Direttiva 2001/79/CE della Commissione, del 17 settembre 2001, recante modifica della direttiva 87/153/CEE del Consiglio che fissa le linee direttrici per la valutazione degli additivi nell'alimentazione degli animali (Testo rilevante ai fini del SEE.)
Gazzetta ufficiale n. L 267 del 06/10/2001 pag. 0001 - 0026
Direttiva 2001/79/CE della Commissione del 17 settembre 2001 recante modifica della direttiva 87/153/CEE del Consiglio che fissa le linee direttrici per la valutazione degli additivi nell'alimentazione degli animali (Testo rilevante ai fini del SEE) LA COMMISSIONE DELLE COMUNITÀ EUROPEE, visto il trattato che istituisce la Comunità europea, vista la direttiva 70/524/CEE del Consiglio, del 23 novembre 1970, relativa agli additivi nell'alimentazione degli animali(1), modificata da ultimo dalla direttiva 2001/46/CE del Parlamento europeo e del Consiglio(2), in particolare l'articolo 5, considerando quanto segue: (1) La direttiva 87/153/CEE del Consiglio, del 16 febbraio 1987, che fissa le linee direttrici per la valutazione degli additivi nell'alimentazione degli animali(3) modificata da ultimo dalla direttiva 95/11/CE(4), dovrebbe essere modificata alla luce dei progressi delle conoscenze scientifiche e tecniche. (2) È divenuto evidente che la crescente prevalenza di batteri resistenti agli antibiotici costituisce una grave preoccupazione per la salute pubblica. La resistenza provocata dall'utilizzo degli antibiotici quali additivi nei mangimi contribuisce ai livelli complessivi di resistenza. Le linee direttrici relative agli additivi diversi dai microrganismi e dagli enzimi dovrebbero pertanto essere integrate prevedendo l'obbligo per il fascicolo di comprendere una valutazione del rischio di selezione della resistenza agli antibiotici e/o del trasferimento della medesima, nonché una valutazione del rischio di un'eventuale maggiore persistenza e riassorbimento degli enteropatogeni, allo scopo di garantire la sicurezza dell'utilizzo di tali additivi. A tal fine occorrerebbe inoltre stabilire i dati necessari per la valutazione del rischio e la metodologia da applicare. (3) Tali linee direttrici dovrebbero essere integrate prevedendo un criterio per la valutazione del rischio per il consumatore che potrebbe derivare dal consumo di prodotti alimentari contenenti residui dell'additivo o dei suoi metaboliti. Sulla base degli studi sui residui dovrebbero essere fissati, laddove opportuno, limiti massimi di residui (MRL) e periodi di sospensione. (4) L'impatto ambientale degli additivi nei mangimi è notevole in quanto essi vengono solitamente utilizzati per un lungo periodo. Le linee direttrici sopraindicate dovrebbero pertanto essere integrate prevedendo un criterio per la valutazione del rischio delle conseguenze negative che l'additivo può produrre sull'ambiente direttamente o a seguito dell'effetto dei suoi derivati diretti o di quelli escreti dagli animali nell'ambiente. Ai fini della determinazione di tale impatto, dovrebbe essere adottato un approccio graduale basato su una prima e una seconda fase di studi. (5) Le linee direttrici dovrebbero essere integrate da ulteriori informazioni relative alle modalità della possibile esposizione dei lavoratori e degli utenti all'additivo. Occorrerebbe fornire una valutazione dell'esposizione ai fini dell'adozione di misure appropriate. (6) La fiducia nella qualità e nell'obiettività dei fascicoli migliorerebbe se essi fossero integrati da una valutazione critica ad opera di un soggetto indipendente che sia riconosciuto esperto del settore. Le presenti linee direttrici dovrebbero fissare le materie oggetto di valutazione nella relazione. (7) L'esperienza ha dimostrato che le linee direttrici dovrebbero essere integrate da criteri più specifici concernenti le prove di efficacia. (8) L'articolo 9 B, paragrafo 1, della direttiva 70/524/CEE prevede che l'autorizzazione degli additivi di cui all'articolo 2, lettera aaa), della medesima direttiva sia valida inizialmente per dieci anni, al termine dei quali il titolare dell'autorizzazione può presentare una domanda di rinnovo per altri dieci anni. Occorre fissare linee direttrici che precisino le informazioni che debbono comparire nella domanda di rinnovo e nel fascicolo che la correda. (9) L'articolo 9 C, paragrafo 3, della direttiva 70/524/CEE prevede che, allo scadere del periodo di dieci anni dalla prima autorizzazione di una sostanza, i risultati complessivi o parziali della valutazione effettuata in base ai dati e alle informazioni contenuti nel fascicolo presentato per ottenere la prima autorizzazione dell'additivo, possano essere utilizzati a beneficio di altri soggetti che richiedano l'autorizzazione per l'immissione in circolazione di tale sostanza. Occorre pertanto fissare linee direttrici che precisino le informazioni che debbono comunque comparire nella domanda e nel fascicolo che la correda. (10) Dovrebbero essere prese in considerazione le conoscenze scientifiche e tecniche. (11) Per motivi di chiarezza, è opportuno distinguere tra linee direttrici applicabili ad additivi diversi da microrganismi ed enzimi e linee direttrici applicabili ai microrganismi e agli enzimi. (12) Le presenti linee direttrici sono state definite sulla base della relazione del Comitato scientifico dell'alimentazione animale sulla revisione delle linee direttrici per la valutazione degli additivi nell'alimentazione degli animali (Report of the Scientific Committee on animal nutrition on the revision of the guidelines for the assessment of additives in animal nutrition) (adottata il 22 ottobre 1999). (13) Le misure previste dalla presente direttiva sono conformi al parere del comitato permanente degli alimenti per animali, HA ADOTTATO LA PRESENTE DIRETTIVA: Articolo 1 L'allegato della direttiva 87/153/CEE è modificato come segue: dopo il titolo viene inserito il testo di cui all'allegato della presente direttiva. Articolo 2 Gli Stati membri adottano le leggi, i regolamenti e le norme amministrative necessarie a conformarsi alla presente direttiva entro e non oltre il 1o gennaio 2002. Essi ne informano immediatamente la Commissione. Quando gli Stati membri adottano tali disposizioni, esse contengono un riferimento alla presente direttiva o sono accompagnate da tale riferimento all'atto della pubblicazione ufficiale. Le modalità del riferimento sono decise dagli Stati membri. Articolo 3 La presente direttiva entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale delle Comunità europee. Articolo 4 Gli Stati membri sono destinatari della presente direttiva. Fatto a Bruxelles, il 17 settembre 2001. Per la Commissione David Byrne Membro della Commissione (1) GU L 270 del 14.12.1970, pag. 1. (2) GU L 234 dell'1.9.2001, pag. 55. (3) GU L 64 del 7.3.1987, pag. 19. (4) GU L 106 dell'11.5.1995, pag. 23. ALLEGATO PARTE I ADDITIVI DIVERSI DAI MICRORGANISMI E DAGLI ENZIMI CONSIDERAZIONI GENERALI Il presente documento è destinato a costituire una guida per l'istruzione dei fascicoli relativi alle sostanze ed ai preparati per i quali venga richiesta l'autorizzazione quali additivi negli alimenti per animali oppure per quelli relativi ad un nuovo utilizzo di un additivo autorizzato. In queste linee direttrici, il termine "additivo" si riferisce alle sostanze attive chimicamente specificate o ai preparati contenenti principi attivi nello stato in cui essi saranno incorporati nelle premiscele e negli alimenti per animali. I fascicoli devono consentire una valutazione degli additivi sulla base delle conoscenze attuali e garantire che essi rispettino i principi fondamentali fissati per la loro autorizzazione, che costituiscono l'oggetto delle disposizioni di cui all'articolo 3 A della direttiva 70/524/CEE. Quando un fascicolo riguarda un additivo costituito da o contenente organismi geneticamente modificati ai sensi dell'articolo 2, paragrafi 1 e 2 della direttiva 2001/18/CE del Consiglio(1), il fascicolo deve contenere, oltre alle informazioni previste dalle presenti linee direttrici, le informazioni aggiuntive di cui all'articolo 7 A, paragrafo 1, della direttiva 70/524/CEE. I fascicoli devono contenere relazioni dettagliate su tutti gli studi condotti, da presentare nell'ordine e con la numerazione proposti nelle presenti linee direttrici. Dovrebbero comprendere i riferimenti e le copie di tutti i dati scientifici pubblicati che risultino pertinenti alla valutazione dell'additivo. Dovrebbe essere fornita una versione elettronica del fascicolo. Gli studi sono destinati a dimostrare la sicurezza dell'utilizzo dell'additivo: a) per la specie bersaglio ai livelli ai quali si propone di incorporare l'additivo nell'alimento per animali; b) per le persone che potrebbero essere esposte all'additivo per inalazione o altro contatto con mucose, occhi o pelle nel corso della manipolazione dell'additivo in quanto quale o incorporato nelle premiscele o negli alimenti per animali; c) per i consumatori che ingeriscono prodotti alimentari ottenuti da animali cui sia stato somministrato l'additivo, che potrebbero contenere residui dell'additivo o suoi metaboliti; ciò sarà garantito dalla fissazione dei limiti massimi di residui (MRL) e dei periodi di sospensione; d) per gli animali e gli esseri umani attraverso la selezione e la diffusione di geni di resistenza antimicrobica; e) per l'ambiente in relazione all'additivo stesso od ai prodotti da esso derivati direttamente e/o per escrezione da parte degli animali. In generale devono essere forniti studi per stabilire l'identità, le condizioni di impiego, le proprietà fisicochimiche, i metodi di determinazione e l'efficacia dell'additivo, come pure il suo destino metabolico e i suoi residui, nonché gli effetti fisiologici e tossicologici sulle specie bersaglio. Quando l'additivo è destinato ad una categoria di animali che appartiene ad una specie determinata, gli studi sull'efficacia e sui residui devono essere condotti su quella categoria bersaglio. Gli studi necessari alla valutazione dei rischi per la salute umana o per l'ambiente dipenderanno essenzialmente dalla natura dell'additivo e dalle circostanze del suo utilizzo. A questo proposito non è applicabile alcuna norma rigida. Se necessario verranno richieste informazioni aggiuntive. L'omissione dal fascicolo di qualsiasi dato richiesto in base alle presenti linee direttrici deve essere motivata. In particolare, gli