11.6.2011   

LV

Eiropas Savienības Oficiālais Vēstnesis

C 172/1

1.

Šo sīki izstrādāto pamatnostādņu pamatā ir 18. pants Eiropas Parlamenta un Padomes 2001. gada 4. aprīļa Direktīvā 2001/20/EK par dalībvalstu normatīvo un administratīvo aktu tuvināšanu attiecībā uz labas klīniskās prakses ieviešanu klīniskās izpētes veikšanā ar cilvēkiem paredzētām zālēm (1) (turpmāk “Direktīva 2001/20/EK”), kurā ir noteikts, ka:

“Komisija, konsultējoties ar aģentūru, dalībvalstīm un ieinteresētajām pusēm, izveido un publicē sīki izstrādātas pamatnostādnes par nevēlamu notikumu/blakņu ziņojumu vākšanu, pārbaudi un formu kopā ar varbūtēju nopietnu neparedzētu nelabvēlīgu blakusparādību dekodēšanas procedūrām”.

2.

Saskaņā ar Direktīvas 2001/20/EK 3. panta 1. punktu visiem valsts noteikumiem par klīniskai izpētei pakļauto personu [izpētes subjektu] aizsardzību ir jāatbilst Direktīvā 2001/20/EK paredzētajām procedūrām un laika grafikiem, tostarp procedūrām un laika grafikiem tādu nevēlamu notikumu/blakņu ziņojumu vākšanai, pārbaudei un formai, kas konstatētas cilvēkiem paredzētu zāļu klīniskajā izpētē. Šajā dokumentā ir izklāstītas pamatnostādnes attiecībā uz šiem aspektiem.

3.

Eiropas Savienības (“ES”) dalībvalstu un Eiropas Ekonomikas zonas (“EEZ”) (2) līguma valstu kompetentajām iestādēm un ētikas komitejām, sponsoriem un pētniekiem, kā arī personām, kurām deleģēti uzdevumi un funkcijas saistībā ar ziņošanu par drošību, ir jāņem vērā šīs pamatnostādnes, piemērojot Direktīvu 2001/20/EK.

4.

Šīs sīki izstrādātās pamatnostādnes attiecas uz tādu nevēlamu notikumu un blakņu apkopošanu, pārbaudi un paziņošanu, kas konstatētas, veicot klīnisku izpēti, uz kuru attiecas Direktīva 2001/20/EK, t. i., klīnisku izpēti, kas definēta minētajā direktīvā un ko īsteno vismaz vienā ES dalībvalstī.

5.

Sīkāka informācija par Direktīvas 2001/20/EK darbības jomu ir pieejama dokumenta Sīki izstrādātas pamatnostādnes par cilvēkiem paredzēto zāļu klīniskās izpētes atļaujas pieprasīšanu kompetentajām iestādēm, būtisku grozījumu paziņošanu un izpētes beigu deklarāciju  (3) (turpmāk “sīki izstrādātās pamatnostādnes CT-1”) 1.2. sadaļā.

6.

Definīcijas, kas ietvertas Direktīvas 2001/20/EK, tās īstenošanas tiesību aktu, ko izdevusi Komisija, un attiecīgo Komisijas pamatnostādņu aktuālajās versijās, ir piemērojamas arī attiecībā uz šīm sīki izstrādātajām pamatnostādnēm.

7.

Terminu “nevēlams notikums”, “blakne” un apzīmējumu “varbūtējs”, “neparedzēts” un “nopietns” skaidrojumus sk. šo sīki izstrādāto pamatnostādņu attiecīgajās sadaļās.

8.

Šajās sīki izstrādātajās pamatnostādnēs “attiecīgā dalībvalsts” ir dalībvalsts, kurā klīniskā izpēte tiek veikta ar kompetentās iestādes atļauju un ētikas komitejas labvēlīgu atzinumu.

9.

Šīs sīki izstrādātās pamatnostādnes jālasa saistībā ar citiem dokumentiem, jo īpaši ar:

10.

Lai atvieglotu tādu noteikumu piemērošanu, kas attiecas uz drošības ziņojumiem, šajās sīki izstrādātajās pamatnostādnēs attiecīgā gadījumā ir atkārtots iepriekš minēto pamatnostādņu saturs.

11.

Farmakovigilances noteikumi, kuri paredzēti Eiropas Parlamenta un Padomes 2001. gada 6. novembra Direktīvā 2001/83/EK par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm (5) (turpmāk “Direktīva 2001/83/EK”), un Regulā (EK) Nr. 726/2004, ar ko nosaka cilvēkiem paredzēto un veterināro zāļu reģistrēšanas un uzraudzības Kopienas procedūras un izveido Eiropas Zāļu aģentūru (turpmāk “Regula (EK) Nr. 726/2004”) (6), neattiecas uz izpētei pakļautām zālēm [pētāmiem preparātiem] un zālēm, kas izpētei nav pakļautas (7), (8).

12.

Tas nozīmē, ka:

13.

Sponsoru un pētnieku pienākumi attiecībā uz ziņošanu par drošību ir noteikti tikai Direktīvā 2001/20/EK.

14.

Pētnieka pienākumi:

15.

