EUROPOS KOMISIJA

Briuselis, 2019 11 15

COM(2019) 591 final

KOMISIJOS ATASKAITA EUROPOS PARLAMENTUI IR TARYBAI

dėl nacionalinės ir Europos vaistų agentūros patirties, susijusios su papildomai stebimų žmonėms skirtų vaistų sąrašu

1.Įvadas

Europos Sąjungoje (ES), prieš suteikiant žmonėms skirtiems vaistams leidimus nacionaliniu ar ES lygmeniu, atliekami griežti jų kokybės, veiksmingumo ir saugumo bandymai bei vertinimas. Vaistus pateikus rinkai, jų saugumas toliau stebimas naudojant farmakologinio budrumo sistemą. Tai reiškia, kad galima greitai nustatyti, įvertinti ir suprasti bet ką, kas turi įtakos vaisto saugumo charakteristikoms. Galima imtis tinkamų priemonių probleminiam klausimui išspręsti ir visuomenės bei pacientų sveikatai užtikrinti.

Reglamentas (EB) Nr. 726/2004 1 ir Direktyva 2001/83/EB 2 yra ES žmonėms skirtų vaistų farmakologinio budrumo teisinis pagrindas. Nuostatos dėl farmakologinio budrumo iš dalies pakeistos 2010 3 ir 2012 m. 4 Dėl šių pokyčių visų šalių uždaviniai ir pareigos buvo įtraukti į aktyvią ir proporcingą rizikos valdymo sistemą. Sustiprėjo sąsajos tarp saugumo vertinimų ir reguliavimo veiksmų, taip pat skaidrumo, komunikacijos ir pacientų dalyvavimo. Ši ataskaita susijusi su patirtimi, sukaupta vykdant vadinamąją papildomą stebėseną; tai yra ypatinga farmakologinio budrumo sritis, kuri pradėta įgyvendinti peržiūrint atitinkamus teisės aktus 5 .

Vykdant kai kurių vaistų klinikinius tyrimus, susiduriama su tam tikrais apribojimais, pvz., dėl nedidelio atitinkamomis ligomis sergančių pacientų skaičiaus, todėl turimi duomenys turi tam tikrų trūkumų. Su vaistų vartojimu realiame gyvenime susijusia patirtimi galima papildyti klinikinių tyrimų metu surinktus duomenis. Papildoma stebėsena siekiama skatinti pranešti apie nepageidaujamas reakcijas į vaistus, su kuriais susijusių klinikinių įrodymų yra ne tiek daug. Pagrindiniai tokios stebėsenos tikslai yra kuo anksčiau surinkti informaciją, kad remiantis ja būtų galima dar veiksmingiau užtikrinti saugų ir veiksmingą šių vaistų vartojimą ir įvertinti šių vaistų naudos ir vartojimo rizikos santykį, kai jie naudojami kasdienėje medicinos praktikoje.

Reglamento 2010 m. redakcija 6 buvo įtvirtinta nuostata dėl tam tikrų vaistų papildomos stebėsenos ir nustatyta, kad tokią stebėseną privaloma vykdyti naujų biologinių vaistų arba vaistų su nauja veikliąja medžiaga atžvilgiu. Papildomai stebimi vaistai žymimi juodu simboliu 7 (juodu apverstu trikampiu), kuris įtraukiamas į tų vaistų informacinius dokumentus.

2012 m. 8 privaloma papildomos stebėsenos taikymo sritis buvo išplėsta, į ją įtraukiant vaistus, kurių atveju turi būti įvykdyti tam tikri poregistraciniai įsipareigojimai. Tuo metu kai kurios valstybės narės išreiškė abejones dėl privalomos taikymo srities išplėtimo. Todėl Komisijos buvo paprašyta Europos Parlamentui ir Tarybai pateikti ataskaitą dėl papildomos stebėsenos sąrašo naudojimo 9 .

Valstybės narės ir Europos vaistų agentūra (EMA) surinko informaciją apie papildomos vaistų stebėsenos įgyvendinimo patirtį:

a.atlikdamos apklausą, kuria siekta įvertinti pacientų ir sveikatos priežiūros specialistų informuotumą apie juodą simbolį ir papildomos stebėsenos sąvoką;

b.peržiūrėdamos EMA patirtį naudojant papildomos stebėsenos sąrašą ir atlikdamos tyrimą, kuriuo siekta nustatyti, ar vaistų įtraukimas į šį sąrašą turėjo įtakos pranešimų apie jų sukeliamas nepageidaujamas reakcijas teikimui;

c.atlikdamos apklausą, kuria siekta sužinoti apie valstybių narių sukauptą papildomos stebėsenos patirtį.

Minėtomis apklausomis ir analize pagrįsta vaistų agentūrų vadovų ir EMA bendra ataskaita yra pagrindinis dokumentas, kuriuo remiantis buvo rengiama ši ataskaita 10 .

2.Bendroji informacija

Vaistų saugumas stebimas visą jų gyvavimo ciklą, be kita ko, renkant informaciją apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas (šalutinį poveikį). EMA atsakinga už tai, kad būtų sukurta ir techniškai prižiūrima IT sistema „EudraVigilance“ , kurioje tvarkoma ir analizuojama informacija apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas į vaistus, kuriems Europos ekonominėje erdvėje (EEE) suteiktas leidimas 11 .

Įgyvendinant naujas farmakologinio budrumo nuostatas, 2013 m. pradėta taikyti naują vaistų, kurie yra ypač atidžiai stebimi iš esmės dėl to, kad apie juos turima mažiau informacijos, ženklinimo sistemą. Šie vaistai apibūdinami kaip papildomai stebimi vaistai.

