02001L0083 — LT — 26.05.2021 — 014.001
Šis tekstas yra skirtas tik informacijai ir teisinės galios neturi. Europos Sąjungos institucijos nėra teisiškai atsakingos už jo turinį. Autentiškos atitinkamų teisės aktų, įskaitant jų preambules, versijos skelbiamos Europos Sąjungos oficialiajame leidinyje ir pateikiamos svetainėje „EUR-Lex“. Oficialūs tekstai tiesiogiai prieinami naudojantis šiame dokumente pateikiamomis nuorodomis
|
EUROPOS PARLAMENTO IR TARYBOS DIREKTYVA 2001/83/EB 2001 m. lapkricio 6 d. del Bendrijos kodekso, reglamentuojancio žmonems skirtus vaistus (OL L 311 2001.11.28, p. 67) |
Iš dalies keičiama:
Pataisyta:
|
Klaidų ištaisymas, OL L 276, 21.10.2011, p. 63 (2010/84/ES,) |
|
EUROPOS PARLAMENTO IR TARYBOS DIREKTYVA 2001/83/EB
2001 m. lapkricio 6 d.
del Bendrijos kodekso, reglamentuojancio žmonems skirtus vaistus
I
DALIS
SĄVOKŲ APIBRĖŽIMAI
1 straipsnis
Šioje direktyvoje vartojamos tokios sąvokos:
▼M4 —————
|
2. |
Vaistas :
a)
bet kuri vaistinė medžiaga ar vaistinių medžiagų derinys, vartojamas žmonėms gydyti arba ligų profilaktikai; arba
b)
bet kuri vaistinė medžiaga ar vaistinių medžiagų derinys, kuris gali būti skiriamas arba duodamas žmonėms jų fiziologinėms funkcijoms atkurti, koreguoti ar pakeisti farmakologiniu, imunologiniu arba metabolitiniu būdu arba nustatyti diagnozę. |
|
3. |
Medžiagos : Bet kokia medžiaga, nepriklausomai nuo jos kilmės, kuri gali būti:
—
žmogiškos kilmės, pavyzdžiui,
žmogaus kraujas ir žmogaus kraujo preparatai;
—
gyvūninės kilmės, pavyzdžiui,
mikroorganizmai, visas gyvūnas, organų dalys, gyvūnų išskyros, toksinai, ekstraktai, kraujo preparatai;
—
augalinės kilmės, pavyzdžiui,
mikroorganizmai, augalai, augalų dalys, augalų išskyros, ekstraktai;
—
cheminės kilmės, pavyzdžiui,
elementai, gamtoje esančios cheminės medžiagos ir chemijos gaminiai, kurie gaunami juos chemiškai apdorojant ar sintezės būdu.
|
|
3a. |
Veiklioji medžiaga : Bet kuri medžiaga ar medžiagų mišinys, skirti vaisto gamybai ir kurie, juos panaudojus vaisto gamyboje, tampa to vaisto veikliąja sudedamąja dalimi, darančia farmakologinį, imuninį ar metabolinį poveikį, kuriuo siekiama atkurti, pataisyti ar pakeisti fiziologines funkcijas, arba nustatyti medicininę diagnozę. |
|
3b. |
Pagalbinė medžiaga : Bet kuri vaisto sudėtinė medžiaga, kuri nėra veiklioji medžiaga arba pakuotės medžiaga. |
|
4. |
Imunologiniai preparatai : Vaistai, kuriuos sudaro vakcinos, toksinai, serumai arba alergenų gaminiai:
a)
vakcinoms, toksinams ir serumams pirmiausia priklauso:
i)
agentai, naudojami aktyviam imunitetui susidaryti, tokie kaip choleros vakcina, BCG, poliomielito, raupsų vakcinos;
ii)
agentai, naudojami diagnozuoti imuniteto būklei, pirmiausia tokie kaip tuberkulinas ir tuberkulino PPD, Schick ir Dick bandymams naudojami toksinai, brucelinas;
iii)
agentai, naudojami pasyviam imunitetui susidaryti, tokie kaip difterijos antioksinas, antiraupsinis globulinas, antilimfocitinis globulinas;
b)
„alergenas“ — tai vaistai, skirti nustatyti ar sukelti specifiniam imuninės sistemos pokyčiui reaguojant į alergizuojantį agentą. |
|
4a. |
Pažangiosios terapijos vaistinis preparatas : Preparatas, kaip apibrėžta 2007 m. lapkričio 13 d. Europos Parlamento ir Tarybos reglamento (EB) Nr. 1394/2007 dėl pažangiosios terapijos vaistinių preparatų ( 1 ) 2 straipsnyje. |
|
5. |
Homeopatinis vaistas : Bet kuris vaistas, pagamintas Europos farmakopėjoje aprašytu homeopatinės gamybos būdu arba, jei jo nėra, valstybėse narėse dabar oficialiai naudojamose farmakopėjose aprašytu būdu iš produktų, vadinamų homeopatinėmis medžiagomis. Homeopatinis vaistas gali būti sudarytas iš daugelio komponentų. |
|
6. |
Radioaktyvieji preparatai : Vaistai, kurie, paruošti vartojimui, turi vieną radionuklidą arba daugiau jų, naudojamų medicinos tikslais. |
|
7. |
Radionuklidų generatorius : Bet kokia sistema, įtraukianti nustatytą pirminį radionuklidą, iš kurio pagamintas antrinis radionuklidas, gaunamas išplovimo ar kitu būdu ir naudojamas radioaktyviesiems preparatams. |
|
8. |
►M4 Rinkinys ◄ : Bet koks preparatas, kuris turi būti atkurtas arba sujungtas su radioaktyviaisiais izotopais galutiniuose radioaktyviuosiuose vaistuose, dažniausiai prieš juos paskiriant vartotojui. |
|
9. |
Radionuklidų pirmtakas : Bet koks radionuklidas, pagamintas radioaktyviam kitos medžiagos ženklinimui prieš ją paskiriant. |
|
10. |
Kraujo preparatai, pagaminti iš žmogaus kraujo arba žmogaus plazmos : Kraujo preparatai pramoniniu būdu valstybės arba privačiose įmonėse pagaminti iš kraujo sudedamųjų dalių, pirmiausia tokie kaip albuminas, krešėjimą skatinantys faktoriai ir žmogaus kilmės imunoglobulinai. |
|
11. |
Nepageidaujama reakcija : kenksmingas ir nelauktas organizmo atsakas į vaistus. |
|
12. |
Rimtas nepageidaujama reakcija : Rimta nepageidaujama reakcija, kuris baigiasi mirtimi, kelia pavojų žmogaus gyvybei, dėl kurios reikėjo gydyti stacionare ar pratęsti gydymą ligoninėje, kuris baigiasi pastovia negalia/invalidumu ar sukelia apsigimimą/įgimtą ydą. |
|
13. |
Netikėtas nepageidaujama reakcija : Žalingas vaisto poveikis, kurio pobūdis, sunkumas arba padariniai neatitinka vaisto charakteristikų santraukos. |
▼M10 —————
|
15. |
Poregistracinis saugumo tyrimas : vaisto, kuriuo leista prekiauti, tyrimas, atliktas siekiant nustatyti, apibūdinti arba kiekybiškai įvertinti vaisto pavojų saugumui, patvirtinti vaisto saugumo pobūdį arba įvertinti rizikos valdymo priemonių veiksmingumą. |
|
16. |
Piktnaudžiavimas vaistais : Nuolatinis ar su pertrūkiais per daug dažnas savanoriškas vaistų vartojimas, lemiantis fizinį arba psichologinį žalingą poveikį. |
|
17. |
Didmeninis vaistų platinimas : Tai visos veiklos rūšys, apimančios vaistų gavimą, laikymą, tiekimą ar eksportavimą, išskyrus jų tiekimą visuomenei. Tokia veikla vykdoma su gamintojais arba jų produkcijos saugotojais, importuotojais, kitais didmeniniais platintojais arba su vaistininkais bei asmenimis, turinčiais leidimą ar teisę tose valstybėse narėse tiekti šiuos vaistus visuomenei. |
|
17a. |
Tarpininkavimas vaistų prekyboje : Veikla, susijusi su vaistų pirkimu ar pardavimu, išskyrus didmeninį platinimą, kuri neapima jų fizinio tvarkymo ir kurią sudaro nepriklausomos ir kito juridinio ar fizinio asmens vardu vykdomos derybos. |
|
18. |
Viešosios paslaugos prievolė : Didmenininkams taikoma prievolė nuolatos užtikrinti reikiamą vaistų asortimentą, kad būtų patenkinti konkretaus geografinio regiono reikalavimai, ir per trumpiausią laikotarpį pristatyti reikalaujamus vaistus visam tam regionui. |
|
18a. |
Leidimo prekiauti turėtojo atstovas : Asmuo, dažnai vadinamas vietos atstovu, leidimo prekiauti turėtojo paskirtas atstovauti jam atitinkamoje valstybėje narėje. |
|
19. |
Vaistų paskyrimas : Bet koks vaistų paskyrimas, atliekamas profesionalaus asmens, turinčio teisę tai daryti. |
|
20. |
Vaisto pavadinimas : Pavadinimas, kuris gali būti arba sugalvotas, nepainiojant su bendriniu pavadinimu, arba bendrinis ar mokslinis pavadinimas kartu su gamintojo prekės ženklu arba leidimo prekiauti turėtojo pavarde ir vardu. |
|
21. |
Bendrinis pavadinimas : Tarptautinis nepatentuotas pavadinimas, rekomenduojamas Pasaulio sveikatos organizacijos, arba, jei tokio nėra, įprastinis bendrinis pavadinimas. |
|
22. |
Vaistų stiprumas : Veikliųjų sudedamųjų medžiagų kiekis, kiekybiškai nurodytas vienai dozuotei, vienam tūrio ar masės vienetui atsižvelgiant į dozuotės formą. |
|
23. |
Pirminė pakuotė : Talpyklė arba kita pakuotės forma, kuri tiesiogiai liečiasi su tais vaistais. |
|
24. |
Antrinė pakuotė : Pakuotė, į kurią įdedama pirminė pakuotė. |
|
25. |
Ženklinimas : Informacija ant pirminės arba antrinės pakuotės. |
|
26. |
Informacinis lapelis : Prie vaistų pridedamas lapelis, suteikiantis vartotojui informaciją. |
|
26a. |
Sąlygų keitimas arba leidimo prekiauti sąlygų keitimas : Dalinis aprašų ir dokumentų, nurodytų:
a)
šios direktyvos 8 straipsnio 3 dalyje ir 9–11 straipsniuose bei jos I priede, Reglamento (EB) Nr. 726/2004 6 straipsnio 2 dalyje ir Reglamento (EB) Nr. 1394/2007 7 straipsnyje; ir
b)
sprendimo, kuriuo suteikiamas leidimas prekiauti žmonėms skirtu vaistu, sąlygose, įskaitant vaisto charakteristikų santrauką ir visas su leidimu prekiauti susijusias sąlygas, įpareigojimus ar apribojimus, arba su vaisto charakteristikų santraukos pakeitimais susijusius ženklinimo ar informacijos lapelio pakeitimus, turinio pakeitimas. |
|
27. |
Agentūra : Europos vaistų agentūra, įsteigta pagal Reglamentą (EB) Nr. 726/2004 ( 2 ) |
|
28. |
Su vaisto vartojimu susiję pavojai :
—
bet koks pavojus pacientų sveikatai arba visuomenės sveikatai, susijęs su vaisto kokybe, sauga ar efektyvumu;
—
bet koks nepageidaujamų poveikių aplinkai pavojus;
|
|
28a. |
Pavojingumo ir naudingumo balansas : Vaisto teigiamų terapinių poveikių ir pavojų, apibrėžtų 28 punkto pirmoje įtraukoje, ryšio vertinimas. |
|
28b. |
Rizikos valdymo sistema : farmakologinio budrumo veiklos ir priemonių, skirtų su vaistu susijusiems pavojams nustatyti, jiems apibūdinti, neleisti jiems kilti arba jiems sumažinti, įskaitant tos veiklos ir priemonių veiksmingumo vertinimą, rinkinys. |
|
28c. |
Rizikos valdymo planas : išsamus rizikos valdymo sistemos aprašas. |
|
28d. |
Farmakologinio budrumo sistema : sistema, kurią naudoja leidimo prekiauti turėtojas ir valstybės narės, kad galėtų įvykdyti IX dalyje išvardytas užduotis ir pareigas, sukurta stebėti vaistų, kuriais leista prekiauti, saugumą ir pastebėti visus jų pavojingumo ir naudingumo balanso pokyčius. |
|
28e. |
Farmakologinio budrumo sistemos pagrindinė byla : išsamus leidimo prekiauti turėtojo naudojamos farmakologinio budrumo sistemos, skirtos vienam ar keliems vaistams, kuriais leista prekiauti, aprašas. |
|
29. |
Tradiciškai vartojamas žolinis vaistas : žolinis vaistas, atitinkantis 16a straipsnio 1 dalyje nustatytas sąlygas. |
|
30. |
Žolinis vaistas : bet koks vaistas, kurio sudėtyje kaip veiklusis ingredientas yra tik viena arba daugiau žolinių preparatų, arba viena ar daugiau tokių žolinių medžiagų ir vieno arba daugiau tokių žolinių preparatų derinys. |
|
31. |
Žolinės medžiagos : Visi daugiausia sveiki, susmulkinti arba supjaustyti augalai, jų dalys, dumbliai, grybai, kerpės, kurios yra neapdorotos, paprastai išdžiovintos, bet kartais šviežios. Tam tikri augaliniai eksudatai, kurie nebuvo niekaip apdoroti, taip pat laikomi žolinėmis medžiagomis. Žolines medžiagas tiksliai apibrėžia vartojama augalo dalis ir botaninis pavadinimas pagal dvinarę sistemą (gentis, rūšis, veislė ir autorius). |
|
32. |
Žoliniai preparatai : preparatai, pagaminti taip perdirbant žolines medžiagas: ekstrahuojant, distiliuojant, spaudžiant, frakcionuojant, gryninant, koncentruojant arba fermentuojant. Jos apima smulkintas arba miltelių pavidalo žolines medžiagas, tinktūras, ekstraktus, eterinius aliejus, išspaustas sultis ir perdirbtus augalinius eksudatus. |
|
33. |
Falsifikuotas vaistas : Bet koks vaistas su neteisingai nurodoma:
a)
jo tapatybe, įskaitant jo pakuotę ir ženklinimą, jo pavadinimą ar jo sudėtį, susijusią su bet kuria jo sudedamąja dalimi, įskaitant pagalbines medžiagas ir tų medžiagų stiprumą;
b)
jo šaltiniu, įskaitant jo gamintoją, jo pagaminimo šalį, jo kilmės šalį, ar jo leidimo prekiauti turėtoją; arba
c)
jo istorija, įskaitant duomenų įrašus ir dokumentus, susijusius su jo pasinaudotais platinimo kanalais. Ši termino apibrėžtis netaikoma, kai yra netyčinių kokybės defektų ir ja nedaromas poveikis intelektinės nuosavybės teisių pažeidimams. |
II
DALIS
TAIKYMO SRITIS
2 straipsnis
3 straipsnis
Ši direktyva netaikoma:
Jokiems vaistams, kurie yra paruošti vaistinėje pagal gydytojo receptą, išrašytą pavieniam pacientui (pagal magistrinę formą).
Jokiam vaistui, paruošiamam farmacijos sektoriuje pagal farmakopėjoje pateiktus receptus ir skirtam tiesiogiai tiekti tos vaistinės aptarnaujamiems pacientams (paprastai žinomas kaip vaistinė forma).
Vaistams, skirtiems moksliniams tyrimams ir bandymams, bet nepažeidžiant 2001 m. balandžio 4 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyvos 2001/20/EB dėl valstybių narių įstatymų ir kitų teisės aktų, susijusių su geros klinikinės praktikos įgyvendinimu atliekant žmonėms skirtų vaistų klinikinius tyrimus, suderinimo ( 3 ) nuostatų.
Tarpiniams vaistams, kurie bus toliau perdirbami turinčio teisę tai daryti gamintojo.
Jokiems radionuklidams, egzistuojantiems uždarojo spinduliuotės šaltinio pavidalu.
Žmogaus kraujui, plazmai ar kraujo kūneliams, išskyrus plazmai, paruošiamai gamybos procesą apimančiu metodu.
Bet koks pažangiosios terapijos vaistinis preparatas, kaip apibrėžta Reglamente (EB) Nr. 1394/2007, kuris išimtine medicinos specialisto profesine atsakomybe neįprastine tvarka pagaminamas laikantis specialių kokybės standartų ir naudojamas ligoninėje toje pačioje valstybėje narėje siekiant laikytis individualaus medicininio paskyrimo dėl konkrečiam pacientui pagal užsakymą gaminamo preparato.
Šiems preparatams gaminti valstybės narės kompetentinga institucija suteikia leidimą. Valstybės narės užtikrina, kad nacionaliniai atsekamumo ir farmakologinio budrumo reikalavimai ir šioje dalyje minimi specialūs kokybės standartai atitiktų Bendrijos mastu nustatytus pažangiosios terapijos vaistinių preparatų, kuriems reikalingas leidimas pagal 2004 m. kovo 31 d. Europos Parlamento ir Tarybos reglamentą (EB) Nr. 726/2004, nustatantį Bendrijos leidimų dėl žmonėms skirtų ir veterinarinių vaistų išdavimo ir priežiūros tvarką ir įsteigiantį Europos vaistų agentūrą ( 4 ), standartus.
4 straipsnis
5 straipsnis
III
DALIS
PATEIKIMAS Į RINKĄ
1
SKYRIUS
Leidimas prekiauti
6 straipsnis
Kai vaistui pradinis leidimas buvo išduotas pagal 1 pastraipą, bet kokiam kitam papildomam stiprumui, kitoms farmacinėms formoms, vartojimo metodams, pateikimams, o taip pat bet kokiems pakeitimams ir praplėtimams taip pat išduodamas leidimas pagal pirmą pastraipą arba pridedamas prie pradinio leidimo prekiauti. Visi šie leidimai prekiauti laikomi sudarantys vieną bendrą leidimą prekiauti, ypač paraiškoje, nurodytoje 10 straipsnio 1 dalyje.
7 straipsnis
Leidimas prekiauti vaistais nėra būtinas radioaktyviesiems preparatams vartojimo metu pagamintiems asmens ar leidimą turinčios įstaigos, kurie pagal nacionalinius teisės aktus turi teisę patvirtintose sveikatos apsaugos įstaigose vartoti tokius vaistus, remiantis gamintojo instrukcijomis, tik išregistruotų radionuklidų generatorių, ►M4 rinkinių ◄ ar radionuklidų pirmtakų.
8 straipsnis
Prie paraiškos yra pridedama šis detalus aprašas ir dokumentai, pateikiami pagal I priedą:
pareiškėjo vardas ar bendras pavadinimas, nuolatinis adresas ir, jei yra, gamintojo pavadinimas ir adresas;
Vaisto pavadinimas;
Išsami kokybinė ir kiekybinė informacija, pateikta vartojant įprastą terminologiją, apie visas vaistų sudedamąsias dalis, įskaitant nuorodą į tarptautinį nepatentuotą Pasaulio sveikatos organizacijos rekomenduojamą pavadinimą, jeigu toks yra, arba nuorodą į atitinkamą cheminį pavadinimą;
Vaisto sukeliamų galimų pavojų aplinkai vertinimas. Šis poveikis vertinamas kiekvienu atveju, numatant tam tikras, jį ribojančias priemones;
gamybos metodo aprašymas;
terapinės indikacijos, kontraindikacijos ir nepageidaujama reakcija;
dozavimas, vaistų forma, įvedimo būdas ir trukmė;
Priežastys, dėl kurių reikia imtis atsargumo ir saugos priemonių, kad vaistai būtų tinkamai laikomi, dėl kurių jie paskiriami pacientams ir dėl kurių yra pašalinamos atliekos, kartu nurodant galimą šių vaistų žalą aplinkai;
Gamintojo taikomų kontrolės būdų aprašymas;
rašytinis patvirtinimas, kad vaisto gamintojas patikrino, ar veikliosios medžiagos gamintojas laikėsi geros gamybos praktikos principų ir gairių, atlikdamas auditą, laikydamasis 46 straipsnio f punkto. Rašytiniame patvirtinime nurodomi audito data ir pareiškimas, kad audito rezultatai patvirtina, jog gamyba atitinka geros gamybos praktikos principus ir gaires;
Rezultatai:
Pareiškėjo farmakologinio budrumo sistemos santrauka, kurioje nurodomi tokie punktai:
Rizikos valdymo sistemą apibūdinantis rizikos valdymo planas, kurį pareiškėjas įdiegs atitinkamam vaistui, taip pat jo santrauka;
Pareiškimas, kad klinikiniai tyrimai, atlikti už Europos Sąjungos ribų, atitinka Direktyvos 2001/20/EB etikos reikalavimus;
Remiantis 11 straipsniu, vaistų charakteristikų santrauka, išorinės pakuotės maketas, pateikiant 54 straipsnyje numatytus duomenis ir vaisto vidinės pakuotės maketas, pateikiant 55 straipsnyje numatytus duomenis ir pakuotės informacinį lapelį pagal 59 straipsnį;
dokumentas, rodantis, kad gamintojas turi leidimą ir teisę savo šalyje gaminti vaistus;
Šių dokumentų kopijos:
Vaisto kaip retojo vaisto pažymėjimo kopija pagal 1999 m. gruodžio 16 d. Europos Parlamento ir Tarybos reglamentą (EB) Nr. 141/2000 dėl retųjų vaistų ( 8 ), pateikiama kartu su Agentūros atitinkamos nuomonės kopija;
▼M10 —————
Dokumentai ir informacija apie farmacinių ir ikiklinikinių bandymų ir klinikinių tyrimų, nurodytų pirmos pastraipos i punkte, pateikiami kartu su išsamiomis santraukomis pagal 12 straipsnį.
Rizikos valdymo sistema, nurodyta pirmos pastraipos iaa punkte, turi būti proporcinga nustatytiems ir galimiems vaisto pavojams ir poregistracinių saugumo duomenų poreikiui.
Pirmoje pastraipoje nurodyta informacija atnaujinama jei reikia ir tuomet, kada reikia.
9 straipsnis
Be reikalavimų, nurodytų 8 straipsnyje ir 10 straipsnio 1 dalyje, paraiškoje išduoti leidimą parduoti radionuklidų generatorius, nurodoma ši informacija ir šie duomenys:
10 straipsnis
Generinis vaistas, kuriam leidimas išduodamas pagal šią nuostatą, nepateikiamas į rinką, nepraėjus dešimčiai metų nuo pradinio leidimo išdavimo referenciniam vaistui.
Pirmoji pastraipa taip pat taikoma, jei referenciniam vaistui nebuvo išduotas leidimas valstybėje narėje, kurioje buvo pateikta paraiška dėl referencinio vaisto. Šiuo atveju paraiškos formoje pareiškėjas nurodo valstybės narės, kurioje išduodamas arba buvo išduotas leidimas, pavadinimą. Valstybės narės, kurioje buvo pateikta paraiška, kompetentingai institucijai pareikalavus, kitos valstybės narės kompetentinga institucija per vieno mėnesio laikotarpį perduoda patvirtinimą, kad referenciniam vaistui išduodamas arba buvo išduotas leidimas, kartu pateikdama išsamią referencinio vaisto sudėtį ir, jei būtina, kitus atitinkamus dokumentus.
Dešimties metų laikotarpis, nurodytas antroje pastraipoje, pratęsiamas ne daugiau nei iki vienuolikos metų, jei per pirmuosius aštuonerius metus iš tų dešimties metų leidimo prekiauti turėtojas gauna leidimą vienai ar daugiau naujų terapinių indikacijų, kurios mokslinio įvertinimo, atliekamo prieš leidimo joms išdavimą, metu laikomos duodančiomis daugiau klinikinės naudos nei įprasti gydymo būdai.
Šiame straipsnyje:
„referencinis vaistas“; – vaistas, kuriam leidimas išduodamas pagal 6 straipsnį, atsižvelgiant į 8 straipsnio nuostatas;
„generinis vaistas“; – tos pačios farmacinės formos vaistas, pasižymintis ta pačia veikliųjų medžiagų kiekybine ir kokybine sudėtimi kaip referencinis vaistas ir kurio biologinis atitikimas referenciniam vaistui buvo įrodytas, atlikus atitinkamus biologinio aktyvumo tyrimus. Veikliosios medžiagos skirtingos druskos, esteriai, eteriai, izomerai, izomerų mišiniai, kompleksai arba junginiai laikomi ta pačia veikliąja medžiaga, nebent jos labai skirtųsi pagal saugą ir (arba) efektyvumą. Tokiais atvejais pareiškėjas privalo pateikti papildomą informaciją, įrodančią veikliosios medžiagos, kuriai išduodamas leidimas, įvairių druskų, esterių arba junginių saugą ir (arba) efektyvumą. Įvairios momentinio atsipalaidavimo farmacinės formos duodamos per burną, laikomos viena ir ta pačia farmacine forma. Nereikalaujama, kad pareiškėjas atliktų biologinio aktyvumo tyrimus, jei jis gali įrodyti, kad generinis vaistas atitinka esminius kriterijus, kaip nurodyta atitinkamose išsamiose rekomendacijose.
10a straipsnis
Nukrypstant nuo 8 straipsnio 3 dalies i punkto ir nepažeidžiant pramoninės ir komercinės nuosavybės apsaugos įstatymo, nereikalaujama, kad pareiškėjas pateiktų ikiklinikinių bandymų arba klinikinių tyrimų rezultatus, jei jis gali įrodyti, kad vaisto veikliosios medžiagos buvo plačiai taikomos medicinoje Bendrijoje bent dešimt metų, pripažįstamu efektyvumu ir priimtinu saugos lygmeniu, atsižvelgiant į 1 priede nustatytas sąlygas. Tuo atveju bandymų ir tyrimų rezultatai pakeičiami atitinkama moksline literatūra.
10b straipsnis
Vaistų, turinčių veikliosios medžiagos, naudojamos vaistų, kuriems išduodamas leidimas, sudėtyje, tačiau iki šiol nenaudotos derinyje gydymo tikslu, atveju, naujų ikiklinikinių bandymų arba klinikinių tyrimų, susijusių su tuo deriniu, rezultatai pateikiami pagal 8 straipsnio 3 dalies i punktą, bet nėra būtina daryti mokslines nuorodas į kiekvieną atskirą veikliąją medžiagą.
10c straipsnis
Suteikus leidimą prekiauti, leidimo prekiauti turėtojas gali leisti naudotis vaisto santraukoje sukauptais farmaciniais, ikiklinikiniais ir klinikiniais dokumentais, jei ketinama nagrinėti vėlesnes paraiškas dėl kitų tos pačios farmacinės formos vaistų, pasižyminčių ta pačia veikliųjų medžiagų kiekybine ir kokybine sudėtimi.
11 straipsnis
Produkto charakteristikų santraukoje toliau nurodyta tvarka turi būti pateikiama tokia informacija:
vaisto pavadinimas, nurodant stiprumą ir farmacinę formą.
kokybinė ir kiekybinė veikliųjų medžiagų ir pagalbinių medžiagų komponentų sudėtis, kurią būtina žinoti, kad vaistai būtų tinkamai skiriami. Naudojamas įprastas bendrinis pavadinimas arba cheminis aprašymas.
farmacinė forma.
klinikinė informacija:
terapinės indikacijos,
dozavimas ir vartojimo metodas suaugusiems ir, jei reikia, vaikams,
kontraindikacijos,
specialios atsargumo priemonės, o imunologiniams preparatams – specialios atsargumo priemonės, kurių turi imtis asmenys, dirbantys su tais vaistais ir skiriantys juos pacientams, taip pat ir pacientui skirtos atsargumo priemonės,
sąveika su kitais vaistais ir kitokios sąveikos formos,
vartojimas nėštumo metu ir maitinant krūtimi,
poveikis gebėjimui vairuoti transporto priemonę ir valdyti judančius įrengimus,
nepageidaujami poveikiai,
perdozavimas (simptomai, neatidėliotinos pagalbos priemonės, priešnuodžiai).
farmakologinės savybės:
farmakodinaminės savybės,
farmakokinetinės savybės,
ikiklinikinės saugos duomenys.
farmacinė informacija:
pagalbinių vaistą sudarančių medžiagų sąrašas,
pagrindiniai nesuderinamumai,
galiojimo terminas, jei būtina, po vaisto pradinės būsenos atkūrimo arba po pirminės pakuotės atidarymo pirmąkart,
specialios apsaugos priemonės susijusios su laikymu,
talpyklos kilmė ir turinys,
specialios atsargumo priemonės, susijusios su nepanaudotų vaistų arba iš jų atsiradusių atliekų šalinimu.
leidimo prekiauti vaistu turėtojas.
leidimo prekiauti numeris(-iai).
pirmojo leidimo išdavimo arba leidimo pratęsimo data.
teksto redagavimo data.
radioaktyviesiems preparatams – detalus vidinio spinduliavimo dozimetrijos aprašas.
radioaktyviesiems preparatams – papildomos išsamios instrukcijos apie skubiam vartojimui paruoštą preparatą bei šio preparato kokybės kontrolę ir prireikus – maksimali laikymo trukmė, kurios metu bet koks tarpinis preparatas, toks kaip eliuatas, arba vartoti paruošti vaistai atitiks savo specifikacijas.
Išduodant leidimus pagal 10 straipsnį, į referencinio vaisto produkto charakteristikų santrauką nereikia įtraukti dalių, nurodančių indikacijas arba dozavimo formas, kurioms vis dar buvo taikoma patentų teisė prekybos generiniais vaistais metu.
Vaistų, esančių Reglamento (EB) Nr. 726/2004 23 straipsnyje nurodytame sąraše, produkto charakteristikų santraukoje įrašomas šis sakinys: „Vykdoma papildoma šio vaisto stebėsena“. Prieš šį sakinį pateikiamas juodas simbolis, nurodytas Reglamento (EB) Nr. 726/2004 23 straipsnyje, o po jo įrašomas atitinkamas standartinis paaiškinamasis sakinys.
Visų vaistų charakteristikų santraukoje įrašomas standartinis tekstas, kuriame aiškiai prašoma sveikatos priežiūros specialistų pranešti apie visas įtariamas nepageidaujamas reakcijas pagal nacionalinę spontaniškų pranešimų sistemą, nurodytą 107a straipsnio 1 dalyje. Turi būti įmanoma naudotis įvairiais tokių pranešimų teikimo būdais, įskaitant elektroninius pranešimus, laikantis 107a straipsnio 1 dalies antros pastraipos.
12 straipsnis
2
SKYRIUS
Specifinės nuostatos, taikomos homeopatiniams vaistams
13 straipsnis
14 straipsnis
Speciali supaprastinta registravimo procedūra gali būti taikoma tik tiems homeopatiniams vaistams, kurie atitinka šias sąlygas:
Komisijai pagal 121a straipsnį suteikiami įgaliojimai priimti deleguotuosius aktus, kuriais, jei nauji moksliniai faktai tai patvirtina, iš dalies keičiama pirmos pastraipos trečia įtrauka.
Registravimo metu valstybės narės nustato vaistų išdavimui taikomą klasifikaciją.
▼M4 —————
15 straipsnis
Už vaistų pateikimą į rinką atsakingo asmens pateikta specialaus, supaprastinto registravimo paraiška gali apimti grupę iš tos pačios homeopatinės žaliavos ar žaliavų pagamintų vaistų. Kad būtų įrodyta visų pirma to gaminio farmacinė kokybė ir paskirų partijų vienarūšiškumas, prie paraiškos yra pridedami šie dokumentai:
16 straipsnis
Šiuo atveju toji valstybė narė apie specifines galiojančias taisykles praneša Komisijai.
2a
SKYRIUS
Tradiciškai vartojamiems žoliniams vaistams taikomos konkrečios nuostatos
16a straipsnis
Supaprastinta registravimo procedūra, toliau – „tradiciškai vartojamų vaistų registracija“, nustatoma žoliniams vaistams, atitinkantiems visus šiuos kriterijus:
jų indikacijos be išimčių tinka tradiciškai vartojamiems žoliniams vaistams, kurie pagal savo sudėtį ir paskirtį yra skirti vartoti be medicinos praktiko priežiūros diagnostiniais tikslais arba gydymo skyrimo ar gydymo kontrolės tikslais;
tie vaistai vartojami tik pagal nustatytą koncentraciją ir dozavimą;
jie yra preparatai, skirti vartoti per burną, išoriškai ir (arba) inhaliacijos būdu;
yra pasibaigęs įprasto vartojimo laikotarpis, nustatytas 16c straipsnio 1 dalies c punkte;
pakanka duomenų apie įprastą vaisto vartojimą; konkrečiai, yra įrodymų, kad vartojant apibrėžtomis sąlygomis produktas yra nekenksmingas, o remiantis ilgalaikiu vartojimu ir patirtimi, galima pasitikėti farmakologiniu vaisto poveikiu ir veiksmingumu.
16b straipsnis
16c straipsnis
Prie paraiškos pridedama:
aprašai ir dokumentai:
nurodyti 8 straipsnio 3 dalies a-h, j ir k punktuose;
vaistų tyrimų rezultatai, nurodyti 8 straipsnio 3 dalies i punkto antrojoje įtraukoje;
produktų savybių apibendrinimas be 11 straipsnio 4 dalyje pateiktų duomenų;
jei taikoma mišiniams, kaip nurodyta 1 straipsnio 30 dalyje arba 16a straipsnio 2 dalyje, 16a straipsnio 1 dalies e punkte nurodyta informacija apie mišinį; jeigu atskiri veiklieji ingredientai nėra žinomi, turi būti pateikti duomenys, taip pat susiję su atskirais veikliaisiais ingredientais;
bet koks leidimas pateikti vaistą į rinką arba registracija, kuriuos pareiškėjas gavo kitoje valstybėje narėje arba trečiojoje šalyje, ir išsamūs duomenys apie sprendimą neišduoti leidimo arba neregistruoti vaisto Bendrijoje arba trečiojoje šalyje, ir kiekvieno tokio sprendimo priežastys;
bibliografiniai arba ekspertų įrodymai, kad atitinkamas vaistas arba jį atitinkantis vaistas ne mažiau kaip 30 metų, įskaitant ne mažiau kaip 15 metų Bendrijoje, iki paraiškos pateikimo dienos, buvo vartojamas medicinoje. Valstybės narės, kurioje buvo pateikta paraiška registruoti vaistą kaip tradiciškai vartojamą, pageidavimu, Žolinių vaistų komitetas pareiškia nuomonę dėl to, ar pakanka įrodymų dėl atitinkamo arba jį atitinkančio vaisto ilgalaikio vartojimo. Valstybė narė pateikia atitinkamus tą perduotąjį vaistą patvirtinančius dokumentus;
bibliografinių duomenų apie saugumą persvarstymas ir ekspertų ataskaita, bei kompetentingai institucijai pareikalavus, atskiru prašymu, duomenys, kurių reikia vaisto saugumui įvertinti.
I priedas pagal analogiją taikomas a punkte nurodytiems aprašams ir dokumentams.
Komitetas apsvarsto, ar visiškai atitinkama 16a straipsnyje minėtus supaprastintos registracijos kriterijus. Jei Komitetas mano, kad galima, jis parengia 16h straipsnio 3 dalyje minėtą Bendrijos žolių
16d straipsnis
Nepažeidžiant 16h straipsnio 1 dalies, III antraštinės dalies 4 skyrius pagal analogiją taikomas ir pagal 16a straipsnį atliktoms registracijoms, jei:
Bendrijos žolių monografija buvo parengta pagal 16h straipsnio 3 dalį, arba
žolinis vaistas susideda iš žolinių medžiagų, preparatų ar jų derinio, įtrauktų į 16f straipsnyje minėtą sąrašą.
16e straipsnis
Atsisakoma registruoti tradiciškai vartojamus vaistus, jei paraiška neatitinka 16a, 16b, arba 16c straipsnių ar neįvykdoma bent viena tokių sąlygų:
jei nepateikta kokybinė ar (ir) kiekybinė sudėtis;
indikacijos nesutampa su 16a straipsnyje išdėstytomis sąlygomis;
normaliai vartojant, produktas gali būti kenksmingas;
nepakanka duomenų apie tradicinį vartojimą, ypač jei remiantis ilgalaikiu vartojimu ir patirtimi, farmakologinis poveikis ir veiksmingumas nėra patikimi;
nepakankamai atskleista farmacinė kokybė.
16f straipsnis
16g straipsnis
Be reikalavimų, išdėstytų straipsniuose nuo 54 iki 65, visose etiketėse ir vartotojo informaciniame lapelyje turi būti informuojama apie tai, kad:
vaistas yra tradiciškai vartojamas žolinis vaistas, vartotinas pagal nurodytą (as) indikaciją (as) be išimčių pagrįstą ilgalaikiu vartojimu; ir
jei vartojant vaistą nepranyksta simptomai arba jei pasireiškia neigiamas informaciniame lapelyje nenurodytas poveikis,vartotojas turėtų pasikonsultuoti su gydytoju ar kvalifikuotu sveikatos apsaugos praktiku.
Valstybė narė gali pareikalauti, kad etiketėje ir informaciniame lapelyje taip pat būtų informacijos apie atitinkamos vartojimo tradicijos pobūdį.
16h straipsnis
Įsteigiamas Žolinių vaistų komitetas. Komitetas yra Agentūros dalis ir turi tokius įgaliojimus:
supaprastintos registracijos srityje:
kas dėl leidimo prekiauti žoliniais vaistais, parengti šio straipsnio 3 dalyje minėtų žolinių vaistų Bendrijos žolių monografijas;
kas dėl klausimų, susijusių su 16a straipsnyje minėtais žoliniais vaistais, perdavimo Agentūrai pagal III antraštinės dalies 4 skyrių, įvykdyti 321 straipsnyje numatytus įpareigojimus;
jei pagal III antraštinės dalies 4 skyrių žolinių medžiagų turintys kiti vaistai perduodami Agentūrai, jei reikia, pateikti nuomonę apie žolinę medžiagą.
Ir galiausiai, Žolinių vaistų komitetas vykdys visa kitas pagal Bendrijos įstatymus jam perduodamas užduotis.
Tinkamą koordinavimą su Žmonėms vartoti vaistų komitetu užtikrins tvarka, kurią pagal Reglamento (EEB) Nr. 2309/93 57 straipsnio 2 dalį turėtų nustatyti Agentūros vykdantysis direktorius.
Pakaitiniai nariai atstovauja ir balsuoja už narius jiems nedalyvaujant. Nariai ir pakaitiniai nariai parenkami dėl savo vaidmens ir patirties vertinant žolinius vaistus ir atstovauja kompetentingas nacionalines institucijas.
Minėtas Komitetas papildomai įtraukia daugiausiai penkis papildomus narius, parinktus pagal jų konkrečią mokslinę kompetenciją. Nariai paskiriami trejų metų laikotarpiui, kurį galima pratęsti, ir neturi pakaitinių narių.
Ketindamas įtraukti papildomų narių, minėtas Komitetas nustato konkrečią papildomą mokslinę papildomų nario (ių)kompetenciją. Papildomi nariai parenkami iš valstybių narių arba Agentūros pasiūlytų ekspertų.
Komiteto nariams gali talkinti konkrečių mokslo ir technikos sričių ekspertai.
Parengus Bendrijos žolių monografijas, kaip jos suprantamos šioje straipsnio dalyje, svarstydamos paraišką, į jas atsižvelgia valstybė narės. Nesant parengtos Bendrijos žolių monografijos, daromos nuorodos į kitas tinkamas monografijas, spaudinius ar duomenis.
Parengus naujas Bendrijos žolių monografijas, registracijos turėtojas turi nuspręsti ar jam reikia atitinkamai pakeisti registracijos dokumentus. Registracijos turėtojas apie tokius pakeitimus praneša atitinkamos valstybės narės kompetentingai institucijai.
Žolių monografijos yra paskelbiamos.
16i straipsnis
Iki 2007 m. balandžio 30 d. Komisija pateikia Europos Parlamentui ir Tarybai pranešimą apie šio skyriaus nuostatų taikymą.
Pranešime pateikiamas galimo tradiciškai vartojamų vaistų registracijos taikymo kitoms vaistų kategorijoms įvertinimas.
3
SKYRIUS
Procedūros, susijusios su leidimų prekiauti išdavimu
17 straipsnis
Paraiškos dėl leidimų išdavimo tam pačiam vaistui dviejose ar daugiau valstybių narių pateikiamos pagal ►M10 28–39 straipsnius ◄ .
18 straipsnis
Jei pagal 8 straipsnio 3 dalies 1 punktą valstybei narei pranešama apie kitos valstybės narės išduotą leidimą prekiauti vaistu pagal paraišką, pateiktą suinteresuotai valstybei narei, ji atmeta paraišką, nebent ji buvo pateikta laikantis į ►M10 28–39 straipsnių ◄ nuostatų.
19 straipsnis
Kad išnagrinėtų pagal ►M4 8, 10, 10a, 10b ir 10c straipsnius ◄ pateiktą paraišką, valstybės narės kompetentinga institucija:
Privalo patikrinti, ar kartu su paraiška pateiktas detalus aprašas atitinka minėtus ►M4 8, 10, 10a, 10b ir 10c straipsnius ◄ , ir ištirti, ar leidimo prekiauti vaistu išdavimas atitinka nustatytas sąlygas.
Vaistus, jų pirmines medžiagas ir prireikus — tarpinius produktus arba kitas sudedamąsias dalis gali pateikti patikrinti ►M4 Valstybinai vaistų kontrolės laboratorijei arba tam tikslui paskirtai valstybės narės laboratorijai ◄ , kad būtų užtikrinta, jog gamintojo taikomi kontrolės būdai, pagal 8 straipsnio 3 dalies h punktą pateikti prie paraiškos pridėtoje išsamioje informacijoje, yra tinkami.
Prireikus gali pareikalauti iš pareiškėjo papildyti prie paraiškos pridėtą detalų aprašą, skirtą ►M4 8 straipsnio 3 dalyje ir 10, 10a, 10b, 10c straipsniuose ◄ nurodytiems punktams. Tuo atveju, kai kompetentinga institucija pasinaudoja šia galimybe, 17 straipsnyje nurodyti laiko terminai nebus taikomi tol, kol bus pateikta reikalaujama papildoma informacija. Šie terminai netaikomi ir tiek laiko, kiek pareiškėjui tam tikrais atvejais yra reikalinga paaiškinimams žodžiu ar raštu pateikti.