studi di mutagenicità, di cancerogenicità e gli studi di tossicità riproduttiva possono essere evitati solo se la composizione chimica, l'esperienza pratica o altre considerazioni possano far ragionevolmente escludere tali effetti. Gli studi dovrebbero essere condotti e le relative relazioni redatte in base ad idonee norme di qualità [ad esempio le buone prassi di laboratorio (BPL) a norma della direttiva 87/18/CEE del Consiglio, del 18 dicembre 1986, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative all'applicazione dei principi di buone prassi di laboratorio e al controllo della loro applicazione per le prove sulle sostanze chimiche](2). Dovrebbero essere fornite relazioni di esperti sulla qualità, sull'efficacia e sulla sicurezza. Gli autori, che dovrebbero possedere qualifiche pertinenti ed essere esperti riconosciuti nel settore interessato, non dovrebbero aver preso personalmente parte allo svolgimento dei test compresi nel fascicolo. Le relazioni devono contenere una valutazione critica della documentazione fornita dal richiedente; una sintesi dei dati di fatto non è sufficiente. La determinazione delle proprietà fisicochimiche, tossicologiche ed ecotossicologiche deve essere effettuata conformemente ai metodi previsti dalla direttiva del Consiglio 67/548/CEE concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative alla classificazione, all'imballaggio e all'etichettatura delle sostanze pericolose(3), da ultimo modificata dalla direttiva 2000/33/CE della Commissione(4), oppure con metodi aggiornati riconosciuti da organismi scientifici internazionali. L'utilizzo di metodi diversi deve essere motivato. Ciascun fascicolo deve contenere un riepilogo adeguato, una proposta in allegato e può contenere una monografia. I fascicoli relativi agli antibiotici, ai coccidiostatici e ad altre sostanze medicamentose, nonché ai fattori di crescita devono essere accompagnati da una monografia conforme al modello di cui alla sezione V, che consenta l'identificazione e caratterizzazione dell'additivo a norma dell'articolo 9, lettera n), della direttiva 70/524/CEE. Per tutti gli additivi deve essere fornita una scheda segnaletica conforme al modello di cui alla sezione VI. Per quanto concerne gli additivi destinati esclusivamente agli alimenti per animali da compagnia può non essere sempre necessario sottoporli ad un programma di test sulla tossicità cronica, sulla mutagenicità, sulla tossicità riproduttiva completo come quello previsto per gli additivi destinati all'alimentazione di bestiame dal quale vengono ottenuti prodotti per il consumo umano. Non sono richiesti studi sui residui negli animali da compagnia. Per le finalità di seguito indicate è richiesto lo studio del destino metabolico dell'additivo negli animali bersaglio da cui vengono ricavati prodotti alimentari e nelle specie di laboratorio utilizzate per le prove di tossicità. a) Garantire la disponibilità di dati sufficienti sulla tossicità dell'additivo progenitore e degli eventuali metaboliti prodotti nella specie bersaglio cui il consumatore potrebbe essere esposto. A tal fine è importante un confronto tra il destino metabolico dell'additivo nelle specie animali bersaglio e in quelle di laboratorio utilizzate per le prove di tossicità. b) Individuare e quantificare gli opportuni residui marcatori da utilizzare per fissare l'MRL del residuo marcatore ed i periodi di sospensione per il prodotto finale. INDICE >SPAZIO PER TABELLA> 1. Sezione I: Riepilogo dei dati nel fascicolo Il riepilogo deve seguire l'ordine delle linee direttrici e trattare tutte le varie parti con indicazione dei riferimenti alle pagine corrispondenti del fascicolo. Dovrebbe contenere una proposta che rispetti tutte le condizioni previste per l'autorizzazione richiesta. 2. Sezione II: Identità, caratteristiche e condizioni d'impiego dell'additivo; metodi di controllo 2.1. Identità dell'additivo 2.1.1. Denominazioni commerciali previste per la commercializzazione 2.1.2. Tipo di additivo in base all'azione principale. Laddove possibile, dovrebbero essere allegate prove relative ai suoi meccanismi di azione. Eventuali altri impieghi del principio attivo dovrebbero essere precisati. 2.1.3. Composizione qualitativa e quantitativa (principio attivo, altri componenti, impurità, variazione tra le partite). Se il principio attivo è costituito da una miscela di vari componenti attivi ciascuno dei quali chiaramente definibile, occorre descrivere separatamente i principali componenti e indicare le loro proporzioni nella miscela. 2.1.4. Stato fisico, distribuzione delle particelle in base alla loro dimensione, forma delle particelle, densità, peso specifico apparente; per i liquidi: viscosità, tensione superficiale. 2.1.5. Procedimento di fabbricazione, compresi eventuali trattamenti specifici. 2.2. Caratterizzazione delle sostanze attive 2.2.1. Denominazione generica, denominazione chimica secondo la nomenclatura UICPA (Unione internazionale di chimica pura e applicata), altre denominazioni generiche internazionali e abbreviazioni. Numero CAS (Chemical Abstracts Service Number). 2.2.2. Formula di struttura, formula molecolare e peso molecolare. Se i principi attivi sono prodotti di fermentazione, indicare origine microbica (denominazione e sede della raccolta delle colture riconosciuta quale autorità internazionale di deposito possibilmente nell'Unione europea, presso la quale il ceppo è depositato, numero di deposito del ceppo, nonché tutte le pertinenti caratteristiche morfologiche, fisiologiche, genetiche e molecolari necessarie alla sua identificazione). Per i ceppi geneticamente modificati devono essere fornite informazioni sulla modificazione genetica. 2.2.3. Purezza Identificazione e quantificazione delle impurità chimiche e microbiche nonché delle sostanze tossiche, conferma dell'assenza di organismi di produzione. 2.2.4. Proprietà pertinenti Proprietà fisiche delle sostanze chimicamente specificate: costante di dissociazione, pKa, proprietà elettrostatiche, punto di fusione, punto di ebollizione, densità, pressione di vapore, solubilità in acqua e in solventi organici, Kow e Koc, spettri di massa e di assorbimento, dati RMN, possibili isomeri ed ogni altra opportuna proprietà fisica. 2.2.5. Procedimenti di fabbricazione e purificazione, mezzi utilizzati e, nel caso dei prodotti di fermentazione, variazione tra le partite. 2.3. Caratterizzazione dell'additivo: proprietà fisicochimiche e tecnologiche 2.3.1. Stabilità di ciascuna formulazione dell'additivo rispetto alle condizioni ambientali, quali luce, temperatura, pH, umidità, ossigeno e materiale di imballaggio. Durata di conservazione dell'additivo nella forma in cui esso viene commercializzato. 2.3.2. Stabilità di ciascuna formulazione dell'additivo durante la preparazione e la conservazione delle premiscele e degli alimenti per animali, in particolare stabilità rispetto alle previste condizioni di lavorazione/conservazione (calore, umidità, pressione/sollecitazione di taglio, tempo e materiale d'imballaggio). Possibili prodotti di degradazione o decomposizione. Durata di conservazione prevista dell'additivo. 2.3.3. Altre proprietà fisicochimiche o tecnologiche idonee ad ottenere e conservare miscele omogenee nelle premiscele e negli alimenti per animali, proprietà antipolvere ed elettrostatiche, possibilità di dispersione nei liquidi. 2.3.4. Incompatibilità o interazioni prevedibili con gli alimenti per animali, gli eccipienti, altri additivi approvati o con medicinali. 2.4. Condizioni di utilizzo dell'additivo 2.4.1. Quando un additivo produce notevoli effetti tecnologici e zootecnici deve soddisfare i requisiti previsti per entrambi gli effetti ad esso attribuiti. Devono essere individuati e motivati gli effetti attribuiti a ciascun additivo. 2.4.2. Utilizzo tecnologico proposto nella produzione di alimenti per animali o, se del caso, nelle materie prime. 2.4.3. Modalità di utilizzo proposta nell'alimentazione animale (ad esempio specie o categorie di animali e classe di età/fase di produzione dell'animale, tipo di alimento e controindicazioni). 2.4.4. Metodo e livello proposti per l'inclusione nelle premiscele e negli alimenti per animali o, se del caso, nelle materie prime, in percentuale ponderale dell'additivo e delle sostanze chimicamente specificate rispetto alle premiscele, agli alimenti per animali o, se del caso, alle materie prime, con proposta della dose nell'alimento finale per animali, proposta della durata di somministrazione e del periodo di sospensione laddove opportuno. 2.4.5. Devono essere forniti i dati relativi ad altri usi noti del principio attivo (ad esempio in prodotti alimentari, nella medicina umana o veterinaria, in agricoltura e nell'industria). 2.4.6. Proposta di una scheda di dati di sicurezza dei materiali, come previsto dalla direttiva 91/155/CEE della Commissione(5) che definisce e fissa, in applicazione dell'articolo 10 della direttiva 88/379/CEE del Consiglio(6), le modalità del sistema di informazione specifica concernente i preparati pericolosi ed eventualmente proposta di misure per la prevenzione di rischi professionali e di mezzi di protezione durante la fabbricazione, la manipolazione e lo smaltimento. 2.5. Metodi di controllo 2.5.1. Descrizione dei metodi utilizzati per la determinazione dei criteri indicati ai punti 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 e 2.3.4. 2.5.2. Descrizione dei metodi analitici qualitativi e quantitativi per il controllo ordinario del principio attivo nelle premiscele e negli alimenti per animali. Tale metodo deve essere convalidato mediante analisi di confronto (ring test) che coinvolgano almeno quattro laboratori oppure deve essere convalidato internamente sulla base di linee direttrici armonizzate a livello internazionale per la convalida interna dei metodi di analisi(7) in relazione ai seguenti parametri: applicabilità, selettività, calibrazione, accuratezza, precisione, campo di variazione, limite di rilevazione, limite di quantificazione, sensibilità, robustezza e fattibilità. Devono essere fornite le prove della valutazione di tali caratteristiche (2.5.4). 2.5.3. Descrizione dei metodi analitici qualitativi e quantitativi per la determinazione dei residui marcatori(8) del principio attivo nei tessuti bersaglio e nei prodotti di origine animale. 