1)

pielikuma 1.2.1. punktu aizstāj ar šādu:

“1.2.1.   Apstiprinošajām metodēm piemērojamās vispārīgās prasības

Aizliegtu vai neatļautu vielu gadījumā CCα ir tik zema, cik vien saprātīgi iespējams. Tādu aizliegtu vai neatļautu vielu gadījumā, kurām saskaņā ar Regulu (ES) 2019/1871 ir noteikta RPA, CCα ir zemāka par darbību izraisošo atsauces vērtību vai vienāda ar to.

Atļautu vielu gadījumā CCα ir augstāka nekā MAL vai MD, taču pēc iespējas tuvāka MAL vai MD.

Apstiprināšanas nolūkiem lieto tikai tās analīzes metodes, par kurām dokumentāli izsekojamā veidā var pierādīt, ka tās ir validētas un to šķietamās neatbilstības attiecība (α kļūda) aizliegtu vai neatļautu vielu gadījumā ir mazāka par vai vienāda ar 1 %, bet atļautu vielu gadījumā – mazāka par vai vienāda ar 5 %.

Apstiprinošās metodes sniedz informāciju par analizējamās vielas strukturālo ķīmisko sastāvu. Attiecīgi apstiprinošās metodes, kas balstās tikai uz hromatogrāfisko analīzi, neizmantojot masspektrometrisko noteikšanu, vienas pašas nav piemērotas būt par apstiprinošajām metodēm aizliegtu vai neatļautu farmakoloģiski aktīvo vielu gadījumā. Ja masspektrometrija nav piemērota atļautām vielām, var izmantot citas metodes, piemēram, augstas izšķirtspējas šķidrumhromatogrāfiju ar diodu matricas detektoru (HPLC-DAD) un augstas izšķirtspējas šķidrumhromatogrāfiju ar fluorescences detektoru (HPLC-FLD) vai to apvienojumu.

Ja saskaņā ar apstiprinošo metodi nepieciešams, ekstrakcijas procedūras sākumā testporcijai pievieno piemērotu iekšējo standartu. Atkarībā no pieejamības izmanto vai nu stabilas ar izotopu marķētas analizējamās vielas formas, kas ir īpaši piemērotas masspektrometriskajai noteikšanai, vai analogus savienojumus, kas ir strukturāli cieši radniecīgi ar analizējamo vielu.”;

2)

starp 1.2.1. un 1.2.2. punktu iekļauj 1.2.1.a punktu:

“1.2.1.a   Paralēlās hromatogrāfijas īpaša izmantošana, ja nav iekšējo standartu

Ja nevar izmantot piemērotu iekšējo standartu, analizējamās vielas identifikāciju vēlams apstiprināt ar paralēlo hromatogrāfiju (*). Šādā gadījumā iegūst tikai vienu pīķi, palielinātais pīķa augstums (vai laukums) ir ekvivalents pievienotās analizējamās vielas daudzumam. Ja tas nav praktiski iespējams, izmanto saskaņotas matricas vai pastiprinātas matricas standartus.

(*)  Paralēlā hromatogrāfija ir procedūra, kurā parauga izvilkumu pirms hromatogrāfiskās analīzes posma(-iem) sadala divās daļās. Pirmajai daļai veic hromatogrāfisko analīzi. Otro daļu sajauc ar standarta analizējamo vielu, kurai jāveic mērījumi. Tad arī šim maisījumam veic hromatogrāfisko analīzi. Pievienotās standarta analizējamās vielas daudzumam jābūt līdzīgam aplēstajam analizējamās vielas daudzumam izvilkumā. Paralēlo hromatogrāfiju izmanto, lai uzlabotu analizējamās vielas identificēšanu, ja izmanto hromatogrāfijas metodes, jo īpaši tad, ja nevar izmantot nevienu piemērotu iekšējo standartu.”;"

3)

pielikuma 1.2.2.2. apakšpunktā teikumu aiz 2. tabulas virsrakstu aizstāj ar šādu:

“Atkārtojamības apstākļos veiktās analīzēs variācijas koeficients atkārtojamības apstākļos parasti ir zemāks par divām trešdaļām no 2. tabulā norādītajām vērtībām, un tam jābūt zemākam par vai vienādam ar variācijas koeficientu reproducējamības apstākļos.”;

4)

pielikuma 1.2.3. punktu aizstāj ar šādu:

“1.2.3.   Hromatogrāfiskajai nošķiršanai piemērojamās prasības

1.2.3.1.   Minimālais pieņemamais izdalīšanas laiks

Šķidrumhromatogrāfijā (LC) vai gāzhromatogrāfijā (GC) minimālais pieņemamais izdalīšanas laiks analizējamai(-ām) vielai(-ām), ko pēta, ir divreiz garāks par izdalīšanas laiku, kas atbilst kolonnas brīvajam tilpumam.

1.2.3.2.   Analizējamās vielas izdalīšanas laiks izvilkumā

Analizējamās vielas izdalīšanas laiks izvilkumā atbilst kalibrēšanas standarta, saskaņotas matricas standarta vai pastiprinātas matricas standarta izdalīšanas laikam ar ± 0,1 minūtes pielaidi. Ātrās hromatogrāfijas gadījumā, kur izdalīšanas laiks ir īsāks par 2 minūtēm, pieņemamā novirze ir mazāk nekā 5 % no izdalīšanas laika.

