16.9.2017

MT

Il-Ġurnal Uffiċjali tal-Unjoni Ewropea

L 238/12

---

REGOLAMENT DELEGAT TAL-KUMMISSJONI (UE) 2017/1569

tat-23 ta' Mejju 2017

li jissupplimenta lir-Regolament (UE) Nru 536/2014 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill billi jispeċifika l-prinċipji u l-linji gwida dwar il-prassi tajba tal-manifattura tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni għall-użu mill-bniedem u l-arranġamenti għall-ispezzjonijiet

(Test b'rilevanza għaż-ŻEE)

IL-KUMMISSJONI EWROPEA,

Wara li kkunsidrat it-Trattat dwar il-Funzjonament tal-Unjoni Ewropea,

Wara li kkunsidrat ir-Regolament (UE) Nru 536/2014 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tas-16 ta' April 2014 dwar il-provi kliniċi fuq prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem, u li jħassar id-Direttiva 2001/20/KE (1), b'mod partikolari l-Artikolu 63(1) tiegħu,

Billi:

(1)

Il-prassi tajba tal-manifattura tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni għall-użu mill-bniedem tiżgura li jkun hemm konsistenza bejn il-lottijiet tal-istess prodott mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni li jintuża fl-istess provi kliniċi jew fi provi kliniċi differenti, u li l-bidliet waqt l-iżvilupp ta' prodott mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni jiġu dokumentati u ġustifikati kif xieraq. Il-manifattura tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni joħolqu sfidi addizzjonali meta mqabbla tal-manifattura ta' prodotti mediċinali awtorizzati għax ma jeżistux metodi fissi, jeżistu bosta mudelli ta' provi kliniċi u għaldaqstant jeżistu diversi mudelli tal-ippakkjar. Ħafna drabi dawn l-isfidi huma dovuti għall-ħtieġa ta' każwalizzazzjoni u ħabi tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni għall-finijiet tal-prova klinika (is-satar). It-tossiċità, il-potenza u l-potenzjal ta' sensitizzar tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' invetigazzjoni għall-użu mill-bniedem jaf ma jingħarfux għalkollox waqt il-prova, u għalhekk f'dan il-każ hu ferm iżjed importanti li jonqsu kemm jista' jkun ir-riskji kollha ta' kontaminazzjoni kroċjata milli fil-prodotti mediċinali awtorizzati. Minħabba din il-kumplessità, l-operazzjonijiet tal-manifattura għandhom ikunu soġġetti għal sistema tal-kwalità tal-farmaċewtika tassew effettiva.

(2)

Il-passi tajba tal-manifattura tal-prodotti mediċinali awtorizzati biex jitqiegħdu fis-suq u tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni huma bbażati fuq l-istess prinċipji. Ħafna drabi, l-istess siti tal-manifattura jimmanifatturaw kemm il-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni u anki l-prodotti mediċinali awtorizzati biex jitqiegħdu fis-suq. Għaldaqstant il-prinċipji u l-linji gwida dwar il-prassi tajba tal-manifattura tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni għall-użu mill-bniedem għandhom ikunu allinjati kemm jista' jkun ma' dawk applikabbli għall-prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem.

(3)

B'konformità mal-Artikolu 61(5) tar-Regolament (UE) Nru 536/2014, ċerti proċessi ma jeħtiġux l-awtorizzazzjoni msemmija fl-Artikolu 61(1) ta' dak ir-Regolament. B'konformità mal-Artikolu 63(2) tar-Regolament (UE) Nru 536/2014, il-prassi tajba tal-manifattura tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni ma tapplikax għal dawk il-proċessi.

(4)

Sabiex il-manifattur ikun jista' jikkonforma ma-prassi tajba tal-manifattura għall-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni, hemm bżonn il-koperazzjoni bejn il-manifattur u l-isponser. Bl-istess mod, sabiex l-isponser ikun jista' jikkonforma mar-rekwiżiti tar-Regolament (UE) Nru 536/2014, hemm bżonn ukoll il-koperazzjoni mal-manifattur. Meta l-manifattur u l-isponser ikunu entitajiet legali differenti, l-obbligi tal-manifattur u tal-isponsor fil-konfront ta' xulxin għandhom jiġu speċifikati fi ftehim tekniku bejniethom. Dan il-ftehim għandu jipprevedi l-qsim tar-rapporti tal-ispezzjonijiet u l-iskambju tal-informazzjoni dwar kwistjonijiet tal-kwalità.

(5)

Il-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni importati fl-Unjoni għandhom jiġu manifatturati billi jiġu applikati standards tal-kwalità li jkunu mill-inqas ekwivalenti għal dawk fl-Unjoni. Għal din ir-raġuni, fl-Unjoni għandhom jitħallew jiġu importati biss dawk il-prodotti manifatturati minn manifattur ta' pajjiż terz li hu intitolat jew awtorizzat biex jagħmel dan skont il-liġijiet tal-pajjiż fejn il-manifattur ikun jinsab.

(6)

Kull manifattur għandu jħaddem sistema effettiva li tassigura l-kwalità tal-operazzjonijiet tal-manifattura jew tal-importazzjoni tiegħu. Biex tkun effettiva, din is-sistema teħtieġ l-implimentazzjoni ta' sistema tal-kwalità tal-farmaċewtika. Id-dokumentazzjoni tajba hija parti essenzjali minn sistema tal-assigurazzjoni tal-kwalità. Is-sistema tad-dokumentazzjoni tal-manifatturi għandha tippermetti li tiġi ntraċċata l-istorja tal-manifattura ta' kull lott u kull bidla li ssir waqt l-iżvilupp ta' prodott mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni.

(7)

Għandhom jiġu stabbiliti prinċipji u linji gwida dwar il-prassi tajba tal-manifattura tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni għall-użu mill-bniedem, b'rabta mal-ġestjoni tal-kwalità, il-persunal, il-bini, l-apparat, id-dokumentazzjoni, il-produzzjoni, il-kontroll tal-kwalità, l-operazzjonijiet subkontrattati, l-ilmenti, l-irtirar tal-prodotti, u l-awtospezzjonijiet.