Sponsora pienākumi:

16.

Sponsoram ir pastāvīgi jāizsver klīniskās izpētes paredzamie ieguvumi un riski (9), tostarp jāveic izpētei pakļauto zāļu drošības novērtējums.

17.

Sponsoram ir jāveic attiecīgi pasākumi, lai nodrošinātu, ka sistēmas un rakstveidā sagatavotās standarta darba operāciju procedūras atbilst nepieciešamajiem kvalitātes standartiem visos lietu dokumentēšanas, datu vākšanas, pārbaudes, izvērtēšanas, arhivēšanas, ziņošanas un pārraudzības posmos.

18.

Īpaši norādījumi attiecībā uz uzlabotas terapijas pētāmo zāļu klīnisko izpēti ir iekļauti labas klīniskās prakses detalizētajās pamatnostādnēs uzlabotas terapijas zālēm  (10).

19.

Pienākumu deleģēšana neatbrīvo sponsoru vai pētnieku no galīgās atbildības attiecībā uz klīniskās izpētes atbilstību spēkā esošajiem tiesību aktiem.

20.

Direktīvas 2001/20/EK 16. panta 1. punkts izteikts šādi.

“Pētnieks nekavējoties informē sponsoru par visiem nopietniem nevēlamiem notikumiem, izņemot tos, kurus protokols vai pētnieka brošūra nenosaka kā notikumu, kas pieprasa tūlītēju ziņošanu. Pēc tūlītējā ziņojuma nosūta sīki izstrādātus rakstiskus ziņojumus. Tūlītējie un turpmākie ziņojumi identificē izpētei pakļautās personas pēc unikāliem koda numuriem, kas piešķirti izpētei pakļautām personām.”

21.

Šā pienākuma mērķis ir nodrošināt, ka sponsoram ir pieejama nepieciešamā informācija, lai saskaņā ar Direktīvas 2001/20/EK 3. panta 2. punkta a) apakšpunktu pastāvīgi izvērtētu klīniskās izpētes ieguvumu un risku attiecību.

22.

Direktīvas 2001/20/EK 2. panta m) punktā “nevēlams notikums” ir definēts kā

“jebkurš nelabvēlīgs medicīnisks gadījums pacientam vai klīniskai izpētei pakļautai personai, kas izmanto zāles, un kuram var nebūt cēloņsakarība ar šīm zālēm”.

23.

Tāpēc “nevēlams notikums” var būt jebkāda nelabvēlīga un neparedzēta pazīme (tostarp, piemēram, normām neatbilstoši laboratorijas dati), simptoms vai slimība, kas īslaicīgi saistīta ar zāļu lietošanu neatkarīgi no tā, vai tiek uzskatīts, ka tam ir kāda saistība ar attiecīgajām zālēm (11).

24.

Direktīvas 2001/20/EK 2. panta o) punktā “nopietns nevēlams notikums” ir definēts kā

“jebkurš nelabvēlīgs medicīnisks gadījums vai ietekme, kas pie jebkuras devas izraisa nāvi, apdraud dzīvību, vai prasa pacienta hospitalizāciju vai esošās hospitalizācijas pagarināšanu, izraisa pastāvīgas vai nozīmīgas disfunkcijas vai invaliditāti, vai ir kongenitāla anomālija vai iedzimts defekts”.

25.

Minētās pazīmes/sekas ir jāņem vērā šāda notikuma laikā. Piemēram, dzīvības apdraudējuma gadījumā tas attiecas uz notikumu, kura laikā izpētei pakļautās personas dzīvība bijusi pakļauta riskam; tas neattiecas uz notikumu, kurš smagākā formā hipotētiski varētu izraisīt nāvi.

26.

Atsevišķi ar zālēm saistīti notikumi var apdraudēt izpētei pakļauto personu vai arī var būt nepieciešama iejaukšanās, lai novērstu kādu no iepriekš minētajām pazīmēm/sekām. Šādi notikumi (turpmāk “būtiski ar zālēm saistīti notikumi”) saskaņā ar definīciju arī ir uzskatāmi par “nopietniem notikumiem”.

27.

To, vai notikums atbilstoši turpmāk minētajiem kritērijiem (12) ir uzskatāms par “nopietnu”, var noteikt, pamatojoties uz medicīnisku un zinātnisku atzinumu.

28.

Pētnieks nekavējoties informē sponsoru par visiem nopietniem nevēlamiem notikumiem, izņemot tos, kuri protokolā vai pētnieka brošūrā ir atzīti par notikumiem, kas nepieprasa tūlītēju ziņošanu (13).

29.

Tūlītēja ziņošana ir veids, kā sponsors var veikt atbilstošus pasākumus iespējamu jaunu risku novēršanai klīniskajā izpētē. Tāpēc pētniekam tūlītējais paziņojums ir jāsniedz ļoti īsā laikposmā un nekādā gadījumā ne vēlāk kā 24 stundas pēc attiecīgā nopietnā nevēlamā notikuma konstatēšanas.

30.

