlenin u/jew bħala ttestjar waqt il-fabrikazzjoni, dan għandu jiġi ġġustifikat;

(d)	Fejn hemm preżenti mollekoli bijoloġikament attivi (bħalma huma fatturi tat-tkabbir, ċitokine) bħala komponenti tal-prodott ibbażat fuq iċ-ċelloli, l-impatt u l-interazzjoni tagħhom ma' komponenti oħra tas-sustanzi attivi għandhom jiġu kkaratterizzati;

(e)

Fejn struttura tridimensjonali hija parti mill-funzjoni maħsuba, l-istat ta' differenzjar, l-organizzazzjoni strutturali u funzjonali taċ-ċelloli u, fejn applikabbli, il-matrix ekstraċellolari ġġenerata għandha tkun parti mill-karatterizzazzjoni għal dawn il-prodotti bbażati fuq iċ-ċelloli. Fejn meħtieġ, investigazzjonijiet li mhumiex kliniċi għandhom jikkumplementaw il-karatterizzazzjoni fiżjokimika.

3.3.2.4.   L-eċċipjenti

Għal eċċipjent(i) użat(i) fil-prodotti mediċinali bbażati fuq iċ-ċelloli jew fuq it-tessuti (pereżempju l-komponenti tal-mezz ta-trasport), ir-rekwiżiti għal eċċipjenti ġodda, kif stipulat fil-Parti I ta' dan l-Anness, għandhom japplikaw, ħlief jekk teżisti dejta dwar l-interazzjonijiet bejn iċ-ċelloli jew it-tessuti u l-eċċipjenti.

3.3.2.5.   L-istudji tal-iżvilupp

Id-deskrizzjoni tal-programm tal-iżvilupp għandha tindirizza l-għażla ta' materjali u proċessi. B'mod partikolari, għandha tiġi diskussa l-integrità tal-popolazzjoni taċ-ċelluli bħal fil-formulazzjoni finali.

3.3.2.6.   Il-materjali ta' referenza

Standard ta' referenza, relevanti u speċifiku għas-sustanza attiva u/jew il-prodott lest, għandu jiġi dokumentat u karatterizzat.

3.4.   Ir-rekwiżiti speċifiċi għal prodotti mediċinali ta’ terapija avvanzata li jkun fihom tagħmir

3.4.1.   Prodott mediċinali ta' terapija avvanzata li fih tagħmir kif imsemmi fl-Artikolu 7 tar-Regolament (KE) Nru 1394/2007

Għandhom jingħataw deskrizzjoni tal-karatteristiċi fiżiċi u l-prestazzjoni tal-prodott u deskrizzjoni tal-metodi ta' tfassil tal-prodott.

Għandhom jiġu deskritti l-interazzjoni u l-kompatibilità bejn il-ġeni, iċ-ċelloli u/jew it-tessuti u l-komponenti strutturali.

3.4.2.   Prodotti mediċinali kkombinati tat-terapija avvanzata kif definiti fl-Artikolu 2(1)(d) tar-Regolament (KE) Nru 1394/2007

Għall-parti ċellolari jew dik tat-tessuti tal-prodott mediċinali kkombinat ta' terapija avvanzata, għandhom japplikaw ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali mediċinali ta’ terapija ta’ ċelloli somatiċi u prodotti tal-inġinerija tat-tessuti stipulati fit-Taqsima 3.3 għandhom japplikaw u, fil-każ ta' ċelloli ġenetikament modifikati, ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali tat-terapija tal-ġeni stipulata fit-Taqsima 3.2.

It-tagħmir mediku jew it-tagħmir mediku impjantabbli attiv jista' jkun parti integrali tas-sustanza attiva. Fejn it-tagħmir mediku jew it-tagħmir mediku impjantabbli attiv jiġi kkumbinat maċ-ċelloli fil-mument tal-manifattura jew tal-applikazzjoni jew ta' meta jittieħdu l-prodotti lesti, għandhom jitqiesu bħala part iintegrali tal-prodott lest.