(8)

Jixraq li jinkiseb fajl tal-ispeċifikazzjoni tal-prodott li jgħaqqad u jiġbor kull dokument ta' referenza essenzjali biex ikun żgurat li l-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni jkunu manifatturati skont il-prassi tajba tal-manifattura tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni u l-awtorizzazzjoni tal-provi kliniċi.

(9)

Il-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni ta' terapija avvanzata għandhom karatteristiċi speċjali u għalhekk id-dispożizzjonijiet dwar il-prassi tajba tal-manifattura għandhom jiġu adattati għal dawk il-prodotti b'konformità mal-approċċ ibbażat fuq ir-riskju. Fejn jidħlu l-prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata li jiġu kummerċjalizzati fl-Unjoni, l-Artikolu 5 tar-Regolament (KE) Nru 1394/2007 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill (2) jipprevedi għal dan l-adattament. Il-linji gwida tal-Kummissjoni msemmija fl-Artikolu 5 tar-Regolament (KE) Nru 1394/2007 għandhom jistabbilixxu wkoll ir-rekwiżiti dwar il-prassi tajba tal-manifattura applikabbli għal prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni ta' terapija avvanzata.

(10)

Sabiex tkun żgurata l-konformità mal-prinċipji u mal-linji gwida dwar il-prassi tajba tal-manifattura tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni, għandhom jiġu stabbiliti dispożizzjonijiet fuq l-ispezzjonijiet mill-awtoritajiet kompetenti tal-Istati Membri. L-Istati Membri ma għandhomx ikunu obbligati jispezzjonaw b'rutina lill-manifatturi ta' pajjiżi terzi tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni. Il-ħtieġa għal dawn l-ispezzjonijiet għandha tiġi stabbilita skont approċċ ibbażat fuq ir-riskju, iżda l-manifatturi ta' pajjiżi terzi għandhom mill-anqas jiġu spezzjonati jekk ikun hemm suspett li l-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni mhumiex jiġu manifatturi bi standards tal-kwalità li jkunu mill-inqas ekwivalenti għal dawk applikabbli fl-Unjoni.

(11)

L-ispetturi għandhom jikkunsidraw il-linji gwida tal-Kummissjoni dwar il-prassi tajba tal-manifattura tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni għall-użu mill-bniedem. Sabiex jinkiseb u jinżamm rikonoxximent reċiproku tas-sejbiet tal-ispezzjonijiet fl-Unjoni u sabiex teħfief il-koperazzjoni tal-Istat Membri, għandhom jinħolqu standards rikonoxxuti b'mod komuni għat-twettiq tal-ispezzjonijiet dwar il-prassi tajba tal-manifattura tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni bl-għamla ta' proċeduri. Il-linji gwida tal-Kummissjoni u dawn il-proċeduri għandhom jinżammu u jiġu aġġornati b'mod regolari, skont l-iżviluppi tekniċi u xjentifiċi.

(12)

Waqt l-ispezzjonijiet fuq il-post, l-ispetturi għandhom jivverifikaw jekk sit jirrispettax il-prassi tajba tal-manifattura kemm għall-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni u anki għall-prodotti mediċinali awtorizzati biex jitqiegħdu fis-suq. Minħabba f'hekk, u biex tkun żgurata s-superviżjoni effettiva, il-proċeduri u s-setgħat biex isiru spezzjonijiet għal verifika li qed titħaddem prassi tajba tal-manifattura għall-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni għall-użu mill-bniedem għandhom jiġu allinjati kemm jista' jkun ma' dawk għall-prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem.

(13)	Sabiex ikun żgurat li l-ispezzjonijiet huma effettivi, l-ispetturi għandhom jingħataw is-setgħa kif xieraq.

(14)	F'każ ta' nuqqas ta' konformità mal-prassi tajba tal-manifattura tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni għall-użu mill-bniedem, l-Istati Membri għandhom ikunu jistgħu jieħdu azzjoni.

(15)

L-awtoritajiet kompetenti għandhom jintalbu jwaqqfu sistemi tal-kwalità biex jiżguraw li l-proċeduri tal-ispezzjoni ikunu qed jiġu rispettati u sorveljati b'mod konsistenti. Sistema tal-kwalità li taħdem tajjeb għandha tinkludi struttura organizzattiva, proċessi u proċeduri ċari, inkluż il-proċeduri operattivi standard li jridu jimxu magħhom l-ispetturi biex iwettqu dmirijiethom, dettalji definiti b'mod ċar dwar id-doveri u r-responsabbiltajiet tal-ispetturi, u r-rekwiżiti tat-taħriġ kontinwu, kif ukoll ir-riżorsi u l-mekkaniżmi xierqa li għandhom l-għan jegħlbu n-nuqqas ta' konformità.

(16)	Dan ir-Regolament għandu japplika mill-istess data tad-Direttiva tal-Kummissjoni (UE) 2017/1572 (3),

ADOTTAT DAN IR-REGOLAMENT:

KAPITOLU I

ID-DISPOŻIZZJONIJIET ĠENERALI

Artikolu 1

Is-suġġett

Dan ir-Regolament jispeċifika l-prinċipji u l-linji gwida dwar il-prassi tajba tal-manifattura tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni għall-użu mill-bniedem, li l-manifattura jew l-importazzjoni tagħhom teħtieġ l-awtoritazzjoni msemmija fl-Artikolu 61(1) tar-Regolament (UE) Nru 536/2014, u jistabbilixxi l-arranġamenti għall-ispezzjonijiet tal-manifatturi b'rabta mal-konformità mal-prassi tajba tal-manifattura skont l-Artikolu 63(4) ta' dak ir-Regolament.

