Briuselis, 2016 08 08

COM(2016) 498 final

KOMISIJOS ATASKAITA

Valstybių narių ir Europos vaistų agentūros veikla, susijusi su farmakologiniu budrumu, dėl žmonėms skirtų vaistų
(2012–2014 m.)

{SWD(2016) 284 final}


KOMISIJOS ATASKAITA

Valstybių narių ir Europos vaistų agentūros veikla, susijusi su farmakologiniu budrumu, dėl žmonėms skirtų vaistų
(2012–2014 m.)

1.Įžanga

Europos Sąjungoje (ES), prieš išduodant žmonėms skirtų vaistų leidimą valstybėje narėje arba ES lygiu, vaistams taikomi griežti kokybės, veiksmingumo ir saugumo bandymai bei vertinimas. Pateikus vaistus į rinką, jie toliau stebimi pasitelkiant farmakologinio budrumo veiklą.

Farmakologinis budrumas, kaip apibrėžia Pasaulio sveikatos organizacija (PSO), yra „mokslas ir veikla, skirta išaiškinti, įvertinti ir suprasti šalutinį poveikį ir kitas su vaistais susijusias problemas ir jų išvengti“.

Kai kurie šalutiniai poveikiai arba nepageidaujamos reakcijos gali būti nepastebėti tol, kol didelis skaičius žmonių realiame gyvenime nepradeda naudoti vaisto. Todėl labai svarbu stebėti visų vaistų saugumą, kai jie naudojami sveikatos priežiūros praktikoje.

ES žmonėms skirtų vaistų farmakologinio budrumo teisinė sistema nustatyta Reglamente (EB) Nr. 726/2004 1 ir Direktyvoje 2001/83/EB 2 . Teisės aktai buvo iš dalies pakeisti 2010 m. 3 ir 2012 m. 4

Reglamento (EC) Nr. 726/2004 29 straipsniu ir Direktyvos 2001/83/EB 108b straipsniu reikalaujama, kad atitinkamai Europos vaistų agentūra (EMA) ir valstybės narės reguliariai teiktų ataskaitas dėl farmakologinio budrumo užduočių vykdymo.

Šiame pranešime ir pridedamame tarnybų darbiniame dokumente 5 aprašoma ES tinklų ir bendradarbiavimo sistema, skirta žmonėms skirtų vaistų saugumui stebėti ir valdyti; jame dėmesys skiriamas veiklai nuo naujų teisės aktų įsigaliojimo pradžios 2012 m. iki 2014 m. pabaigos, tačiau jame pateikiama ir informacija apie tam tikras užduotis ir procesus, pradėtus iki 2015 m. liepos mėn.

2.Tvirtas Europos reguliavimo institucijų bendradarbiavimas

Pagrindinis naujų farmakologinio budrumo teisės aktų siekinys – užtikrinti, kad reguliavimo institucijos galėtų laiku ir veiksmingai reaguoti į naujas arba skubias sveikatos problemas. Šiuo tikslu vaistų reguliavimo institucijos 31 Europos ekonominės erdvės (EEE) valstybėje, EMA ir Europos Komisija glaudžiai bendradarbiauja ir palaiko tinklo pobūdžio partnerystės ryšius, kad aptartų ir greitai spręstų bet kokias iškylančias problemas, susijusias su pacientų prieiga prie saugių ir veiksmingų vaistų 6 . Gebėjimas imtis greitų ir patikimų reguliavimo veiksmų buvo sustiprintas pasitelkiant teisės aktus: įsteigtas Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komitetas; sustiprinta Žmonėms skirtų vaistinių preparatų savitarpio pripažinimo ir decentralizuotos procedūros koordinavimo grupė ir įdiegtos naujos procedūros dėl spartesnio sprendimų priėmimo, kai visuomenės sveikatai gresia pavojus.

