REGOLAMENTO (CE) N. 542/95 DELLA COMMISSIONE del 10 marzo 1995 concernente l'esame delle modifiche dei termini di un'autorizzazione all'immissione sul mercato che rientra nell'ambito del regolamento (CEE) n. 2309/93 del Consiglio

LA COMMISSIONE DELLE COMUNITÀ EUROPEE,

visto il trattato che istituisce la Comunità europea,

visto il regolamento (CEE) n. 2309/93 del Consiglio, del 22 luglio 1993, che stabilisce le procedure comunitarie per l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e veterinario e che istituisce un'Agenzia europea di valutazione di medicinali (1), in particolare gli articoli 15, paragrafo 4 e 37, paragrafo 4,

considerando che devono essere adottate opportune disposizioni per esaminare eventuali modifiche da apportare ai termini di autorizzazione all'immissione sul mercato dei medicinali autorizzati in conformità del regolamento (CEE) n. 2309/93;

considerando che è opportuno istituire un sistema di notifica o procedure amministrative per le modifiche secondarie, delle quali occorre dare una definizione precisa;

considerando inoltre che tra le modifiche che non possono essere definite secondarie occorre distinguere quelle che devono essere considerate tali da alterare sostanzialmente l'autorizzazione all'immissione sul mercato, in particolare dal punto di vista della qualità, della sicurezza o dell'efficacia di un medicinale, e da rendere necessaria una nuova richiesta di autorizzazione all'immissione sul mercato;

considerando che le disposizioni del presente regolamento sono conformi al parere del comitato permanente per i medicinali per uso umano e del comitato per i medicinali veterinari,

HA ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO:

Ambito e definizioni

Articolo 1

1. Il titolare ne informa immediatamente l'Agenzia. Se entro 24 ore non vengono sollevate obiezioni, le suddette misure restrittive vigenti possono diventare applicabili e la relativa richiesta di modifica viene immediatamente trasmessa all'Agenzia in applicazione delle disposizioni degli articoli 6 e 7 del presente regolamento.

2. Il presente regolamento non impedisce ai titolari di un'autorizzazione di adottare provvisoriamente misure di sicurezza restrittive urgenti nel caso di rischi per la salute delle persone o degli animali. Il titolare ne informa immediatamente l'Agenzia. Se entro 24 ore non vengono sollevate obiezioni, le suddette misure restrittive urgenti possono diventare applicabili e la relativa richiesta di modifica viene immediatamente trasmessa all'Agenzia in applicazione delle disposizioni degli articoli 6 e 7 del presente regolamento.

Articolo 2

1. « modifica dei termini di autorizzazione alla immissione sul mercato » una modifica del contenuto dei documenti di cui all'articolo 6, paragrafi 1 e 2 e all'articolo 28, paragrafi 1 e 2 del regolamento (CEE) n. 2309/93, rispetto alla versione esistente al momento della decisione relativa all'autorizzazione all'immissione sul mercato, o dopo l'approvazione di una variazione precedente, in conformità dell'articolo 10 o dell'articolo 32 del suddetto regolamento, fatti salvi i casi in cui sia necessario presentare una nuova richiesta di autorizzazione all'immissione sul mercato ai sensi dell'allegato II del presente regolamento.

2. Misure restrittive urgenti per motivi di sicurezza: una modifica provvisoria delle informazioni relative al prodotto da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione sul mercato che restringe le indicazioni, o le specie per le quali il prodotto è indicato o ne riduca la posologia, oppure aggiunga controindicazioni e/o avvertenze sulla base di nuove conoscenze rilevanti per l'utilizzo sicuro del prodotto.

Articolo 3

1. a) Per « variazione secondaria » (tipo I) si intende una modifica quale definita all'articolo 2 e riportata nell'allegato I del presente regolamento, purché siano rispettate le condizioni elencate nel suddetto allegato.

b) Per « variazione importante » (tipo II) si intende una modifica quale definita all'articolo 2 che non può essere considerata una modifica di tipo I nel senso indicato al precedente paragrafo.