Artikolu 2

Definizzjonijiet

Għall-finijiet ta' dan ir-Regolament, għandhom japplikaw dawn id-definizzjonijiet:

(1)	“manifattur” tfisser kull persuna involuta f'attivitajiet li għalihom hemm bżonn awtorizzazzjoni skont l-Artikolu 61(1) tar-Regolament (UE) Nru 536/2014;

(2)	“manifattur ta' pajjiż terz” tfisser kull persuna stabbilita f'pajjiż terz u li tkun involuta f'operazzjonijiet tal-manifattura f'dak il-pajjiż terz;

(3)

“fajl tal-ispeċifikazzjoni tal-prodott” tfisser fajl ta' referenza li jkun fih kull informazzjoni meħtieġa, jew li jirreferi għal fajls li jkun fihom kull informazzjoni meħtieġa, biex isir abbozz ta' struzzjonijiet dettaljati bil-miktub dwar l-ipproċessar, l-ippakkjar, il-kontroll tal-kwalità, l-ittestjar u l-ħruġ tal-lottijiet ta' prodott mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni u biex issir ċertifikazzjoni tal-lott.

(4)	“validazzjoni” tfisser l-azzjoni biex jinkisbu provi, b'konformità mal-prinċipji ta' prassi tajba tal-manifattura, li xi proċedura, proċess, apparat, materjal, attività jew sistema tassew iwasslu għar-riżultati mistennija.

KAPITOLU II

IL-PRASSI TAJBA TAL-MANIFATTURA

Artikolu 3

Il-konformità mal-prassi tajba tal-manifattura

1.   Il-manifattur għandu jiżgura li l-operazzjonijiet tal-manifattura jsiru skont il-prassi tajba tal-manifattura tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni speċifikata f'dan ir-Regolament u soġġetti għal awtorizzazzjoni kif imsemmi fl-Artikolu 61(1) tar-Regolament (UE) Nru 536/2014.

2.   Meta jimporta prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni, id-detentur tal-awtorizzazzjoni msemmija fl-Artikolu 61(1) tar-Regolament (UE) Nru 536/2014 għandu jiżgura li l-prodotti jkunu ġew immanifatturati billi jiġu applikati standards tal-kwalità li jkunu mill-inqas ekwivalenti għal dawk stabbiliti f'dan ir-Regolament u fir-Regolament (UE) Nru 536/2014, li l-manifattur ta' pajjiż terz hu awtorizzat jew intitolat skont il-liġijiet ta' dak il-pajjiż biex jimmanifattura dawk il-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni f'dak il-pajjiż terz.

Artikolu 4

Il-konformità mal-awtorizzazzjoni tal-provi kliniċi

1.   Il-manifattur għandu jiżgura li kull operazzjoni tal-manifattura għall-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni ssir skont id-dokumentazzjoni u l-informazzjoni li ta l-isponser skont l-Artikolu 25 tar-Regolament (UE) Nru 536/2014 u kif awtorizzat skont il-proċedura stabbilita fil-Kapitolu II, jew jekk id-dokumentazzjoni u l-informazzjoni ġiet sussegwentement emendata, fil-Kapitolu III tar-Regolament (UE) Nru 536/2014 imsemmi hawn fuq.

2.   Il-manifattur għandu jirrevedi b'mod regolari l-metodi tal-manifattura tiegħu fid-dawl tal-progress xjentifiku u tekniku u tal-għarfien li jikseb l-isponser waqt l-iżvilupp tal-prodott mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni.

Il-manifattur għandu jinforma lill-isponser dwar ir-reviżjonijiet tiegħu tal-metodi tal-manifattura.

Jekk wara reviżjoni jkun hemm bżonn emenda fl-awtorizzazzjoni tal-provi kliniċi, l-applikazzjoni għall-emenda għandha titressaq skont l-Artikolu 16 tar-Regolament (UE) Nru 536/2014 meta l-bidla fil-prova klinika hija modifika sostanzjali jew l-emenda għandha ssir skont l-Artikolu 81(9) ta' dak ir-Regolament meta l-bidla fil-prova klinika mhix modifika sostanzjali.

Artikolu 5

Is-sistema tal-kwalità tal-farmaċewtika

1.   Il-manifattur għandu jistabbilixxi, jimplimenta u jħaddem arranġamenti organizzati effettivi biex jiżgura li prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni jkollhom il-kwalità meħtieġa għall-użu maħsub tagħhom. Dawk l-arranġamenti għandhom jinkludu l-ħolqien ta' prassi tajba tal-manifattura u ta' kontroll tal-kwalità.

2.   Il-maniġment superjuri u l-persunal minn dipartimenti differenti għandhom jieħdu sehem fil-ħolqien tas-sistema tal-kwalità tal-farmaċewtika

Artikolu 6

Il-persunal

1.   F'kull sit tal-manifattura, il-manifattur għandu jkollu biżżejjed personal kompetenti u kwalifikat kif xieraq biex ikun jista' jiżgura li l-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni jkollhom il-kwalità meħtieġa għall-użu maħsub tagħhom.

2.   Id-doveri tal-persunal maniġerjali u superviżorju, inkluż tal-persuni kwalifikati, responsabbli għat-twettiq u t-tħaddim tal-prassi tajba tal-manifattura għandhom jiġu definiti fid-deskrizzjonijiet tal-impjieg tagħhom. Ir-relazzjonijiet ġerarkiċi tagħhom għandhom jiġu stabbiliti fit-tabella organizzattiva. It-tabella organizzattiva u d-deskrizzjonijiet tal-impjieg għandhom jiġu approvati skont il-proċeduri interni tal-manifattur.

3.   Il-personal imsemmi fil-paragrafu 2 għandu jingħata awtorità biżżejjed biex jassumi r-responsabbiltà tiegħu kif xieraq.

4.   Il-persunal għandu jirċievi taħriġ tal-bidu u kontinwu li jkopri b'mod partikolari dawn l-oqsma:

(a)	it-teorija u l-applikazzjoni tal-kunċett tal-kwalità tal-farmaċewtika;

(b)	il-prassi tajba tal-manifattura.

Il-manifattur għandu jivverifika l-effikaċja tat-taħriġ.