2.1.Valstybių narių vaidmuo

Atskiros EEE valstybės narės palaiko visą farmakologinio budrumo sistemos mechanizmą. Jos suteikia daug išteklių ir žinių, kad būtų galima įvertinti galimų atsirandančių šalutinių poveikių požymius ir imasi vadovaujamojo vaidmens vertinant ir analizuojant duomenis, kai saugumo problema vertinama Europos lygiu. Jos išlaiko inspekcijas, užtikrinančias, kad vaistai, kuriais prekiaujama ES rinkoje, būtų pagaminti tinkamai ir būtų tinkamos kokybės ir kad pramonės farmakologinio budrumo sistemos veiktų taip, kaip turėtų.

Teisės aktais Žmonėms skirtų vaistų savitarpio pripažinimo ir decentralizuotos procedūros koordinavimo grupei (CMDh) 7 – įstaigai, atstovaujančiai EEE nacionalinėms reguliavimo institucijoms, suteikiami įgaliojimai vadovauti priimant sprendimus, nesusijusius su vaistais, kuriems suteiktas centralizuotas rinkodaros leidimas.

2.2.Europos vaistų agentūros vaidmuo

EMA atlieka pagrindinį vaidmenį ES sistemoje, koordinuodama jos veiklą ir teikdama techninę, reguliavimo ir mokslinę paramą valstybėms narėms ir pramonei.

2012 m. liepą pradėjo veikti naujas mokslinis komitetas – Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komitetas (PRAC). PRAC įgaliojimai apima visus žmonėms skirtų vaistų rizikos valdymo aspektus. PRAC nariai yra farmakologinio budrumo ir reguliavimo specialistai iš ES valstybių narių, taip pat mokslo srities specialistai bei sveikatos priežiūros specialistų ir pacientų organizacijų atstovai, skiriami Europos Komisijos. Priedo 1 pav. pateikiamas santykinis pagrindinės PRAC darbotvarkės veiklos, susijusios su farmakologiniu budrumu, dažnis nuo 2012 m. liepos iki 2014 m. gruodžio.

2.3.Komisijos vaidmuo

Europos Komisija yra kompetentinga vaistų, kuriems rinkodaros leidimas teikiamas centralizuotai, institucija, teikianti teisinius įgaliojimus, kuriais grindžiama ES farmakologinio budrumo sistema.

3.Pagrindiniai uždaviniai ir veikla, susijusi su farmakologiniu budrumu

Visas farmakologinio budrumo procesas – nuo sistemų, kurios stebi ir aptinka galimą šalutinį poveikį, iki reguliavimo veiksmų, kuriais siekiama sumažinti riziką, – labai intensyviai koordinuojamas per visą reguliavimo tinklą, farmacijos pramonę ir sveikatos apsaugos sistemas. Sistema gauna daug įvairių duomenų, be kita ko, iš ne ES reguliavimo institucijų, akademinės bendruomenės, sveikatos specialistų ir pacientų.

Farmakologinio budrumo procesas gali būti suskirstytas į šias pagrindines užduotis:

Rizikos valdymo planavimas – kiekvieno naujo vaisto rizikos vertinimas ir duomenų surinkimo bei rizikos mažinimo planų kūrimas. 2012 m. liepą – gruodį PRAC peržiūrėjo 48 rizikos valdymo planus (RVP), 2013 m. – 637, o 2014 m. – 597. Valstybės narės kartu gavo apie 3 500 (2012 m.), 7 500 (2013 m.) ir 9 000 (2014 m.) vaistų, kuriems suteiktas nacionalinis rinkodaros leidimas, RVP.

Pranešimų apie galimą šalutinį poveikį (nepageidaujamas reakcijas į vaistą) (NRV) rinkimas ir valdymas. Priedo 2 pav. pateikiami pranešimai apie sunkius nepageidaujamus reiškinius 2011–2014 m.