1.2.3.3.   Izdalīšanas laiks iekšējā standarta izmantošanas gadījumā

Ja izmanto iekšējo standartu, analizējamās vielas relatīvais izdalīšanas laiks, proti, analizējamās vielas hromatogrāfiskās izdalīšanas laika attiecība pret iekšējā standarta hromatogrāfiskās izdalīšanas laiku, atbilst kalibrēšanas standarta, saskaņotas matricas standarta vai pastiprinātas matricas standarta izdalīšanas laikam ar 0,5 % maksimālo novirzi gāzhromatogrāfijai un 1 % maksimālo novirzi šķidrumhromatogrāfijai attiecībā uz metodēm, kas validētas no šīs regulas spēkā stāšanās dienas.”;

5)

pielikuma 2.1. apakšnodaļā 5. tabulu aizstāj ar šādu:

“5. tabula

Analīzes metožu klasifikācija pēc veiktspējas rādītājiem, kas jānosaka

6)

pielikuma 2.2.1. punktu aizstāj ar šādu:

“2.2.1.   Konvencionāla validēšana

Lai aprēķinātu parametrus saskaņā ar konvencionālām metodēm, jāveic vairāki atsevišķi eksperimenti (sk. šā pielikuma 5. tabulu). Lielāku izmaiņu gadījumā ir jāpārbauda, vai veiktspējas rādītāji joprojām ir pamatoti. Izmantojot metodes, kas ļauj noteikt vairākas analizējamās vielas, vienlaicīgi var analizēt vairākas analizējamās vielas, ja ir izslēgti iespējami būtiski traucējumi. Līdzīgi var noteikt vairākus veiktspējas rādītājus. Tādējādi, lai samazinātu darba slodzi, ieteicams eksperimentus pēc iespējas apvienot (piemēram, atkārtojamību un laboratorijas iekšējo reproducējamību – ar specifiskumu, tukšo paraugu analīzi ar mērķi noteikt izšķiršanas robežu apstiprināšanai un specifiskuma testēšanu).”;

7)

pielikuma 2.2.1.2. apakšpunkta 1. punkta a) apakšpunktu aizstāj ar šādu:

(**)  Ja neatļautas farmakoloģiski aktīvās vielas gadījumā validēšana koncentrācijā 0,5 reiz RPA nav saprātīgi iespējama, koncentrāciju 0,5 reiz RPA var aizstāt ar viszemāko saprātīgi iespējamo koncentrāciju diapazonā no 0,5 līdz 1,0 reiz RPA vai ar LCL, ja tas ir zemāks nekā 0,5 reiz RPA.”;"

8)

pielikuma 2.2.1.3. apakšpunktu groza šādi:

9)

2.2.1.4. apakšpunktu groza šādi:

10)

pielikuma 2.2.2. punktā teikumu aiz 6. tabulas aizstāj ar šādu:

“Metožu rādītājus aprēķina, kā aprakstījis B. Jülicher un citi (*****) vai kā aprakstīts standartā ISO/TS 23471:2022 (******).

(*****)   Jülicher, B., Gowik, P. un Uhlig, S. (1998), “ Assessment of detection methods in trace analysis by means of a statistically based in-house validation concept”. Analyst, 123, 173."

(******)  ISO/TS 23471:2022 Experimental designs for evaluation of uncertainty – Use of factorial designs for determining uncertainty functions.”;"

11)

pielikuma 2.5. apakšnodaļas trešo daļu aizstāj ar šādu:

“Ja nepieciešamo stabilitātes datu nav, būtu jāizmanto tālāk minētās pieejas. Turklāt izmantojot izohronisko pieeju (*******) ar uzglabāšanas temperatūras shēmu, kas līdzīga šā pielikuma 7. tabulā norādītajai, var noteikt iespējamo analizējamās vielas nestabilitāti un arī aplēst piemērotus uzglabāšanas periodus, un arī to var izmantot.

(*******)   Lamberty, A., Schimmel, H. un Pauwels, J. (1998), “ The study of the stability of reference materials by isochronous measurements ”. Fres. J. Anal. Chem. 360, 359.”;"

12)

pielikuma 2.5.2. punktu aizstāj ar šādu:

“2.5.2.   Analizējamās(-o) vielas(-u) stabilitātes noteikšana matricā

13)

pielikuma 2.7. apakšnodaļu groza šādi:

14)

pielikuma 2.9. apakšnodaļas pirmo daļu aizstāj ar šādu:

“Metodes absolūtā atgūstamība nav jānosaka, ja ir pieejams iekšējais standarts, pastiprinātas matricas kalibrēšana vai abi minētie. Visos citos gadījumos nosaka metodes absolūto atgūstamību.”;

15)

pielikuma 2.10. apakšnodaļas pēdējo daļu aizstāj ar šādu:

“MF (normalizēts IS standarts) gadījumā variācijas koeficients nepārsniedz šā pielikuma 2. tabulā norādītās vērtības.”;

16)

pielikuma 3. nodaļas trešo daļu aizstāj ar šādu:

“Regulāras analīzes gaitā metodes veiktspējas pierādīšanai vēlams izmantot sertificētu standartmateriālu analīzi. Tā kā sertificēti standartmateriāli, kas satur attiecīgās analizējamās vielas nepieciešamajā koncentrācijas līmenī, ir pieejami reti, kā alternatīvu var izmantot arī standartmateriālus, kurus nodrošinājušas un raksturojušas Eiropas Savienības references laboratorijas vai laboratorijas, kas ir akreditētas saskaņā ar ISO/IEC 17043:2023 (********). Kā vēl vienu alternatīvu var izmantot iekšējos standartmateriālus, kas tiek regulāri kontrolēti.

(********)  ISO/IEC 17043:2023 Atbilstības novērtēšana. Kompetences vispārīgās prasības kvalifikācijas pārbaudes pakalpojumu sniedzējiem.” "