20 straipsnis
Valstybės narės imasi visų tinkamų priemonių užtikrinti, kad:
kompetentingos institucijos patvirtintų, jog trečiųjų šalių vaistų gamintojai ir importuotojai gali užsiimti gamyba, atitinkančia pagal 8 straipsnio 3 dalies d punktą pateiktą detalų aprašą, ir (arba) vykdyti kontrolę, taikydamos metodus, aprašytus pagal 8 straipsnio 3 dalies h punktą pateiktoje išsamioje informacijoje;
kompetentingos institucijos ►M4 pateisinamais atvejais ◄ trečiųjų šalių vaistų gamintojams ir importuotojams leistų, kad tam tikros gamybos ir (arba) kontrolės stadijos, minimos a punkte, būtų vykdomos trečiųjų šalių. Tokiais atvejais kompetentingos institucijos tai taip pat tvirtina paskirtose institucijose.
21 straipsnis
Nacionalinės kompetentingos institucijos nedelsdamos viešai paskelbia įvertinimo ataskaitą ir pateikia savo nuomonės argumentus, išbraukusios visą konfidencialią komercinio pobūdžio informaciją. Kiekvienos indikacijos, kuriai pateikta paraiška, pagrindimas pateikiamas atskirai.
Viešoje įvertinimo ataskaitoje pateikiama visuomenei suprantama rašytinė santrauka. Santraukoje visų pirma pateikiamas skirsnis apie vaisto vartojimo sąlygas.
21a straipsnis
Papildant 19 straipsnio nuostatas, leidimas prekiauti vaistu gali būti išduotas, jei tenkinama viena arba kelios iš šių sąlygų:
imtis tam tikrų priemonių užtikrinti saugų vaisto vartojimą, kurios turi būti įtrauktos į rizikos valdymo sistemą;
atlikti poregistracinius saugumo tyrimus;
tenkinti įtariamų nepageidaujamų reakcijų dokumentavimo ar pranešimo apie jas įpareigojimus, kurie yra griežtesni nei nurodytieji IX dalyje;
bet kokios kitos sąlygos ar apribojimai, susiję su saugiu ir veiksmingu vaisto vartojimu;
tinkamos farmakologinio budrumo sistemos buvimas;
atlikti poregistracinius saugumo tyrimus, jei kyla abejonių, susijusių su tam tikrais vaisto veiksmingumo aspektais, kurias galima išspręsti tik pradėjus prekiauti vaistu. Toks įpareigojimas atlikti tokius tyrimus turi būti pagrįstas deleguotais teisės aktais, priimtais pagal 22b straipsnį, atsižvelgiant į mokslines gaires, nurodytas 108a straipsnyje.
Prireikus leidime prekiauti nustatomi šių sąlygų įvykdymo terminai.
22 straipsnis
Išimtiniais atvejais ir pasikonsultavus su pareiškėju, leidimą prekiauti galima išduoti esant tam tikroms sąlygoms, visų pirma susijusioms su vaisto saugumu, pranešimu nacionalinėms kompetentingoms institucijoms apie bet kokį nelaimingą atsitikimą jį vartojant ir veiksmais, kurių turi būti imamasi.
Leidimas prekiauti gali būti išduotas tik jei pareiškėjas gali įrodyti, kad jis negali pateikti išsamių vaisto veiksmingumo ir saugumo įprastomis vartojimo sąlygomis duomenų dėl objektyvių patikrinamų priežasčių ir turi remtis vienu iš I priede nustatytų pagrindų.
Leidimo prekiauti galiojimo pratęsimas priklauso nuo kasmet atliekamo pakartotinio šių sąlygų įvertinimo.
22a straipsnis
Išdavusi leidimą prekiauti, nacionalinė kompetentinga institucija gali leidimo prekiauti turėtojui nustatyti įpareigojimą:
atlikti poregistracinį saugumo tyrimą, jeigu yra abejonių dėl leidžiamo prekiauti vaisto keliamų pavojų. Jei tos pačios abejonės kyla dėl kelių vaistų, nacionalinė kompetentinga institucija, pasikonsultavusi su Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komitetu, skatina atitinkamus leidimo prekiauti turėtojus atlikti jungtinį poregistracinį saugumo tyrimą;
atlikti poregistracinį veiksmingumo tyrimą, jei atsižvelgiant į žinias apie ligą arba į klinikinę metodiką akivaizdu, kad ankstesni veiksmingumo vertinimai galėtų būti iš esmės peržiūrėti. Įpareigojimas atlikti poregistracinį veiksmingumo tyrimą turi būti pagrįstas deleguotais teisės aktais, priimtais pagal 22b straipsnį, atsižvelgiant į mokslines gaires, nurodytas 108a straipsnyje.
Tokio įpareigojimo nustatymas turi būti tinkamai pagrįstas, apie jį pranešama raštu ir jame nurodomi tyrimo tikslai bei pateikimo ir atlikimo terminai.
22b straipsnis
22c straipsnis
23 straipsnis
Atitinkamos valstybės narės kompetentinga institucija tvirtina tuos pakeitimus.
Visų pirma leidimo prekiauti turėtojas nedelsdamas praneša nacionalinei kompetentingai institucijai apie visus draudimus ar apribojimus, nustatytus bet kurios šalies, kurioje tas vaistas yra išleistas į rinką, kompetentingų institucijų ir visą kitą naują informaciją, kuri galėtų turėti įtakos atitinkamo vaisto pavojingumo ir naudingumo vertinimui. Informacija apima teigiamus ir neigiamus klinikinių tyrimų ar kitų tyrimų pagal visas indikacijas ir visose populiacijose, nesvarbu, ar jie įrašyti leidime prekiauti, rezultatus bei vaisto vartojimo duomenis, kai toks vartojimas neatitinka leidimo prekiauti sąlygų.
Nacionalinė kompetentinga institucija gali bet kuriuo metu paprašyti leidimo prekiauti turėtojo pateikti farmakologinio budrumo sistemos pagrindinės bylos kopiją. Leidimo prekiauti turėtojas pateikia kopiją vėliausiai per septynias dienas nuo prašymo gavimo.
23a straipsnis
Išdavus leidimą prekiauti, leidimo turėtojas praneša leidimą išdavusios valstybės narės kompetentingai institucijai apie žmonėms skirto vaisto prekybos toje valstybėje narėje faktinę datą, atsižvelgdamas į įvairių pristatymų, kuriems išduotas leidimas, rengimą.
Jeigu vaisto tiekimas rinkai laikinai ar visiškai nutraukiamas valstybėje narėje, leidimo prekiauti turėtojas apie tai praneša tos valstybės narės kompetentingai institucijai. Išskyrus išimtinius atvejus, apie tai turi būti pranešta ne vėliau kaip likus dviem mėnesiams iki vaisto tiekimo į rinką sustabdymo. Leidimo prekiauti turėtojas informuoja kompetentingą instituciją apie tokio veiksmo priežastis pagal 123 straipsnio 2 dalį.
Kompetentingai institucijai pareikalavus, ypač farmakologinio budrumo sąlygomis, leidimo prekiauti turėtojas pateikia kompetentingai institucijai visus duomenis apie vaisto pardavimų apimtį ir bet kokius jo turimus duomenis apie receptų skaičių pagal kuriuos išduotas vaistas.
23b straipsnis
Komisijai pagal 121a straipsnį suteikiami įgaliojimai priimti deleguotuosius aktus, kuriais ši direktyva papildoma nustatant:
kategorijas, į kurias turėtų būti suskirstyti sąlygų keitimai, ir
paraiškų dėl leidimų prekiauti sąlygų keitimų nagrinėjimo tvarką.
24 straipsnis
Šiuo tikslu leidimo prekiauti turėtojas pateikia nacionalinei kompetentingai institucijai bylos suvestinę redakciją dėl kokybės, saugumo ir veiksmingumo, įskaitant pranešimų apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas ir periodinių atnaujintų saugumo ataskaitų, pateiktų pagal IX dalį, duomenų vertinimą, ir informaciją apie visus pakeitimus po leidimo prekiauti išdavimo, bent prieš devynis mėnesius iki leidimo prekiauti galiojimo pabaigos pagal 1 dalį.
25 straipsnis
Leidimas neturi įtakos gamintojo civilinei ir baudžiamajai atsakomybei ir atitinkamais atvejais — leidimo prekiauti vaistu turėtojui.
26 straipsnis
Leidimą prekiauti atsisakoma išduoti, jei patikrinus aprašus ir dokumentus, išvardintus 8, 10, 10a, 10b ir 10c straipsniuose, tampa aišku, kad:
pavojingumo ir naudingumo balansas nėra laikomas palankiu; ar
pareiškėjas nepakankamai įrodė terapinį efektyvumą; ar
kiekybinė ir kokybinė sudėtis nėra tokia, kaip nurodyta.
▼M10 —————
27 straipsnis
Koordinavimo grupė įsteigiama šiais tikslais:
4 skyriuje nustatyta tvarka nagrinėti visus klausimus, susijusius su leidimu prekiauti vaistu dviejose arba keliose valstybėse narėse;
vadovaujantis 107c, 107e, 107g, 107k ir 107q straipsniais nagrinėti klausimus, susijusius su vaistų, leidimus prekiauti kuriais valstybės narės išdavė, farmakologiniu budrumu;
vadovaujantis 35 straipsnio 1 dalimi nagrinėti klausimus, susijusius su valstybių narių išduotų leidimų prekiauti pakeitimais.
Agentūra šiai koordinavimo grupei teikia sekretoriato paslaugas.
Atlikdama farmakologinio budrumo užduotis, įskaitant rizikos valdymo sistemų patvirtinimą ir jų veiksmingumo stebėseną, koordinavimo grupė pasikliauja Reglamento (EB) 726/2004 56 straipsnio 1 dalies aa punkte numatyto Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komiteto moksliniu įvertinimu ir rekomendacijomis.
Koordinavimo grupės nariai ir ekspertai, vykdydami savo užduotis, pasikliauja nacionalinėms kompetentingoms institucijoms prieinamais moksliniais ir reglamentavimo šaltiniais. Kiekviena nacionalinė kompetentinga institucija stebi vykdomų vertinimų mokslinį lygmenį ir palengvina paskirtų koordinavimo grupės narių ir ekspertų veiklą.
Koordinavimo grupei taikomas Reglamento (EB) Nr. 726/2004 63 straipsnis dėl skaidrumo ir jos narių nepriklausomumo.
4
SKYRIUS
Abipusis pripažinimas ir decentralizuota tvarka
28 straipsnis
Pareiškėjas pareikalauja, kad viena valstybė narė veiktų kaip „leidimą išdavusi valstybė narė“ ir parengtų vaisto įvertinimo ataskaitą pagal 2 ar 3 straipsnio dalis.
29 straipsnis
30 straipsnis
Koordinavimo grupė, atsižvelgdama į valstybių narių pasiūlymus, sudaro sąrašą ir siunčia jį Komisijai.
Komisija arba valstybė narė, gavusi Agentūros sutikimą ir atsižvelgdama į suinteresuotų šalių požiūrius, gali nurodyti tuos produktus Komitetui pagal 1 dalį.
31 straipsnis
Jei klausimo perdavimo priežastis yra vaisto, leidimas prekiauti kuriuo išduotas, farmakologinio budrumo duomenų įvertinimas, klausimas perduodamas Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komitetui ir gali būti taikoma 107j straipsnio 2 dalis. Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komitetas pateikia rekomendaciją pagal 32 straipsnyje nustatytą tvarką. Galutinė rekomendacija atitinkamai perduodama Žmonėms skirtų vaistų komitetui arba koordinavimo grupei, ir taikoma 107k straipsnyje nustatyta tvarka.
Tačiau jeigu tenkinamas vienas iš 107i straipsnio l dalyje išvardytų kriterijų, laikomasi 107i–107k straipsniuose nustatytos tvarkos.
Suinteresuota valstybė narė arba Komisija aiškiai nurodo klausimą, kuris perduodamas Komitetui svarstyti ir apie tai praneša pareiškėjui ar leidimo prekiauti turėtojui.
Valstybės narės ir pareiškėjas arba leidimo prekiauti turėtojas pateikia Komitetui visą turimą informaciją apie svarstomą klausimą.
Tuo atveju 35 straipsnis tiems vaistams taikomas tik jeigu jiems buvo taikoma šiame skyriuje nurodyta leidimo suteikimo tvarka.
Jeigu pagal šį straipsnį inicijuota procedūra taikoma vaistų veikimo diapazonui arba terapinei klasei, vaistams, kuriais leidžiama prekiauti pagal Reglamentą (EB) Nr. 726/2004 ir kurie priklauso tam veikimo diapazonui ar klasei, ta procedūra taip pat taikoma.
32 straipsnis
Tačiau, kai Komitetui klausimai pateikiami remiantis 30 ir 31 straipsniais, Komitetas šį laikotarpį gali pratęsti dar iki 90 dienų laikotarpiu, atsižvelgdamas į suinteresuotų pareiškėjų arba leidimo prekiauti turėtojų nuomonę.
Esant būtinybei ir pirmininkui pasiūlius, Komitetas gali sutikti dėl trumpesnio galutinio termino.
Komiteto nuomonė pateikiama kartu su svarstomo produkto charakteristikų santraukos projektu, ženklinimo etikete teksto projektu ir pakuotės informaciniu lapeliu.
Jei būtina, Komitetas gali pareikalauti, kad kitas asmuo jam pateiktų informaciją apie svarstomą klausimą.
Komitetas gali atidėti 1 dalyje nurodytus terminus, norėdamas leisti pareiškėjui arba leidimo prekiauti turėtojui pasiruošti pateikti paaiškinimus.
Agentūra nedelsiant praneša pareiškėjui arba leidimo prekiauti turėtojui apie Komiteto nuomonę, pagal kurią:
paraiška neatitinka leidimo išdavimo kriterijų; ar
produkto charakteristikų santrauka, pareiškėjo arba leidimo prekiauti turėtojo pasiūlyta pagal 11 straipsnį, turėtų būti iš dalies keičiama; ar
leidimas turėtų būti išduodamas tam tikromis sąlygomis, atsižvelgiant į sąlygas, kurios būtinos saugiam ir efektyviam vaisto vartojimui, įskaitant farmakologinį budrumą; ar
leidimas prekiauti turėtų būti laikinai sustabdomas, keičiamas arba atšaukiamas.
Per 15 dienų nuo nuomonės gavimo pareiškėjas arba leidimo prekiauti turėtojas gali pranešti Agentūrai raštu apie savo ketinimą pareikalauti pakartotinio nuomonės nagrinėjimo. Šiuo atveju jis siunčia Agentūrai išsamų reikalavimo pagrindimą per 60 dienų nuo nuomonės gavimo.
Per 60 dienų nuo reikalavimo pagrindimo gavimo Komitetas pakartotinai išnagrinėja savo nuomonę pagal Reglamento (EB) Nr. 726/2004 62 straipsnio 1 dalies ketvirtą pastraipą. Išvados argumentai pridedamos prie įvertinimo ataskaitos, nurodytos 5 dalyje.
Jei pareiškiama palanki nuomonė dėl svarstomo vaisto pateikimo į rinką leidimo suteikimo arba išlaikymo, prie nuomonės pridedami šie dokumentai:
produkto charakteristikų santraukos projektas, kaip nurodyta 11 straipsnyje;
visos sąlygos, darančios įtaką leidimo išdavimui, kaip apibrėžiama 4 straipsnio dalies c punkte;
duomenys apie visas rekomenduojamas sąlygas arba apribojimus, atsižvelgiant į vaisto saugų ir efektyvų vartojimą;
pasiūlymas dėl etiketės ir informacinio lapelio teksto.
33 straipsnis
Per ►M4 15 dienų ◄ nuo nuomonės gavimo dienos Komisija, atsižvelgdama į Bendrijos teisės aktus, parengia sprendimo, kurį reikia priimti dėl paraiškos, projektą.
Jei sprendimo projekte numatoma išduoti leidimą prekiauti, pridedami ►M4 32 straipsnio 5 dalies antrame papunktyje ◄ nurodyti dokumentai.
Jei išimtiniais atvejais sprendimo projektas neatitinka Agentūros nuomonės, Komisija taip pat prideda išsamų priežasčių, kodėl skiriasi nuomonės, paaiškinimą.
Sprendimo projektas perduodamas valstybėms narėms ir pareiškėjui ►M4 arba leidimo prekiauti turėtojui ◄ .
34 straipsnis
Minėti patikslinimai turi būti susiję su šiomis nuostatomis:
išskyrus atvejus, nurodytus 33 straipsnio 3 dalyje, nuolatinis komitetas pateikia nuomonę raštu;
valstybės narės per 22 dienas siunčia savo raštiškas pastabas dėl Komisijos sprendimo projekto. Tačiau jei sprendimą reikia priimti skubos tvarka, pirmininkas gali nustatyti trumpesnį laikotarpį, atsižvelgdamas į skubos laipsnį. Šis laikotarpis, išskyrus išimtinius atvejus, neturi būti trumpesnis nei 5 dienos;
valstybės narės gali pasirinkti pateikti reikalavimą raštu, kad sprendimo projektas būtų svarstomas nuolatinio komiteto plenariniame posėdyje.
Kai Komisijos nuomone, valstybės narės pareikštose pastabose raštu iškeliami svarbūs nauji mokslinio ar techninio pobūdžio klausimai, kurie nebuvo pateikti Agentūros pateiktoje nuomonėje, pirmininkas sustabdo procedūrą ir grąžina paraišką Agentūrai tolesniam nagrinėjimui.
Nuostatas, būtinas šios dalies įgyvendinimui, priima Komisija 121 straipsnio 2 dalyje nurodyta tvarka.
Jeigu pagal 31 straipsnį pradedama taikyti procedūra taikoma ir vaistams, kuriais leidžiama prekiauti pagal Reglamentą (EB) Nr. 726/2004, pagal šios direktyvos 31 straipsnio 2 dalies trečią pastraipą Komisija prireikus priima sprendimus pakeisti, sustabdyti ar atšaukti leidimus prekiauti ar atsisakyti atnaujinti atitinkamus leidimus prekiauti.
35 straipsnis
▼M8 —————
▼M4 —————
▼M8 —————
▼M10 —————
37 straipsnis
►M12 35 straipsnis analogiškai taikomas ◄ vaistams, kuriuos valstybės narės registravo remdamos Komiteto nuomone, iki 1995 m. sausio 1 d. pateikta pagal Direktyvos 87/22/EEB 4 straipsnį.
38 straipsnis
39 straipsnis
29 straipsnio 4, 5 ir 6 dalys ir 30–34 straipsniai netaikomi homeopatiniams vaistams, nurodytiems 14 straipsnyje.
28–34 straipsniai netaikomi homeopatiniams vaistams, nurodytiems 16 straipsnio 2 dalyje.
IV
DALIS
GAMYBA IR IMPORTAS
40 straipsnis
Tačiau tokio leidimo nereikalaujama vaistų ruošimui, skirstymui, pakavimui ir pateikimui, jei šiuos procesus vaistą ruošiančiose ir išduodančiose vaistinėse tik mažmeniniam tiekimui vykdo vaistininkai arba asmenys, turintys teisę ir leidimą šiuos procesus vykdyti valstybėse narėse.
41 straipsnis
Kad gautų leidimą verstis vaistų gamyba, pareiškėjas privalo atitikti šiuos reikalavimus:
turi nurodyti gamintinus ar importuotinus vaistą ir vaistų formas, taip pat vietą, kur turi būti jie gaminami ir (arba) vykdoma jų kontrolė;
pirmiau minėtų vaistų gamybai arba importui turi disponuoti tinkamomis ir pakankamai erdviomis patalpomis, techniniais įrengimais ir kontrolės įranga, kurie atitiktų suinteresuotos valstybės narės nustatytus vaistų gamybos ir kontrolės bei jų laikymo reikalavimus pagal 20 straipsnį;
turi disponuoti paslaugomis ar bent vienu atsakingu specialistu, kaip nurodyta 48 straipsnyje.
Pareiškėjas kartu su minėta paraiška pateikia detalų aprašą.
42 straipsnis
43 straipsnis
Valstybė narė imasi visų tinkamų priemonių, kad užtikrintų, jog laikotarpis, susijęs su leidimu verstis vaistų gamyba, neviršys 90 dienų nuo tos dienos, kai kompetentinga institucija gavo paraišką.
44 straipsnis
Jei leidimo verstis vaistų gamyba turėtojas prašo padaryti kurio nors detalaus aprašo pakeitimus, kaip nurodyta 41 straipsnio 1 dalies a ir b punktuose, laiko tarpas, reikalingas su šiuo prašymu susijusiai procedūrai, turi būti ne ilgesnis kaip 30 dienų. Išimtiniais atvejais šis terminas gali būti pratęstas iki 90 dienų.
45 straipsnis
Valstybės narės kompetentinga institucija gali pareikalauti iš pareiškėjo pateikti daugiau informacijos, susijusios su pagal 41 straipsnį pateiktu detaliu aprašu ir 48 straipsnyje nurodytu atsakingu specialistu. Jei suinteresuota institucija naudojasi šia teise, 43 ir 44 straipsniuose nurodyti terminai sustabdomi tol, kol pateikiami pareikalauti papildomi duomenys.
46 straipsnis
Leidimo verstis vaistų gamyba turėtojas vykdo šiuos būtinus įpareigojimus:
disponuoja darbuotojų, kurie ir gamybos, ir kontrolės srityse atitinka suinteresuotos valstybės narės reikalavimus, paslaugomis;
disponuoja registruotais vaistais tik pagal suinteresuotos valstybės narės įstatymus;
iš anksto praneša kompetentingai institucijai apie visus pakeitimus, kuriuos jis norėtų padaryti pagal 41 straipsnį pateiktame detaliame apraše. Bet kuriuo atveju kompetentingai institucijai nedelsiant pranešama, jei netikėtai pakeičiamas 48 straipsnyje nurodytas kvalifikuotas asmuo;
suteikti galimybę suinteresuotos valstybės narės kompetentingos institucijos atstovams bet kuriuo metu įeiti į patalpas;
48 straipsnyje nurodytam kvalifikuotam asmeniui suteikti galimybę atlikti savo pareigas, pavyzdžiui, perduodant jo dispozicijai visas būtinas patalpas;
laikytis vaistų geros gamybos praktikos principų ir gairių bei naudoti tik veikliąsias medžiagas, pagamintas laikantis veikliųjų medžiagų geros gamybos praktikos ir platinamas laikantis veikliųjų medžiagų gerų platinimo praktikų. Šiuo tikslu gamybos leidimo turėtojas patikrina, ar veikliųjų medžiagų gamintojas ir platintojai laikėsi geros gamybos praktikos ir gerų platinimo praktikų, atlikdamas auditus veikliųjų medžiagų gamintojo gamybos ir platintojų platinimo vietose. Gamybos leidimo turėtojas tokią atitiktį patikrina pats arba nedarant poveikio jo atsakomybei, kaip numatyta pagal šią direktyvą, tai padaro jo vardu veikiantis subjektas, su kuriuo gamybos leidimo turėtojas yra sudaręs sutartį.
Gamybos leidimo turėtojas užtikrina, kad pagalbinės medžiagos būtų tinkamos naudoti vaistų gamybai, nustatydamas, kokia yra tinkama gera gamybos praktika. Toks nurodymas atliekamas remiantis oficialiu rizikos vertinimu pagal taikomas gaires, kurios nurodytos 47 straipsnio penktoje pastraipoje. Atliekant tokį rizikos vertinimą atsižvelgiama į kitų atitinkamų kokybės sistemų reikalavimus, o taip pat į pagalbinių medžiagų kilmę ir paskirtį bei buvusius kokybės defektus. Gamybos leidimo turėtojas užtikrina, kad būtų taikoma taip nustatyta atitinkama geros gamybos praktika. Gamybos leidimo turėtojas priemones, kurių imamasi pagal šią dalį, pagrindžia dokumentais;
nedelsiant pranešti kompetentingai institucijai ir prekybos leidimo turėtojui, jei sužino, kad vaistai, kuriems taikomas šis gamybos leidimas, yra falsifikuoti, arba įtariama, kad jie gali būti falsifikuoti, nesvarbu ar tie vaistai platinami per teisėtą tiekimo tinklą, arba neteisėtomis priemonėmis, įskaitant informacinės visuomenės paslaugas;
patikrinti, ar kompetentinga institucija yra įregistravusi gamintojus, importuotojus ir platintojus, iš kurių jis gauna veikliąsias medžiagas, valstybėje narėje, kurioje šie subjektai yra įsisteigę;
patikrinti veikliųjų ir pagalbinių medžiagų autentiškumą ir kokybę.
46a straipsnis
46b straipsnis
Veikliąsias medžiagas galima importuoti tik įvykdžius toliau nurodytas sąlygas:
veikliosios medžiagos pagamintos laikantis geros gamybos praktikos standartų, prilygstančių bent Sąjungos standartams, nustatytiems pagal 47 straipsnio trečią pastraipą; ir
prie veikliųjų medžiagų pateikiamas eksportuojančios trečiosios šalies kompetentingos institucijos rašytinis patvirtinimas, kad:
eksportuojamą veikliąją medžiagą gaminančiai įmonei taikomi geros gamybos praktikos standartai prilygsta bent Sąjungos pagal 47 straipsnio trečią pastraipą nustatytiems standartams;
atitinkamai gaminančiai įmonei taikoma reguliari griežta ir skaidri kontrolė ir veiksmingas geros gamybos praktikos reikalavimų įgyvendinimas, įskaitant pakartotinius tikrinimus ir tikrinimus, apie kuriuos iš anksto nepranešta, kad būtų užtikrinta bent Sąjungos reikalavimus atitinkanti visuomenės sveikatos apsauga; ir
nustačius, kad šių reikalavimų nesilaikoma, eksportuojanti trečioji šalis nedelsdama informaciją apie tai perduoda Sąjungai.
Šis rašytinis patvirtinimas nedaro poveikio pareigoms, nustatytoms pagal 8 straipsnį ir 46 straipsnio f punktą.
47 straipsnis
Siekiant papildyti šią direktyvą Komisijai pagal 121a straipsnį suteikiami įgaliojimai priimti deleguotuosius aktus, kuriais nustatomi 46 straipsnio f punkte nurodyti vaistų geros gamybos praktikos principai ir gairės.
Komisija viešai paskelbs šiuos principus atitinkančias išsamias rekomendacijas ir jas iš naujo apsvarstys, kai to prireiks siekiant atsižvelgti į technikos ir mokslo pažangą.
Veikliųjų medžiagų geros gamybos praktikos principus ir gaires, nurodytas 46 straipsnio f punkto pirmoje pastraipoje ir 46b straipsnyje, Komisija nustato naudodamasi teise priimti deleguotuosius aktus pagal 121a straipsnį bei laikydamasi 121b ir 121c straipsniuose nustatytų sąlygų.
Veikliųjų medžiagų gerų platinimo praktikų principus, nurodytus 46 straipsnio f punkto pirmoje pastraipoje, Komisija patvirtina kaip gaires.
Komisija priima oficialaus rizikos vertinimo, reikalingo nustatant atitinkamą gerą gamybos praktiką pagalbinėms medžiagoms, nurodyto 46 straipsnio f punkto antroje pastraipoje, gaires.
47a straipsnis
54 straipsnio o punkte nurodytos apsaugos priemonės negali būti visiškai ar iš dalies pašalintos arba uždengtos, išskyrus atvejus, kai įvykdomos toliau nurodytos sąlygos:
prieš visiškai arba iš dalies pašalindamas arba uždengdamas tas apsaugos priemones gamybos leidimo turėtojas patikrina atitinkamo vaisto autentiškumą, taip pat, ar nepažeista jo pakuotė;
gamybos leidimo turėtojas laikosi 54 straipsnio o punkto, pakeisdamas tas apsaugos priemones kitomis apsaugos priemonėmis, kurios yra lygiavertės toms apsaugos priemonėms, kuriomis galima patikrinti vaisto autentiškumą, jį identifikuoti, ir nustatyti, ar nebuvo pažeista pakuotė. Toks pakeitimas atliekamas neatidarant pirminės pakuotės, nustatytos 1 straipsnio 23 dalyje;
Apsaugos priemonės laikomos lygiavertėmis, jei:
jos atitinka reikalavimus, nustatytus deleguotuosiuose aktuose, priimtuose pagal 54a straipsnio 2 dalį, ir
jos yra vienodai veiksmingos, kad būtų galima patikrinti vaistų autentiškumą ir juos identifikuoti bei nustatyti, ar nebuvo pažeista vaistų pakuotė;
apsaugos priemonių pakeitimas atliekamas laikantis taikomos geros vaistų gamybos praktikos; ir
apsaugos priemonių pakeitimą prižiūri kompetentinga institucija.
48 straipsnis
49 straipsnis
Tačiau minimalios universitetinės studijos gali trukti trejus su puse metų, jei po jų vyksta ne mažiau kaip vienerius metus trunkantis teorinis ir praktinis mokymas, įskaitant ir šešių mėnesių mokymosi viešoje vaistinėje laikotarpį, kurio baigimas patvirtinamas universitetinio lygio egzamino išlaikymu.
Jei valstybėje narėje yra dvi universitetinių studijų arba dvi studijų programos, valstybės pripažintos adekvačiomis, ir jei vienos jų trukmė yra ilgesnė kaip ketveri metai, o kitos — daugiau kaip treji metai, trejų metų studijos, suteikiančios diplomą, pažymėjimą ar kitokius dokumentus, patvirtinančius oficialią kvalifikaciją, suteikiamą baigus universitetinio lygio arba lygiavertėmis pripažintas studijas, yra laikomos 2 dalyje nurodytą trukmės sąlygą atitinkančiomis tokiu mastu, kokiu ta valstybė pripažįsta abiejų studijų baigimo diplomų, pažymėjimų ar kitokių oficialią kvalifikaciją patvirtinančių dokumentų lygiavertiškumą.
Šių studijų programa apima teorines ir praktines studijas, susijusias su tokiais būtinais pagrindiniais dalykais:
Šių dalykų studijos turėtų būti suderintos taip, kad suteiktų galimybę suinteresuotam asmeniui atlikti 51 straipsnyje nurodytas pareigas.
Kadangi tam tikri diplomai, pažymėjimai ar kiti pirmojoje pastraipoje minimi oficialią kvalifikaciją patvirtinantys dokumentai neatitinka šioje dalyje nusakytų kriterijų, valstybės narės kompetentingos institucijos užtikrina, kad suinteresuotas asmuo įrodytų, jog jo žinios apie nurodytus dalykus yra tinkamo lygio.
Praktinės patirties trukmė gali būti sumažinta vieneriais metais, jei universitetinės studijos trunka ne mažiau kaip penkerius metus, ir pusantrų metų, jei tos studijos trunka bent šešerius metus.
50 straipsnis
Jei tas asmuo pirmojoje pastraipoje nurodytą praktinę patirtį yra įgijęs iki 1965 m. gegužės 21 d., reikalaujama, kad prieš pradėdamas šią veiklą jis ką tik būtų atlikęs dar vienerių metų praktiką pagal pirmojoje pastraipoje nurodytas sąlygas.
51 straipsnis
Valstybės narės imasi visų tinkamų priemonių užtikrinti, kad 48 straipsnyje nurodytas kvalifikuotas asmuo, nepakenkdamas savo santykiams su leidimo verstis vaistų gamyba turėtoju, atsižvelgiant į 52 straipsnyje nurodytas procedūras, būtų atsakingas garantuojant:
kad tose valstybėse narėse gaminamų vaistų atžvilgiu kiekviena vaistų serija būtų pagaminta ir patikrinta laikantis toje valstybėje narėje galiojančių įstatymų ir pagal leidimo prekiauti reikalavimus;
jei vaistai importuojami iš trečiųjų šalių, nesvarbu ar produktas buvo pagamintas Bendrijoje, valstybėje narėje buvo atlikta kiekvienos produkcijos partijos visapusiška kokybinė analizė ir bent visų veikliųjų medžiagų kiekybinė analizė bei kiti bandymai ir patikrinimai, būtini užtikrinant vaistų kokybę pagal leidimo prekiauti reikalavimus.
Jei vaistai skirti pateikti Sąjungos rinkai – kvalifikuotas specialistas, nurodytas 48 straipsnyje, užtikrina, kad prie pakuotės būtų pritvirtintos 54 straipsnio o punkte nurodytos apsaugos priemonės.
Valstybėje narėje tokiu būdu patikrinta vaistų serija yra atleidžiama nuo kontrolės, jei jie yra importuojami į kitą valstybę narę, pridedant kvalifikuoto asmens pasirašytus kokybės dokumentus.
52 straipsnis
Valstybė narė užtikrina, kad 48 straipsnyje nurodyto kvalifikuoto asmens pareigos yra atliekamos pritaikant atitinkamas administracines priemones arba priverčiant šiuos asmenis laikytis profesinės etikos taisyklių.
Jei tas asmuo neatlieka savo pareigų, valstybės narės gali laikinai jį atleisti, pradėdamos administracines arba drausmines procedūras.
52a straipsnis
Registracijos paraiškoje pateikiama bent ši informacija:
vardas, pavardė arba pavadinimas ir nuolatinis adresas;
veikliosios medžiagos, kurias ketinama importuoti, gaminti arba platinti;
informacija, susijusi su patalpomis, kuriose bus vykdoma veikla, ir su technine įranga.
52b straipsnis
53 straipsnis
Šios dalies nuostatos taip pat taikomos homeopatiniams vaistams.
V
DALIS
ŽENKLINIMAS IR INFORMACINIS LAPELIS
54 straipsnis
Ant vaistų antrinės pakuotės arba, kai antrinės pakuotės nėra, ant pirminės pakuotės yra pateikiami šie duomenys:
vaisto pavadinimas, pateikiant jo veikimo stiprumą ir farmacinę formą ir, prireikus, informaciją ar jis skirtas kūdikiams, vaikams ar suaugusiems; jei produkte yra daugiau nei trys veikliosios medžiagos, nurodomas tarptautinis generinis pavadinimas (INN) o jei jo nėra - pateikiamas bendrasis pavadinimas;
veikliųjų medžiagų, pateiktų bendriniais pavadinimais, sąrašas, nurodantis kokybinę ir kiekybinę sudėtį vienai dozavimui arba pagal vartojimo būdą — tam tūriui ar masei;
vaistų forma ir kiekis masės ar tūrio vienetais arba dozuotėmis;
sąrašas pagalbinių medžiagų, kurių veikimas ar poveikis yra žinomas arba nurodytas ►M4 išsamiose rekomendacijose ◄ , paskelbtuose laikantis 65 straipsnio. Tačiau jei tie vaistai yra skirti injekcijoms arba vietiniam vartojimui, arba akims, turi būti nurodomos visos pagalbinės medžiagos;
vaistų davimo būdas ir, jei būtina, vartojimo būdas. Paliekama vietos įrašyti recepte skirtą dozę;
specialus įspėjimas, kad vaistą reikia saugoti nuo vaikų;
savitas įspėjimas, jei jis reikalingas tiems vaistams;
tiksli galutinė tinkamumo vartoti data (mėnuo/metai);
ypatingos laikymo sąlygos, jei tokių esama;
ypatingos atsargumo priemonės, susijusios su nesuvartotų vaistų arba vaistų atliekų šalinimu, jei reikia, nuoroda į naudojamą atitinkamą surinkimo sistemą;
leidimo prekiauti turėtojo pavardė, vardas ir adresas ir, jei taikoma, leidimo turėtojo paskirto atstovo pavardė ir vardas;
leidimo pateikti vaistą į rinką numeris;
gamybos serijos (partijos) numeris;
nereceptinių vaistų atveju pateikiamos vartojimo instrukcijos;
vaistų, išskyrus radioaktyviuosius preparatus, nurodytus 54a straipsnio 1 dalyje, apsaugos priemonės, kuriomis naudodamiesi didmeniniai platintojai ir asmenys, turintys leidimą arba įgalioti tiekti vaistus visuomenei gali:
taip pat įtaisus, leidžiančius patikrinti, ar nebuvo pažeista išorinė pakuotė.
►C4 54a straipsnis
Nereceptiniai vaistai neturi turėti 54 straipsnio o punkte nurodytų apsaugos priemonių, išskyrus atvejus, kai išimties tvarka jie įrašyti į sąrašą laikantis tvarkos pagal šio straipsnio 2 dalies b punktą, jei įvertinus nustatyta, kad yra šių vaistų falsifikacijos rizika.
Tuose deleguotuosius aktuose nustatoma:
54 straipsnio o dalyje nurodytų apsaugos priemonių unikalaus identifikatoriaus, kuris suteikia galimybę patikrinti vaistų autentiškumą ir identifikuoti atskiras pakuotes, charakteristikos ir techninės specifikacijos. Nustatant apsaugos priemones reikia tinkamai atsižvelgti į ekonominį veiksmingumą;
sąrašai, kuriuose išvardyti vaistai ar vaistų kategorijos, kuriems, kai jie yra receptiniai vaistai, apsaugos priemonės, nurodytos 54 straipsnio o punkte, neturi būti taikomos, ir kai jie yra nereceptiniai vaistai, šios priemonės taikomos. Tie sąrašai nustatomi atsižvelgiant į falsifikacijos riziką, susijusią ar kylančią dėl vaistų ar jų kategorijų. ◄ Tuo tikslu taikomi bent šie kriterijai:
vaisto kaina ir pardavimo apimtis;
Sąjungoje ir trečiosiose šalyse anksčiau nustatytų vaistų falsifikacijos atvejų skaičius ir dažnis praeityje ir šių atvejų skaičių ir dažnio raida;
atitinkamų vaistų ypatumai;
ligų, kurios jais gydomos, sunkumas;
kitas galimas pavojus visuomenės sveikatai;
4 dalyje nurodyta pranešimo Komisijai tvarka, ir skubaus tokių pranešimų vertinimo ir atitinkamų sprendimų priėmimo sistema siekiant taikyti b punktą;
sąlygos, pagal kurias gamintojai, didmeniniai platintojai, vaistininkai ir asmenys, turintys leidimą arba įgalioti tiekti vaistus visuomenei, taip pat kompetentingos institucijos tikrintų apsaugos priemones, nustatytas 54 straipsnio o punkte. Tos sąlygos leistų patikrinti kiekvienos tiekiamų vaistų, kuriems taikomos apsaugos priemonės, pakuotės autentiškumą, kaip nurodyta 54 straipsnio o punkte, ir nustatyti tokio tikrinimo apimtį. Patvirtinant tas sąlygas atsižvelgiama į tiekimo tinklų valstybėse narėse ypatybes, taip pat į būtinybę užtikrinti, kad tikrinimo priemonių poveikis atskiriems tiekimo tinklų dalyviams būtų proporcingas;
nuostatos dėl informacijos kaupyklų, kuriose būtų saugoma informacija apie apsaugos priemones, suteikiančias galimybę patikrinti vaistų autentiškumą ir juos indentifikuoti, kaip numatyta 54 straipsnio o punkte, sistemos sukūrimo, valdymo ir prieinamumo. Informacijos kaupyklų sistemos išlaidas padengs vaistų, kuriems taikomos apsaugos priemonės, gamybos leidimų turėtojai.
Patvirtindama 2 dalyje nurodytas priemones, Komisija tinkamai atsižvelgia bent į:
asmens duomenų apsaugą, kaip numatyta pagal Sąjungos teisę;
teisėtus komercinės slaptos informacijos apsaugos interesus;
duomenų, gautų naudojant apsaugos priemones, nuosavybę ir slaptumą; ir
priemonių ekonominį veiksmingumą.
Valstybės narės gali naudotis informacija, saugoma kaupyklų sistemoje, nurodytoje šio straipsnio 2 dalies e punkte, kompensacijos, farmakologinio budrumo arba farmakologinės epidemiologijos tikslais.
Valstybės narės gali išplėsti 54 straipsnio o punkte nurodytų įtaisų, leidžiančių nustatyti, ar pakuotė nebuvo pažeista, taikymo sritį, įtraukiant bet kuriuos vaistus, pacientų saugumo tikslais.
55 straipsnis
Ant pirminės lizdinės pakuotės, įdedamos į antrinę pakuotę, atitinkančios 54 ir 62 straipsniuose išvardytus reikalavimus, turi būti pateikiami bent šie duomenys:
Kai ant mažų pirminių pakuočių negalima sutalpinti 54 ir 62 straipsniuose išvardytų duomenų, turi būti pateikiami bent šie duomenys:
56 straipsnis
54, 55 ir 62 straipsniuose nurodyti duomenys turi būti lengvai skaitomi, aiškiai suprantami ir neištrinami.
56a straipsnis
Vaisto pavadinimas, kaip nurodyta 54 straipsnio a punkte, taip pat turi būti pateikiamas pakuotėje Brailio formatu. Leidimo prekiauti turėtojas užtikrina, kad pakuotėje esantis informacinis lapelis, pacientų organizacijoms prašant, pateikiamas akliesiems ir silpnaregiams suprantamu formatu.
57 straipsnis
Nepaisant 60 straipsnio, valstybės narės gali pareikalauti naudoti tam tikras ženklinimo formas, kad būtų galima nurodyti:
Valstybės narės, taikydamos šį straipsnį vaistams, kuriems išduotas leidimas pagal Reglamentą (EB) Nr. 726/2004, vadovaujasi išsamiomis rekomendacijomis, nurodytomis šios direktyvos 65 straipsnyje.
58 straipsnis
Informacinis lapelis vartotojams informuoti privalo būti įdėtas į visų vaistų pakuotes, išskyrus tuos atvejus, kai visa 59 ir 62 straipsniuose reikalaujama informacija yra pateikiama ant antrinės ar pirminės pauotės.