Vaistų, kurie yra papildomai stebimi, informaciniuose dokumentuose pavaizduotas apverstas juodas trikampis (teisės aktuose jis vadinamas juodu simboliu) ir pateikiamas atitinkamas paaiškinimas 12 . Pavyzdžiui, į pakuotės lapelį įtraukiamas toks tekstas:

Papildomai stebimų vaistų sąrašą skelbia EMA, jis atnaujinamas kas mėnesį, į jį įtraukiant naujus vaistus ir visus į sąrašą jau įtrauktų vaistų stebėsenos statuso pasikeitimus 13 .

Siekdama padėti valstybėms narėms įgyvendinti naujas farmakologinio budrumo nuostatas, Komisija finansavo iniciatyvos „Bendradarbiavimas dėl farmakologinio budrumo veikimo stiprinimo Europoje“ (toliau – SCOPE) bendruosius veiksmus 14 . Įgyvendinant SCOPE, rinkta informacija ir ekspertinės žinios apie tai, kaip valstybių narių reguliavimo institucijos valdo savo nacionalines farmakologinio budrumo sistemas, ir sukurta įvairių priemonių, padedančių įgyvendinti geriausią patirtį 15 .

EMA parengtame gairių dėl gerosios farmakologinio budrumo patirties X modulyje „Papildoma stebėsena“ (angl. Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP): Module X – Additional monitoring) paaiškinti papildomos stebėsenos statuso suteikimo vaistams bendrieji principai, taip pat su papildoma stebėsena susijusios komunikacijos ir skaidrumo aspektai bei aprašyta, kaip veikia ES tinklas vykdant tokios papildomos stebėsenos priežiūrą 16 .

2.1.Kurie vaistai yra papildomai stebimi?

Į privalomą įpareigojimo vykdyti papildomą stebėseną taikymo sritį, nustatytą 2010 m. teisės akto redakcijoje, įtraukti toliau nurodytų vaistų pavadinimai ir veikliosios medžiagos:

·vaistų, kuriems Sąjungoje suteiktas leidimas ir kurių sudėtyje yra nauja veiklioji medžiaga, kurios 2011 m. sausio 1 d. nebuvo jokiame vaiste, kuriam Sąjungoje suteiktas leidimas;

·visų biologinių vaistų, kuriems leidimai suteikti po 2011 m. sausio 1 d.

2012 m. peržiūrint teisės aktus, papildomos stebėsenos sąrašo privaloma taikymo sritis buvo išplėsta, į ją įtraukiant tam tikrus vaistus, kurių atžvilgiu nustatyti konkretūs poregistraciniai įpareigojimai, būtent:

·vaistus, kurių atveju suteikiant rinkodaros leidimą arba po leidimo suteikimo buvo nurodyta atlikti poregistracinį saugumo tyrimą (toliau – PASS);

·vaistus, kuriems buvo suteiktas sąlyginis rinkodaros leidimas;

·vaistus, kuriems leidimai suteikti išimtinėmis sąlygomis;

·vaistus, kuriems leidimai buvo suteikti nustačius įpareigojimus griežčiau registruoti ir (arba) stebėti įtariamas nepageidaujamas reakcijas.

Teisės aktuose taip pat numatyta galimybė į papildomos stebėsenos sąrašą įtraukti vaistus, kuriems taikomos kitos sąlygos, kurioms esant tų vaistų papildoma stebėsena neprivaloma 17 . Tai galima padaryti Komisijos arba nacionalinės kompetentingos institucijos (NKI) prašymu, pasikonsultavus su Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komitetu (PRAC). Laikotarpiu, kuriuo buvo sukaupta ataskaitoje aptariama patirtis, šia galimybe nepasinaudota.

Iš esmės, papildomos stebėsenos statusas suteikiamas tik tam tikram laikotarpiui. Vaistų, kurie į papildomos stebėsenos sąrašą įtraukti tik dėl to, kad tai yra nauji biologiniai vaistai arba jų sudėtyje yra nauja veiklioji medžiaga, papildoma stebėsena vykdoma 5 metus. Kitais atvejais papildomos stebėsenos statusas panaikinamas įvykdžius visas sąlygas, dėl kurių vaistas buvo įtrauktas į papildomos stebėsenos sąrašą. Kai vaistų papildoma stebėsena nutraukiama, jų informaciniuose dokumentuose nebelieka juodo simbolio.

Papildomai stebimi tik tie vaistai, kurių konkretus pavadinimas nurodytas papildomos stebėsenos sąraše. Tai reiškia, kad vaistai, kurių konkretaus pavadinimo nėra sąraše, papildomai nestebimi, net jeigu jų veiklioji medžiaga ir indikacija yra tokios pat, kaip į sąrašą įtrauktų vaistų.

Pirma sąrašo versija buvo paskelbta 2013 m. balandžio mėn., jame buvo 105 vaistai. 2016 m. gruodžio mėn. 18 šiame sąraše buvo iš viso 2 099 vaistai (išsami informacija pateikta 4.1 skirsnyje).

3.Visuomenės informuotumas apie papildomos stebėsenos koncepciją

2017 m. EMA atliko visuomenės apklausą, kad išsiaiškintų, kiek visuomenėje žinoma apie tai, kad reikia pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, įskaitant nepageidaujamas reakcijas į papildomai stebimus vaistus 19 .

Iš EEE valstybių gauta iš viso 2 862 atsakymai, iš EEE nepriklausančių valstybių – 56 atsakymai (iš viso – 2 918 atsakymų). 53 proc. respondentų buvo sveikatos priežiūros specialistai, 47 proc. – ne sveikatos priežiūros specialistai (t. y. pacientai arba visuomenės nariai).

