30.3.2010   

IT

Gazzetta ufficiale dell'Unione europea

C 82/1

1.

Le linee guida dettagliate riportate qui di seguito si basano sull'articolo 9, paragrafo 8, della direttiva 2001/20/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 4 aprile 2001, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative degli Stati membri relative all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione della sperimentazione clinica di medicinali ad uso umano (1) (in prosieguo «la direttiva 2001/20/CE»), la quale dispone che:

«La Commissione, in consultazione con gli Stati membri, elabora e pubblica indicazioni dettagliate concernenti:

2.

Le presenti linee guida trattano aspetti relativi al comitato etico unicamente nella misura in cui le disposizioni della direttiva 2001/20/CE sono identiche sia per l'autorità nazionale competente sia per il comitato etico. Le seguenti sezioni del presente testo si applicano quindi anche al comitato etico:

Per quanto riguarda gli altri aspetti, si fa riferimento alle linee guida separate della Commissione basate sull'articolo 8 della direttiva 2001/20/CE.

3.

A norma dell'articolo 3, paragrafo 1 della direttiva 2001/20/CE, tutte le prescrizioni nazionali in tema di sperimentazione clinica devono essere conformi alle procedure e ai tempi fissati da tale direttiva, ad esempio le procedure e i tempi per l'autorizzazione di una sperimentazione clinica, la notificazione di una modifica sostanziale e la dichiarazione di cessazione della sperimentazione. Il presente documento fornisce linee guida su tali aspetti.

4.

Gli Stati membri dell'UE, gli Stati appartenenti allo Spazio economico europeo («SEE») (2) e le persone che richiedono l'autorizzazione di una sperimentazione clinica («richiedenti»), che comunicano modifiche sostanziali e dichiarano la cessazione di una sperimentazione clinica nell'UE devono tenere conto delle presenti linee guida nell'applicazione della direttiva 2001/20/CE.

5.

Le presenti linee guida riguardano le domande di autorizzazione, le modifiche e la dichiarazione di cessazione della sperimentazione clinica all'interno dell'ambito di applicazione della direttiva 2001/20/CE, il quale comprende tutte le sperimentazioni cliniche, come definite dall'articolo 2, lettera a), della direttiva stessa. Il termine «medicinali» è riferito ai medicinali per uso umano come definiti dall'articolo 1, paragrafo 2, della direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice UE relativo ai medicinali per uso umano (3) (in prosieguo «la direttiva 2001/83/CE»). Sono compresi anche medicinali la cui azione farmacologica, immunologica o metabolica è ancora incerta o oggetto di studio.

6.

Tale termine comprende anche i medicinali disciplinati esplicitamente dalla normativa UE in tema di prodotti farmaceutici, quali i medicinali per terapia avanzata (4) o i medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani, come definiti all'articolo 1, paragrafo 10, della direttiva 2001/83/CE.

7.

La direttiva 2001/20/CE si applica anche alle sperimentazioni cliniche interventistiche con medicinali per uso pediatrico e alle sperimentazioni cliniche interventistiche con medicinali fabbricati o ricostituiti in farmacia (ospedaliera) e destinati a essere forniti direttamente ai partecipanti alle sperimentazioni cliniche.

8.

I casi di esclusione di cui all'articolo 3 della direttiva 2001/83/CE non sono pertinenti all'ambito di applicazione della direttiva 2001/20/CE e delle presenti linee guida.

9.

La direttiva 2001/20/CE non si applica a:

10.

Per tracciare il «confine» tra tali normative settoriali (ovvero medicinali/alimenti, medicinali/prodotti cosmetici, medicinali/dispositivi medici), si applicano i criteri fissati nella giurisprudenza della Corte di giustizia dell'Unione europea e si fa riferimento alle linee guida pertinenti (10).

11.

Le definizioni contenute nella direttiva 2001/20/EC e nella versione attuale dei relativi atti di esecuzione e dei documenti orientativi pertinenti si applicano anche alle presenti linee guida. Per quanto riguarda gli orientamenti di attuazione, i seguenti documenti orientativi forniscono in particolare utili definizioni supplementari:

12.

Ai fini delle presenti linee guida, con «Stato membro interessato» si fa riferimento allo Stato membro in cui si intende svolgere la sperimentazione clinica. A una determinata sperimentazione clinica potrebbero corrispondere diversi Stati membri interessati (sperimentazioni cliniche multinazionali). Con «paese ICH» si intende un paese terzo che partecipa alla Conferenza internazionale di armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei prodotti farmaceutici ad uso umano, ovvero Stati Uniti e Giappone.

13.

L'articolo 9, paragrafo 1, secondo comma e paragrafo 2, della direttiva 2001/20/CE recita:

«Lo sponsor può iniziare una sperimentazione clinica solo dopo aver ottenuto il parere favorevole del comitato etico e se le autorità competenti dello Stato membro interessato non gli abbiano comunicato obiezioni motivate. …

Prima dell'inizio di qualsiasi sperimentazione clinica lo sponsor è tenuto a presentare una domanda di autorizzazione nella forma prescritta all'autorità competente dello Stato membro nel quale intende svolgere la sperimentazione (15).

14.

Il richiedente presenta una domanda di autorizzazione relativa a una sperimentazione clinica all'autorità competente dello Stato membro interessato.

15.

A norma dell'articolo 9, paragrafo 4, della direttiva 2001/20/CE l'esame di una domanda di autorizzazione nella forma prescritta da parte dell'autorità nazionale competente deve concludersi quanto prima possibile e non può superare i 60 giorni.

16.

Nel periodo di 60 giorni è compresa la convalida della domanda di autorizzazione. Il giorno 0 è la data di ricevimento della richiesta. Se la domanda è valida e se entro il sessantesimo giorno non sono state sollevate obiezioni motivate contro la sua accettazione, la sperimentazione clinica è autorizzata dall'autorità nazionale competente dello Stato membro interessato («autorizzazione tacita» (16).

17.

Tuttavia, l'articolo 9 paragrafi 4, 5 e 6, della direttiva 2001/20/CE, stabilisce eccezioni importanti alle norme sui termini e sull'autorizzazione tacita per quanto riguarda determinati medicinali, compresi i prodotti medicinali il cui ingrediente attivo sia un prodotto biologico di origine umana o animale o contenga componenti biologiche di origine umana o animale o la cui produzione richieda tali componenti. Costituiscono eccezioni anche medicinali per la terapia genica, per la terapia cellulare somatica, compresa la terapia cellulare xenogenica, nonché tutti i medicinali contenenti organismi geneticamente modificati.

18.

L'autorizzazione di una sperimentazione clinica concessa dall'autorità nazionale competente è valida per le sperimentazioni cliniche condotte all'interno dello stesso Stato membro. Tale autorizzazione non è da considerarsi come un parere scientifico sul programma di sviluppo del medicinale in fase di sperimentazione esaminato.