2.5.4. I metodi di cui ai punti 2.5.2 e 2.5.3 dovrebbero essere accompagnati da informazioni concernenti il metodo di campionamento utilizzato, i tassi di recupero, la specificità, l'accuratezza, la precisione, i limiti di rilevazione, i limiti di quantificazione e la procedura di convalida utilizzata. Devono essere forniti i campioni di riferimento del principio attivo e/o dei residui marcatori, nonché informazioni sulle condizioni di conservazione ottimali per questi campioni di riferimento. Nel mettere a punto i metodi, occorre tener conto del fatto che i relativi limiti di quantificazione devono essere inferiori agli MRL. Deve essere inoltre considerato se essi siano idonei per le analisi ordinarie. 3. Sezione III: Studi relativi all'efficacia dell'additivo 3.1. Studi degli effetti sugli alimenti per animali Tali studi riguardano additivi tecnologici, quali antiossidanti, conservanti, leganti, emulsionanti, stabilizzanti, gelificanti, modificatori del pH, ecc., che sono destinati a migliorare o stabilizzare le caratteristiche delle premiscele e degli alimenti per animali ma non hanno alcun effetto biologico diretto sulla produzione animale. Tutte le attività o gli effetti attribuiti all'additivo devono essere motivati mediante informazioni scientifiche. Occorre dimostrare l'efficacia dell'additivo nelle condizioni d'impiego previste mediante il confronto con opportuni mangimi di riferimento, avvalendosi di criteri opportuni rappresentati da metodi accettabili riconosciuti. Le ricerche devono essere concepite e realizzate in modo da consentire una valutazione statistica. Dovrebbero essere fornite informazioni complete sui principi attivi, sui preparati, sulle premiscele e sugli alimenti esaminati, sul numero di riferimento dei lotti, sul trattamento dettagliato e sulle condizioni delle prove. Per ciascun esperimento dovrebbero essere descritti gli effetti positivi e negativi d'ordine sia tecnologico sia biologico. 3.2. Studi degli effetti sugli animali Gli studi sugli additivi zootecnici devono essere eseguiti nelle specie bersaglio/categorie di animali cui è destinato l'additivo facendo una comparazione con gruppi di controllo negativo (cui non siano somministrati antibiotici, fattori della crescita o altre sostanze medicamentose) ed eventualmente con gruppi di animali alimentati con mangimi contenenti additivi approvati nell'UE e di nota efficacia, somministrati nel dosaggio raccomandato (controllo positivo). Gli animali utilizzati dovrebbero essere sani e preferibilmente appartenere ad un gruppo omogeneo. Gli studi devono consentire la valutazione dell'efficacia dell'additivo in rapporto alle pratiche di allevamento dell'UE. Per tutte le sperimentazioni dovrebbero, laddove possibile, essere utilizzati modelli di protocollo simili in modo che in ultima analisi i dati possano essere controllati per verificarne l'omogeneità ed aggregati (qualora tale sia l'indicazione dei test) ai fini della valutazione statistica. Non viene raccomandato un unico modello; è prevista la flessibilità per lasciare spazio alla libertà scientifica nella progettazione ed esecuzione degli studi. Il modello sperimentale utilizzato deve essere motivato sulla base delle caratteristiche addotte per l'utilizzo dell'additivo e comportare un'adeguata potenza statistica. 3.2.1. Per i coccidiostatici ed altre sostanze medicamentose L'importanza dovrebbe essere attribuita principalmente alle prove degli effetti specifici (ad esempio specie controllate, fasi del ciclo biologico influenzate) ed in particolare alle proprietà profilattiche (ad esempio morbilità, mortalità, conteggio delle oocisti e quadro delle lesioni). Dovrebbero essere fornite informazioni relative all'effetto sull'efficacia alimentare del mangime e sull'aumento di peso vivo. I dati richiesti sull'efficacia comportano tre fasi di sperimentazione sugli animali bersaglio: a) esperimenti controllati in batteria (infezioni singole e miste); b) studi controllati all'interno di un box (condizioni simulate di impiego); c) sperimentazioni controllate sul campo (condizioni reali di impiego). Contemporaneamente e laddove ciò sia pertinente dovranno essere registrati, nell'ambito delle prove di efficacia, ulteriori dati per consentire una valutazione dell'interferenza con la crescita e con il tasso di conversione dei mangimi (volatili da ingrasso, pollastre da rimonta e conigli), degli effetti sulla fertilità delle uova e sulla loro schiusa (uccelli nidificanti). 3.2.2. Per altri additivi zootecnici Dovrebbero essere fornite informazioni relative agli effetti sull'assunzione di mangime, sul peso corporeo, sull'assimilazione degli alimenti (preferibilmente riferita alla sostanza secca), sulla qualità e sulla resa del prodotto, nonché su qualsiasi altro parametro che abbia un'influenza positiva sull'animale, sull'ambiente, sul produttore o sul consumatore. Gli studi dovrebbero comprendere, laddove opportuno, un'indicazione del rapporto dose/risposta. 3.2.3. Condizioni sperimentali Le sperimentazioni dovrebbero essere condotte perlomeno in due sedi diverse. I dati verranno riportati separatamente, con informazioni dettagliate sui controlli e su ciascun trattamento sperimentale. Per quanto riguarda i dati descrittivi generali, il protocollo della sperimentazione dovrebbe essere attentamente preparato nella forma seguente. 3.2.3.1. Mandria o gregge: ubicazione e dimensioni; condizioni di alimentazione e allevamento, metodo di alimentazione; per le specie acquatiche dimensione e numero delle vasche o delle reti nell'allevamento e qualità dell'acqua. 3.2.3.2. Animali: specie (per specie acquatiche destinate al consumo umano esse vengono identificate utilizzando la denominazione non scientifica seguita tra parentesi dalla denominazione in latino o linneana), razza, età, sesso, procedura di identificazione, fase fisiologica e salute generale. 3.2.3.3. Numero dei test e dei gruppi di controllo, numero di animali in ciascun gruppo. Il numero degli animali coinvolti nelle sperimentazioni deve consentire l'analisi statistica. Dovrebbero essere indicati i metodi di valutazione statistica utilizzati. Devono essere fornite almeno tre (3) sperimentazioni confrontabili indipendenti con livello di probabilità pari a p< 0,05 per ciascuna categoria di animali interessata per dimostrare l'effetto indicato. Nel caso dei ruminanti potrebbe essere accettato un più basso livello di probabilità pari a p< 0,10. La relazione dovrebbe riguardare tutti gli animali o tutte le unità sperimentali coinvolti nelle sperimentazioni. Dovrebbero essere indicati i casi che non possono essere valutati a causa della mancanza o della perdita di dati e dovrebbe essere classificata la loro distribuzione all'interno dei gruppi di animali. 3.2.3.4. Diete: descrizione della fabbricazione e della composizione quantitativa delle diete in termini di ingredienti utilizzati, principi nutritivi pertinenti (valori analizzati) ed energia. Documentazione relativa all'assunzione di mangime. 3.2.3.5. Dovrebbe essere stabilita la concentrazione negli alimenti per animali del principio attivo (e se del caso delle sostanze utilizzate a fini comparativi) mediante un'analisi di controllo, che si avvalga di un appropriato metodo riconosciuto. I numeri di riferimento dei lotti. 3.2.3.6. Data e durata esatta delle prove. Data e natura degli esami eseguiti. 3.2.3.7. Studi di determinazione della dose: lo scopo di questi studi è spiegare la motivazione della scelta di una dose o di un intervallo di dosaggio dichiarati come pienamente efficaci. La determinazione della dose si baserà su un controllo (senza somministrazione di antibiotici, di fattori della crescita o di altre sostanze medicamentose) e su almeno tre livelli diversi da zero negli animali bersaglio. 3.2.3.8. Devono essere indicati i tempi e la prevalenza di eventuali conseguenze indesiderabili del trattamento in singoli o gruppi (devono essere fornite informazioni dettagliate del programma di osservazione utilizzato nello studio). 3.2.3.9. Tutti gli additivi studiati nelle condizioni di allevamento devono offrire valide prove scientifiche di sicurezza per l'utente, il consumatore, l'animale e l'ambiente. Quando un additivo non soddisfa i requisiti per la sicurezza del consumatore, qualsiasi studio dovrebbe essere progettato in modo di impedire l'immissione nella catena alimentare dei prodotti animali ottenuti dagli animali da esperimento. 3.3. Studi della qualità dei prodotti di origine animale I prodotti animali dovrebbero essere, a seconda dei casi, esaminati per le loro proprietà organolettiche, nutrizionali, igieniche e tecnologiche. 3.4. Studi relativi agli effetti sulle caratteristiche delle deiezioni animali Se l'additivo è destinato a modificare alcune caratteristiche delle deiezioni animali (ad esempio azoto, fosforo, odore, volume), sono necessari studi che dimostrino tali proprietà. 