Sveikatos priežiūros specialistų grupėje bent vieną nepageidaujamą reakciją pastebėjo 85 proc. respondentų, iš kurių apie bent vieną nepageidaujamą reakciją pranešė 76 proc. Ne sveikatos priežiūros specialistų grupėje bent viena nepageidaujama reakcija pasireiškė 67 proc. respondentų, iš kurių apie bent vieną nepageidaujamą reakciją pranešė 73 proc.

Apskritai, 88 proc. respondentų nurodė, kad jie tikrai arba veikiausiai praneštų apie nepageidaujamą reakciją į vaistą, pažymėtą juodu trikampiu (t. y. apie nepageidaujamą reakciją į papildomai stebimą vaistą). Remiantis pateikta informacija, susijusia su pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas teikimu, iš 227 respondentų, kurie pranešė apie nepageidaujamą reakciją į juodu trikampiu pažymėtą vaistą, 37 proc. nurodė, kad juodas trikampis turėjo įtakos sprendimui pateikti tokį pranešimą. Priežastys, dėl kurių respondentai nepateikė pranešimo apie nepageidaujamą reakciją: nepageidaujama reakcija jau buvo įtraukta į nepageidaujamų reakcijų sąrašą (28 proc.); tai buvo nerimta nepageidaujama reakcija (15 proc.); suabejota, ar nepageidaujama reakcija susijusi su vartojamu vaistu (13 proc.); praktinės ir (arba) techninės ir (arba) kitos priežastys (18 proc.).

Iš visų respondentų 51 proc. nurodė matę juodą trikampį ir prie jo pateiktą pranešimą. Daugiausia apie tai žinančių buvo tarp vaistininkų (83 proc.), mažiausia – tarp pacientų (30 proc.). Dauguma (83 proc.) respondentų nurodė supratę, ką reiškia juodas trikampis ir (arba) prie jo pateiktas pranešimas. Vis dėlto, remdamasi atsakymais į klausimą, ką reiškia juodas trikampis ir prie jo pateiktas pranešimas, EMA nusprendė, kad 53 proc. respondentų pakankamai gerai suprato, o 17 proc. – neteisingai suprato šią koncepciją 20 . Atsakymuose, kurie buvo įvertinti kaip „neteisingai suprasta koncepcija“, dažniausiai nurodytos vaisto žymėjimo juodu trikampiu priežastys buvo abejonės dėl vaisto saugumo arba su saugumu susijusių duomenų trūkumas.

Iš visų apklausos dalyvių 36 proc. pakankamai gerai suprato papildomos stebėsenos koncepciją. Supratimo lygis skirtingose respondentų grupėse skyrėsi. Geriausiai apie šią koncepciją išmanė vaistininkai (45 proc.), prasčiausiai – slaugytojai (23 proc.). Beveik pusė respondentų (48 proc.), kurie anksčiau buvo matę juodą trikampį, pakankamai gerai suprato, kam jis skirtas; tarp anksčiau šio juodo simbolio nemačiusių apklausos dalyvių tokių respondentų buvo 24 proc.

Vaistų agentūrų vadovų ir EMA ataskaitoje paminėta 2016 m. Europos retųjų ligų organizacijos (angl. EURORDIS) atlikta apklausa apie naujos farmakologinio budrumo sistemos reikšmę pacientams 21 . EURORDIS apklausos duomenimis, nepageidaujama reakcija pasireiškė 61 proc. pacientų, iš kurių apie ją pranešė 84 proc. Juodą trikampį nurodė matę 20 proc. apklausoje dalyvavusių pacientų.

Buvo atlikta apklausa 22 Airijoje 23 apie sveikatos priežiūros specialistų informuotumą apie farmakologinį budrumą dėl biologinių vaistų. Dauguma (82 proc.) apklaustų sveikatos priežiūros specialistų žinojo apie papildomos stebėsenos koncepciją. Apie papildomą stebėseną žinojo 94 proc. vaistininkų ir 73 proc. gydytojų ir slaugytojų. Žinojusių apie papildomos stebėsenos koncepciją grupėje apie juodą trikampį žinojo 88 proc. vaistininkų ir 30 proc. gydytojų ir slaugytojų.

4.Poveikis šalutinio poveikio stebėsenai

4.1.Papildomos stebėsenos sąrašas

Remdamasi 2013 m. balandžio mėn. – 2016 m. gruodžio mėn. sukaupta papildomos stebėsenos patirtimi, EMA analizavo, ar vaisto įtraukimas į papildomos stebėsenos sąrašą turėjo įtakos pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas teikimui.

Pirma papildomos stebėsenos sąrašo versija paskelbta 2013 m. balandžio mėn., į jį buvo įtraukti 105 vaistai (pagal centralizuotą procedūrą leidimai suteikti 101 vaistui, pagal necentralizuotą procedūrą – 4 vaistams). Vaistų įtraukimo į šį sąrašą priežastys buvo šios: nauja veiklioji medžiaga (NVM) 24 – 70 proc.; naujas biologinis vaistas – 2 proc.; nustatytas reikalavimas atlikti PASS – 8 proc.; išimtinėmis sąlygomis suteiktas rinkodaros leidimas arba sąlyginis rinkodaros leidimas – 21 proc.