5.   Il-manifattur għandu joħloq programmi ta' iġjene li jkunu jinkludu proċeduri relatati mas-saħħa, il-prattika tal-iġjene u l-ilbies tal-persunal. Il-programmi għandhom jiġu adattati għall-operazzjonijiet tal-manifattura li jridu jitwettqu. Il-manifattur għandu jiżgura li l-programmi jiġu osservati.

Artikolu 7

Il-bini u l-apparat

1.   Il-manifattur għandu jiżgura li l-bini u l-apparat tal-manifattura jkunu jinsabu, jitfasslu, jinbnew, jiġu adattati u jinżammu biex jaqdu l-operazzjonijiet maħsuba.

2.   Il-manifattur għandu jiżgura li l-bini u l-apparat tal-manifattura jiġu stabbiliti, jitfasslu u jitħaddmu b'tali mod li jnaqqsu kemm jista' jkun ir-riskju tal-iżball u li jippermettu tindif u manutenzjoni effettivi ħalli jevitaw kontaminazzjoni, kontaminazzjoni kroċjata u kull effett ħażin fuq il-kwalità tal-prodott mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni.

3.   Il-manifattur għandu jiżgura li dawk il-bini u l-apparat li għandhom jintużaw għall-operazzjonijiet tal-manifattura u li jkunu kritiċi għall-kwalità tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni, għandhom ikunu soġġetti għal kwalifika u validazzjoni xierqa.

Artikolu 8

Id-dokumentazzjoni

1.   Il-manifattur għandu jistabbilixxi u jaġġorna sistema tad-dokumentazzjoni li tirreġistra dawn li ġej, u meta xieraq jitqiesu l-attivitajiet imwettqa:

(a)	l-ispeċifikazzjonijiet;

(b)	il-formuli tal-manifattura:

(c)	l-istruzzjonijiet tal-ipproċessar u tal-ippakkjar;

(d)	il-proċeduri u l-protokolli, inkluż il-proċeduri għal operazzjonijiet u kundizzjonijiet ġenerali tal-manifattura;

(e)	ir-reġistri, b'mod partikolari li jkopru l-operazzjonijiet varji tal-manifattura mwettqa u r-reġistri dwar il-lottijiet;

(f)	il-ftehimiet tekniċi;

(g)	iċ-ċertifikati tal-analiżijiet.

Id-dokumenti speċifiċi għal kull prodott mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni għandhom ikunu konsistenti mal-fajl rilevanti tal-ispeċifikazzjoni tal-prodott.

2.   Is-sistema tad-dokumentazzjoni għandha tiżgura l-kwalità u l-integrità tad-dejta. Id-dokumenti għandhom ikunu ċari, mingħajr żbalji u jinżammu aġġornati.

3.   Il-manifattur għandu jżomm il-fajl tal-ispeċifikazzjoni tal-prodott u d-dokumentazzjoni tal-lottijiet għal mill-anqas ħames snin minn meta titlesta jew tieqaf l-aħħar prova klinika li fiha jkun intuża l-lott.

4.   Meta d-dokumentazzjoni tiġi rreġistrata b'sistemi elettroniċi, fotografiċi jew sistemi oħra tal-ipproċessar tad-dejta, il-manifattur għandu qabelxejn jivvalida s-sistemi biex jiżgura li dik id-dejta tiġi rreġistrata kif xieraq waqt il-perjodu tar-reġistrazzjoni stabbiliti fil-paragrafu 3. Id-dejta rreġistrata minn dawn is-sistemi għandha ssir disponibbli b'mod li tinqara.

5.   Id-dejta rreġistrata b'mod elettroniku għandha tkun protetta kontra l-aċċess illeċitu, it-telf jew il-ħsara tad-dejta, permezz ta' tekniki bħad-dupplikazzjoni, il-backup u t-trasferiment lejn sistema oħra tar-reġistrazzjoni. Għandhom jinżammu r-rekords tal-verifiki, jiġifieri r-rekords ta' kull bidla jew tneħħija minn dik id-dejta.

6.   Meta tintalab, id-dokumentazzjoni għandha tingħadda lill-awtorità kompetenti.

Artikolu 9

Il-produzzjoni

1.   Il-manifattur għandu jwettaq l-operazzjonijiet tal-produzzjoni skont struzzjonijiet u proċeduri stabbiliti minn qabel.

Il-manifattur għandu jiżgura li jkun hemm riżorsi xierqa u biżżejjed għall-kontrolli ta' matul il-proċess u li kull devjazzjoni tal-proċess u kull difett tal-prodott jiġu ddokumentati u investigati bir-reqqa.

2.   Il-manifattur għandu jieħu l-miżuri tekniċi u organizzazzjonali xierqa biex jevita l-kontaminazzjonijiet kroċjati u t-taħlit bla ħsieb tas-sustanzi. Waqt l-operazzjoni tal-ħabi, u wara, għandha tingħata attenzjoni partikolari għat-trattament tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni.

3.   Il-proċess tal-manifattura għandu jiġi vvalidat kollu kemm hu, sakemm ikun xieraq, filwaqt li titqies il-fażi tal-iżvilupp tal-prodott.

Il-manifattur għandu jidentifika l-istadji tal-proċess li jiżguraw is-sikurezza tas-suġġetti, bħall-isterilizzazzjoni, u l-affidabbiltà u s-sodezza tad-dejta tal-prova klinika ġġenerata waqt il-prova klinika. Dawk l-istadji kritiċi tal-proċess għandhom jiġu vvalidati, u jibqgħu jiġu vvalidati b'mod regolari.

Kull stadju tat-tfassil u tal-iżvilupp tal-proċess tal-manifattura għandu jiġi ddokumentat bis-sħiħ.

Artikolu 10

Il-kontroll tal-kwalità

1.   Il-manifattur għandu jistabbilixxi u jħaddem sistema tal-kontroll tal-kwalità li tkun fl-awtorità ta' persuna bil-kwalifiki meħtieġa u li tkun indipendenti mill-produzzjoni.