Požymių nustatymas ir valdymas – pranešimų apie įtariamą šalutinį poveikį analizė siekiant nustatyti požymius. 2012 m. rugsėjo – 2014 m. gruodžio mėn. laikotarpiu PRAC nustatė apie 193 unikalius požymius. Priedo 3 pav. pateikiamas PRAC diskusijų dėl naujų požymių arba stebėjimo diskusijų skaičius, o 4 pav. – reguliavimo veiksmų po požymių vertinimo apžvalga.

Įprastinė vaistų naudos ir rizikos stebėsena pasitelkiant periodiškai atnaujinamus saugumo protokolus (PSUR) ir vedant PSUR pateikimo tvarkaraščių sąrašą (EURD sąrašas). PRAC peržiūrėtų PSUR skaičius buvo 20 (2012 m. liepa–gruodis), 436 (2013 m.) ir 471 (2014 m.). Priedo 5 pav. pateikiama reguliavimo veiksmų po PSUR vertinimo apžvalga. Be to, nacionalinėms kompetentingoms institucijoms valstybėse narėse grynai nacionaliniams vertinimams pateiktų PSUR skaičius buvo apie 5 000 2012 m., 3 500 – 2013 m. ir 3 000 – 2014 m.; vaistams, kuriems suteikti grynai nacionaliniai rinkodaros leidimai, per tuos pačius laikotarpius buvo parengtos papildomos 62, 151 ir 116 PSUR darbo pasidalijimo procedūros.

Kreipimaisi – svarbių saugumo bei naudos ir rizikos klausimų apžvalgos visos Europos mastu. 2012 m. liepą – 2014 m. gruodį PRAC gavo 31 saugumo kreipimąsi. Devyni iš šių kreipimųsi buvo susiję su vaistais, kurių rinkodaros leidimai suteikti centralizuotai, o likę – išimtinai su vaistais, kuriems suteikti nacionaliniai rinkodaros leidimai. (Žr. priedo 6 pav.) CMDh taip pat aptarė kai kurias papildomas nacionalinio lygmens problemas siekdama nuspręsti, ar būtinas ES lygmens vertinimas, tačiau galiausiai neišleido kreipimosi. Tokios CMDh diskusijos vyko 2 kartus 2013 m. ir 6 kartus 2014 m.

Informacijos apie vaistus, kuriems turi būti taikoma papildoma stebėsena, ir vaistus, kurie buvo pašalinti iš rinkos, valdymas. 2014 m. pabaigoje vaistų, kuriems taikoma papildoma stebėsena, sąraše buvo 193 vaistai, kurių rinkodaros leidimai suteikti centralizuotai, ir 8 cheminės medžiagas 1 269 vaistuose, kuriems suteikti nacionaliniai rinkodaros leidimai. Per 2014 m. EMA gavo 132 pranešimus apie iš rinkos pašalintus vaistus.

Tyrimų po pateikimo rinkai vertinimas ir koordinavimas pasitelkiant poregistracinius saugumo tyrimus ir poregistracinius veiksmingumo tyrimus. 2012 m. liepą – 2014 m. gruodį PRAC peržiūrėjo 38 įvykusių neintervencinių poregistracinių saugumo tyrimų (PASS) protokolus. Valstybės narės įvertino 17 papildomų vaistų, kuriems suteiktas nacionalinis rinkodaros leidimas, PASS protokolų.

Patikrinimai siekiant užtikrinti, kad bendrovės farmakologinio budrumo sistemos atitinka gero farmakologinio budrumo praktiką. 2012 m. atlikti 207 patikrinimai, 2013 m. – 195, 2014 m. – 167, tarp jų atitinkamai 26, 37 ir 48 vaistų, kurių rinkodaros leidimas suteikiamas centralizuotai, patikrinimai.