19.

Qualora la domanda non sia valida, l'autorità nazionale competente è tenuta a informare il richiedente al riguardo entro i primi 10 giorni del periodo indicato alla sezione 2.1.2. fornendo i relativi motivi.

20.

In seguito alla presentazione della domanda di autorizzazione, la documentazione presentata potrebbe subire modifiche. I cambiamenti potrebbero avvenire:

21.

Avvenimenti inattesi o informazioni supplementari potrebbero rendere necessario il ritiro della domanda di autorizzazione da parte del richiedente prima che l'autorità nazionale competente abbia raggiunto la propria decisione in merito. Il richiedente è tenuto a informare l'autorità nazionale competente dello Stato membro interessato non appena decida di ritirare la propria domanda. È opportuno che il contatto iniziale avvenga tramite fax o email e che includa il numero EudraCT e altri elementi di identificazione della sperimentazione. Per motivi di rintracciabilità, qualora il primo contatto si svolga per via telefonica, esso deve essere seguito da un fax o da un'email. È opportuno che il contatto iniziale sia seguito il più presto possibile da una lettera ufficiale di ritiro contenente una breve descrizione dei motivi.

22.

Qualora il richiedente desideri ripresentare domanda, deve comunicare che si tratta di una nuova presentazione della stessa domanda nella lettera di accompagnamento («lettera di nuova presentazione») e nel corrispondente campo del modulo di domanda di sperimentazione clinica. Si impiega il numero EudraCT iniziale con una lettera alla fine della sequenza numerica: A per la prima nuova presentazione, B per la seconda e così via.

23.

Il richiedente è tenuto a presentare domande per soddisfare altri requisiti riguardanti le sperimentazioni cliniche con medicinali in fase di sperimentazione, se del caso. Ad esempio, se il medicinale in fase di sperimentazione è un organismo geneticamente modificato («OMG»), per il suo impiego confinato o per l'emissione deliberata potrebbe risultare necessario ottenere l'autorizzazione dall'autorità competente in materia nello Stato membro interessato, a norma della direttiva 90/219/CEE del Consiglio, del 23 aprile 1990, sull'impiego confinato di microrganismi geneticamente modificati (17) oppure della direttiva 2001/18/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 12 marzo 2001, sull'emissione deliberata nell'ambiente di organismi geneticamente modificati e che abroga la direttiva 90/220/CEE del Consiglio (18).

24.

Il fascicolo relativo alla domanda deve essere presentato unicamente in versione elettronica, ovvero mediante sistema telematico (se disponibile a livello nazionale), email o CD ROM inviato per posta. L'eventuale documentazione inviata in formato cartaceo deve limitarsi alla sola lettera di accompagnamento firmata.

25.

La Commissione sollecita le autorità nazionali competenti ad accettare l'impiego della lingua inglese nelle proprie comunicazioni con i richiedenti e per la documentazione non destinata al pubblico o al partecipante alla sperimentazione clinica, ad esempio la documentazione scientifica.

26.

Prima di presentare domanda all'autorità nazionale competente, il richiedente è tenuto a munirsi di un numero EudraCT unico tramite il sistema di sperimentazioni cliniche dell'UE, EudraCT Community Clinical Trial System  (19), seguendo la procedura descritta nella versione attuale delle linee guida dettagliate relative alla banca dati europea delle sperimentazioni cliniche, Detailed guidance on the European clinical trials database  (20). Tale numero identifica il protocollo di sperimentazione, indipendentemente dal fatto che essa sia condotta in un unico o in più siti, in uno o più Stati membri. Al fine di ottenere il numero EudraCT automaticamente dalla banca dati, il richiedente sarà tenuto a fornire alcune informazioni (21).

27.

Il richiedente è tenuto a presentare unitamente alla domanda una lettera di accompagnamento firmata. La riga relativa all'oggetto deve contenere il numero EudraCT e il numero di protocollo invariabile dello sponsor, se disponibile, con il titolo della sperimentazione.

28.

All'interno della lettera d'accompagnamento il richiedente deve richiamare l'attenzione sulle specificità della sperimentazione.

29.

In tale lettera non è tuttavia necessario riprodurre le informazioni già comprese nel modulo di domanda di sperimentazione clinica. Fanno eccezione i seguenti casi:

30.

Nella lettera d'accompagnamento il richiedente deve evidenziare se il medicinale in fase di sperimentazione o il medicinale non in fase di sperimentazione sia un narcotico o uno psicotropo.

31.

Il richiedente è tenuto ad indicare in che punto del fascicolo della domanda sono contenute le relative informazioni.

32.

Il richiedente deve precisare nella lettera d'accompagnamento dove esattamente, all'interno del fascicolo della domanda, sono contenute le informazioni di sicurezza di riferimento, al fine di valutare se una reazione avversa dia luogo a sospetti di reazioni avverse serie inattese («SUSAR»).

33.

Nel caso di una lettera di nuova presentazione (si veda la sezione 2.1.4.3), il richiedente è tenuto ad evidenziare le modifiche rispetto alla domanda precedente.

34.

Per le sperimentazioni cliniche che rientrano nell'ambito di applicazione della direttiva 2001/20/CE, esiste un unico modulo di domanda di sperimentazione clinica a livello UE, pubblicato all'interno del volume 10 di EudraLex — The Rules Governing Medicinal Products in the European Union  (23).

35.

Alcune delle informazioni contenute nel modulo, quali quelle relative al richiedente e al nome degli sperimentatori saranno pertinenti in un solo Stato membro.

36.

La firma del richiedente confermerà che lo sponsor è soddisfatto del fatto che:

37.

Se il modulo è presentato in forma cartacea (si veda la sezione 2.1.6), il richiedente è tenuto a salvare tutti i dati relativi al modulo di domanda di sperimentazione clinica in un file XML impiegando le apposite utility e a presentare una copia elettronica di questo file XML su CD ROM.

38.

Maggiori informazioni riguardanti il modulo di domanda di sperimentazione clinica e le modalità per la sua compilazione sono disponibili nella versione attuale dei seguenti documenti:

39.

Inoltre, l'agenzia dispone di un help desk per rispondere alle eventuali domande sull'EudraCT dei richiedenti (27).

40.

Una volta che l'autorità nazionale competente dello Stato membro interessato abbia inserito il modulo di domanda di sperimentazione clinica nell'EudraCT, alcune informazioni in esso contenute saranno divulgate tramite la pubblicazione di alcuni campi dati di EudraCT, conformemente alle relative linee guida della Commissione (28).

41.

A norma dell'articolo 2, lettera h), prima frase, della direttiva 2001/20/CE, il protocollo è «il documento in cui vengono descritti l'obiettivo o gli obiettivi, la progettazione, la metodologia, gli aspetti statistici e l'organizzazione della sperimentazione.».