2. Ai sensi del presente regolamento il trasferimento di un'autorizzazione all'immissione sul mercato ad un nuovo titolare e la modifica del limite massimo di residui (LMR) non possono essere considerati una variazione ai sensi dell'articolo 2, paragrafo 1, salvo casi di cui al punto 3 dell'allegato I del presente regolamento.

Procedura di notifica per le modifiche secondarie

Articolo 4

1. Per ottenere una modifica di tipo I il titolare di un'autorizzazione all'immissione sul mercato deve inviare all'Agenzia una richiesta corredata dei documenti necessari a dimostrazione che dimostrino che le condizioni previste dall'allegato I del presente regolamento relativamente alla modifica richiesta sono state soddisfatte, e tutti i documenti modificati in conseguenza della richiesta.

2. Una richiesta ai sensi del paragrafo 1 non può riguardare più di una modifica dell'autorizzazione all'immissione sul mercato. Qualora si debbano apportare più modifiche ad un'unica autorizzazione, si deve presentare una richiesta ai sensi del paragrafo 1 per ciascuna modifica desiderata; ciascuna richiesta deve contenere un riferimento alle altre richieste presentate.

3. In deroga al paragrafo 2, qualora una modifica dell'autorizzazione all'immissione sul mercato comporti necessariamente uno o più cambiamenti, essi possono essere compresi in un'unica richiesta. Quest'ultima deve illustrare il rapporto intercorrente tra la modifica principale e quelle conseguenti.

4. Per essere valida una richiesta, ai sensi del paragrafo 1 deve essere conforme alle disposizioni del presente articolo ed accompagnata dal versamento della relativa tassa prevista dalla regolamentazione comunitaria applicabile.

Articolo 5

1. Se entro i 30 giorni dalla data di ricevimento di una richiesta valida ai sensi dell'articolo 4, l'Agenzia non ha inviato al titolare dell'autorizzazione la notifica di cui al paragrafo 4, la modifica richiesta è considerata approvata.

2. L'Agenzia informa la Commissione entro il periodo di cui al precedente paragrafo della modifica da apportare ai termini dell'autorizzazione all'immissione sul mercato. La Commissione, ove necessario, modifica la decisione ai sensi dell'articolo 10 o dell'articolo 32 del regolamento (CEE) n. 2309/93. La decisione modificata ha effetto retroattivo a decorrere dal giorno successivo alla fine del periodo di cui al paragrafo 1.

3. Ove necessario, si provvede ad aggiornare il registro comunitario dei medicinali di cui agli articoli 12 e 34 del regolamento (CEE) n. 2309/93.

4. Qualora l'Agenzia ritenga che una richiesta non può essere accolta, invia una notifica al titolare dell'autorizzazione all'immissione sul mercato entro il periodo di cui al paragrafo 1, indicando gli elementi oggettivi su cui essa fonda il proprio parere:

a) entro 30 giorni dalla data di ricevimento della suddetta notifica, il titolare dell'autorizzazione può modificare la richiesta in modo da tenere debito conto degli elementi indicati nella notifica. In tal caso le disposizioni dei paragrafi 1, 2 e 3 sono d'applicazione alla richiesta modificata;

b) qualora il titolare dell'autorizzazione non modifichi la richiesta nel senso indicato alla precedente lettera a), la richiesta si considera respinta.

Procedura di autorizzazione delle modifiche importanti

Articolo 6

1. Per ottenere una modifica di tipo II, il titolare dell'autorizzazione all'immissione sul mercato deve inviare all'Agenzia una richiesta corredata delle informazioni pertinenti e dei documenti di cui all'articolo 2, paragrafo 1 del presente regolamento.

La richiesta deve essere anche corredata di:

- dati aggiuntivi relativi alla modifica richiesta;

- tutti i documenti modificati in conseguenza della richiesta;

- le relazioni degli esperti integrate o aggiornate in modo da tenere conto della modifica richiesta.