4. Sezione IV: Studi relativi alla sicurezza d'impiego dell'additivo Gli studi delineati in questa sezione sono destinati a consentire la valutazione di quanto segue: - sicurezza dell'impiego dell'additivo nella specie bersaglio, - qualsiasi rischio collegato alla selezione e/o al trasferimento della resistenza agli antibiotici nonché qualsiasi rischio di maggiore persistenza e riassorbimento degli enteropatogeni, - i rischi per il consumatore che potrebbero derivare dal consumo di prodotti alimentari contenenti residui dell'additivo o suoi metabolici, - i rischi da inalazione o da altro contatto con mucose, occhi o pelle per le persone che devono manipolare l'additivo in quanto tale o incorporato nelle premiscele o negli alimenti per alimenti, - i rischi di effetti negativi sull'ambiente dovuti all'additivo stesso od ai prodotti da esso derivati direttamente e/o per escrezione da parte degli animali. Dovrebbero essere prese in considerazione le incompatibilità e/o le interazioni note tra l'additivo e i medicinali veterinari e/o i principali componenti della dieta, che risultino pertinenti alla specie interessata. Tali studi sono di norma tutti richiesti per ciascun additivo, salvo che la direttiva non preveda una specifica esclusione o modifica. La presentazione di studi più limitati sarà di norma accettata nel caso della proposta di estendere un impiego già autorizzato ad una specie fisiologicamente e metabolicamente vicina ad una specie nella quale l'impiego dell'additivo sia già stato autorizzato. Questo ridotto complesso di dati dovrebbe dimostrare la sicurezza per la nuova specie e la mancanza di differenze significative per quanto concerne il destino metabolico ed i residui nei tessuti commestibili. L'MRL ed il periodo di sospensione proposti per la specie in questione devono essere motivati. Per valutare i rischi per il consumatore e di conseguenza ai fini della determinazione degli MRL e del periodo di sospensione devono essere fornite le seguenti informazioni: - struttura chimica del principio attivo, - metabolismo nelle specie bersaglio oggetto della proposta, - natura dei residui in tali specie bersaglio, - studio della deplezione tissutale dei residui, - dati relativi agli effetti biologici del principio attivo e dei suoi metaboliti. Può essere utile conoscere anche la biodisponibilità dei residui (liberi e legati) nel caso in cui vengano cioè prodotti molti metaboliti e non venga dimostrata la presenza di residui marcatori (cfr. sezione 4.1.3.3). Occorre inoltre conoscere la composizione e le proprietà fisicochimiche e biologiche dei principali escreti provenienti dall'additivo, al fine di definire l'ambito degli studi necessari per la valutazione del rischio di effetti sfavorevoli sull'ambiente o di persistenza nell'ambiente (cfr. paragrafo 4.5) 4.1. Studi sulle specie bersaglio 4.1.1. Test di tolleranza nelle specie/categorie di animali bersaglio L'obiettivo è quello di determinare un margine di sicurezza (cioè un margine tra il dosaggio massimo proposto negli alimenti per animali e il livello minimo associato ad effetti indesiderati). Un margine di sicurezza con un fattore non inferiore a 10 viene comunque considerato sufficiente ad escludere ulteriori prove. Tale test di tolleranza deve essere condotto nelle specie/categorie di animali bersaglio preferibilmente durante tutta la durata del periodo produttivo anche se di norma sarebbe accettabile un periodo di prova di un mese. Ciò comporta almeno la valutazione dei segni clinici e di altri parametri al fine di valutare gli effetti sulla salute degli animali bersaglio. Deve essere compreso un gruppo di controllo negativo (cui non siano somministrati antibiotici, fattori della crescita o altre sostanze medicamentose). Sulla base del profilo tossicologico possono essere necessari ulteriori parametri. In questa sezione dovrebbero essere segnalati anche eventuali effetti indesiderati rilevati durante le prove di efficacia. Qualora il prodotto sia destinato ad essere impiegato in animali utilizzabili a fini riproduttivi, dovrebbero essere condotti studi per individuare possibili danni alla funzione riproduttiva generale maschile o femminile oppure gli effetti nocivi sulla prole derivanti dalla somministrazione dell'additivo studiato. 4.1.2. Sicurezza microbiologica dell'additivo. 4.1.2.1. Tutti gli studi dovrebbero essere condotti con il più elevato dosaggio proposto. 4.1.2.2. Se il principio attivo presenta attività antimicrobica al livello della sua concentrazione nel mangime, occorrerebbe determinare, sulla base di procedure normalizzate, la concentrazione minima inibente (MIC) nei batteri patogeni e non patogeni, endogeni ed esogeni che interessano. 4.1.2.3. Test per determinare la capacità dell'additivo di: - indurre resistenza crociata agli antibiotici in questione, - selezionare nelle condizioni reali d'uso ceppi batterici resistenti nelle specie bersaglio; in tal caso ricerche sui meccanismi genetici per il trasferimento dei geni di resistenza. 4.1.2.4. Test per determinare l'effetto dell'additivo: - su una serie di organismi patogeni opportunisti presenti nell'apparato digerente (ad esempio enterobacteriaceae, enterococchi e clostridia), - sul riassorbimento o sull'escrezione di microrganismi zoonotici pertinenti, ad esempio Salmonella spp, Campylobacter spp. 4.1.2.5. Nel caso in cui il principio attivo presenti un'azione antimicrobica, dovrebbero essere forniti studi sul campo per il monitoraggio della resistenza batterica all'additivo. 4.1.3. Studi del metabolismo e dei residui 4.1.3.1. Tali studi intendono: - determinare le vie metaboliche del principio attivo quale base della relativa valutazione tossicologica, - individuare i residui e determinarne la cinetica nei tessuti e nei prodotti commestibili (latte, uova), - individuare gli escreti e ciò quale condizione preliminare per la valutazione del loro impatto sull'ambiente. Talvolta, ad esempio nel caso degli additivi costituiti da prodotti di fermentazione, potrebbe essere necessario estendere gli studi ad altre sostanze aggiunte od ottenute durante il processo di fermentazione. Un esempio in tal senso è dato dal possesso di una tossicità significativa rispetto a quella dei componenti attivi dell'additivo. 4.1.3.2. Farmacocinetica La pianificazione e il modello sperimentale degli studi devono tener conto delle caratteristiche anatomiche, fisiologiche (età, tipo, sesso), della categoria zootecnica e delle particolarità ambientali della popolazione bersaglio. Laddove opportuno, va considerata l'incidenza della microflora intestinale o ruminale, del circolo enteroepatico o della cecotrofia. La posologia sperimentata deve essere quella destinata ad essere utilizzata ed eventualmente un multiplo di tale dose laddove ciò sia motivato. Il principio attivo (compresa la sostanza marcata) deve essere incorporato nell'alimento per animali salvo che non ci sia una motivazione per non farlo. Sono necessari i seguenti studi: - bilancio metabolico e cinetica nel plasma/sangue dopo la somministrazione di una sola dose per valutare il tasso e l'entità dell'assorbimento, della distribuzione e dell'eliminazione (urine, feci, branchie, bile, aria espirata, latte o uova), - individuazione dei principali ( > 10 %) metaboliti negli escreti, salvo qualora un metabolita secondario (< 10 %) sembri rappresentare una preoccupazione d'ordine tossicologico, - distribuzione dei materiali marcati nei tessuti e nei prodotti a seguito della somministrazione di una sola dose ad animali in cui sia già stato raggiunto l'equilibrio dello stato stazionario con un additivo non marcato. Gli studi di cui ai punti 4.1.3.1 e 4.1.3.2 dovrebbero comprendere le tecniche con traccianti isotopici o metodi alternativi pertinenti. 4.1.3.3. Studio dei residui - identificazione di quei residui [composto progenitore, metaboliti, prodotti di degradazione, residui legati(9)] che rappresentano oltre il 10 % del residuo totale (salvo qualora un metabolita secondario sembri rappresentare una preoccupazione d'ordine tossicologico) nei tessuti e nei prodotti commestibili (latte, uova) in condizioni di equilibrio metabolico, ovvero dopo la somministrazione di diverse dosi della sostanza marcata; rapporto tra il residuo marcatore ed il totale dei residui, - studio cinetico dei residui nei tessuti (compresi latte e uova laddove opportuno) nel corso del periodo di deplezione dopo il raggiungimento dello stato stazionario e mediante l'utilizzo del livello più elevato del profilo metabolico proposto, identificazione del tessuto bersaglio(10) e del residuo marcatore, - studio della deplezione del residuo marcatore dai tessuti bersaglio (compresi latte e uova laddove opportuno) dopo la sospensione dell'additivo successiva alla somministrazione ripetuta in base alle condizioni di impiego proposte e sufficiente per il raggiungimento dello stato stazionario, in modo da fissare un periodo di sospensione sulla base dell'MRL stabilito, - il periodo di sospensione dell'additivo non deve avere durata inferiore al tempo necessario affinché la concentrazione del residuo marcatore individuato nel tessuto bersaglio scenda al di sotto del valore MRL (limite di affidabilità del 95 %). Dovrebbero essere presi in considerazione come requisito minimo punti temporali tra loro distanziati, scelti in modo appropriato in ragione della fase di deplezione del principio attivo e dei suoi metaboliti, nonché almeno quattro animali per punto temporale in base alla specie (dimensioni, variabilità genetica)(11). 4.2. Studi su animali da laboratorio Tali studi devono essere effettuati sul principio attivo utilizzando metodi di prova normalizzati internazionalmente riconosciuti come quelli descritti nelle OECD Guidelines for methodological details (linee direttrici dell'OCSE sui dettagli metodologici) o nella direttiva 67/548/CEE e sulla base dei principi delle buone prassi di laboratorio (BPL). Possono essere necessari ulteriori studi su determinati metaboliti prodotti dalla specie bersaglio qualora essi non si sviluppino in misura significativa nelle specie impiegate nei test di laboratorio. Quando sono disponibili dati relativi all'uomo, può essere necessario prendere in considerazione anche questo aspetto nel momento in cui si decida quali altri studi eseguire. 4.2.1. Tossicità acuta Studi della tossicità orale acuta dovrebbero essere condotti almeno in due specie di mammiferi. Una specie di laboratorio può, laddove opportuno, essere sostituita da una specie bersaglio. Non occorrerà individuare una DL50 precisa; di norma è sufficiente una determinazione approssimativa della dose letale minima. Al fine di ridurre il numero e le sofferenze degli animali trattati, il dosaggio massimo non dovrebbe superare 2 000 mg/kg pc e si raccomandano metodi alternativi (saggio limite, metodo a dose fissa, metodo della classe di tossicità acuta). I rischi per i lavoratori dovrebbero essere valutati in una serie di studi nei quali venga utilizzato il prodotto (principio attivo ed eccipiente nella forma in cui il prodotto sarà disponibile in commercio). Devono essere condotti studi sul potere di irritazione cutanea e nel caso in cui risultino positivi occorrerebbe valutare il potere di irritazione delle membrane mucose (ad esempio occhi). Dovrebbero inoltre essere valutati il rischio allergenico e di sensibilizzazione della cute. Dovrebbero essere eseguiti studi sull'inalazione acuta nel caso in cui sia probabile che il prodotto dia origine ad una polvere o ad un vapore inalabili. 