42.

Il protocollo deve essere identificato dal titolo, dal codice numerico specifico di ogni versione del protocollo dello sponsor (se disponibile), da una data e dal numero di versione che sarà aggiornato a seguito di una modifica, e da un breve titolo o denominazione a esso assegnato.

43.

Per il contenuto e il formato del protocollo si fa riferimento alla sezione 6 del documento Community guideline on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95) (29). In particolare il protocollo deve includere:

44.

Il protocollo deve trattare chiaramente gli studi particolari condotti in tutti i siti della sperimentazione o unicamente in siti specifici.

45.

Il protocollo deve altresì comprendere le informazioni relative alla valutazione della sperimentazione clinica da parte del comitato etico. A tal fine, il protocollo deve includere le seguenti informazioni:

46.

Ulteriori informazioni dettagliate sono presenti nelle linee guida fornite separatamente dalla Commissione in base all'articolo 8 della direttiva 2001/20/CE.

47.

È possibile che uno sponsor intenda condurre una sperimentazione clinica con una sostanza attiva disponibile nell'Unione europea, sotto diverse denominazioni commerciali, in una serie di medicinali con autorizzazione all'immissione in commercio nello Stato membro interessato. Ciò potrebbe verificarsi, ad esempio, se si vogliono prendere in considerazione le prassi cliniche locali in ogni sito di sperimentazione clinica dello Stato membro interessato. In tal caso, il protocollo può definire il trattamento solo in base alla sostanza attiva o al codice anatomico, terapeutico e chimico («ATC») (livello 3-5) senza specificare la denominazione commerciale di ogni prodotto.

48.

Relativamente alla notificazione di eventi avversi, il protocollo

49.

In alcuni casi potrebbe risultare necessario trattare questioni relative allo smascheramento di medicinali in fase di sperimentazione nel protocollo. Per informazioni dettagliate si fa riferimento agli orientamenti sulla notificazione di reazioni avverse, pubblicate nel volume 10 di EudraLex — The Rules Governing Medicinal Products in the European Union  (30).

50.

Per quanto riguarda le sperimentazioni cliniche condotte per la prima volta sugli esseri umani, orientamenti aggiuntivi sono forniti nel documento Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products  (31).

51.

Il protocollo deve essere accompagnato da una sintesi sul suo contenuto.

52.

Esso deve essere firmato dallo sponsor e:

53.

A norma dell'articolo 2, lettera g), della direttiva 2001/20/CE, il dossier per lo sperimentatore è «la raccolta di dati clinici e non clinici sul medicinale o sui medicinali in fase di sperimentazione che sono pertinenti per lo studio dei medesimi nell'uomo.»

54.

Una domanda di autorizzazione di sperimentazione clinica deve essere accompagnata da un dossier per lo sperimentatore o da un documento utilizzato al suo posto (si veda di seguito). Lo scopo del dossier è fornire agli sperimentatori e alle altre persone coinvolte nella sperimentazione informazioni volte a facilitare la comprensione delle ragioni che hanno determinato le caratteristiche essenziali del protocollo, quali la dose, la frequenza/l'intervallo di dose, i metodi di somministrazione e le procedure di monitoraggio della sicurezza, e ad adeguare la conformità a tali caratteristiche.

55.

Il contenuto, il formato e le procedure di aggiornamento del dossier per lo sperimentatore devono essere conformi all'articolo 8, paragrafo 1, della direttiva 2005/28/CE della Commissione che stabilisce i principi e le linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano nonché i requisiti per l'autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali (32) (in prosieguo «direttiva 2005/28/CE») e al documento Community guideline on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95). Il dossier per lo sperimentatore deve essere preparato impiegando tutte le informazioni e gli elementi di prova disponibili a sostegno delle ragioni alla base della sperimentazione clinica proposta e dell'utilizzo sicuro del medicinale in fase di sperimentazione durante la sperimentazione stessa. Deve essere presentato in forma di sintesi.

56.

Il riassunto approvato delle caratteristiche del prodotto («RCP») può essere impiegato al posto del dossier per lo sperimentatore se il medicinale in fase di sperimentazione è autorizzato in uno degli Stati membri o in un paese ICH ed è utilizzato conformemente alle condizioni fissate nell'autorizzazione all'immissione in commercio. Per quanto riguarda i paesi ICH, si impiega il documento equivalente all'RPC. Qualora le condizioni di utilizzo durante la sperimentazione clinica differiscano da quelle autorizzate, l'RCP deve essere integrato da una sintesi dei dati clinici e non clinici pertinenti che sostengono l'impiego del medicinale in fase di sperimentazione durante la sperimentazione clinica. Qualora tale medicinale sia identificato nel protocollo unicamente tramite la propria sostanza attiva, lo sponsor deve scegliere un RCP come equivalente del dossier per lo sperimentatore per tutti i medicinali che contengono quella sostanza attiva e sono utilizzati in qualsiasi sito di sperimentazione clinica.

57.

Nel caso di una sperimentazione multinazionale in cui il medicinale da impiegarsi in tutti gli Stati membri è quello autorizzato a livello nazionale e l'RCP varia tra gli Stati membri, lo sponsor è tenuto a scegliere un unico RCP per sostituire il dossier per lo sperimentatore per l'intera sperimentazione clinica. Tale riassunto deve essere quello più adatto ad assicurare la sicurezza dei pazienti.

58.

Il dossier per lo sperimentatore, ultima versione modificata, approvato dall'autorità nazionale competente, o documento equivalente (ad es. l'RCP per i prodotti commercializzati), ha funzione di riferimento per le informazioni di sicurezza ai fini della valutazione della prevedibilità di qualsiasi reazione avversa che si potrebbe verificare durante la sperimentazione clinica.

59.

L'articolo 2, lettera d), della direttiva 2001/20/CE definisce il medicinale in fase di sperimentazione nel modo seguente:

«principio attivo in forma farmaceutica o placebo sottoposto a sperimentazione oppure utilizzato come riferimento nel corso di una sperimentazione clinica, compresi i prodotti che hanno già ottenuto un'autorizzazione di commercializzazione se utilizzati o preparati (secondo formula magistrale o confezionati) in maniera diversa da quella autorizzata, o utilizzati per indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori informazioni sulla forma autorizzata».

60.

Il dossier relativo al medicinale in fase di sperimentazione fornisce informazioni relative alla qualità di qualsiasi medicinale di questo tipo (compresi prodotto di riferimento e placebo), alla fabbricazione e al controllo del medicinale in fase di sperimentazione, e dati provenienti da studi non clinici e dal suo uso clinico. Nei molti casi in cui il medicinale in fase di sperimentazione dispone di un'autorizzazione all'immissione in commercio tale dossier non è tuttavia necessario. Si fa riferimento alla sezione 2.7.1 (riguardante la conformità alla buona prassi di fabbricazione) e alla sezione 61 (riguardante i dati relativi al medicinale in fase di sperimentazione).