59 straipsnis
Informacinis lapelis turi būti sudarytas pagal vaistų charakteristikų santrauką tokia tvarka:
tam vaistui atpažinti:
vaisto pavadinimas, stiprumas, farmacinė forma ir, jei tinka, nurodoma ar jis skirtas kūdikiams, vaikams, ar suaugusiesiems. Nurodomas bendrasis pavadinimas, jei produkte yra tik viena veiklioji medžiaga, ir jei pavadinimas yra išgalvotas.
farmakoterapinė grupė arba veikimo pobūdis pacientui lengvai suprantamais žodžiais;
terapinės indikacijos;
informacija, kurią reikia žinoti prieš pradedant vartoti tą vaistą:
kontraindikacijos;
atitinkamos atsargumo priemonės vartojant;
sąveikos su kitais vaistais formos ir kitokios sąveikos formos (pavyzdžiui, su alkoholiu, tabaku, maisto produktais), kurios gali turėti poveikį to vaisto veikimui;
specialūs įspėjimai;
būtini ir įprasti nurodymai dėl tinkamo vaisto vartojimo, visų pirma:
dozavimas;
vartojimo būdas ir, jei reikia, vartojimo metodas;
vartojimo dažnis, jei reikia, konkretūs nurodymai, kada tas vaistas gali ar turi būti vartojamas;
ir, atsižvelgiant į to vaisto pobūdį:
gydymo trukmė, jeigu ji turėtų būti ribojama;
veiksmai, kurių reikia imtis perdozavimo atveju (pavyzdžiui, simptomai, neatidėliotinos priemonės);
kaip elgtis nepavartojus vienos ar kelių dozių;
jei reikia, nurodymas apie riziką nustojus vartoti vaistą;
konkreti rekomendacija dėl konsultavimosi su gydytoju ar vaistininku, jei būtina, siekiant išsiaiškinti produkto vartojimą;
nepageidaujamos reakcijos, kuri galima tinkamai vartojant vaistą, aprašymas ir, jeigu reikia, veiksmai, kurių reikia imtis tokiu atveju.
nuoroda į etiketėje nurodytą tinkamumo vartoti pabaigos datą, pateikiant:
įspėjimą, jog negalima šio vaisto vartoti po šios datos;
prireikus, specialias atsargumo priemones laikant vaistą;
jei būtina, įspėjimą dėl tam tikrų aiškiai matomų gedimo požymių;
išsami kokybinė sudėtis (veikliosios medžiagos ir pagalbinės vaistą sudarančios medžiagos) ir veikliųjų medžiagų kiekybinė sudėtis, vartojant bendruosius pavadinimus, kiekvienąkart pristatant vaistą;
farmacinė forma ir sudėtis masės, tūrio arba dozavimo vienetais kiekvienąkart pristatant vaistą;
leidimo prekiauti turėtojo pavardė ir adresas ir, jei tinka, jo paskirtų atstovų valstybėse narėse pavardės;
gamintojo pavardė ir adresas;
pavadinimų, kuriems išduoti leidimai kiekvienoje valstybėje narėje, sąrašas, jei vaistui išduotuose leidimuose remiantis 28–39 straipsniais konkrečiose valstybėse narėse vartojami skirtingi jo pavadinimai;
pakuotės informacinio lapelio paskutinio pakeitimo data.
Vaistų, įtrauktų į Reglamento (EB) Nr. 726/2004 23 straipsnyje nurodytą sąrašą, atveju įrašomas šis papildomas sakinys: „Vykdoma papildoma šio vaisto stebėsena“. Šis sakinys įrašomas po juodo simbolio, nurodyto Reglamento (EB) Nr. 726/2004 23 straipsnyje, o po sakinio įrašomas atitinkamas standartinis paaiškinamasis sakinys.
Visų vaistų informaciniame lapelyje įrašomas standartinis tekstas, kuriame aiškiai prašoma pacientų apie visas įtariamas nepageidaujamas reakcijas pranešti savo gydytojui, vaistininkui, sveikatos priežiūros specialistui ar tiesiogiai nacionalinei spontaniškų pranešimų sistemai, nurodytai 107a straipsnio 1 dalyje, nurodant įvairius galimus pranešimo pateikimo būdus (pranešimas elektroniniu paštu, paprastu paštu ir (arba) kiti būdai) laikantis 107a straipsnio 1 dalies antros pastraipos.
Sąraše, išdėstytame 1 dalies c punkte, turi būti:
atsižvelgiama į tam tikrų vartotojų kategorijų konkrečią būklę (pavyzdžiui, vaikai, nėščios ar krūtimi maitinančios moterys, senyvi žmonės, specifinę patologiją turintys asmenys),
paminėta, jeigu reikia, apie galimą poveikį gebėjimui vairuoti transporto priemones ar valdyti įrengimus,
išsamiai išvardijamos tos pagalbinės medžiagos, apie kurias svarbu žinoti saugiai ir veiksmingai vartojant vaistą ir kurios yra įrašytos į išsamias rekomendacijas, paskelbtas vadovaujantis 65 straipsniu;
60 straipsnis
Valstybės narės negali uždrausti ar trukdyti pateikti vaistus į rinką savo teritorijoje dėl ženklinimo ar informacinio lapelio, jeigu jie atitinka šios dalies reikalavimus.
61 straipsnis
62 straipsnis
Ant antrinės pakuotės ir informaciniame lapelyje gali būti pateikiami simboliai arba piktogramos, skirtos paaiškinti tam tikrai 54 straipsnyje ir 59 straipsnio 1 dalyje minėtai informacijai ir bet kuriai kitai informacijai, suderintai su vaistų charakteristikų santrauka, jeigu ji yra naudinga ►M4 pacientui ◄ ir neturi jokių reklaminio pobūdžio elementų.
63 straipsnis
Pirmasis papunktis leidžia, kad šie duomenys būtų pateikti keliomis kalbomis, jeigu visomis kalbomis yra pateikiami tie patys duomenys.
Retųjų vaistų atveju 54 straipsnyje išvardinti duomenys pagrįstu prašymu gali būti pateikiami tik viena oficialiąja Bendrijos kalba.
Pirmasis papunktis nedraudžia, kad tas informacinis lapelis būtų išspausdintas keliomis kalbomis, jeigu visomis kalbomis yra pateikiama ta pati informacija.
64 straipsnis
Kai šio skyriaus nuostatų nesilaikoma, ir įspėjimas, įteiktas suinteresuotam asmeniui, lieka be atgarsio, valstybių narių kompetentingos institucijos gali sustabdyti vaistų leidimą prekiauti, kol tų vaistų ženklinimas ir informacinis lapelis nebus sutvarkyti taip, kad atitiktų šios dalies reikalavimus.
65 straipsnis
Pasikonsultavusi su valstybėmis narėmis ir suinteresuotomis šalimis, Komisija parengia ir paskelbia išsamias rekomendacijas, ypač dėl:
tam tikrų specialių įspėjimų tam tikroms vaistų kategorijoms formulavimo,
konkrečios informacijos apie nereceptinius vaistu poreikio,
ženklinimo ir informacinio lapelio duomenų aiškumo,
vaistų identifikavimo ir autentikavimo būdų,
pagalbinių medžiagų, kurios turi būti specialiai nurodomos ženklinant vaistus etiketėmis, sąrašo ir šių pagalbinių medžiagų nurodymo būdo,
suderintų nuostatų 57 straipsnio įgyvendinimui.
66 straipsnis
Buteliuko etiketėje pateikiama tokia informacija:
67 straipsnis
Kompetentinga institucija užtikrina, kad radioaktyviųjų preparatų radionuklidų generatorių, rinkinių ar pirmtakų pakuotėje būtų įdėta išsami instrukcija. Instrukcijoje pateiktas tekstas parengiamas pagal 59 straipsnio nuostatas. Be to, instrukcijoje turi būti nurodytos atsargumo priemonės, kurių ruošdamas bei skirdamas preparatą privalo imtis tas, kuris jį paruošia, bei pacientas, taip pat specialios atsargumo priemonės, kurių reikia imtis sunaikinant pakuotę su nesuvartotu jos turiniu.
68 straipsnis
Nepažeidžiant 69 straipsnio nuostatų, homeopatiniai vaistai ženklinami pagal šioje dalyje nurodytas nuostatas ir yra atpažįstami pagal jų homeopatinio pobūdžio aiškios ir įskaitomos formos nuorodą ant jų etikečių.
69 straipsnis
Be aiškaus žymėjimo užrašu „homeopatiniai vaistai“, 14 straipsnio 1 dalyje nurodytų vaistų etiketėse ir, kur galima, informaciniuose lapeliuose yra pateikiama tik ši informacija:
Nepaisydamos šio straipsnio 1 dalies, valstybės narės gali reikalauti vartoti tam tikrus ženklinimo tipus, kad būtų nurodyta:
VI
DALIS
VAISTŲ KLASIFIKAVIMAS
70 straipsnis
Išduodamos leidimą prekiauti vaistais, kompetentingos institucijos skirsto juos į:
Šiuo tikslu taikomi 71 straipsnio 1 dalyje išdėstyti kriterijai.
Receptinius vaistus kompetentingos institucijos gali skirstyti į grupes ir pogrupius. Tuo atveju jos nurodo tokį skirstymą:
vaistai, skiriami pagal receptą, nurodant vienkartinį ar pratęsiamą išdavimą;
vaistai, kuriems gauti reikia specialaus gydytojo recepto;
vaistai, gaunami pagal gydytojo receptus, kurių išrašymas yra ribojamas, ir kurie yra skirti vartoti tiktai specializuotose medicinos srityse.
71 straipsnis
Vaistams gauti gydytojo receptas reikalingas, jeigu jie:
Valstybės narės, nustatydamos vaistų, kuriems gauti reikia specialaus gydytojo recepto, pogrupį, atsižvelgia į šiuos veiksnius:
Valstybės narės, nustatydamos vaistų, kuriems gauti reikia gydytojo specialaus recepto, pakategorę, atsižvelgia į šiuos veiksnius:
Kompetentinga institucija gali atsisakyti taikyti 1, 2 ir 3 dalis, atsižvelgdama į:
didžiausią vienkartinę dozę, didžiausią dienos dozę, stiprumą, vaistų formą, tam tikrus pakuotės tipus ir (arba)
kitas jos konkrečiai nustatytas vartojimo aplinkybes.
72 straipsnis
Vaistai, kuriems nereikia recepto, tai tokie vaistai, kurie neatitinka 71 straipsnyje išvardytų kriterijų.
73 straipsnis
Kompetentingos institucijos sudaro vaistų, kuriems gauti jos teritorijoje reikia gydytojo recepto, sąrašą ir prireikus konkrečiai nurodo klasifikacijos kategoriją. Šį sąrašą jos kasmet atnaujina.
74 straipsnis
Kompetentingos institucijos, susipažinusios su naujais duomenimis, išnagrinėja juos ir atitinkamu būdu, taikydamos 71 straipsnyje išvardytus kriterijus, pataiso vaistų klasifikaciją.
74a straipsnis
Kai vaisto klasifikacijos pakeitimui leidimas išduodamas svarbių ikiklinikinių tyrimų ar klinikinių bandymų pagrindu, kompetentinga institucija nedaro nuorodos į šių bandymų ar tyrimų rezultatus, nagrinėdama kito pareiškėjo ar leidimo prekiauti turėtojo paraišką dėl tos pačios medžiagos klasifikacijos pakeitimo, vienerius metus nuo leidimo pirmam pakeitimui išdavimo.
75 straipsnis
Kiekvienais metais valstybės narės praneša Komisijai ir kitoms valstybėms narėms apie pakeitimus, kuriuos jos yra padariusios 73 straipsnyje minimame sąraše.
VII
DALIS
DIDMENINIS VAISTŲ PLATINIMAS IR TARPININKAVIMAS VAISTŲ PREKYBOJE
76 straipsnis
77 straipsnis
78 straipsnis
Valstybės narės užtikrina, kad terminas, skirtas leidimo verstis vaistų didmenininko veikla paraiškai išnagrinėti, neviršytų 90 dienų nuo tos dienos, kada atitinkamos valstybės narės kompetentinga institucija tą paraišką gauna.
Esant reikalui kompetentinga institucija gali pareikalauti iš pareiškėjo pateikti visą reikalingą informaciją, susijusią su leidimo gavimo sąlygomis. Tai institucijai pasinaudojus šia galimybe, pirmojoje pastraipoje nurodytas terminas yra laikinai sustabdomas, kol bus pateikti reikalingi papildomi duomenys.
79 straipsnis
Kad gautų leidimą verstis vaistų didmenininko veikla, pareiškėjai turi atitikti šiuos būtinus reikalavimus:
jie privalo turėti tinkamas ir reikiamas patalpas, įrengimus ir įrangą, kad galėtų užtikrinti deramą vaistų laikymą ir platinimą;
jie privalo turėti darbuotojų ir visų pirma atsakingą specialistą, atitinkantį tos valstybės narės įstatymų nustatytas sąlygas;
jie privalo įsipareigoti vykdyti prievoles, kurios jiems tenka pagal 80 straipsnio sąlygas.
80 straipsnis
Leidimo verstis vaistų didmenininko veikla turėtojai turi vykdyti šiuos būtinus reikalavimus:
jie privalo užtikrinti, kad 79 straipsnio a punkte nurodytos patalpos, įrengimai ir įranga bet kokiu metu būtų prieinami kontroliuojančioms institucijoms;
jie turi jiems tiekiamus vaistą gauti tiktai iš asmenų, kurie patys turi leidimą verstis vaistų didmenininko veikla arba kurie yra atleisti nuo tokio leidimo gavimo pagal 77 straipsnio 3 dalies sąlygas;
jie turi tiekti vaistą tiktai asmenims, kurie patys turi leidimą verstis vaistų didmenininko veikla arba kurie turi leidimą ar teisę toje valstybėje narėje tiekti vaistą visuomenei;
jie turi patikrinti, ar jų gauti vaistai yra nefalsifikuoti, t. y. patikrinti išorinės pakuotės apsaugos priemonę laikantis reikalavimų, nustatytų 54a straipsnio 2 dalyje nurodytuose deleguotuosiuose aktuose;
jie turi turėti neatidėliotinų veiksmų planą, kuris užtikrintų veiksmingą bet kokio vaistų pašalinimo iš rinkos įgyvendinimą, vykdomą kompetentingos institucijos įsakymu arba atliekamą bendradarbiaujant su tų vaistų gamintoju ar leidimo prekiauti vaistu turėtoju;
jie turi saugoti duomenis pirkimo/pardavimo sąskaitų faktūrų forma ar elektroniniu arba bet kuriuo kitu pavidalu taip, kad apie bet kurį gautų, išsiųstų ar naudojantis tarpininkavimu įsigytų ar parduotų vaistų sandorį būtų galima gauti bent šią informaciją:
jie turi saugoti ir tvarkyti e punkte nurodytus dokumentus, kad juos penkerius metus galėtų gauti kompetentinga institucija;
jie turi laikytis 84 straipsnyje nurodytų geros vaistų platinimo praktikos principų ir nuostatų;
savo veiklos atžvilgiu jie turi turėti kokybės sistemą, nustatančią atsakomybę, procesus ir rizikos valdymo priemones;
jie turi nedelsiant informuoti kompetentingą instituciją ir, prireikus, leidimo prekiauti vaistais turėtoją apie gautus arba siūlomus vaistus, kurie, kaip jie nustato arba įtaria, yra falsifikuoti.
Taikant b punktą, kai vaistai gaunami iš kito didmeninio platintojo, didmeninio platinimo leidimo turėtojai turi patikrinti, ar vaistus tiekiantis didmeninis platintojas vykdo gerų platinimo praktikų principus ir gaires. Tai apima patikrinimą, ar didmeninis platintojas turi didmeninio platinimo leidimą.
Kai vaistas yra gautas iš gamintojo ar importuotojo, didmeninio platinimo leidimo turėtojai turi patikrinti, ar vaistų gamintojas arba importuotojas turi gamybos leidimą.
Kai vaistas yra gautas naudojantis tarpininkavimo paslaugomis, didmeninio platinimo leidimų turėtojai privalo patikrinti, ar atitinkamas tarpininkas atitinka pagal šią direktyvą nustatytus reikalavimus.
81 straipsnis
Tiekiant vaistus vaistinėms ir juridiniams asmenims (įmonėms), kurie turi leidimą arba teisę tiekti vaistą visuomenei, valstybės narės leidimui užsiimti vaistų didmeniniu platinimu turėtojui, kuriam tą leidimą išdavė kita valstybė narė, netaiko jokių prievolių, ypač viešosios paslaugos prievolių, griežtesnių negu tos, kurias ji taiko asmenims, kuriems jos pačios yra išdavusios leidimus verstis atitinkama veikla.
Leidimo prekiauti vaistu turėtojas ir minėto vaisto, faktiškai pateikto į valstybės narės rinką, platintojai savo atsakomybe užtikrina atitinkamą ir nuolatinį to vaisto tiekimą vaistinėms ir asmenims, turintiems leidimą tiekti vaistus taip, kad minėtos valstybės narės pacientų poreikiai būtų patenkinami.
Be to, minėtos šio straipsnio įgyvendinimo priemonės turėtų būti pagrįstos kaip būtinos visuomenės sveikatos apsaugai ir atitikti tokios apsaugos tikslus, laikantis sutarties taisyklių, ypač susijusių su laisvu prekių judėjimu ir konkurencija.
82 straipsnis
Prie visų vaistų, tiekiamų juridiniam asmeniui, turinčiam leidimą ar teisę tiekti vaistą visuomenei toje valstybėje narėje, leidimą turintis didmenininkas turi pridėti dokumentą, kuris leistų nustatyti:
Valstybės narės imasi visų tinkamų priemonių užtikrinti, kad asmenys, turintys leidimą ar teisę tiekti vaistą visuomenei, galėtų pateikti informaciją, pagal kurią būtų galima atsekti vaistų kilmę ir nustatyti jo tiekėją.
83 straipsnis
Šios dalies nuostatos neužkerta kelio taikyti valstybių narių nustatytus griežtesnius reikalavimus didmeniniam platinimui:
84 straipsnis
Komisija paskelbia geros platinimo praktikos rekomendacijas. Šiuo tikslu ji konsultuojasi su Žmonėms skirtų vaistų komitetu ir Farmacijos komitetu, įsteigtu Tarybos sprendimu 75/320/EEB ( 10 ).
85 straipsnis
Ši antraštinė dalis taikoma homeopatiniams vaistams.
85a straipsnis
Vykdant vaistų didmeninį platinimą į trečiąsias šalis, 76 straipsnis ir 80 straipsnio pirmos pastraipos c punktas netaikomi. Be to, jeigu vaistai gaunami tiesiogiai iš trečiosios šalies, tačiau neimportuojami, 80 straipsnio pirmos pastraipos b ir ca punktai netaikomi. Vis dėlto tuo atveju didmeniniai platintojai užtikrina, kad vaistai būtų gaunami tik iš asmenų, kuriems yra suteiktas leidimas ar teisė tiekti vaistus vadovaujantis taikomomis atitinkamos trečiosios šalies teisinėmis ir administracinėmis nuostatomis. Jei didmeniniai platintojai tiekia vaistus asmenims trečiosiose šalyse, jie užtikrina, kad tiekiama tik tiems asmenims, kuriems yra suteiktas leidimas ar teisė gauti vaistų didmeniniam platinimui ar tiekimui visuomenei vadovaujantis taikomomis atitinkamos trečiosios šalies teisinėmis ir administracinėmis nuostatomis. 82 straipsnyje nustatyti reikalavimai taikomi tiekiant vaistus asmenims trečiosiose šalyse, turintiems leidimą arba įgaliotiems tiekti vaistus visuomenei.
85b straipsnis
Tarpininkavimu vaistų prekyboje užsiimantys asmenys turi turėti nuolatinį adresą ir kontaktinius duomenis Sąjungoje, kad būtų užtikrinta, jog kompetentingos institucijos gali tiksliai juos atpažinti, nustatyti jų vietą, palaikyti su jais ryšį ir prižiūrėti jų veiklą.
Tarpininkavimui vaistų prekyboje mutatis mutandis taikomi 80 straipsnio d-i punktuose nustatyti reikalavimai.
Tarpininkavimo vykdant prekybos vaistais veiklą vykdantys asmenys anksčiau nei 2013 m. sausio 21 d., registruoja šią veiklą kompetentingoje institucijoje ne vėliau kaip 2013 m. kovo 21 d.
Kompetentinga institucija įrašo pirmoje pastraipoje nurodytą informaciją į registrą, kuris yra viešai prieinamas.
Jei tarpininkavimu vaistų prekyboje užsiimantis asmuo nevykdo reikalavimų, nustatytų šitame straipsnyje, kompetentinga institucija gali nuspręsti išbraukti šį asmenį iš registro, nurodyto 2 dalyje. Kompetentinga institucija apie tai praneša atitinkamam asmeniui.
VIIA
ANTRAŠTINĖ DALIS
NUOTOLINIS PARDAVIMAS VISUOMENEI
85c straipsnis
Nedarant poveikio nacionalinės teisės aktams, pagal kuriuos draudžiama siūlyti parduoti visuomenei receptinius vaistus nuotoliniu būdu, naudojantis informacinės visuomenės paslaugomis, valstybės narės užtikrina, kad vaistai visuomenei būtų siūlomi parduoti nuotoliniu būdu, naudojantis informacinės visuomenės paslaugomis kaip apibrėžiama 1998 m. birželio 22 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyvoje 98/34/EB, nustatančioje informacijos apie techninius standartus, reglamentus ir informacinės visuomenės paslaugų taisykles teikimo tvarką ( 11 ), laikantis šių sąlygų:
fizinis arba juridinis asmuo, siūlantis parduoti vaistus, turi leidimą arba yra įgaliotas tiekti vaistus visuomenei, taip pat ir nuotoliniu būdu, pagal valstybės narės, kurioje šis asmuo įsisteigęs, nacionalinės teisės aktus;
a punkte nurodytas asmuo pranešė valstybei narei, kurioje tas asmuo yra įsisteigęs, bent šią informaciją:
vardą, pavardę arba pavadinimą, nuolatinį veiklos vietos, iš kurios tiekiami tie vaistai, adresą;
veiklos, kuria bus siūloma parduoti vaistus visuomenei nuotoliniu būdu, naudojantis informacinės visuomenės paslaugomis, pradžios datą;
tam tikslui naudojamos svetainės adresą ir atitinkamą informaciją, kuri reikalinga, kad būtų galima nustatyti tą svetainę;
prireikus, nuotoliniu būdu, naudojantis informacinės visuomenės paslaugomis, visuomenei parduodamų vaistų klasifikaciją pagal VI antraštinę dalį.
Prireikus tokia informacija atnaujinama;
vaistai turi atitikti paskirties valstybės narės nacionalinės teisės aktus pagal 6 straipsnio 1 dalį;
nedarant poveikio informavimo reikalavimams, nustatytiems 2000 m. birželio 8 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyvoje 2000/31/EB dėl kai kurių informacinės visuomenės paslaugų, ypač elektroninės komercijos, teisinių aspektų vidaus rinkoje (Elektroninės komercijos direktyva) ( 12 ), svetainėje, kurioje siūloma parduoti vaistus, pateikiama bent ši informacija:
kompetentingos institucijos arba kompetentingos institucijos, kuriai pranešta informacija pagal b punktą, kontaktiniai duomenys;
internetinė nuoroda su įsisteigimo valstybės narės svetaine, nurodyta 4 dalyje;
bendras logotipas, nurodytas 3 dalyje, kuris aiškiai nurodomas kiekviename svetainės, kuri susijusi su siūlymu parduoti vaistus visuomenei nuotoliniu būdu, puslapyje. Bendrame logotipe pateikiama internetinė nuoroda, susieta su asmens įrašu sąraše, nurodytame 4 dalies c punkte.
Siekdama suderinti šio bendro logotipo naudojimą, Komisija priima įgyvendinimo aktus dėl:
techninių, elektroninių ir šifravimo reikalavimų, kad būtų galima patikrinti bendro logotipo autentiškumą;
bendro logotipo dizaino.
Prireikus, tie įgyvendinimo aktai iš dalies keičiami atsižvelgiant į mokslo ir technikos pažangą. Tie įgyvendinimo aktai priimami laikantis 121 straipsnio 2 dalyje nurodytos procedūros.
Kiekviena valstybė sukuria svetainę, kurioje pateikiama bent ši informacija:
informacija apie nacionalinės teisės aktus, taikomus siūlymui parduoti vaistus visuomenei nuotoliniu būdu, naudojantis informacinės visuomenės paslaugomis, įskaitant informaciją apie tai, kad valstybėse narėse taikoma vaistų klasifikacija ir jų tiekimo sąlygos gali skirtis;
informacija apie bendro logotipo tikslą;
asmenų, siūlančių parduoti vaistus visuomenei nuotoliniu būdu, naudojantis informacinės visuomenės paslaugomis, sąrašas, laikantis 1 dalies, ir jų svetainių adresai;
svarbiausia informacija dėl pavojaus, susijusio su vaistais, neteisėtai tiekiamais visuomenei pasinaudojant informacinės visuomenės paslaugomis.
Šioje svetainėje yra pateikiama internetinė nuoroda į 5 dalyje nurodytą svetainę.
85d straipsnis
Nedarant poveikio valstybių narių kompetencijai, Komisija, bendradarbiaudama su Agentūra ir valstybės narės valdžios institucijomis, rengia arba skatina plačiosios visuomenės informavimo apie falsifikuotų vaistų keliamus pavojus kampanijas. Tos kampanijos didina vartotojų informuotumą apie pavojus, susijusius su vaistais, neteisėtai teikiamais visuomenei nuotoliniu būdu pasinaudojant informacinėmis visuomenės paslaugomis, ir apie bendro logotipo funkciją, valstybių narių svetaines ir Agentūros svetainę.
VIII
DALIS
REKLAMA
86 straipsnis
Šioje dalyje vaistų reklama — tai bet kokia forma teikiamą informaciją apie vaistus, einant į žmonių namus ar įstaigas, pirkėjų paieškos veiklą ar siūlomas paskatas, skatinančias vaistų skyrimą, tiekimą, pardavimą ar vartojimą, ypač:
Ši dalis nereglamentuoja:
87 straipsnis
Vaistų reklama:
88 straipsnis
Valstybės narės draudžia reklamuoti visuomenei vaistus:
kuriuos galima įsigyti tik su receptu pagal VI antraštinę dalį,
kurie turi medžiagų, tarptautinėje konvencijoje, tokioje kaip Jungtinių Tautų 1961 ir 1971 m. konvencijos, apibrėžiamų kaip psichotropinės ar narkotinės medžiagos.
VIIIa
ANTRAŠTINĖ DALIS
INFORMACIJA IR REKLAMA
88a straipsnis
Per trejus metus nuo Direktyvos 2004/726/EB įsigaliojimo, Komisija, pasikonsultavusi su pacientų ir vartotojų organizacijomis, gydytojų ir vaistininkų organizacijomis, valstybėmis narėmis ir kitomis suinteresuotomis šalimis, pateikia Europos Parlamentui ir Tarybai ataskaitą apie dabartinę praktiką dėl informacijos pateikimo, ypač internete, ir jos pavojingumą ir naudingumą pacientams.
Atlikusi pirmiau pateiktų duomenų analizę, Komisija, prireikus, pateikia pasiūlymus dėl informavimo strategijos sukūrimo, siekiant užtikrinti aukštos kokybės, objektyvią, patikimą ir nereklaminio pobūdžio informaciją apie vaistus ir kitas gydymo priemones bei iškelia klausimą dėl informacijos šaltinio atsakomybės.
89 straipsnis
Nepažeidžiant 88 straipsnio, bet kokia visuomenei skirta vaistų reklama:
pateikiama tokiu būdu, kad būtų aišku, jog skelbiama informacija yra reklama ir pristatomas produktas yra vaistai;
pateikia tokią būtiną informaciją:
90 straipsnis
Reklamuojant vaistą visuomenei nepateikiama informacija, kuri:
sudaro įspūdį, kad nebūtina gydytojo konsultacija ar operacija, ypač nurodant diagnozę ar siūlant gydymui vaistų įsigyti paštu;
teigia, kad vartojant vaistą garantuojamas jų poveikis, nėra žalingo poveikio arba kad jie veikia geriau ar taip pat kaip kitas gydymo būdas arba vaistai;
teigia, kad vartojant vaistą gali pagerėti sveikata;
teigia, kad jei vaistai nevartojami, tai galėtų daryti poveikį sveikatai. Šis draudimas netaikomas 88 straipsnio 4 dalyje minimoms skiepijimo programoms;
yra skirta tik (arba) daugiausia vaikams;
remiasi mokslininkų, sveikatos priežiūros specialistų ar asmenų, kurie nepriklauso nė vienai minimai grupei, bet, būdami įžymūs, galėtų paskatinti vartoti vaistus, rekomendacija;
teigia, kad vaistai yra maisto produktas, kosmetikos priemonė ar kitas plačiai vartojamas gaminys;
teigia, kad vaistai yra saugūs ar veiksmingi todėl, nes jie yra natūralūs;
aprašius ar pateikus išsamias žinias apie konkrečią ligos istoriją, galėtų paskatinti žmones patiems klaidingai diagnozuoti ligą;
netinkamu, nerimą keliančiu ar klaidinančiu būdu tvirtina, kad žmogus, vartojantis vaistus, pasveiks;
netinkamu, nerimą keliančiu ar klaidinančiu būdu pateikia grafinę medžiagą, vaizduojančią žmogaus organizmo pakitimus, kuriuos sukelia liga ar sužalojimas, arba vaistų poveikį žmogaus organizmui ar jo dalims.
▼M4 —————
91 straipsnis
Bet kokioje vaistų reklamoje, kuri skirta asmenims, turintiems teisę paskirti ar tiekti tokius gaminius, nurodoma:
Valstybės narės taip pat gali reikalauti, kad reklamoje būtų pateikiama pardavimo kaina ar orientacinė įvairių pakuočių kaina bei nurodoma, kokiais atvejais socialinės apsaugos institucijos tą kainą kompensuoja.
92 straipsnis
93 straipsnis
94 straipsnis
95 straipsnis
94 straipsnio 1 dalies nuostatos nedraudžia tiesiogiai ar netiesiogiai parodyti svetingumą renginiuose, organizuojamuose išimtinai profesiniais ar moksliniais tikslais. Toks svetingumas visada turi būti griežtai ribojamas, jam nesuteikiant tiek reikšmės, kiek pagrindiniam renginio tikslui, ir jis turi būti rodomas tik sveikatos priežiūros specialistams.
96 straipsnis
Neparduodami vaistų pavyzdžiai pateikiami išimtiniais atvejais tik asmenims, turintiems teisę juos paskirti, laikantis tokių sąlygų:
kiekvienais metais ribojamas kiekvieno receptinio vaistų pavyzdžių skaičius;
pavyzdžiai tiekiami tik gavus raštišką juos paskiriančio asmens prašymą, kurį toks asmuo pasirašo ir nurodo prašymo datą;
pavyzdžius tiekiantys asmenys taiko tinkamą kontrolės ir apskaitos sistemą;
kiekvienas pavyzdys turi būti ne didesnis nei mažiausia į rinką pateikta pakuotė;
ant kiekvieno pavyzdžio pažymima: „Nemokamas vaistų pavyzdys, neskirtas pardavimui“, arba užrašomas kitoks tekstas, turintis tokią pačią prasmę;
prie kiekvieno pavyzdžio pridedama vaistų savybių aprašymo kopija;
negalima tiekti vaistų, kuriuose yra psichotropinių ar narkotinių medžiagų, kaip jos apibrėžtos tarptautinėse konvencijose, tokiose kaip Jungtinių Tautų 1961 ir 1971 m. konvencijos, pavyzdžių.
97 straipsnis
Vadovaudamosi 1 dalyje minimomis teisinėmis nuostatomis valstybės narės suteikia teismams ar administracinėms institucijoms įgaliojimus, suteikiančius joms teisę tais atvejais, kai, jų manymu, tokios priemonės yra būtinos, atsižvelgiant į visų susijusių šalių, ir ypač į visuomenės interesus:
net neturint įrodymų apie reklamuojančiojo tikruosius nuostolius ar žalą arba sąmoningą ketinimą ar aplaidumą.
Kiekviena valstybė narė pati sprendžia, kurią iš dviejų galimybių, minimų pirmojoje pastraipoje, pasirinkti.
Kad būtų pašalinti ilgalaikės klaidinančios reklamos, kurią galutiniu sprendimu buvo įsakyta nutraukti, padariniai, valstybės narės gali teismams arba administracinėms institucijoms suteikti teisę:
98 straipsnis
Leidimo prekiauti vaistu turėtojas:
99 straipsnis
Valstybės narės imasi atitinkamų priemonių, užtikrinančių, kad būtų taikomos šios dalies nuostatos, ir visų pirma nustato bausmes, kurios bus skiriamos už šios dalies nuostatų vykdymo pažeidimą.
100 straipsnis
14 straipsnio 1 dalyje minimų homeopatinių vaistų reklamai taikomos šios antraštinės dalies nuostatos, išskyrus 87 straipsnio 1 dalies nuostatas.
Tačiau, reklamuojant tokius vaistus, galima pateikti tik 69 straipsnio 1 dalyje įvardytą informaciją.
IX
DALIS
FARMAKOLOGINIS BUDRUMAS
1
SKYRIUS
Bendrosios nuostatos
101 straipsnis
Farmakologinio budrumo sistema naudojama informacijai apie vaistų keliamus pavojus pacientų ar visuomenės sveikatai rinkti. Ta informacija – tai visų pirma informacija apie nepageidaujamas žmonių reakcijas vartojant vaistą laikantis leidimo prekiauti sąlygų, taip pat vartojant nesilaikant leidimo prekiauti sąlygų, ir apie nepageidaujamas reakcijas, susijusias su profesiniu poveikiu dirbant su vaistu.
102 straipsnis
Valstybės narės:
imasi visų tinkamų priemonių, skatindamos pacientus, gydytojus, vaistininkus ir kitus sveikatos priežiūros specialistus pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas nacionalinei kompetentingai institucijai; į šių užduočių vykdymą gali būti atitinkamai įtrauktos organizacijos, atstovaujančios vartotojus, pacientus ir sveikatos priežiūros specialistus;
palengvina pacientams pranešimų teikimą naudojant alternatyvias pranešimų teikimo formas (be pranešimų internetu formų);
imasi visų tinkamų priemonių, kad būtų gaunami tikslūs ir patikrinami duomenys, reikalingi moksliniam pranešimų apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas įvertinimui atlikti;
užtikrina, kad visuomenei būtų laiku pateikiama svarbi informacija farmakologinio budrumo klausimais, susijusiais su vaisto vartojimu, skelbiant interneto svetainėje ir prireikus skelbiant naudojantis kitomis viešai prieinamomis priemonėmis;
užtikrina, kad naudojant informacijos rinkimo metodus ir, jei reikia, po pranešimo apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas taikant priemones, būtų imamasi visų tinkamų priemonių tam, kad būtų aiškiai nustatyti visi jų teritorijoje išrašomi, išduodami arba parduodami biologiniai vaistai, apie kurių sukeliamas įtariamas nepageidaujamas reakcijas pranešta; turi būti deramai atsižvelgta į vaisto pavadinimą pagal 1 straipsnio 20 punktą ir serijos numerį;
imasi visų priemonių, reikalingų užtikrinti, kad leidimo prekiauti turėtojui, neįvykdžiusiam šioje dalyje nustatytų įpareigojimų, būtų skiriamos veiksmingos, proporcingos ir atgrasančios sankcijos.
Pirmos pastraipos a ir e punktų tikslais valstybės narės gali nustatyti konkrečias pareigas gydytojams, vaistininkams ir kitiems sveikatos priežiūros specialistams.
103 straipsnis
Valstybė narė gali deleguoti šioje dalyje jai patikėtas užduotis kitai valstybei narei, jei pastaroji su tuo raštiškai sutinka. Kiekviena valstybė narė gali atstovauti ne daugiau kaip vienai kitai valstybei narei.
Deleguojanti valstybė narė apie delegavimą raštu praneša Komisijai, Agentūrai ir visoms kitoms valstybėms narėms. Deleguojanti valstybė narė ir Agentūra viešai skelbia tą informaciją.
104 straipsnis
Leidimo prekiauti turėtojas reguliariai atlieka savo farmakologinio budrumo sistemos auditą. Pastabas dėl pagrindinių audito rezultatų jis pateikia farmakologinio budrumo sistemos pagrindinėje byloje ir, remdamasis audito rezultatais, užtikrina, kad būtų parengtas ir įgyvendintas atitinkamas korekcinis veiksmų planas. Kai korekciniai veiksmai visiškai įgyvendinti, pastaba gali būti panaikinta.
Kaip farmakologinio budrumo sistemos dalis nustatyta, kad leidimo prekiauti turėtojas:
nuolat ir nepertraukiamai savo žinioje turi turėti atitinkamai kvalifikuotą asmenį, atsakingą už farmakologinį budrumą;
saugo ir prireikus pateikia farmakologinio budrumo sistemos pagrindinę bylą;
turi veikiančią kiekvieno vaisto rizikos valdymo sistemą;
stebi rizikos mažinimo priemonių, numatytų rizikos valdymo plane arba pagal 21a, 22 arba 22a straipsnius nustatytų kaip leidimo prekiauti sąlygos, rezultatus;
atnaujina rizikos valdymo sistemą ir stebi farmakologinio budrumo duomenis, kad nustatytų, ar yra naujų pavojų arba ar pavojai pakito, ir ar pakito vaistų pavojingumo ir naudingumo balansas.
Pirmos pastraipos a punkte nurodytas kvalifikuotas asmuo gyvena ir veikia Sąjungoje ir yra atsakingas už farmakologinio budrumo sistemos įdiegimą ir tvarkymą. Leidimo prekiauti turėtojas kvalifikuoto asmens vardą, pavardę ir kontaktinius duomenis pateikia kompetentingai institucijai ir Agentūrai.
104a straipsnis
Tokių įpareigojimų nustatymas turi būti tinkamai pagrįstas, apie jį pranešama raštu ir jame nurodomi rizikos valdymo sistemos išsamaus aprašo pateikimo terminai.
105 straipsnis
Nacionalinės kompetentingos institucijos nuolat kontroliuoja su farmakologiniu budrumu, komunikacijos tinklų naudojimu ir rinkos priežiūra susijusios veiklos išteklių valdymą, siekiant užtikrinti jų nepriklausomumą vykdant tą farmakologinio budrumo veiklą.
Pirmos pastraipos nuostatos neturi įtakos nacionalinių kompetentingų institucijų vykdomam rinkliavų rinkimui iš leidimo prekiauti turėtojų už šios veiklos vykdymą su sąlyga, kad visiškai užtikrinamas jų nepriklausomumas vykdant tą farmakologinio budrumo veiklą.
2
SKYRIUS
Skaidrumas ir komunikacija
106 straipsnis
Kiekviena valstybė narė sukuria ir prižiūri nacionalinę vaistų interneto svetainę, kuri yra susieta su Europos vaistų interneto svetaine, sukurta pagal Reglamento (EB) Nr. 726/2004 26 straipsnį. Nacionalinėse vaistų interneto svetainės valstybės narės viešai skelbia bent tokią informaciją:
viešas įvertinimo ataskaitas kartu su jų santrauka;
produkto charakteristikų santraukas ir informacinius lapelius;
vaistų, leidimai prekiauti kuriais išduoti pagal šią direktyvą, rizikos valdymo planų santraukas;
Reglamento (EB) Nr. 726/2004 23 straipsnyje nurodytų vaistų sąrašą;
informaciją apie įvairius būdus, kuriais sveikatos priežiūros specialistai ir pacientai nacionalinėms kompetentingoms institucijoms gali pateikti pranešimus apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas į vaistus, įskaitant internetines struktūrizuotas formas, nurodytas Reglamento (EB) Nr. 726/2004 25 straipsnyje.
106a straipsnis
Leidimo prekiauti turėtojas užtikrina, kad visuomenei skirta informacija būtų pateikiama objektyviai ir būtų neklaidinanti.
Valstybės narės, koordinuojant Agentūrai, deda visas pagrįstas pastangas, kad sutartų dėl bendro su atitinkamo vaisto saugumu susijusio pranešimo ir jų platinimo terminų. Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komitetas Agentūros prašymu konsultuoja dėl tų skelbimų dėl saugumo.
3
SKYRIUS
Farmakologinio budrumo duomenų registravimas, pranešimas ir vertinimas
1
skirsnis
107 straipsnis
Leidimo prekiauti turėtojai užtikrina, kad tie pranešimai būtų prieinami vienoje Sąjungos vietoje.
Nukrypstant nuo pirmos pastraipos, įtariamos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atliekant klinikinius tyrimus, registruojamos ir apie jas pranešama pagal Direktyvą 2001/20/EB.
Leidimo prekiauti turėtojai elektroniniu būdu Eudravigilance duomenų bazei pateikia informaciją apie visas nesunkias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pasitaikančias Sąjungoje, per 90 dienų nuo dienos, kai atitinkamam leidimo prekiauti turėtojui toks įvykis tapo žinomas.
Jei tai vaistai, kuriuose yra veikliųjų medžiagų, išvardytų leidinių, kuriuos Agentūra stebi pagal Reglamento (EB) Nr. 726/2004 27 straipsnį, sąraše, nereikalaujama, kad leidimo prekiauti turėtojai Eudravigilance duomenų bazei praneštų informaciją apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, registruotas išvardytoje medicininėje literatūroje, tačiau jie stebi visą kitą medicininę literatūrą ir praneša apie visas įtariamas nepageidaujamas reakcijas.
107a straipsnis
Valstybės narės užtikrina, kad pranešimai apie tokias reakcijas galėtų būti pateikiami nacionalinėse vaistų interneto svetainėse ar kitomis priemonėmis.
Jos per 90 dienų nuo 1 dalyje nurodytų pranešimų gavimo pateikia elektroninius pranešimus apie nesunkias įtariamas nepageidaujamas reakcijas Eudravigilance duomenų bazei.
Leidimo prekiauti turėtojai turi prieigą prie tų pranešimų Eudravigilance duomenų bazėje.
2
skirsnis
107b straipsnis
Leidimo prekiauti turėtojai pateikia Agentūrai periodines atnaujintas saugumo ataskaitas, kuriose pateikiama:
duomenų apie vaisto naudą ir keliamą riziką santrauka, taip pat visų tyrimų rezultatai ir jų galimo poveikio leidimui prekiauti vertinimas;
vaisto pavojingumo ir naudingumo balanso mokslinis įvertinimas;
visi duomenys apie parduodamą vaisto kiekį ir visi leidimo prekiauti turėtojo turimi duomenys apie receptų skaičių, taip pat įvertinimas, kiek gyventojų vartoja vaistą.
Įvertinimas, nurodytas b punkte, grindžiamas visais turimais duomenimis, įskaitant klinikinių tyrimų, naudojamų indikacijoms ir populiacijoms, kurioms neišduotas leidimas, duomenis.
Periodinės atnaujintos saugumo ataskaitos teikiamos elektroniniu būdu.