Għandu jingħata t-tagħrif relatat mat-tagħmir mediku jew it-tagħmir mediku impjantabbli attiv (li huwa parti integrali tas-sustanza attiva jew il-prodott lest) li huwa relevanti għall-valutazzjoni tal-prodott mediċinali kkombinat ta' terapija avvanzata. Dan it-tagħrif għandu jinkludi:

(a)	Tagħrif dwar l-għażla u l-funzjoni maħsuba tat-tagħmir mediku jew it-tagħmir mediku impjantabbli attiv u prova tal-kompatibilità tat-tagħmir ma' komponenti oħra tal-prodott;

(b)	Evidenza ta' konformità tal-parti tat-tagħmir mediku mar-rekwiżiti essenzjali mfassla fl-Anness I tad-Direttiva tal-Kunsill 93/42/KEE (**), jew ta' konformità tal-parti tat-tagħmir mediku impjantabbli attiv mar-rekwiżiti essenzjali mfassla fl-Anness 1 tad-Direttiva tal-Kunsill 90/385/KEE (***);

(c)	Fejn applikabbli, evidenza tal-konformità tat-tagħmir mediku jew it-tagħmir mediku impjantabbli mar-rekwiżiti tal-BSE/TSE stipulati fid-Direttiva tal-Kummissjoni 2003/32/KE (****);

(d)	Meta disponibbli, ir-riżultati ta' kwalunkwe valutazzjoni tal-parti tat-tagħmir mediku jew il-parti tat-tagħmir mediku attiv impjantabbli minn korp notifikat skont id-Direttiva 93/42/KEE jew id-Direttiva 90/385/KEE.

Il-korp notifikat li wettaq il-valutazzjoni msemmija fil-punt (d) ta' din it-taqsima għandu fuq talba tal-awtorità kompetenti li tivvaluta l-applikazzjoni, jagħmel kwalunkwe tagħrif relatat mar-riżultati tal-valutazzjoni disponibbli skont id-Direttiva 93/42/KEE jew id-Direttiva 90/385/KEE. Dan jista' jinkludi tagħrif u dokumenti li jinsabu fl-applikazzjoni tal-valutazzjoni tal-konformità kkonċernata, fejn meħtieġ għall-valutazzjoni tal-prodott mediċinali kkombinat ta' terapija avanzata bħala entità sħiħa.

4.   IR-REKWIŻITI SPEĊIFIĊI LI JIRRIGWARDAW IL-MODULU 4

4.1.   Ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali kollha ta' terapija avvanzata

Ir-rekwiżiti tal-Parti I, il-Modulu 4 ta' dan l-Anness dwar ittestjar farmakoloġiku u tossikoloġiku ta' prodotti mediċinali jista' ma jkunx dejjem xieraq minħabba l-proprjetajiet strutturali u bijoloġiċi uniċi u diversi ta' prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata. Ir-rekwiżi tekniċi fi-Taqsimiet 4.1, 4.2 u 4.3 hawn taħt jispjegaw kif ir-rekwiżiti fil-Parti I ta' dan l-Anness japplikaw għall-prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata. Fejn xieraq u filwaqt li jittieħdu inkunsiderazzjoni l-ispeċifiċitajiet tal-prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata, ġew stipulati rekwiżiti addizzjonali.

Il-prinċipju fundamentali għall-iżvilupp mhux kliniku u l-kriterji użati għall-għażla tal-ispeċi u l-mudelli rilevanti (in vitro u in vivo) għandhom jiġu diskussi u ġustifikati fid-deskrizzjoni qasira mhux klinka. Il-mudell(i) magħżul/a tal-annimali jista'/jistgħu jinkludi/jinkludu annimali immunodefiċenti, knockout, umanizzati jew transġeniċi. L-użu ta' mudelli omologi (pereżempju ċelloli tal-ġrieden analizzati fil-ġrieden) jew mudelli li jimitaw il-marda għandhom jitqiesu, speċjalment għal studji ta' immunoġeniċità u immunotossiċità.

Flimkien mar-rekwiżiti tal-Parti I, għandhom jingħataw is-sikurezza, l-adegwatezza u l-bijokompatibilità tal-komponenti strutturali kollha (bħalma huma matrices, tirfid li jippreserva l-forma tat-tessuti u tagħmir) u kwalunkwe sustanza addizzjonali (bħalma huma prodotti ċellolari, bijomollekoli, u sustanzi kimiċi), li jinsabu fil-prodott lest. Il-proprjetajiet fiżiċi, mekkaniċi, kimiċi u bijoloġiċi għandhom jittieħdu inkunsiderazzjoni.