2. Una richiesta ai sensi del paragrafo 1 non può riguardare più di una modifica di autorizzazione all'immissione sul mercato. Qualora si debbano apportare più modifiche ad un'unica autorizzazione, si deve presentare una richiesta ai sensi del paragrafo 1 per ciascuna modifica desiderata; ciascuna richiesta deve contenere un riferimento alle altre richieste presentate.

3. In deroga al paragrafo 2, qualora una modifica dell'autorizzazione all'immissione sul mercato comporti necessariamente uno o più cambiamenti, essi possono essere compresi in un'unica richiesta. Quest'ultima deve illustrare il rapporto intercorrente tra la modifica principale e quelle conseguenti.

4. Per essere valida una richiesta ai sensi del paragrafo 1 deve essere conforme alle disposizioni del presente articolo ed accompagnata dal versamento della relativa tassa prevista dalla regolamentazione comunitaria applicabile.

Articolo 7

1. Il comitato competente dell'Agenzia esprime il proprio parere entro 60 giorni dalla data di ricevimento di una richiesta valida ai sensi dell'articolo 6.

2. Entro tale periodo, il comitato competente può inviare al titolare dell'autorizzazione all'immissione sul mercato una sola richiesta di informazioni complementari oltre a quelle già fornite ai sensi dell'articolo 6. In tal caso il periodo sarà esteso di altri 60 giorni. Il comitato competente può estendere tale periodo per una durata discrezionale, di propria iniziativa o dietro richiesta del titolare dell'autorizzazione.

Articolo 8

1. Se il parere del comitato è favorevole, l'Agenzia ne informa immediatamente il titolare dell'autorizzazione e comunica alla Commissione le modifiche da apportare ai termini dell'autorizzazione all'immissione sul mercato insieme ai documenti di cui agli articoli 9, paragrafo 3 o 31, paragrafo 3 del regolamento (CEE) n. 2309/93.

2. Se il parere del comitato competente è sfavorevole, la procedura di appello da seguire è quella indicata all'articolo 9, paragrafi 1 e 2, o all'articolo 31, paragrafi 1 e 2 del regolamento (CEE) n. 2309/93.

3. Le decisioni relative alla modifica dei termini di autorizzazioni all'immissione sul mercato sono adottate in conformità della procedura indicata all'articolo 10 o all'articolo 32 del regolamento (CEE) n. 2309/93.

4. Ove necessario, si provvede ad aggiornare il registro comunitario dei medicinali di cui agli articoli 12 e 34 del regolamento (CEE) n. 2309/93.

Articolo 9

Il presente regolamento entra in vigore il terzo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale delle Comunità europee.

Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.

Fatto a Bruxelles, il 10 marzo 1995.

Per la Commissione

Martin BANGEMANN

Membro della Commissione

(1) GU n. L 214 del 24. 8. 1993, pag. 1.

ALLEGATO I

MODIFICHE SECONDARIE (TIPO I) DI UN'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE SUL MERCATO DI CUI ALL'ARTICOLO 3, PARAGRAFO 1 Dichiarazione introduttiva

A. In deroga, per i medicinali che rientrano nell'ambito delle direttive del Consiglio 89/342/CEE (1), 89/381/CEE (2), 90/677/CEE (3) o nella parte A dell'allegato del regolamento (CEE) n. 2309/93, la procedura indicata agli articoli da 6 a 8 del presente regolamento si applica alle modifiche secondarie n. 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 24, 25 e 30 come di seguito indicato.

B. Qualora una modifica comporti il conseguente aggiornamento delle informazioni relative al prodotto (sintesi delle caratteristiche del prodotto, etichettatura, foglietti illustrativi), questo è considerato parte della modifica, ed il periodo necessario ad attuare il conseguente aggiornamento deve essere concordato con l'Agenzia al momento dell'approvazione della modifica.

1. Modifica del contenuto dell'autorizzazione alla produzione

Condizioni da soddisfare: la nuova autorizzazione alla produzione approvata dall'autorità competente di controllo deve essere inviata all'Agenzia.

