1)

1.2.1 punktas pakeičiamas taip:

„1.2.1.   Specialieji patvirtinamųjų metodų reikalavimai

Draudžiamų arba neleidžiamų naudoti medžiagų CCα yra mažesnė kiek praktiškai įmanoma. Draudžiamų arba neleidžiamų naudoti medžiagų, kurių KAT nustatytas pagal Reglamentą (ES) 2019/1871, CCα yra mažesnė už kontrolės atskaitos tašką arba jam lygi.

Leidžiamų naudoti medžiagų CCα yra didesnė nei DLLK arba DLK, bet kuo artimesnė.

Patvirtinimui galima naudoti tik tokius analizės metodus, kurie yra validuoti ir kurių neteisingų sprendimų dėl teigiamo rezultato koeficientas (pirmosios rūšies klaida) yra ne didesnis kaip 1 % draudžiamų ar neleidžiamų naudoti medžiagų arba ne didesnis kaip 5 % leidžiamų naudoti medžiagų atveju.

Taikant patvirtinamuosius metodus gaunama informacijos apie struktūrinę cheminę analitės sandarą. Todėl vien chromatografine analize pagrįstų patvirtinamųjų metodų, nenaudojant spektrografinės masės detekcijos, netinka taikyti kaip draudžiamų ar neleidžiamų naudoti farmakologiškai aktyvių medžiagų patvirtinamųjų metodų. Jeigu masių spektrometrija netinkama leidžiamoms naudoti medžiagoms, galima taikyti kitus metodus, pvz., HPLC-DAD ir HPLC-FLD arba jų derinį.

Kai reikalaujama pagal patvirtinamąjį metodą, tinkamo vidinio etalono pridedama į tiriamąją dalį pradedant išskyrimo procedūrą. Naudojamos stabiliais izotopais žymėtos analitės formos, kurios ypač tinka spektrometrinei masės detekcijai, arba labai panašios į analitę sandaros analoginiai junginiai (atsižvelgiant į tai, kuriuos lengviau gauti).“;

2)

tarp 1.2.1 ir 1.2.2 punkto įterpiamas 1.2.1a punktas:

„1.2.1a.   Konkretus kochromatografijos naudojimas nesant vidinio etalono

Kai tinkamu vidiniu etalonu naudotis negalima, pageidautina, kad analitės identifikacija būtų patvirtinta kochromatografija (*). Tokiu atveju gaunama tik viena smailė, o padidintas smailės aukštis (arba plotas) atitinka pridėtos analitės kiekį. Jei tai neįmanoma, naudojami matricą atitinkantys etalonai arba matrica sodrinti etalonai.

(*)  Kochromatografija – procedūra, kurią taikant mėginio ekstraktas prieš chromatografavimo etapus padalijamas į dvi dalis. Viena dalis ekstrakto chromatografuojama. Antra dalis sumaišoma su etalonine analite, kurios kiekį ir reikia išmatuoti. Tuomet šis mišinys taip pat chromatografuojamas. Etaloninės analitės pridedama maždaug tiek, kiek jo turėtų būti ekstrakte. Kochromatografija naudojama norint geriau identifikuoti analitę taikant chromatografijos metodiką, ypač tuomet, kai negalima naudotis jokiu tinkamu vidiniu etalonu.“;"

3)

1.2.2.2 punkte sakinys po 2 lentele pakeičiamas taip:

„Kai analizė atliekama pakartojamumo sąlygomis, variacijos koeficientas pakartojamumo sąlygomis paprastai yra ne didesnis nei du trečdaliai 2 lentelėje išvardytų verčių ir turi būti mažesnis nei variacijos koeficientas atkuriamumo sąlygomis arba jam lygus.“;

4)

1.2.3 punktas pakeičiamas taip:

„1.2.3.   Chromatografinio atskyrimo reikalavimai

1.2.3.1.   Trumpiausia priimtina sulaikymo trukmė

Skysčių arba dujų chromatografijos atveju trumpiausia priimtina tiriamos (-ų) analitės (-ių) sulaikymo trukmė turi būti dvigubai trumpesnė už tą sulaikymo trukmę, kuri atitinka tuščio kapiliarinio vamzdelio tūrį.

1.2.3.2.   Analitės sulaikymo trukmė ekstrakte

Analitės sulaikymo trukmė ekstrakte turi atitikti kalibravimo etalono, matricą atitinkančio etalono arba matrica sodrinto etalono sulaikymo trukmę su ± 0,1 minutės leidžiamu nuokrypiu. Jei taikoma greitoji chromatografija, kai sulaikymo trukmė yra trumpesnė nei 2 minutės, priimtinas mažesnis nei 5 % sulaikymo trukmės nuokrypis.