4.2.2. Studi di genotossicità, compresa la mutagenicità Per identificare i principi attivi ed eventualmente i loro metaboliti e prodotti di degradazione con proprietà mutagene e genotossiche, deve essere eseguita una serie di almeno tre prove combinate di genotossicità. La batteria dei test dovrebbe di norma comprendere prove nei sistemi procariota ed eucariota, compresi sistemi di saggio in vitro e in vivo nei mammiferi. Laddove opportuno tali test dovrebbero essere condotti con e senza attivazione metabolica nei mammiferi. La scelta dei test dovrebbe essere motivata sulla base della loro affidabilità nella valutazione degli effetti genotossici sui diversi loci genetici a livello genico, cromosomico e genomico. Possono essere opportune ulteriori prove in base all'esito dei test eseguiti e alla luce del profilo complessivo di tossicità della sostanza, nonché dell'uso che se ne intende fare. Le prove devono essere eseguite conformemente a procedure convalidate consolidate ed aggiornate. Quando il bersaglio del test è il midollo osseo, in presenza di un risultato negativo occorre fornire la prova dell'esposizione delle cellule alla sostanza in esame. 4.2.3. Studi della tossicità orale subcronica (novanta giorni) Le prove devono durare almeno novanta giorni. Nel caso di additivi destinati ad essere utilizzati in specie animali da cui si ottengono prodotti alimentari, gli studi dovrebbero essere condotti su due specie animali, una delle quali dovrebbe essere una specie di non roditori, che potrebbe a sua volta essere la specie bersaglio. Nel caso di additivi destinati ad animali per i quali non è previsto il consumo da parte dell'uomo, sono sufficienti studi sulla specie bersaglio: al fine di ottenere la risposta alla dose, il principio attivo deve essere somministrato almeno a tre livelli oltre che al gruppo di controllo. La dose massima dovrebbe di norma produrre segni di effetti nocivi. Il dosaggio minimo non dovrebbe produrre alcun segno di tossicità. 4.2.4. Studi di tossicità orale cronica (compresi gli studi di cancerogenicità) Uno studio della tossicità cronica, comprendente eventualmente un esame della cancerogenicità, deve essere condotto in almeno una specie di roditori. Gli studi di cancerogenicità possono non essere necessari nel caso in cui il principio attivo ed i suoi metaboliti: - forniscano risultati costantemente negativi in una serie adeguata di test di genotossicità, - non siano strutturalmente correlati a noti agenti cancerogeni, - non producano effetti che facciano ipotizzare un rischio di (pre)neoplasia nelle prove di tossicità cronica. 4.2.5. Studi di tossicità riproduttiva, inclusa la teratogenicità 4.2.5.1. Studi di tossicità riproduttiva su due generazioni - Devono essere condotti studi relativi alla funzione riproduttiva, che devono estendersi su almeno due generazioni in linea diretta (F1, F2) e possono essere associati ad uno studio di teratogenicità. La sostanza in esame viene somministrata ai maschi e alle femmine a partire da un certo momento prima dell'accoppiamento e la somministrazione dovrebbe proseguire fino allo svezzamento della generazione F2. - Devono essere analizzati e segnalati tutti i dati pertinenti relativi alla fertilità, alla gestazione, al parto, al comportamento della madre, all'allattamento, all'accrescimento e allo sviluppo della generazione F1 dalla fecondazione fino alla maturità e allo sviluppo della generazione F2 fino allo svezzamento. 4.2.5.2. Studio di teratogenicità Lo studio di teratogenicità riguarda la tossicità embrio-fetale. Deve essere condotto in almeno due specie. 4.2.6. Studi del metabolismo e dell'eliminazione Devono essere condotti studi dell'assorbimento, della distribuzione nei liquidi e nei tessuti organici e delle vie di eliminazione. Dovrebbe essere condotto uno studio metabolico che comprenda il bilancio metabolico e l'identificazione dei principali metaboliti nelle urine e nelle feci in animali di entrambi i sessi ed appartenenti agli stessi ceppi di quelli utilizzati negli studi tossicologici. Dovrebbe essere somministrata un'unica dose della molecola marcata (cfr. 4.1.3), una volta raggiunto lo stato stazionario d'equilibrio utilizzando il composto non marcato in un dosaggio simile al dosaggio più elevato proposto per l'utilizzo nell'animale bersaglio. 4.2.7. Biodisponibilità dei residui La valutazione del rischio per i consumatori connesso a determinati residui contenuti nei prodotti di origine animale, ovvero legato ai residui legati, può tener conto di un ulteriore fattore di sicurezza basato sulla determinazione della loro biodisponibilità mediante l'utilizzo di idonei animali di laboratorio e appropriati metodi riconosciuti. 4.2.8. Altri studi tossicologici e farmacologici specifici Laddove esistano motivi di preoccupazione, dovrebbero essere condotti ulteriori studi in grado di fornire ulteriori informazioni utili per la valutazione della sicurezza del principio attivo e dei suoi residui. 4.2.9. Determinazione di una dose senza effetto osservato (NOEL) Al fine di individuare un NOEL espresso come mg/kg di peso corporeo al giorno, dovrebbero essere presi in considerazione tutti i risultati sopraindicati ed i dati pubblicati pertinenti (comprese eventuali opportune informazioni sugli effetti del principio attivo sull'uomo), nonché, laddove ciò sia opportuno, le informazioni su strutture chimiche strettamente correlate. Dovrebbe essere prescelto il NOEL più basso. Ciononostante il NOEL da utilizzare per il calcolo della dose giornaliera accettabile (DGA) dovrebbe, a seconda dei casi, essere scelto sulla base degli effetti tossicologici o farmacologici. Per quanto concerne alcuni additivi, ad esempio gli antibatterici, può essere meglio fissare la DGA sulla base degli effetti sulla microflora dell'intestino umano. In mancanza di metodi per descrivere la flora intestinale che siano convalidati ed accettati a livello internazionale, possono risultare più opportuni gli effetti su ceppi batterici selezionati e sensibili dell'intestino umano. 4.3. Valutazione della sicurezza per il consumatore umano 4.3.1. Proposta di una dose giornaliera accettabile (DGA) per l'additivo Laddove opportuno, dovrebbe essere proposta una DGA. La DGA (espressa come milligrammi di additivo o materiale ad esso connesso per persona al giorno) si ottiene dividendo il NOEL (dose senza effetto osservato) per un opportuno fattore di sicurezza e moltiplicando per il peso corporeo umano medio (pc) di 60 kg. Il NOEL espresso quindi come milligrammi per chilogrammo di peso corporeo può essere scelto utilizzando i risultati tossicologici o farmacologici. In alcuni casi può essere maggiormente pertinente una DGA basata sulle proprietà microbiologiche degli additivi. La scelta dipende dalla proprietà maggiormente pertinente in termini di rischio per la salute del consumatore. Il fattore di sicurezza utilizzato nel determinare la DGA di un determinato additivo dovrebbe essere prescelto tenendo presente: - la natura dell'effetto biologico utilizzato per individuare il NOEL, - la pertinenza di tale effetto rispetto all'uomo e la reversibilità dell'effetto medesimo, - la gamma e la qualità dei dati utilizzati per individuare il NOEL, - eventuali effetti noti dei componenti del residuo. Nel calcolo della DGA viene di solito utilizzato un fattore di sicurezza pari almeno a 100 (cioè un fattore 10 per tener conto della possibile variazione tra le specie ed un ulteriore fattore 10 per tener conto di possibili risposte diverse tra esseri umani). Qualora siano disponibili i dati sul principio attivo relativi all'uomo può essere accettabile un più basso fattore di sicurezza. 4.3.2. Proposta dei limiti massimi di residui (MRL) dell'additivo Il calcolo dell'MRL si fonda sull'ipotesi che l'unica fonte di possibile esposizione dell'uomo sia rappresentata dall'assunzione di tessuto commestibile, latte ed ovoprodotti. Altrimenti occorre tener conto delle altre fonti. Numerose sostanze di questo tipo sono state utilizzate quali additivi nei mangimi e per altre applicazioni. In tali casi gli MRL dovrebbero essere gli stessi. In alcuni casi, sulla base di rigorose valutazioni scientifiche, possono anche essere calcolati MRL diversi per ciascun utilizzo; questo accade quando la via di somministrazione, la quantità, la frequenza e la durata della somministrazione sono sufficientemente diverse da quelle previste per l'utilizzo quale mangime ed esistono prove in grado di indicare che la cinetica e/o il metabolismo potrebbero dar luogo a profili diversi dei residui. In tali casi si prevede l'applicazione dell'MRL più rigoroso. Per fissare un MRL, occorre definire la natura chimica della sostanza farmaco-correlata da utilizzare al fine di specificare i livelli dei residui nei tessuti. Ciò è noto come residuo marcatore. Questo componente di residuo non deve necessariamente essere il residuo di interesse tossicologico, ma deve essere prescelto quale indicatore idoneo a rappresentare il totale del residuo significativo. Nel corso degli studi relativi alla deplezione devono essere determinati, ad ogni punto temporale, i rapporti residuo marcatore/residui totali in relazione alla DGA (ovvero rapporto residuo marcatore/residui radioattivi totali, residuo marcatore/tutti i residui biologicamente attivi). Questo rapporto dovrebbe, in particolare, essere noto per il punto temporale prescelto per determinare gli MRL. Occorre inoltre disporre di un metodo analitico idoneo per questo residuo marcatore in modo da garantire il rispetto dell'MRL. >SPAZIO PER TABELLA> I singoli MRL nei diversi tessuti dovrebbero riflettere la cinetica della deplezione dei residui nei tessuti delle specie animali nei quali si intende utilizzare la sostanza in questione. Occorre un metodo analitico con un limite di quantificazione inferiore all'MRL (cfr. sezione II, punto 2.5.3). Qualora la sostanza possa dare origine ad un residuo nei tessuti e nei prodotti, occorrerebbe proporre MRL tali che il totale del residuo tossicologicamente (o microbiologicamente) significativo ingerito(12) giornalmente sia inferiore alla DGA (cfr. tabella supra). L'MRL dovrebbe essere fissato solo dopo aver esaminato e tenuto conto di ogni altra possibile fonte di esposizione del consumatore ai componenti dei residui. Nel caso di alcuni additivi, si potrebbero formare nel latte, nelle uova o nella carne residui al di sotto degli MRL in grado comunque di interferire con la qualità dei prodotti alimentari in determinati processi di trasformazione alimentare, quale ad esempio l'utilizzo del latte nella fabbricazione del formaggio. Nel caso di tali additivi, oltre a fissare gli MRL, può risultare opportuno prendere in considerazione "un residuo massimo compatibile con la trasformazione (alimentare)". In alcuni casi non sarà necessario un MRL, ad esempio quando: - non vi è alcuna biodisponibilità dei residui e non vi è alcun effetto nocivo sull'intestino umano, compresa la relativa microflora, - si assiste ad una completa degradazione in sostanze nutritive o innocue nelle specie bersaglio, - la DGA è "non specificata" a causa di una ridotta tossicità nelle prove sugli animali, - l'utilizzo è limitato esclusivamente ad alimenti per gli animali da compagnia, - una sostanza è approvata anche quale additivo alimentare(13); in tal caso un MRL non è di norma richiesto qualora il residuo marcatore sia principalmente rappresentato dalla sostanza madre e costituisca solo una percentuale esigua della DGA dell'additivo alimentare. 