2016 m. gruodžio mėn. papildomos stebėsenos sąraše buvo iš viso 2 099 vaistai (pagal centralizuotą procedūrą leidimai suteikti 273 vaistams, ne pagal centralizuotą procedūrą – 1826 vaistams); šis sąrašas buvo sudarytas iš pagrindinio sąrašo, kuriame buvo nurodytas 301 vaistas, ir 13 priedų, į kuriuos buvo įtraukti 1 798 vaistai. Į kiekvieną priedą buvo įtraukti vaistai su ta pačia veikliąja medžiaga, kurių atveju atlikus atitinkamų veikliųjų medžiagų saugumo peržiūrą buvo įpareigota atlikti PASS. Vaistų įtraukimo į šį sąrašą priežastys buvo šios: nauja veiklioji medžiaga – 9 proc.; naujas biologinis vaistas – 2 proc.; nustatytas reikalavimas atlikti PASS – 88 proc.; išimtinėmis sąlygomis suteiktas rinkodaros leidimas arba sąlyginis rinkodaros leidimas – 1 proc. Tačiau, jeigu kiekvieną iš tų priedų laikytume vienu įrašu pagrindiniame sąraše (tokiu atveju pagrindiniame sąraše būtų iš viso 314 vaistų), vaistų įtraukimo į papildomos stebėsenos sąrašą priežastys būtų pasiskirsčiusius taip: nauja veiklioji medžiaga – 63 proc.; naujas biologinis vaistas – 15 proc.; nustatytas reikalavimas atlikti PASS – 18 proc.; išimtinėmis sąlygomis suteiktas rinkodaros leidimas arba sąlyginis rinkodaros leidimas – 5 proc. Daugumai (87 proc.) į 2016 m. gruodžio mėn. sąrašą įtrauktų vaistų leidimai suteikti ne pagal centralizuotą procedūrą, nes daugeliui vaistų, kurių atveju nustatytas reikalavimas atlikti PASS, leidimai suteikti nacionaliniu lygmeniu.

4.2.Pranešimų apie papildomai stebimų vaistų šalutinį poveikį (nepageidaujamas reakcijas) teikimas

Pagrindinis papildomos stebėsenos tikslas yra skatinti pranešti apie šalutinį poveikį (nepageidaujamas reakcijas). EMA analizavo, ar vaistą įtraukus į papildomos stebėsenos sąrašą, pasikeitė duomenų bazei „EudraVigilance“ pateikiami pranešimai apie atitinkamas nepageidaujamas reakcijas.

Analizei atlikti EMA pasirinko vaistus iš 2015 m. gruodžio mėn. papildomos stebėsenos sąrašo, nes tai suteikė galimybę įvertinti ne mažiau kaip 12 mėnesių duomenis apie papildomos stebėsenos laikotarpiu gautus pranešimus apie nepageidaujamas reakcijas. Į galutinę analizę buvo įtraukti tik tie vaistai, dėl kurių per mėnesį iš EEE valstybių buvo gauta ne mažiau kaip 10 pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas. EMA analizavo pranešimus apie nepageidaujamas reakcijas į 11 vaistų, gautus per 12 mėnesių iki ir 12 mėnesių po jų įtraukimo į papildomos stebėsenos sąrašą.

Remiantis EMA pateiktais duomenimis, po vaistų įtraukimo į minėtą sąrašą pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas skaičiai keitėsi nevienodai. Iš penkių vaistų su nauja veikliąja medžiaga dviejų vaistų atveju pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas skaičius po jų įtraukimo į sąrašą buvo statistiškai reikšmingai didesnis, o kitų vaistų atveju reikšmingų pokyčių nenustatyta. Iš šešių vaistų, kurie buvo įtraukti į sąrašą dėl PASS, trijų vaistų atveju pranešimų skaičiaus pokyčių nenustatyta, o pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas į tris vaistus skaičius reikšmingai sumažėjo.

EMA atkreipė dėmesį į tai, kad šis tyrimas turi kelis trūkumus – dėl nedidelio duomenų rinkinio (11 vaistų) ir stebėjimo laikotarpio trukmės (ne daugiau kaip 24 mėnesiai). Atliekant šią analizę, nebuvo galimybės atsižvelgti į nuo laiko priklausomus iškraipančiuosius veiksnius, ir atliekant skaičiavimus padarytos prielaidos galėjo turėti įtakos rezultatams. Analizės statistinė galia nustatyti pranešimų skaičiaus skirtumus buvo apribota.

Apibendrinant reikėtų pažymėti, kad, remiantis EMA, yra tam tikrų įrodymų, jog pranešimų apie kai kuriuos vaistus su nauja veikliąja medžiaga gali padaugėti. Nenustatyta jokių įrodymų, kad dėl papildomos stebėsenos padaugėja pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas į vaistus, kurių atveju nustatytas reikalavimas atlikti PASS. EMA atkreipė dėmesį į tai, kad į analizę buvo įtrauktas tik nedidelis vaistų pogrupis ir analizės statistinė galia galėjo būti pernelyg maža, todėl jos rezultatus reikia vertinti atsargiai. Be to, EMA atkreipė dėmesį į tai, kad pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas taip pat galėjo padaugėti dėl veiksnių, nesusijusių su vaisto įtraukimu į papildomos stebėsenos sąrašą.

EMA ir vaistų agentūrų vadovų atskaitoje prieita išvados, kad jeigu atlikus analizes būtų nustatytas ryškus ir nuoseklus pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas skaičiaus padidėjimas, būtų pagrįsta padaryti išvadą, kad pranešimų apie šiuos vaistus padaugėjo dėl papildomos stebėsenos (PS). Vis dėlto, nenuoseklūs ir ribiniai rezultatai, kartu su žinomais iš esmės skirtingais išoriniais veiksniais, turinčiais įtakos pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas teikimui, leidžia manyti, kad net esant didesnei imčiai ir ilgesniam tolesnio stebėjimo laikotarpiui veikiausiai nepavyktų neabejotinai įrodyti priežastinio ryšio tarp PS ir didesnio pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas skaičiaus.