Turpmākie ziņojumi ir veids, kā sponsors var noteikt, vai attiecībā uz konkrēto nopietno nevēlamo notikumu ir nepieciešama klīniskās izpētes ieguvumu un risku attiecības pārvērtēšana, ja attiecīgā informācija vēl nav pieejama un iekļauta sākotnējā ziņojumā.

31.

Gadījumos, kad ziņošana nav jāveic uzreiz (sk. 4.3. sadaļu), pētnieks ziņo atbilstošā laikposmā, ņemot vērā izpētes un nopietnā nevēlamā notikuma specifiku, kā arī norādes, kas var būt iekļautas protokolā vai pētnieka brošūrā (14).

32.

Pētnieka pienākums ir ziņot sponsoram par visiem nopietniem nevēlamiem notikumiem saistībā ar izpētei pakļautām personām, kuras viņš ārstē klīniskās izpētes laikā. Kad izpēte ir beigusies, pētnieks izpētei pakļautajām personām nepiemēro nevēlamu notikumu aktīvu uzraudzību, ja vien protokolā nav paredzēts citādi (15).

33.

Ja pētnieks saņem informāciju par nopietniem nevēlamiem notikumiem, ar ko izpētei pakļautā persona ir saskārusies pēc tam, kad ir beigusies izpēte, kurā tā bijusi iesaistīta, pētniekam par tiem jāziņo sponsoram (16).

34.

Direktīvas 2001/20/EK 16. panta 2. punkts izteikts šādi.

“Par nevēlamiem notikumiem un/vai laboratoriskām novirzēm, kas noteiktas protokolā kā kritiskas drošības izvērtēšanai, ziņo sponsoram saskaņā ar ziņošanas prasībām un laikposmos, kas precizēti protokolā.”

35.

Atsauce uz “nevēlama notikuma” definīciju ir izdarīta 4.2.1. sadaļā.

36.

Direktīvas 2001/20/EK 16. panta 4. punkts izteikts šādi.

“Sponsors nodrošina, ka tiek dokumentēti visi nevēlamie notikumi, par kuriem tam ziņojis pētnieks vai pētnieki.”

37.

Direktīvas 2001/20/EK 17. panta 1. punkta a), b) un d) apakšpunkts izteikts šādi.

“Sponsors nodrošina, ka visu attiecīgo informāciju par varbūtējām nopietnām neparedzētām blaknēm, kas ir fatālas vai dzīvību apdraudošas, cik drīz vien iespējams, reģistrē un paziņo visu attiecīgo dalībvalstu kompetentajām iestādēm un ētikas komitejai, un jebkurā gadījumā ne vēlāk kā septiņas dienas pēc tam, kad sponsors uzzinājis par šādu gadījumu, un ka attiecīgu turpmāku informāciju sekojoši paziņo papildu astoņu dienu laikā.

Par visām pārējām varbūtējām nopietnām neparedzētām blaknēm ziņo attiecīgajām kompetentajām iestādēm un attiecīgajai ētikas komitejai, cik vien drīz iespējams, bet, vēlākais, piecpadsmit dienu laikā kopš sponsors par tām uzzinājis. (..)

Sponsors informē arī visus pētniekus.”

38.

Direktīvas 2001/20/EK 17. panta 3. punkta a) apakšpunkts izteikts šādi.

“Katra dalībvalsts rūpējas par to, ka tās visas varbūtējas nopietnas neparedzētas blaknes izpētei pakļautajām zālēm, par ko tā ir informēta, ievada Eiropas datubāzē, kurai pieeja saskaņā ar 11. panta 1. punktu ir tikai dalībvalstu kompetentajām iestādēm, aģentūrai un Komisijai.”

39.

Direktīvas 2001/20/EK 17. pantā minētā “Eiropas datubāze” ir Eudravigilance Clinical Trials Module (“EVCTM”) (17).

40.

Pienākums ziņot valstu kompetentajām iestādēm (tieši vai izmantojot EVCTM, sk. 7.4. sadaļu) ir noteikts tādēļ, lai valstu kompetentās iestādes būtu informētas par varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm un varētu izpētei pakļauto zāļu drošuma profilā apkopot informāciju par to nekaitīgumu. Tas savukārt tiek darīts, lai attiecīgā valsts kompetentā iestāde varētu:

41.

Pienākums ziņot ētikas komitejai (sk. 80. sadaļu) ir noteikts tādēļ, lai ētikas komiteja būtu informēta par varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm, kuras konstatētas attiecīgās dalībvalsts teritorijā.

42.

Pienākums sniegt informāciju pētniekam (sk. 7.10. sadaļu) ir noteikts tādēļ, lai pētnieks būtu informēts par drošības jautājumiem saistībā ar konstatētām varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm.

43.

Direktīvas 2001/20/EK 2. panta n) punktā “blakne” ir definēta kā

“visas nelabvēlīgas un neparedzētas reakcijas uz izpētei pakļautām zālēm, kas saistītas ar jebkuru izmantoto devu”.

44.

Šī definīcija ir attiecināma arī uz ārstniecības kļūdām un lietošanas veidiem, kas nav paredzēti protokolā, tostarp uz nepareizu un ļaunprātīgu zāļu lietošanu.

45.