4.3.3. Proposta del periodo di sospensione relativo all'additivo Il periodo di sospensione verrà fissato sulla base degli MRL. Il periodo di sospensione comprende il periodo successivo all'interruzione della somministrazione dell'additivo nella formulazione proposta - periodo necessario per consentire un abbassamento dei livelli dei residui al di sotto degli MRL (limite di affidabilità del 95 %). Per determinare un periodo di sospensione, può essere individuato un determinato tessuto commestibile sostitutivo di altri, al quale viene spesso dato il nome di tessuto bersaglio. 4.4. Valutazione della sicurezza dei lavoratori I lavoratori possono essere esposti per inalazione oppure per via topica durante la fabbricazione oppure la manipolazione o l'utilizzo dell'additivo, come ad esempio nel caso della manodopera occupata in agricoltura che rischia di essere esposta durante la manipolazione o la miscelazione dell'additivo. Dovrebbero essere fornite ulteriori informazioni sulle modalità di manipolazione delle sostanze. Dovrebbe essere compresa una valutazione del rischio per i lavoratori. Un'importante fonte di informazioni per la valutazione dei rischi per i lavoratori derivanti dall'esposizione all'additivo per inalazione o per via topica è costituita dalla conoscenza dell'impianto di produzione. Particolare preoccupazione destano gli additivi/gli alimenti trattati con additivi e/o gli escreti animali che sono costituiti da polveri secche o che possono dar origine a polveri secche e gli additivi dei mangimi che possono presentare rischi allergenici. 4.4.1. Valutazione del rischio tossicologico per la sicurezza dei lavoratori 4.4.1.1. Effetti sul sistema respiratorio Dovrebbero essere fornite prove che dimostrino che le polveri in sospensione non rappresenteranno un pericolo per la salute dei lavoratori. Tra tali prove dovrebbero figurare, laddove necessario, test per inalazione negli animali da laboratorio, dati epidemiologici pubblicati e/o i dati del richiedente relativi al proprio impianto e/o i test di irritazione cutanea e di sensibilizzazione respiratoria. 4.4.1.2. Effetti sugli occhi e sulla cute Laddove disponibili, dovrebbero essere fornite prove dirette, relative a situazioni note in cui sia coinvolto l'uomo, dell'assenza di potere di irritazione e/o di sensibilizzazione. Queste prove dovrebbero essere integrate dai risultati di prove convalidate su animali concernenti l'irritazione cutanea ed oculare ed il rischio di sensibilizzazione associati all'utilizzo dell'additivo in questione. 4.4.1.3. Tossicità sistemica I dati sulla tossicità elaborati per soddisfare i requisiti di sicurezza (comprese le prove di tossicità a dosi ripetute, mutagenicità, cancerogenicità e riproduzione) dovrebbero essere utilizzati per valutare altri aspetti della sicurezza dei lavoratori. Nel far ciò, occorre ricordare che le vie più probabili di esposizione sono rappresentate dalla contaminazione della cute e/o dall'inalazione dell'additivo. 4.4.2. Valutazione dell'esposizione Dovrebbero essere fornite informazioni su come l'utilizzo dell'additivo potrebbe dar luogo ad ogni forma di esposizione: per inalazione, per via cutanea o per ingestione. Tali informazioni dovrebbero comprendere una valutazione quantitativa, laddove essa sia disponibile, riguardante ad esempio la tipica concentrazione atmosferica, la contaminazione cutanea o l'ingestione. Qualora non siano disponibili informazioni quantitative, dovrebbero essere fornite informazioni sufficienti che consentano di valutare adeguatamente l'esposizione. 4.4.3. Misure per controllare l'esposizione Sulla base delle informazioni relative alla valutazione tossicologica e alla valutazione dell'esposizione dovrebbe essere tratta una conclusione sui rischi per la salute degli utenti (rischio sistemico, tossicità, potere di irritazione e sensibilizzazione) associati a misure ragionevoli per il controllo dell'esposizione. Qualora il rischio sia inaccettabile, dovrebbero essere adottate misure precauzionali per controllare od eliminare l'esposizione. Soluzioni preferibili sono rappresentate da una nuova formulazione del prodotto o dalla modifica delle procedure di produzione, utilizzo e/o smaltimento dell'additivo. L'utilizzo di dispositivi di protezione individuale dovrebbe essere considerato come l'ultima possibilità di protezione da eventuali rischi residui, una volta attuate le misure di controllo. 4.5. Valutazione del rischio ambientale È importante considerare l'impatto ambientale degli additivi degli alimenti per animali in quanto la loro somministrazione interessa di solito un lungo arco di tempo (anche l'intero arco della vita), in quanto possono essere coinvolti grossi gruppi di animali e molti additivi sono scarsamente assorbiti e pertanto vengono in larga parte eliminati in forma non degradata. Ciononostante in molti casi può risultare ridotta la necessità di una valutazione ambientale. Non è opportuno fissare norme rigide in questa guida generale. Allo scopo di concorrere alla determinazione dell'impatto ambientale di un additivo degli alimenti per animali, dovrebbe essere seguito un approccio graduale (cfr. l'albero decisionale), che prevede che nella prima fase vengano individuati chiaramente gli additivi per i quali non è necessaria alcuna ulteriore sperimentazione. Per altri additivi occorre una seconda fase di studi (fase II A) in modo da disporre di ulteriori informazioni, in base alle quali potrebbero risultare necessari ulteriori studi (fase II B). Gli eventuali studi dovrebbero essere condotti a norma della direttiva 67/548/CEE. 4.5.1. Valutazione - Fase I La finalità della fase I della valutazione è quella di determinare la probabilità di un effetto significativo dell'additivo o dei suoi metaboliti sull'ambiente, principalmente sulla base di dati già raccolti per altri scopi. Una dispensa dall'obbligo della fase II della valutazione può essere accordata sulla base di uno dei due criteri seguenti: a) la natura chimica e l'effetto biologico dell'additivo nonché il suo utilizzo indicano che il suo impatto sarà trascurabile: ciò nel caso in cui l'additivo e/o i suoi principali metaboliti (costitutivi di oltre il 20 % dei residui totali negli escreti) siano: - sostanze fisiologiche/naturali (ad esempio una vitamina o un minerale) che non altereranno la concentrazione ambientale, salvo che non ci siano evidenti motivi di preoccupazione (ad esempio il rame), - additivi destinati ad essere utilizzati negli animali da compagnia (esclusi i cavalli); b) la peggiore concentrazione ambientale prevista (PEC) è troppo modesta per destare preoccupazione. È probabile che la peggiore PEC nel suolo sia conseguente allo spandimento sul terreno del concime organico prodotto durante l'eliminazione dei principali componenti del residuo (l'additivo e/o i suoi principali metaboliti). La PEC dovrebbe essere valutata per ciascun componente principale del residuo nel concime organico come pure per ogni comparto interessato. Per quanto concerne il comparto ambientale terrestre, se la PEC non supera 100 µg/kg per l'insieme dei principali componenti del residuo oppure (qualora tali dati siano disponibili) se i principali componenti del residuo nel concime organico vengono rapidamente degradati (tempo di degradazione DT 50 < 30 giorni) in componenti naturali o a concentrazioni inferiori a 100 µg/kg, oppure se la PEC nel suolo (ad una profondità di 5 cm) è inferiore a 10 µg/kg, allora non occorre alcuna ulteriore valutazione. La peggiore PEC nell'acqua può essere la conseguenza del passaggio diretto in corpi idrici (a causa di fuoriuscite) di alimenti o escreti contenenti l'additivo e i suoi metaboliti oppure della lisciviazione nelle falde freatiche di materiali contenuti negli escreti o nel suolo. Qualora sulla base di una stima affidabile la PEC relativa alla contaminazione dei corpi idrici o delle acque freatiche si collochi al di sotto di 0,1 µg per litro, non occorre alcuna fase II A di valutazione dell'impatto ambientale dell'additivo sul comparto delle acque. Se il richiedente non è in grado di dimostrare che l'additivo proposto rientra in una delle categorie soggette all'esenzione di un'ulteriore valutazione oppure qualora l'additivo venga rilasciato direttamente nell'ambiente (ad esempio acquacoltura), sarà di norma necessaria la fase II della valutazione. RISCHIO AMBIENTALE DERIVANTE DAGLI ADDITIVI DEGLI ALIMENTI PER ANIMALI Albero decisionale, fase I >PIC FILE= "L_2001267IT.001901.TIF"> 4.5.2. Fase II della valutazione La fase due della valutazione consta di due fasi: fase II A e fase II B. Dovrebbero essere valutati il rischio di bioaccumulazione dell'additivo e dei suoi principali metaboliti nonché la sua influenza sul margine di sicurezza previsto. La bioaccumulazione non viene ritenuta potenzialmente significativa qualora ad esempio il Kow (coefficiente di distribuzione) sia inferiore a 3. Di norma occorreranno opportuni studi della fase II B se non sarà possibile determinare tali margini di sicurezza. 