Dik il-persuna għandu jkollha aċċess għal laboratorju tal-kontroll tal-kwalità wieħed jew aktar li jkunu mgħammra kif xieraq u bil-persunal meħtieġ biex ikunu jistgħu jsiru l-eżaminazzjonijiet u l-ittestjar meħtieġa tal-materjali tal-bidu u tal-materjali tal-ippakkjar u l-ittestjar tal-prodotti mediċinali intermedji u lesti.

2.   Il-manifattur għandu jiżgura li laboratorji tal-kontroll tal-kwalità jkunu konformi mal-informazzjoni mogħtija fid-dossier tal-applikazzjoni, imsemmija fl-Artikolu 25(1) tar-Regolament (UE) Nru 536/2014, kif awtorizzat mill-Istati Membri.

3.   Meta l-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni jiġu importati minn pajjiżi terzi, fl-Unjoni mhux obbligatorju li jsir kontroll analitiku.

4.   Waqt l-aħħar kontroll tal-prodott mediċinali lest fil-fażi ta' investigazzjoni, u qabel jinħareġ mill-manifattur, il-manifattur għandu jqis:

(a)	ir-riżultati analitiċi;

(b)	il-kundizzjonijiet tal-produzzjoni;

(c)	ir-riżultati tal-kontrolli ta' waqt il-proċess;

(d)	l-eżaminazzjoni tad-dokumenti tal-manifattura;

(e)	il-konformità tal-prodott mal-ispeċifikazzjonijiet tiegħu;

(f)	il-konformità tal-prodott mal-awtorizzazzjoni tal-prova klinika;

(g)	l-eżaminazzjoni tal-ippakkjar finali lest.

Artikolu 11

Iż-żamma tal-kampjuni użati għall-kontroll tal-kwalità

1.   Il-manifattur għandu jżomm biżżejjed kampjuni ta' kull lott tal-prodott ifformulat fi kwantità, tal-komponenti tal-ippakkjar ewlenin li jintużaw għal kull lott ta' prodott mediċinali lest fil-fażi ta' investigazzjoni u ta' kull lott ta' prodott mediċinali lesti fil-fażi ta' investigazzjoni għal mill-inqas sentejn minn meta titlesta jew tieqaf l-aħħar prova klinika li fiha jkun intuża l-lott.

Il-kampjuni tal-materjali tal-bidu, għajr is-solventi, il-gassijiet jew l-ilma, li jintużaw fil-proċess tal-manifattura għandhom jinżammu mill-manifattur għal mill-inqas sentejn wara r-rilaxx tal-prodott mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni. Iżda dak il-perjodu jista' jiqsar jekk il-perjodu tal-istabbilità tal-materjal tal-bidu, kif indikat fl-ispeċifikazzjoni rilevanti, ikun iqsar.

F'kull każ, il-manifattur għandu jżomm il-kampjuni għad-dispożizzjoni tal-awtoritajiet kompetenti.

2.   Malli ssir l-applikazzjoni mill-manifattur, l-awtorità kompetenti tista' tikkonċedi deroga mill-paragrafu 1 għat-teħid tal-kampjuni u għaż-żamma tal-materjali tal-bidu u ta' ċerti prodotti manifatturati individwalment jew fi kwantitajiet żgħar, jew meta l-ħażna tagħhom tista' toħloq problemi speċjali.

Artikolu 12

Ir-responsabbiltajiet tal-persuna kwalifikata

1.   Il-persuna kwalifikata msemmija fl-Artikolu 61(2)(b) tar-Regolament (UE) Nru 536/2014 għandha tkun responsabbli għal dan:

(a)

meta l-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni jkunu qed jiġu manifatturati fl-Istat Membru kkonċernat, tivverfika li kull lott tal-produzzjoni jkun ġie manifatturat u vverifikat skont ir-rekwiżiti tal-prassi tajba tal-manifattura tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni stabbiliti f'dan ir-Regolament u l-informazzjoni mogħtija skont l-Artikolu 25 tar-Regolament (UE) Nru 536/2014, filwaqt li jitqiesu l-linji gwida msemmija fl-Artikolu 63(1) ta' dak ir-Regolament;

(b)

meta l-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni jkunu qed jiġu manifatturati f'pajjiż terz, tivverfika li kull lott tal-produzzjoni jkun ġie manifatturat u vverifikat skont l-istandards tal-kwalità li mill-anqas ikunu ekwivalenti għal dawk stabbiliti f'dan ir-Regolament u l-informazzjoni mogħtija skont l-Artikolu 25 tar-Regolament (UE) Nru 536/2014, filwaqt li jitqiesu l-linji gwida msemmija fl-Artikolu 63(1) ta' dak ir-Regolament.

Il-persuna kwalifikata għandha tiċċertifika f'reġistru jew f'dokument ekwivalenti maħsub għal dak il-għan li kull lott tal-produzzjoni hu konformi mar-rekwiżiti stabbiliti fil-paragrafu 1.

2.   Ir-reġistru jew id-dokument ekwivalenti għandu jinżamm aġġornat hekk kif jitwettqu l-operazzjonijiet u għandu jitħalla għad-dispożizzjoni tal-awtorità kompetenti għal mill-anqas ħames snin minn meta titlesta jew tieqaf l-aħħar prova klinika li fiha jkun intuża l-lott.

Artikolu 13

L-operazzjonijiet subkontrattati

1.   Kull operazzjoni tal-manifattura jew xi operazzjoni marbuta magħha jiġu subkuntrattati, is-subkuntrattar għandu jkun soġġett għal kuntratt bil-miktub.

2.   Il-kuntratt għandu jistabbilixxi b'mod ċar ir-responsabbiltajiet ta' kull parti. Dan għandu jistabbilixxi obbligu lill-parti li lilha jiġu subkuntrattati l-operazzjonijiet biex issegwi l-prassi tajba tal-manifattura u jistabbilixxi l-mod kif il-persuna kwalifikata responsabbli biex tiċċertifika kull lott għandha tassumi r-responsabbiltà tagħha.