2. Cambiamento di denominazione del medicinale (sia di quella comune che di quella che figura nel prontuario)

Condizioni da soddisfare: deve essere evitata ogni confusione con le denominazioni di altri medicinali esistenti; se si tratta di una denominazione comune, il cambiamento deve avvenire nel seguente ordine: dalla denominazione comune a quella del prontuario o alla DCI.

3. Cambiamento di nome o di indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione sul mercato [vedi articolo 4 bis della direttiva 65/65/CEE del Consiglio (4) o articolo 5 bis della direttiva 81/851/CEE del Consiglio (5)]

Condizioni da soddisfare: il titolare dell'autorizzazione deve essere la stessa persona.

4. Sostituzione di un eccipiente con un altro equivalente (esclusi i coadiuvanti per vaccini e gli eccipienti di origine biologica)

Condizioni da soddisfare: identità delle caratteristiche funzionali, nessun cambiamento delle modalità di dissoluzione per le forme solide.

5. Eliminazione di un colorante o sostituzione di un colorante con un altro

6. Aggiunta, eliminazione o sostituzione di un aroma

Condizioni da soddisfare: l'aroma proposto deve essere conforme a quanto previsto dalla direttiva 88/388/CEE del Consiglio (6).

7. Modifica del peso dello strato di copertura delle compresse o dell'involucro delle capsule

Condizioni da soddisfare: nessun cambiamento delle modalità di dissoluzione.

8. Modifica della composizione qualitativa del materiale del condizionamento primario

Condizioni da soddisfare: il materiale proposto per i contenitori deve essere perlomeno equivalente al materiale approvato per quanto riguarda le proprietà pertinenti e il cambiamento non deve riguardare i prodotti sterili.

9. Eliminazione di un'indicazione

Condizioni da soddisfare: la sicurezza dell'uso prolungato del medicinale non ha destato preoccupazioni dal punto di vista della farmacovigilanza, della sicurezza preclinica o delle caratteristiche qualitative. L'operazione deve essere giustificata.

10. Eliminazione di una via di somministrazione

Condizioni da soddisfare: la sicurezza dell'uso prolungato del medicinale non ha destato preoccupazioni dal punto di vista della farmacovigilanza, della sicurezza preclinica o delle caratteristiche qualitative.

11. Cambiamento del produttore della sostanza attiva

Condizioni da soddisfare: le specifiche, le procedure di sinterizzazione e di controllo della qualità devono essere identiche a quelle già approvate, altrimenti occorre inviare un certificato della Farmacopea europea che attesti l'idoneità della sostanza attiva.

12. Modifica secondaria del processo di fabbricazione delle sostanze attive

Condizioni da soddisfare: le specifiche non devono subire effetti negativi; non si devono verificare cambiamenti delle proprietà fisiche, nuove impurità o cambiamenti del livello delle impurità che richiedano ulteriori studi sulla sicurezza.

13. Dimensioni del lotto della sostanza attiva

Condizioni da soddisfare: i dati relativi ai lotti devono indicare che il cambiamento non influenza l'idoneità della produzione né le proprietà fisiche.

14. Modifica delle specifiche relative alla sostanza attiva

Condizioni da soddisfare: le specifiche devono essere rafforzate oppure devono essere introdotti nuove prove o nuovi limiti.

15. Modifica secondaria della produzione del medicinale

Condizioni da soddisfare: le specifiche relative al medicinale non devono subire effetti negativi; il nuovo processo deve dare origine ad un prodotto identico per quanto attiene alla qualità, alla sicurezza e all'efficacia.

16. Modifica della dimensione dei lotti del prodotto finito

Condizioni da soddisfare: la modifica non deve influenzare l'idoneità della produzione.

17. Modifica delle specifiche relative al medicinale

Condizioni da soddisfare: le specifiche devono essere rafforzate oppure devono essere introdotti nuove prove e nuovi limiti.

18. Sinterizzazione o recupero di eccipienti non facenti parte della Farmacopea, ma descritti nella documentazione originale

Condizioni da soddisfare: le specifiche non devono subire effetti nagativi, non si devono verificare nuove impurità o cambiamenti nel livello delle impurità che richiedano ulteriori studi in materia di sicurezza, non devono risultare cambiamenti nelle proprietà fisico-chimiche.