Saskaņā ar minēto definīciju ir vērā ņemama iespēja, ka starp attiecīgo notikumu un izpētei pakļautajām zālēm pastāv cēloņsakarība. Tas nozīmē, ka ir zināmi fakti (pierādījumi) vai argumenti, pamatojoties uz kuriem var konstatēt cēloņsakarību.

46.

Tāda nelabvēlīga un neparedzēta reakcija uz zālēm, kuras nav pakļautas izpētei, ko nav izraisījusi iespējama mijiedarbība ar izpētei pakļautām zālēm, saskaņā ar definīciju nav varbūtēja neparedzēta nopietna blakne (sk. arī 7.6. sadaļu). Atsauce uz iespējamiem pārraudzības pasākumiem ir iekļauta 7.11.3. sadaļā.

47.

Atsauce uz “nopietnības” kritēriju ir izdarīta 4.2.2. sadaļā.

48.

Direktīvas 2001/20/EK 2. panta p) punktā “neparedzēta blakne” ir definēta kā

“nelabvēlīga reakcija, kuras būtība vai smagums nav atbilstīgs piemērojamo zāļu informācijai (t. i., pētnieka brošūra neatļautam izpētei pakļautām zālēm vai zāļu īss raksturojums atļautām zālēm)”.

49.

Apzīmējums “smagums” šajā gadījuma ir lietots, lai raksturotu attiecīgā notikuma intensitāti. Tas ir jānošķir no apzīmējuma “nopietns” (18).

50.

Ziņojumi, kuros iekļauta būtiska papildu informācija par zināmu un jau dokumentētu blakņu specifiku, biežumu vai smagumu, attiecas uz neparedzētiem notikumiem (19).

51.

Blaknes prognozes informācijā par nekaitīgumu (“IpN”) nosaka sponsors. Tas jādara, ņemot vērā iepriekš novērotus notikumus, nevis pamatojoties uz to, ko varētu sagaidīt no zāļu farmakoloģiskajām īpašībām (20).

52.

IpN ir iekļauta zāļu aprakstā vai pētnieka brošūrā (21). Pavadvēstulē, kuru kopā ar pieteikumu iesniedz valsts kompetentajai iestādei, jābūt atsaucei uz IpN (22).

53.

Ja IpN ir iekļauta pētnieka brošūrā, šajā brošūrā ir skaidri jāizdala sadaļa, kas veltīta šim jautājumam. Šajā sadaļā jāiekļauj informācija par blakņu biežumu un veidu.

54.

Ja izpētei pakļautajām zālēm tirdzniecības atļauja ir piešķirta vairākās dalībvalstīs ar dažādiem zāļu aprakstiem, sponsoram kā IpN jāizvēlas apraksts, kurš ir vispiemērotākais no izpētei pakļautās personas drošības viedokļa (23).

55.

IpN klīniskās izpētes laikā var mainīties. Veiktās izmaiņas parasti ir būtiskas (24). Lai ziņotu par varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm, ir jāpiemēro IpN versija, kas ir spēkā brīdī, kad tiek konstatēta attiecīgā varbūtējā neparedzētā nopietnā blakne (25). Tādējādi izmaiņām IpN ir ietekme uz vairākām blaknēm, par kurām jāziņo kā par varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm. Informāciju par IpN, kas piemērojama ikgadējā drošības ziņojuma vajadzībām, sk. 8. sadaļā.

56.

Sponsors ir atbildīgs par to, lai tiktu paziņots par visiem nevēlamiem notikumiem, kas kumulatīvi

57.

Atzinumu par to, vai attiecīgais notikums ir nopietns, parasti sagatavo atbildīgais pētnieks (sk. 4.2.2. sadaļu).

58.

To, vai pastāv vērā ņemama cēloņsakarības iespējamība, parasti izvērtē pētnieks.

59.

Ja atbildīgais pētnieks nav sniedzis informāciju par cēloņsakarībām, sponsoram ir jāapspriežas ar atbildīgo pētnieku un jāmudina viņš sniegt atzinumu par šo aspektu. Sponsors pētnieka sniegto cēloņsakarību izvērtējumu nedrīkst uzskatīt par neuzticamu. Ja sponsors nepiekrīt pētnieka veiktajam cēloņsakarību izvērtējumam, ziņojumā ir jāiekļauj gan sponsora, gan pētnieka atzinums.

60.

Prognozes parasti izvērtē sponsors.

61.

“Prognozes” attiecībā uz nopietnām blaknēm izvērtē, ņemot vērā IpN (sk. 7.2.3.2. sadaļu).

62.

Ja informāciju par prognozēm ir sniedzis atbildīgais pētnieks, sponsoram tā ir jāizvērtē.

63.

Par varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm ir jāinformē attiecīgās dalībvalsts kompetentā iestāde.

64.

Turklāt šie ziņojumi ir jāsniedz, izmantojot EVCTM.

65.

Lai nākotnē vienkāršotu darba plūsmu un izvairītos no informācijas dublēšanās, ziņojumi par visu veidu varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm valstu kompetentajām iestādēm ir jāsniedz, izmantojot EVCTM. Šajā saistībā EVCTM iespējas šobrīd tiek uzlabotas saskaņā ar 9.3. sadaļu par “funkcionāliem pilnveidojumiem”. Kad šie funkcionālie pilnveidojumi būs ieviesti, tiks piemēroti “galīgie noteikumi” (sk. 7.4.3. sadaļu). Līdz tam laikam, t. i., pārejas periodā, piemēro “pārejas noteikumus” (sk. 7.4.2. sadaļu).