4.3.Papildomos stebėsenos statuso poveikis signalams dėl vaistų saugumo

Signalas dėl vaisto saugumo – tai informacija apie naują arba žinomą nepageidaujamą reiškinį, kurį galėjo sukelti vaistas ir kurį būtina išsamiau ištirti 25 . EMA analizavo, ar vaisto įtraukimas į papildomos stebėsenos sąrašą turi įtakos signalų dėl to vaisto saugumo aptikimui ir valdymui. 2013 m. balandžio mėn. – 2016 m. gruodžio mėn. PRAC įvertino 269 signalus, iš kurių 58 buvo susiję tik su papildomai stebimų vaistų veikliosiomis medžiagomis, 26 signalai buvo susiję su keliais vaistais, iš kurių kai kurie buvo įtraukti į papildomos stebėsenos sąrašą.

Iš 58 signalų (21 proc.), susijusių su tik papildomai stebimų vaistų veikliosiomis medžiagomis, 78 proc. buvo susiję su vaistais su nauja veiklioji medžiaga, 19 proc. – su vaistais, kurių atveju nustatytas reikalavimas atlikti PASS, ir 3 proc. – su vaistais, kuriems išimtinėmis sąlygomis suteiktas rinkodaros leidimas arba sąlyginis rinkodaros leidimas.

Įvertinus signalus, susijusius su papildomos stebėsenos sąraše esančiais vaistais, saugumo peržiūra (kreipimosi procedūra) 26 buvo inicijuota keturiais atvejais (7 proc.), įvertinus signalus dėl į sąrašą neįtrauktų vaistų – 2 atvejais (1 proc.). Įvertinus signalus, susijusius su papildomos stebėsenos sąraše esančiais vaistais, išplatinti tiesioginį pranešimą sveikatos priežiūros specialistams rekomenduota 7 proc. atvejų, įvertinus signalus dėl į sąrašą neįtrauktų vaistų – 5 proc. atvejų. Vis dėlto, EMA atkreipė dėmesį į tai, kad visi skirtumai turi būti vertinami atsargiai. Įvertinus signalus, susijusius su į sąrašą įtrauktais vaistais, informaciniai dokumentai buvo atnaujinti 38 proc. atvejų, o susijusius su į sąrašą neįtrauktais vaistais – 49 proc. atvejų. EMA priėjo prie išvados, kad su papildomai stebimais ir papildomai nestebimais vaistais susijusių signalų vertinimo rezultatai buvo panašūs ir kad negalima padaryti išvados, jog papildomos stebėsenos statusas turi įtakos signalų vertinimo rezultatams.

5.Nacionaliniu lygmeniu sukaupta papildomos stebėsenos patirtis

5.1.Valstybių narių patirtis

Įgyvendinant SCOPE bendruosius veiksmus, buvo analizuojama valstybių narių patirtis renkant informaciją apie nepageidaujamas reakcijas, įskaitant jų sukauptą papildomos stebėsenos patirtį 27 . SCOPE ataskaitos duomenimis, 60 proc. valstybių narių nerenka konkrečios informacijos apie pranešimus apie nepageidaujamas reakcijas į papildomai stebimus vaistus.

2017 m. surengtoje atskiroje apklausoje EMA teiravosi valstybių narių apie jų patirtį vykdant papildomą stebėseną. Į apklausos klausimus atsakė 26 nacionalinės kompetentingos institucijos ir visos jos ėmėsi bent vienos veiklos, kad skatintų informuotumą apie papildomos stebėsenos koncepciją. Dvidešimt penkios nacionalinės kompetentingos institucijos tokias iniciatyvas įgyvendino 2013 m., maždaug tuo metu, kai į vaistų informacinius dokumentus buvo įtrauktas juodas trikampis ir prie jo pateikiamas paaiškinimas. 2014–2017 m. apie naują komunikacijos veiklą, kurios ėmėsi, pranešė vidutiniškai 8 nacionalinės kompetentingos institucijos per metus.

Dvidešimt nacionalinių kompetentingų institucijų nurodė, kad padidėjo darbo krūvis, susijęs su pradėtu naudoti papildomos stebėsenos simboliu. Tais atvejais, kai buvo pateikta informacija apie tai, kiek apytikriai padaugėjo darbo laiko požiūriu, buvo nurodyta, kad darbo krūvis padidėjo maždaug 0,02–1 etato ekvivalento 28 , nors informacijos apie pirminius išteklius iki padidėjant darbo krūviui nebuvo pateikta. Pagrindinės darbo krūvio padidėjimo priežastys, kurios buvo nurodytos, buvo administracinės ir reguliavimo užduotys, pvz.: signalų aptikimo veikla; nepageidaujamų reakcijų valdymas; padidėjęs pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas skaičius; svetainių informacijos atnaujinimas; atsakymų į užklausas rengimas; kitos reguliavimo užduotys (pvz., rinkodaros leidimo sąlygų keitimas, mokomosios medžiagos peržiūra).

Atsakydamos į apklausos klausimus, trys nacionalinės kompetentingos institucijos pateikė papildomus pastabas. Viena NKI atkreipė dėmesį į tai, kad yra ženklų, jog kai kurie pacientai gali stengtis nevartoti papildomai stebimų vaistų. Viena NKI nurodė pastebėjusi, kad sveikatos priežiūros specialistai žino apie juodąjį simbolį, ir kad sveikatos priežiūros specialistai praneša apie konkrečias nepageidaujamas reakcijas į papildomai stebimus vaistus. Dvi nacionalinės kompetentingos institucijos išreiškė abejones dėl šios sistemos naudingumo, ypač dėl vaistų, kurių atveju nustatytas reikalavimas atlikti PASS.