Nukrypstant nuo šio straipsnio 1 dalies, leidimų prekiauti 10 straipsnio 1 dalyje arba 10a straipsnyje nurodytais vaistais turėtojai ir 14 arba 16a straipsniuose nurodytų vaistų registracijų turėtojai tokio vaisto periodines atnaujintas saugumo ataskaitas pateikia tokiais atvejais:
jeigu toks įpareigojimas nustatytas kaip leidimo prekiauti sąlyga pagal 21a arba 22 straipsnį; arba
jeigu to reikalauja kompetentinga institucija dėl klausimų, susijusių su farmakologinio budrumo duomenimis, arba dėl periodinių atnaujintų saugumo ataskaitų, susijusių su veikliąja medžiaga, po to, kai leidimas prekiauti buvo išduotas, trūkumo. Reikalaujamų periodinių atnaujintų saugumo ataskaitų įvertinimo ataskaitos perduodamos Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komitetui, kuris nusprendžia, ar reikia parengti vieną visų leidimų prekiauti vaistais, kuriuose yra ta pati veiklioji medžiaga, įvertinimo ataskaitą ir atitinkamai informuoja koordinavimo grupę arba Žmonėms skirtų vaistų komitetą, kad būtų taikoma 107c straipsnio 4 dalyje ir 107e straipsnyje nustatyta tvarka.
107c straipsnis
Teikimo pagal nustatytą dažnumą datos skaičiuojamos nuo leidimo išdavimo datos.
Periodinės atnaujintos saugumo ataskaitos teikiamos kompetentingoms institucijoms nedelsiant joms paprašius arba laikantis šių nuostatų:
jeigu vaistas dar nebuvo pateiktas į rinką, – ne rečiau kaip kas šešis mėnesius po leidimo išdavimo ir iki vaisto pateikimo rinkai;
jeigu vaistas buvo pateiktas į rinką, – ne rečiau kaip kas šešis mėnesius per pirmuosius dvejus metus po pradinio pateikimo į rinką, kartą per metus per kitus dvejus metus ir vėliau – kas trejus metus.
Šį suderintą ataskaitų teikimo dažnumą ir Sąjungos orientacinę datą po konsultacijų su Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komitetu gali nustatyti vienas iš šių subjektų:
Žmonėms skirtų vaistų komitetas, jeigu bent vienas leidimas prekiauti vaistais, kuriuose yra atitinkamos veikliosios medžiagos, buvo išduotas Reglamento (EB) Nr. 726/2004 II antraštinės dalies 1 skyriuje numatyta centralizuota tvarka;
koordinavimo grupė – kitais nei a punkte nurodyti atvejais.
Agentūra viešai paskelbia suderintą ataskaitų teikimo dažnumą, nustatytą pagal pirmą ir antrą pastraipas. Atitinkamai leidimo prekiauti turėtojai pateikia prašymą dėl leidimo prekiauti pakeitimo.
4 dalies tikslais Sąjungos orientacinė data dėl vaistų, kuriuose yra ta pati veiklioji medžiaga arba tas pats veikliųjų medžiagų derinys, yra viena iš šių datų:
pirmojo leidimo prekiauti vaistu, kuriame yra tos veikliosios medžiagos arba to veikliųjų medžiagų derinio, išdavimo data Sąjungoje;
jeigu a punkte nurodytos datos negalima nustatyti, – anksčiausia iš žinomų leidimų prekiauti vaistu, kuriame yra tos veikliosios medžiagos arba to veikliųjų medžiagų derinio, išdavimo datų.
Leidimo prekiauti turėtojams leidžiama pateikti prašymus atitinkamai Žmonėms skirtų vaistų komitetui arba koordinavimo grupei, siekiant nustatyti periodinių atnaujintų saugumo ataskaitų teikimo Sąjungos orientacines datas arba pakeisti dažnumą, jei prašymas paremtas viena iš šių priežasčių:
su visuomenės sveikata susijusios priežastys;
siekiant nedubliuoti įvertinimo;
siekiant tarptautinio suderinamumo.
Tokie prašymai teikiami raštu ir turi būti tinkamai pagrindžiami. Žmonėms skirtų vaistų komitetas arba koordinavimo grupė, pasikonsultavę su Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komitetu, pritaria tokiems prašymams arba juos atmeta. Jei keičiamos periodinių atnaujintų saugumo ataskaitų teikimo datos ar dažnumas, Agentūra apie tai viešai praneša. Leidimo prekiauti turėtojai atitinkamai pateikia prašymą dėl leidimo prekiauti pakeitimo.
Visi leidime prekiauti nurodyti periodinių atnaujintų saugumo ataskaitų teikimo datų ir dažnumo pakeitimai, daromi taikant 4, 5 ir 6 dalis, įsigalioja praėjus šešiems mėnesiams po tokio paskelbimo dienos.
107d straipsnis
Nacionalinės kompetentingos institucijos vertina periodines atnaujintas saugumo ataskaitas, kad nustatytų, ar atsirado naujų pavojų arba ar jie pakito ir ar pakito vaistų pavojingumo ir naudingumo balansas.
107e straipsnis
Vieną vertinimą atlieka vienas iš šių subjektų:
koordinavimo grupės paskirta valstybė narė, jeigu nė vienas iš atitinkamų leidimų prekiauti nebuvo išduotas pagal Reglamento (EB) Nr. 726/2004 II antraštinės dalies 1 skyriuje numatytą centralizuotą tvarką; arba
Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komiteto paskirtas pranešėjas, jeigu bent vienas iš atitinkamų leidimų prekiauti buvo išduotas pagal Reglamente (EB) Nr. 726/2004 II antraštinės dalies 1 skyriuje numatytą centralizuotą tvarką.
Parinkdama valstybę narę pagal antros pastraipos a punktą, koordinavimo grupė atsižvelgia į tai, ar valstybė narė yra leidimą išdavusi valstybė narė, kaip nustatyta 28 straipsnio 1 dalyje.
Per 30 dienų nuo įvertinimo ataskaitos gavimo dienos valstybės narės ir leidimo prekiauti turėtojas gali pateikti pastabas Agentūrai ir pranešėjui arba valstybei narei.
107f straipsnis
Įvertinus periodines atnaujintas saugumo ataskaitas, nacionalinės kompetentingos institucijos sprendžia, ar būtina imtis veiksmų dėl leidimo prekiauti atitinkamu vaistu.
Jos atitinkamai leidimą prekiauti palieka galioti, pakeičia, sustabdo arba atšaukia.
107g straipsnis
Pakeitimo atveju leidimo prekiauti turėtojas per nustatytą įgyvendinimo terminą nacionalinėms kompetentingoms institucijoms pateikia reikiamą paraišką dėl pakeitimo, taip pat atnaujintą vaisto charakteristikų santrauką ir informacinį lapelį.
Jeigu susitarimo negalima pasiekti bendru sutarimu, daugumos valstybių narių, atstovaujamų koordinavimo grupėje, pozicija siunčiama Komisijai, kuri taiko 33 ir 34 straipsniuose nustatytą procedūrą.
Jei valstybių narių, atstovaujamų koordinavimo grupėje, pasiektas susitarimas ar daugumos valstybių narių pozicija skiriasi nuo Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komiteto rekomendacijos, koordinavimo grupė prie susitarimo ar daugumos pozicijos prideda išsamų paaiškinimą, kuriame nurodo mokslinius šio skirtingo požiūrio pagrindus, kartu su rekomendacija.
Kai ši Žmonėms skirtų vaistų komiteto nuomonė skiriasi nuo Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komiteto rekomendacijos, Žmonėms skirtų vaistų komitetas prie savo nuomonės prideda išsamų paaiškinimą, kuriame nurodo mokslinius šio skirtingo požiūrio pagrindus, kartu su rekomendacija.
Remdamasi Žmonėms skirtų vaistų komiteto nuomone, nurodyta 3 dalyje, Komisija:
priima valstybėms narėms skirtą sprendimą dėl priemonių, kurių reikia imtis dėl valstybių narių išduotų leidimų prekiauti, susijusių su šiame skirsnyje numatyta tvarka; ir
jeigu nuomonėje teigiama, kad reikia imtis reguliavimo priemonių, susijusių su leidimu prekiauti, priima sprendimą pakeisti leidimus prekiauti, išduotus pagal Reglamente (EB) Nr. 726/2004 numatytą centralizuotą tvarką, ir susijusius su šiame skirsnyje numatyta tvarka, juos sustabdyti arba atšaukti.
Šios direktyvos 33 ir 34 straipsniai taikomi priimant šios dalies pirmos pastraipos a punkte nurodytą sprendimą ir valstybėms narėms jį įgyvendinant.
Reglamento (EB) Nr. 726/2004 10 straipsnis taikomas šios dalies pirmos pastraipos b punkte nurodytam sprendimui. Jeigu Komisija priima tokį sprendimą, ji taip pat gali priimti sprendimą, skirtą valstybėms narėms, kaip numatyta šios direktyvos 127a straipsnyje.
3
skirsnis
107h straipsnis
Dėl vaistų, leidimai prekiauti kuriais išduoti pagal šią direktyvą, nacionalinės kompetentingos institucijos, bendradarbiaudamos su Agentūra, imasi šių priemonių:
stebi rizikos valdymo planuose numatytų rizikos mažinimo priemonių ir sąlygų, nurodytų 21a, 22 arba 22a straipsniuose, įgyvendinimo rezultatus;
vertina rizikos valdymo sistemos atnaujinimus;
stebi Eudravigilance duomenų bazės duomenis siekdamos nustatyti, ar yra naujų pavojų arba ar pavojai pakito, ir ar tie pavojai daro poveikį pavojingumo ir naudingumo balansui.
Valstybės narės užtikrina, kad leidimo prekiauti turėtojai informuotų Agentūrą ir nacionalines kompetentingas institucijas apie nustatytus naujus pavojus ar pasikeitusius pavojus arba kai nustatomi pavojingumo ir naudingumo balanso pokyčiai.
4
skirsnis
107i straipsnis
Atitinkamai valstybė narė arba Komisija, remdamasi susirūpinimą keliančiais klausimais, kilusiais įvertinus farmakologinio budrumo veiklos duomenis, inicijuoja šiame skirsnyje numatytą procedūrą, pranešdama kitoms valstybėms narėms, Agentūrai ir Komisijai, jei:
ji nusprendžia sustabdyti arba atšaukti leidimą prekiauti;
ji nusprendžia uždrausti tiekti vaistą;
ji nusprendžia atsisakyti atnaujinti leidimą prekiauti arba
leidimo prekiauti turėtojas jai praneša, kad dėl saugumo turėtojas sustabdė vaisto tiekimą rinkai arba ėmėsi veiksmų panaikinti leidimą prekiauti arba ketina imtis tokių veiksmų, arba neprašė atnaujinti leidimo prekiauti.
Atitinkamai bet kuri valstybė narė arba Komisija, jei reikia imtis skubių veiksmų, bet kuriuo iš šioje dalyje nurodytų atvejų inicijuoja šiame skirsnyje nustatytą procedūrą.
Jei šiame skyriuje nustatyta procedūra nepradedama vaistų, kurių leidimai prekiauti išduoti pagal III antraštinės dalies 4 skyrių, atžvilgiu, į tą atvejį atkreipiamas koordinavimo grupės dėmesys.
31 straipsnis taikomas, jei tai susiję su Sąjungos interesais.
Jei leidimas prekiauti atitinkamu vaistu išduotas daugiau negu vienoje valstybėje narėje, Agentūra nedelsdama procedūros iniciatorių informuoja apie šio patikrinimo rezultatus, ir taikomos 107j ir 107k straipsniuose nustatytos procedūros. Kitu atveju saugumo problemą spendžia atitinkama valstybė narė. Agentūra arba valstybė narė leidimo prekiauti turėtojus informuoja apie tai, kad procedūra inicijuota.
Jeigu procedūra, nustatyta ►M12 pagal 1 ir 1a dalis ◄ , taikoma vaistams, leidimas prekiauti kuriais išduotas pagal Reglamentą (EB) Nr. 726/2004, Komisija gali bet kuriuo pagal šį skirsnį inicijuotos procedūros etapu nedelsdama imtis laikinųjų priemonių dėl tų leidimų prekiauti.
Jeigu Agentūra nustato, kad saugumo problema susijusi su daugiau vaistų, nei nurodyta informacijoje, arba kad ji būdinga visiems to veikimo diapazono ar terapinės klasės vaistams, ji atitinkamai išplečia procedūros taikymo sritį.
Jeigu pagal šį straipsnį inicijuota procedūra taikoma vaistų veikimo diapazonui arba terapinei klasei, vaistams, leidimas prekiauti kuriais išduotas pagal Reglamentą (EB) Nr. 726/2004, ir kurie priklauso tam veikimo diapazonui ar klasei, ta procedūra taip pat taikoma.
107j straipsnis
Skelbiant nurodomas procedūros dalykas, pateiktas Agentūrai pagal 107i straipsnį, ir vaistai bei, jei taikoma, atitinkamos veikliosios medžiagos. Nurodoma informacija apie leidimo prekiauti turėtojų, sveikatos priežiūros specialistų ir visuomenės teisę teikti Agentūrai su procedūra susijusią informaciją ir aiškinama, kaip tokią informaciją galima teikti.
Atliekant tą įvertinimą, leidimo prekiauti turėtojas gali raštu pateikti pastabas.
Jei atsižvelgiant į klausimo skubumą tai įmanoma, Žmonėms skirtų vaistų komitetas gali surengti viešuosius svarstymus, jei jis mano, kad to reikia dėl pagrįstų priežasčių, ypač atsižvelgiant į saugumo problemos mastą ir rimtumą. Svarstymai rengiami pagal Agentūros nustatytą tvarką ir skelbiami Europos vaistų interneto svetainėje. Skelbiant nurodoma dalyvavimo tvarka.
Per viešąjį svarstymą deramai atsižvelgiama į vaisto terapinį poveikį.
Agentūra, pasikonsultavusi su atitinkamomis šalimis, parengia viešųjų svarstymų rengimo ir eigos taisykles pagal Reglamento (EB) Nr. 726/2004 78 straipsnį.
Jeigu leidimo prekiauti turėtojas arba kitas asmuo, ketinantis pateikti informaciją, turi konfidencialių duomenų, susijusių su procedūros dalyku, jis gali prašyti leidimo pateikti tuos duomenis Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komitetui ne viešame svarstyme.
Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komitetas per 60 dienų nuo informacijos pateikimo, deramai atsižvelgęs į vaisto terapinį poveikį, pateikia rekomendaciją ir ją pagrindžiančias priežastis. Rekomendacijoje paminimos išsiskiriančios pozicijos, kartu išdėstant tokių pozicijų argumentus. Skubos atveju, remiantis pirmininko siūlymu, Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komitetas gali sutarti dėl trumpesnio termino. Į rekomendaciją turi įeiti viena arba kelios iš šių išvadų:
nereikia atlikti jokio kito Sąjungos lygmens vertinimo ar imtis kitų veiksmų;
leidimo prekiauti turėtojas turėtų atlikti papildomą duomenų vertinimą ir imtis tolesnių veiksmų, susijusių su to vertinimo rezultatais;
leidimo prekiauti turėtojas turėtų užsakyti poregistracinį saugumo tyrimą ir imtis tolesnių veiksmų, susijusių su to tyrimo rezultatais;
valstybės narės arba leidimo prekiauti turėtojas turėtų įgyvendinti rizikos mažinimo priemones;
leidimą prekiauti reikėtų sustabdyti, atšaukti arba jo nepratęsti;
leidimą prekiauti reikėtų pakeisti.
Pirmos pastraipos d punkto tikslais rekomendacijoje nurodomos konkrečios rekomenduojamos rizikos mažinimo priemonės ir visos sąlygos bei apribojimai, kurie turėtų būti taikomi leidimui prekiauti.
Jeigu pirmos pastraipos f punkte nuodytais atvejais rekomenduojama pakeisti arba papildyti produkto charakteristikų santraukos, ženklinimo arba informacinio lapelio informaciją, rekomendacijoje siūlomas tokios pakeistos arba papildytos informacijos tekstas ir tai, kurioje produkto charakteristikų santraukos, ženklinimo arba informacinio lapelio vietoje toks tekstas turėtų būti įrašytas.
107k straipsnis
Jei susitariama dėl pakeitimo, leidimo prekiauti turėtojas per nustatytą įgyvendinimo laikotarpį nacionalinėms kompetentingoms institucijoms pateikia reikiamą paraišką dėl pakeitimo, taip pat atnaujintą produkto charakteristikų santrauką ir informacinį lapelį.
Jeigu susitarimo negalima pasiekti bendru sutarimu, daugumos valstybių narių, atstovaujamų koordinavimo grupėje, pozicija siunčiama Komisijai, kuri taiko 33 ir 34 straipsniuose nustatytą procedūrą. Tačiau, nukrypstant nuo 34 straipsnio 1 dalies, taikoma 121 straipsnio 2 dalyje nurodyta procedūra.
Jei valstybių narių, atstovaujamų koordinavimo grupėje, pasiektas susitarimas ar daugumos valstybių narių, atstovaujamų koordinavimo grupėje, pozicija skiriasi nuo Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komiteto rekomendacijos, koordinavimo grupė prie susitarimo ar daugumos pozicijos prideda išsamų paaiškinimą, kuriame nurodo mokslinius šio skirtingo požiūrio pagrindus, kartu su rekomendacija.
Kai Žmonėms skirtų vaistų komiteto nuomonė skiriasi nuo Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komiteto rekomendacijos, Žmonėms skirtų vaistų komitetas prie savo nuomonės prideda išsamų paaiškinimą, kuriame nurodo mokslinius šio skirtingo požiūrio pagrindus, kartu su rekomendacija.
Remdamasi Žmonėms skirtų vaistų komiteto nuomone, nurodyta 3 dalyje, Komisija:
priima valstybėms narėms skirtą sprendimą dėl priemonių, kurių reikia imtis dėl valstybių narių išduotų leidimų prekiauti, kuriems taikoma šiame skirsnyje numatyta tvarka; ir
jeigu nuomonėje teigiama, kad reikia imtis reguliavimo priemonių, priima sprendimą pakeisti, sustabdyti, atšaukti leidimus prekiauti, išduotus pagal Reglamentą (EB) Nr. 726/2004, kuriems taikoma šiame skirsnyje numatyta procedūra, arba atsisakyti juos pratęsti.
Šios direktyvos 33 ir 34 straipsniai taikomi priimant šios dalies pirmos pastraipos a punkte nurodytą sprendimą ir valstybėms narėms jį įgyvendinant Tačiau, nukrypstant nuo šios direktyvos 34 straipsnio 1 dalies, taikoma 121 straipsnio 2 dalyje nurodyta procedūra.
Reglamento (EB) Nr. 726/2004 10 straipsnis taikomas šios dalies pirmos pastraipos b punkte nurodytam sprendimui. Tačiau, nukrypstant nuo to reglamento 10 straipsnio 2 dalies, taikoma jo 87 straipsnio 2 dalyje nurodyta procedūra. Jeigu Komisija priima tokį sprendimą, ji gali priimti ir sprendimą, skirtą valstybėms narėms pagal šios direktyvos 127a straipsnį.
5
skirsnis
107l straipsnis
Agentūra skelbia 107b–107k straipsniuose nurodytas galutines įvertinimo išvadas, rekomendacijas, nuomones ir sprendimus Europos vaistų interneto svetainėje.
4
SKYRIUS
Poregistracinių saugumo tyrimų priežiūra
107m straipsnis
Visa nauja informacija, galinti padaryti poveikį vaisto pavojingumo ir naudingumo balanso vertinimui, perduodama valstybių narių, kuriose leidimas prekiauti vaistu išduotas pagal 23 straipsnį, kompetentingoms institucijoms.
Antroje pastraipoje nustatytas įpareigojimas neturi poveikio informacijai apie tyrimų rezultatus, kuriuos leidimo prekiauti turėtojas pateikia periodinėse atnaujintose saugumo ataskaitose, kaip nustatyta 107b straipsnyje.
107n straipsnis
Per 60 dienų nuo protokolo projekto pateikimo nacionalinė kompetentinga institucija arba Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komitetas atitinkamai išleidžia:
laišką, kuriuo pritariama protokolo projektui;
prieštaraujantį laišką, kuriame išsamiai nurodomos prieštaravimo priežastys, jeigu jie mano, kad:
atliekant tyrimą skatinama vartoti vaistą;
tyrimo projektas neatitinka tyrimo tikslų; arba
laišką, kuriuo leidimo prekiauti turėtojui pranešama, kad tyrimas yra klinikinis tyrimas, kuriam taikoma Direktyva 2001/20/EB.
Jeigu buvo išleistas 2 dalies a punkte nurodytas pritarimo laiškas, leidimo prekiauti turėtojas protokolą siunčia kompetentingoms valstybių narių, kuriose turi būti atliekamas tyrimas, institucijoms ir paskui gali pradėti tyrimą pagal patvirtintą protokolą.
107o straipsnis
Visi esminiai protokolo pakeitimai, kai tyrimas jau pradėtas, prieš juos įgyvendinant atitinkamai pateikiami nacionalinei kompetentingai institucijai arba Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komitetui. Atitinkamai nacionalinė kompetentinga institucija arba Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komitetas įvertina pakeitimus ir leidimo prekiauti turėtoją informuoja, ar juos patvirtino, ar atmetė. Jei taikoma, leidimo prekiauti turėtojas informuoja valstybes nares, kuriose atliekamas tyrimas.
107p straipsnis
107q straipsnis
Jeigu koordinavimo grupėje atstovaujamos valstybės narės bendrai sutaria, kokių veiksmų reikia imtis, pirmininkas užrašo susitarimą ir nusiunčia jį leidimo prekiauti turėtojui ir valstybėms narėms. Valstybės narės priima reikiamas priemones, kurias taikant atitinkamas leidimas prekiauti pakeičiamas, sustabdomas arba atšaukiamas, atsižvelgiant į susitarime nustatytą įgyvendinimo laikotarpį.
Jei susitariama dėl pakeitimo, leidimo prekiauti turėtojas per nustatytą įgyvendinimo laikotarpį nacionalinėms kompetentingoms institucijoms pateikia reikiamą paraišką dėl pakeitimo, taip pat atnaujintą produkto charakteristikų santrauką ir informacinį lapelį.
Susitarimas viešai skelbiamas Europos vaistų interneto svetainėje, sukurtoje pagal Reglamento (EB) Nr. 726/2004 26 straipsnį.
Jeigu susitarimo negalima pasiekti bendru sutarimu, daugumos valstybių narių, atstovaujamų koordinavimo grupėje, pozicija siunčiama Komisijai, kuri taiko 33 ir 34 straipsniuose nustatytą procedūrą.
Jei valstybių narių, atstovaujamų koordinavimo grupėje, pasiektas susitarimas ar daugumos valstybių narių pozicija skiriasi nuo Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komiteto rekomendacijos, koordinavimo grupė prie susitarimo ar daugumos pozicijos prideda išsamų paaiškinimą, kuriame nurodo mokslinius šio skirtingo požiūrio pagrindus, kartu su rekomendacija.
5
SKYRIUS
Įgyvendinimas, delegavimas ir gairės
108 straipsnis
Komisija, siekdama suderinti šioje direktyvoje numatytą farmakologinio budrumo veiklos vykdymą, patvirtina įgyvendinimo priemones, apimančias šias sritis, kuriose farmakologinio budrumo veikla numatyta 8 straipsnio 3 dalyje, 101, 104, 104a, 107, 107a, 107b, 107h, 107n ir 107p straipsniuose:
farmakologinio budrumo sistemos pagrindinės bylos, kurią turi leidimo prekiauti turėtojas, turinys ir jos tvarkymas;
minimalūs kokybės sistemos, skirtos nacionalinių kompetentingų institucijų ir leidimo prekiauti turėtojo farmakologinio budrumo veiklai vykdyti, reikalavimai;
farmakologinio budrumo veiklos vykdymo terminologijos, formų ir standartų, dėl kurių sutarta tarptautiniu mastu, naudojimas;
į Eudravigilance duomenų bazę įtrauktų duomenų stebėsenos siekiant nustatyti, ar yra naujų pavojų arba ar pavojai pakito, minimalūs reikalavimai;
valstybių narių ir leidimo prekiauti turėtojo elektroninio pranešimų apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas perdavimo forma ir turinys;
elektroninių periodinių atnaujintų saugumo ataskaitų ir rizikos valdymo planų forma ir turinys;
poregistracinių saugumo tyrimų protokolų, reziumė ir galutinų tyrimų ataskaitų forma.
Rengiant tas priemones atsižvelgiama į tarptautinį derinimo darbą, nuveiktą farmakologinio budrumo srityje, ir prireikus jos peržiūrimos siekiant atsižvelgti į technikos ir mokslo pažangą. Tos priemonės tvirtinamos pagal 121 straipsnio 2 dalyje nurodytą reguliavimo procedūrą.
108a straipsnis
Siekdama palengvinti farmakologinio budrumo veiklos vykdymą Sąjungoje, Agentūra, bendradarbiaudama su kompetentingomis institucijomis ir kitomis suinteresuotosiomis šalimis, parengia:
geros farmakologinio budrumo praktikos gaires, skirtas kompetentingoms institucijoms ir leidimo prekiauti turėtojams;
mokslines poregistracinių veiksmingumo tyrimų gaires.
108b straipsnis
Komisija viešai skelbia valstybių narių farmakologinio budrumo užduočių vykdymo ataskaitą ne vėliau kaip 2015 m. liepos 21 d., o vėliau kas treji metai.
X
DALIS
SPECIALIOS NUOSTATOS DĖL KRAUJO PREPARATŲ, PAGAMINTŲ IŠ ŽMOGAUS KRAUJO AR PLAZMOS
109 straipsnis
Žmogaus kraujo ir kraujo plazmos surinkimui ir ištyrimui taikoma 2003 m. sausio 27 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 2002/98/EB, nustatanti žmogaus kraujo ir kraujo komponentų surinkimo, ištyrimo, perdirbimo, laikymo bei paskirstymo kokybės ir saugos standartus bei iš dalies keičianti Direktyvą 2001/83/EB ( 13 )
110 straipsnis
Valstybės narės imasi visų būtinų priemonių, kad Bendrija galėtų pati apsirūpinti žmogaus krauju ir plazma. Šiuo tikslu jos skatina nemokamą savanorišką kraujo ir plazmos donorystę ir imasi būtinų priemonių plėtodamos kraujo preparatų iš nemokamai teikiamo donorų kraujo bei plazmos gamybą ir naudojimą. Apie tokias priemones jos praneša Komisijai.
XI
DALIS
PRIEŽIŪRA IR SANKCIJOS
111 straipsnis
Kai kompetentinga institucija mano, kad yra priežasčių įtarti, jog nevykdomi teisiniai reikalavimai, nustatyti pagal šią direktyvą, įskaitant geros gamybos praktikos ir gerų platinimo praktikų principus ir gaires, nurodytus 46 straipsnio f punkte ir 47 straipsnyje, ji gali atlikti patikrinimus patalpose, priklausančiose:
veikliųjų medžiagų gamintojams arba platintojams, įsisteigusiems trečiosiose šalyse;
pagalbinių medžiagų gamintojams arba importuotojams.
Patikrinimus atlieka pareigūnai, atstovaujantys kompetentingai institucijai, kurie privalo turėti įgaliojimus:
patikrinti vaistų, veikliųjų medžiagų ar pagalbinių medžiagų gamintojų gamybos arba prekybines patalpas ir bet kurias leidimo gaminti turėtojo laboratorijas, skirtas atlikti patikrinimus pagal 20 straipsnį;
paimti mėginius nepriklausomiems tyrimams Oficialioje vaistų kontrolės laboratorijoje arba valstybės narės tam tikslui paskirtoje laboratorijoje atlikti;
išnagrinėti visus su patikrinimu susijusius dokumentus, laikantis valstybėse narėse 1975 m. gegužės 21 d. galiojančių nuostatų dėl šių įgaliojimų apribojimo, atsižvelgiant į gamybos metodo aprašymą;
patikrinti leidimų prekiauti turėtojų patalpas, įrašus, dokumentus ir farmakologinio budrumo pagrindinę bylą arba bet kokias leidimo prekiauti turėtojo pasamdytas bendroves vykdyti veiklą, aprašytą IX antraštinėje dalyje.
Tikrinimą atlikusi kompetentinga institucija tų ataskaitų turinį pateikia patikrintam subjektui.
Prieš patvirtindama ataskaitą kompetentinga institucija suteikia patikrintam subjektui galimybę pateikti pastabas.
Jei patikrinimai atliekami kaip sertifikavimo tvarkos pagal Europos farmakopėjos aprašus dalis, išduodamas pažymėjimas.
Tokiu atveju atitinkama valstybė narė informuoja kitas valstybes nares, Agentūrą ir Komisiją.
Prireikus atitinkama valstybė narė imasi reikiamų priemonių užtikrinti, kad leidimo prekiauti turėtojui būtų skiriamos veiksmingos, proporcingos ir atgrasančios sankcijos.
111a straipsnis
Komisija priima išsamias gaires, kuriose nustatomi principai, taikomi 111 straipsnyje nurodytiems tikrinimams.
Valstybės narės, bendradarbiaudamos su Agentūra, nustato leidimų, nurodytų 40 straipsnio 1 dalyje ir 77 straipsnio 1 dalyje, ataskaitų, nurodytų 111 straipsnio 3 dalyje, geros gamybos praktikos ir gerų platinimo praktikų pažymėjimų, nurodytų 111 straipsnio 5 dalyje, formą ir turinį.
111b straipsnis
Trečiosios šalies prašymu Komisija vertina, ar tos šalies į Sąjungą eksportuojamoms veikliosioms medžiagoms taikoma reglamentavimo sistema ir atitinkamomis kontrolės bei įgyvendinimo priemonėmis užtikrinamas visuomenės sveikatos lygis, prilygstantis Sąjungos sveikatos lygiui. Jeigu atlikus įvertinimą patvirtinamas toks lygiavertiškumas, Komisija priima sprendimą dėl šios trečiosios šalies įtraukimo į sąrašą. Tas vertinimas – tai atitinkamų dokumentų tikrinimas ir, jei nėra šią veiklos sritį reglamentuojančių susitarimų, nurodytų šios direktyvos 51 straipsnio 2 dalyje; tas vertinimas apima trečiosios šalies reglamentavimo sistemos patikrinimą vietoje ir, prireikus, vienos ar kelių veikliosios medžiagos gamybos vietų trečiojoje šalyje prižiūrimą patikrinimą Atliekant šį vertinimą ypač atsižvelgiama į:
šalies geros gamybos praktikos taisykles;
atitikimą geros gamybos praktikai tikrinimo reguliarumą;
geros gamybos praktikos taikymo veiksmingumą;
trečiosios šalies informacijos apie reikalavimų neatitinkančius veikliųjų medžiagų gamintojus teikimo reguliarumą ir greitumą.
112 straipsnis
Valstybės narės imasi visų reikiamų priemonių, kad užtikrintų, jog leidimo prekiauti vaistu turėtojas ir tam tikrais atvejais — leidimo verstis vaistų gamyba turėtojas pateiks vaistų ir (arba) jų sudedamųjų dalių kontrolės ir tarpinėje gamybos proceso stadijoje laikantis 8 straipsnio 3 dalies h punkte nustatytų metodų atliktos kontrolės įrodymus.
113 straipsnis
Įgyvendindamos 112 straipsnį, valstybės narės gali pareikalauti, kad imunologinių preparatų gamintojai atsakingai institucijai nusiųstų kontrolės dokumentų kopijas, pasirašytas kvalifikuoto asmens, kaip nurodyta 51 straipsnyje.
114 straipsnis
Jei valstybė narė mano, jog to reikia visuomenės sveikatos sumetimais, ji gali pareikalauti, kad asmenys, atsakingi už:
pateikimą į rinką, prieš pateikdami juos į rinką, pereinamuoju laikotarpiu, numatytu pateikimo į rinką leidime, kiekvienos serijos siuntos mėginius ir (arba) vaistą nusiųstų ištirti ►M4 oficialios vaistų kontrolės laboratorijoje arba tam tikslui valstybės narės paskirtoje laboratorijoje ◄ , išskyrus tuos atvejus, kai serija pagaminta kitoje valstybėje narėje ir kai jos atsakinga institucija jau anksčiau patikrino tą seriją ir patvirtino, jog ši atitinka nustatytą aprašymą. Valstybės narės užtikrina, kad toks patikrinimas būtų atliktas per 60 dienų nuo mėginių gavimo.
115 straipsnis
Valstybės narės imasi visų būtinų priemonių, kad užtikrintų, jog gamybos bei gryninimo procesai, naudojami pagamintų iš žmogaus kraujo ir plazmos vaistų ruošimui, būtų tinkamai įteisinti, pasižymėtų gamybos serijų vienodumu, bei garantuotų, kiek tai leidžia technologijos lygis, kad nėra užkrėsti kokiu nors virusu. Šiuo tikslu gamintojai kompetentingai institucijai praneša apie metodą, naudotą siekiant sumažinti arba visai sunaikinti patogeninius virusus, kurie gali būti perduoti su vaistais, pagamintais iš žmogaus kraujo ar plazmos. Kompetentinga institucija valstybinei ar tam skirtai laboratorijai gali pateikti siuntos mėginius ir (arba) vaistą patikrinimui nagrinėjant paraišką, kaip nurodyta 19 straipsnyje, arba po to, kai išduodamas leidimas prekiauti vaistu.
116 straipsnis
Kompetentingos institucijos sustabdo leidim prekiauti, jį atšaukia ar pakeičia, jei įrodoma, kad produktas yra kenksmingas ar jo gydomasis poveikis nepakankamas, arba kad pavojingumo ir naudingumo balansas nėra palankus, arba kad jo kokybinė ir kiekybinė sudėtis yra ne tokia, kokia nurodyta. Nepakankamas gydomasis poveikis nustatomas tada, kai vartojant vaistą negaunama terapinių rezultatų.
►C3 Taip pat gali būti sustabdomas leidimas prekiauti, jis gali būti atšaukiamas arba pakeičiamas, kai pagal 8, 10, 10a, 10b, 10c arba 11 straipsnius kartu su paraiška pateikti duomenys ◄ yra neteisingi arba nepakeisti pagal 23 straipsnį, arba netenkinamos 21a, 22 arba 22a straipsniuose nurodytos sąlygos, arba nebuvo atlikta 112 straipsnyje nurodyta kontrolė.
Šio straipsnio antra pastraipa taip pat taikoma ir tada, kai vaisto gamyba vykdoma nesilaikant išsamios informacijos, pateiktos pagal 8 straipsnio 3 dalies d punktą, arba, kai kontrolė atliekama nesilaikant kontrolės metodų, aprašytų pagal 8 straipsnio 3 dalies h punktą.
117 straipsnis
Nepažeidžiant 116 straipsnyje nurodytų priemonių, valstybės narės imasi visų reikiamų priemonių, kad užtikrintų, jog vaisto tiekimas būtų uždraustas ir vaistas būtų pašalintas iš rinkos, jei manoma, kad:
tas vaistas yra žalingas; arba
neturi gydomojo poveikio, arba
pavojingumo ir naudingumo balansas nėra palankus; arba
jo kokybinė ir kiekybinė sudėtis yra ne tokia, kokia nurodyta, arba
neatlikta vaisto ir (arba) jų sudedamųjų dalių kontrolė bei kontrolė tarpinėje vaisto gamybos proceso stadijoje arba nebuvo laikomasi kokio nors kito reikalavimo ar įsipareigojimo, susijusio su leidimo gaminti vaistus išdavimu.
117a straipsnis
118 straipsnis
118a straipsnis
Tos sankcijos nepriklauso nuo sankcijų, taikomų pažeidus tokio paties pobūdžio ir svarbos nacionalinės teisės aktus.
1 dalyje nurodytos taisyklės taikomos, inter alia, kai:
vykdoma falsifikuotų vaistų gamyba, platinimas, tarpininkavimas, importas ir eksportas, taip pat kai falsifikuoti vaistai parduodami visuomenei nuotoliniu būdu pasinaudojant informacinėmis visuomenės paslaugomis;
nesilaikoma veikliųjų medžiagų gamybos, platinimo, importo ir eksporto nuostatų, nustatytų pagal šią direktyvą;
nesilaikoma pagalbinių medžiagų naudojimo nuostatų, nustatytų pagal šią direktyvą.
Prireikus, taikant sankcijas atsižvelgiama į riziką, kurią visuomenės sveikatai kelia falsifikuoti vaistai.
Komisija ne vėliau kaip 2018 m. sausio 21 d. pateikia ataskaitą Europos Parlamentui ir Tarybai, kurioje pateikiama valstybių narių perkėlimo į nacionalinę teisę priemonių, susijusių su šiuo straipsniu, apžvalga ir tų priemonių veiksmingumo apžvalga.
118b straipsnis
Valstybės narės organizuoja susitikimus, kuriuose dalyvauja pacientų ir vartotojų organizacijos, ir, prireikus, valstybės narės teisėsaugos pareigūnai, tam, kad galėtų pranešti visuomenei informaciją apie veiksmus, kurių ėmėsi prevencijos ir kovos su pažeidimais srityje, kovodamos su vaistų falsifikacija.
118c straipsnis
Taikydamos šią direktyvą valstybės narės imasi priemonių, būtinų užtikrinti už vaistus atsakingų kompetentingų institucijų ir muitinės institucijų bendradarbiavimą.
119 straipsnis
Šios antraštinės dalies nuostatos taikomos homeopatiniams vaistams.
XII
DALIS
NUOLATINIS KOMITETAS
120 straipsnis
Komisijai pagal 121a straipsnį suteikiami įgaliojimai priimti deleguotuosius aktus, kuriais, siekiant atsižvelgti į mokslo ir technikos pažangą, iš dalies keičiamas I priedas.
121 straipsnis
Sprendimo 1999/468/EB 5 straipsnio 6 dalyje nustatytas laikotarpis yra trys mėnesiai.
▼M15 —————
Sprendimo 1999/468/EB 4 straipsnio 3 dalyje nustatytas laikotarpis yra vienas mėnuo.
121a straipsnis
XIII
DALIS
BENDROSIOS NUOSTATOS
122 straipsnis
Tačiau išimtiniais atvejais, jei valstybė narė dėl su visuomenės sveikata susijusių priežasčių negali patvirtinti išvadų, padarytų, atlikus patikrinimą pagal 111 straipsnio 1 dalį, ji apie tai praneša Komisijai ir Agentūrai. Agentūra apie tai praneša suinteresuotoms valstybėms narėms.
Kai Komisijai pranešama apie šiuos nuomonės skirtumus, ji, pasikonsultavusi su suinteresuotomis valstybėmis narėmis, gali pareikalauti, kad patikrinimą atlikęs inspektorius jį pakartotų; inspektorių gali lydėti du valstybių narių, kurios nėra šio ginčo šalys, inspektoriai.
123 straipsnis
124 straipsnis
Valstybės narės praneša viena kitai visą informaciją, reikalingą, kad būtų užtikrinta Bendrijoje pagamintų ir pateiktų į rinką homeopatinių vaistų kokybė ir sauga, ir visų pirma 122 ir 123 straipsniuose nurodytą informaciją.
125 straipsnis
Kiekviename sprendime, kurį, remdamasi šia direktyva, priima valstybės narės kompetentinga institucija, išsamiai išdėstomi jo priėmimo motyvai.
Apie tokį sprendimą yra pranešama suinteresuotai šaliai kartu su informacija apie jos turimas galiojančias žalos kompensavimo priemones ir apie suteikiamą laikotarpį imtis tų priemonių.
Suteikiama galimybė visuomenei susipažinti su sprendimais dėl leidimo prekiauti išdavimo arba atšaukimo.
126 straipsnis
Leidimas prekiauti vaistu neišduodamas, laikinai sustabdomas ar panaikinamas tik dėl šioje direktyvoje pateiktų priežasčių.
Joks sprendimas dėl laikino leidimo verstis vaistų gamyba ar importu iš trečiųjų šalių sustabdymo, tiekimo uždraudimo ar vaistų pašalinimo iš rinkos negali būti daromas, išskyrus 117 ir 118 straipsniuose nurodytas priežastis.
126a straipsnis
Prieš išduodama tokį leidimą prekiauti valstybė narė:
praneša leidimo prekiauti turėtojui valstybėje narėje, kurioje leidžiama prekiauti atitinkamu vaistu, apie pasiūlymą išduoti leidimą prekiauti atitinkamu vaistu pagal šį straipsnį;
gali reikalauti, kad tos valstybės narės kompetentinga institucija pateiktų įvertinimo ataskaitos, nurodytos 21 straipsnio 4 dalyje, ir galiojančio leidimo prekiauti atitinkamu vaistu kopijas. Jei tos valstybės narės kompetentingos institucijos reikalaujama, ji per 30 dienų nuo reikalavimo gavimo pateikia įvertinimo ataskaitos ir leidimo prekiauti atitinkamu vaistu kopiją.
126b straipsnis
Siekdamos garantuoti nepriklausomumą ir skaidrumą, valstybės narės užtikrina, kad už leidimų išdavimą atsakingos kompetentingos institucijos darbuotojai, pranešėjai ir ekspertai, susiję su leidimų vaistams išdavimu ir priežiūra, neturi finansinių ar kitų interesų farmacijos pramonėje, galinčių daryti poveikį jų bešališkumui. Šie asmenys kasmet pateikia savo finansinių interesų ataskaitas.
Be to, valstybės narės užtikrina, kad kompetentinga institucija suteikia visuomenei galimybę susipažinti su jos ir jos komitetų darbo reglamentais, jų posėdžių darbotvarkėmis ir jų posėdžių protokolais, kartu pateikiant priimtus sprendimus, duomenis apie balsavimą ir paaiškinimus apie balsus, įskaitant mažumos nuomones.
127 straipsnis
Gamintojui, eksportuotojui ar importuojančios trečiosios šalies kompetentingai institucijai pareikalavus valstybės narės patvirtina, kad vaistų gamintojas turi leidimą verstis vaistų gamyba. Išduodamos šiuos pažymėjimus, valstybės narės turi laikytis šių reikalavimų:
atsižvelgti į Pasaulio sveikatos organizacijos priimtus administracinius susitarimus;
dėl eksportui skirtų vaistų, kuriais jau leidžiama prekiauti jų teritorijoje, pateikti vaistų charakteristikų santrauką, kaip nurodyta 21 straipsnyje.
127a straipsnis
Kai leidimas prekiauti vaistu turi būti išduodamas pagal Reglamentą (EB) Nr. 726/2004 ir Žmonėms skirtų vaistų komitetas savo nuomonėje daro nuorodą į rekomenduojamas sąlygas arba apribojimus, kaip numatyta jo 9 straipsnio 4 dalies c, ca, cb arba cc punktuose, Komisija gali priimti valstybėms narėms skirtą sprendimą šios direktyvos 33 ir 34 straipsniuose nustatyta tvarka dėl tų sąlygų ar apribojimų įgyvendinimo.
127b straipsnis
Valstybės narės užtikrina, kad vaistams, kurie nebenaudojami arba kurių vartojimo terminas yra pasibaigęs, yra sukurtos atitinkamos jų surinkimo sistemos.