61.

Per quanto concerne la conformità alla buona pratica di fabbricazione, nei seguenti casi non è necessario presentare alcuna documentazione:

62.

Qualora il medicinale in fase di sperimentazione non disponga di un'autorizzazione all'immissione in commercio all'interno dell'UE o in un paese ICH e non sia fabbricato nell'UE, è opportuno presentare la seguente documentazione:

63.

In tutti gli altri casi, al fine di documentare la conformità alla buona pratica di fabbricazione, come disposto dalla direttiva 2003/94/CE e dalle linee guida dettagliate di esecuzione riguardanti i medicinali in fase di sperimentazione (34), il richiedente è tenuto a presentare una copia dell'autorizzazione di fabbricazione/importazione come stabilito dall'articolo 13, paragrafo 1, della direttiva 2001/20/CE che descrive l'ambito di applicazione dell'autorizzazione di fabbricazione/importazione.

64.

Riguardo ai dati, il dossier relativo al medicinale in fase di sperimentazione può essere sostituito da un'altra documentazione che può essere presentata da sola o con una versione semplificata del dossier. Per informazioni dettagliate sul dossier relativo al medicinale in fase di sperimentazione si rimanda alla sezione 2.7.3.

65.

Il dossier relativo al medicinale in fase di sperimentazione deve essere introdotto da una tabella dettagliata e da un glossario dei termini.

66.

Le informazioni riportate in tale fascicolo devono essere concise per evitare che esso sia inutilmente voluminoso. È preferibile presentare i dati utilizzando una tabella accompagnata da una breve descrizione che evidenzia i punti salienti.

67.

L'agenzia fornisce orientamenti riguardo ai diversi tipi specifici di medicinali in fase di sperimentazione nel volume 3 di Eudralex — The Rules Governing Medicinal Products in the European Union  (35).

68.

È opportuno presentare i dati qualitativi in una struttura logica, utilizzata ad esempio per i titoli dell'attuale versione del documento Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials  (36). Questo documento contiene inoltre linee guida riguardanti la qualità dei placebo.

69.

Per quanto riguarda i medicinali biotecnologici in fase di sperimentazione, si fa riferimento al documento Guideline on virus safety evaluation of biotechnological investigational medicinal products, versione modificata (37).

70.

In casi eccezionali in cui la presenza di impurità non è giustificata nel fascicolo di specifica, o in cui si individuano impurità inattese (ovvero non previste nel suddetto fascicolo), è opportuno allegare il certificato di analisi relativo ai prodotti sottoposti a sperimentazione. I richiedenti devono valutare la necessità di presentare un certificato EST.

71.

Il richiedente è inoltre tenuto a fornire una sintesi dei dati farmacologici e tossicologici non clinici per ogni medicinale in fase di sperimentazione impiegato nella sperimentazione clinica. Deve altresì fornire un elenco di riferimento degli studi condotti e adeguati riferimenti bibliografici. I dati completi relativi agli studi e copie dei riferimenti devono essere resi disponibili su richiesta. Ove opportuno è preferibile presentare i dati utilizzando una tabella accompagnata da una breve descrizione che evidenzia i punti salienti. Le sintesi relative agli studi condotti devono consentire di valutare se gli studi siano adeguati o meno e di stabilire se essi siano stati effettuati in base a un protocollo accettabile.

72.

È opportuno presentare i dati farmacologici e tossicologici non clinici in una struttura logica, utilizzata ad esempio per i titoli della versione attuale del modulo 4 di Common Technical Document  (38) o del formato eCTD.

73.

Si fa riferimento alle linee guida UE specifici contenuti nel volume 3 di EudraLex (39), e in particolare il documento Note for guidance on non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorisation for pharmaceuticals, versione modificata, (CPMP/ICH/286/95).

74.

Questa sezione non deve limitarsi a una sintesi degli studi condotti, ma piuttosto fornire un'analisi critica dei dati, compresa una giustificazione per la loro omissione, e una valutazione della sicurezza del prodotto nel contesto della sperimentazione clinica proposta.

75.

Ove opportuno i protocolli devono soddisfare i requisiti delle linee guida sulla buona pratica di laboratorio. Il richiedente è tenuto a fornire una dichiarazione sullo status di buona prassi di laboratorio per tutti gli studi.

76.

Il materiale di prova impiegato negli studi di tossicità deve essere rappresentativo di quello proposto per l'utilizzo durante la sperimentazione clinica in termini di profili qualitativi e quantitativi di impurità. La preparazione del materiale di prova deve essere sottoposta ai controlli necessari per garantire questo risultato, e quindi contribuire alla validità dello studio.

77.

È opportuno presentare i dati relativi alle sperimentazioni cliniche e all'uso clinico in una struttura logica, utilizzata ad esempio per i titoli della versione attuale del modulo 5 di Common Technical Document  (40) o del formato eCTD.

78.

Questa sezione deve fornire una sintesi di tutti i dati disponibili su sperimentazioni cliniche precedenti e sull'uso clinico relativo ai medicinali in fase di sperimentazione proposti.

79.

Tutti gli studi devono essere stati condotti conformemente ai principi di buona pratica clinica. A tal fine il richiedente deve presentare le seguenti informazioni:

80.

Non vi sono requisiti specifici per i dati relativi a studi clinici che devono essere forniti prima del rilascio di un'autorizzazione di sperimentazione clinica; in questi casi si tratta piuttosto di una valutazione caso per caso. In quest'ambito vengono fornite linee guida dal documento orientativo General considerations for clinical trials (CPMP/ICH/291/95) (41).

81.

Questa sezione deve fornire una breve sintesi integrata atta ad analizzare criticamente i dati clinici e non clinici relativi ai rischi e ai benefici potenziali della sperimentazione proposta, a meno che tali informazioni non siano già presenti nel protocollo. In quest'ultimo caso il richiedente deve rinviare alla corrispondente sezione del protocollo. Il testo deve indicare qualsiasi studio terminato anticipatamente ed esaminarne i motivi. Qualsiasi valutazione dei rischi e dei benefici prevedibili per gli studi su minori o adulti incapaci deve tenere conto delle disposizioni stabilite agli articoli dal 3 al 5 della direttiva 2001/20/CE.

82.

Ove opportuno, lo sponsor deve trattare i margini di sicurezza in termini di esposizione sistemica relativa al medicinale in fase di sperimentazione, preferibilmente fondandosi sui dati concernenti l'area sotto la curva («AUC»), oppure la concentrazione massima (Cmax), in base all'indicatore considerato più pertinente, piuttosto che in termini di dose applicata. Lo sponsor deve altresì illustrare l'interesse clinico di qualsiasi risultato ottenuto tramite gli studi clinici e non clinici, unitamente a qualsiasi raccomandazione sull'ulteriore monitoraggio degli effetti e della sicurezza nelle sperimentazioni cliniche.