19. Modifica delle specifiche relative agli eccipienti contenuti in un medicinale (esclusi i coadiuvanti per vaccini)

Condizioni da soddisfare: le specifiche devono essere rafforzate oppure devono essere introdotti nuove prove e nuovi limiti.

20. Prolungamento della durata di validità del prodotto prevista al momento dell'autorizzazione

Condizioni da soddisfare: devono essere stati realizzati studi di stabilità da allegare al protocollo approvato al momento del rilascio dell'autorizzazione all'immissione sul mercato; gli studi devono indicare che le specifiche relative alla durata di validità concordate sono ancora soddisfatte; la durata di validità non deve superare i cinque anni.

21. Modifica della durata di validità dopo l'apertura della confezione

Condizioni da soddisfare: gli studi devono dimostrare che le specifiche relative alla durata di validità concordata sono ancora rispettate.

22. Modifica della durata di validità dopo la ricostituzione

Condizioni da soddisfare: gli studi devono dimostrare che le specifiche relative alla durata di validità concordata del prodotto ricostituito sono ancora rispettate.

23. Cambiamento delle condizioni di conservazione

Condizioni da soddisfare: devono essere stati realizzati studi di stabilità da allegare al protocollo approvato al momento del rilascio dell'autorizzazione all'immissione sul mercato; gli studi devono indicare che le specifiche relative alla durata di validità concordata siano ancora rispettate.

24. Cambiamento delle procedure di prova relative alla sostanza attiva

Condizioni da soddisfare: i risultati delle prove di convalida devono indicare che le nuove procedure di prova sono perlomeno equivalenti alle precedenti.

25. Cambiamento delle procedure di prova dei medicinali

Condizioni da soddisfare: le specifiche relative al medicinale non devono subire effetti negativi; i risultati delle prove di convalida devono indicare che la nuova procedura di prova è almeno equivalente alla precedente.

26. Modifiche legate ai supplementi aggiunti alla Farmacopea (1)

Condizioni da soddisfare: la modifica deve essere apportata al solo fine di attuare nuove disposizioni previste dal supplemento.

27. Cambiamento delle procedure di prova relative agli eccipienti non inseriti nella Farmacopea

Condizioni da soddisfare: i risultati delle prove di convalida devono indicare che la nuova procedura di prova è almeno equivalente alla precedente.

28. Cambiamento delle procedure di prova relative al condizionamento primario

Condizioni da soddisfare: i risultati delle prove di convalida devono indicare che la nuova procedura è perlomeno equivalente alla precedente.

29. Cambiamento delle procedure di prova relative ai dispositivi di somministrazione

Condizioni da soddisfare: i risultati delle prove di convalida devono indicare che la nuova procedura è almeno equivalente alla precedente.

30. Modifica della confezione dei medicinali veterinari

Condizioni da soddisfare: le specifiche relative ai medicinali non devono subire effetti negativi, le nuove dimensioni devono essere coerenti con il dosaggio e la durata approvati e riportati nella sintesi delle caratteristiche del prodotto; la modifica non deve riguardare i preparati parenterali.

31. Modifica della forma del contenitore

Condizioni da soddisfare: il prodotto non deve subire nel contenitore modifiche di qualità e di stabilità, non si devono verificare cambiamenti nelle interazioni contenitore prodotto.

32. Modifica delle impressioni, delle punzonature o di altri contrassegni (eccetto le incisioni) apposti sulle compresse o delle impressioni sulle capsule

Condizioni da soddisfare: i nuovi contrassegni non devono generare confusione con altre compresse o capsule.

33. Cambiamento di dimensione delle compresse, delle capsule, delle supposte e dei pessari in assenza di modifiche della composizione quantitativa e della massa media

Condizioni da soddisfare: non si deve verificare alcun cambiamento delle modalità di dissoluzione.