XIV
DALIS
BAIGIAMOSIOS NUOSTATOS
128 straipsnis
Direktyvos 65/65/EEB, 75/318/EEB, 75/319/EEB, 89/342/EEB, 89/343/EEB, 89/381/EEB, 92/25/EEB, 92/26/EEB, 92/27/EEB, 92/28/EEB ir 92/73/EEB, iš dalies pakeistos II priedo A dalyje minimomis direktyvomis, yra panaikinamos nepažeidžiant valstybių narių įsipareigojimų dėl II priedo B dalyje nurodytų įgyvendinimo terminų.
Nuorodos į panaikintas direktyvas laikomos nuorodomis į šią direktyvą ir yra remiamasi III priede pateikta koreliacijos lentele.
129 straipsnis
Ši direktyva įsigalioja dvidešimtą dieną po jos paskelbimo Europos Bendrijų oficialiajame leidinyje.
130 straipsnis
Ši direktyva yra skirta valstybėms narėms.
I PRIEDAS
ANALITINIAI, FARMAKOTOKSIKOLOGINIAI IR KLINIKINIAI VAISTŲ TYRIMŲ STANDARTAI IR PROTOKOLAI
|
TURINYS |
|
|
Įvadas ir bendrieji principai |
|
|
I dalis: |
Standartiniai reikalavimai prašymo leidimui prekiauti dokumentams |
|
1. |
1 modulis. Administracinė informacija |
|
1.1. |
Turinys |
|
1.2. |
Paraiškos forma |
|
1.3. |
►C1 Produkto charakteristikų santrauka, ženklinimas ir informacinis lapelis ◄ |
|
1.3.1. |
►C1 Produkto charakteristikų santrauka ◄ |
|
1.3.2. |
Produkto ženklinimas ir informacinis lapelis |
|
1.3.3. |
Maketai ir pavyzdžiai |
|
1.3.4. |
►C1 Valstybių narių jau patvirtintos produkto charakteristikų santraukos ◄ |
|
1.4. |
Informacija apie ekspertus |
|
1.5. |
Specialieji reikalavimai įvairių rūšių paraiškoms |
|
1.6. |
Rizikos aplinkai įvertinimas |
|
2. |
2 modulis. Suvestinės |
|
2.1. |
Bendras turinys |
|
2.2. |
Įžanga |
|
2.3. |
Bendra kokybės suvestinė |
|
2.4. |
Neklinikinė apžvalga |
|
2.5. |
Klinikinė apžvalga |
|
2.6. |
Neklinikinė suvestinė |
|
2.7. |
Klinikinė suvestinė |
|
3. |
3 modulis. Cheminė, farmacinė ir biologinė informacija apie vaistą, kuriame yra cheminių ir (arba) biologinių veikliųjų medžiagų |
|
3.1. |
Formatas ir pristatymas |
|
3.2. |
Turinys: bendrieji principai ir reikalavimai |
|
3.2.1. |
Veiklioji medžiaga (-os) |
|
3.2.1.1. |
Bendra ir papildoma informacija apie pradines ir žaliavines vaistines medžiagas |
|
3.2.1.2. |
Veikliosios medžiagos (-ų) gamybos procesas |
|
3.2.1.3. |
Veikliosios medžiagos apibūdinimas |
|
3.2.1.4. |
Veikliosios medžiagos (-ų) kontrolė |
|
3.2.1.5. |
Naudojami standartai arba medžiagos |
|
3.2.1.6. |
►C1 Veikliosios medžiagos talpyklė ir uždarymo sistema ◄ |
|
3.2.1.7. |
Veikliosios medžiagos (-ų) stabilumas |
|
3.2.2. |
Gatavas vaistas |
|
3.2.2.1. |
Gatavo vaisto aprašymas ir sudėtis |
|
3.2.2.2. |
►C1 Farmacinė raida ◄ |
|
3.2.2.3. |
Gatavo vaisto gamybos procesas |
|
3.2.2.4. |
Pagalbinių vaistą sudarančių dalių kontrolė |
|
3.2.2.5. |
Gatavo vaisto kontrolė |
|
3.2.2.6. |
Taikomi standartai arba naudojamos medžiagos |
|
3.2.2.7. |
►C1 Gatavo vaisto talpyklė ir uždarymo sistema ◄ |
|
3.2.2.8. |
Gatavo vaisto stabilumas |
|
4. |
4 modulis. Neklinikinės ataskaitos |
|
4.1. |
Forma ir pateikimas |
|
4.2. |
Turinys: pagrindiniai principai ir reikalavimai |
|
4.2.1. |
Farmakologija |
|
4.2.2. |
Farmakologinė kinetika |
|
4.2.3. |
Toksikologija |
|
5. |
5 modulis. Klinikinių tyrimų ataskaitos |
|
5.1. |
Forma ir pateikimas |
|
5.2. |
Turinys: pagrindiniai principai ir reikalavimai |
|
5.2.1. |
Biofarmacinių tyrimų ataskaitos |
|
5.2.2. |
Tyrimų, susijusių su žmogiškos kilmės biomedžiagų naudojimu farmakokinetikoje, ataskaitos |
|
5.2.3. |
Žmonių farmakokinetikos tyrimų ataskaitos |
|
5.2.4. |
Žmonių farmakodinaminių tyrimų ataskaitos |
|
5.2.5. |
Efektyvumo ir saugumo tyrimų ataskaitos |
|
5.2.5.1. |
Kontroliuojamų klinikinių tyrimų, susijusių su paskelbtomis indikacijomis, ataskaitos |
|
5.2.5.2. |
Nekontroliuojamų klinikinių tyrimų ataskaitos apie analizės duomenis, gautus iš daugiau nei vieno tyrimo, ir kitų klinikinių tyrimų ataskaitos |
|
5.2.6. |
Prekybos metu sukauptos patirties ataskaitos |
|
5.2.7. |
Susirgimų ataskaitų formos ir atskirų pacientų sąrašai |
|
II dalis: |
Konkretūs leidimo prekiauti dokumentai ir reikalavimai |
|
1. |
►C1 Pripažintas medicininis vartojimas ◄ |
|
2. |
Iš esmės panašūs vaistai |
|
3. |
Papildomi duomenys, būtini ypatingomis sąlygomis |
|
4. |
Panašūs biologiniai vaistai |
|
5. |
Pastovių derinių vaistai |
|
6. |
Dokumentacija paraiškoms išimtinėmis aplinkybėmis |
|
7. |
Įvairiarūšės paraiškos leidimui prekiauti |
|
III dalis: |
Konkretūs vaistai |
|
1. |
Biologiniai vaistaiv |
|
1.1. |
Išskirti iš plazmos vaistai |
|
1.2. |
Vakcinos |
|
2. |
Radioaktyvūs preparatai ir prekursoriai |
|
2.1. |
Radioaktyvūs preparatai |
|
2.2. |
Radioaktyvių preparatų prekursoriai, skirti žymėjimui radioizotopais |
|
3. |
Homeopatiniai vaistai |
|
4. |
Vaistinių žolių vaistaic |
|
5. |
Reti vaistai |
|
IV dalis: |
Pažangiosios terapijos vaistai |
|
1. |
Įvadas |
|
2. |
Sąvokų apibrėžtys |
|
2.1. |
Genų terapijos vaistas |
|
2.2. |
Somatinių ląstelių terapijos vaistas |
|
3. |
Specialieji 3 modulio reikalavimai |
|
3.1. |
Specialieji reikalavimai, taikomi visiems pažangiosios terapijos vaistams |
|
3.2. |
Specialieji reikalavimai, taikomi genų terapijos vaistams |
|
3.2.1. |
Įvadas: gatavas vaistas, veiklioji medžiaga ir pradinės medžiagos |
|
3.2.1.1. |
Genų terapijos vaistas, kuriame yra rekombinacinės nukleorūgšties seka (-ų) arba genetiškai modifikuotas (-ų) organizmas (-ų) arba virusas (-ų) |
|
3.2.1.2. |
Genų terapijos vaistas, kuriame yra genetiškai modifikuotų ląstelių |
|
3.2.1.3. |
|
|
3.2.1.4. |
|
|
3.2.1.5. |
|
|
3.2.2. |
Specialieji reikalavimai |
|
3.3. |
Specialieji reikalavimai, taikomi somatinių ląstelių terapijos vaistams ir audinių inžinerijos preparatams |
|
3.3.1. |
Įvadas: gatavas vaistas, veiklioji medžiaga ir pradinės medžiagos |
|
3.3.2. |
Specialieji reikalavimai |
|
3.3.2.1. |
Pradinės medžiagos |
|
3.3.2.2. |
Gamybos procesai |
|
3.3.2.3. |
Savybių apibūdinimas ir kontrolės strategija |
|
3.3.2.4. |
Pagalbinės medžiagos |
|
3.3.2.5. |
Vaistų kūrimo tyrimai |
|
3.3.2.6. |
Papildoma medžiaga |
|
3.4. |
Specialieji reikalavimai, taikomi pažangiosios terapijos vaistams, kuriuose yra prietaisų |
|
3.4.1. |
Pažangiosios terapijos vaistai, kuriuose yra prietaisų, kaip nurodyta Reglamento (EB) Nr. 1394/2007 7 straipsnyje |
|
3.4.2. |
Sudėtinis pažangiosios terapijos vaistas, kaip apibrėžta Reglamento (EB) Nr. 1394/2007 2 straipsnio 1 dalies d punkte |
|
4. |
Specialieji 4 modulio reikalavimai |
|
4.1. |
Specialieji reikalavimai, taikomi visiems pažangiosios terapijos vaistams |
|
4.2. |
Specialieji reikalavimai, taikomi genų terapijos vaistams |
|
4.2.1. |
Farmakologija |
|
4.2.2. |
Farmakokinetika |
|
4.2.3. |
Toksikologija |
|
4.3. |
Specialieji reikalavimai, taikomi somatinių ląstelių terapijos vaistams ir audinių inžinerijos preparatams |
|
4.3.1. |
Farmakologija |
|
4.3.2. |
Farmakokinetika |
|
4.3.3. |
Toksikologija |
|
5. |
Specialieji 5 modulio reikalavimai |
|
5.1. |
Specialieji reikalavimai, taikomi visiems pažangiosios terapijos vaistams |
|
5.2. |
Specialieji reikalavimai, taikomi genų terapijos vaistams |
|
5.2.1. |
Žmogaus farmakokinetiniai tyrimai |
|
5.2.2. |
Žmogaus farmakodinaminiai tyrimai |
|
5.2.3. |
Saugumo tyrimai |
|
5.3. |
Specialieji reikalavimai, taikomi somatinių ląstelių terapijos vaistams |
|
5.3.1. |
Somatinių ląstelių terapijos vaistai, kai veikimo būdas pagrįstas nustatytos (-ų) veikliosios (-ųjų) biomolekulės (-ių) gamyba |
|
5.3.2. |
Somatinių ląstelių terapijos vaistų sudedamųjų dalių biologinis pasiskirstymas, persistencija ir ilgalaikis įsitvirtinimas |
|
5.3.3. |
Saugumo tyrimai |
|
5.4. |
Specialieji reikalavimai, taikomi audinių inžinerijos preparatams |
|
5.4.1. |
Farmakokinetiniai tyrimai |
|
5.4.2. |
Farmakokinetiniai tyrimai |
|
5.4.3. |
Saugumo tyrimai |
Įvadas ir bendrieji principai
|
1) |
Aprašas ir dokumentai, pridedami prie prašymo leidimui prekiauti pagal 8 straipsnio ir 10 straipsnio 1 dalies reikalavimus, pateikiami atsižvelgiant į šiame priede nustatytus reikalavimus ir remiasi Komisijos rekomendacijomis dėl „Vaistų reglamentavimo Europos bendrijoje taisyklių“, išspausdintomis 2 B tome (informacija pareiškėjams, žmonėms skirti vaistai, dokumentų pateikimas ir turinys, bendras techninis dokumentas (BTD)). |
|
2) |
Aprašas ir dokumentai pateikiami penkiais moduliais: 1 modulyje pateikiama Europos bendrijai būdingi administraciniai duomenys; 2 modulyje pateikiamos kokybės, neklinikinės ir klinikinės suvestinės; 3 modulyje pateikiama cheminė, farmacinė ir biologinė informacija; 4 modulyje pateikiamos neklinikinės ataskaitos, o 5 modulyje pateikiamos klinikinių tyrimų ataskaitos. Šis pristatymas atitinka formą, bendrą visiems THK ( 15 ) regionams (Europos bendrijai, Jungtinėms Amerikos Valstijoms, Japonijai). Šios penkios dalys pateikiamos griežtai laikantis formos, turinio ir numeracijos sistemos, apibrėžtos 2 B tome informacijos pareiškėjams skyriuje, kuris buvo minėtas anksčiau. |
|
3) |
Europos bendrijoje BTD reikia pateikti pateikiant prašymą bet kurio tipo leidimui prekiauti nepriklausomai nuo pateikimo procedūros (t. y. centralizuota, bendro pripažinimo, valstybinė), taip pat pateikiant visą arba sutrumpintą prašymą. Jis taip pat pateikiamas naujoms cheminėms medžiagoms sąraše (NCMS), radioaktyviesiems preparatams, dariniams iš plazmos, vakcinoms, vaistinių žolių vaistams ir kt. |
|
4) |
Pateikiant prašymo leidimui prekiauti dokumentus, pareiškėjas atsižvelgia į mokslines rekomendacijas žmonėms skirtų vaistų kokybei, saugumui ir veiksmingumui, apibrėžtas Patentuotų vaistų komiteto (PVK) ir paskelbtas Europos vaistų vertinimo agentūros (EVVA), ir kitas rekomendacijas, skirtas vaistų klausimams Bendrijoje ir Komisijos paskelbtas įvairiuose „Vaistų reglamentavimo Europos bendrijoje taisyklių“ tomuose. |
|
5) |
Atsižvelgiant į dokumentų dalį, skirtą kokybei (cheminei, farmacinei ir biologinei), būtina pateikti visas monografijas, įskaitant bendras monografijas ir Europos farmakopėjos bendruosius skyrius. |
|
6) |
Gamybos procesas atitinka Komisijos direktyvos 91/356/EEB reikalavimus, nustatančius principus ir rekomendacijas žmonių vartojamų vaistų tinkamai gamybai (GG) ( 16 ), be to, atitinka (GG) skirtus principus ir rekomendacijas, Komisijos paskelbtus „Vaistų reglamentavimo Europos bendrijoje taisyklių“ 4 tome. |
|
7) |
Visa vaistų įvertinimui svarbi informacija įtraukiama į prašymą, nesvarbu, ar ji palanki, ar nepalanki minėtam vaistui. Visų pirma turėtų būti pateikta visa informacija apie nebaigtus arba nepadarytus farmatoksikologinius ar klinikinius tyrimus arba bandymus, susijusius su vaistu ir (arba) užbaigtus tyrimus, kurie siejasi su terapinėmis indikacijomis, nepatenkančiomis į paraišką. |
|
8) |
Visi Europos bendrijoje atliekami klinikiniai tyrimai turi atitikti Europos Parlamento ir Tarybos direktyvos 2001/20/EB reikalavimus dėl valstybių narių įstatymų ir kitų teisės aktų, susijusių su žmonių vartojamų vaistų ir su tinkamų klinikinių tyrimų įdiegimu, derinimo ( 17 ). Vertinant paraišką turi būti atsižvelgta į klinikinius tyrimus, darytus ne Europos bendrijoje, susijusius su vaistais, kuriuos numatoma vartoti Europos bendrijoje, planuojant, įdiegiant ir paminint ataskaitose tinkamus klinikinius tyrimus ir etinius principus, atitinkančius Direktyvos 2001/20/EB nuostatas. Jie atliekami laikantis etinių principų, atspindinčių, pavyzdžiui, Helsinkio deklaraciją. |
|
9) |
Neklinikiniai (farmatoksikologiniai) tyrimai atliekami laikantis nuostatų, atitinkančių Tarybos direktyvas: 87/18/EEB dėl įstatymų ir kitų teisės aktų, susijusių su geros laboratorinės praktikos principų taikymu bei jų taikymo cheminių medžiagų tyrimams patikrinimu, suderinimo ( 18 ) ir 88/320/EEB dėl geros laboratorinės praktikos (GLP) kontrolės ir įvertinimo ( 19 ). |
|
10) |
Valstybės narės užtikrina, kad su gyvūnais atliekami bandymai atitinka 1986 m. lapkričio 24 d. Tarybos direktyvos 86/609/EEB dėl valstybių narių įstatymų ir kitų teisės aktų, susijusių su bandymams ir mokslo reikalams naudojamų gyvūnų apsauga, reikalavimus. |
|
11) |
Norint kontroliuoti naudos ir rizikos įvertinimą, bet kokia nauja informacija, kurios nėra paraiškoje, ir visa informacija apie vaistų pavojingumo stebėjimą pateikiama kompetentingai institucijai. Davus leidimą prekiauti, bet kokie dokumentų duomenų pasikeitimai pateikiami kompetentingoms institucijoms Komisijos reglamentų (EB) Nr. 1084/2003 ( 20 ) ir (EB) Nr. 1085/2003 ( 21 ) numatyta tvarka arba, jei tiesiogiai susiję, valstybinių reikalavimų numatyta tvarka, taip pat Komisijos leidinio „Vaistų reglamentavimo Europos bendrijoje taisyklių“ 9 tome numatyta tvarka. Šis priedas suskirstytas į keturias dalis:
—
I dalyje aprašomas paraiškos formatas, produkto charakteristikų santrauka, ženklinimas, informacinių lapelių ir standartinių paraiškų pateikimo reikalavimai (1–5 dalys),
—
II dalyje pateikiamos leidžiančios nukrypti nuostatos, susijusios su specifinėmis paraiškomis, t. y. pripažinto medicininio vartojimo, iš esmės panašių vaistų, pastovių derinių vaistų, panašių biologinių vaistų, išimtinėmis aplinkybėmis rengiamos paraiškos ir mišrios paraiškos (iš dalies bibliografinės, iš dalies pateikiant atliktų tyrimų duomenis),
—
III dalyje aprašomi „Konkretūs paraiškos reikalavimai“ biologiniams vaistams (pagrindinis plazmos sąrašas; pagrindinis vakcinos antigenų sąrašas), radioaktyvieji preparatai,
►C1
homeopatiniai vaistai, vaistinių žolių vaistai ir retieji vaistai, ◄
—
IV dalyje aprašomi „Pažangaus gydymo vaistai“ ir konkretūs reikalavimai, skirti genų terapijos vaistams (žmonių autologinės ir alogeninės sistemų arba ksenogeninės sistemos naudojimas) ir ląstelių terapijai tiek žmogiškos, tiek gyvūninės kilmės vaistais ir ksenogeniniais transplantacijai skirtais vaistais.
|
I DALIS
STANDARTINIAI REIKALAVIMAI PRAŠYMO LEIDIMUI PREKIAUTI DOKUMENTAMS
1. 1 MODULIS. ADMINISTRACINĖ INFORMACIJA
1.1. Turinys
Prašymo leidimui prekiauti dokumentų 1–5 moduliams turi būti sudarytas išsamus turinys.
1.2. Paraiškos forma
Vaistui – paraiškos objektui – duodamas identifikacinis pavadinimas (tiek jam pačiam, tiek jo veikliajai medžiagai (-oms)), kartu aprašoma farmacinė forma, įvedimo būdas, stiprumas ir galutinis pateikimas, įskaitant pakuotę.
Pareiškėjo vardas (pavadinimas) ir adresas pateikiamas kartu su gamintojų ir vietų, susijusių su įvairiais gamybos etapais, vardu (pavadinimu) (įskaitant gatavo produkto gamintoją ir veikliosios medžiagos (-ų) gamintoją (-us)), ir jei reikia, ir importuotojo vardą (pavadinimą) bei adresą.
Pareiškėjas nustato paraiškos rūšį ir nurodo, kokius pavyzdžius, jei tokių yra, jis pateikia kartu.
Prie administracinių duomenų pridedama: 40 straipsnyje apibrėžto leidimo gaminti kopija, kartu su sąrašu šalių, kuriose šis leidimas išduotas, ►C1 visų produkto charakteristikų santraukų kopijos 11 straipsnyje nustatyta tvarka, patvirtinta valstybių narių, ir sąrašas šalių, kuriose paraiška buvo pateikta. ◄
Kaip numatyta paraiškoje, pareiškėjai turi pateikti, inter alia, smulkią informaciją apie vaistą – paraiškos objektą, teisinį paraiškos pagrindą, siūlomą leidimo prekiauti turėtoją ir vaisto gamintoją (-us), informaciją apie niekur nepriskirtų vaistų statusą ir pediatrines plėtros programas.
1.3. ►C1 Produkto charakteristikų santrauka, ženklinimas ir informacinis lapelis ◄
1.3.1. ►C1 Produkto charakteristikų santrauka
Pareiškėjas pasiūlo produkto charakteristikų santrauką 11 straipsnyje nustatyta tvarka. ◄
1.3.2. Vaisto ženklinimas ir informacinis lapelis
Pateikiamas siūlomas tekstas pirminės gamintojo ir išorinės pakuotės žymėjimui, taip pat pakuotėje esančiam informaciniam lapeliui. Visi pasiūlymai pateikiami V antraštinėje dalyje: dėl žmonių vartojamų vaistų ženklinimo – 63 straipsnyje, o dėl informacinio lapelio, esančio pakuotėje, – 59 straipsnyje nustatyta tvarka.
1.3.3. Maketai ir pavyzdžiai
Pareiškėjas pateikia vaisto gamintojo pirminės ir išorinės pakuotės pavyzdį ir (arba) maketą, etiketes ir į pakuotę dedamą informacinį lapelį.
1.3.4. ►C1 Valstybių narių jau patvirtintos produkto charakteristikų santraukos
Prie administracinių duomenų pridedama: visų produkto charakteristikų santraukų kopijos ◄ 11 ir 21 straipsniuose nustatyta tvarka, patvirtinta valstybių narių, ir sąrašas šalių, kuriose paraiška buvo pateikta.
1.4. Informacija apie ekspertus
12 straipsnio 2 dalyje nustatyta tvarka ekspertai turi pateikti smulkias ataskaitas, kuriose surašytos pastabos apie dokumentus, ir išsamią informaciją, sudarančius prašymo leidimui prekiauti dokumentus, ypač 3, 4 ir 5 modulius (atitinkami cheminiai, farmaciniai ir biologiniai dokumentai, neklinikiniai dokumentai ir klinikiniai dokumentai). Iš ekspertų reikalaujama atkreipti dėmesį į esminius vaisto kokybės klausimus ir į tyrimus, kurie buvo atlikti su gyvūnais ir žmonėmis, ir pateikti visus vaisto įvertinimui reikalingus duomenis.
Šie reikalavimai įvykdomi pateikiant bendrą kokybės suvestinę, neklininę apžvalgą (duomenys apie tyrimus su gyvūnais) ir klinikinę apžvalgą, kuri yra paraiškos leidimui prekiauti dokumentų 2 modulyje. 1 modulyje pateikiama ekspertų pasirašyta deklaracija kartu su trumpa informacija apie jų išsilavinimą, praktinį mokymąsi ir profesinę patirtį. Ekspertai turi turėti tinkamą techninę arba profesinę kvalifikaciją. Turi būti paskelbtos profesinės eksperto ir pareiškėjo sąsajos.
1.5. Konkretūs reikalavimai įvairių rūšių paraiškoms
Konkretūs reikalavimai įvairių rūšių paraiškoms yra nurodyti II šio priedo dalyje.
1.6. Rizikos aplinkai įvertinimas
Jei įmanoma, į paraiškas leidimui prekiauti įtraukiama rizikos aplinkai apžvalga, kurioje įvertinama galima rizika aplinkai dėl vaisto vartojimo ir (arba) pašalinimo ir pateikiami pasiūlymai atitinkamoms ženklinimo nuostatoms parengti. Atsižvelgiama į riziką aplinkai, susijusį su vaistų, turinčių arba sudarytų iš GMO (genetiškai modifikuoti organizmai), gamyba, kaip apibrėžta 2001 m. kovo 12 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyvos 2001/18/EB dėl genetiškai modifikuotų organizmų apgalvoto išleidimo į aplinką ir panaikinanti Tarybos direktyvą 90/220/EEB ( 22 ), 2 straipsnyje.
Informacija apie riziką aplinkai sudaro 1 modulio priedą.
Informacija pateikiama Direktyvos 2001/18/EB nustatyta tvarka, atsižvelgiant į bet kokias Komisijos išleistas instrukcijas, susijusias su minėtos direktyvos įgyvendinimu.
Informaciją sudaro:
Pridedama: autoriaus parašas su data, informacija apie autoriaus išsilavinimą, praktinį mokymąsi ir profesinę patirtį bei profesiniai autoriaus ir pareiškėjo ryšiai.
2. 2 MODULIS. SUVESTINĖS
Šiame modulyje apibendrinami cheminiai, farmaciniai ir biologiniai duomenys, leidimo prekiauti dokumentų 3, 4 ir 5 moduliuose pateikiama neklinikiniai ir klinikiniai duomenys, be to, ruošiamos ataskaitos (apžvalgos), išvardytos šios direktyvos 12 straipsnyje.
Atkreipiamas dėmesys į svarbiausius dalykus ir jie išanalizuojami. Pateikiamos faktų suvestinės su lentelėmis. Šios ataskaitos pateikia kryžmines nuorodas į lenteles arba į informaciją, esančią pagrindinėje 3 modulio dokumentuose (cheminiai, farmaciniai ir biologiniai dokumentai), 4 modulyje (neklinikiniai dokumentai) ir 5 modulyje (klinikiniai dokumentai).
Informacija, esanti 2 dalyje, pateikiama informacijos pareiškėjams 2 tome nustatyta tvarka, kuri apibrėžia formatą, turinį ir numeracijos sistemą. Apžvalgos ir suvestinės atitinka šiuos pagrindinius principus ir reikalavimus:
2.1. Bendras turinys
2 modulyje yra 2–5 moduliuose pateiktos mokslinių dokumentų turinys.
2.2. Įžanga
Pateikiama informacija apie farmakologinę klasę, veiklos būdą ir siūlomą klinikinį vaisto, kuriam pageidaujama gauti leidimą prekiauti, vartojimą.
2.3. Bendra kokybės suvestinė
Bendroje kokybės suvestinėje pateikiama informacijos, susijusios su cheminiais, farmaciniais ir biologiniais duomenimis, apžvalga.
Akcentuojami patys svarbiausi su kokybės klausimais susiję parametrai ir rezultatai bei pateisinančios aplinkybės tais atvejais, kai nesilaikoma atitinkamų rekomendacijų. Šiame dokumente vadovaujamasi atitinkamų išsamių duomenų, pateikiamų 3 dalyje, apimtimi ir metmenimis.
2.4. Neklinikinė apžvalga
Reikia integruoto ir kritiško neklinikinio vaisto skyrimo gyvūnams (in vitro) nustatymo įvertinimo. Aptariami ir pagrindžiami bandymų strategija bei nukrypimas nuo atitinkamų rekomendacijų.
Išskyrus biologinius vaistus, atliekamas priemaišų ir skilimo produktų bei galimo farmakologinio ir toksikologinio poveikio įvertinimas. Aptariami bet kokie medžiagos, naudotos neklinikiniams tyrimams, ir pardavimui ruošiamo vaisto neatitikimai: chiralumo, cheminės formos ir priemaišų apibūdinimo skirtumai.
Biologinių vaistų atveju įvertinamas medžiagos, naudotos neklinikiniams tyrimams bei klinikiniams tyrimams, palyginamumas su vaistu, ruošiamu pardavimui.
Bet kokia nauja pagalbinė vaistą sudaranti dalis tampa ypatingo saugumo įvertinimo objektu.
Apibrėžiamos vaisto charakteristikos, gautos atliekant neklinikinius tyrimus, ir pateikiamos išvados apie vaisto saugumą, skirtos numatomiems klinikiniams bandymams su žmonėmis.
2.5. Klinikinė apžvalga
Klinikinėje apžvalgoje numatoma pateikti kritinę klinikinių duomenų analizę, įtrauktą į 5 dalies klinikinę suvestinę. Pateikiamas požiūris į klinikinį vaisto tobulinimą, įskaitant kritinius tyrimų projektus, su tuo susijusius sprendimus ir tyrimų atlikimą.
Trumpa klinikinių duomenų apžvalga, įskaitant svarbius apribojimus ir naudos bei rizikos tyrimus, kurie remiasi klinikinių tyrimų išvadomis. Reikia įvertinti siūlomos dozės veiksmingumo ir saugumo duomenis ir planuojamas indikacijas ir nustatyti, kaip vaisto charakteristikos leistų padidinti naudą ir susidoroti su rizika.
Paaiškinami veiksmingumo arba saugumo klausimai, su kuriais susiduriama tobulinant vaistą, taip pat neišspręsti klausimai.
2.6. Neklinikinė suvestinė
Farmakologijos, farmakinetikos ir toksikologijos tyrimų su gyvūnais (in vitro) rezultatai pateikiami faktais, išdėstytais suvestinių lentelėse, kurios surašomos tokia tvarka:
2.7. Klinikinė suvestinė
Pateikiama išsami klinikinės informacijos apie vaistą faktų suvestinė, įtraukta į 5 modulį. Ji apima biofarmacijos tyrimų rezultatus, klinikinių farmakologijos tyrimų ir klinikinių veiksmingumo ir saugumo tyrimų rezultatus. Reikia trumpos atskirų tyrimų apžvalgos.
Apibendrinta klinikinė informacija pateikiama taip:
3. 3 MODULIS. CHEMINĖ, FARMACINĖ IR BIOLOGINĖ INFORMACIJA APIE VAISTĄ, KURIAME YRA CHEMINIŲ IR (ARBA) BIOLOGINIŲ VEIKLIŲJŲ MEDŽIAGŲ
3.1. Forma ir pateikimas
Bendri 3 modulio bruožai yra tokie:
3.2. Turinys: bendrieji principai ir reikalavimai
|
1) |
Pateikiami cheminiai, farmaciniai ir biologiniai duomenys turi apimti informaciją apie veikliąją medžiagą (-as), taip pat informaciją, susijusią su gatavu vaistu: ►C1 raida, gamybos procesas, apibūdinimas ir savybės, kokybės kontrolės procedūros ir reikalavimai, stabilumas, sudėties aprašymas ir gatavo vaisto pateikimas. ◄ |
|
2) |
Pateikiamos dvi pagrindinės informacijos dalys, susijusios su veikliąja medžiaga (-omis) ir su gatavu vaistu. |
|
3) |
Šioje dalyje turi būti pateikiama papildoma informacija apie pradines ir žaliavines vaistines medžiagas, naudotas veikliosios medžiagos (-ų) gamybai, ir apie pagalbines vaistą sudarančias dalis, ►C1 įtrauktas į gatavo vaisto formuluotę. ◄ |
|
4) |
Reikia smulkiai aprašyti visą darbo tvarką ir būdus, naudojamus veikliosios medžiagos ir gatavo vaisto gamybai ir kontrolei, kad būtų galima juos pakartoti kompetentingo organo atliekamų kontrolinių tyrimų metu. Visų kontrolinių tyrimų darbo tvarka turi atitikti esamą mokslo pažangos lygį ir būti įteisinta. ►C1 Reikia pateikti validacijos rezultatus. ◄ Jeigu atliekami kontroliniai tyrimai įtraukti į Europos farmakopėją, šis aprašymas pakeičiamas atitinkamomis nuorodomis į monografiją (-as) ir bendruosius skyrius. |
|
5) |
Europos farmakopėjos monografijos taikomos visoms jose esančios medžiagoms, preparatams ir farmacinėms formoms. Kitoms medžiagoms kiekviena valstybė narė gali reikalauti laikytis valstybinės farmakopėjos. Tais atvejais, kai medžiaga paruošta pagal Europos farmakopėją arba valstybės narės farmakopėją, taikant metodą, numatantį priemaišų, kurios neminimos farmakopėjos monografijoje, galimybę, turi būti pateikiama informacija apie šias priemaišas ir jų maksimalias leistinas vertes bei tinkamą tyrimų metodą joms nustatyti. Tais atvejais, kai Europos farmakopėjoje arba valstybės narės farmakopėjoje esanti specifikacija gali būti nepakankama medžiagos kokybei užtikrinti, kompetentingos institucijos gali reikalauti iš leidimo prekiauti gavėjo tinkamesnės specifikacijos. Kompetentingos institucijos informuoja už atitinkamą farmakopėją atsakingas institucijas. Leidimo prekiauti gavėjas pateikia šios farmakopėjos institucijoms išsamius tariamo netinkamumo įrodymus ir taikomas papildomas specifikacijas. ►C1 Tais atvejais, kai analizės metodikos yra pateikiamos Europos farmakopėjoje, ◄ šis aprašymas kiekviename atitinkamame skyriuje pakeičiamas tikslia nuoroda į monografiją (-as) arba bendrąjį skyrių (-us). |
|
6) |
Tais atvejais, kai pradinės ir žaliavinės vaistinės medžiagos, veiklioji medžiaga (-os) arba pagalbinė vaistą sudaranti dalis (-ys) nėra aprašytos nei Europos farmakopėjoje, nei valstybės narės farmakopėjoje, gali būti pripažintas atitikimas trečiosios šalies farmakopėjos monografijai. ►C1 Tokiais atvejais pareiškėjas pateikia monografijos kopiją kartu su joje pateikiamų analizės metodikų validacija ir, jei reikia, verstu tekstu. ◄ |
|
7) |
Kai veiklioji medžiaga ir (arba) žaliavinė ir pradinė vaistinė medžiaga arba pagalbinė vaistą sudaranti dalis (-ys) yra Europos farmakopėjos monografijos objektas, pareiškėjas gali prašyti tinkamumo sertifikato, kurį išduoda Europos vaistų kokybės direktoratas, ir pateikti jį atitinkamame šios dalies skirsnyje. Šie Europos farmakopėjos monografijos tinkamumo sertifikatai turėtų pakeisti atitinkamus šio modulio atitinkamuose skirsniuose aprašytus duomenis. Gamintojas raštu pateikia pareiškėjui garantiją, kad gamybos procesas nebuvo keičiamas Europos vaistų kokybės direktoratui išdavus tinkamumo sertifikatą. |
|
8) |
Tiksliai nustatytai veikliajai medžiagai veikliosios medžiagos gamintojas arba pareiškėjas gali paruošti atskirus
i)
išsamaus gamybos proceso aprašymo;
ii)
kokybės kontrolės gamybos metu ir
iii)
►C1 proceso validacijos ◄ dokumentus, kuriuos veikliosios medžiagos gamintojas pateikia tiesiai kompetentingai institucijai kaip pagrindinį veikliųjų medžiagų sąrašą. Šiuo atveju gamintojas pateikia pareiškėjui visus duomenis, kurių šiam gali prireikti prisiimant atsakomybę už vaistą. ►C1 Gamintojas raštu patvirtina pareiškėjui, kad jis užtikrins kiekvienos gamybos serijos vientisumą ◄ ir neįspėjęs pareiškėjo nekeis gamybos proceso arba vaisto specifikacijų. Kompetentingoms institucijoms pateikiami tokius pakeitimus apibūdinantys dokumentai ir išsami informacija; šie dokumentai ir išsami informacija taip pat pateikiami pareiškėjui, jei jie susiję su ginčytina veikliosios medžiagos sąrašo dalimi. |
|
9) |
Konkrečios priemonės, susijusios su gyvūnų spongiforminės encefalopatijos užkrato (medžiagos iš atrajojančių gyvūnų) perdavimo prevencija: kiekvienu gamybos proceso etapu pareiškėjas parodo, ar medžiagos atitinka Rekomendacijų dėl gyvūnų spongiforminės encefalopatijos sukėlėjų plitimo per žmonėms skirtus ir veterinarinius vaistus rizikos sumažinimo reikalavimus ir jo atnaujintus variantus, paskelbtus Europos Sąjungos oficialiajame leidinyje. Įrodant, kad vaistas atitinka minėtas Rekomendacijas, pateikiamas jo tinkamumo pagal atitinkamą Europos farmakopėjos monografiją sertifikatas, kurį išduoda Europos vaistų kokybės direktoratas, arba pateikiami tokį tinkamumą įrodantys moksliniai duomenys. |
|
10) |
Atitinkamuose nurodymuose, bendrose Europos farmakopėjos monografijose ir bendruose skyriuose nustatyta tvarka pateikiama informacija apie galimo užteršimo virusinės ar nevirusinės kilmės atsitiktinėmis medžiagomis rizikos įvertinimą. |
|
11) |
Smulkiai aprašomi bet kokie specialūs aparatai arba įranga, kuri gali būti naudojama bet kuriame vaisto gamybos ir gamybos kontrolės etape. |
|
12) |
Kai pagal Europos Parlamento ir Tarybos reglamento (ES) 2017/745 ( 23 ) 1 straipsnio 8 dalies antrą pastraipą arba 1 straipsnio 9 dalies antrą pastraipą gaminys yra reglamentuojamas šia direktyva, į leidimo prekiauti dokumentų rinkinį įtraukiami medicinos priemonės dalies atitikties to reglamento I priede nustatytiems atitinkamiems bendriesiems saugos ir veiksmingumo reikalavimams įvertinimo rezultatai, jei jie turimi, pateikti gamintojo ES atitikties deklaracijoje arba atitinkamame sertifikate, kurį išdavė notifikuotoji įstaiga, kad ant medicinos priemonės būtų galima pritvirtinti CE ženklą. Jei į dokumentų rinkinį nėra įtraukti pirmoje pastraipoje nurodyti atitikties įvertinimo rezultatai ir kai pagal Reglamentą (ES) 2017/745 notifikuotoji įstaiga turi dalyvauti priemonės (jei naudojama atskirai) atitikties vertinime, institucija reikalauja, kad pareiškėjas pateiktų nuomonę dėl priemonės dalies atitikties to reglamento I priede nustatytiems atitinkamiems bendriesiems saugos ir veiksmingumo reikalavimams, kurią pateikė pagal tą reglamentą dėl atitinkamo priemonės tipo paskirta notifikuotoji įstaiga. |
|
3.2.1. |
Veiklioji medžiaga (-os) 3.2.1.1. Bendra ir papildoma informacija apie pradines ir žaliavines vaistines medžiagas
a)
Pateikiama informacija apie veikliosios medžiagos nomenklatūrinį žymėjimą, įskaitant rekomenduojamą tarptautinį bendrinį pavadinimą (TBP), jei reikia, Europos farmakopėjos pavadinimą, cheminį pavadinimą (-us). Pateikiama struktūrinė formulė, įskaitant santykinę ir absoliučią stereochemiją, molekulinė formulė ir santykinė molekulinė masė. Biotechnologiniams vaistams, jei būtina, pateikiama amino rūgščių sekos schema ir santykinė molekulinė masė. Pateikiamas fizikos ir chemijos ir kitų atitinkamų veikliosios medžiagos ypatybių sąrašas, įskaitant biologinių vaistų biologinį veikimą.
b)
Priede minimos pradinės vaistinės medžiagos, tai visos medžiagos, iš kurių pagaminama arba ekstrahuojama veiklioji medžiaga. Biologinių vaistų pradinės vaistinės medžiagos – tai visos biologinės kilmės medžiagos, pavyzdžiui, mikroorganizmai, augalų arba gyvūnų organai ir audiniai, žmonių ar gyvūnų ląstelės ar skysčiai (įskaitant kraują ir plazmą) ir biotechnologiniu būdu sukurtos ląstelės (ląstelių substratai, nesvarbu, ar rekombinaciniai, ar ne, įskaitant pirmines ląsteles). Biologinis vaistas – tai produktas, kurio veiklioji medžiaga yra biologinė medžiaga. Biologinė medžiaga – tai medžiaga, kuri pagaminta ar ekstrahuota iš biologinio šaltinio ir kurios apibūdinimas ir kokybės nustatymas siejamas tiek su fizikos, chemijos, biologijos tyrimais, tiek ir su gamybos procesu ir gamybos kontrole. Biologiniais vaistais laikomi šie vaistai: imunologiniai vaistai ir vaistai, išskirti iš žmogaus kraujo ir plazmos 1 straipsnio 4 ir 10 dalyse nustatyta tvarka; vaistai, išvardyti Reglamento (EEB) Nr. 2309/93 priedo A dalyje; pažangaus gydymo vaistai, apibrėžti šio priedo IV dalyje. Visos kitos medžiagos, naudojamos gaminti arba ekstrahuoti veikliąją (-ąsias) medžiagą (-as), bet iš kurių tiesiogiai veiklioji medžiaga neišskiriama, pavyzdžiui, reagentai, mitybinė terpė, serumas iš veršiuko embriono, priedai ir chromatografijoje naudojamos buferinės medžiagos, ir t. t. vadinamos žaliavinėmis medžiagomis. 3.2.1.2. Veikliosios (-ųjų) medžiagos (-ų) gamybos procesas
a)
Veikliosios medžiagos gamybos proceso aprašymas parodo pareiškėjo įsipareigojimą gaminti veikliąją medžiagą. Tam, kad gamybos procesas ir jo kontrolė būtų tiksliai aprašyti, agentūra išspausdina atitinkamas rekomendacijas.
b)
Išvardijamos visos medžiagos, kurių reikia veikliosios medžiagos gamybai, ir nurodoma, kokiu proceso metu naudojama konkreti medžiaga. Pateikiama informacija apie šių medžiagų kokybę ir kontrolę. Pateikiama informacija, parodanti, ar šios medžiagos atitinka standartus, apibrėžiančius jų taikymą. Išvardijamos žaliavinės medžiagos, aprašoma šių medžiagų kokybė ir kontrolė. Pateikiamas kiekvieno gamintojo, įskaitant rangovus, vardas, adresas ir atsakomybė, be to, kiekviena gamybai pasiūlyta vieta arba patalpos, naudojamos medžiagoms gaminti arba tirti.
c)
Šie papildomi reikalavimai taikomi biologiniams vaistams Apibūdinama pradinių vaistinių medžiagų kilmė ir istorija ir pateikiami atitinkami dokumentai. Atsižvelgdamas į specialiųjų priemonių, susijusių su gyvūnų užkrato spongiforminės encefalopatijos pernešimo prevencija, taikymą, pareiškėjas turi parodyti, kad veiklioji medžiaga atitinka Rekomendacijų dėl gyvūnų spongiforminės encefalopatijos sukėlėjų plitimo per žmonėms skirtus ir veterinarinius vaistus rizikos sumažinimo reikalavimus ir jo atnaujintus variantus, paskelbtus Europos Sąjungos oficialiajame leidinyje. Kai naudojami ląstelių bankai, parodoma, kad ląstelių charakteristikos nuo jų naudojimo pradžios ir vėliau nepakito. ►C1 Pasėlių medžiagų, ląstelių bankų, serumo arba ◄ plazmos fondų ir kitų biologinės kilmės medžiagų pradinės vaistinės medžiagos, iš kurių gautos išvardytosios medžiagos, turi būti, jei tik įmanoma, ištirtos, ar jose nėra atsitiktinių medžiagų. Jei potencialių atsitiktinių ligų sukėlėjų atsiradimas neišvengiamas, atitinkama medžiaga naudojama tik tada, kai vėliau ją apdirbant atsitiktinės medžiagos garantuotai pašalinamos arba ►C1 inaktyvuojamos, be to, tai turi būti validuojama. ◄ Kai įmanoma, vakcinos gamyba grindžiama pasėlių serijų sistema ir įkurtais ląstelių bankais. Bakterinėms ir virusinėms vakcinoms užkrečiamų medžiagų charakteristikos parodomos tiriant pasėlius. Gyvoms vakcinoms papildomai turi būti parodytas jų susilpnintų charakteristikų stabilumas pasėliuose; jei šio įrodymo nepakanka, susilpnintos charakteristikos parodomos ir gamybos metu. Apibūdinami iš žmogaus kraujo arba plazmos išskirti vaistai: apibūdinama jų pradinių vaistinių medžiagų kilmė, paėmimo kriterijai bei procedūros, transportavimas ir laikymas bei pateikiami dokumentai šio priedo III dalyje nustatyta tvarka. Apibūdinamos gamybos patalpos ir įranga.
d)
Reikalaujama pateikti informaciją apie palankius kriterijus ir tyrimus, atliktus kiekvienu kritiniu etapu, informaciją apie tarpinių junginių kokybę ►C1 ir kontrolę ir proceso validaciją ir (arba) įvertinimo tyrimus. ◄
e)
Jei patogeniškų atsitiktinių ligų sukėlėjų atsiradimas neišvengiamas, atitinkama medžiaga naudojama tik tada, kai vėliau ją apdirbant atsitiktinės medžiagos garantuotai pašalinamos ►C1 ir (arba) inaktyvuojamos, be to, tai turi būti validuota skirsnyje, kuriame kalbama apie saugos nuo virusų įvertinimą. ◄
f)
Apibūdinami ir aptariami veikliąją medžiagą kuriant atsiradę esminiai gamybos proceso ir (arba) gamybos vietos pakeitimai. 3.2.1.3. Veikliosios medžiagos apibūdinimas Pateikiami duomenys, apibūdinantys veikliosios medžiagos (-ų) struktūrą ir kitas charakteristikas. Remiantis fizikos ir chemijos ir (arba) imunochemijos ir (arba) biologiniais metodais, patvirtinama veikliosios medžiagos (-ų) struktūra, taip pat pateikiama informacija apie priemaišas. 3.2.1.4. Veikliosios medžiagos (-ų) kontrolė Pateikiamos išsamios įprastinės veikliosios medžiagos (-ų) kontrolės nuostatos ir pateisinimas, kodėl pasirinktos būtent šios nuostatos, ►C1 be to, analizės metodai ir jų validacija. ◄ Pateikiami atskirų vaistų grupių, pagamintų kūrimo etape, kontrolės rezultatai. 3.2.1.5. Pamatiniai standartai arba medžiagos Smulkiai apibūdinami paruošiamieji darbai ir identifikuojami standartai. Jei tinka, naudojama pamatinė cheminė ir biologinė Europos farmakopėjos medžiaga. 3.2.1.6. Veikliosios medžiagos talpyklų uždarymo sistema Pateikiamas veikliosios medžiagos talpyklų uždarymo sistemos (-ų) apibūdinimas ir specifikacijos. 3.2.1.7. Veikliosios (-ųjų) medžiagos (-ų) stabilumas
a)
Sudaroma atliktų tyrimų rūšių, naudotų protokolų ir tyrimų rezultatų suvestinė.
b)
Tinkama forma pateikiami tikslūs stabilumo tyrimų rezultatai, ►C1 įskaitant informaciją apie analizės metodikas, naudotas duomenims gauti, šių metodikų validaciją. ◄
c)
►C1 Pateikiamas poregistracinis stabilumo protokolas ir įsipareigojimas dėl stabilumo. ◄ |
|
3.2.2. |
Gatavas vaistas 3.2.2.1. Gatavo vaisto aprašymas ir jo sudėtis Pateikiamas gatavo vaisto aprašymas ir jo sudėtis. Informacija apima farmacinių formų apibūdinimą ir sudėtį, įskaitant visas sudedamąsias gatavo vaisto dalis, jų kiekį mato vienete, toliau išvardytų medžiagų sudedamųjų dalių funkcijas:
—
veikliosios medžiagos (-ų),
—
bet kokios kilmės ir kiekio pagalbinių vaistą sudarančių sudedamųjų dalių įskaitant dažiklius, konservantus, pagalbines medžiagas, stabilizatorius, tirštiklius, emulsiklius, medžiagas, suteikiančias skonį ir kvapą, ir kt.,
—
vaistų, skirtų nuryti ar kitaip duoti pacientui, apvalkalų (kietos kapsulės, minkštos kapsulės, tiesiosios žarnos kapsulės, dengtos tabletės, plėvele dengtos tabletės ir kt.) sudedamųjų medžiagų,
—
ši informacija papildoma bet kokiais duomenimis, susijusiais su talpyklos tipu ir, jei reikia, jos uždarymo būdu, kartu pateikiant duomenis apie įtaisus, kuriuos naudojant vaistas bus vartojamas arba įvedamas ir kurie bus tiekiami kartu su vaistu.