83.

Il richiedente può fare riferimento ad altra documentazione che può essere presentata da sola o con una versione semplificata del dossier relativo al medicinale in fase di sperimentazione al fine di trasmettere le informazioni riportate nella tabella 1.

84.

Il richiedente ha la possibilità di presentare il dossier relativo al medicinale in fase di sperimentazione separatamente oppure di rinviare al dossier per lo sperimentatore per quanto riguarda le parti precliniche e cliniche del dossier relativo al medicinale in fase di sperimentazione. In quest'ultimo caso, le sintesi delle informazioni precliniche e cliniche devono comprendere dati, preferibilmente presentati mediante tabelle, che forniscano informazioni sufficientemente dettagliate da consentire ai valutatori di decidere sulla tossicità potenziale del medicinale in fase di sperimentazione e sulla sicurezza del suo utilizzo nella sperimentazione proposta. Qualora vi siano aspetti particolari dei dati preclinici o clinici per cui è necessaria una spiegazione o analisi dettagliata da parte di esperti oltre agli elementi normalmente compresi nel dossier per lo sperimentatore, il richiedente è tenuto a presentare le informazioni precliniche e cliniche come parte del dossier relativo al medicinale in fase di sperimentazione.

85.

Il richiedente può presentare l'attuale versione dell'RCP (oppure, per quanto riguarda i paesi ICH, la documentazione equivalente a tale sunto) quale dossier relativo al medicinale in fase di sperimentazione se tale medicinale dispone di un'autorizzazione all'immissione in commercio in uno Stato membro o in un paese ICH. I requisiti esatti sono specificati nella tabella 1.

86.

È possibile inoltre che il dossier relativo al medicinale in fase di sperimentazione sia stato presentato in precedenza dallo stesso richiedente o da un altro richiedente e che sia stato consegnato all'autorità nazionale competente dello Stato membro interessato. In questi casi ai richiedenti è consentito rinviare alla domanda precedente. Qualora essa sia stata presentata da un altro richiedente, questi è tenuto a inviare una lettera atta ad autorizzare l'autorità nazionale competente ad utilizzare i dati in oggetto. I requisiti esatti sono specificati nella tabella 1.

87.

Tabella 1

Contenuto del dossier semplificato relativo al medicinale in fase di sperimentazione

88.

Qualora il richiedente sia il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e abbia presentato una domanda di modifica dell'RCP per cui non è stata ancora rilasciata un'autorizzazione e che risulta pertinente per la valutazione del dossier relativo al medicinale in fase di sperimentazione in termini di sicurezza dei pazienti, la natura della variazione e i relativi motivi devono essere spiegati.

89.

Qualora il medicinale in fase di sperimentazione sia definito nel protocollo in base alla propria sostanza attiva o al codice ATC (si veda la sezione 2.5), il richiedente può sostituire il dossier relativo al medicinale in fase di sperimentazione con un RPC rappresentativo per ogni sostanza attiva/sostanza attiva appartenente a quel gruppo ATC. In alternativa può fornire un documento che contenga informazioni equivalenti a quelle presenti nell'RPC rappresentativo per ogni sostanza attiva che potrebbe essere utilizzata come medicinale in fase di sperimentazione nella sperimentazione clinica.

90.

Qualora il medicinale in fase di sperimentazione sia un placebo, i requisiti relativi alle informazioni possono essere limitati alle prescrizioni illustrate nella tabella 2.

91.

Tabella 2

Dossier relativo al medicinale in fase di sperimentazione nel caso di placebo

92.

I medicinali utilizzati nel contesto di una sperimentazione clinica che non rientrano nella definizione di un medicinale in fase di sperimentazione sono i medicinali non in fase di sperimentazione. Il «confine» tra i medicinali in fase di sperimentazione e i medicinali non in fase di sperimentazione viene illustrato nel documento Guidance on Investigational Medicinal Products (IMPs) and other medicinal products used in Clinical Trials  (45).

93.

Si raccomanda calorosamente di impiegare medicinali non in fase di sperimentazione che dispongano di un'autorizzazione all'immissione in commercio nello Stato membro interessato. Qualora ciò non sia possibile, è opportuno optare per medicinali non in fase di sperimentazione con autorizzazione all'immissione in commercio in un altro Stato membro. Quando anche questo non sia possibile, è opportuno optare per medicinali non in fase di sperimentazione con autorizzazione all'immissione in commercio in un paese ICH o in un paese terzo che abbia stretto un accordo di riconoscimento reciproco con l'UE (46). Qualora anche questo non sia possibile, è opportuno optare per medicinali non in fase di sperimentazione con autorizzazione all'immissione in commercio in un altro paese terzo. Altrimenti è possibile utilizzare un medicinale non in fase di sperimentazione privo di autorizzazione all'immissione in commercio.

94.

Per i requisiti concernenti il dossier relativo al medicinale non in fase di sperimentazione si fa riferimento agli orientamenti in questo ambito pubblicati nel volume 10 di EudraLex — The Rules Governing Medicinal Products in the European Union  (47).

95.

I seguenti documenti aggiuntivi devono essere inclusi nel fascicolo relativo alla domanda presentato all'autorità nazionale competente dello Stato membro interessato:

96.

La tabella 3 contiene il quadro definitivo della documentazione da presentare.

Tabella 3

Elenco dei documenti da inviare all'autorità nazionale competente dello Stato membro interessato conformemente alle presenti linee guida dettagliate

97.

I requisiti nazionali relativi al contenuto del fascicolo di domanda di una sperimentazione clinica possono essere più ampi rispetto all'elenco di documenti presentato nella sezione 2.9 nei due seguenti casi:

98.

I documenti relativi alle informazioni che, a norma dell'articolo 6, paragrafo 2, della direttiva 2001/20/CE sono esaminate solamente dal comitato etico non devono essere presentate all'autorità nazionale competente dello Stato membro interessato.

99.

Tuttavia, qualora uno Stato membro abbia deciso, conformemente all'articolo 6, paragrafo 4, della direttiva 2001/20/CE, che la propria autorità nazionale competente è responsabile per l'esame dei seguenti elementi:

La documentazione pertinente deve essere presentata all'autorità nazionale competente dello Stato membro interessato.

100.

Gli Stati membri che decidono di estendere l'ambito di applicazione della valutazione dell'autorità nazionale competente sono obbligati a darne comunicazione alla Commissione, agli altri Stati membri e all'agenzia. Tali Stati membri sono elencati sul sito web dedicato alle sperimentazioni cliniche della Commissione europea (48).

101.

In alcuni Stati membri potrebbero essere in vigore disposizioni più ampie concernenti la tutela dei soggetti della sperimentazione clinica rispetto a quelle della direttiva 2001/20/CE (si veda l'articolo 3, paragrafo 1, della direttiva 2001/20/CE).