66.

Komisija publiski paziņos par šo galīgo noteikumu ieviešanu, kad tos kopīgi būs pieņēmusi Komisija, Eiropas Zāļu aģentūra (“Aģentūra”) un valstu kompetentās iestādes.

67.

Attiecībā uz ziņošanu valsts kompetentajai iestādei izšķir tiešo un netiešo ziņošanu.

68.

Pārejas noteikumi (sk. 7.4.1. sadaļu) valstu kompetento iestāžu informēšanai par varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm ir šādi.

69.

Ja klīniskā izpēte ir veikta vismaz vienā no dalībvalstīm, sponsoram jāziņo par:

70.

Pārejas noteikumos ir paredzēta šāda ziņošanas kārtība.

71.

Valstu kompetentās iestādes informēšana par varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm sākas ar to, ka šī iestāde izsniedz atļauju klīniskās izpētes veikšanai (30). Tā beidzas ar to, ka tiek pabeigta visu attiecīgajā valstī reģistrēto izpētei pakļauto personu ārstēšana.

72.

Dalībvalsts, kurā konstatēta varbūtējā neparedzētā nopietnā blakne, ir atbildīga par to, lai EVCTM tiek aizpildīts ar informāciju par varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm, par kurām attiecīgā dalībvalsts ir informēta saskaņā ar šo sadaļu. Šajā nolūkā dalībvalsts var:

73.

Ja varbūtējā neparedzētā nopietnā blakne tiek konstatēta trešajā valstī un attiecīgā klīniska izpēte tiek veikta arī ES, sponsoram par to netieši jāpaziņo, izmantojot EVCTM, vai jāizvēlas jebkura viena dalībvalsts, kurā valsts kompetentā iestāde aizpilda EVCTM un kurā valsts kompetentā iestāde ir atļāvusi veikt attiecīgo klīnisko izpēti.

74.

Ja klīniskā izpēte tiek veikta tikai trešajā valstī un par attiecīgo varbūtējo neparedzēto nopietno blakni tiek informēta dalībvalsts kompetentā iestāde (sk. 7.4.2.1. sadaļas otro atzīmi), sponsoram par to netieši jāpaziņo, izmantojot EVCTM, vai jāizvēlas jebkura viena dalībvalsts, kurā valsts kompetentā iestāde aizpilda EVCTM un kurā valsts kompetentā iestāde ir atļāvusi veikt šādu klīnisko izpēti ES.

75.

Jāziņo arī par varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm, kuras konstatētas pēc izpētes beigām (31). Par tām jāziņo netieši, izmantojot EVCTM.

76.

Galīgie noteikumi (sk. 7.4.1. sadaļu) ziņošanai par varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm ir šādi.

77.

Ja klīniskā izpēte ir veikta vismaz vienā no dalībvalstīm, sponsoram jāziņo par:

78.

Ja ziņojumi par varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm ir jāsniedz saskaņā ar 7.4.3.1. sadaļu, tad visu attiecīgo dalībvalstu kompetentās iestādes par šīm blaknēm ir jāinformē netieši, izmantojot EVCTM.

79.

Sponsoriem var nepietikt resursu un pieredzes, lai īstenotu netiešo ziņošanu. Līdz ar to sponsors drīkst:

80.

Jāziņo arī par varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm, kuras konstatētas pēc izpētes beigām (34). Par tām jāziņo netieši, izmantojot EVCTM.

81.

Ētikas komitejai nav pieejas EVCTM  (35).

82.

Sponsoriem saskaņā ar Direktīvas 2001/20/EK 7. pantu ir jāsagatavo “vienots atzinums”, lai informētu ētikas komiteju par visām varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm, kuras konstatētas klīniskajā izpētē, ja minētās blaknes ir konstatētas attiecīgajā dalībvalstī.

83.

Jautājumos, kas saistīti ar izpētei pakļautās personas drošību, ētikas komitejai vajadzības gadījumā ir lietderīgi cieši sadarboties ar valsts kompetento iestādi.

84.

Šo pamatnostādņu 7.4. un 7.5. sadaļā ir ietverts pilnīgs to varbūtējo neparedzēto nopietno blakņu uzskaitījums, par kurām ir jāziņo. Sponsoram nav jāziņo par tādām varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm kā:

85.

Lai paziņotu par šiem gadījumiem, izmanto ziņošanas veidu, kurš atšķiras no tā, kas paredzēts informēšanai par varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm, kā arī veic pārraudzības pasākumus (sk. 7.11.3. un 7.11.4. sadaļu).

86.

Šajos gadījumos farmakovigilances noteikumi nav jāpiemēro (sk. 2. sadaļu).

87.

Sponsoram ir jāpaziņo visa “būtiskā informācija”, piemēram, informācija, kura ir nepieciešama, lai:

88.