4.2.   Ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali kollha ta' terapija tal-ġeni

Biex jiġu determinati l-firxa u t-tip tal-istudji mhux kliniċi biex jiddeterminaw il-livell xieraq tad-dejta tas-sikurezza mhux klinika, għandhom jieħdu inkunsiderazzjoni t-tfassil u t-tip tal-prodott mediċinali tat-terapija tal-ġeni.

4.2.1.   Il-farmakoloġija

(a)

Studji in vitro u in vivo relatati mal-użu terapewtiku propost (jiġifieri studji farmakodinamiċi ta' prova tal-validità tal-kunċett jew ‘proof of concept’) għandhom jingħataw bl-użu ta' mudelli u speċi relevanti tal-annimali mfassla biex juru li s-sekwenza tal-aċidu nukleiku tilħaq il-mira maħsuba tagħha (l-organu jew iċ-ċelloli mmirati) u tipprovdi l-funzjoni maħsuba tagħha (livell ta' espressjoni u attività funzjonali). Iż-żmien li se jieħdu l-funzjoni tas-sekwenza tal-aċidu nukleiku u r-reġim propost ta' dożaġġ fl-istudji kliniċi għandhom jingħataw;

(b)	Is-selettività tal-mira: Meta l-prodott mediċinali tat-terapija tal-ġeni jkun maħsub li jkollu funzjonalità selettiva jew ristretta għall-mira, għandhom jingħataw studji li jikkonfermaw l-ispeċifiċità u t-tul ta' żmien ta' funzjonalità u l-attività fiċ-ċelloli u t-tessuti mmirati;

4.2.2.   Il-farmakokinetika

(a)	Studji ta' bijodistribuzzjoni għandhom jinkludu investigazzjonijiet dwar persistenza, rimi u mobilizzazzjoni. L-istudji ta' bijodistribuzzjoni addizzjonalment għandhom jindirizzaw ir-riskju ta' trażmissjoni tal-linja ġerminali;

(b)	L-investigazzjonijiet ta' ekskretazzjoni tal-aġent infettiv u r-riskju ta' trażmissjoni lill-partijiet terzi għandhom jingħataw flimkien mal-valutazzjoni tar-riskju, ħlief jekk ġustifikati kif suppost mod ieħor fl-applikazzjoni abbażi tat-tip ta' prodott ikkonċernat.

4.2.3.   It-Tossikoloġija

(a)

It-tossiċità tal-prodott mediċinali lest tat-terapija tal-ġeni għandha tiġi vvalutata. Barra dan, skont it-tip tal-prodott, se jittieħdu inkunsiderazzjoni l-ittestjar individwali tas-sustanza attiva u l-eċċipjenti, għandu jiġi vvalutat l-effett in vivo ta' prodotti relatati ma' sekwenza espressa ta' aċidu nukleiku mhux maħsuba għall-funzjoni fiżjoloġika;

(b)	Studji fuq it-tossiċità ta' doża unika jistgħu jiġu kkombinati ma' studji ta' farmakoloġija u farmakokinetika, pereżempju biex tiġi investigata l-persistenza;

(c)

Studji fuq it-tossiċità ta' doża ripetuta għandhom jingħataw meta hemm maħsub dożaġġ multiplu ta' soġġetti umani. Il-forma u s-sistema ta' kif tittieħed għandha tirrifletti mill-qrib id-dożaġġ kliniku ppjanat. Għal dawk il-każijiet fejn dożaġġ uniku jista' jirriżulta f'funzjonalità pprologata tas-sekwenza tal-aċidu nukleiku fil-bniedem, għandhom jitqiesu studji ta' tossiċità ripetuta. L-istudji jistgħu jdumu aktar minn studji ta' tossiċità standard skont il-persistenza tal-prodott mediċinali ta' terapija tal-ġeni u r-riskji potenzjali antiċipati. Għandha tingħata ġustifikazzjoni għat-tul ta' żmien;

(d)	Għandha tiġi studjata l-ġenotossiċità. Minkejja dan, studji standard ta' tossiċità għandhom jitwettqu biss meta jkunu meħtieġa għall-ittestjar ta' impurità speċifika jew komponent ta' sistema ta' trażmissjoni;

(e)	Għandha tiġi studjata l-karċinoġenità. Ma għandhomx ikunu obbligati studji standard li jissuktaw matul il-ħajja, ta' karċinoġeniċità fir-rodituri. Minkejja dan, skont it-tip ta' prodott, il-potenzjal tumuroġeniku għandu jiġi vvalutat fil-mudelli relevanti in vivo/in vitro;