102.

Al fine di consentire all'autorità nazionale competente di valutare la conformità a tali disposizioni nazionali (in prosieguo «disposizioni nazionali di base»), gli Stati membri possono richiedere la presentazione di informazioni supplementari nel fascicolo di domanda di sperimentazione clinica.

103.

Tuttavia gli Stati membri possono richiedere tali informazioni supplementari solo se le disposizioni nazionali di base sono conformi alla direttiva 2001/20/CE. A tale scopo le disposizioni nazionali di base devono in particolare:

104.

La Commissione garantirà la conformità a tali requisiti delle disposizioni nazionali di base.

105.

L'articolo 10, lettera a), della direttiva 2001/20/CE recita:

«a sperimentazione iniziata, lo sponsor può apportare modifiche al protocollo. Qualora tali modifiche siano sostanziali e tali da incidere sulla sicurezza dei soggetti della sperimentazione o modificare l'interpretazione della documentazione scientifica a sostegno dello svolgimento della sperimentazione, oppure siano significative da qualsiasi altro punto di vista, lo sponsor notifica alle autorità competenti dello o degli Stati membri interessati i motivi e il contenuto delle modifiche e ne informa il comitato etico o rispettivamente i comitati etici competenti a norma degli articoli 6 (“Comitato etico”) e 9 (“Inizio di una sperimentazione clinica”).»

106.

Alla luce delle conseguenze giuridiche identiche di una modifica «sostanziale e tale da incidere sulla sicurezza dei soggetti della sperimentazione o modificare l'interpretazione della documentazione scientifica a sostegno dello svolgimento della sperimentazione» e una modifica «significativa da qualsiasi altro punto di vista», il termine «modifica sostanziale» utilizzato nelle presenti linee guida fa riferimento a entrambi i tipi di modifiche.

107.

La notificazione/presentazione di informazioni (49) è obbligatoria solo se la modifica è di tipo sostanziale. La direttiva 2001/20/CE non prescrive né la notificazione né la presentazione immediata di informazioni per le modifiche non sostanziali. Né le autorità nazionali competenti dello Stato membro interessato, né il comitato etico possono obbligare lo sponsor a presentare modifiche non sostanziali. In questo contesto si applicano le regole relative alle modifiche non sostanziali (si veda la sezione 3.6).

108.

I seguenti cambiamenti non sono considerati «modifiche» a norma dell'articolo 10, lettera a), della direttiva 2001/20/CE.

109.

L'articolo 10, lettera a), della direttiva 2001/20/CE fa riferimento unicamente a modifiche del protocollo approvato, che va inteso come tutta la documentazione presentata nel contesto del protocollo approvato.

110.

A norma dell'articolo 17, paragrafo 2, della direttiva 2001/20/CE, la relazione annuale sulla sicurezza non costituisce di per sé una modifica e quindi non deve essere notificata come modifica sostanziale all'autorità nazionale competente dello Stato membro interessato. Lo sponsor è tenuto tuttavia a verificare se i dati presentati all'interno di tale relazione richiedano un cambiamento nella documentazione presentata con la domanda di autorizzazione di una sperimentazione clinica. Qualora tale modifica sia sostanziale, ai cambiamenti si applicano le regole di notificazione delle modifiche sostanziali.

111.

Il cambiamento della persona di contatto o delle informazioni relative alla persona di contatto (ad es. un cambiamento dell'indirizzo postale o e-mail) non è considerato una modifica se lo sponsor e il rappresentante legale rimangono identici. Lo sponsor è tenuto tuttavia a garantire che l'autorità nazionale competente dello Stato membro interessato venga a conoscenza di tale cambiamento il più presto possibile al fine di consentire all'autorità nazionale competente di esercitare la propria funzione di vigilanza.

112.

Le modifiche alla sperimentazione sono considerate «sostanziali» se è probabile che influenzino significativamente:

113.

In ogni caso, una modifica deve essere considerata «sostanziale» se uno o entrambi i criteri indicati sopra sono soddisfatti.

114.

È compito dello sponsor valutare se una modifica sia da ritenersi «sostanziale». Tale valutazione deve essere effettuata caso per caso in base ai criteri indicati. Se da un lato la responsabilità di tale valutazione ricade sullo sponsor, dall'altro, nei casi in cui esso consulti l'autorità nazionale competente, deve essere fornito un parere senza indugio e gratuitamente.

115.

Nell'applicazione di questi criteri si deve tuttavia fare attenzione ad evitare una notificazione eccessiva. In particolare, non tutti i cambiamenti al modulo di domanda di sperimentazione clinica sono da ritenersi automaticamente modifiche «sostanziali».

116.

L'aggiornamento annuale del dossier per lo sperimentatore di cui all'articolo 8 della direttiva 2005/28/CE non è di per sé una modifica sostanziale. Lo sponsor è tuttavia tenuto a verificare se l'aggiornamento è relativo a cambiamenti da considerarsi sostanziali. In tal caso, a tali cambiamenti si applica la regola di notificazione per le modifiche sostanziali.

117.

Lo sponsor deve altresì valutare se la combinazione di modifiche sostanziali porta a cambiamenti nella sperimentazione clinica in misura tale da dover considerare la sperimentazione come completamente nuova; in questo caso sarebbe soggetta a una nuova procedura di autorizzazione.

118.

Alla luce di questi criteri i seguenti esempi hanno valore orientativo per la decisione caso per caso dello sponsor. Essi si riferiscono solo agli aspetti valutati dall'autorità nazionale competente dello Stato membro interessato. Per quanto riguarda gli aspetti esaminati dal comitato etico si fa riferimento alle linee guida della Commissione basate sull'articolo 8 della direttiva 2001/20/CE.

119.

Relativamente al protocollo, il seguente è un elenco non esaustivo di modifiche tipicamente «sostanziali»:

120.

Relativamente al protocollo, il seguente è un elenco non esaustivo di modifiche tipicamente non«sostanziali»:

121.

Il capitolo 8 del documento Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials  (50) contiene linee guida riguardanti i cambiamenti del dossier relativo al medicinale in fase di sperimentazione.

122.

Relativamente al dossier per lo sperimentatore, il seguente è un elenco non esaustivo di modifiche tipicamente «sostanziali»:

123.

Relativamente agli altri documenti iniziali, il seguente è un elenco non esaustivo di modifiche tipicamente «sostanziali»:

124.

Relativamente agli altri documenti iniziali, il seguente è un elenco di modifiche tipicamente non«sostanziali»:

125.

Le modifiche sostanziali potrebbero riguardare informazioni pertinenti per la valutazione da parte dell'autorità nazionale competente, del comitato etico o di entrambi.

126.