Apibūdinant sudedamąsias vaisto dalis remiamasi įprastinėmis sąvokomis, nepaisant kitų 8 straipsnio 3 dalies c punkto reikalavimų:
—
medžiagos, kurios aprašytos Europos farmakopėjoje arba, jei taip nėra, valstybių narių nacionalinėje farmakopėjoje, apibūdinamos pagal pagrindinį pavadinimą atitinkamoje monografijoje su nuoroda į naudojamą farmakopėją,
—
kitoms medžiagoms apibūdinti užrašomas tarptautinis bendrinis pavadinimas (TBP), kurį rekomenduoja Pasaulio sveikatos organizacija arba, jei jo nėra, tikslus mokslinis pavadinimas; medžiagoms, neturinčioms tarptautinio bendrinio pavadinimo arba tikslaus mokslinio pavadinimo, apibūdinti naudojamas jų gamybos būdo ir medžiagų, iš kurių jos pagamintos, aprašymas pridedant, jei reikia, bet kokią papildomą informaciją,
—
dažikliams žymėti naudojamas „E“ ženklas, kuris šioms medžiagoms priskirtas 1977 m. gruodžio 12 d. Tarybos direktyva 78/25/EEB dėl valstybių narių įstatymų, susijusių su dažikliais, kurių gali būti dedama į vaistus, suderinimo (
24
) ir (arba) 1994 m. birželio 30 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 94/36/EB dėl dažiklių naudojimo maisto produktuose (
25
).
Norint pateikti gatavo vaisto veikliosios (-ųjų) medžiagos (-ų) kiekybinę sudėtį, reikia, atsižvelgiant į dominančių medikamentų formą, nurodyti kiekvienos veikliosios medžiagos masę arba vienai dozei, arba masės ar tūrio vienetui. Mišinių arba derivatų formą turinčios aktyviosios medžiagos nustatomos tik pagal jų bendrąją masę ir, jeigu reikia, arba yra svarbu, pagal aktyviųjų vienetų arba molekulių vienetų masę. Jei turintis veikliosios medžiagos vaistas pirmą kartą bet kurioje valstybėje narėje yra leidimo prekiauti paraiškos objektas, jo veikliosios medžiagos, kuri yra druska arba hidratas, kiekybinė sudėtis išreiškiama molekulės dalelės arba dalelių mase. Visų vėliau valstybėse narėse patvirtintų vaistų kiekybinė sudėtis išreiškiama tuo pačiu būdu tai pačiai veikliajai medžiagai. Jei medžiagos neįmanoma apibūdinti pagal molekules, naudojami biologinį aktyvumą žymintys sutartiniai vienetai. Pasaulio sveikatos organizacijos numatytais atvejais naudojamas tarptautinis biologinio aktyvumo vienetas. Jei tarptautinis biologinio aktyvumo vienetas nėra nustatytas, biologinio aktyvumo sutartiniai vienetai išreiškiami taip, kad teikiama informacija būtų vienareikšmė ir apibūdintų medžiagų veiklumą; kur įmanoma, naudojami Europos farmakopėjos vienetai. 3.2.2.2. ►C1 ◄ Šiame skyriuje pateikiama informacija apie tyrimus, siekiant nustatyti, kad farmacinė forma, formuluotė, gamybos procesas, talpyklės uždarymo sistema, mikrobiologinės savybės ir vartojimo instrukcijos yra tinkami numatomai paskirčiai, apibrėžtai paraiškos leidimui prekiauti dokumentuose. Šiame skyriuje apibūdinami tyrimai skiriasi nuo įprastinių kontrolės būdų, atliekamų specifikacijoje nustatyta tvarka. ►C1 Identifikuojami ir apibūdinami kritiniai formuluotės parametrai ir procesų ypatumai, kurie gali būti svarbūs atgaminant serijas ◄ , vaisto veiksmingumui ir kokybei. Jei reikia, iš paraiškos leidimui prekiauti dokumentų prie atitinkamų skirsnių pridedami papildomi duomenys: prie 4 dalies skirsnių (neklinikinių tyrimų ataskaitos) ir prie 5 dalies skirsnių (klinikinių tyrimų ataskaitos).
a)
Pateikiami dokumentai apie veikliosios medžiagos suderinamumą su pagalbinėmis vaistą sudarančiomis dalimis ir pagrindinės veikliosios medžiagos fizikinės ir cheminės charakteristikos, kurios gali turėti įtakos gatavo vaisto veiksmingumui ir suderinamumui su įvairiomis veikliosiomis medžiagomis kombinuotuose produktuose.
b)
Pateikiami dokumentai apie pagalbinių vaistą sudarančių dalių parinkimą, visų pirma pagal jų funkcijas ir koncentraciją.
c)
Atsižvelgiant į jo įvedimo ir naudojimo būdus, aprašomas gatavo vaisto sukūrimas.
d)
►C1 Bet kokie pertekliniai kiekiai formuluotėje(-ėse) turi būti pagrįsti. ◄
e)
Jei gatavo vaisto veiksmingumo parametrai siejasi su jo fizikinėmis, cheminėmis ir biologinėmis ypatybėmis, tai nurodoma ir patvirtinama dokumentais.
f)
Pateikiama informacija apie gamybos proceso parinkimą ir optimizavimą, kartu nurodomi pagrindinių klinikinių partijų gamybos proceso (-ų) ir gatavo vaisto gamybos proceso skirtumai.
g)
►C1 Pateikiami dokumentai apie talpyklės ir jos uždarymo sistemos tinkamumą gatavam vaistui sandėliuoti, transportuoti ir vartoti. Gali reikėti įvertinti galimą vaisto ir talpyklės sąveiką. ◄
h)
►C1 Nesterilių ir sterilių produktų farmacinių formų specifinės mikrobiologinės savybės bei jų dokumentai turi atitikti Europos farmakopėjos reikalavimus. ◄
i)
Pateikiami dokumentai apie gatavo vaisto suderinamumą su skiedikliu (-iais) arba naudojamais dozavimo įtaisais, kad etiketėse būtų galima išdėstyti tinkamą papildomą informaciją. 3.2.2.3. Gatavo vaisto gamybos procesas
a)
Pateiktas kartu su paraiška leidimui prekiauti gamybos metodo apibūdinimas, surašytas pagal 8 straipsnio 3 dalies d punktą, parengiamas taip, kad būtų galima susidaryti tikrą vaizdą apie atliekamas operacijas. Todėl šiuose punktuose turi būti:
—
paminėti įvairūs gamybos etapai, įskaitant proceso kontrolę ir atitinkamus priėmimo kriterijus, kad galima būtų įvertinti, ar šiai farmacinei formai pagaminti naudojami procesai galėtų sukelti neigiamus sudedamųjų dalių pakitimus,
—
serijinės gamybos atveju – išdėstytos visos smulkmenos apie atsargumo priemones, kurių imtasi norint užtikrinti gatavo vaisto vienarūšiškumą,
—
nurodyti eksperimentiniai tyrimai, patvirtinantys gamybos procesą, kai naudojami nestandartiniai gamybos metodai arba kai tai svarbu vaistui,
—
steriliems vaistams – pateikiama smulki informacija apie naudojamus sterilizavimo procesus ir (arba) antiseptines procedūras,
—
tiksli gamybos serijos formulė.
Pateikiamas kiekvieno gamintojo, tarp jų ir dirbančių pagal sutartis, pavadinimas, adresas ir atsakomybė, kiekviena siūloma gamybos vieta ir įrenginiai, reikalingi gamybai bei tyrimams.
b)
Pridedama smulki informacija apie vaisto patikrinimo bandymus, kurie gali būti atlikti tarpiniame gamybos proceso etape, ir gamybos proceso pastovumo garantija. Šie bandymai yra būtini tikrinant vaisto ir jo formulės atitiktį tais atvejais, kai pareiškėjas pasiūlo analitinius gatavo vaisto tyrimo būdus, kurių analizės rezultatai neapima visų veikliųjų medžiagų (arba visų pagalbinių vaistą sudarančių dalių, kurioms taikomi tokie patys reikalavimai kaip ir veikliosioms medžiagoms). Tai taikoma ir tada, kai gatavo vaisto kokybės kontrolė priklauso nuo proceso metu daromų kontrolės bandymų, ypač jei vaistą iš esmės apibrėžia jo paruošimo būdas.
c)
Pateikiamas svarbiausių etapų ir svarbiausių analizės rezultatų, naudotų gamybos procese, ►C1 apibūdinimas, dokumentacija ir validacijos tyrimų rezultatai. ◄ 3.2.2.4. Pagalbinių vaistą sudarančių dalių kontrolė
a)
Išvardijamos visos medžiagos, kurių reikia pagalbinių vaistą sudarančių dalių gamybai, ir nurodoma, kokio proceso metu naudojama konkreti medžiaga. Pateikiama informacija apie šių medžiagų kokybę ir kontrolę. Informacijoje turi atsispindėti, ar šios medžiagos atitinka standartus, apibrėžiančius jų taikymą. Dažikliai visais atvejais turi atitikti Direktyvų 78/25/EEB ir (arba) 94/36/EB reikalavimus. Be to, dažikliai atitinka grynumo kriterijus, nustatytus Direktyva 95/45/EB su paskutiniais pakeitimais.
b)
Pateikiama smulki kiekvienos pagalbinės vaistą sudarančios dalies specifikacija ir pagrįstumas. ►C1 Analizės metodikos aprašomos ir tinkamai validuojamos. ◄
c)
Ypatingas dėmesys skiriamas žmogiškos ir gyvūninės kilmės pagalbinėms vaistą sudarančioms dalims. Atsižvelgiant į specialiųjų priemonių, susijusių su gyvūnų užkrato spongiforminės encefalopatijos perdavimo prevencija, taikymą, pareiškėjas turi parodyti, kad ir vaiste esančios pagalbinės vaistą sudarančios dalys atitinka Rekomendacijų dėl gyvūnų spongiforminės encefalopatijos sukėlėjų plitimo per žmonėms skirtus ir veterinarinius vaistus rizikos sumažinimo reikalavimus ir jo atnaujintus variantus, Komisijos paskelbtus Europos Sąjungos oficialiajame leidinyje. Įrodyti, kad taikomos priemonės atitinka pirmiau minėtas Rekomendacijas, galima pateikiant arba tinkamumo sertifikatą atitinkamai Europos farmakopėjos monografijai apie užkrato spongiforminės encefalopatijos perdavimą, arba pateikiant šį tinkamumą įrodančius mokslinius duomenis.
d)
Naujos pagalbinės vaistą sudarančios dalys:
►C1
Pirmą kartą vaisto gamybai arba naujam vartojimo būdui naudojamos pagalbinės vaistą sudarančios dalies (-ių) gamybos, ◄ apibūdinimo ir kontrolės duomenys kartu su dalinėmis nuorodomis į pagalbinę apsaugos informaciją tiek neklinikinę, tiek ir klinikinę, pateikiami pagal pirmiau aprašytą veikliosios medžiagos formą.
Pateikiamas dokumentas sudarytas iš tikslios cheminės, farmacinės ir biologinės informacijos. Ši informacija tvarkoma tokiu pat būdu, kaip 3 dalies skirsnis, skirtas veikliajai medžiagai (-oms).
Informacija apie naują pagalbinę vaistą sudarančią dalį (-is) gali būti pateikta atskiru ankstesnėse pastraipose apibūdintos formos dokumentu. Tais atvejais, kai pareiškėjas ir pagalbinės vaistą sudarančios dalies gamintojas yra skirtingi, minėtasis atskiras dokumentas pateikiamas pareiškėjui, kuris turi jį pateikti kompetentingai institucijai.
Dokumentų 4 modulyje pateikiama papildoma informacija apie naujos pagalbinės vaistą sudarančios dalies toksiškumo tyrimus.
Klinikiniai tyrimai numatomi 5 modulyje.
3.2.2.5. Gatavo vaisto kontrolė Gatavo vaisto kontrolei naudojama vaistų partija kaip vientisas vienetas, kuris sujungia visus farmacinės formos vaistus, pagamintus iš to paties pradinio medžiagos kiekio ir perėjusius tas pačias gamybos proceso ir (arba) sterilizacijos operacijas, arba, jeigu tai serijinė gamyba, visi vaistai, pagaminti per tą patį nustatytą laikotarpį. Maksimalus priimtinas veikliosios medžiagos kiekio nukrypimas gatavame vaiste gamybos metu neviršija ± 5 %, išskyrus atvejus, kai tai tinkamai pateisinama. Pateikiama išsami informacija apie specifikacijas (išleidimą ir saugojimo laiką), pasirinkimo pagrįstumą, analizės ir validacijos metodus. 3.2.2.6. Taikomi standartai arba naudojamos medžiagos Naudojami paruošiamieji darbai ir standartai identifikuojami ir smulkiai apibūdinami, jei nebuvo pateikti skirsniuose, skirtuose veikliajai medžiagai. 3.2.2.7. ►C1 Gatavo vaisto talpyklė ir uždarymo sistema ◄ Apibūdinama talpyklė ir jos uždarymo sistema(-os), įskaitant pirminės pakuotės kiekvienos medžiagos identifikaciją ir jų specifikacijas. Specifikacijos apima apibūdinimą ir identifikaciją. Jei reikia, įtraukiami ne farmakopėjos metodai (tik validuoti). Pateikiamas trumpas nefunkcionalių pakuotės išorės medžiagų apibūdinimas. Pateikiama papildoma informacija apie funkcionalias pakuotės išorės medžiagas. 3.2.2.8. Gatavo vaisto stabilumas
a)
Sudaroma atliktų tyrimų, naudotų protokolų ir tyrimų rezultatų suvestinė;
b)
►C1 tinkama forma pateikiami išsamūs stabilumo tyrimų rezultatai, įskaitant informaciją apie analizės metodikas, naudotas duomenims gauti, ir šių metodikų validaciją; ◄ vakcinų atveju, jei reikia, pateikiama informacija apie kumuliatyvinį stabilumą;
c)
►C1 pateikiamas poregistracinis stabilumo protokolas ir įsipareigojimas dėl stabilumo. ◄ |
4. 4 MODULIS. NEKLINIKINĖS ATASKAITOS
4.1. Forma ir pateikimas
Bendri 4 dalies bruožai šie:
4.2. Turinys: bendrieji principai ir reikalavimai
Ypač reikia atkreipti dėmesį į šiuos atrinktus punktus.
Farmakologijos ir toksikologijos bandymai turi parodyti:
galimą vaisto toksiškumą ir bet kokį kitokį pavojingą arba nepageidaujamą toksišką poveikį, kuris gali atsirasti tam tikromis sąlygomis, kai vaistą vartoja žmonės; toks poveikis turi būti įvertintas atsižvelgiant į su juo susijusią patologinę būklę;
žmonėms skirto vaisto farmakologines ypatybes – tiek kokybės, tiek kiekybės. Visi rezultatai turi būti patikimi ir plačiai pritaikomi. Norint sukurti eksperimentų ir jų rezultatų įvertinimo metodus, gali būti, jei reikia, naudojamos matematikos ir statistikos procedūros.
Be to, svarbu suteikti informaciją klinikoms apie terapines ir toksikologines vaisto ypatybes.
Šio modulio reikalavimai tokiems biologiniams vaistams, kaip imunologiniai ir vaistams, išskirtiems iš žmonių kraujo arba plazmos, turėtų būti pritaikyti kiekvienam vaistui atskirai; todėl pareiškėjas pagrindžia atliktą tyrimų programą.
Sudarant tyrimų programą:
visi tyrimai, reikalaujantys vaistą skirti pakartotinai, atliekami atkreipiant dėmesį į galimą antikūnų indukciją ir jų interferenciją;
atsižvelgiama į reprodukcinės funkcijos, embriono-vaisiaus ir perinatalinio toksiškumo, mutageninio potencialo ir kancerogeninio potencialo tyrimą. ►C1 Tais atvejais, kai inkriminuojamos kitos nei veiklioji(-iosios) medžiaga(-os) sudedamosios dalys, jų pašalinimo validacija gali pakeisti tokį tyrimą. ◄
Ištiriama pirmą kartą farmacijoje naudojamų pagalbinių vaistą sudarančių dalių toksikologija ir farmakologinė kinetika.
Atsižvelgiama į susiskaidymo produktų toksikologiją, jei juos sandėliuojant galimas žymus vaisto susiskaidymas.
4.2.1. Farmakologija
Farmakologiniai tyrimai vyksta dviem skirtingomis kryptimis.
Vaisto farmakologinės dinamikos sąveikai tirti atliekami veikliosios medžiagos derinių tyrimai gali būti paskatinti arba farmakologinių prielaidų, arba terapinio poveikio indikacijų. Pirmuoju atveju farmakologinės dinamikos tyrimas parodo tas sąveikas, kurios derinius galėtų padaryti svarius gydymui. Antruoju atveju, jei atliekant terapinius eksperimentus siekiama mokslinio derinių patvirtinimo, tyrimas nustato, ar laukiamą derinio poveikį galima parodyti su gyvūnais, be to, ištiriama bent bet kokio šalutinio poveikio svarba.
4.2.2. Farmakologinė kinetika
Farmakologinė kinetika – tai veikliosios medžiagos ir jos metabolitų likimo organizme tyrimas, aprėpiantis šių medžiagų absorbciją, pasiskirstymą, metabolizmą (biotransformaciją) ir šalinimą.
Šios skirtingos fazės gali būti tiriamos daugiausia fizikos, chemijos arba, jei įmanoma, biologijos metodais, be to, stebimas faktinis pačios medžiagos farmakologinės dinamikos aktyvumas.
Informacija apie pasiskirstymą ir šalinimą gali būti reikalinga visais atvejais, kai tokie duomenys būtini siekiant nustatyti chemoterapinių medžiagų (antibiotikai ir kt.), ir medžiagų, kurių vartojimas priklauso ne nuo farmakologinio dinaminio poveikio (pvz., įvairios medžiagos, skirtos diagnostikai ir kt.), dozę žmonėms.
Taip pat gali būti atliekami in vitro tyrimai, leidžiantys nustatyti žmogiškos kilmės medžiagų naudojimo privalumus, lyginant su gyvūninės kilmės medžiagomis (t. y. baltymų surišimas, metabolizmas, vaisto sąveika su vaistu).
Būtini visų farmakologiškai veiklių medžiagų farmakologinės kinetikos tyrimai. Žinomų medžiagų, kurios buvo ištirtos pagal šios direktyvos nuostatas, naujiem deriniams farmakologinės kinetikos tyrimai gali būti nebūtini, jei tai matyti iš toksiškumo bandymų ir terapinių eksperimentų.
Farmakologinės kinetikos programa sukuriama taip, kad būtų galima palyginti ir ištirti tiek gyvūnus, tiek žmones.
4.2.3. Toksikologija
Vienkartinės dozės toksiškumas
Vienkartinės dozės toksiškumo bandymas – tai kiekybinis ir kokybinis tyrimas toksinių reakcijų, kurios gali atsirasti vieną kartą įvedus veikliąją medžiagą arba medžiagas, esančias vaiste, tokiomis pačiomis porcijomis ir turinčiomis tas pačias fizikines bei chemines savybes, kurias jos turi ir tikrajame vaiste.
Vienkartinės dozės toksiškumo bandymas turi būti atliekamas pagal atitinkamus agentūros išleistus nurodymus.
Pakartotinės dozės toksiškumas
Pakartotinės dozės toksiškumo bandymai daromi tam, kad būtų atskleisti bet kokie fiziologiniai ir (arba) anatominiai patologiniai pakitimai, sukelti pakartotinai įvedus tiriamą veikliąją medžiagą arba veikliųjų medžiagų derinį, be to, kad būtų galima nustatyti, kokia šių pakitimų ir dozės priklausomybė.
Pageidautina, kad būtų atliekami du bandymai: vienas trumpalaikis, trunkantis dvi – keturias savaites, kitas – ilgalaikis. Šio trukmė priklauso nuo klinikinio naudojimo sąlygų. Jo tikslas yra apibūdinti galimą neigiamą poveikį, kuriam turėtų būti skirtas dėmesys atliekant klinikinius tyrimus. Bandymo trukmė apibrėžta atitinkamuose agentūros išleistuose reikalavimuose.
Genotoksiškumas
Mutageninio ir klastogeninio potencialo tyrimų tikslas yra atskleisti individų arba ląstelių genetinius pakitimus, kuriuos gali sukelti medžiaga. Mutageninės medžiagos gali būti pavojingos sveikatai, kadangi mutageno poveikis didina embriono mutacijų riziką, sukelia paveldimus sutrikimus ir didina somatinių mutacijų, įskaitant ir tas, dėl kurių išsivysto vėžys, riziką. Šie tyrimai privalomi visoms naujoms medžiagoms.
Kancerogeniškumas
Bandymai kancerogeniškumui nustatyti paprastai reikalaujami:
Kai vaisto klinikinis vartojimas tęsiasi visą paciento gyvenimą tiek vartojant jį nuolat, tiek ir pakartotinai su pertrūkiais.
Rekomenduojami kai kuriems vaistams, jei kyla abejonių dėl jų kancerogeninio potencialo, pvz., atsižvelgiant į tos pačios klasės arba panašios struktūros vaisto tyrimų rezultatus arba remiantis įrodymais, gautais iš pakartotos dozės toksiškumo tyrimų.
Aiškiai genotoksiškų junginių tyrimai nėra būtini, nes daroma prielaida, kad tai yra bendri visoms rūšims kancerogenai, žalingi žmonėms. Jei tokį vaistą ketinama žmogui skirti nuolat, būtini nuolatiniai tyrimai, kurie leistų anksti aptikti tumorogeninį poveikį.
Toksiškumas reprodukcijai ir vystymuisi
Atliekami atitinkami tyrimai, kuriais bandoma nustatyti galimą neigiamą poveikį patinų arba patelių reprodukcinei funkcijai, kartu tiriant žalingą poveikį palikuonims.
Šie bandymai apima poveikio suaugusių patinų arba patelių reprodukcinei funkcijai tyrimus, toksinio ir teratogeninio poveikio tyrimus visose vystymosi stadijose nuo apvaisinimo iki lytinės brandos, be to, nematomą poveikį, kai tiriamas vaistas buvo skiriamas nėščiai moteriai.
Šie bandymai gali būti nebūtini, jei tai atitinkamai patvirtina.
Atsižvelgiant į reikalaujamą vaisto vartojimą, gali prireikti papildomų skiriamo vaisto įtakos jauniklių vystymuisi tyrimų.
Embriono-vaisiaus toksiškumo tyrimai atliekami dviem žinduolių rūšims, viena iš kurių – ne graužikai. Perinataliniai ir pogimdyminiai tyrimai atliekami bent su viena rūšimi. Jei žinoma, kad vaisto metabolizmas tam tikroje rūšyje yra panašus į jo metabolizmą žmoguje, pageidautina, kad ši rūšis būtų įtraukta į tyrimą. Taip pat pageidautina, kad viena iš rūšių sutaptų su naudota pakartotos dozės toksiškumo tyrimuose.
Kuriant tyrimų metmenis atsižvelgiama į mokslo žinių lygį paraiškos pateikimo metu.
Lokalinis toleravimas
Lokalinio toleravimo tyrimų tikslas yra išsiaiškinti, ar vaistus (tiek veikliosios medžiagos, tiek pagalbinės vaistą sudarančios medžiagos) toleruoja kūno dalys, kurios gali susiliesti su vaistu jį įvedant klinikinio vartojimo metu. Tyrimo tikslas yra bet kokį vaisto mechaninį arba grynai fizikinį ir cheminį poveikį atskirti nuo toksikologinio arba farmakologinės dinamikos poveikių.
Lokalinio toleravimo tyrimai atliekami su žmonėms sukurtais preparatais, naudojant rišamąją medžiagą ir (arba) pagalbines vaistą sudarančias dalis kontrolinės grupės (-ių) gydymui. Jei reikia, įtraukiama teigiamo poveikio kontrolinė (etaloninė) medžiaga.
Lokalinio toleravimo tyrimų planavimas (pasirinktos rūšys, trukmė, dažnumas ir įvedimo būdas, dozės) priklausys nuo norimų tirti klausimų ir klinikiniam vartojimui siūlomų įvedimo būdų. Jei reikia, atliekami vietinių pažeidimų grįžtamumo tyrimai.
►C1 Gyvūnų tyrimai gali būti pakeisti validuotais in vitro bandymais su sąlyga, ◄ kad bandymų rezultatai, atsižvelgiant į saugumo reikalavimus, yra tiek pat kokybiški ir naudingi.
Jautrinantis odai skirtų cheminių preparatų (pvz., odos, rektinis, vaginalinis) poveikis įvertinamas laikantis bent jau vienos dabar galimų bandymų sistemos (jūrų kiaulytės tyrimų rezultatai arba vietinio limfmazgio tyrimų rezultatai).
5. 5 MODULIS. KLINIKINIŲ TYRIMŲ ATASKAITOS
5.1. Forma ir pateikimas
Bendri 5 dalies bruožai šie:
5.2. Turinys: bendrieji principai ir reikalavimai
Ypač reikia atkreipti dėmesį į šiuos atrinktus punktus.
Pagal 8 straipsnio 3 dalies i punktą bei 10 straipsnio 1 dalį pateikiama išsami klinikinė informacija turi suformuoti tinkamai pagrįstą ir moksliškai patvirtintą nuomonę, ar vaistas atitinka pagrindinius kriterijus, kad būtų galima išduoti leidimą prekiauti. Todėl reikalaujama, kad būtų pranešta apie visus klinikinius bandymus, tiek palankius, tiek nepalankius vaistui.
Klinikiniai bandymai turi visuomet vykti po atitinkamų su gyvūnais atliekamų farmakologinių ir toksikologinių bandymų šio priedo 4 modulyje nustatyta tvarka. Tyrėjas turi būti susipažinęs su farmakologinių ir toksikologinių tyrimų išvadomis, todėl pareiškėjas turi pateikti jam bent jau tyrėjo brošiūrą, kurioje turėtų būti visa iš anksčiau žinoma informacija apie pradedamus daryti bandymus, įskaitant cheminius, farmakologinius ir biologinius duomenis, be to, bandymų su gyvūnais toksikologinius, farmakologinės kinetikos bei farmakologinės dinamikos duomenis ir ankstesnių klinikinių bandymų, kurių atitinkami duomenys pagrįstų siūlomų bandymų pobūdį, mastą ir trukmę, rezultatus; pareikalavus pateikiamos pilnos farmakologijos ir toksikologijos ataskaitos. Prieš pradedant bandymus su žmogiškos arba gyvūninės kilmės medžiagomis pasitelkiamos visos turimos priemonės, kad būtų apsisaugota nuo infekcijų sukėlėjų pernešimo.
Leidimo prekiauti gavėjai turi paruošti kitokių nei žmogaus ligos istorija būtinų klinikinių bandymų dokumentus (įskaitant susirgimų ataskaitų formas), kuriuos duomenų savininkai turi saugoti:
Laikantis galiojančių įstatymų, žmogaus ligos istorija turėtų būti išsaugota maksimalų laiką, nustatytą ligoninėms, valstybinėms arba privačioms gydymo įstaigoms.
Dokumentai gali būti saugomi ilgesnį laikotarpį, jei tai nurodo galiojantys priežiūros reikalavimai arba sutartis su rėmėju. Rėmėjas privalo pranešti ligoninėms, valstybinėms arba privačioms gydymo įstaigoms, nuo kada šių dokumentų saugoti nebereikia.
Rėmėjas arba kiti duomenų savininkai saugo visą su bandymais susijusią dokumentaciją, kol vaistas yra patvirtinamas. Į šią dokumentaciją įeina: bandymų protokolas, kuriame išdėstytas jų pagrindinis tikslas ir statistinis planas bei metodika, sąlygos, kuriomis bandymai bus atliekami, be to, smulki informacija apie tiriamąjį vaistą, kontrolinį vaistą ir (arba) naudojamą placebo, standartinę veiklos procedūrą; visas raštu pateiktas nuomones apie protokolą ir procedūras, tyrėjo brošiūrą, ataskaitos formos apie kiekvieną bandomąjį subjektą, galutinė ataskaita ir, jei yra, audito sertifikatas (-ai). Kai vaistas netenka patvirtinimo, rėmėjas arba vėlesnis savininkas saugo galutinę ataskaitą dar penkerius metus.
Bandymams, atliekamiems Europos bendrijoje, leidimo prekiauti gavėjas pasirūpina visomis papildomomis su dokumentacijos archyvavimu susijusiomis priemonėmis, laikydamasis Direktyvos 2001/20/EB ir kruopščiai vykdydamas reikalavimus.
Dokumentais pažymimas bet koks duomenų savininko pasikeitimas.
Atitinkamų institucijų reikalavimu pateikiami visi duomenys ir dokumentai.
Išsami informacija apie kiekvieną klinikinį bandymą turi būti pakankamai smulki, kad būtų galima susidaryti objektyvią nuomonę:
Kompetentingoms institucijoms pateikiama išsami klinikinė informacija, susijusi su pirma išvardytais klausimais. Pareiškėjas gali neįtraukti dalies šios informacijos į sutartį su kompetentingomis institucijomis. Pareikalavus pateikiami visi dokumentai.
Savo išvadomis apie eksperimentinius duomenis tyrėjas išreiškia nuomonę apie vaisto saugumą naudojant jį normaliomis sąlygomis, jo leistiną nuokrypį, efektyvumą ir pateikia bet kokią kitą naudingą informaciją, susijusią su indikacijomis ir kontraindikacijomis, dozavimą ir vidutinę gydymo trukmę, be to, apie bet kokias atsargumo priemones, kurių reikėtų imtis gydymo metu, ir klinikinius perdozavimo simptomus. Daugiaplanių tyrimų rezultatų ataskaitoje pateikdamas savo išvadas tyrėjas vadovas visų centrų vardu išreiškia nuomonę apie vaisto saugumą.
Apibendrinami kiekvieno bandymo klinikiniai stebėjimai pažymint:
gydytų žmonių skaičių ir lytį;
tiriamų pacientų grupių parinkimą ir pasiskirstymą pagal amžių ir palyginamuosius bandymus;
iš bandymų pirma laiko pašalintų pacientų skaičių ir tokio pašalinimo priežastis;
jeigu atliekami kontroliuojami bandymai laikantis pirma išvardytų sąlygų, – ar kontrolinė grupė:
pastebėtų neigiamų reakcijų dažnumą;
informaciją apie galimus padidintos rizikos pacientus, t. y. senyvus žmones, vaikus, nėščias moteris arba moteris, kurioms tuo metu yra mėnesinės, arba tuos, kurių psichologinė ar patologinė būklė reikalauja specialaus įvertinimo;
efektyvumo parametrus arba įvertinimo kriterijus ir rezultatus, gautus pagal šiuos parametrus;
statistinius rezultatų įvertinimus, kai to reikalauja bandymų planas ir kintamieji tyrimų faktoriai;
Be to, tyrėjas visuomet pateikia savo stebėjimų rezultatus apie:
bet kokius pacientų pripratimo, liguisto potraukio arba sunkaus atpratimo nuo vaisto požymius;
bet kokią pastebėtą sąveiką su kitais tuo pat metu skirtais vaistais;
kriterijus, apibrėžiančius kai kurių pacientų pašalinimą iš bandymų;
mirties atvejus bandymų metu arba vėlesniu laikotarpiu.
Išsami informacija apie naujus vaistų derinius turi sutapti su reikalaujama informacija apie naujus vaistus, įskaitant duomenis apie derinių saugumą ir veiksmingumą.
Turi būti paaiškinta, kodėl duomenys visiškai arba iš dalies nepateikti. Jei atliekant bandymus gaunami nelaukti rezultatai, turi būti atlikti ir įvertinti papildomi toksikologiniai ir farmakologiniai bandymai.
Jei vaistas numatomas skirti ilgą laiko tarpą, pateikiama išsami informacija apie bet kokius farmakologinio poveikio pasikeitimus, atsiradusius pakartotinai jo įvedus, be to, apie dozės ilgalaikiam vartojimui nustatymą.
5.2.1. Biofarmakologiniai tyrimai
Pateikiamos biotinkamumo tyrimų ataskaitos, lyginamojo biotinkamumo, biologinės atitikties tyrimų ataskaitos, in vitro ir in vivo koreliacijos tyrimų ataskaitos bei bioanalitiniai ir analitiniai metodai.
Be to, kai būtina, atliekamas biotinkamumo įvertinimas, kad būtų galima parodyti vaisto biologinę atitiktį, kaip apibrėžta 10 straipsnio 1 dalies a punkte.
5.2.2. Tyrimų, susijusių su farmakologine kinetika naudojančia žmogiškos kilmės biomedžiagas, ataskaitos
Šiame priede žmogiškos kilmės biomedžiagomis laikomi bet kokie baltymai, ląstelės, audiniai ir kitos panašios žmogiškos kilmės medžiagos, kurios naudojamos in vitro arba ex vivo vaisto farmakologinės kinetikos savybėms įvertinti.
Tam pateikiamos plazmos baltymo surišimo tyrimų ataskaitos, kepenų metabolizmo ir veikliosios medžiagos sąveikos tyrimų ataskaitos, be to, kitų žmogiškos kilmės biomedžiagų tyrimų ataskaitos.
5.2.3. Žmonių farmakologinės kinetikos tyrimai
Apibūdinamos tokios farmakologinės kinetikos charakteristikos:
Apibūdinamos kliniškai svarbios savybės, įskaitant dozių režimui nustatyti naudojamus kinetikos duomenis, pirmiausia pacientams, priklausantiems rizikos grupei, taip pat žmonių ir gyvūnų rūšių, naudotų atliekant ikiklinikinius tyrimus, duomenų skirtumai.
Be tipinių daugelio mėginių farmakologinės kinetikos tyrimų, gyventojų farmakologinės kinetikos analizė, paremta išsklaidytu mėginių ėmimu tyrimų metu, taip pat gali būti panaudota sprendžiant klausimus apie tai, kaip esminiai ir neesminiai veiksniai prisideda prie dozės ir farmakologinės kinetikos tarpusavio ryšių kintamumo. Pateikiamos sveikų žmonių ir ligonių farmakologinės kinetikos ir pradinės tolerancijos tyrimų, farmakologinės kinetikos tyrimų, kuriais siekiama įvertinti esminių ir neesminių veiksnių poveikį ir gyventojų farmakologinės kinetikos tyrimų ataskaitos.
Jei paprastai vaistas įvedamas kartu su kitais, pateikiama išsami informacija apie tokius bendro įvedimo bandymus, atliktus norint parodyti galimus farmakologinio poveikio pokyčius.
Ištiriama farmakologinės kinetikos sąveika tarp veikliosios medžiagos ir kitų vaistų arba medžiagų.
5.2.4. Žmonių farmakologinės dinamikos tyrimai
Farmakologinės dinamikos poveikio ir veiksmingumo koreliacija apibūdinama nurodant:
Apibūdinamas farmakologinės dinamikos poveikis, nesusijęs su vaisto veiksmingumu.
Farmakologinės dinamikos poveikio žmonėms pateikimas savaime nėra pakankamas išvadų apie bet kokį galimą terapinį poveikį įrodymas.
Jei paprastai vaistas skiriamas kartu su kitais, pateikiama išsami informacija apie bandymus, atliktus norint parodyti įmanomus farmakologinio poveikio pasikeitimus skiriant vaistus bendrai.
Ištiriama farmakologinės kinetikos sąveika tarp veikliosios medžiagos ir kitų vaistų arba medžiagų.
5.2.5. Efektyvumo ir saugumo tyrimai
5.2.5.1. Tam tikros indikacijos kontroliuojamų klinikinių tyrimų ataskaitos
Apskritai klinikiniai tyrimai atliekami kaip kontroliuojami klinikiniai tyrimai, jei galima, randomizuojami lyginant su placebo ir su žinomu įrodytos terapinės vertės vaistu; bet kuris kitas planas turi būti patvirtintas. Kiekvienu atveju kontrolinių grupių gydymas skirsis ir priklausys nuo etinių principų ir gydymo srities; todėl kai kuriais atvejais būtų tikslingiau lyginti naujo vaisto veiksmingumą su žinomu įrodytos terapinės vertės vaistu nei su placebo medžiagos poveikiu.
Jei įmanoma, ir ypač tyrimuose, kuriuos atliekant vaisto veiksmingumo neįmanoma objektyviai išmatuoti, stengiamasi išvengti šališkumo, pasitelkus randomizacijos ir dvigubo kodavimo metodus.
Tyrimų protokole turi būti nuodugniai apibūdinami taikytini statistiniai metodai, nurodytas pacientų skaičius ir paaiškintas jų įtraukimo pagrindas (įskaitant tyrimų reikšmės apskaičiavimą), naudotinos svarbos lygis ir statistinio vieneto apibūdinimas. Dokumentais pagrindžiamos priemonės šališkumui išvengti, ypač taikant randomizacijos metodus. Didelis žmonių, dalyvaujančių tyrime skaičius, neturi būti laikomas tinkamai kontroliuojamo tyrimo pakaitu.