(1) GU n. L 142 del 25. 5. 1989, pag. 14.

(2) GU n. L 181 del 28. 6. 1989, pag. 44.

(3) GU n. L 373 del 31. 12. 1990, pag. 26.

(4) GU n. 22 del 9. 2. 1965, pag. 369/65.

(5) GU n. L 317 del 6. 11. 1981, pag. 7.

(6) GU n. L 184 del 15. 7. 1988, pag. 61.

(7) Se negli incartamenti si fa riferimento all'edizione « attuale » della Farmacopea; non occorre alcuna notifica, perché la modifica sia apportata entro sei mesi dall'adozione della monografia.

ALLEGATO II

Modifiche di un'autorizzazione all'immissione sul mercato che comportano una nuova richiesta ai sensi dell'articolo 2 Talune modifiche di un'autorizzazione all'immissione sul mercato devono essere considerate tali da alterare sostanzialmente i termini dell'autorizzazione e pertanto non possono essere considerate una modifica ai sensi degli articoli 15, paragrafo 4 o 37, paragrafo 4 del regolamento (CEE) n. 2309/93. Per tali modifiche, di seguito elencate, occorre presentare una nuova richiesta di autorizzazione all'immissione sul mercato. Il presente allegato non pregiudica le disposizioni dell'articolo 4 della direttiva 65/65/CEE e dell'articolo 5 della direttiva 81/851/CEE. In occasione dell'esame di una nuova richiesta di autorizzazione, l'Agenzia verifica, se necessario e conformemente alla normativa comunitaria, che le precedente autorizzazione all'immissione sul mercato sia stata ritirata.

Modifiche che comportano una nuova richiesta 1. Modifiche delle sostanze attive:

i) aggiunta di una o più sostanze attive, ivi compresi componenti antigienici per i vaccini;

ii) eliminazione di una o più sostanze attive, ivi compresi componenti antigienici per i vaccini;

iii) modifica quantitativa delle sostanze attive;

iv) sostituzione di sostanze attive con un derivato o un complesso a base di sali o esteri (con la stessa azione terapeutica);

v) sostituzione di una miscela con un isomero diverso, una diversa miscela di isomeri o un isomero isolato (ad esempio: di una miscela racemica con un unico enanziomero);

vi) sostituzione di una sostanza biologica o di un prodotto biotecnologico con un altro a diversa struttura molecolare; modifica del vettore utilizzato per produrre l'antigene o i materiali di origine, ivi compresa una banca di cellule nel caso che l'origine sia di fonte differente;

vii) un nuovo meccanismo legante o di accoppiamento per i radiofarmaci.

2. Modifica delle indicazioni terapeutiche (1)

i) aggiunta di un'indicazione in una diversa area terapeutica riguardante il trattamento, la diagnosi o la profilassi;

ii) cambiamento dell'indicazione con destinazione ad un'area terapeutica differente che riguardi il trattamento, la diagnosi o la profilassi.

3. Modifia relativa alla proprietà, alla forma farmaceutica e alla via di somministrazione (2)

i) modifica della biodisponibilità;

ii) cambiamento della farmacocinetica, ad esempio cambiamento del tasso di rilascio;

iii) aggiunta di una nuova proprietà;

iv) modifica o aggiunta di una nuova forma farmaceutica;

v) aggiunta di una nuova via di somministrazione.

4. Altre specifiche modifiche per i medicinali veterinari destinati ad animali produttori di alimenti

i) aggiunta o modifica delle specie de destinazione;

ii) riduzione del periodo di sospensione.

(1) L'area terapeutica è definita come il terzo livello del codice della chimica anatomica terapeutica (ATC/ATC Vet).

(2) Per quanto riguarda la somministrazione parenterale occorre distinguere tra somministrazione endoarteriosa, endovenosa, intramuscolare, sottocutanea e per via diversa. Per quanto riguarda la somministrazione ai volatili, la somministrazione per via respiratoria, orale e oculare (nebulizzazione) utilizzata per la vaccinazione sono considerate come vie di somministrazione equivalenti.