Nebūtisku informāciju no būtiskās var nošķirt, pamatojoties uz medicīnisku un zinātnisku atzinumu.

89.

Par būtisku ir uzskatāma jauna administratīva informācija, kam varētu būt ietekme uz attiecīgās lietas pārvaldību. Viens no piemēriem ir informācija, kas var palīdzēt konstatēt iespējamo dublēšanos (piem., sponsors uzzina par jauniem lietas identifikatoriem, kuri var būt izmantoti iepriekšējās informācijas nosūtīšanas reizēs).

90.

Pēc sākotnējās ziņošanas var atklāties, ka konkrētais notikums nav uzskatāms par varbūtēju neparedzētu nopietnu blakni, jo tajā nav saskatāma cēloņsakarība vai arī tas nav pietiekami nopietns vai prognozējams (turpmāk “kaitīgās ietekmes līmeņa pazemināšana”). Kaitīgās ietekmes līmeņa pazemināšana ir uzskatāma par būtisku informāciju.

91.

Par nebūtisku informāciju uzskata, piemēram, nelielas izmaiņas datumos vai pārrakstīšanās kļūdu labojumus lietas iepriekšējā versijā.

92.

Piemērojot noteikumus par būtiskas informācijas paziņošanu noteiktā termiņā, ir jāņem vērā šādi aspekti.

93.

Paātrinātā ziņošanas kārtība (0 diena = Di 0) sākas, kolīdz sponsors ir saņēmis informāciju, kurā ietverti obligātie ziņošanas kritēriji (37).

94.

Ja attiecīgās varbūtējās neparedzētās nopietnās blaknes ir fatālas vai dzīvību apdraudošas, sponsoram vismaz obligātā informācija ir jāpaziņo pēc iespējas drīzāk un jebkurā gadījumā ne vēlāk kā septiņas dienas pēc šā gadījuma konstatēšanas.

95.

Ja sākotnējais ziņojums ir nepilnīgs, piem., ja sponsors septiņu dienu laikā nav sniedzis visu informāciju/izvērtējumu, sponsoram papildu astoņu dienu laikā ir jāiesniedz pilnīgs ziņojums, kura pamatā ir sākotnējā informācija. Šajā gadījumā sākotnējā paziņojuma saņemšanas datums nav jāmaina (38).

96.

Ja sponsors saņem būtisku jaunu informāciju saistībā ar gadījumu, par kuru jau ir paziņots, laika atskaite atkal sākas ar 0 dienu, t. i., ar datumu, kad saņemta jauna informācija. Šī informācija 15 dienu laikā ir jāapkopo pārraudzības ziņojumā (39).

97.

Par obligāto informāciju ir uzskatāmi visi šie elementi:

98.

Turklāt, lai pienācīgi veiktu ziņojuma elektronisku apstrādi, ir jānorāda šāda informācija:

99.

Informāciju par formātu un struktūru sk. 7.9. sadaļā.

100.

Par varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm, kuras nav fatālas vai dzīvību apdraudošas, jāziņo 15 dienu laikā.

101.

Var būt gadījumi, kad varbūtēja neparedzēta nopietna blakne izrādās fatāla vai dzīvību apdraudoša, lai gan sākotnēji tā par tādu netika uzskatīta. Par varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm, kuras nav fatālas vai dzīvību apdraudošas, ir jāziņo pēc iespējas drīzāk, taču jebkurā gadījumā 15 dienu laikā. Pārraudzības ziņojums par varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm, kuras ir fatālas vai dzīvību apdraudošas, ir jāsagatavo pēc iespējas drīzāk, taču jebkurā gadījumā septiņu dienu laikā pēc tam, kad pirmo reizi ir konstatēts, ka attiecīgā reakcija ir fatāla vai dzīvību apdraudoša. Informāciju par pārraudzības ziņojumu sk. 7.7.2. sadaļā.

102.

Gadījumos, kad varbūtēja neparedzēta nopietna blakne izrādās fatāla vai dzīvību apdraudoša, lai gan sākotnēji tā par tādu netika uzskatīta, un sākotnējais ziņojums vēl nav iesniegts, ir jāgatavo apvienots ziņojums.

103.

Informācija par netiešo ziņošanu un drošības ziņojumu par konkrētu gadījumu, izmantojot EVCTM, ir atrodama šādos dokumentos:

104.

Jāuzsver, ka:

105.

Ja sūtītājam ir zināmi personu iniciāļi vai vārdi, taču saskaņā ar personas datu aizsardzības prasībām viņš tos nevar atklāt, tas ir jānorāda ziņojumā (58).

106.

Informācija jāstrukturē tāpat kā netiešās ziņošanas gadījumā, lai valsts kompetentā iestāde varētu ievadīt datus EVCTM.

107.

Šie paši nosacījumi jāievēro, piemērojot pārejas noteikumus, kas minēti 7.4.2. sadaļā.

108.

Direktīvas 2001/10/EK 17. panta 1) punkta d) apakšpunktā ir noteikts, ka sponsors informē arī visus pētniekus.

109.