Per le modifiche sostanziali delle informazioni valutate unicamente dall'autorità nazionale competente dello Stato membro interessato, lo sponsor è tenuto solamente a comunicare la modifica all'autorità nazionale competente.

127.

Per le modifiche sostanziali alle informazioni che sono valutate, a norma della direttiva 2001/20/CE, unicamente dal comitato etico dello Stato membro interessato, lo sponsor è tenuto solamente a comunicare la modifica al comitato etico. Ciò risulta di particolare rilevanza per le informazioni riguardanti:

128.

Questi aspetti sono trattati nelle linee guida fornite separatamente dalla Commissione in base all'articolo 8 della direttiva 2001/20/CE.

129.

Nel caso di modifiche sostanziali che influenzano le informazioni valutate sia dall'autorità nazionale competente sia dal comitato etico dello Stato membro interessato, lo sponsor è tenuto a presentare le notificazioni in parallelo.

130.

Non è necessario comunicare a puro titolo informativo modifiche sostanziali a uno dei due organismi (autorità nazionale competente o comitato etico) se tali informazioni sono valutate dall'altro.

131.

È necessario in pratica che l'autorità nazionale competente e il comitato etico nello Stato membro interessato comunichino tra loro al fine di garantire lo scambio di competenze o informazioni. Ciò potrebbe rivelarsi particolarmente utile ad esempio per:

132.

Lo sponsor non è tenuto a comunicare modifiche non sostanziali all'autorità nazionale competente o al comitato etico. Le modifiche non sostanziali devono essere tuttavia registrate e incluse nella documentazione successivamente presentata, ad esempio in una successiva notificazione di una modifica sostanziale. Ciò riguarda in particolare il modulo di domanda di sperimentazione clinica che è opportuno aggiornare interamente al verificarsi di una modifica sostanziale. Ove opportuno la documentazione di modifiche non sostanziali deve anche essere resa disponibile alla richiesta di ispezione presso il sito della sperimentazione o i locali dello sponsor.

133.

La notificazione di una modifica sostanziale deve comprendere i seguenti documenti:

134.

Qualora una modifica sostanziale riguardi più di una sperimentazione clinica dello stesso sponsor e lo stesso medicinale in fase di sperimentazione, lo sponsor potrebbe effettuare una singola notificazione all'autorità nazionale competente/comitato etico dello Stato membro interessato. La lettera di accompagnamento e la notificazione devono contenere un elenco di tutte le sperimentazioni cliniche interessate con i rispettivi numeri EudraCT e i codici numerici delle modifiche. Qualora la modifica sostanziale implichi cambiamenti in molti moduli di domanda di sperimentazione clinica, tutti i moduli devono essere aggiornati (si veda la sezione 3.7).

135.

L'articolo 10, lettera a), secondo e terzo comma, della direttiva 2001/20/CE recita:

«In base agli elementi di cui all'articolo 6, paragrafo 3 e a norma dell'articolo 7, il comitato etico emette un parere entro 35 giorni a decorrere dalla data di ricevimento della proposta di modifica nella forma prescritta. In caso di parere negativo lo sponsor non può procedere alla modifica del protocollo.

Se il comitato si esprime favorevolmente e le autorità competenti degli Stati membri non hanno sollevato obiezioni motivate avverso tali modifiche sostanziali, lo sponsor può svolgere la sperimentazione in base al protocollo modificato. In caso contrario lo sponsor tiene conto delle obiezioni sollevate e adatta di conseguenza le modifiche del protocollo, oppure ritira la sua proposta di modifica;».

136.

Di conseguenza, entro 35 giorni il comitato etico deve emettere un parere su una presentazione valida di una proposta di modifica sostanziale. Se una proposta presentata non è considerata valida dal comitato etico, esso deve darne comunicazione al richiedente entro i primi 10 giorni del suddetto periodo di 35 giorni fornendo i relativi motivi.

137.

Per quanto riguarda l'autorità nazionale competente, la direttiva 2001/20/CE non stabilisce un scadenza ma, alla luce dei tempi di approvazione delle domande di autorizzazione, tale autorità è invitata a rispondere entro 35 giorni dal ricevimento di una notificazione valida di modifica. La convalida della proposta è compresa in questo periodo. Se la proposta non è valida (ad esempio il fascicolo non contiene la documentazione richiesta dalle presenti linee guida), l'autorità nazionale competente è invitata a darne comunicazione al richiedente entro i primi 10 giorni del periodo di 35 giorni fornendo i relativi motivi. Il periodo previsto per la risposta può essere esteso se la proroga è giustificata dalla natura della modifica sostanziale, ad esempio se l'autorità nazionale competente deve consultare un gruppo o una commissione di esperti. In tal caso, l'autorità nazionale competente è tenuta a comunicare allo sponsor la durata della proroga e i relativi motivi. Qualora l'autorità nazionale competente dichiari di non voler sollevare obiezioni motivate avverso le modifiche sostanziali proposte, lo sponsor può attuare i cambiamenti anche se sono trascorsi meno di 35 giorni dal momento della registrazione della modifica sostanziale.

138.

Per le modifiche presentate al solo comitato etico o alla sola autorità nazionale competente, lo sponsor deve attuare la modifica quando il comitato etico emette un parere favorevole o quando l'autorità nazionale competente non ha sollevato obiezioni motivate avverso la proposta.

139.

Fino ad allora la sperimentazione può andare avanti sulla base della documentazione iniziale, a meno che non si applichino le regole relative alle misure urgenti di sicurezza.

140.

I richiedenti devono essere consapevoli che tali procedure puntano a garantire un'elaborazione rapida ed efficiente delle modifiche sostanziali. In questo contesto, una documentazione non soddisfacente porterà probabilmente alla non accettazione della modifica sostanziale. La non accettazione non pregiudica il diritto del richiedente a presentare una nuova domanda.

141.

Ottenuta l'approvazione, è responsabilità dello sponsor garantire la comunicazione dei cambiamenti agli sperimentatori.

142.

L'articolo 10, lettera b) della direttiva 2001/20/CE recita:

«fatta salva la lettera a) e secondo le circostanze, in particolare in caso di manifestazione di fatti nuovi relativi allo svolgimento della sperimentazione o dello sviluppo del medicinale in fase di sperimentazione, allorché questi fatti nuovi siano tali da compromettere la sicurezza dei soggetti della sperimentazione, lo sponsor e lo sperimentatore adottano le opportune misure urgenti di sicurezza per proteggere i soggetti della sperimentazione da un pericolo immediato. Lo sponsor informa immediatamente le autorità competenti di tali fatti nuovi e delle misure adottate e si assicura che contemporaneamente il comitato etico sia informato;».

143.

Esempi di misure urgenti di sicurezza sono la sospensione provvisoria (si veda la sezione 3.10) di una sperimentazione per motivi relativi alla sicurezza dei partecipanti a tale sperimentazione clinica o l'adozione di misure supplementari di monitoraggio.