Duomenys apie saugumą persvarstomi atsižvelgiant į Komisijos išleistus reikalavimus, visų pirma atkreipiant dėmesį į atvejus, kai keičiama dozė arba reikia lygiagretaus gydymo kitais vaistais, kai galimos pavojingos neigiamos pasekmės ar pacientai pašalinami iš tyrimų arba miršta. Bet kokie didesnės rizikos pacientai ar pacientų grupė yra identifikuojami, o ypatingas dėmesys skiriamas potencialiai pažeidžiamiems pacientams, kurių gali dalyvauti nedaug, pvz., vaikams, nėščioms moterims, silpniems senyviems žmonėms, pastebimų metabolizmo arba išskyrimo anomalijų turintiems žmonėms ir t. t. Pateikiamos galimų vaisto vartojimo būdų saugumo įvertinimo išvados.
5.2.5.2. Nekontroliuojamų klinikinių tyrimų ataskaitos apie analizės duomenis, gautus iš daugiau nei vieno tyrimo, ir kitų klinikinių tyrimų ataskaitos
Pateikiamos šios ataskaitos.
5.2.6. Prekybos metu sukauptos patirties ataskaitos
Jei vaistas jau patvirtintas trečiosiose šalyse, pateikiama informacija, kai įmanoma, susiejant ją su vartojimo dažnumu, apie neigiamas reakcijas, susijusias su vaistu, ir vaistus, į kurių sudėtį įeina ta pati veiklioji medžiaga (-os).
5.2.7. Susirgimų ataskaitų formos ir pacientų sąrašai
Laikantis agentūros išleistuose atitinkamuose reikalavimuose nustatytos tvarkos, susirgimų ataskaitų formų ir pacientų sąrašų duomenys paruošiami ir pateikiami ta pačia tvarka, kaip klinikinių tyrimų ataskaitos, ir įtraukiami į tyrimų medžiagą.
II DALIS
KONKRETŪS LEIDIMO PREKIAUTI DOKUMENTAI IR REIKALAVIMAI
Dėl ypatingų kai kurių vaistų savybių visi reikalavimai, nustatyti šio priedo I dalyje, paraiškos leidimui prekiauti dokumentams turi būti atitinkamai pritaikyti. Atsižvelgdamas į konkrečias sąlygas, pareiškėjas pateikia tinkamai pritaikytus dokumentus.
1. ►C1 PRIPAŽINTAS MEDICININIS VARTOJIMAS ◄
►C1 Vaistams, kurių veikliosios(-iųjų) medžiagos(-ų) medicininis vartojimas yra pripažintas, kaip tai apibrėžta 10 straipsnio 1 dalies a punkto ii papunktyje, ir pripažintas jų veiksmingumas bei pakankamas saugumas, ◄ taikomos toliau išvardytos konkrečios taisyklės.
Pareiškėjas pateikia 1, 2 ir 3 modulius, kaip nurodyta šio priedo I dalyje.
4 ir 5 moduliuose pateikiama išsami mokslinė bibliografija, apibūdinanti neklinikines ir klinikines charakteristikas.
Taikomos toliau išvardytos konkrečios taisyklės siekiant parodyti pripažintą medicininį vartojimą:
►C1 Veiksniai, į kuriuos reikia atsižvelgti norint nustatyti vaisto sudedamųjų dalių pripažintą medicininį vartojimą, yra tokie: ◄
Todėl įvairių medžiagų pripažintam medicininiam vartojimui nustatyti gali reikėti skirtingos trukmės laikotarpių. Tačiau bet kuriuo atveju laikotarpis, kurio reikia vaisto sudedamosios dalies pripažintam medicininiam vartojimui nustatyti, neturi būti trumpesnis nei dešimt metų nuo pirmo sistemingo ir dokumentais patvirtinto tos medžiagos, kaip vaisto, vartojimo Bendrijoje pradžios.
Pareiškėjo pateikta dokumentacija turi apimti visus saugumo ir (arba) veiksmingumo įvertinimo klausimus, įskaitant atitinkamos literatūros apžvalgą, be to, atsižvelgti į tyrimus prieš pateikimą į rinką ir po jo ir paskelbtą mokslinę literatūrą apie epidemiologinius, o ypač – palyginamuosius epidemiologinius, tyrimus. Turi būti pateikti visi tiek vaistui palankūs, tiek nepalankūs dokumentai. ►C1 Atsižvelgiant į pripažinto medicininio vartojimo reikalavimus, ◄ ypač svarbu paaiškinti, kad bibliografinės nuorodos į kitus informacijos šaltinius (laikotarpio po pateikimo į rinką tyrimus, epidemiologinius tyrimus ir t. t.), o ne tik duomenys, susiję su tyrimais ir bandymais, gali būti laikomos svariu vaisto saugumo ir veiksmingumo įrodymu, jei paraiškoje pakankamai gerai paaiškinami ir patvirtinami naudotos informacijos šaltiniai.
Ypatingas dėmesys turi būti kreipiamas į bet kokią trūkstamą informaciją, taigi privalu pagrįsti, kodėl, net ir nesant kai kurių tyrimų, gali būti užtikrintas pakankamas saugumo ir (arba) veiksmingumo lygis.
Neklinikinės ir (arba) klinikinės apžvalgos turi paaiškinti bet kokių duomenų, pateiktų apie vaistą, kuris skiriasi nuo planuojamo parduoti vaisto, svarbą. Turi būti įvertinta, ar tirtasis vaistas laikytinas panašiu į vaistą, kuriam, nepaisant esamų skirtumų, pateikta paraiška leidimui prekiauti.
Ypatingą reikšmę turi laikotarpio po pateikimo į rinką patirtis, susijusi su kitais vaistais, sudarytais iš tų pačių sudedamųjų dalių, todėl pareiškėjai turėtų skirti šiam klausimui ypatingą dėmesį.
2. IŠ ESMĖS PANAŠŪS VAISTAI
Į paraiškas, sudarytas pagal 10 straipsnio 1 dalies a punkto i papunktį (iš esmės panašūs vaistai), turi būti įtraukti duomenys, nurodyti šio priedo I dalies 1, 2 ir 3 moduliuose tuo atveju, kai pareiškėjas turi originalaus leidimo prekiauti gavėjo sutikimą daryti nuorodas į 4 ir 5 modulių turinį.
Į paraiškas, sudarytas pagal 10 straipsnio 1 dalies a punkto iii papunktį (iš esmės panašūs vaistai, t. y. tos pačios rūšies), turi būti įtraukti šio priedo I dalies 1, 2 ir 3 moduliuose nurodyti duomenys, parodantys biologinį tinkamumą ir biologinę atitiktį originaliajam vaistui tuo atveju, kai pastarasis nėra biologinis vaistas (žr. II dalį, 4 panašūs biologiniai vaistai).
Neklinikinės (ar klinikinės) apžvalgos (ar suvestinės) apie šiuos vaistus turėtų skirti ypatingą dėmesį šiems dalykams:
3. KONKREČIOSE SITRUACIJOSE REIKALAUJAMI PAPILDOMI DUOMENYS
Kai iš esmės panašaus vaisto veiklioji medžiaga turi tokią pačią gydomąją dalį, kaip ir atitinkamas originalus patvirtintas vaistas, susijęs su skirtingos druskos/esterio komplekso/derivato buvimu, parodoma, kad nėra jokių šios dalies farmakologinės kinetikos, farmakologinės dinamikos ir (arba) toksiškumo pakitimų, kurie turėtų įtakos medžiagos saugumo (veiksmingumo) lygiui. Jei taip nėra, šis junginys turi būti traktuojamas kaip kita veiklioji medžiaga.
Kai vaistas numatomas įvairioms terapijoms arba pateikiamas nevienoda farmakologine forma, gali būti skiriamas įvairiais būdais, įvairiomis dozėmis ar naudojamas skirtingiems dozavimo tyrimams, pateikiami atitinkamų toksikologijos ir farmakologijos bandymų ir (arba) klinikinių tyrimų rezultatai.
4. PANAŠŪS BIOLOGINIAI VAISTAI
Biologinių vaistų atveju 10 straipsnio 1 dalies a punkto iii papunkčio reikalavimai gali būti nepakankami. Jei iš esmės panašių (tos pačios rūšies) vaistų atveju būtina informacija neleidžia parodyti, kad dveji biologiniai vaistai yra panašaus pobūdžio, pateikiami papildomi, visų pirma apibūdinantys juos toksikologiniu ir klinikiniu požiūriu duomenys.
Kai nepriklausomas pareiškėjas, pasibaigus duomenų apsaugos laikui, pateikia paraišką leidimui prekiauti šio priedo I dalies 3.2 punkte apibrėžtu biologiniu vaistu, susijusiu su originaliuoju vaistu, kuriam yra išduotas leidimas prekiauti Bendrijoje, turi būti laikomasi tokių reikalavimų:
Bendrieji principai, kuriais remiantis atsižvelgiama į ypatingas kiekvieno konkretaus vaisto charakteristikas, išdėstyti agentūros išspausdintuose nurodymuose. Jei pradžioje patvirtintas vaistas, kuriam duotas leidimas prekiauti, turi daugiau nei vieną indikaciją, tvirtinimas, kad vaisto veiksmingumas ir saugumas yra panašus, turi būti pagrįstas arba, jei reikia, įrodytas pagal kiekvieną minimą indikaciją.
5. PASTOVIŲ DERINIŲ VAISTAI
Paraiškos, sudarytos pagal 10 straipsnio 1 dalies b punktą, skirtos naujiems vaistams, pagamintiems bent jau iš dviejų veikliųjų medžiagų, kurie ankščiau nebuvo patvirtinti kaip pastovaus derinio vaistai.
Su šiomis pastovaus derinio vaistui skirtomis paraiškomis pateikiami visi dokumentai (1–5 moduliai). Jei įmanoma, pateikiama informacija apie gamybos vietas ir atsitiktinių medžiagų saugumo įvertinimą.
6. DOKUMENTAI PARAIŠKOMS, PATEIKIAMOMS IŠSKIRTINĖMIS APLINKYBĖMIS
Jei, kaip apibrėžta 22 straipsnyje, pareiškėjas gali parodyti, kad jis nepajėgus pateikti išsamios informacijos apie veiksmingumą ir saugumą normaliomis vartojimo sąlygomis, nes:
leidimas prekiauti gali būti duotas įvykdžius konkrečius reikalavimus.
Tie reikalavimai gali būti tokie:
7. MIŠRIOS PARAIŠKOS LEIDIMUI PREKIAUTI
Mišrios paraiškos leidimui prekiauti – tai paraiškų leidimui prekiauti dokumentai, kurių 4 ir (arba) 5 moduliai susideda iš pareiškėjo atliktų ribotų neklinikinių ir (arba) klinikinių tyrimų ataskaitų ir bibliografinių nuorodų derinio. Visos kitos dalys pateikiamos šio priedo I dalyje nustatyta tvarka. Kompetentinga institucija pripažįsta pareiškėjo pateiktą kiekvienam konkrečiam susirgimui pasiūlytą formą.
III DALIS
KONKRETŪS VAISTAI
Ši dalis nustato konkrečius reikalavimus, susijusius su nustatytų vaistų pobūdžiu.
1. BIOLOGINIAI VAISTAI
1.1. Išskirti iš plazmos vaistai
Vaistų, išskirtų iš žmogaus kraujo arba plazmos, ir nukrypstant nuo 3 modulio nuostatų, reikalavimai dėl dokumentų, aprašyti „Informacijoje, susijusioje su pradinėmis ir žaliavinėmis vaistinėmis medžiagomis“, pradinėms vaistinėms medžiagoms, pagamintoms iš žmogaus kraujo (plazmos), gali būti pakeisti Pagrindiniu plazmos sąrašu, patvirtintu pagal šią dalį.
a) Principai
Šiame priede:
b) Turinys
Laikantis 109 straipsnio nuostatų, iš dalies pakeistų Direktyva 2002/98/EB, kurioje pateikti reikalavimai dėl donorų ir gauto kraujo tikrinimo, į Pagrindinį plazmos sąrašą įtraukiama informacija apie plazmą, naudojamą kaip pradinė (žaliavinė) vaistinė medžiaga, visų pirma:
Plazmos kilmė
informacija apie centrus arba įstaigas, kuriose imamas kraujas (plazma), įskaitant inspekcijų ir patvirtinimo duomenis, taip pat epidemiologinius duomenis apie ligas, perduodamas per kraują;
informacija apie centrus arba įstaigas, kuriose tikrinami donorų ir plazmos bankai, įskaitant inspekcijų ir patvirtinimo duomenis;
kraujo (plazmos) donorų atrankos (atmetimo) kriterijai;
tinkama sistema, kuri leidžia atsekti kiekvieną donorystės atvejį nuo kraujo (plazmos) davimo iki pat gatavo vaisto ir atvirkščiai.
Plazmos kokybė ir saugumas
atitiktis Europos farmakopėjos monografijoms;
donorų kraujo (plazmos) ir kraujo (plazmos) bankų tikrinimas dėl infekcinių medžiagų, įskaitant informaciją apie bandymų metodus, ►C1 ir, jei tikrinamas plazmos bankas, atliktų bandymų validacijos data; ◄
techninės charakteristikos maišelių kraujui ir plazmai rinkti, įskaitant informaciją apie naudojamų antikoaguliantų tirpalus;
plazmos transportavimo ir sandėliavimo sąlygos;
►C1 bet kokio inventoriaus laikymo ir (arba) karantino laikotarpio procedūros; ◄
plazmos banko apibūdinimas.
Tinkama sistema, kuri nustatytų bendradarbiavimo sąlygas ir sutartas specifikacijas tarp iš plazmos gaminamo vaisto gamintojo ir (arba) plazmos skirstytojo į frakcijas (apdorotojo) iš vienos pusės ir kraujo (plazmos) ėmimo ir tikrinimo centrų arba įstaigų iš kitos pusės.
Be to, pagrindiniame plazmos sąraše pateikiamas sąrašas vaistų, kuriems galioja pagrindinis plazmos sąrašas tiek vaistų, kuriems duotas leidimas prekiauti, tiek ir tiems, kuriems leidimo prekiauti paraiška dar tik svarstoma, įskaitant vaistus, nurodytus Europos Parlamento ir Tarybos direktyvos 2001/20/EB dėl valstybių narių įstatymų ir kitų teisės aktų, susijusių su geros klinikinės praktikos įgyvendinimu atliekant žmonėms skirtų vaistų klinikinius tyrimus, suderinimo 2 straipsnyje.
c) Įvertinimas ir sertifikavimas
1.2. Vakcinos
Žmonėms skirtoms vakcinoms, nukrypstant nuo 3 modulio nuostatų dėl veikliosios medžiagos (-ų), remiantis Pagrindinio vakcinos antigenų sąrašo sistema, taikomi šie reikalavimai.
Į paraiškos leidimui prekiauti kita nei žmogaus gripo vakcina dokumentus kiekvienam antigenui, kuris yra tos vakcinos veiklioji medžiaga, įtraukiamas Pagrindinis vakcinos antigenų sąrašas.
a) Principai
Šiame priede:
b) Turinys
Pagrindinis vakcinos antigenų sąrašas apima šią informaciją, išrinktą iš atitinkamo 3 dalies skyriaus (veiklioji medžiaga) „Kokybės duomenys“, kaip apibrėžta šio priedo I dalyje:
Bendra informacija, įskaitant atitiktį atitinkamai Europos farmakopėjos monografijai (-oms).
Informacija apie veikliosios medžiagos gamybą: ji turi apimti gamybos procesą, informaciją apie pradines ir žaliavines vaistines medžiagas, specialiąsias priemones, skirtas TSE ir atsitiktinių medžiagų saugumui įvertinti, gamybos patalpas ir įrangą.
Veikliosios medžiagos apibūdinimas.
Veikliosios medžiagos kokybės kontrolė.
Naudojami standartai arba medžiagos.
Veikliosios medžiagos talpyklų ir jų uždarymo sistema.
Veikliosios medžiagos stabilumas.
c) Įvertinimas ir sertifikavimas
2. RADIOAKTYVIEJI PREPARATAI IRR PREKURSORIAI
2.1. Radioaktyvieji preparatai
Prie šio skyriaus medikamentams pagal 6 straipsnio 2 dalies ir 9 straipsnio reikalavimus pateikiamų paraiškų pridedami visi dokumentai, apimantys tokią informaciją:
3 modulis
►C1 Radioaktyviųjų preparatų rinkinio, kuris gamintojui pateikus turi būti pažymėtas radioizotopais, veikliąja medžiaga vadinama ta formuluotės dalis, ◄ kuri yra radionuklido nešėja arba prie kurios radionuklidas yra prisijungęs. Radioaktyviųjų preparatų rinkinių gamybos metodo apibūdinimas apima išsamų gamybos proceso aprašymą ir informaciją apie rekomenduojamą galutinį apdirbimą, norint gauti radioaktyvų vaistą. Jei reikia, bendrosiose arba specialiosiose Europos farmakopėjos monografijose nustatyta tvarka pateikiama informacija apie radionuklido specifikacijas. Be to, apibūdinami bet kokie junginiai, būtini ženklinant radioizotopais. Taip pat apibūdinama pažymėtų radioizotopais junginių struktūra.
Radionuklidų atveju aptariamos vykstančios branduolinės reakcijos.
Generatoriuose veikliosiomis medžiagomis laikomi tiek motiniai, tiek ir dukteriniai radionuklidai.
Pateikiama smulki informacija apie radionuklido kilmę, izotopo tapatumą, galimas priemaišas, nešėją, naudojimą ir ypatingą veikimą.
Apibūdinamos pradinės vaistinės medžiagos, įskaitant švitinamąsias medžiagas.
Aptariamas cheminis (radiocheminis) grynumas ir jo ryšys su biologiniu pasiskirstymu.
Apibūdinami radionuklido grynumas, radiocheminis grynumas ir ypatingas veikimas.
Generatorių atveju reikalaujama išsami informacija apie motinių ir dukterinių radionuklidų tyrimus. Generatorių eliuatų atveju pateikiama informacija apie motinių radionuklidų, o kitų junginių atveju – apie generatoriaus sistemos komponentų tyrimus.
Reikalavimas veikliosios medžiagos sudėtį išreikšti aktyviųjų dalelių mase taikytinas tik radioaktyviųjų preparatų rinkiniams. Radionuklido radioaktyvumas išreiškiamas bekereliais ir yra datuojamas, jei reikia, pridedama nuoroda apie laiko juostą. Pažymima radioaktyviojo spinduliavimo rūšis.
Rinkinių atveju į specifikacijas, skirtas gataviems vaistams, įtraukiami vaisto veiksmingumo, jį paženklinus radioizotopais, tyrimai. Radionuklidų atveju įtraukiamos atitinkamos ženklinto radioizotopais junginio radiocheminio grynumo ir radionuklido grynumo kontrolės rezultatai. Apibūdinamos ir ištiriamos bet kokios medžiagos, būtinos ženklinant radioizotopais.
Pateikiama informacija apie radionuklidų generatorių, radionuklidų rinkinių ir radioizotopais ženklintų produktų stabilumą. Radioaktyviųjų preparatų stabilumas, juos dozuojant kelių dozių indeliais, įrodomas dokumentais.
4 modulis
Yra žinoma, kad toksinis poveikis gali būti susijęs su radioaktyviojo spinduliavimo doze. Nustatant diagnozę – tai radioaktyviųjų preparatų naudojimo pasekmė; terapijoje – tai reikalinga savybė. Taigi radioaktyviųjų preparetų saugumo ir veiksmingumo įvertinimas remiasi reikalavimais vaistams ir radioaktyviojo spinduliavimo dozimetrijai. Organų (audinių) apšvitinimas radioaktyviaisiais spinduliais dokumentuojamas. Kiekvieno konkretaus medikamento įvedimo būdo atveju absorbuoto radioaktyviojo spinduliavimo dozė apskaičiuojama pagal nustatytą tarptautiniu mastu pripažintą sistemą.
5 modulis
Jei galima, pateikiami klinikinių tyrimų rezultatai, jei ne, jie patvirtinami klinikinėse apžvalgose.
2.2. ►C1 Radioaktyviųjų preparatų prekursoriai, skirti radioaktyviai ženklinti ◄
►C1 Ypatingu atveju, kai radioaktyviųjų preparatų prekursorius išimtinai yra skirtas radioaktyviai ženklinti, svarbiausia ◄ yra pateikti informaciją, kuri apibūdintų galimas nepakankamo ženklinimo kaip radioaktyvus veiksmingumo arba žymėto kaip radioaktyvus junginio disociacijos in vivo pasekmes, t. y. aptartų klausimus, susijusius su padariniais, kurių dėl laisvų radionukleidų patyrė pacientas. Be to, reikia pateikti atitinkamą informaciją, susijusią su profesine rizika, t. y. ligoninių personalo apšvitinimu radioaktyviaisiais spinduliais, ir su rizika aplinkai.
Jei įmanoma, visų pirma pateikiama tikia informacija:
3 modulis
Jei įmanoma, registruojant radioaktyviųjų preparatų prekursorius taikomi 3 modulio reikalavimai pirmiau nustatyta (pastraipos a–i) tvarka.
4 modulis
Jei nepagrindžiama kitaip, pateikiami, kalbant apie vienos dozės ir pakartotinės dozės toksiškumą, tyrimų, atliktų laikantis geros laboratorinės praktikos, kaip apibrėžta Tarybos direktyvose 87/18/EEB ir 88/320/EEB, rezultatai.
Manoma, kad šiuo konkrečiu atveju radionuklidų mutageniškumo tyrimai nėra ypač naudingi.
Pateikiama informacija apie cheminį toksiškumą ir atitinkamą „šaltą“ nuklidą.
5 modulis
Manoma, kad klinikinė informacija gauta iš klinikinių tyrimų apie prekursorių nėra svarbi šiuo konkrečiu radioaktyviųjų preparatų prekursoriaus, naudojamo išimtinai ženklinimui radioaktyviosiomis medžiagomis, atveju.
Pateikiama informacija, įrodanti radioaktyviųjų preparatų prekursoriaus, prijungto prie atitinkamų nešėjo molekulių, klinikinį naudingumą.
3. HOMEOPATINIAI VAISTAI
Šis skirsnis apibrėžia specialius reikalavimus, taikytinus 3 ir 4 moduliuose aprašomiems homeopatiniams vaistams, kaip apibrėžta 1 straipsnio 5 dalyje.
3 modulis
3 modulio reikalavimai su toliau išvardytais pakeitimais taikytini dokumentams, pateikiamiems 15 straipsnyje nustatyta tvarka supaprastintu būdu registruojant homeopatinius vaistus pagal 14 straipsnio 1 dalį ir kitų homeopatinių vaistų patvirtinimo dokumentams pagal 16 straipsnio 1 dalį.
Sąvokos
Lotyniškas homeopatinio vaisto pavadinimas, nurodytas paraiškoje leidimui prekiauti, turi atitikti lotynišką pavadinimą pagal Europos farmakopėją arba, jei tokio nėra, pagal oficialią valstybės narės farmakopėją. Taip pat turi būti pateiktas tradicinis, kiekvienoje valstybėje narėje naudojamas vaisto pavadinimas (pavadinimai).
Pradinių vaistinių medžiagų kontrolė
Pradinių vaistinių medžiagų, tai yra visų medžiagų, įskaitant ir žaliavas bei pusgaminius iki galutinai atskiedžiant, panaudotų gatavo vaisto gamybai, aprašas ir dokumentai, turi būti pridėti prie paraiškos kaip papildoma medžiaga.
Bendri kokybės reikalavimai turi būti taikomi visoms pradinėms vaistinėms medžiagoms ir žaliavoms, taip pat ir tarpinėms gamybinio proceso grandims iki pat galutinai atskiedžiant, panaudotoms gatavo vaisto gamybai. Jeigu įmanoma, tyrimai atliekami tuo atveju, kai gaminys turi toksinių komponentų, ir tada, kai galutinai atskiesto vaisto kokybės kontrolė yra negalima dėl didelio atskiedimo laipsnio. Kiekviena gatavo vaisto gamybos proceso grandis, nuo pradinių vaistinių medžiagų iki vaistą galutinai atskiedžiant, turi būti smulkiai aprašyta.
Skiedžiant laikomasi homeopatinių vaistų gamybos taisyklių, išdėstytų rūpimoje Europos farmakopėjos monografijoje arba, jei tokios nėra, oficialioje valstybės narės farmakopėjoje.
Gatavo vaisto kontroliniai bandymai
Visiems gataviems homeopatiniams vaistams taikomi bendri kokybės reikalavimai, bet kokį nukrypimą nuo jų pareiškėjas privalo tinkamai pagrįsti.
Turi būti atlikta visų toksinių komponentų identifikacija ir tyrimai. Jeigu galima įrodyti, kad visų toksinių komponentų identifikacija ir (ar) tyrimai neįmanomi, pavyzdžiui, ►C1 dėl jų atskiedimo gatavame vaiste, kokybę turi parodyti gamybos ir skiedimo procesų visiška validacija. ◄
Stabilumo bandymas
Turi būti parodytas gatavo vaisto stabilumas. Homeopatinio gaminio stabilumo duomenys yra taikomi iš jo gautiems tirpalui ir (ar) milteliams. Jeigu veikliosios medžiagos identifikacijos ar tyrimų atlikti neįmanoma dėl atskiedimo laipsnio, gali būti panaudoti farmacinės formos stabilumo duomenys.
4 modulis
4 modulio nuostatos taikomos 14 straipsnio 1 dalyje išvardytus ir apibūdintus homeopatinius vaistus registruojant supaprastinta tvarka.
Turi būti paaiškinta, kodėl kokia nors informacija nepateikta, pavyzdžiui, reikia pagrįsti, kodėl priimtinu laikomas vaisto saugumo lygis, nors ir trūksta kai kurių tyrimo duomenų.
4. AUGALINIAI VAISTAI
Kartu su paraiška augaliniams vaistams turi būti pateikiami visi dokumentai, į kuriuos turi būti įtraukti toliau išvardyti specifiniai aspektai.
3 modulis
Remiantis Europos farmakopėjos monografija (-omis), aprobuojant augalinius vaistus taikomos 3 dalies nuostatos. Pateikiant paraišką, atsižvelgiama į rūpimą mokslinių duomenų lygį.
Reikia atsižvelgti į šiuos augaliniams vaistams specifinius aspektus:
1) Augalinės medžiagos ir augaliniai preparatai
Šiame priede pasakymas „augalinės medžiagos ir preparatai“ laikomas pasakymo „augaliniai vaistai ir augaliniai preparatai“, apibrėžto Europos farmakopėjoje, sinonimu.
Pateikiant augalinių medžiagų nomenklatūrą, turi būti nurodytas dvinaris mokslinis augalo pavadinimas (gentis, rūšis, atmaina ir autorius) ir chemotipas (kai galima), augalo dalys, augalinės medžiagos aprašymas, kiti pavadinimai (sinonimai, minimi kitose farmakopėjose) ir laboratorinis kodas.
Pateikiant augalinių preparatų nomenklatūrą, turi būti nurodytas dvinaris mokslinis augalo pavadinimas (gentis, rūšis, atmaina ir autorius) ir chemotipas (kur galima), augalo dalys, augalinio preparato aprašymas, augalinės medžiagos kiekis augaliniame preparate procentais, ekstrahavimo solventas (-ai), kiti pavadinimai (sinonimai, minimi kitose farmakopėjose) ir laboratorinis kodas.
Dokumento skyriuje, skirtame augalinių medžiagų ir augalinių preparatų struktūrai, jei įmanoma, turi būti pateikti šie duomenys: fizikinė forma, sudedamųjų dalių, ►C1 kurių terapinis poveikis ar žymenys (molekulinė formulė, santykinė molekulinė masė, struktūrinė formulė, įskaitant santykines bei absoliučiąsias stereochemines savybes, molekulinė formulė ir santykinė molekulinė masė) žinomi, taip pat ir kitų sudedamųjų dalių aprašai. ◄
Dokumento skyriuje, skirtame augalinių medžiagų gamintojui, turi būti pateikti šie duomenys: kiekvieno tiekėjo, tarp jų ir dirbančių pagal sutartis, pavadinimas, adresas ir atsakomybė, kiekviena siūloma vieta ar įrenginiai, reikalingi augalinei medžiagai gaminti, rinkti ar tirti.
Dokumento skyriuje, skirtame augalinio preparato gamintojui, turi būti pateikti šie duomenys: kiekvieno gamintojo, tarp jų ir dirbančių pagal sutartis, pavadinimas, adresas ir atsakomybė, kiekviena siūloma gamybos vieta ir įrenginiai, reikalingi augaliniam preparatui gaminti ar tirti.
Aprašant augalinės medžiagos gamybos procesą ir jo kontrolę, pateikiama informacija apie augalų produkciją ir surinkimą, apimanti ir geografinius medicinos augalų šaltinius bei kultivacijos ypatybes, derliaus metą, džiovinimo ir sandėliavimo sąlygas.
Aprašant augalinio vaisto gamybos procesą ir jo kontrolę, pateikiama informacija apie augalinių vaistų gamybos procesą turi apimti patį procesą, tirpiklių ir reagentų rūšis, purifikacijos etapus ir standartizaciją.
►C1 Atsižvelgiant į gamybos procesų tobulėjimą, jei taikytina, atsižvelgiant į siūlomą vartojimo būdą ir ypatybes pateikiama trumpa augalinės medžiagos(-ų) ir augalinio preparato(-ų) raidos santrauka. ◄ Jei reikia, pateikiami fitocheminės augalinės medžiagos (-ų) ir augalinio preparato (-ų) struktūros duomenų, esančių bibliografijoje, palyginimo su augalinės medžiagos (-ų) ir augalinio preparato (-ų), sudarančių pateikto registruoti augalinio vaisto veikliąją medžiagą (-as), fitocheminės struktūros duomenimis, rezultatai.
Atsižvelgiant į augalinės medžiagos (-ų) struktūros ir kitų charakteristikų ištyrimo lygį, pateikiama informacija apie botanines, makroskopines, mikroskopines, fitochemines savybes ir, jei būtina, apie biologinį aktyvumą.
Atsižvelgiant į augalinės medžiagos (-ų) struktūros ir kitų charakteristikų ištyrimo lygį, pateikiama informacija apie fito- ir fizikines bei chemines savybes ir, jei būtina, apie biologinį aktyvumą.
Jei įmanoma, pateikiama augalinės medžiagos (-ų) ir augalinio preparato (-ų) specifikacija.
►C1 Jei įmanoma, aprašomos analizės metodikos, atliktos ◄ tiriant augalinę medžiagą (-as) ir augalinį preparatą (-us).
►C1 Atsižvelgiant į analizės metodikų validaciją, pateikiama analizės validacijos informacija, įskaitant eksperimentinius duomenis apie analizės metodikas, ◄ naudotas bandymuose su augaline medžiaga (-omis) ir augaliniu preparatu (-ais).
Atsižvelgiant į augalinės medžiagos (-ų) ir augalinio preparato (-ų), įskaitant ir medžiagas farmakopėjai, grupių analizę, pateikiamas grupių aprašas ir analizės rezultatai.
Jei įmanoma, pagrindžiama augalinės medžiagos (-ų) ir augalinio preparato (-ų) specifikacija.
Jei įmanoma, pateikiama informacija apie standartus ir standartines medžiagas, naudotas tiriant augalinę medžiagą (-as) ir augalinį preparatą (-us).
Tuo atveju, kai augalinė medžiaga (-os) ir augalinis preparatas (-ai) yra monografijos objektas, pareiškėjas gali prašyti sertifikato, kurį išduoda Europos vaistų kokybės direktoratas, atitikties.
2) Augaliniai vaistai
Aprašant augalinių vaistinių preparatų formuluotės plėtojimą, reikia pateikti trumpą augalinių vaistų raidos santrauką, atsižvelgiant į siūlomus vartojimo būdus ir ypatybes. Tam tikrais atvejais aptariami augalinių preparatų, taikomų bibliografiniams duomenims pagrįsti, ir paraiškoje pateikto augalinio vaisto fitocheminės sudėties palyginimo rezultatai.
5. RETI VAISTAI
IV DALIS
PAŽANGIOSIOS TERAPIJOS VAISTAI
1. ĮVADAS
Rinkodaros leidimų paraiškos dėl pažangiosios terapijos vaistų, kaip apibrėžta Reglamento (EB) Nr. 1394/2007 2 straipsnio 1 dalies a punkte, turi atitikti formos reikalavimus (1, 2, 3, 4 ir 5 moduliai), aprašytus šio priedo I dalyje.
Taikomi 3, 4 ir 5 moduliuose nustatyti biologinių vaistų techniniai reikalavimai, aprašyti šio priedo I dalyje. Specialiuosiuose pažangiosios terapijos vaistų reikalavimuose, aprašytuose šios dalies 3, 4 ir 5 skyriuose, paaiškinama, kaip I dalies reikalavimai taikomi pažangiosios terapijos vaistams. Be to, atsižvelgiant į pažangiosios terapijos vaistų specifiškumą tam tikrais atvejais nustatyti papildomi reikalavimai.
Dėl ypatingo pažangiosios terapijos vaistų pobūdžio gali būti taikomas rizika grindžiamas metodas siekiant nustatyti, kokius kokybinius, neklinikinius ir klinikinius duomenis reikia nurodyti rinkodaros leidimo paraiškoje remiantis „Įvado ir bendrųjų principų“ 4 punkte nurodytomis mokslinėmis rekomendacijomis, susijusiomis su vaistų kokybe, saugumu ir veiksmingumu.
Rizikos analizė gali apimti visą kūrimo etapą. Svarstytini rizikos veiksniai: ląstelių kilmė (autologinės, alogeninės, ksenogeninės), gebėjimas proliferuoti ir (arba) diferencijuotis ir sukelti imuninį atsaką, manipuliavimo ląstelėmis lygis, ląstelių ir biologiškai aktyvių molekulių ar struktūrinių medžiagų kombinavimas, genų terapijos vaistų pobūdis, in vivo naudojamų virusų arba mikroorganizmų gebėjimo replikuotis lygis, nukleorūgščių sekų arba genų įterpimo į genomą lygis, ilgalaikis funkcionalumas, onkogeniškumo rizika ir vartojimo ar naudojimo metodas.
Atliekant rizikos analizę taip pat galima atsižvelgti į turimus kitus susijusius neklinikinius ir klinikinius duomenis arba kitų susijusių pažangiosios terapijos vaistų kūrimo patirtį.
Bet kokie nukrypimai nuo šio priedo reikalavimų turi būti moksliškai pagrįsti paraiškos dokumentų 2 modulyje. Jeigu atliekama minėta rizikos analizė, ji taip pat nurodoma ir aprašoma 2 modulyje. Tokiu atveju aprašoma taikoma metodika, nustatytos rizikos pobūdis ir rizika grindžiamo metodo reikšmė kūrimo ir vertinimo programai bei bet kokie dėl rizikos analizės atsiradę nukrypimai nuo šio priedo reikalavimų.
2. SĄVOKŲ APIBRĖŽTYS
Šiame priede, be Reglamente (EB) Nr. 1394/2007 nustatytųjų, taikomos 2.1 ir 2.2 skirsniuose nustatytos apibrėžtys.
2.1. Genų terapijos vaistas
Genų terapijos vaistas – tai biologinis vaistas, turintis šių savybių:
jame yra veikliosios medžiagos, kurioje yra arba kurią sudaro rekombinacinė nukleorūgštis, naudojama žmonių organizmuose arba žmonėms skiriama siekiant reguliuoti, ištaisyti, pakeisti, pridėti arba pašalinti genetinę seką;
jo terapinis, profilaktinis arba diagnostinis poveikis tiesiogiai susijęs su jame esančia rekombinacinės nukleorūgšties seka arba su šios sekos genų ekspresijos produktu.
Genų terapijos vaistuose neturi būti vakcinų nuo užkrečiamųjų ligų.
2.2. Somatinių ląstelių terapijos vaistas
Somatinių ląstelių terapijos vaistas – tai biologinis vaistas, turintis šių savybių:
jame yra ar jį sudaro ląstelės arba audiniai, su kuriais buvo atliktos esminės manipuliacijos ir dėl to pasikeitė biologinės savybės, fiziologinės funkcijos ar struktūrinės ypatybės, susijusios su numatoma klinikinio naudojimo paskirtimi, arba jame yra ar jį sudaro ląstelės arba audiniai, kurie neskirti naudoti tai (-oms) pačiai (-ioms) esminei (-ėms) funkcijai (-oms) recipiento ir donoro organizme atlikti;
jis pateikiamas kaip turintis savybių, reikalingų ligų gydymui, prevencijai ar diagnozei vykstant farmakologiniams, imunologiniams arba metaboliniams procesams jo ląstelėse arba audiniuose, arba jis naudojamas žmonių organizmuose arba skiriamas žmonėms šiuo tikslu.
Taikant a punktą, Reglamento (EB) Nr. 1394/2007 I priede išvardytos manipuliacijos nelaikomos esminėmis manipuliacijomis.
3. SPECIALIEJI 3 MODULIO REIKALAVIMAI
3.1. Specialieji reikalavimai, taikomi visiems pažangiosios terapijos vaistams
Pateikiamas atsekamumo sistemos, kurią rinkodaros leidimo turėtojas ketina sukurti ir palaikyti norėdamas užtikrinti, kad atskiras vaistas, jo pradinės medžiagos ir žaliavos, įskaitant visas medžiagas, turinčiais sąlytį su ląstelėmis arba audiniais, kurių gali būti jo sudėtyje, gali būti atsektas kilmės, gamybos, pakavimo, saugojimo, transportavimo ir pristatymo į ligoninę, instituciją arba privačios praktikos įstaigą, kur vaistas naudojamas, etapais, aprašymas.
Atsekamumo sistema turi papildyti ir atitikti Europos Parlamento ir Tarybos direktyvos 2004/23/EB ( 29 ) reikalavimus dėl žmogaus audinių ir ląstelių, išskyrus kraujo ląsteles, ir Direktyvos 2002/98/EB reikalavimus dėl žmogaus kraujo ląstelių.
3.2. Specialieji reikalavimai, taikomi genų terapijos vaistams
3.2.1. Įvadas: gatavas vaistas, veiklioji medžiaga ir pradinės medžiagos
3.2.1.1. Genų terapijos vaistas, kuriame yra rekombinacinės nukleorūgšties seka (-ų) arba genetiškai modifikuotas (-ų) organizmas (-ų) arba virusas (-ų)
Gatavą vaistą turi sudaryti nukleorūgšties seka (-os) arba genetiškai modifikuotas (-i) organizmas (-ai) arba virusas (-ai), tiesiogiai išfasuoti į galutines pakuotes naudojimui pagal numatytą medicininę paskirtį. Gatavas vaistas gali būti kombinuojamas su medicinos prietaisu arba aktyviuoju implantuojamuoju medicinos prietaisu.
Veikliąją medžiagą turi sudaryti nukleorūgšties seka (-os) arba genetiškai modifikuotas (-i) organizmas (-i) arba virusas (-ai).
3.2.1.2. Genų terapijos vaistas, kuriame yra genetiškai modifikuotų ląstelių
Gatavą vaistą turi sudaryti genetiškai modifikuotos ląstelės, tiesiogiai išfasuotos į galutines pakuotes naudojimui pagal numatytą medicininę paskirtį. Gatavas vaistas gali būti kombinuojamas su medicinos prietaisu arba aktyviuoju implantuojamuoju medicinos prietaisu.
Veikliąją medžiagą turi sudaryti ląstelės, genetiškai modifikuotos naudojant vieną iš 3.2.1.1 punkte aprašytų vaistų.
|
3.2.1.3. |
Jeigu vaistus sudaro virusai arba virusiniai vektoriai, pradinės medžiagos – tai tos sudedamosios dalys, iš kurių gaunamas virusinis vektorius, t. y. virusinio vektoriaus motininis kamienas arba plazmidės, naudojamos pakavimo ląstelių transfekcijai, ir motininių pakavimo ląstelių linijos bankas. |
|
3.2.1.4. |
Jeigu tai vaistai, sudaryti iš plazmidžių, nevirusinių vektorių ir genetiškai modifikuoto (-ų) organizmo (-ų), išskyrus virusus arba virusinius vektorius, pradinės medžiagos – tai tos sudedamosios dalys, kurios naudojamos gamybinei ląstelei sukurti, t. y. plazmidė, bakterija šeimininkė ir motininių rekombinacinių mikrobų ląstelių bankas. |
|
3.2.1.5. |
Jeigu tai genetiškai modifikuotos ląstelės, pradinės medžiagos – tai tos sudedamosios dalys, kurios naudojamos genetiškai modifikuotoms ląstelėms gauti, t. y. pradinės medžiagos, naudojamos vektoriui, vektoriui ir žmogaus arba gyvūnų ląstelėms gaminti. Taikomi tie patys geros gamybos principai kaip ir dirbant su banko sistema, kuri toliau naudojama vektoriui gaminti. |
3.2.2. Specialieji reikalavimai
Be šio priedo I dalies 3.2.1 ir 3.2.2 punktuose nustatytų reikalavimų, taikomi šie reikalavimai.
Pateikiama informacija apie visas pradines medžiagas, naudojamas gaminti veikliajai medžiagai, įskaitant medžiagas, reikalingas žmogaus ar gyvūnų ląstelėms genetiškai modifikuoti ir vėliau, tam tikrais atvejais, genetiškai modifikuotų ląstelių kultūrai inicijuoti ir palaikyti, atsižvelgiant į tai, kad gali nebūti gryninimo etapų.
Jeigu tai vaistai, sudaryti iš mikroorganizmo ar viruso, pateikiama informacija apie genetinę modifikaciją, sekų analizę, virulentiškumo sumažėjimą, tropizmą atskiriems audiniams ir ląstelių rūšims, ląstelės ciklo priklausomumą nuo mikroorganizmo arba viruso, motininės padermės patogeniškumą ir savybes.
Atitinkamuose dokumentų skirsniuose aprašomos su procesu susijusios priemaišos ir su vaistu susijusios priemaišos, o svarbiausia – galintys replikuotis pašaliniai virusai, jeigu vektorius negali replikuotis.
Jeigu tai plazmidės, įvairios plazmidžių formos vertinamos kiekybiškai visą vaisto galiojimo laikotarpį.
Jeigu tai genetiškai modifikuotos ląstelės, turi būti ištirtos ląstelių savybės prieš atliekant genetinę modifikaciją ir ją atlikus, taip pat prieš vėliau atliekant bet kokias užšaldymo / saugojimo procedūras ir po jų.
Be specialiųjų genų terapijos vaistams nustatytų reikalavimų, genetiškai modifikuotoms ląstelėms taikomi ir somatinių ląstelių terapijos vaistams bei audinių inžinerijos preparatams (žr. 3.3 punktą) nustatyti kokybės reikalavimai.