3.   Il-parti li lilha jiġu subkuntrattati l-operazzjonijiet ma għandhiex tagħti l-operazzjonijiet fdati lilha b'subkuntratt lil ħaddieħor mingħajr l-awtorizzazzjoni bil-miktub mingħand min taha l-kuntratt.

4.   Il-parti li lilha jiġu subkuntrattati l-operazzjonijiet għandha tikkonforma mal-prinċipji u l-linji gwida dwar il-prassi tajba tal-manifattura applikabbli għall-operazzjonijiet konċernati u għandha tilqa' l-ispezzjonijiet li jagħmlu l-awtorità kompetenti skont l-Artikolu 63(4) tar-Regolament (UE) Nru 536/2014.

Artikolu 14

L-ilmenti, l-irtirar tal-prodott u l-kxif ta' emerġenza

1.   B'koperazzjoni mal-isponser, il-manifattur għandu jimplimenta sistema għar-reġistrazzjoni u reviżjoni tal-ilmenti flimkien ma' sistema effettiva għall-irtirar minnufih u f'kull ħin tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni li jkunu diġà daħlu fin-netwerk tad-distribuzzjoni. Il-manifattur għandu jirreġistra u jinvestiga kull ilment li jkollu x'jaqsam ma' difett u għandu jinforma lill-isponser u lill-awtorità kompetenti tal-Istati Membri kkonċernata b'kull difett li jista' jwassal għal irtirar jew restrizzjoni mhux normali fuq il-provvista.

Għandu jiġi identifikat kull sit tal-provi u, kemm jista' jkun, għandhom jiġu indikati wkoll il-pajjiżi tad-destinazzjoni.

F'każ ta' prodott mediċinali awtorizzat fil-fażi ta' investigazzjoni, b'koperazzjoni mal-isponser, il-manifattur għandu jinforma lid-detentur tal-awtorizzazzjoni tal-kummerċjalizzazzjoni b'kull difett li jista jkun relatat ma' dak il-prodott.

2.   Jekk skont il-protokoll ta' prova klinika jkun hemm bżonn jinħbew il-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni, il-manifattur flimkien l-isponser għandhom jimplimentaw proċedura għall-kxif malajr tal-prodotti moħbija, meta din tkun meħtieġa għal irtirar minnufih kif jissemma fil-paragrafu 1. Il-manifattur għandu jiżgura li l-proċedura tikxef l-identità tal-prodott mistur biss meta dan ikun meħtieġ.

Artikolu 15

L-awtospezzjoni mill-manifattur

Il-manifattur għandu jwettaq spezzjonijiet regolari bħala parti mis-sistema tal-kwalità tal-farmaċewtika ħalli jissorvelja l-implimentazzjoni u l-osservanza tal-prassi tajba tal-manifattura. Dan għandu jieħu kull azzjoni korrettiva meħtieġa u jwettaq kull miżura preventiva meħtieġa.

Il-manifattur għandu jżomm rekords ta' kull spezzjoni bħal din u ta' kull azzjoni korrettiva jew miżura preventiva li tittieħed sussegwentement.

Artikolu 16

Il-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni ta' terapija avvanzata

Il-prinċipji dwar il-prassi tajba tal-manifattura għandhom jiġu adattati għall-karatteristiċi speċifiċi ta' prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata meta dawn jintużaw bħala prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni. Il-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni, li fl-istess waqt mhumiex prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata, għandhom jiġu manifatturati skont il-linji gwida msemmija fl-Artikolu 5 tar-Regolament (KE) Nru 1394/2007.

KAPITOLU III

L-ISPEZZJONIJIET

Artikolu 17

Is-superviżjoni permezz ta' spezzjoni

1.   Permezz ta' spezzjonijiet regolari kif jissemma fl-Artikolu 63(4) tar-Regolament (UE) Nru 536/2014, l-Istat Membru għandu jiżgura li d-detenturi tal-awtorizzazzjoni kif jissemma fl-Artikolu 61(1) ta' dak ir-Regolament ikunu konformi mal-prinċipji dwar il-prassi tajba tal-manifattura stabbiliti f'dan ir-Regolament u jqisu l-linji gwida msemmija fit-tieni subparagrafu tal-Artikolu 63(1) tar-Regolament (UE) Nru 536/2014.

2.   Mingħajr preġudizzju għal xi arranġamenti li jaf ikunu ġew konklużi bejn l-Unjoni u l-pajjiżi terzi, awtorità kompetenti tista' titlob lill-manifattur ta' pajjiż terz biex jilqa' spezzjoni kif jissemma fl-Artikolu 63(4) tar-Regolament (UE) Nru 536/2014 u f'dan ir-Regolament. Dan ir-Regolament japplika mutatis mutandis għal dawn l-ispezzjonijiet fil-pajjiżi terzi.

3.   L-Istati Membri għandhom jagħmlu spezzjonijiet lill-manifatturi ta' pajjiżi terzi biex jiżguraw li l-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni li jiġu importati fl-Unjoni, ikunu ġew manifatturi billi jiġu applikati standards tal-kwalità li jkunu mill-anqas ekwivalenti għal dawk stabbiliti fl-Unjoni.

L-Istati Membri mhumiex obbligati jispezzjonaw b'rutina lill-manifatturi ta' pajjiżi terzi tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni. Il-ħtieġa għal dawn l-ispezzjonijiet għandha tistrieħ fuq valutazzjoni tar-riskju, iżda mill-anqas għandha ssir jekk l-Istati Membri jkollhom raġunijiet biex jissuspettaw li l-istandards tal-kwalità applikati għall-manifattura tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni li jiġu importati fl-Unjoni huma inqas minn dawk stabbiliti f'dan ir-Regolament u fil-linji gwida msemmija fit-tieni subparagrafu tal-Artikolu 63(1) tar-Regolament (UE) Nru 536/2014.