Informavimas apie su saugumu susijusias problemas ir bendravimas su susijusiomis suinteresuotomis šalimis ir jų įtraukimas. PRAC darbotvarkės, svarbiausi jų klausimai ir protokolai, taip pat vieši saugumo pranešimai apie susijusias problemas yra skelbiami. 2012 m. antrąjį pusmetį buvo išleista 14 viešųjų saugumo pranešimų, 2013 m. – 78, o 2014 m. – 57.

Sistemų ir gairių kūrimas bei mokslinių tyrimų skatinimas siekiant užpildyti žinių spragas.

Sistemos veikimo stebėsena, įskaitant atitiktį teisiniams įsipareigojimams ir standartams.

Mokymas ir gebėjimų stiprinimas.

4.Sistemų ir paslaugų gerinimas

EMA uždaviniams priskiriamas ir kai kurių sistemų bei paslaugų, būtinų farmakologiniam budrumo tinklui veikti, teikimas. Dėl naujų teisės aktų prireikė sukurti tam tikrų naujų sistemų ir paslaugų, taip pat patobulinti arba supaprastinti kitas. Valstybės narės ir pagrindinės suinteresuotosios šalys, įskaitant farmacijos pramonę, labai prisidėjo kuriant ir plėtojant šias sistemas. Buvo plėtojama:

duomenų bazė pagal 57 straipsnį 8 , kurioje pateikiami visi vaistai, kuriems ES suteiktas rinkodaros leidimas (tiek centralizuotas, tiek nacionalinis), ir informacija apie daugiau negu 580 000 vaistų, gaminamų beveik 4 300 rinkodaros teisių turėtojų.

Literatūros stebėsenos paslauga – EMA privalo stebėti pasirinktą medicininę literatūrą dėl pranešimų apie įtariamą šalutinį poveikį tam tikroms veikliosioms medžiagoms ir įvesti jas į duomenų bazę „EudraVigilance“ kaip individualaus atvejo saugumo pranešimus. Šią paslaugą pradėta teikti 2015 m. birželį.

PSUR saugykla buvo sukurta ir ją leista pradėti naudoti per ataskaitinį laikotarpį, o jos veikimas buvo sėkmingai patikrintas 2015 m.

Teisės aktuose reikalaujama tobulinti duomenų bazę „EudraVigilance“, kad būtų supaprastintas ataskaitų teikimas, pagerinta paieška, analizė ir sekimo funkcijos, taip pat pagerinta duomenų kokybė. Padaryta pažanga, susijusi su patobulinimais per ataskaitinį laikotarpį, įskaitant NRV svetainės sukūrimą ir paramą požymių aptikimo veiklai. Tikimasi, kad galutinis atnaujintos sistemos auditas bus atliktas 2018 m. pradžioje 9 .

5.Bendradarbiavimas ir koordinavimas

Komisija ir EMA ne tik koordinuoja daugiau negu 30 nacionalinių kompetentingų institucijų tinklą, bet ir glaudžiai dirba su tarptautinėmis reguliavimo institucijomis pasitelkdamos dvišalius susitarimus ir daugiašalius forumus, pavyzdžiui, Tarptautinę tarybą dėl žmonėms skirtų vaistų registracijai taikomų techninių reikalavimų suderinimo (TSK), kuriais skatinamas bendras požiūris ir standartizuoti reikalavimai vaistų registracijai.

Geras farmakologinis budrumas grindžiamas suinteresuotų šalių bendradarbiavimu; teisės aktais šis aspektas buvo paskatintas. Suteikiant vaistų rinkodaros leidimus ir atliekant farmakologinio budrumo veiksmus yra be galo svarbus pacientų ir sveikatos priežiūros specialistų indėlis. Tai garantuojama įtraukiant pilietinės visuomenės atstovus kaip PRAC narius ir konkrečiai konsultuojantis dėl tam tiktų rūšių kreipimųsi.