4.5.2.1. Fase II A La fase II A della valutazione intende valutare il rischio ambientale mediante: - un calcolo più accurato delle PEC, - la determinazione del rapporto tra esposizione, livelli di additivo e/o principali metaboliti e gli effetti indesiderati a breve termine nelle relative specie animali e vegetali sostitutive a livello dei comparti ambientali interessati, - l'utilizzo di tali risultati per determinare i valori delle prevedibili concentrazioni prive di effetti (PNEC). Nella determinazione del rischio si raccomanda la seguente procedura di tipo sequenziale. a) Dovrebbe essere calcolata una PEC più precisa per ciascun comparto ambientale interessato, qualora ciò non sia stato compiutamente effettuato nella fase I. Nel determinare la PEC si dovrebbe tener conto di quanto segue: - la concentrazione dell'additivo e/o dei suoi principali metaboliti nel mangime organico a seguito della somministrazione del medesimo agli animali nel dosaggio proposto. In tale calcolo dovrebbero essere presi in considerazione il volume degli escreti ed i tassi di dosaggio; - la potenziale diluizione degli escreti collegati all'additivo, a causa delle normali pratiche di trasformazione e conservazione del mangime organico prima del suo spandimento sul terreno; - assorbimento/desorbimento dell'additivo e dei suoi metaboliti nel suolo, persistenza dei residui nel suolo (DT50 e DT90); sedimento nel caso dell'acquacoltura; - altri fattori quali la fotolisi, l'idrolisi, l'evaporazione, la degradazione nel suolo o nei sedimenti dell'acqua, diluizione mediante la lavorazione del terreno, ecc. Ai fini della valutazione del rischio di livello II A, si dovrebbe utilizzare il valore più alto di PEC ottenuto per ciascun comparto ambientale interessato attraverso questi calcoli. Può essere necessaria un'ulteriore valutazione di livello II B qualora venga prevista un'elevata persistenza nel suolo (DT90 > 1 anno) a concentrazioni superiori a 10 g/kg di suolo allo stato stazionario. b) Successivamente devono essere determinati i livelli responsabili di gravi effetti indesiderati a breve termine in relazione ai vari livelli trofici dei comparti ambientali interessati (suolo, acqua). Tali prove dovrebbero essere condotte secondo le linee direttrici dell'OCSE(14) oppure secondo analoghe linee direttrici già consolidate. Prove idonee per l'ambiente terrestre comprendono: tossicità per i lombrichi (concentrazione letale nel 50 % dei casi, CL50), fitotossicità (concentrazione efficace nel 50 % dei casi, CE50) nelle piante terrestri, effetti sui microrganismi del terreno (ad esempio CE50 per gli effetti sulla metanogenesi e la fissazione dell'azoto). Per quanto riguarda l'ambiente acquatico, studio della CL50 a 96 ore nel pesce, studio della CE50 a 48 ore nella Daphnia magna, studio della CL50 nelle alghe ed uno studio di tossicità per gli organismi dei sedimenti. c) Dovrebbe essere calcolato il valore della PNEC per ciascun comparto interessato. Ciò viene di norma ottenuto prendendo il più basso valore osservato (cioè il risultato relativo alla specie più sensibile) di un effetto sfavorevole riscontrato nelle prove di ecotossicità sopraindicate, dividendo poi per un fattore di sicurezza pari almeno a 100 a seconda dell'indicatore utilizzato e del numero delle specie studiate. d) Occorrerebbe confrontare i valori PEC e PNEC calcolati. Il rapporto accettabile tra PEC e PNEC dipenderà dalla natura del risultato della prova utilizzato per determinare la PNEC. Di solito sarà compreso tra 1 e 0,1. Qualora vengano riscontrati rapporti significativamente inferiori a questi, è improbabile che siano necessarie ulteriori prove ecotossicologiche salvo qualora sia prevista una bioaccumulazione. Rapporti più elevati imporranno invece alcune prove della fase II B. 4.5.2.2. Fase II B (studi tossicologici maggiormente dettagliati) Nel caso degli additivi per i quali, al termine della fase II A della valutazione, permangano dubbi circa l'impatto ambientale occorrono studi maggiormente approfonditi relativi agli effetti sulle specie biologiche dei comparti ambientali per i quali possibili preoccupazioni sono emerse a seguito degli studi della fase II A. In tale situazione occorrono ulteriori prove per determinare gli effetti cronici e quelli più specifici nelle opportune specie animali, vegetali o microbiche. È possibile che la fase II A della valutazione abbia comportato una sopravvalutazione della PEC. Per dimostrarlo può essere necessario effettuare misurazioni delle concentrazioni ambientali e della persistenza dell'additivo e/o dei suoi principali metaboliti nelle situazioni reali di utilizzo. Numerose pubblicazioni, ad esempio le linee direttrici dell'OCSE descrivono ulteriori opportune prove di ecotossicità. Può essere necessario esaminare tre categorie di specie ambientali: animali, piante e microrganismi. Tali prove devono essere attentamente selezionate in modo da garantire che esse siano adatte rispetto alla situazione dell'eventuale rilascio e dispersione dell'additivo e/o dei suoi metaboliti nell'ambiente. La valutazione dell'impatto sul comparto terrestre può comprendere: - uno studio degli effetti subletali sui lombrichi, ulteriori studi dell'impatto sulla microflora del terreno, prove di fitotossicità su una serie di specie vegetali economicamente importanti, studi sugli invertebrati presenti nei pascoli, inclusi gli insetti, e sugli uccelli selvatici, - NB: Può non occorrere una distinta valutazione della tossicità sui mammiferi in quanto questo aspetto verrà probabilmente affrontato mediante le prove di tossicità sui mammiferi condotte per determinare la DGA. La valutazione dell'impatto sul comparto acquatico può comprendere: - prove di tossicità cronica sugli organismi acquatici più sensibili identificati nella fase II A della valutazione, ad esempio prove sui pesci nelle prime fasi della vita, il saggio sulla riproduzione della Daphnia, il test nelle 72 ore sulle alghe ed uno studio di bioaccumulazione, - Quando non può essere identificato un idoneo margine di sicurezza tra i valori della PEC e della PNEC, devono essere indicate misure efficaci che consentano di attenuare l'impatto sull'ambiente. 5. Sezione V: Modello di monografia 5.1. Identità dell'additivo 5.1.1. Denominazioni commerciali proposte. 5.1.2. Tipo di additivo in base alla sua funzione principale. Dovrebbero essere precisati eventuali altri impieghi del principio attivo. 5.1.3. Composizione qualitativa e quantitativa (principio attivo, altri componenti, impurità, variazione tra le partite). Se il principio attivo è costituito da una miscela di vari componenti attivi ciascuno dei quali chiaramente definibile, occorre descrivere separatamente i principali componenti e indicare le loro proporzioni nella miscela. 5.1.4. Stato fisico, distribuzione delle particelle in base alla loro dimensione, forma delle particelle, densità, peso specifico apparente; per i liquidi: viscosità, tensione superficiale. 5.1.5. Procedimento di fabbricazione, compresi eventuali trattamenti specifici. 5.2. Specifiche relative al principio attivo 5.2.1. Denominazione generica, denominazione chimica secondo la nomenclatura UICPA, altre denominazioni generiche internazionali e abbreviazioni. Numero CAS (Chemical Abstracts Service Number). 5.2.2. Formula di struttura, formula molecolare e peso molecolare. Composizione qualitativa e quantitativa dei principali componenti, origine microbica (denominazione e sede della raccolta delle colture presso cui il ceppo è depositato) se il principio attivo è un prodotto di fermentazione. 5.2.3. Purezza Composizione qualitativa e quantitativa dei principi attivi e delle impurità e delle sostanze tossiche ad essi associate, conferma dell'assenza di organismi di produzione. 5.2.4. Proprietà pertinenti Proprietà fisiche delle sostanze chimicamente specificate: costante di dissociazione, pKa, proprietà elettrostatiche, punto di fusione, punto di ebollizione, densità, pressione di vapore, solubilità in acqua e in solventi organici, Kow e Koc, spettri di massa e di assorbimento, dati RMN, possibili isomeri ed ogni altra opportuna proprietà fisica. 5.3. Proprietà fisicochimiche, tecnologiche e biologiche dell'additivo 5.3.1. Stabilità dell'additivo rispetto alle condizioni ambientali, quali luce, temperatura, pH, umidità, ossigeno. Proposta di una durata di conservazione. 5.3.2. Stabilità durante la preparazione delle premiscele e degli alimenti per animali, in particolare stabilità rispetto alle previste condizioni di lavorazione (calore, umidità, pressione/sollecitazione di taglio e tempo). Possibili prodotti di degradazione o decomposizione. 5.3.3. Stabilità durante la conservazione delle premiscele e degli alimenti per animali lavorati, in presenza di determinate condizioni. Proposta di una durata di conservazione. 5.3.4. Altre proprietà fisicochimiche, tecnologiche o biologiche, quali la possibilità di dispersione in presenza di condizioni favorevoli, in modo da ottenere e conservare miscele omogenee nelle premiscele e negli alimenti, proprietà antipolvere ed antistatiche, possibilità di dispersione nei liquidi. 5.4. Metodi di controllo 5.4.1. Descrizione dei metodi utilizzati per la determinazione dei criteri elencati ai punti 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 e 2.3.4. 5.4.2. Descrizione dei metodi analitici qualitativi e quantitativi per la determinazione del residuo marcatore del principio attivo nei tessuti bersaglio e nei prodotti di origine animale. 5.4.3. Se tali metodi sono stati pubblicati nella letteratura, è sufficiente allegarne copia con indicazione dei riferimenti bibliografici. 5.4.4. Informazioni sulle condizioni di conservazione ottimali dei campioni di riferimento. 5.5. Proprietà biologiche dell'additivo 5.5.1. Informazioni dettagliate sugli effetti profilattici dei coccidiostatici e di altre sostanze medicamentose (ad esempio morbilità, mortalità, conteggio delle oocisti e quadro delle lesioni). 5.5.2. Per gli additivi zootecnici diversi da quelli elencati al punto 5.5.1 dovrebbero essere fornite informazioni dettagliate relative agli effetti sull'assunzione di mangime, sul peso corporeo, sull'assimilazione degli alimenti, sulla qualità e sulla resa del prodotto, nonché su qualsiasi altro parametro che abbia un'influenza positiva sull'animale, sull'ambiente, sul produttore o sul consumatore. 5.5.3. Per gli additivi tecnologici, effetti tecnologici pertinenti. 5.5.4. Eventuali effetti indesiderati, controindicazioni o avvertenze (animale bersaglio, consumatore, ambiente), comprese le interazioni biologiche, con l'indicazione delle relative giustificazioni. Dovrebbero essere precisati la DGA o gli MRL eventualmente fissati per altri utilizzi. 5.6. Informazioni dettagliate sugli eventuali residui quantitativi e qualitativi nei tessuti bersaglio rilevati nei prodotti di origine animale successivamente all'impiego previsto dell'additivo. 