4.   Jekk ikun hemm bżonn, l-ispezzjonijiet jistgħu jsiru għall-għarrieda.

5.   Wara l-ispezzjoni, l-ispettur għandu jħejji rapport tal-ispezzjoni. Qabel ma r-rapport jiġi adottat minn awtorità kompetenti, il-manifattur għandu jingħata l-opportunità biex iressaq il-kummenti tiegħu dwar is-sejbiet fir-rapport.

6.   Meta s-sejbiet fir-rapport finali juru li l-manifattur hu konformi mal-prassi tajba tal-manifattura tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni, l-awtorità kompetenti għandha toħroġ ċertifikat ta' prassi tajba tal-manifattura lill-manifattur fi żmien 90 jum mill-ispezzjoni.

7.   L-awtorità kompetenti għandha ddaħħal iċ-ċertifikat tal-prassi tajba tal-manifattura maħruġ minnha fil-bażi tad-dejta tal-Unjoni msemmija fl-Artikolu 111(6) tad-Direttiva 2001/83/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill (4).

8.   Meta l-ispezzjoni ssib li l-manifattur mhux konformi mal-prassi tajba tal-manifattura tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni, l-awtorità kompetenti għandha ddaħħal din l-informazzjoni fil-bażi tad-dejta tal-Unjoni msemmija fl-Artikolu 111(6) tad-Direttiva 2001/83/KE.

9.   Meta tirċievi talba raġunata, l-awtorità kompetenti għandha tibgħat ir-rapporti tal-ispezzjoni msemmija fil-paragrafu 5 b'mod elettroniku lill-awtoritajiet kompetenti ta' Stati Membri oħra jew lill-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini (“l-Aġenzija”).

10.   L-awtorità kompetenti għandha ddaħħal l-informazzjoni dwar l-awtorizzazzjoni msemmija fl-Artikolu 61(1) tar-Regolament (UE) Nru 536/2014 fil-bażi tad-dejta tal-Unjoni msemmija fl-Artikolu 111(6) tad-Direttiva 2001/83/KE.

Artikolu 18

Il-koperazzjoni u l-koordinazzjoni tal-ispezzjonijiet

L-awtoritajiet kompetenti għandhom jikkoperaw flimkien u mal-Aġenzija fir-rigward tal-ispezzjonijiet. Dawn għandhom jaqsmu informazzjoni mal-Aġenzija dwar l-ispezzjonijiet ippjanati u dawk li saru.

Artikolu 19

Ir-rikonoxximent tal-konklużjonijiet tal-ispezzjoni

1.   Il-konklużjonijiet milħuqa fir-rapport tal-ispezzjoni msemmi fl-Artikolu 17(5) għandhom ikunu validi għall-Unjoni kollha.

Iżda f'każijiet eċċezzjonali, meta l-awtorità kompetenti ma tkunx tista' tirrikonoxxi l-konklużjonijiet milħuqa wara spezzjoni skont l-Artikolu 63(4) tar-Regolament (KE) Nru 536/2014, minħabba raġunijiet ta' saħħa pubblika, dik l-awtorità kompetenti għandha tgħarraf minnufih lill-Kummissjoni u lill-Aġenzija. L-Aġenzija għandha tinforma lill-awtoritajiet kompetenti kkonċernati.

2.   Meta l-Kummissjoni tiġi infurmata skont it-tieni subparagrafu tal-paragrafu 1, wara li tikkonsulta mal-awtorità kompetenti li ma setgħetx taċċetta r-rapport, din tista' titlob lill-ispettur li jkun għamel l-ispezzjoni biex jagħmel spezzjoni ġdida. L-ispettur jista' jkun akkumpanjat minn żewġ spetturi oħra minn awtoritajiet kompetenti oħra li mhumiex partijiet għan-nuqqas ta' qbil.

Artikolu 20

L-għoti tas-setgħa lill-ispetturi

1.   Lill-ispetturi, l-awtorità kompetenti għandha tagħtihom mezz xieraq għall-identifikazzjoni tagħhom.

2.   L-ispetturi għandu jkollhom is-setgħa li:

(a)	jidħlu u jispezzjonaw il-bini tal-manifattur u l-laboratorji tal-kontroll tal-kwalità li jkunu wettqu l-kontrolli skont l-Artikolu 10 għall-manifattur;

(b)	jieħdu kampjuni, fosthom bil-għan li jsiru testijiet indipendenti f'Laboratorju Uffiċjali għall-Kontroll tal-Mediċini jew f'laboratorju magħżul għal dak il-għan mill-Istat Membru; u

(c)	jeżaminaw kull dokument relatat mal-oġġett tal-ispezzjoni, jagħmlu kopji tar-rekords jew tad-dokumenti stampati, rekords elettroniċi stampati u jieħdu ritratti tal-bini u tal-apparat tal-manifattur.

Artikolu 21

Il-kompetenza u l-obbligi tal-ispetturi

1.   L-awtorità kompetenti għandha tiżgura li l-ispetturi jkollhom il-kwalifiki, l-esperjenza u l-għarfien meħtieġa. B'mod partikolari, l-ispetturi għandu jkollhom dan li ġej:

(a)	esperjenza u għarfien fil-proċess tal-ispezzjoni;

(b)	il-ħila li jagħmlu ġudizzji professjonali fir-rigward tal-konformità mar-rekwiżiti tal-prassi tajba tal-manifattura;

(c)	il-kapaċità li japplikaw il-prinċipji tal-ġestjoni tar-riskji tal-kwalità;

(d)	għarfien fit-teknoloġiji attwali rilevanti għall-ispezzjonijiet;

(e)	għarfien fit-teknoloġiji attwali għall-manifattura tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni.

2.   L-informazzjoni miksuba mill-ispezzjonijiet għandha tibqa' kunfidenzjali.

3.   L-awtoritajiet kompetenti għandhom jiżguraw li l-ispetturi jiksbu t-taħriġ meħtieġ biex iżommu jew itejbu l-ħiliet tagħhom. Il-ħtiġijiet tat-taħriġ tagħhom għandhom jiġu vvalutati regolarment mill-persuni maħtura għal dan il-kompitu.