6.Tinklo veiklos tęstinumas ir būsima plėtra

Ataskaitos laikotarpiu ir jam pasibaigus farmakologinio budrumo tinklas daugiausia dėmesio skiria mokymams, per kuriuos didinamas farmakologinio budrumo ir reguliavimo mokslo supratimas, kad būtų galima dalytis geriausia praktika, taip pagerinant procesų efektyvumą ir veiksmingumą ir ugdant gebėjimus.

Valstybės narės ir EMA siūlo išsamius mokymus reguliavimo sistemos darbuotojams ir susijusioms išorėms suinteresuotoms šalims. Farmakologinio budrumo procesų efektyvumas ir veiksmingumas pagerėjo. Siekiant pagerinti farmakologinio budrumo mokslą ir praktiką buvo pradėti projektai, tarp jų: Bendradarbiavimo dėl farmakologinio budrumo veikimo stiprinimo Europoje (SCOPE) bendruosius veiksmus; Europos farmakoepidemiologijos ir farmakologinio budrumo centrų tinklą (ENCePP) ir projektą PROTECT 10 . Iš jau gautų šių iniciatyvų rezultatų pradedama gauti informacijos apie procesų plėtrą ir gairių atnaujinimus.

7.Išvados

Europos farmakologinio budrumo tinklas yra sėkmingo bendradarbiavimo ES lygiu pavyzdys, teikiantis naudą ES piliečiams. Tinklinė sistema sudaro sąlygas dalyviams dalytis geriausia turima patirtimi ir įrodymais ir koordinuoti reguliavimo veiksmus, visiems suteikiant veiksmingesnius ir nuoseklesnius rezultatus. Reguliavimo priemonės, numatyti peržiūrėtuose teisės aktuose, įskaitant rizikos valdymo planus, poregistracinius tyrimus, požymių nustatymą ir valdymą ES lygiu, periodinių atnaujintų saugumo ataskaitų vertinimą ir vaistų peržiūrą pasitelkiant kreipimąsi, reiškia vis aktyvesnį požiūrį į vaistų saugumą, kurį papildo tobulesni reguliavimo veiksmai ir komunikacija, kai nustatomos su saugumu susijusios problemos.

Sistema yra itin skaidri, nes skaidrumas garantuoja visuomenės, kuriai ji tarnauja, pasitikėjimą. Siekiant užtikrinti, kad tiksli saugumo informacija laiku pasiektų ES visuomenę, buvo įdiegti tam tikri mechanizmai. Sistemos dalis – pagrindinių suinteresuotųjų šalių, pavyzdžiui, pacientų ir sveikatos priežiūros specialistų, įsitraukimas, įskaitant pacientų pranešimą apie įtariamą šalutinį poveikį. Ateityje numatoma gilinti įsitraukimą, pvz., rengti viešus posėdžius išlikus kritiniams saugumo klausimams.

Tęsiamas darbas su infrastruktūra, kuri būtina siekiant paremti tolesnę sistemos plėtrą ir kiek įmanoma supaprastinti ir racionalizuoti esamus procesus, kad sumažėtų visoms suinteresuotoms šalims tenkanti reguliavimo našta. Medicinos literatūros stebėsenos paslaugos teikimas, nauja duomenų bazė „EudraVigilance“, PSUR saugykla ir visiškas ES produktų duomenų bazės pagal 57 straipsnį panaudojimas padidins efektyvumą ir supaprastins suinteresuotųjų šalių įsitraukimą. Toliau dirbama siekiant užbaigti kitų sistemų, pavyzdžiui, centralizuoto pranešimo apie NRV per duomenų bazę „EudraVigilance“, plėtrą ir įgyvendinimą. Būsimus patobulinimus taip pat padės įgyvendinti vykstantys reguliavimo moksliniai tyrimai, pavyzdžiui, moksliniai tyrimai, vykdomi pagal ES mokslinių tyrimų bendrąsias programas.