Sniegtajai informācijai jābūt koncentrētai un praktiskai. Tāpēc, kad vien iespējams, informācija par varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm ir jāapkopo varbūtēju neparedzētu nopietnu blakņu sarakstā pa periodiem atkarībā no izpētes projekta/klīniskās attīstības projekta specifikas un radīto varbūtējo neparedzēto nopietno blakņu apmēra. Šis saraksts jāpapildina ar izpētei pakļauto zāļu izstrādē esošā drošuma profila koncentrētu kopsavilkumu.

110.

Informāciju par kodētu ārstēšanas noteikšanu sk. 7.11.1. sadaļā.

111.

Parasti vienīgās varbūtējās neparedzētās nopietnās blaknes, par kurām sponsoram jāinformē valsts kompetentā iestāde (tieši vai netieši, izmantojot EVCTM, sk. 7.4. sadaļu) un ētikas komiteja, ir tās blaknes, attiecībā uz kurām izpētei pakļautajai personai noteiktā ārstēšana ir atklāta.

112.

Pētniekiem (sk. 7.10. sadaļu) jāsniedz tikai kodēta informācija, ja vien drošības apsvērumu dēļ netiek nolemts, ka viņiem ir nepieciešama atkodēta informācija (60).

113.

Pētniekam klīniskās izpētes laikā ārstēšanas noteikšana ir jāatklāj tikai tad, ja tas ir būtiski no izpētei pakļautās personas drošības viedokļa.

114.

Sponsors informāciju var atklāt vienīgi tad, ja tiek konstatēts, ka attiecīgais notikums ir varbūtēja neparedzēta nopietna blakne, turklāt tikai attiecībā uz konkrēto izpētei pakļauto personu. Personām, kuras ir atbildīgas par izpētes veikšanu (piemēram, vadībai, pārraudzītājiem, pētniekiem), kā arī personām, kuras atbild par datu analīzi un rezultātu interpretēšanu izpētes noslēgumā (piemēram, biometrijas speciālistiem), jānodrošina pieeja tikai kodētai informācijai. Pieeja atkodētai informācijai jānodrošina tikai tām personām, kuras ir iesaistītas ziņošanā par drošību valstu kompetentajām iestādēm (tieši vai netieši, izmantojot EVCTM), ētikas komitejām un datu aizsardzības uzraudzības padomēm (“DAUP”) (61), vai personām, kuras izpētes laikā gatavo drošības izvērtējumus.

115.

Tomēr, ja sistemātiski tiek atklāta informācija attiecībā uz izpēti, kas saistīta ar augstu saslimstības līmeni vai ar slimībām, kurām raksturīgs augsts mirstības līmenis, un gadījumos, kad iedarbīguma galīgā pakāpe var izrādīties arī varbūtējas neparedzētas nopietnas blaknes vai kad izpētes iedarbīguma galīgā pakāpe ir mirstība vai cits nopietns rezultāts (par ko varētu ziņot kā par varbūtēju neparedzētu nopietnu blakni), klīniskās izpētes integritāte var tikt apdraudēta. Šādos un līdzīgos apstākļos sponsoram atļaujas piešķiršanas procesā jāpanāk vienošanās par to, kuri nopietnie notikumi tiks uzskatīti par saistītiem ar slimību un attiecībā uz kuriem netiks piemērota sistemātiska atkodēšana un paātrināta ziņošana (62).

116.

Šādas izpētes gadījumā sponsori tiek rosināti izraudzīties neatkarīgu DAUP, lai regulāri tiktu pārskatīti ar izpēti saistītie drošības dati un sponsors vajadzības gadījumā saņemtu ieteikumu attiecīgo izpēti turpināt, mainīt vai pārtraukt. DAUP sastāvs un darbība ir jāizklāsta protokolā.

117.

Jebkurā gadījumā, ja pēc informācijas atklāšanas attiecīgais notikums izrādās varbūtēja neparedzēta nopietna blakne (piemēram, izvērtējot prognozes), piemēro noteikumus, kas attiecas uz ziņošanu par varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm (sk. iepriekšējās sadaļas). Ja varbūtējā neparedzētā nopietnā blakne tiek konstatēta tikai pēc izpētes beigām, izdara atsauci uz 7.4. sadaļu.

118.

Salīdzināmās aktīvās vielas un nekaitīgās vielas ir izpētei pakļautas zāles (63). Tāpēc uz varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm, kas ir saistītas ar salīdzināmu produktu, attiecas tādi paši ziņošanas noteikumi kā uz izpētei pakļautām zālēm, kuras izmanto testos. Notikumi, kas saistīti ar nekaitīgām vielām, parasti neatbilst varbūtējas neparedzētās nopietnas blaknes kritērijiem un līdz ar to arī paātrinātas ziņošanas kritērijiem. Tomēr, ja varbūtējas neparedzētas nopietnas blaknes ir saistītas ar nekaitīgu vielu (piem., blakne, ko izraisījusi palīgviela vai piemaisījums), sponsoram par šādiem gadījumiem ir jāziņo (64).

119.

Blakne, kas nav saistīta ar izpētei pakļautām zālēm, bet gan ar zālēm, kuras nav pakļautas izpētei, nav uzskatāma par varbūtēju neparedzētu nopietnu blakni, un par to neziņo (sk. 7.2.1. sadaļu).