(f)

Tossiċità riproduttiva u tal-iżvilupp: Għandhom jingħataw studji dwar l-effetti fuq il-fertilità u l-funzjoni riproduttiva ġenerali. Studji embrijofetali u perinatali tat-tossiċità u studji ta' trażmissjoni tal-linja ġerminali għandhom jingħataw, ħlief jekk ġustifikati kif suppost mod ieħor fl-applikazzjoni abbażi tat-tip ta' prodott ikkonċernat;

(g)

L-istudji addizzjonali tat-tossiċità — Studji ta' integrazzjoni: studji ta' integrazzjoni għandhom jingħataw għal kwalunkwe prodott mediċinali tat-terapija tal-ġeni, ħlief jekk in-nuqqas ta' dawn l-istudji hija xjentifikament ġustifikata, pereżempju sekwenzi tal-aċidu nukleiku mhumiex se jidħlu fin-nukleu taċ-ċellola. Għall-prodotti mediċinali tat-terapija tal-ġeni li mhumiex mistennija li jkunu kapaċi ta' integrazzjoni, għandhom isiru studji ta' integrazzjoni, jekk id-dejta tal-bijodistribuzzjoni jindikaw riskju għal trażmissjoni tal-linja ġerminali; — Immunoġeniċità u immunotossiċità: għandhom jiġu studjati effetti immunoġeniċi u immunotossiċi potenzjali.

4.3.   Ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali tat-terapija taċ-ċelloli somatiċi u prodotti ta' inġinerija tat-tessuti

4.3.1.   Il-farmakoloġija

(a)	L-istudji farmakoloġiċi primarji għandhom ikunu adattati biex juru l-proof of concept. Għandha tiġi studjata l-interazzjoni tal-prodotti bbażati fuq iċ-ċelloli mat-tessut li jdawwarhom;

(b)	L-ammont ta' prodott meħtieġ biex jinkiseb l-effett mixtieq/id-doża effettiva, u skont it-tip ta' prodott, il-frekwenza tad-dożaġġ għandhom jiġu determinati;

(c)

Studji farmakoloġiċi sekondarji għandhom jittieħdu inkunsiderazzjoni biex jivvalutaw l-effetti fiżjoloġiċi potenzjali li mhumiex relatati mal-effett terapewtiku mixtieq tal-prodott mediċinali tat-terapija taċ-ċelloli somatiċi, tal-prodott tal-inġinerija tat-tessuti jew ta' sustanzi addizzjonali, minħabba li mollekoli bijoloġikament attivi minbarra l-proteina/proteini ta' interess tista'/jistgħu tnixxi/jnixxu jew il-proteina/proteini ta' interess jista' jkollha/jkollhom lok immirat mhux mixtieq.

4.3.2.   Il-farmakokinetika

(a)

Studji konvenzjonali tal-farmakokinetika għall-investigazzjoni tal-assorbiment, id-distribuzzjoni u metaboliżmu u l-ekskretazzjoni ma għandhomx ikunu obbligati. Minkejja dan, skont it-tip ta' prodott, il-parametri bħalma huma l-vijabilità, it-tul tal-ħajja, id-distribuzzjoni, it-tkabbir, id-differenzjar u l-migrazzjoni għandhom jiġu investigati, ħlief jekk ġustifikati kif suppost mod ieħor fl-applikazzjoni abbażi tat-tip ta' prodott ikkonċernat;

(b)	Għall-prodotti mediċinali tat-terapija taċ-ċelloli somatiċi u prodotti ta' inġinerija tat-tessuti, li jipproduċu bijomollekoli attivi sistematikament, id-distribuzzjoni, it-tul ta' żmien u l-ammont ta' espressjoni ta' dawn il-mollekoli, għandhom jiġu studjati.