144.

Misure urgenti di sicurezza possono essere adottate senza prima informare l'autorità nazionale competente. Lo sponsor deve tuttavia informare ex post ma il più presto possibile l'autorità nazionale competente e il comitato etico dello Stato membro interessato dei nuovi eventi, delle misure adottate e del piano per ulteriori azioni. Per motivi di rintracciabilità, qualora il primo contatto si svolga per via telefonica, esso deve essere seguito da un fax o da un'email. Deve essere quindi seguito da una relazione scritta.

145.

La notificazione ex post di misure urgenti di sicurezza è indipendente dall'obbligo di comunicare:

146.

Una sospensione provvisoria di una sperimentazione è un'interruzione della sperimentazione, che si intende riavviare, non prevista dal protocollo approvato.

147.

Una sospensione provvisoria può essere:

148.

I motivi e l'ambito di applicazione, ovvero il termine della selezione dei soggetti o l'interruzione del trattamento di quelli già inclusi, devono essere chiaramente spiegati nella notificazione (in caso di modifica sostanziale si veda la sezione 3.7) o nelle informazioni ex post (in caso di misure urgenti di sicurezza si veda la sezione 3.9).

149.

Il riavvio della sperimentazione va trattato come una modifica sostanziale e si devono fornire prove a dimostrazione che è sicuro riavviare la sperimentazione.

150.

Qualora lo sponsor decida di non riprendere la sperimentazione sospesa provvisoriamente, deve informare al riguardo l'autorità nazionale competente degli Stati membri interessati entro 15 giorni, a norma dell'articolo 10, lettera c), della direttiva 2001/20/CE (si veda la sezione 4.2).

151.

L'articolo 12, paragrafo 1, della direttiva 2001/20/CE recita:

«Qualora uno Stato membro abbia ragioni obiettive di ritenere che siano venute a mancare le condizioni della domanda di autorizzazione di cui all'articolo 9, paragrafo 2 o qualora sia in possesso di informazioni che possono sollevare dubbi sul piano scientifico o della sicurezza della sperimentazione clinica, esso può sospendere o vietare la sperimentazione e ne informa lo sponsor.

Prima di adottare le proprie decisioni, lo Stato membro chiede il parere dello sponsor e/o dello sperimentatore, tranne in caso di pericolo immediato. Tale parere deve essere espresso entro un termine di una settimana.

In tal caso l'autorità competente interessata informa immediatamente le altre autorità competenti, il comitato etico interessato, l'agenzia e la Commissione della decisione di sospensione o di divieto e dei relativi motivi.».

152.

Qualora la sperimentazione sia terminata a seguito di una sospensione, si applicano le norme sulla notificazione di cessazione della sperimentazione (si veda la sezione 4.2).

153.

L'articolo 12, paragrafo 2, della direttiva 2001/20/CE recita:

«Un'autorità competente, qualora abbia ragioni obiettive di ritenere che lo sponsor o lo sperimentatore o chiunque altro intervenga nella sperimentazione non ottemperino più agli obblighi loro prescritti, li informa immediatamente esponendo loro il piano d'azione che essi sono tenuti a mettere in atto per rimediare a tali circostanze. L'autorità competente interessata informa immediatamente il comitato etico, le altre autorità competenti e la Commissione di tale piano d'azione.».

154.

Il «piano d'azione» dell'autorità nazionale competente deve comprendere un calendario di attuazione e una data in cui lo sponsor è tenuto a informare l'autorità nazionale competente sui progressi e sul completamento dell'attuazione.

155.

Lo sponsor deve garantire che il «piano d'azione» stabilito dall'autorità nazionale competente sia attuato immediatamente e deve informare l'autorità nazionale competente dello Stato membro interessato dei progressi dell'attuazione e del suo completamento in linea con il calendario fissato.

156.

L'autorità nazionale competente deve informare le altre autorità nazionali competenti, il comitato etico dello Stato membro interessato e la Commissione del «piano d'azione».

157.

L'articolo 10, lettera c), della direttiva 2001/20/CE recita:

«entro 90 giorni dal termine della sperimentazione clinica lo sponsor comunica alle autorità competenti dello o degli Stati membri interessati e al comitato etico la cessazione della sperimentazione. In caso di cessazione anticipata, tale termine è ridotto a 15 giorni e lo sponsor è tenuto a comunicarne chiaramente i motivi.».

158.

La definizione di «cessazione della sperimentazione» non è presente nella direttiva 2001/20/CE, essa deve essere fornita nel protocollo (per le relative indicazioni si veda la sezione 2.5). Per modifiche a tale definizione si rimanda alla sezione 3.4.1.

159.

Lo sponsor è tenuto ad effettuare una dichiarazione di cessazione della sperimentazione quando la sperimentazione completata è terminata in tutti gli Stati membri/paesi terzi interessati. La cessazione della sperimentazione clinica è definita nel protocollo (si veda la sezione 4.1).

160.

Tale dichiarazione deve essere indirizzata all'autorità nazionale competente e al comitato etico di tutti gli Stati membri interessati entro 90 giorni dalla cessazione della sperimentazione clinica, a questo fine va utilizzato il modulo pubblicato nel volume 10 di EudraLex — The Rules Governing Medicinal Products in the European Union (54).

161.

Gli Stati membri a cui è giunta tale notificazione hanno il compito di inserire le relative informazioni nella banca dati EudraCT.

162.

Una cessazione anticipata della sperimentazione clinica fondata non su motivi di sicurezza ma su altri motivi, quali ad esempio una selezione più rapida del previsto, non viene considerata una «cessazione anticipata».

163.

Nel caso di conclusione anticipata lo sponsor deve comunicare immediatamente, o almeno entro 15 giorni dalla sospensione, la cessazione della sperimentazione all'autorità nazionale competente e al comitato etico dello Stato membro interessato spiegando chiaramente i motivi di tale sospensione, descrivendo le eventuali misure di controllo adottate per motivi di sicurezza.

164.

La relazione sintetica della sperimentazione clinica fa parte della notificazione di cessazione della sperimentazione, sebbene sia solitamente presentata solo successivamente rispetto alla notificazione di cessazione della sperimentazione. Per le sperimentazioni cliniche non pediatriche, lo sponsor è tenuto a fornire la relazione sintetica entro un anno dalla cessazione della sperimentazione completata. Per le sperimentazioni cliniche pediatriche i tempi sono fissati nella comunicazione della Commissione 2009/C28/01. Per quanto riguarda le regole di presentazione della relazione sintetica relativa alla sperimentazione clinica, il suo formato, contenuto e la sua accessibilità al pubblico, si fa riferimento alle comunicazioni della Commissione 2009/C28/01 e 2008/C168/02 e ai loro documenti attuativi di orientamento tecnico (55).