120.

Tā kā farmakovigilances noteikumos ietvertās likumīgās saistības, kas izklāstītas Direktīvā 2001/83/EK un Regulā (EK) Nr. 726/2004, nepiemēro (sk. 2. sadaļu) attiecībā uz izpētei pakļautām zālēm un zālēm, kuras izpētei nepakļauj, tad gadījumos, kad zāles, kuras izpētei nepakļauj, ir atļautas zāles, pētnieki un sponsori tiek aicināti ziņot valstu kompetentajām iestādēm vai tirdzniecības atļaujas turētājam par varbūtējām blaknēm, kas saistītas ar šīm zālēm.

121.

Klīniskās izpētes laikā var konstatēt notikumus, kurus neuzskata par atbilstīgiem varbūtējas neparedzētas nopietnas blaknes definīcijai un uz kuriem līdz ar to neattiecas noteikumi ziņošanai par varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm, lai arī no izpētei pakļautās personas drošības viedokļa tie var būt būtiski. Piemēri (65):

122.

Par šiem notikumiem/konstatējumiem nav jāziņo kā par varbūtējām neparedzētām nopietnām blaknēm, taču var būt jāveic citi pasākumi, piemēram:

123.

Tomēr ir ieteicams, lai sponsors informētu valsts kompetento iestādi un ētikas komiteju par drošības aspektiem, kuri var būtiski mainīt pašreizējo izpētei pakļauto zāļu ieguvumu un risku izvērtējumu un attiecībā uz kuriem netiek piemērots neviens no iepriekš minētajiem pasākumiem.

124.

Direktīvas 2001/20/EK 17. panta 2. punkts izteikts šādi.

“Reizi gadā klīniskās izpētes laikā sponsors nodrošina dalībvalstis, kuru teritorijā tiek veikta klīniskā izpēte, un ētikas komiteju ar to varbūtēju nopietnu neparedzētu blakņu sarakstu, kas radušās šajā laikposmā, un ar ziņojumu par izpētei pakļautās personas drošību.”

125.

Minētais ziņojums ir adresēts attiecīgās dalībvalsts kompetentajai iestādei un ētikas komitejai.

126.

Šis ziņojums valsts kompetentajai iestādei un ētikas komitejai jāiesniedz tikai tad, ja izpētei pakļauto personu ārstēšana joprojām notiek attiecīgajā dalībvalstī (66).

127.

Informāciju par ikgadējo drošības ziņojumu, tostarp atkodēšanas noteikumus, sk. norādījumos Topic E2F — Development Safety Update Report  (67) (“attīstības drošības atjaunināts ziņojums”, turpmāk “norādes ICH E2F”). Starptautiskā konference par tehnisko prasību saskaņošanu cilvēkiem paredzēto farmaceitisko produktu reģistrācijai (ICH) ir publicējusi “attīstības drošības atjaunināto ziņojumu paraugus”. Šajos “attīstības drošības atjaunināto ziņojumu paraugos” ir ņemts vērā dažādais medicīnas zināšanu līmenis atkarībā no tā, vai sponsors ir tirdzniecības atļaujas turētājs (68).

128.

Ziņojuma pielikumā ir jāiekļauj IpN, kas ir spēkā ziņošanas perioda sākumā (sk. 7.2.3.2. sadaļu; sk. arī 2.6. un 3.20. sadaļu norādījumos ICH E2F).

129.

IpN, kas ir spēkā ziņošanas perioda sākumā, tiek izmantota visā ziņošanas periodā (69).

130.

Ja ziņošanas perioda laikā IpN tiek veiktas būtiskas izmaiņas, tās ir jānorāda ikgadējā drošības ziņojumā (70), (71). Turklāt šajā gadījumā papildus IpN, kas bijusi spēkā ziņošanas perioda sākumā (sk. iepriekš), kā ziņojuma pielikums jāiesniedz pārskatītā IpN (72). Lai arī IpN ir veiktas izmaiņas, IpN, kas ir spēkā ziņošanas perioda sākumā, tiek izmantota visā ziņošanas periodā (73).

131.

EVCTM izmanto šādiem mērķiem:

132.

EVCTM iekļautie dati ir pieejami tikai personām, kas pārstāv valstu kompetentās iestādes, Aģentūru vai Komisiju (74).

133.

EVCTM pamatā ir saraksti, izvēlnes un vārdnīcas vai automātiski ģenerēti kodi vai teksts. Ir atzīts, ka ne visas vārdnīcas būs pieejamas visās oficiālajās valodās un sākotnēji tās var būt izstrādātas tikai angļu valodā. Tiks tulkotas tikai tās datu vārdnīcas, kuru izstrādātāji nodrošinās pieeju to pilnām un atjauninātām versijām.

134.

EVCTM pamatfunkcijas ir:

135.

Kad pārejas noteikumu periods būs beidzies (7.4.1. sadaļa), EVCTM būs pieejamas papildu funkcijas saistībā ar EudraCT, lai valstu kompetentās iestādes varētu saņemt:

136.

Sīkākas tehniskas prasības, kā arī plāns papildu funkciju ieviešanai tiks publicēts atsevišķā dokumentā.