Santrumpos

NRV

nepageidaujama reakcija į vaistą

CHMP

Žmonėms skirtų vaistų komitetas

CMDh

Žmonėms skirtų vaistų savitarpio pripažinimo ir decentralizuotos procedūros koordinavimo grupė

EEE

Europos ekonominė erdvė

EMA

Europos vaistų agentūra

ES

Europos Sąjunga

EURD

Europos Sąjungos orientacinių periodinių atnaujintų saugumo protokolų pateikimo datų ir dažnumo sąrašas

ICSR

individualaus atvejo saugumo pranešimas

PASS

poregistracinis saugumo tyrimas

PRAC

Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komitetas

PSUR

periodiškai atnaujinamas saugumo protokolas

RVP

rizikos valdymo planas

PRIEDAS – paveikslėliai ir lentelės

1 pav.: Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komiteto (PRAC) dienotvarkės punktų skaičius 2012 m. liepą – gruodį, 2013 m. sausį – gruodį ir 2014 m. sausį – gruodį.



2 pav. Individualaus atvejo saugumo pranešimai duomenų bazėje „EudraVigilance“ iš Europos ekonominės erdvės šalių ir ne Europos ekonominės erdvės šalių 2011–2014 m.

HCPs – sveikatos priežiūros specialistai



3 pav.: Pradinių ir stebėjimo diskusijų, susijusių su požymiais, skaičius Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komitete (PRAC) 2012 m. rugsėjį – 2014 m. gruodį.



4 pav.: Reguliavimo veiksmo rūšis, Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komitetui (PRAC) atlikus požymių vertinimą, 2012 m. rugsėjis – 2014 m. gruodis.



5 pav.: Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komiteto (PRAC) periodinio saugumo atnaujinimo protokolo (PSUR) vertinimo baigtis 2012 m. rugsėjį – 2014 m. gruodį.

 

PSUSA – vienos aktyviosios medžiagos periodiškai atnaujinamas saugumo protokolas



6 pav.: Kreipimasis, susijęs su farmakologiniu budrumu, pradėtas 2012 m., 2013 m. ir 2014 m.

Procedūra

Straipsnis

Pradėta

Baigtis

2012 m.

Kodeinas

31

2012-10

V

Diklofenakas

31

2012-10

V

SABA (trumpo veikimo beta agonistai)

31

2012-11

V, P

HES (hidroksietilkrakmolo tirpalai)

31

2012-11

V

Almitrinas

31

2012-11

P

Diacereinas

31

2012-11

V

2013 m.

Tredaptivas, trevaklinas, pelzontas (nikotino rūgštis / laropiprantas)

20

2013-01

S

Tetrazepamas

107i

2013-01

S

Ciproteronas, etinilestradiolis – DIANE 35 ir kiti vaistai, kurių sudėtyje yra 2 mg ciproterono acetato ir 35 mikrogramai etinilestradiolio

107i

2013-02

V

Kombinuoti hormoniniai kontraceptikai

31

2013-02

V

Flupirtinas

107i

2013-03

V

Domperidonas

31

2013-03

V, P

Nikotino rūgštis ir susijusios medžiagos – acipimoksas, ksantinolnikotinatas

31

2013-03

V

„Kogenate Bayer“ / „Helixate NexGen“ (oktofago alfa)

20

2013-03

V

Renino-angiotenzino sistemą (RAS) veikiančios medžiagos

31

2013-05

V

„Protelos“ / „Osseor“ (stroncio ranelatas)

20

2013-05

V

NUMETA G13%E, NUMETA G16%E, emulsija infuzijai ir susiję pavadinimai (gliukozė, lipidai, aminorūgštys ir elektrolitai)

107i

2013-06

V, S

Vaistai, kurių sudėtyje yra zolpidemo

31

2013-07

V

Vaistai, kurių sudėtyje yra hidroksietilkrakmolo (HES)

107i

2013-07

V

Vaistai, kurių sudėtyje yra bromokriptino

31

2013-09

V

Medžiagos, susijusios su valproatu

31

2013-10

V

„Iclusig“ (ponatinibas)

20

2013-12

V



2014 m.