1.2.3.3.   Sulaikymo trukmė naudojant vidinį etaloną

Jeigu naudojamas vidinis etalonas, analitės chromatografinio sulaikymo trukmės santykis su vidinio etalono sulaikymo trukme, t. y. analitės santykinė sulaikymo trukmė, turi atitikti kalibravimo etalono, matricą atitinkančio etalono arba matrica sodrinto etalono santykinę trukmę taikant 0,5 % didžiausią leidžiamą nuokrypį dujų chromatografijos atveju ir 1 % – skysčių chromatografijos atveju, taikant metodus, validuotus nuo šio reglamento įsigaliojimo dienos.“;

5)

2.1 punkto 5 lentelė pakeičiama taip:

„5 lentelė

Analizės metodų klasifikacija pagal tuos veiksmingumo požymius, kuriuos reikia nustatyti

6)

2.2.1 punktas pakeičiamas taip:

„2.2.1.   Įprastinis validavimas

Skaičiuojant parametrus įprastiniais metodais, reikia atlikti keletą atskirų eksperimentų (žr. šio priedo 5 lentelę). Didelių pakeitimų atveju reikia patikrinti, ar veiksmingumo požymiai tebėra pagrįsti. Daugiaanalitiniais analizės metodais vienu metu galima analizuoti keletą analičių, jeigu panaikinta galinčios trukdyti interferencijos galimybė. Panašiu būdu galima nustatyti keletą veiksmingumo požymių. Todėl tam, kad būtų kuo mažiau darbo, patartina kuo labiau sujungti eksperimentus (pvz., pakartojamumo ir atkuriamumo vienoje laboratorijoje su specifiškumu, tuščiųjų mėginių analizės patvirtinimo sprendimo ribai nustatyti ir specifiškumo tyrimo).“;

7)

2.2.1.2. skirsnio 1 punkto a papunktis pakeičiamas taip:

(**)  Jeigu neleidžiamos farmakologiškai aktyvios medžiagos validavimas, kai koncentracija yra 0,5 karto didesnė už KAT, yra neįmanomas, 0,5 karto didesnę už KAT koncentraciją galima pakeisti mažiausia praktiškai pasiekiama koncentracija, nuo 0,5 iki 1,0 karto viršijančia KAT, arba ŽKL, jei jis yra žemesnis nei 0,5 karto didesnė už KAT koncentracija.“;"

8)

2.2.1.3 punktas iš dalies keičiamas taip:

9)

2.2.1.4 punktas iš dalies keičiamas taip:

10)

2.2.2 punkte sakinys po 6 lentele pakeičiamas taip:

Metodo požymiai apskaičiuojami taip, kaip aprašo Jülicher et al. (*****) arba kaip aprašoma standarte ISO/TS 23471:2022 (******).

(*****)  Jülicher, B., Gowik, P. & Uhlig, S. (1998) „Assessment of detection methods in trace analysis by means of a statistically based in-house validation concept“. Analyst, 123, 173."

(******)  ISO/TS 23471:2022 „Experimental designs for evaluation of uncertainty – Use of factorial designs for determining uncertainty functions.“;"

11)

2.5 punkto trečia pastraipa pakeičiama taip:

„Jei reikiamų stabilumo duomenų nėra, turėtų būti taikomi toliau nurodyti metodai. Be to, taip pat taikant izochronišką metodą (*******), laikymo temperatūros schemai esant panašiai į nurodytąją šio priedo 7 lentelėje, galima nustatyti galimą analitės nestabilumą ir apskaičiuoti tinkamus laikymo laikotarpius, ir toks metodas taip pat gali būti naudojamas.

(*******)  Lamberty, A., Schimmel, H. & Pauwels, J. (1998) „The study of the stability of reference materials by isochronous measurements“. Fres. J. Anal. Chem. 360, 359.“;"

12)

Punktas 2.5.2 pakeičiamas taip:

„2.5.2.   Analitės (-ių) stabilumo matricoje nustatymas

13)

2.7. punktas iš dalies keičiamas taip:

14)

2.9 punkto pirma pastraipa pakeičiama taip:

„Absoliučiosios metodo išgavos nustatyti nereikia, kai yra vidinis etalonas, matrica sodrintas kalibravimas arba jie abu. Visais kitais atvejais absoliučioji metodo išgava turi būti nustatoma.“;

15)

2.10 punkto paskutinė pastraipa pakeičiama taip:

„MF (normalizuoto VE etalono) variacijos koeficientas turi būti ne didesnis kaip šio priedo 2 lentelėje nustatytos vertės.“;

16)

3 skyriaus trečia pastraipa pakeičiama taip:

„Atliekant įprastinę analizę, siekiant įrodyti metodo veiksmingumą, pageidautina atlikti sertifikuotų pamatinių medžiagų (SPM) analizę. Kadangi SPM, kuriose yra atitinkamų reikiamo koncentracijos lygio analičių, retai būna prieinamos, kaip alternatyva gali būti naudojamos pamatinės medžiagos, kurias teikia ir apibūdina ES etaloninės laboratorijos arba laboratorijos, turinčios ISO/IEC 17043:2023 (********) akreditaciją. Kaip kita alternatyva gali būti naudojamos savos reguliariai kontroliuojamos pamatinės medžiagos.

(********)  ISO/IEC 17043:2023 „Atitikties vertinimas. Bendrieji tyrimų kokybės tikrinimo reikalavimai“.“ "