5.2.Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komiteto nuomonės

Su PRAC konsultuotasi dėl EMA ir vaistų agentūrų vadovų papildomos stebėsenos patirties atskaitos projekto. Šių konsultacijų metu kai kurie nariai išreiškė abejones dėl to, kad, nustačius reikalavimą atlikti PASS, vaistas būtinai turi būti įtrauktas į papildomos stebėsenos sąrašą. Komitetas atkreipė dėmesį į tai, kad reikalavimas vykdyti papildomą farmakologinio budrumo veiklą, pvz., atlikti PASS, nustatomas, jeigu įprastos veiklos, pvz., spontaninių pranešimų, nepakanka atitinkamam saugumo klausimui išspręsti. PRAC taip pat atkreipė dėmesį į tai, kad kai kuriais atvejais vienam vaistui gali būti nustatytas reikalavimas atlikti PASS, nors kitiems panašiems vaistams toks reikalavimas nenustatytas. Tokiais atvejais į papildomos stebėsenos sąrašą būtų įtrauktas tik tas vaistas, kurio PASS turi būti atliktas. Užsiminta apie tai, kad, atsižvelgiant į kai kurių nacionalinių kompetentingų institucijų patirtį, pacientams gali iškilti klausimų dėl nenuoseklumo, pvz., jie gali imti galvoti, kad kai kurie iš vaistų su ta pačia veikliąja medžiaga yra saugesni, nes nepažymėti juodu trikampiu. PRAC laikėsi nuomonės, kad toks nenuoseklumas gali pakenkti pasitikėjimui farmakologinio budrumo sistema apskritai ir ypač pasitikėjimui papildoma stebėsena.

PRAC iškėlė mintį, kad veikliosios medžiagos, o ne atskirų vaistų lygmeniu suteikiamas papildomos stebėsenos statusas padėtų išvengti situacijų, kai skiriasi kelių vaistų su ta pačia veikliąja medžiaga papildomos stebėsenos statusas. PRAC nariai taip pat pažymėjo, kad, jeigu manoma, kad dėl medžiagos lygmeniu vykdomos papildomos stebėsenos kyla kitų problemų, daugelį iš tų sunkumų galima išspręsti panaikinant vaistų, kurių atveju nustatytas reikalavimas atlikti PASS, papildomos stebėsenos statusą.

5.3.Vaistų agentūrų vadovų ir EMA ataskaitoje pateiktos bendrosios išvados

Remiantis vaistų agentūrų vadovų ir EMA papildomos stebėsenos patirties ataskaitoje pateiktomis bendrosiomis išvadomis, atliktos analizės rezultatai leidžia manyti, kad:

·siekiant didinti informuotumą apie papildomą stebėseną (PS) ir apie tai, kad apskritai reikia pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, reikia daugiau laiko ir teikti daugiau informacijos. EMA atliktos apklausos rezultatai leidžia manyti, kad kai kuriose grupėse apie PS išmanoma geriau, nei kitose, ir kad šiais duomenimis galima pasinaudoti numatant tikslinę visuomenei pateikiamos informacijos auditoriją ir planuojant komunikacijos intensyvumą;

·Atliktos „EudraVigilance“ duomenų analizės, kurios tikslas buvo įvertinti papildomos stebėsenos statuso įtaką pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas teikimui, rezultatai buvo neįtikinami, o dėl žinomų iš esmės skirtingų veiksnių, turinčių įtakos pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas teikimui, abejojama, ar esant ilgesniam stebėjimo laikotarpiui ir didesnei vaistų imčiai pavyktų nustatyti, kokį poveikį PS turi pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas teikimui ir signalų aptikimui, jeigu PS apskritai turi tokią įtaką;

·kadangi dėl nustatyto reikalavimo atlikti PASS privaloma vykdyti atitinkamo vaisto papildomą stebėseną, į papildomos stebėsenos sąrašą įtraukiama daug plačiai pripažįstamų vaistų, o tai nėra labai naudinga;

·vaisto lygmeniu nustatomas papildomos stebėsenos statusas ir dėl nustatyto reikalavimo atlikti PASS privalomai vykdoma papildoma atitinkamo vaisto stebėsena yra pagrindiniai probleminiai papildomos stebėsenos koncepcijos klausimai, nes pacientai ir sveikatos priežiūros specialistai neteisingai vertina situaciją, kai skiriasi kelių vaistų su ta pačia veikliąją medžiaga papildomos stebėsenos statusas. Dauguma atvejų šį nenuoseklumo klausimą galima išspręsti nustatyto reikalavimo atlikti PASS nebetaikant kaip veiksnio, dėl kurio vaistui privaloma suteikti papildomos stebėsenos statusą.

·PRAC pritartų idėjai persvarstyti papildomos stebėsenos taikymo sritį, ypač privalomą vaistų, kurių atveju reikėjo atlikti tų vaistų PASS, įtraukimą į papildomos stebėsenos sąrašą.

6.Išvados ir rekomendacijos

Vaistų agentūrų vadovų ir EMA pateiktoje ataskaitoje dėl valstybių narių ir EMA patirties vykdant vaistų papildomą stebėseną apžvelgiama patirtis, sukaupta per trejus metus nuo 2013 m., kai pradėtas naudoti juodo trikampio simbolis.

Tuo metu, kai juodas trikampis buvo įtrauktas į informaciją apie atitinkamus vaistus, nacionalinės kompetentingos institucijos organizavo veiklą, kuria siekė skleisti informaciją apie papildomos stebėsenos koncepciją ir apie tai, kaip apskritai svarbu pranešti apie nepageidaujamas reakcijas.