4.   L-awtorità kompetenti għandha tiddokumenta l-kwalifiki, it-taħriġ u l-esperjenza ta' kull spettur. Dawn ir-rekords għandhom jinżammu aġġornati.

Artikolu 22

Is-sistema tal-kwalità

1.   L-awtoritajiet kompetenti għandhom jistabbilixxu, jimplimentaw u jikkonformaw mas-sistema tal-kwalità imfassla sew għall-ispetturi tagħhom. Is-sistema tal-kwalità għandha tiġi aġġornata kif xieraq.

2.   Kull spettur għandu jkun infurmat dwar il-proċeduri operattivi standard u dwar id-doveri, ir-responsabbiltajiet u r-rekwiżiti tat-taħriġ kontinwu. Dawn il-proċeduri għandhom jinżammu aġġornati.

Artikolu 23

L-imparzjalità tal-ispetturi

L-awtorità kompetenti għandha tiżgura li l-ispetturi huma ħielsa minn kull influwenza żejda li tista' taffettwa l-imparzjalità u l-ġudizzju tagħhom.

L-ispetturi għandhom ikunu indipendenti, b'mod partikolari minn:

(a)	l-isponser;

(b)	il-maniġment u l-persunal tas-sit tal-prova klinika;

(c)	l-investigaturi involuti fil-provi kliniċi fihom ikunu ntużaw il-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni immanifatturati mill-manifattur spezzjonat;

(d)	il-persuni li jkunu qed jiffinanzjaw il-prova klinika li fiha jkun intuża il-prodott mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni; u

(e)	il-manifattur.

L-ispetturi għandhom jagħmlu dikjarazzjoni annwali tal-interessi finanzjarji tagħhom fil-partijiet spezzjonati jew rabtiet oħra magħhom. Meta tiġi biex tassenja l-ispetturi għal spezzjonijiet speċifiċi, l-awtorità kompetenti għandha tqis id-dikjarazzjoni.

Artikolu 24

L-aċċess għall-bini

Il-manifattur għandu jippermetti lill-ispetturi jaċċessaw il-bini u d-dokumentazzjoni tiegħu f'kull ħin.

Artikolu 25

Is-sospensjoni jew ir-revoka tal-awtorizzazzjoni tal-manifattura

Jekk l-ispezzjoni ssib li d-detentur ta' awtorizzazzjoni kif jissemma fl-Artikolu 61(1) tar-Regolament (UE) Nru 536/2014 mhux konformi mal-prassi tajba tal-manifattura kif tistabbilixxi l-liġi tal-Unjoni, fil-każ ta' dan il-manifattur, l-awtorità kompetenti tista' tissospendi l-manifattura jew l-importazzjonijiet minn pajjiżi terzi tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni għall-użu mill-bniedem, jew tissospendi jew tirrevoka l-awtorizzazzjoni għal kategorija ta' preparazzjonijiet jew għal kull preparazzjoni.

KAPITOLU IV

ID-DISPOŻIZZJONIJIET FINALI

Artikolu 26

Dispożizzjoni tranżatorja

L-Istati Membri jistgħu jkomplu japplikaw il-miżuri tat-traspożizzjoni nazzjonali adottati skont id-Direttiva tal-Kummissjoni 2003/94/KE (5) għall-manifattura tal-prodotti mediċinali fil-fażi ta' investigazzjoni li jintużaw fil-provi kliniċi regolati mid-Direttiva 2001/20/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill (6) skont id-dispożizzjonijiet tranżitorji stabbiliti fl-Artikolu 98 tar-Regolament (UE) Nru 536/2014.

Artikolu 27

Id-dħul fis-seħħ

Dan ir-Regolament għandu jidħol fis-seħħ fl-għoxrin jum wara l-pubblikazzjoni tiegħu f'Il-Ġurnal Uffiċjali tal-Unjoni Ewropea.

Dan għandu japplika sitt xhur wara d-data tal-pubblikazzjoni f'Il-Ġurnal Uffiċjali tal-Unjoni Ewropea tal-avviż imsemmi fl-Artikolu 82(3) tar-Regolament (UE) Nru 536/2014 jew mill-1 ta' April 2018, skont liema minnhom tkun aktar tard.

---

(1)  ĠU L 158, 27.5.2014, p. 1.

(2)  Ir-Regolament (KE) Nru 1394/2007 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tat-13 ta' Novembru 2007 dwar prodotti mediċinali ta' terapija avvanzata u li jemenda d-Direttiva 2001/83/KE u r-Regolament (KE) Nru 726/2004 (ĠU L 324, 10.12.2007, p. 121).

(3)  Id-Direttiva tal-Kummissjoni (UE) 2017/1572 tal-15 ta' Settembru 2017 li tissupplimenta lid-Direttiva 2001/83/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill b'rabta mal-prinċipji u l-linji gwida dwar il-prassi tajba tal-manifattura tal-prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem (ara l-paġna 44 ta' dan il-Ġurnal Uffiċjali).

(4)  Id-Direttiva 2001/83/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tas-6 ta' Novembru 2001 dwar il-kodiċi tal-Komunità li għandu x'jaqsam ma' prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem (ĠU L 311, 28.11.2001, p. 67).

(5)  Id-Direttiva tal-Kummissjoni 2003/94/KE tat-8 ta' Ottubru 2003 li tistabbilixxi l-prinċipji u l-linji ta' gwida tal-prattika ta fabbrikazzjoni tajba fir-rigward ta' prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem u prodotti mediċinali fil-fażi ta' sperimentazzjoni għall-u użu mill-bniedem (ĠU L 262, 14.10.2003, p. 22).

(6)  Id-Direttiva 2001/20/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tal-4 ta' April 2001 dwar l-approssimazzjoni tal-liġijiet, regolamenti u disposizzjonijiet amministrattivi tal-Istati Membri li jirrelataw għall-implimentazzjoni ta' prattika korretta ta' klinika fit-twettiq ta' provi kliniċi fuq prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem (ĠU L 121, 1.5.2001, p. 34).

---