5.7. Laddove opportuno, dovrebbero essere indicati la DGA, gli MRL previsti e il periodo di sospensione. 5.8. Altre caratteristiche atte ad identificare l'additivo 5.9. Condizioni di impiego 5.10. Data 6. Sezione VI: Struttura della scheda segnaletica 1. Identità dell'additivo 1.1. Tipo di additivo 1.2. Stato fisico 1.3. Composizione qualitativa e quantitativa 1.4. Metodo di analisi dell'additivo e dei residui 1.5. Numero di registrazione comunitario (numero CE) 1.6. Imballaggio 2. Specifiche relative al principio attivo 2.1. Denominazione generica, denominazione chimica, numero CAS - Denominazione generica - Denominazione chimica (UICPA) - Numero CAS 2.2. Formula empirica 3. Proprietà fisicochimiche, tecnologiche e biologiche dell'additivo 3.1. Stabilità dell'additivo 3.2. Stabilità durante la preparazione delle premiscele e degli alimenti per animali 3.3. Stabilità durante la conservazione delle premiscele e degli alimenti per animali 3.4. Altre proprietà 4. Condizioni di impiego 4.1. Specie o categoria di animali, età massima se indicata 4.2. Contenuto minimo e massimo negli alimenti per animali 4.3. Controindicazioni, interazioni 4.4. Avvertenze 5. Responsabile dell'immissione in circolazione 5.1. Nome 5.2. Indirizzo 5.3. Numero di registrazione 6. Fabbricante 6.1. Nome 6.2. Indirizzo 6.3. Numero di riconoscimento o di registrazione attribuito all'impresa o all'intermediario. 7. Data 7. Sezione VII: Rinnovo dell'autorizzazione di additivi la cui autorizzazione è legata ad un responsabile dell'immissione in circolazione 1. Considerazioni generali Dovrebbero essere preparati un fascicolo ed una monografia aggiornati sulla base delle più aggiornate linee direttrici e dovrebbe essere fornito un elenco di tutte le variazioni di qualsiasi natura prodottesi successivamente alla concessione dell'autorizzazione all'immissione in circolazione o al suo ultimo rinnovo. Deve essere confermato che la monografia ed il fascicolo sulla sicurezza siano stati adattati in modo da comprendere tutte le nuove informazioni concernenti l'additivo oppure quelle ora richieste a seguito delle modifiche previste dalle presenti linee direttrici. Devono essere fornite informazioni anche sulla situazione dell'autorizzazione in tutto il mondo e sul volume delle vendite. 2. Identità del principio attivo e dell'additivo Dovrebbero essere fornite prove che indichino che la composizione, la purezza o l'attività dell'additivo non siano state modificate o alterate rispetto a quelle dell'additivo già autorizzato. Dovrebbero essere segnalati eventuali cambiamenti del processo di produzione. 3. Efficacia Dovrebbero essere presentate prove che dimostrino che l'additivo conserva l'asserita efficacia nelle condizioni di produzione animale esistenti nell'Unione europea all'epoca della richiesta del rinnovo dell'autorizzazione. Tra tali prove dovrebbero figurare un resoconto delle esperienze generali connesse con l'utilizzo dell'additivo ed il controllo del rendimento. 4. Microbiologia Particolare attenzione dovrebbe essere dedicata al possibile sviluppo della resistenza agli antimicrobici nel corso dell'utilizzo a lungo termine nelle normali condizioni d'uso. Le prove devono essere pertanto condotte nelle condizioni reali d'uso in aziende agricole dove da più lungo tempo venga ordinariamente utilizzato l'additivo. Come batteri di prova potrebbe essere utilizzata una serie di comuni batteri intestinali, tra i quali dovrebbero figurare gli organismi endogeni ed esogeni Gram-positivi e Gram-negativi di interesse. Se le prove dimostrano un cambiamento nel modello della resistenza rispetto ai dati di partenza, i batteri resistenti devono essere esaminati per valutare la resistenza crociata agli antibiotici utilizzati nel trattamento delle malattie infettive dell'uomo e degli animali. I più importanti sono gli antibiotici che appartengono allo stesso gruppo dell'additivo, ma nella sperimentazione dovrebbero essere compresi anche altri gruppi di antibiotici. Dovrebbero essere segnalati i risultati di appropriati programmi di sorveglianza. 5. Sicurezza Dovrebbero essere presentate le prove che dimostrino che, alla luce delle conoscenze attuali, l'additivo resta sicuro per le specie bersaglio, i consumatori, gli operatori e l'ambiente nelle condizioni approvate. Dovrebbe essere fornito un aggiornamento in materia di sicurezza che copra il periodo successivo all'autorizzazione all'immissione in circolazione o all'ultimo rinnovo della medesima, con informazioni sui seguenti punti: - segnalazioni degli effetti indesiderati compresi incidenti (effetti precedentemente sconosciuti, gravi effetti di qualsivoglia natura, accresciuta incidenza di effetti noti) che abbiano interessato animali bersaglio, operatori e l'ambiente. La relazione sull'effetto sfavorevole dovrebbe comprendere la natura dell'effetto, il numero dei soggetti/organismi colpiti, l'esito, le condizioni di utilizzo e una valutazione della causalità, - segnalazioni di interazioni e contaminazioni crociate precedentemente sconosciute, - se del caso dati relativi alla sorveglianza dei residui, - qualsiasi altra informazione concernente la sicurezza dell'additivo. Dovrebbero essere chiaramente indicate le motivazioni per cui non vengano fornite ulteriori informazioni su uno qualsiasi di questi fattori. 8. Sezione VIII: Nuovo richiedente che si basa sulla prima autorizzazione di un additivo, la cui autorizzazione è legata ad un responsabile dell'immissione in circolazione Considerato che è possibile basarsi sulla valutazione dei dati forniti per una prima autorizzazione, un fascicolo predisposto per una richiesta ai sensi dell'articolo 9c, paragrafo 3, deve soddisfare unicamente i requisiti sottoindicati. In questo senso un additivo può essere considerato identico se la composizione qualitativa e quantitativa nonché la purezza dei componenti attivi ed inattivi sono essenzialmente simili, se il preparato è lo stesso e le condizioni di impiego sono identiche. Per tali prodotti non sarà di norma necessario ripetere gli studi farmacologici, tossicologici e d'efficacia e potrà essere presentata una richiesta in forma abbreviata, che deve comprendere le relazioni di esperti. - Devono essere presentate una sezione II completa ed una monografia. - Devono essere forniti dati che indichino che l'intervallo delle specifiche delle caratteristiche fisicochimiche dell'additivo è essenzialmente simile a quello del prodotto già autorizzato. - Deve essere confermato che le ulteriori conoscenze scientifiche, così come esse emergono dalla letteratura disponibile sull'additivo, non hanno modificato la precedente valutazione dell'efficacia dall'epoca della concessione dell'autorizzazione per l'immissione in circolazione dell'additivo. - Particolare attenzione dovrebbe essere dedicata al possibile sviluppo della resistenza agli antimicrobici nel corso dell'utilizzo a lungo termine del principio attivo nelle normali condizioni d'uso. Le prove devono essere pertanto condotte nelle condizioni reali d'uso in aziende agricole dove da più lungo tempo venga ordinariamente utilizzato l'additivo. Come batteri di prova potrebbe essere utilizzata una serie di comuni batteri intestinali, tra i quali dovrebbero figurare gli organismi endogeni ed esogeni Gram-positivi e Gram-negativi di interesse. - Se le prove dimostrano un cambiamento nel modello della resistenza rispetto ai dati di partenza, i batteri resistenti devono essere esaminati per valutare la resistenza crociata agli antibiotici utilizzati nel trattamento delle malattie infettive dell'uomo e degli animali. I più importanti sono gli antibiotici che appartengono allo stesso gruppo dell'additivo, ma nella sperimentazione dovrebbero essere compresi anche altri gruppi di antibiotici. - Dovrebbero essere presentate le prove che dimostrino che, alla luce delle conoscenze presenti, l'additivo resta sicuro per le specie bersaglio, i consumatori, gli operatori e l'ambiente nelle condizioni approvate. - Deve essere stabilito che il periodo di sospensione è conforme all'MRL. PARTE II MICRORGANISMI ED ENZIMI(15) (1) GU L 106 del 17.4.2001, pag. 1. (2) GU L 15 del 17.1.1987, pag. 29. (3) GU L 196 del 16.8.1967, pag. 1. (4) GU L 136 dell'8.6.2000, pag. 90. (5) GU L 76 del 22.3.1991, pag. 35. (6) GU L 187 del 16.7.1988, pag. 14. (7) Method Validation - A Laboratory Guide, Eurachem Secretariat, Laboratory of the Government Chemist, Teddington, UK, 1996. (8) Il residuo marcatore è quel residuo la cui concentrazione è legata da un rapporto noto alla velocità di deplezione a livello MRL della concentrazione del residuo totale nel tessuto bersaglio. (9) I residui legati corrispondono a quella frazione di residuo nei tessuti che non può essere estratta mediante mezzi fisicochimici o biologici. Derivano dal legame covalente di un metabolita del composto con macromolecole cellulari. (10) Il tessuto bersaglio è il tessuto commestibile prescelto per il monitoraggio del residuo totale nell'animale bersaglio. (11) Per la determinazione del periodo di sospensione, il numero minimo consigliato di animali sani soggetti a campionamento ad ogni macellazione o punto temporale è il seguente: - 8 bovine in lattazione, compresi animali alla seconda o successiva lattazione (4 bovine ad elevato rendimento nella fase iniziale della lattazione e 4 bovine a ridotto rendimento in una fase finale della lattazione), - 4 animali per tempo di campionamento, nel caso di altri animali di grandi dimensioni, - 6 volatili da cortile per ogni tempo di campionamento, - 10 uova per ogni punto temporale, nel caso delle specie ovaiole, - 10 pesci per tempo di campionamento. (12) Calcolo proposto: [500 g di carne (composti da 300 g di muscolo, 100 g di fegato, 50 g di rene, 50 g di grasso) oppure 500 g di pollame (composti da 300 g di muscolo, 100 g di fegato, 10 g di rene, 90 g di grasso) oppure 300 g di pesce] + 1500 g di latte + 100 g di uova. (13) A norma della direttiva 89/107/CEE del Consiglio, del 21 dicembre 1988, per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri concernenti gli additivi autorizzati nei prodotti alimentari destinati al consumo umano (GU L 40 dell'11.2.1989, pag. 27). (14) OECD Guidelines for Testing of Chemicals (Linee direttrici dell'OCSE per le prove di prodotti chimici). (15) Cfr. direttiva 94/40/CE della Commissione (GU L 208 dell'11.8.1994, pag. 15), modificata dalla direttiva 95/11/CE.