Kalbant apie informuotumą apie papildomą stebėseną, pažymėtina, kad iš ataskaitoje aptartos papildomos stebėsenos patirties matyti, jog apklausose dalyvavusios visuomenės grupės, įskaitant pacientus ir sveikatos priežiūros specialistus, žinojo apie papildomos stebėsenos koncepciją, nors šių grupių supratimo lygis šiuo klausimu buvo skirtingas. Pacientų ir sveikatos priežiūros specialistų apklausa atskleidė, kad yra neteisingai suprantančių priežastis, dėl kurių vykdoma papildoma vaisto stebėsena. Vaistų agentūrų vadovų ir EMA ataskaitoje teigiama, kad, siekiant didinti informuotumą apie papildomą stebėseną ir apie priežastis, dėl kurių vaistas įtraukiamas į papildomos stebėsenos sąrašą, reikia daugiau laiko ir teikti daugiau informacijos šiuo klausimu.

Komisija rėmė įgyvendinant SCOPE bendruosius veiksmus vykdytą veiklą. Vykdant šį projektą, buvo rengiama įvairi medžiaga, kuri gali padėti didinti informuotumą apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamus reiškinius, susijusius su vaistų vartojimu 29 .

1 rekomendacija. Valstybės narės ir EMA raginamos toliau skatinti teikti pranešimus apie nepageidaujamas reakcijas ir dalytis savo patirtimi, siekiant toliau plėtoti geriausią patirtį.

„EudroVigilance“ duomenų analizės, kuria siekta įvertinti vaisto įtraukimo į papildomos stebėsenos sąrašą įtaką pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas teikimui, rezultatai, susiję su vaisto įtraukimo į papildomos stebėsenos sąrašą poveikiu, buvo neįtikinami. Taip pat nebuvo galima padaryti išvadų, ar papildomos stebėsenos statusas turi poveikį PRAC patvirtinamų ir įvertinamų signalų skaičiui ar signalų vertinimo rezultatams.

Kai kurie rengiant vaistų agentūrų vadovų ir EMA ataskaitą atliktos valstybių narių apklausos dalyviai nurodė, kad dėl to, kad į papildomos stebėsenos sąrašą įtraukiami vaistai, kurių atveju nustatytas reikalavimas atlikti PASS, daug vaistų, kuriais daugelį metų prekiauta rinkoje, dabar turi būti papildomai stebimi. Kai kurioms valstybėms narėms iškilo abejonių dėl papildomos stebėsenos pridėtinės vertės tokiais atvejais ir dėl to, kad visuomenė gali netinkamai suprasti, kodėl vaisto informaciniuose dokumentuose pavaizduotas juodas trikampis. Taip pat užsiminta apie tai, kad gali kilti painiava dėl to, kad ne visais atvejais vykdoma vaistų su ta pačia veikliąja medžiaga papildoma stebėsena. Klausimas dėl painiavos, susijusios su vaistais, kuriuose yra ta pati veiklioji medžiaga, nebuvo įtrauktas į ataskaitoje paminėtas apklausas.

2 rekomendacija. Remiantis turimais įrodymais negalima padaryti išvados dėl papildomos stebėsenos poveikio pranešimų apie nepageidaujamus reiškinius teikimui arba nepageidaujamų reiškinių nustatymui. Rekomenduojama toliau stebėti, kokį poveikį turi papildoma stebėsena, siekiant surinkti daugiau duomenų, kuriuos būtų galima panaudoti peržiūrint šią sistemą ateityje.

Dėl papildomos stebėsenos sąrašo taikymo srities pažymėtina, kad PRAC teigė pritariantis idėjai persvarstyti papildomos stebėsenos įsipareigojimų taikymo sritį, ypač privalomą vaistų, kurių atveju nustatytas reikalavimas atlikti PASS, įtraukimą į papildomos stebėsenos sąrašą.

Komisija atkreipia dėmesį į tai, kad kai kurios valstybės narės pateikė savo pastebėjimus ir išreiškė savo abejones dėl priežasčių, dėl kurių vaistai, ypač tie vaistai, kurių atveju nustatytas reikalavimas atlikti PASS, įtraukiami į papildomos stebėsenos sąrašą, taip pat pastebi, kad PRAC pritaria idėjai persvarstyti privalomą papildomos stebėsenos taikymo sritį.

Komisija laikosi nuomonės, kad dėl šių abejonių keliančių klausimų nebūtina nedelsiant peržiūrėti teisės aktų, bet, peržiūrint teisės aktus ateityje, galima atsižvelgti į duomenis apie papildomos stebėsenos vykdymą ir poveikį.

3 rekomendacija. Kompetentingos institucijos raginamos toliau rinkti duomenis, susijusius su papildomos stebėsenos vykdymu, kad vėlesniame etape būtų galima išsamiau įvertinti, kaip suprantama papildomos stebėsenos koncepcija, taip pat jos poveikį vaistams su ta pačia veikliąja medžiaga bei patirtį, susijusią su vaistais, kurių registruotojai įpareigoti atlikti PASS.

(1)

     2004 m. kovo 31 d. Europos Parlamento ir Tarybos reglamentas (EB) Nr. 726/2004, nustatantis Bendrijos leidimų dėl žmonėms skirtų ir veterinarinių vaistų išdavimo ir priežiūros tvarką ir įsteigiantis Europos vaistų agentūrą (OL L 136, 2004 4 30, p. 1).

(2)

     2001 m. lapkričio 6 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistus (OL L 311, 2001 11 28, p. 67).

(3)      Reglamentas (ES) Nr. 1235/2010 (OL L 348, 2010 12 31, p. 1), Direktyva 2010/84/ES (OL L 348, 2010 12 31, p. 74).

(4)      Reglamentas (ES) Nr. 1027/2012 (OL L 316, 2012 11 14, p. 38), Direktyva 2012/26/ES (OL L 299, 2012 10 27, p. 1).