3.3. Specialieji reikalavimai, taikomi somatinių ląstelių terapijos vaistams ir audinių inžinerijos preparatams
3.3.1. Įvadas: gatavas vaistas, veiklioji medžiaga ir pradinės medžiagos
Gatavą vaistą turi sudaryti veiklioji medžiaga, tiesiogiai išfasuota į galutines pakuotes naudojimui pagal numatytą medicininę paskirtį ir galutinai užbaigta, kad būtų naudojama su sudėtiniais pažangiosios terapijos vaistais.
Veikliąją medžiagą turi sudaryti inžinerijos būdu gautos ląstelės ir (arba) audiniai.
Papildomos medžiagos (pvz., karkasai, matricos, prietaisai, biologinės medžiagos, biomolekulės ir (arba) kitos sudedamosios dalys), kurios kombinuojamos su ląstelėmis, su kuriomis buvo atlikta manipuliacija, ir kurios yra neatsiejama šių ląstelių dalis, laikomos pradinėmis medžiagomis, net jei jos nėra biologinės kilmės.
Medžiagos, naudojamos gaminant veikliąją medžiagą (pvz., kultūrų terpės, augimo faktoriai) ir neskirtos būti veikliosios medžiagos dalimi, laikomos žaliavomis.
3.3.2. Specialieji reikalavimai
Be šio priedo I dalies 3.2.1 ir 3.2.2 punktuose nustatytų reikalavimų, taikomi šie reikalavimai.
3.3.2.1. Pradinės medžiagos
Pateikiama informacijos apie žmogaus audinių ir ląstelių, naudojamų kaip pradinės medžiagos, donorystę, įsigijimą ir ištyrimą santrauka, parengta pagal Direktyvą 2004/23/EB. Jeigu kaip pradinės medžiagos naudojamos nesveikos ląstelės arba audiniai (pvz., vėžinis audinys), jų naudojimas pagrindžiamas.
Jeigu sumaišomos alogeninių ląstelių populiacijos, aprašomos sumaišymo strategijos ir atsekamumo užtikrinimo priemonės.
Į galimą variantiškumą, atsiradusį dėl žmogaus ar gyvūnų ląstelių ir audinių, atsižvelgiama tvirtinant gamybos procesą, nustatant veikliosios medžiagos ir gatavo vaisto savybes, nustatant tyrimo būdus, specifikacijas ir stabilumo lygį.
Jeigu tai ksenogeninių ląstelių pagrindo vaistai, pateikiama informacija apie gyvūnų kilmę (pvz., geografinė kilmė, gyvūno ūkis, amžius), specialiuosius priimtinumo kriterijus, pirminių gyvūnų/gyvūnų donorų infekcijų prevencijos ir stebėsenos priemones, gyvūnų tyrimus siekiant nustatyti užkrečiamųjų ligų sukėlėjus, įskaitant vertikaliuoju būdu plintančius mikroorganizmus ir virusus, ir dokumentai, pagrindžiantys gyvūnų laikymo patalpų tvarumą.
Jeigu tai iš genetiškai modifikuotų gyvūnų gauti ląstelių pagrindo vaistai, aprašomos specifinės su genų modifikacija susijusių ląstelių savybės. Pateikiamas išsamus kūrimo metodo ir transgeninių gyvūnų savybių aprašymas.
Genetiškai modifikuojant ląsteles, taikomi 3.2 skirsnyje nustatyti techniniai reikalavimai.
Aprašoma ir pagrindžiama papildomų medžiagų (pvz., karkasų, matricų, prietaisų, biologinių medžiagų, biomolekulių ar kitų sudedamųjų dalių), kurios kombinuojamos su inžinerijos būdu gautomis ląstelėmis ir kurios yra neatsiejama jų dalis, tyrimų tvarką.
Jeigu tai karkasai, matricos ir prietaisai, kurie atitinka medicinos prietaiso arba aktyviojo implantuojamojo medicinos prietaiso apibrėžtį, pateikiama 3.4 skirsnyje reikalaujama informacija, reikalinga sudėtiniams pažangiosios terapijos vaistams įvertinti.
3.3.2.2. Gamybos procesai
Patvirtintas gamybos procesas, kad būtų užtikrintas partijų ir procesų nuoseklumas, ląstelių funkcinis integralumas visais gamybos ir transportavimo etapais iki pat naudojimo ar paskyrimo momento, ir tinkamas diferenciacijos lygis.
Jeigu ląstelės auginamos tiesiogiai matricos, karkaso ar prietaiso viduje arba ant jų, pateikiama informacija apie ląstelių kultūros auginimo proceso patvirtinimą atsižvelgiant į ląstelių augimą, funkcijas ir gautos kombinacijos integralumą.
3.3.2.3. Savybių apibūdinimas ir kontrolės strategija
Pateikiama reikiama informacija apie šias ląstelių populiacijos ar ląstelių mišinio ypatybes: tapatumą, grynumą (pvz., atsitiktines mikrobines medžiagas ir ląstelių priemaišas), gyvybingumą, aktyvumą, kariologines ypatybes, tumorogeniškumą ir tinkamumą naudoti pagal numatytą medicininę paskirtį. Įrodoma, kad ląstelės yra genetiškai stabilios.
Pateikiama kokybinė ir, jeigu įmanoma, kiekybinė informacija apie su vaistu bei procesu susijusias priemaišas ir bet kokias medžiagas, dėl kurių gamybos metu gali susidaryti skilimo produktų. Pagrindžiamas priemaišų nustatymo lygio tikslumas.
Jeigu galima atlikti ne veikliųjų medžiagų ar gatavų vaistų, o tik pagrindinių tarpinių vaistų tam tikrus tyrimus dėl išleidimo į apyvartą ir (arba) jeigu tyrimus galima atlikti tik gamybos metu, tai pagrindžiama.
Jeigu yra biologiškai aktyvių molekulių (pvz., augimo faktorių, citokinų), kurios veikia kaip ląstelių pagrindo vaisto sudedamosios dalys, apibūdinamas jų poveikis ir sąveika su kitomis veikliosios medžiagos sudedamosiomis dalimis.
Jeigu trimatė struktūra atlieka dalį numatytos funkcijos, apibūdinant šių ląstelių pagrindo vaistų savybes, pateikiama informacija ir apie diferenciacijos lygį, ląstelių struktūrinę bei funkcinę sandarą ir, jeigu taikoma, sukurtą tarpląstelinę matricą. Prireikus, atliekami neklinikiniai tyrimai, kuriais papildomas fizikinių ir cheminių savybių apibūdinimas.
3.3.2.4. Pagalbinės medžiagos
Jeigu tai pagalbinė (-ės) medžiaga (-os), naudojama (-os) ląstelių ar audinių pagrindo vaistuose, (pvz., transportavimo terpės sudedamosios dalys), taikomi šio priedo I dalyje naujoms pagalbinėms medžiagoms nustatyti reikalavimai, nebent turima duomenų apie ląstelių arba audinių sąveiką su pagalbinėmis medžiagomis.
3.3.2.5. Vaistų kūrimo tyrimai
Aprašant kūrimo programą pateikiama informacijos apie medžiagų ir procesų pasirinkimą. O svarbiausia, aptariamas ląstelių populiacijos vientisumas galutinės sandaros vaiste.
3.3.2.6. Papildoma medžiaga
Pateikiami dokumentai, kuriuose apibūdinamas pamatinis standartas, konkrečiai susijęs su veikliąja medžiaga ir (arba) gatavu vaistu.
3.4. Specialieji reikalavimai, taikomi pažangiosios terapijos vaistams, kuriuose yra prietaisų
3.4.1. Pažangiosios terapijos vaistai, kuriuose yra prietaisų, kaip nurodyta Reglamento (EB) Nr. 1394/2007 7 straipsnyje
Pateikiamas vaisto fizikinių savybių ir veikimo aprašymas bei jo kūrimo metodų aprašymas.
Aprašoma genų, ląstelių ir (arba) audinių ir struktūrinių sudedamųjų dalių sąveika ir suderinamumas.
3.4.2. Sudėtinis pažangiosios terapijos vaistas, kaip apibrėžta Reglamento (EB) Nr. 1394/2007 2 straipsnio 1 dalies d punkte
Jeigu tai sudėtinio pažangiosios terapijos vaisto dalis, sudaryta iš ląstelių arba audinių, taikomi 3.3 punkto specialieji reikalavimai, nustatyti somatinių ląstelių terapijos vaistams ir audinių inžinerijos preparatams, o jeigu tai genetiškai modifikuotos ląstelės, taikomi 3.2 punkto specialieji reikalavimai, nustatyti genų terapijos vaistams.
Medicinos prietaisas arba aktyvusis implantuojamasis medicinos prietaisas gali būti neatsiejama veikliosios medžiagos dalis. Jeigu medicinos prietaisas arba aktyvusis implantuojamasis medicinos prietaisas kombinuojamas su ląstelėmis gatavo vaisto gamybos, naudojimo ar paskyrimo metu, jie laikomi neatsiejama gatavo vaisto dalimi.
Pateikiama informacija apie medicinos prietaisą arbą aktyvųjį implantuojamąjį medicinos prietaisą (kuris yra neatsiejama veikliosios medžiagos arba gatavo vaisto dalis), reikalinga sudėtiniam pažangiosios terapijos vaistui įvertinti. Pateikiama toliau nurodyta informacija.
Informacija apie medicinos prietaiso arba implantuojamojo medicinos prietaiso pasirinkimą ir numatytas funkcijas ir apie įrodytą prietaiso suderinamumą su kitomis vaisto sudedamosiomis dalimis.
Informacija, pagrindžianti medicinos prietaiso kaip dalies atitiktį Tarybos direktyvos 93/42/EEB ( 30 ) I priede nustatytiems esminiams reikalavimams arba aktyviojo implantuojamojo medicinos prietaiso kaip dalies atitiktį Tarybos direktyvos 90/385/EEB ( 31 ) I priede nustatytiems esminiams reikalavimams.
Jeigu taikoma, informacija, pagrindžianti medicinos prietaiso arba implantuojamojo medicinos prietaiso atitiktį Komisijos direktyvoje 2003/32/EB ( 32 ) nustatytiems reikalavimams.
Medicinos prietaiso kaip dalies arba aktyviojo implantuojamojo medicinos prietaiso kaip dalies vertinimo, kuri atliko paskelbtoji įstaiga pagal Direktyvą 93/42/EEB arba pagal Direktyvą 90/385/EEB, rezultatai, jeigu jų yra.
Paraišką vertinančiai kompetentingai institucijai paprašius, šio skirsnio d punkte nurodytą vertinimą atlikusi paskelbtoji įstaiga pateikia bet kokią informaciją apie vertinimo rezultatus pagal Direktyvą 93/42/EEB arba Direktyvą 90/385/EEB. Tai gali būti atitinkamoje atitikties vertinimo paraiškoje esanti informacija ir dokumentai, jeigu jie reikalingi visam sudėtiniam pažangiosios terapijos vaistui įvertinti.
4. SPECIALIEJI 4 MODULIO REIKALAVIMAI
4.1. Specialieji reikalavimai, taikomi visiems pažangiosios terapijos vaistams
Dėl išskirtinių ir įvairių struktūrinių ir biologinių pažangiosios terapijos vaistų savybių ne visada gali būti tikslinga laikytis šio priedo 4 modulio I dalyje nustatytų reikalavimų dėl farmakologinių ir toksikologinių vaistų tyrimų. Toliau 4.1, 4.2 ir 4.3 skirsniuose pateikiamuose techniniuose reikalavimuose paaiškinama, kaip šio priedo I dalies reikalavimai taikomi pažangiosios terapijos vaistams. Atsižvelgiant į pažangiosios terapijos vaistų specifiškumą tam tikrais atvejais nustatyti papildomi reikalavimai.
Ikiklinikinių aspektų apžvalgoje aptariamas vaistų kūrimo ikiklinikiniu etapu loginis pagrindas ir taikomi gyvūnų rūšių bei modelių (in vitro ir in vivo) pasirinkimo kriterijai bei pagrindžiamas jų tinkamumas. Gali būti pasirinktas (-i) modelis (-iai), naudojant šiuos gyvūnus: susilpnėjusio imuniteto gyvūnus, gyvūnus su inaktyvuotu genu, humanizuotus ar transgeninius gyvūnus. Atsižvelgiama į homologinių modelių (pvz., pelių ląstelės tiriamos pelėse) arba ligos imitavimo modelių naudojimą, ypač atliekant imunogeniškumo ir imunotoksiškumo tyrimams.
Be I dalies reikalavimų, pateikiama informacija apie visų struktūrinių sudedamųjų dalių (pvz., matricų, karkasų ir prietaisų) ir papildomų medžiagų (pvz., ląstelių produktų, biomolekulių, biologinių ir cheminių medžiagų), kurių yra gatavame vaiste, saugumą, tinkamumą ir biologinį suderinamumą. Atsižvelgiama į jų fizikines, mechanines, chemines ir biologines savybes.
4.2. Specialieji reikalavimai, taikomi genų terapijos vaistams
Siekiant nustatyti ikiklinikinių tyrimų, reikalingų tinkamam ikiklinikinio etapo saugumo duomenų lygiui apibrėžti, apimtį ir rūšį, atsižvelgiama į genų terapijos vaistų tipą ir kūrimo modelį.
4.2.1. Farmakologija
Pateikiami su siūlomu terapiniu naudojimu susijusių veiksmų in vivo ir in vitro tyrimai (pvz., pirminiai farmakodinaminiai veiksmingumo tyrimai), atlikti taikant modelius ir naudojant atitinkamų rūšių gyvūnus ir skirti parodyti, kad nukleorūgšties seka pasiekia numatytą taikinį (tikslinį organą ar ląsteles) ir atlieka numatytą funkciją (ekspresijos ir funkcinio veikimo lygis). Nurodoma nukleorūgšties sekos funkcijos atlikimo trukmė ir siūlomas dozavimo režimas atliekant klinikinius tyrimus.
Tikslinis atrankumas. Jeigu numatoma, kad genų terapijos vaistas atliks funkcijas selektyviai arba jo funkcijos bus susijusios tik su taikiniu, pateikiami tyrimai, patvirtinantys funkcijų ir veiksmų specifiškumą bei trukmę tikslinėse ląstelėse ir audiniuose.
4.2.2. Farmakokinetika
Atliekant biologinio pasiskirstymo tyrimus nagrinėjama persistencija, klirensas ir mobilizacija. Atliekant biologinio pasiskirstymo tyrimus taip pat nagrinėjama gonocitų linijos perdavimo rizika.
Pateikiami patogenų plitimo ir perdavimo trečiosioms šalims rizikos tyrimai ir rizikos aplinkai vertinimas, nebent remiantis susijusio vaisto tipu paraiškoje tinkamai pagrindžiama, kad tai nebūtina.
4.2.3. Toksikologija
Įvertinamas gatavo genų terapijos vaisto toksiškumas. Be to, priklausomai nuo vaisto tipo, atsižvelgiama į atskirus veikliųjų ir pagalbinių medžiagų tyrimus, įvertinamas su ekspresuota nukleorūgšties seka susijusių vaistų, kurie neskirti fiziologinėms funkcijoms atlikti, in vivo poveikis.
Vienos dozės toksiškumo tyrimai gali būti derinami su farmakologiniais saugumo ir farmakokinetiniais tyrimais, pvz., siekiant ištirti persistenciją.
Kartotinių dozių toksiškumo tyrimai pateikiami, kai žmonėms ketinama skirti kartotines dozes. Skyrimo būdas ir planas parenkamas visapusiškai atsižvelgiant į suplanuotą dozavimą gydymo metu. Tais atvejais, kai paskyrus vieną dozę žmonėms nukleorūgšties seka ilgiau išlieka funkcionali, atsižvelgiama į kartotinio toksiškumo tyrimus. Priklausomai nuo genų terapijos vaisto persistencijos ir numatomos galimos rizikos, šie tyrimai gali trukti ilgiau nei standartiniai toksiškumo tyrimai. Pateikiama tyrimų trukmę pagrindžianti informacija.
Ištiriamas genotoksiškumas. Tačiau standartiniai genotoksiškumo tyrimai atliekami tik kai jie reikalingi specifinėms priemaišoms arba tiekimo sistemos sudedamosioms dalims ištirti.
Ištiriamas kancerogeniškumas. Standartinių graužikų gyvenimo trukmės kancerogeniškumo tyrimų nereikia atlikti. Tačiau priklausomai nuo vaisto tipo, pagal atitinkamus in vivo/in vitro modelius įvertinamas tumorogeniškumas.
Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi. Pateikiami poveikio vaisingumui ir bendrai reprodukcinei funkcijai tyrimai. Pateikiami toksinio poveikio gemalui/vaisiui ir toksinio poveikio perinataliniu laikotarpiu bei gonocitų linijos perdavimo tyrimai, nebent remiantis susijusio vaisto tipu paraiškoje tinkamai pagrindžiama, kad tai nebūtina.
Papildomi toksiškumo tyrimai
4.3. Specialieji reikalavimai, taikomi somatinių ląstelių terapijos vaistams ir audinių inžinerijos preparatams
4.3.1. Farmakologija
Pirminiais farmakologiniais tyrimais tinkamai įrodomas vaisto veiksmingumas. Ištiriama ląstelių pagrindo vaistų sąveika su gretimu audiniu.
Nustatomas norimam poveikiui pasiekti reikalingas vaisto kiekis ir (arba) veiksmingoji dozė ir, priklausomai nuo vaisto tipo, dozavimo dažnumas.
Atsižvelgiama į antrinius farmakologinius tyrimus siekiant įvertinti galimą fiziologinį poveikį, kuris nėra susijęs su somatinių ląstelių terapijos vaisto, audinių inžinerijos preparato arba papildomų medžiagų pageidaujamu terapiniu poveikiu, nes be tiriamo (-ų) baltymo (-ų) sekrecijos gali vykti ir biologiškai aktyvių molekulių sekrecija arba tiriamas (-i) baltymas (-ai) gali veikti nepageidaujamas paskirties vietas.
4.3.2. Farmakokinetika
Nereikalaujama atlikti įprastinių farmakokinetinių tyrimų, skirtų absorbcijai, pasiskirstymui, metabolizmui ir ekskrecijai ištirti. Tačiau ištiriami šie parametrai: gyvybingumas, ilgaamžiškumas, pasiskirstymas, augimas, diferenciacija ir migracija, nebent remiantis susijusio vaisto tipu paraiškoje tinkamai pagrindžiama, kad tai nebūtina.
Jeigu tai somatinių ląstelių terapijos vaistai ir audinių inžinerijos preparatai, gaminantys sistemiškai aktyvias biomolekules, tiriamas šių molekulių pasiskirstymas, ekspresijos trukmė ir lygis.
4.3.3. Toksikologija
Įvertinamas gatavo vaisto toksiškumas. Atsižvelgiama į atskiros (-ų) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų), pagalbinių ir papildomų medžiagų bei bet kokių su procesu susijusių priemaišų tyrimus.
Stebėjimo trukmė gali būti ilgesnė nei atliekant standartinius toksiškumo tyrimus. Atsižvelgiama į vaisto numatomą veikimo trukmę ir farmakodinamines bei farmakokinetines ypatybes. Pagrindžiama stebėjimo trukmė.
Nereikalaujama atlikti įprastinių kancerogeniškumo ir genotoksiškumo tyrimų, atliekami tik vaisto tumorogeniškumo tyrimai.
Ištiriamas galimas imunogeninis ir imunotoksinis poveikis.
Jeigu tai ląstelių pagrindo vaistai, kuriuose yra gyvūninių ląstelių, sprendžiami susiję specifiniai saugumo klausimai, pvz., ksenogeninių patogenų perdavimas žmonėms.
5. SPECIALIEJI 5 MODULIO REIKALAVIMAI
5.1. Specialieji reikalavimai, taikomi visiems pažangiosios terapijos vaistams
|
5.1.1. |
Šiame IV dalies skyriuje pateikiami specialieji reikalavimai, papildantys nustatytuosius šio priedo I dalies 5 modulyje. |
|
5.1.2. |
Kai gydymui naudojant pažangiosios terapijos vaistus tuo pačiu metu reikia atlikti specialią terapiją ir chirurgines procedūras, ištiriama ir aprašomos visos terapinės procedūros. Pateikiama informacija apie šių procedūrų standartizavimą ir optimizavimą kuriant vaistus klinikiniu būdu. Kai siekiant taikyti, implantuoti ar skirti pažangiosios terapijos vaistą atliekamos chirurginės operacijos, kurių metu naudojami medicinos prietaisai gali turėti poveikio pažangiosios terapijos vaisto veiksmingumui ar saugumui, pateikiama informacija apie šiuos prietaisus. Apibrėžiama specifinė kompetencija, reikalinga vaistui taikyti, implantuoti ir skirti bei vėlesniems veiksmams atlikti. Prireikus pateikiamas sveikatos priežiūros specialistų mokymo planas dėl šių vaistų naudojimo, taikymo, implantavimo ar administracinių procedūrų. |
|
5.1.3. |
Atsižvelgiant į tai, kad klinikiniu būdu kuriant pažangiosios terapijos vaistus dėl jų pobūdžio gali pasikeisti jų gamybos procesas, gali prireikti papildomų tyrimų panašumui įrodyti. |
|
5.1.4. |
Klinikiniu būdu kuriant vaistus atsižvelgiama į riziką, kylančią dėl galimų užkrečiamųjų ligų sukėlėjų ar dėl naudojamų gyvūninės kilmės medžiagų ir tokios rizikos mažinimo priemonių. |
|
5.1.5. |
Dozės parenkamos ir naudojimo grafikas sudaromas atliekant dozės nustatymo tyrimus. |
|
5.1.6. |
Vaistų veiksmingumas juos naudojant pagal siūlomas indikacijas pagrindžiamas tinkamais klinikinių tyrimų rezultatais, kai vaistus naudojant pagal numatytą paskirtį vadovaujamasi klinikiniu požiūriu reikšmingomis tyrimo baigtimis. Esant tam tikriems klinikiniams susirgimams gali prireikti įrodyti ilgalaikį veiksmingumą. Pateikiama ilgalaikio veiksmingumo vertinimo strategija. |
|
5.1.7. |
Į rizikos valdymo planą įtraukiama ilgalaikio saugumo ir veiksmingumo užtikrinimo strategija. |
|
5.1.8. |
Jeigu tai sudėtiniai pažangiosios terapijos vaistai, nustatomi ir atliekami viso sudėtinio vaisto saugumo ir veiksmingumo tyrimai. |
5.2. Specialieji reikalavimai, taikomi genų terapijos vaistams
5.2.1. Žmogaus farmakokinetiniai tyrimai
Žmogaus farmakokinetiniai tyrimai apima šiuos tyrimus;
patogenų plitimo tyrimai, kuriais tiriama genų terapijos vaistų ekskrecija;
biologinio pasiskirstymo tyrimai;
farmakokinetiniai vaistų ir genų ekspresijos profilio (pvz., ekpresuotų baltymų ir genomų parašų) tyrimai.
5.2.2. Žmogaus farmakodinaminiai tyrimai
Farmakodinaminių žmogaus tyrimų objektas – nukleorūgšties sekos ekspresija ir funkcijos po genų terapijos vaisto paskyrimo.
5.2.3. Saugumo tyrimai
Atliekant saugumo tyrimus, tiriami šie aspektai:
replikuotis galinčių vektorių atsiradimas;
naujų padermių atsiradimas;
esamų genominių sekų pasikeitimas;
neoplazminė proliferacija dėl įterpiamosios mutagenezės.
5.3. Specialieji reikalavimai, taikomi somatinių ląstelių terapijos vaistams
5.3.1. Somatinių ląstelių terapijos vaistai, kai veikimo būdas pagrįstas nustatytos (-ų) veikliosios (-ųjų) biomolekulės (-ių) gamyba
Jeigu tai somatinių ląstelių terapijos vaistai, kai veikimo būdas pagrįstas nustatytos (-ų) veikliosios (-ųjų) biomolekulės (-ių) gamyba, atsižvelgiama į farmakokinetines šių molekulių ypatybes (visų pirma, pasiskirstymą, ekspresijos trukmę ir lygį), tais atvejais, kai tai įmanoma.
5.3.2. Somatinių ląstelių terapijos vaistų sudedamųjų dalių biologinis pasiskirstymas, persistencija ir ilgalaikis įsitvirtinimas
Klinikiniu būdu kuriant somatinių ląstelių terapijos vaistus atsižvelgiama į jų sudedamųjų dalių biologinį pasiskirstymą, persistenciją ir ilgalaikį įsitvirtinimą.
5.3.3. Saugumo tyrimai
Atliekant saugumo tyrimus, tiriami šie aspektai:
pasiskirstymas ir įsitvirtinimas po vaistų vartojimo;
ektopinis įsitvirtinimas;
onkogeninė transformacija ir ląstelių / audinių linijos pastovumas.
5.4. Specialieji reikalavimai, taikomi audinių inžinerijos preparatams
5.4.1. Farmakokinetiniai tyrimai
Jeigu įprastiniai farmakokinetiniai tyrimai netaikomi audinių inžinerijos preparatams, klinikiniu būdu kuriant audinių inžinerijos preparatus atsižvelgiama į jų sudedamųjų dalių biologinį pasiskirstymą, persistenciją ir skilimą.
5.4.2. Farmakokinetiniai tyrimai
Farmakokinetiniai tyrimai nustatomi ir parengiami atsižvelgiant į audinių inžinerijos preparatų specifiškumą. Pagrindžiamas vaisto veiksmingumas ir kinetika, užtikrinanti regeneraciją, atstatymą arba pakeitimą. Atsižvelgiama į tinkamus farmakodinaminius žymenis, susijusius su numatoma (-omis) funkcija (-omis) ir struktūra.
5.4.3. Saugumo tyrimai
Taikomas 5.3.3 skirsnis.
II PRIEDAS
A DALIS
Panaikintos direktyvos kartu su jų papildymais (pagal 128 straipsnį)
Tarybos direktyva 65/65/EEB (OL 22, 1965 2 9, p. 369/65)
Tarybos direktyva 75/318/EEB (OL L 147, 1975 6 9, p. 1)
Tarybos direktyva 75/319/EEB
Tarybos direktyva 89/342/EEB (OL L 142, 1989 5 25, p. 14)
Tarybos direktyva 89/343/EEB (OL L 142, 1989 5 25, p. 16)
Tarybos direktyva 89/381/EEB (OL L 181, 1989 6 28, p. 44)
Tarybos direktyva 92/25/EEB (OL L 113, 1992 4 30, p. 1)
Tarybos direktyva 92/26/EEB (OL L 113, 1992 4 30, p. 5)
Tarybos direktyva 92/27/EEB
Tarybos direktyva 92/28/EEB (OL L 113, 1992 4 30, p. 13)
Tarybos direktyva 92/73/EEB (OL L 297, 1992 10 13, p. 8)
B DALIS
Perkėlimo į nacionalinę teisę terminai (pagal 128 straipsnį)
|
Direktyva |
Galutinė perkėlimo data |
|
Direktyva 65/65/EEB |
1966 m. gruodžio 31 d. |
|
Direktyva 66/454/EEB |
– |
|
Direktyva 75/318/EEB |
1976 m. lapkričio 21 d. |
|
Direktyva 75/319/EEB |
1976 m. lapkričio 21 d. |
|
Direktyva 78/420/EEB |
– |
|
Direktyva 83/570/EEB |
1985 m. spalio 31 d. |
|
Direktyva 87/19/EEB |
1987 m. liepos 1 d. |
|
Direktyva 87/21/EEB |
1987 m. liepos 1 d. 1992 m. sausio 1 d. (1) |
|
Direktyva 89/341/EEB |
1992 m. sausio 1 d. |
|
Direktyva 89/342/EEB |
1992 m. sausio 1 d. |
|
Direktyva 89/343/EEB |
1992 m. sausio 1 d. |
|
Direktyva 89/381/EEB |
1992 m. sausio 1 d. |
|
Direktyva 91/507/EEB |
1992 m. sausio 1 d. (2) 1995 m. sausio 1 d. (3) |
|
Direktyva 92/25/EEB |
1993 m. sausio 1 d. |
|
Direktyva 92/26/EEB |
1993 m. sausio 1 d. |
|
Direktyva 92/27/EEB |
1993 m. sausio 1 d. |
|
Direktyva 92/28/EEB |
1993 m. sausio 1 d. |
|
Direktyva 92/73/EEB |
1993 m. gruodžio 31 d. |
|
Direktyva 93/39/EEB |
1995 m. sausio 1 d. (4) 1998 m. sausio 1 d. (5) |
|
Direktyva 1999/82/EB |
2000 m. sausio 1 d. |
|
Direktyva 1999/83/EB |
2000 m. kovo 1 d. |
|
Direktyva 2000/38/EB |
2001 m. gruodžio 5 d. |
|
(1)
Galutinė perkėlimo data, taikoma Graikijai, Ispanijai ir Portugalijai.
(2)
Išskyrus priedo II dalies A skirsnio 3.3 punktą.
(3)
Galutinė perkėlimo data, taikoma priedo II dalies A skirsnio 3.3 punktui.
(4)
Iškyrus 1 straipsnio 6 dalį.
(5)
Galutinė perkėlimo data, taikoma 1 straipsnio 7 daliai. |
|
III PRIEDAS
PALYGINAMOJI LENTELĖ
|
Ši direktyva |
65/65/EEB |
75/318/EEB |
75/319/EEB |
89/342/EEB |
89/343/EEB |
89/381/EEB |
92/25/EEB |
92/26/EEB |
92/27/EEB |
92/28/EEB |
92/73/EEB |
|
1 str. 1-3 dalys |
1 str. 1-3 dalys |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 str. 4 dalis |
|
|
Priedas |
1 str. 1 ir 2 dalys |
|
|
|
|
|
|
|
|
1 str. 5 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 str. |
|
1 str. 6-9 dalys |
|
|
|
|
1 str. 2 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
1 str. 10 dalis |
|
|
|
|
|
1 str. 1 dalis |
|
|
|
|
|
|
1 str. 11-16 dalys |
|
|
29b str. 1 pastraipa |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 str. 17 ir 18 dalys |
|
|
|
|
|
|
1 str. 2 dalis |
|
|
|
|
|
1 str. 19 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
1 str. 2 dalies 2 sakinys |
|
|
|
|
1 str. 20-26 dalys |
|
|
|
|
|
|
|
|
1 str. 2 dalis |
|
|
|
1 str. 27 dalis |
|
|
8 str. 1 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 str. 28 dalis |
|
|
10 str. 1 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 str. |
2 str. 1 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 str. 1 ir 2 dalys |
1 str. 4 ir 5 dalys 2 str. 3 dalies 1 įtrauka |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3str. 3 ir 4 dalys |
2 str. 3 dalies 2 ir 3 įtraukos |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 str. 5 dalis |
|
|
|
|
1 str. 1 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
3 str. 6 dalis |
|
|
|
|
|
1 str. 2 dalis |
|
|
|
|
|
|
4 str. 1 dalis |
|
|
|
|
1 str. 3 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
4 str. 2 dalis |
|
|
|
|
|
1 str. 3 dalis |
|
|
|
|
|
|
4 str. 3 dalis |
3 str. 2 pastraipa |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4 str. 4 dalis |
6 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5 str. |
2 str. 4 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6 str. 1 dalis |
3 str. 1 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6 str. 2 dalis |
|
|
|
|
2 str. 1 sakinys |
|
|
|
|
|
|
|
7 str. |
|
|
|
|
2 str. 2 sakinys |
|
|
|
|
|
|
|
8 str. 1 ir 2 dalys |
4 str. 1 ir 2 dalys |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
8 str. 3 dalies a–e punktai |
4 str. 3 pastraipos 1-5 punktai |
1 str. 1 pastraipa |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
8 str. 3 dalies f–i punktai |
4 str. 3 pastraipos 6-8.1 punktai |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
8 str. 3 dalies j–l punktai |
4 str. 3 pastraipos 9-11 punktai |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
9 str. |
|
|
|
|
3 str. |
|
|
|
|
|
|
|
10 str. 1 dalis |
4 str. 3 pastraipos 8.2 punktas |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10 str. 2 dalis |
|
1 str. 2 pastraipa |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
11 str. 1-5.3 punktai |
4a str. 1-5.3 punktai |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
11 str. 5.4 punktas |
4a str. 5.4 punktas |
|
|
3 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
11 str. 5.5-6.4 punktai |
4a str. 5.5-6.4 punktai |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
11 str. 6.5 punktas |
4a str. 6.6 punktas |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
11 str. 7 punktas |
4a str. 6.5 punktas |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
11 str. 8-9 punktai |
|
|
|
|
4 str. |
|
|
|
|
|
|
|
12 str. 1 dalis |
|
|
1 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
12 str. 2 ir 3 dalys |
|
|
2 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
13 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6 str. 1 ir 2 dalys |
|
14 str. 1 ir 2 dalys |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
7 str. 1 ir 4 dalys |
|
14 str. 3 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4 str. 2 pastraipa |
|
15 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
8 str. |
|
16 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
9 str. |
|
17 str. |
7 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
18 str. |
7a str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
19 str. |
|
|
4 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
20 str. |
|
|
5 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
21 str. |
4b str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
22 str. |
10 str. 2 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
23 str. |
9a str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
24 str. |
10 str. 1 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
25 str. |
9 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
26 str. |
5 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
27 str. |
|
|
8 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
28 str. 1 dalis |
|
|
9 str. 3 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
28 str. 2 dalis |
|
|
9 str. 1 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
28 str. 3 dalis |
|
|
9 str. 2 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
28 str. 4 dalis |
|
|
9 str. 4 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
29 str. |
|
|
10 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
30 str. |
|
|
11 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
31 str. |
|
|
12 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
32 str. |
|
|
13 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
33 str. |
|
|
14 str. 1 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
34 str. |
|
|
14 str. 2-4 dalys |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
35 str. |
|
|
15 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
36 str. |
|
|
15a str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
37 str. |
|
|
15b str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
38 str. |
|
|
15c str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
39 str. |
|
|
14 str. 5 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
40 str. |
|
|
16 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
41 str. |
|
|
17 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
42 str. |
|
|
18 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
43 str. |
|
|
20 str. 1 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
44 str. |
|
|
20 str. 2 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
45 str. |
|
|
20 str. 3 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
46 str. |
|
|
19 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
47 str. |
|
|
19a str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
48 str. |
|
|
21 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
49 str. |
|
|
23 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
50 str. |
|
|
24 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
51 str. 1 ir 2 dalys |
|
|
22 str. 1 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
51 str. 3 dalis |
|
|
22 str. 2 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
52 str. |
|
|
25 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
53 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 str. |
|
54 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
2 str. 1 dalis |
|
|
|
55 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
3 str. |
|
|
|
56 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
4 str. 1 dalis |
|
|
|
57 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
5 str. 2 dalis |
|
|
|
58 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
6 str. |
|
|
|
59 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
7 str. 1 ir 2 dalys |
|
|
|
60 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
5 str. 1 dalis ir 9 str. |
|
|
|
61 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
10 str. 1-4 dalys |
|
|
|
62 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
2 str. 2 dalis ir 7 str. 3 dalis |
|
|
|
63 str. 1 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
4 str. 2 dalis |
|
|
|
63 str. 2 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
8 str. |
|
|
|
63 str. 3 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
10 str. 5 dalis |
|
|
|
64 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
11 str. 1 dalis |
|
|
|
65 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
12 str. |
|
|
|
66 str. |
|
|
|
|
5 str. |
|
|
|
|
|
|
|
67 str. |
|
|
|
|
6 str. 1 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
68 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 str. 2 dalis |
|
69 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
7 str. 2 ir 3 dalys |
|
70 str. |
|
|
|
|
|
|
|
2 str. |
|
|
|
|
71 str. |
|
|
|
|
|
|
|
3 str. |
|
|
|
|
72 str. |
|
|
|
|
|
|
|
4 str. |
|
|
|
|
73 str. |
|
|
|
|
|
|
|
5 str. 1 dalis |
|
|
|
|
74 str. |
|
|
|
|
|
|
|
5 str. 2 dalis |
|
|
|
|
75 str. |
|
|
|
|
|
|
|
6 str. 2 dalis |
|
|
|
|
76 str. |
|
|
|
|
|
|
2 str. |
|
|
|
|
|
77 str. |
|
|
|
|
|
|
3 str. |
|
|
|
|
|
78 str. |
|
|
|
|
|
|
4 str. 1 dalis |
|
|
|
|
|
79 str. |
|
|
|
|
|
|
5 str. |
|
|
|
|
|
80 str. |
|
|
|
|
|
|
6 str. |
|
|
|
|
|
81 str. |
|
|
|
|
|
|
7 str. |
|
|
|
|
|
82 str. |
|
|
|
|
|
|
8 str. |
|
|
|
|
|
83 str. |
|
|
|
|
|
|
9 str. |
|
|
|
|
|
84 str. |
|
|
|
|
|
|
10 str. |
|
|
|
|
|
85 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
9 str. |
|
86 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 str. 3 ir 4 dalys |
|
|
87 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 str. |
|
|
88 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 str. 1-6 dalys |
|
|
89 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4 str. |
|
|
90 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5 str. |
|
|
91 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6 str. |
|
|
92 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
7 str. |
|
|
93 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
8 str. |
|
|
94 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
9 str. |
|
|
95 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10 str. |
|
|
96 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
11 str. |
|
|
97 str. 1-4 dalys |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
12 str. 1 ir 2 dalys |
|
|
97 str. 5 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
12 str. 4 dalis |
|
|
98 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
13 str. |
|
|
99 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
14 str. |
|
|
100 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6 str. 3 dalis |
|
101 str. |
|
|
29e str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
102 str. |
|
|
29a str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
103 str. |
|
|
29c str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
104 str. |
|
|
29d str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
105 str. |
|
|
29f str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
106 str. 1 dalis |
|
|
29g str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
106 str. 2 dalis |
|
|
29b str. 2 pastraipa |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
107 str. |
|
|
29h str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
108 str. |
|
|
29i str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
109 str. |
|
|
|
|
|
3 str. 1-3 dalys |
|
|
|
|
|
|
110 str. |
|
|
|
|
|
3 str. 4 dalis |
|
|
|
|
|
|
111 str. 1 dalis |
|
|
26 str. 1 ir 2 pastraipos |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
111 str. 2 dalis |
|
|
|
4 str. 1 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
111 str. 3 dalis |
|
|
26 str. 3 pastraipa |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
112 str. |
8 str. |
|
27 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
113 str. |
|
|
|
4 str. 2 dalis |
|
4 str. 2 dalis |
|
|
|
|
|
|
114 str. 1 dalis |
|
|
|
4 str. 3 dalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
114 str. 2 dalis |
|
|
|
|
|
4 str. 3 dalis |
|
|
|
|
|
|
115 str. |
|
|
|
|
|
4 str. 1 dalis |
|
|
|
|
|
|
116 str. |
11 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
117 str. |
|
|
28 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
118 str. |
|
|
29 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
119 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4 str. 1 dalis |
|
120 str. |
|
2a str. 1 pastraipa |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
121 str. |
|
2b str. |
37a str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
122 str. |
|
|
30 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
123 str. |
|
|
33 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
124 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5 str. |
|
125 str. |
12 str. |
|
31 str. |
|
|
|
4 str. 2 dalis |
|
11 str. 2 dalis |
12 str. 3 dalis |
|
|
126 str. 1 pastraipa |
21 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
126 str. 2 pastraipa |
|
|
32 str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
127 str. |
|
|
28a str. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
128 str. |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
|
129 str. |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
|
130 str. |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
|
I priedas |
|
Priedas |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
II priedas |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
|
III priedas |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
( 1 ) OL L 324, 2007 12 10, p. 121;
( 2 ) OL L 136, 2004 4 30, p. 1.
( 3 ) OL L 121, 2001 5 1, p. 34.
( 4 ) OL L 136, 2004 4 30, p. 1. Reglamentas su pakeitimais, padarytais Reglamentu (EB) Nr. 1901/2006 (OL L 378, 2006 12 27, p. 1).
( 5 ) OL L 207, 1986 7 30, p. 1.
( 6 ) OL L 210, 1985 8 7, p. 29. Direktyva su paskutiniais pakeitimais, padarytais Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 1999/34/EB (OL L 141, 1999 6 4, p. 20).
( 7 ) OL L 378, 2006 12 27, p. 1. ◄
( 8 ) OL L 18, 2000 1 22, p. 1.
( *1 ) OL L 262, 2003 10 14, p. 22.
( 9 ) 2008 m. lapkričio 24 d. Komisijos reglamentas (EB) Nr. 1234/2008 dėl žmonėms skirtų vaistų ir veterinarinių vaistų rinkodaros pažymėjimų sąlygų keitimo nagrinėjimo (OL L 334, 2008 12 12, p. 7).
( 10 ) OL L 147, 1975 6 9, p. 23.
( 11 ) OL L 204, 1998 7 21, p. 37.
( 12 ) OL L 178, 2000 7 17, p. 1.
( 13 ) OL L 33, 2003 2 8, p. 30.
( 14 ) OL L 123, 2016 5 12, p. 1.
( 15 ) Tarptautinė techninių reikalavimų žmonėms skirtų vaistų registracijai derinimo konferencija.
( 16 ) OL L 193, 1991 7 17, p. 30.
( 17 ) OL L 121, 2001 5 1, p. 34.
( 18 ) OL L 15, 1987 1 17, p. 29.
( 19 ) OL L 145, 1988 6 11, p. 35.
( 20 ) OL L 159, 2003 6 27, p. 1.
( 21 ) OL L 159, 2003 6 27, p. 24.
( 22 ) OL L 106, 2001 4 17, p. 1.
( 23 ) 2017 m. balandžio 5 d. Europos Parlamento ir Tarybos reglamentas (ES) 2017/745 dėl medicinos priemonių, kuriuo iš dalies keičiama Direktyva 2001/83/EB, Reglamentas (EB) Nr. 178/2002 ir Reglamentas (EB) Nr. 1223/2009, ir kuriuo panaikinamos Tarybos direktyvos 90/385/EEB ir 93/42/EEB (OL L 117, 2017 5 5, p. 1).
( 24 ) OL L 11, 1978 1 14, p. 18.
( 25 ) OL L 237, 1994 9 10, p. 13.
( 26 ) OL L 313, 2000 12 13, p. 22.
( 27 ) OL L 55, 1995 3 11, p. 15.
( 28 ) OL L 214, 1993 8 24, p. 1.
( 29 ) OL L 102, 2004 4 7, p. 48.
( 30 ) OL L 169, 1993 7 12, p. 1.
( 31 ) OL L 189, 1990 7 20, p. 17.
( 32 ) OL L 105, 2003 4 26, p. 18.