Testosteronas

31

2014-04

V

Kodeinas kosuliui vaikų populiacijai

31

2014-04

V, P

Ambroksolis / bromheksinas

31

2014-04

V

Metadonas

107i

2014-04

V, S

Hidroksizinas

31

2014-05

V

„Corlentor“ ir „Procoralan“ (ivabradinas)

20

2014-05

V

Ibuprofenas ir deksibuprofenas

31

2014-06

V

Paaiškinimai:

Kreipimaisi pagal 20 straipsnį – tik vaistai, kurių rinkodaros leidimas suteiktas centralizuotai

Kreipimaisi pagal 107 straipsnį – tik labai svarbūs Sąjungos interesai

31 straipsnio kreipimaisi – Sąjungos interesų kreipimaisi

V – rinkodaros teisės sąlygų keitimas

P – rinkodaros leidimo panaikinimas

S – rinkodaros leidimo sustabdymas

(1)

     2004 m. kovo 31 d. Europos Parlamento ir Tarybos reglamentas (EB) Nr. 726/2004, nustatantis Bendrijos leidimų dėl žmonėms skirtų ir veterinarinių vaistų išdavimo ir priežiūros tvarką ir įsteigiantis Europos vaistų agentūrą, OL L 136, 2004 4 30, p. 1.

(2)

     2001 m. lapkričio 6 d. Europos Parlamento ir Tarybos Direktyva 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistus, OL L 311, 2001 11 28, p. 67.

(3)  2010 m. gruodžio 15 d. Europos Parlamento ir Tarybos reglamentas (ES) Nr. 1235/2010, kuriuo iš dalies keičiamos Reglamento (EB) Nr. 726/2004, nustatančio Bendrijos leidimų dėl žmonėms skirtų ir veterinarinių vaistų išdavimo ir priežiūros tvarką ir įsteigiančio Europos vaistų agentūrą, nuostatos dėl žmonėms skirtų vaistų farmakologinio budrumo, ir Reglamentas (EB) Nr. 1394/2007 dėl pažangiosios terapijos vaistinių preparatų, OL L 348, 2010 12 31, p. 1, ir 2010 m. gruodžio 15 d. Europos Parlamento ir Tarybos Direktyva Nr. 2010/84/EU, kuria iš dalies keičiamos Direktyvos 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistu, nuostatos dėl farmakologinio budrumo, OL L 348, 2010 12 31, p. 74.
(4)  2012 m. spalio 25 d. Europos Parlamento ir Tarybos reglamentas (ES) Nr. 1027/2012, kuriuo dėl farmakologinio budrumo iš dalies keičiamas Reglamentas (EB) Nr. 726/2004, OL L 316, 2012 11 14, p. 38, ir 2012 m. spalio 25 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 2012/26/ES, kuria dėl farmakologinio budrumo iš dalies keičiama Direktyva 2001/83/EB, OL L 299, 2012 10 27, p. 1
(5)  Tarnybų darbinis dokumentas (2016) 284 final.
(6)  Europos vaistų agentūra, Europos vaistų ir Europos vaistų agentūros reguliavimo sistema, EMA/437313/2014.
(7)  Daugiau informacijos apie CMDh rasite šioje svetainėje: http://www.hma.eu/cmdh.html . 
(8) Reglamento (EB) Nr. 726/2004 57(1)(1) straipsnis.
(9)  Daugiau informacijos apie duomenų bazę „EudraVigilance“ galima rasti metinėje ataskaitoje, numatytoje Reglamento (EB) Nr. 726/2004 24(2) straipsnyje.(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2016/03/WC500203705.pdf).
(10)  Europos konsorciumo farmakoepidemiologiniai gydymo priemonių baigčių tyrimai, Naujoviškų vaistų iniciatyvos viešojo ir privačiojo sektoriaus finansuojamas projektas.