4.3.3.   It-Tossikoloġija

(a)	It-tossiċità tal-prodott lest għandha tiġi vvalutata. Għandhom jittieħdu inkunsiderazzjoni l-ittestjar individwali tas-sustanza/sustanzi attiva/attivi, l-eċċipjenti, is-sustanzi addizzjonali, u kwalunkwe impurità relatata mal-proċess;

(b)

It-tul ta' żmien tal-osservazzjonijiet jista' jkun itwal milli fi studji standard ta' tossiċità u t-tul ta' ħajja antiċipata tal-prodott mediċinali, flimkien mal-profil farmakodinamiku u farmakokineyiku tiegħu, għandhom jittieħdu inkunsiderazzjoni. Għandha tingħata ġustifikazzjoni tat-tul ta' żmien;

(c)	Studji konvenzjonali ta' karċinoġeniċità u ġenotossiċità ma għandhomx ikunu obbligati, ħlief fir-rigward tal-potenzjal tumuroġeniku tal-prodott;

(d)	Għandhom jiġu studjati effetti immunoġeniċi u immunotossiċi potenzjali;

(e)	Fil-każ ta' prodotti bbażati fuq iċ-ċelloli li fihom ċelloli tal-annimali, it-tħassib speċifiku assoċjat bħalma huma trażmissjoni lill-bniedem ta' patoġeni ksenoġenetiċi għandu jiġi indirizzat.

5.   IR-REKWIŻITI SPEĊIFIĊI LI JIRRIGWARDAW IL-MODULU 5

5.1.   Ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali kollha ta' terapija avvanzata

5.1.1.   Ir-rekwiżiti speċifiċi f'din it-taqsima tal-Parti IV huma rekwiżiti addizzjonali għal dawk stipulati fil-Modulu 5 fil-Parti I ta' dan l-Anness.

5.1.2.   Fejn l-applikazzjoni klinika tal-prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata tirrikjedi terapija speċifika konkomitanti u tinvolvi proċeduri kirurġiċi, il-proċedura terapewtika bħala entità sħiħa għandha tiġi investigata u deskritta. Tagħrif dwar l-istandardizzazzjoni u l-ottimizzazzjoni ta' dawk il-proċeduri matul l-iżvilupp kliniku għandu jingħata.

Fejn tagħmir mediku użat matul il-proċeduri kirurġiċi għal applikazzjoni, impjant jew teħid ta' tal-prodott mediċinali ta' terapija avvanzata jista' jkollu impatt fuq l-effikaċità jew is-sikurezza tal-prodott ta' terapija avvanzata, għandu jingħata tagħrif dwar dawn il-prodotti.

Għarfien espert speċifiku mitlub biex jitwettqu attivitajiet ta' applikazzjoni, impjant, teħid jew ta' segwitu għandu jiġi definit. Fejn meħtieġ, il-pjan ta' taħriġ ta' professjonisti tal-kura tas-saħħa dwar il-proċeduri ta' użu, applikazzjoni, impjant jew teħid ta' dawn il-prodotti għandu jingħata.

5.1.3.   Fid-dawl li, minħabba n-natura tal-prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata, il-proċess tagħhom ta' manifattura jista' jinbidel matul l-iżvilupp kliniku, jistgħu jiintalbu studji addizzjonali biex juru l-komparabilità.

5.1.4.   Matul l-iżvilupp kliniku, għandhom jiġu indirizzati r-riskji li jirriżultaw minn aġenti infettivi potenzjali jew l-użu tal-materjal imnissel minn sorsi tal-annimali u l-miżuri meħuda biex inaqqsu dan it-tip ta' riskju.

5.1.5.   L-għażla tad-doża u s-sistema tal-użu għandhom jiġu definiti mill-istudji ta' sejbien tad-doża.

5.1.6.   L-effikaċità tal-indikazzjonijiet proposti għandha tiġi appoġġjata minn riżultati rilevanti minn studji kliniċi li jużaw punti ta' limitu klinikament sinifikanti għall-użu maħsub. F'ċerti kundizzjonijiet kliniċi, tista' tintalab evidenza tal-effikaċità li tifrex fit-tul. L-istrateġija għall-valutazzjoni tal-effikaċità li tifrex fit-tul għandha tingħata.

5.1.7.   Strateġija għas-segwitu li jifrex fit-tul tas-sikurezza u l-effikaċità għandha tiġi inkluża fil-Pjan ta' Ġestjoni tar-Riskju.

5.1.8.   Għall-prodotti mediċinali kombinati ta' terapija avvanzata, l-istudji ta' sikurezza u effikaċità għandhom jitfasslu għal u jitwettqu fuq il-prodott ikkumbinat bħala entità sħiħa.