(5)      Papildomos stebėsenos sąvoka ir taikymo sritis buvo nustatytos Reglamento (EB) Nr. 726/2004 23 straipsnyje, priėmus Reglamentą (ES) Nr. 1235/2010, ir iš dalies pakeistos Reglamentu (ES) Nr. 1027/2012.

(6)      Reglamento (EB) Nr. 726/2004 23 straipsnio pakeitimas, padarytas Reglamento (ES) Nr. 1235/2010 1 straipsnio 11 dalimi.

(7)      Juodo simbolio sąvoka apibrėžta Reglamento (EB) Nr. 726/2004 23 straipsniu ir Direktyvos 2001/83/EB 11 straipsniu. Juodu papildomos stebėsenos simboliu buvo pasirinktas juodas apverstas trikampis ir tai buvo įtvirtinta 2013 m. kovo 7 d. Komisijos įgyvendinimo reglamentu (ES) Nr. 198/2013 dėl simbolio, kuriuo žymimi žmonėms skirti papildomai stebimi vaistai, parinkimo (OL L 65, 2013 3 8, p. 17).

(8)      Reglamento (EB) Nr. 726/2004 23 straipsnio pakeitimas, padarytas Reglamento (ES) Nr. 1027/2012 1 straipsnio 4 dalimi.

(9)      Reglamento (EB) Nr. 726/2004 23 straipsnio 4a dalis.

(10)      Europos vaistų agentūros ir valstybių narių bendra ataskaita Europos Komisijai dėl patirties, susijusios su papildomai stebimų vaistų sąrašu, EMA/153015/2018, 2018 m. kovo 8 d.

(11)      „EudraVigilance“ duomenys skelbiami Pranešimų apie įtariamą nepageidaujamą reakciją į vaistą Europos duomenų bazėje, http://www.adrreports.eu/lt/index.html .

(12)      Informacinis lapelis apie juodą trikampį, https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/pharmacovigilance/2013-10_blacksymbol/bs2013_10_lt.pdf .

(13)       https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/pharmacovigilance/medicines-under-additional-monitoring/list-medicines-under-additional-monitoring

(14)       http://www.scopejointaction.eu/  

(15)

     Radecka A. Loughlin, L., Foy, M. et al., Enhancing Pharmacovigilance Capabilities in the EU Regulatory Network: The SCOPE Joint Action, Drug Safety, (2018) 41: 1285.  https://doi.org/10.1007/s40264-018-0708-5

(16)       https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-good-pharmacovigilance-practices-module-x-additional-monitoring_en.pdf  

(17)      Reglamento (EB) Nr. 726/2004 23 straipsnio 1a dalis.

(18)      Paskutinis EMA sukauptos papildomos stebėsenos patirties ataskaitinio laikotarpio mėnuo.

(19)      Į apklausos klausimus visuomenės nariai galėjo atsakyti prisijungę prie platformos „EUSurvey“, kurioje apklausa buvo paskelbta 5 savaites 2017 m. rugsėjo–spalio mėn. Informaciją apie šią apklausą išplatino EMA, nacionalinės kompetentingos institucijos, sveikatos priežiūros specialistai ir pacientų organizacijos.

(20)      Kiti atsakymai buvo įvertinti, kaip „nepakanka informacijos“, „nesupranta“ arba „neatsakė“.

(21)      François Houÿezo parengtas pranešimas „What does the new PhV [pharmacovigilance] system mean for patients in real life?“ (liet. Ką naujoji farmakologinio budrumo sistema reiškia pacientams realiame gyvenime?). Skelbiamas adresu https://www.eurordis.org/sites/default/files/Eurordis_patients_and_pharmacovigilance.pdf .

(22)      Mokslinį tyrimą rėmė Airijos sveikatos produktų priežiūros institucija, farmacijos sektoriaus suinteresuotųjų šalių tinklas „Regulatory Science Ireland“ ir Korko universitetinis koledžas.

(23)      J. O’Callaghan et al, BioDrugs (2018) 32:267-280.

(24)      Skaičiai, susiję su tais atvejais, kai nauja veiklioji medžiaga nurodyta kaip vaisto įtraukimo į papildomos stebėsenos sąrašą priežastis, apima visus vaistus, kurių sudėtyje buvo nauja veiklioji medžiaga.

(25)      Sąvoka „signalas“ apibrėžta Komisijos įgyvendinimo reglamento (ES) Nr. 520/2012 19 straipsnyje.

(26)      Kreipimosi procedūros skirtos spręsti susirūpinimą keliančius klausimus, susijusius su vaisto saugumu arba naudos ir vartojimo rizikos santykiu. Signalų saugumo peržiūros atliekamos remiantis Direktyvos 2001/83/EB 31 arba 107i straipsniu ir Reglamento (EB) Nr. 726/2004 20 straipsniu.

(27)      SCOPE 4 darbo paketas „Identification, management and raising awareness of ADR reports for drugs subject to additional monitoring“ (liet. Pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas į papildomai stebimus vaistus nustatymas, valdymas ir informuotumo apie juos didinimas), http://www.scopejointaction.eu/_assets/files/WP4-DEL3-Additional-Monitoring.pdf .  

(28)      Trys nacionalinės kompetentingos institucijos nurodė, kad jų darbo krūvis padidėjo nedaug, o keturios nacionalinės kompetentingos institucijos – kad jis padidėjo atitinkamai 0,5 dienos per mėnesį, 1 etato ekvivalentu, 0,1 etato ekvivalento ir 150 valandų per metus.

(29)      SCOPE informuotumo apie nepageidaujamas reakcijas didinimo priemonių rinkinys, http://www.scopejointaction.eu/outputsandresults/adr-collection/awareness-levels/ .