5.2.   Ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali kollha ta' terapija tal-ġeni

5.2.1.   Studji farmakokinetiċi fil-bniedem

Studji farmakokinetiċi fil-bniedem għandhom jinkludu dawn l-aspetti:

(a)	studji ta' ekskretazzjoni biex jindirizzaw l-ekskretazzjoni tal-prodotti mediċinali ta' terapija tal-ġeni;

(b)	studji ta' bijodistribuzzjoni;

(c)	studji farmakokinetiċi tal-prodott mediċinali u l-gruppi ta' atomi li jagħmlu parti distinta minn mollekola li jesprimu l-ġeni (pereżempju proteini espressi jew firem ġenomiċi).

5.2.2.   Studji farmakokinetiċi fil-bniedem

Studji farmakokinetiċi fil-bniedem għandhom jindirizzaw l-espressjoni u l-funzjoni tas-sekwenza tal-aċidu nukleiku wara t-teħid tal-prodott mediċinali ta' terapija tal-ġeni.

5.2.3.   L-istudji tas-sikurezza

L-istudji ta' sikurezza għandhom jindirizzaw l-aspetti li ġejjin:

(a)	id-dehra ta' vector kompetenti ta' replikazzjoni;

(b)	id-dehra ta' varjetajiet ġodda;

(c)	rikombinazzjoni tas-sekwenzi ġenomiċi attwali;

(d)	proliferazzjoni neoplastika minħabba mutaġeniċità ta' inserzjoni.

5.3.   Ir-rekwiżiti speċifiċi għall-prodotti mediċinali ta' terapija taċ-ċelloli somatiċi

5.3.1.   Prodotti mediċinali tat-terapija taċ-ċelloli somatiċi fejn il-forma ta' azzjoni hija bbażata fuq il-produzzjoni ta' bijomollekola/bijomollekoli attiva/attivi definita/definiti

Għall-prodotti mediċinali ta' terapija taċ-ċelloli somatiċi fejn il-forma ta' azzjoni hija bbażata fuq il-produzzjoni ta' bijomollekola/bijomollekoli attiva/attivi definita/definiti, il-profil farmakokinetiku (partikolarment id-distribuzzjoni, it-tul ta' żmien u l-ammont ta' espressjoni) ta' dawn il-mollekoli għandu jiġi indirizzat, jekk vijabbli.

5.3.2.   Il-bijodistribuzzjoni, il-persistenza, u t-tilqim li jifrex fit-tul tal-komponenti tal-prodott mediċinali ta' terapija taċ-ċelloli somatiċi

Il-bijodistribuzzjoni, il-persistenza, u t-tilqim li jifrex fit-tul tal-komponenti tal-prodott mediċinali ta' terapija taċ-ċelloli somatiċi għandhom jiġu indirizzati matul l-iżvilupp kliniku.

5.3.3.   L-istudji tas-sikurezza

L-istudji ta' sikurezza għandhom jindirizzaw l-aspetti li ġejjin:

(a)	distribuzzjoni u tilqim wara t-teħid;

(b)	tilqim ektopiku;

(c)	trasformazzjoni onkoġenika u l-fedeltà tal-għeruq taċ-ċelloli jew it-tessut.

5.4.   Ir-rekwżiti speċifiċi għall-prodotti ta' inġinerija tat-tessuti

5.4.1.   L-istudji farmakokinetiċi

Fejn studji farmakokinetiċi konvenzjonali mhumiex rilevanti għal prodotti tal-inġinerija tat-tessuti, il-bijodistribuzzjoni, il-persistenza u d-degradazzjoni tal-komponenti tal-prodott tal-inġinerija tat-tessuti għandhom jiġu indirizzati matul l-iżvilupp kliniku.

5.4.2.   L-istudji farmakodinamiċi

Studji farmakodinamiċi għandhom jitfasslu u adattati għal speċifiċitajiet ta' prodotti tal-inġinerija tat-tessuti. Għandhom jingħataw l-evidenza għall-‘proof of concept’ u l-kinetika tal-prodott biex tinkiseb ir-riġenerazzjoni, it-tiswija jew is-sostituzzjoni maħsuba. Għandhom jittieħdu inkunsiderazzjoni indikaturi farmakodinamiċi xierqa, relatati mal-funzjoni(jiet) u l-istruttura maħsuba.

5.4.3.   L-istudji tas-sikurezza

Għandha tapplika t-Taqsima 5.3.3.