DIRETTIVA DELLA COMMISSIONE del 19 luglio 1991 che modifica l'allegato della direttiva 75/318/CEE del Consiglio relativa al ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri riguardanti le norme ed i protocolli analitici, tossico-farmacologici e clinici in materia di sperimentazione dei medicinali (91/507/CEE)

LA COMMISSIONE DELLE COMUNITÀ EUROPEE,

visto il trattato che istituisce la Comunità economica europea,

vista la direttiva 75/318/CEE del Consiglio del 20 maggio 1975, relativa al ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri riguardanti le norme ed i protocolli analitici, tossico-farmacologici e clinici in materia di sperimentazione dei medicinali (1), modificata da ultimo dalla direttiva 89/341/CEE (2),

vista la direttiva 89/342/CEE del Consiglio, del 3 maggio 1989, che estende il campo d'applicazione delle direttive 65/65/CEE e 75/319/CEE e che prevede norme aggiuntive per i medicinali immunologici costituiti da vaccini, tossine, sieri e allergeni (3), in particolare l'articolo 5,

vista la direttiva 89/343/CEE del Consiglio, del 3 maggio 1989, che estende il campo d'applicazione delle direttive 65/65/CEE e 75/319/CEE e che prevede norme aggiuntive per i radiofarmaci (4), in particolare l'articolo 7,

vista la direttiva 89/381/CEE del Consiglio, del 14 giugno 1989, che estende il campo d'applicazione delle direttive 65/65/CEE e 75/319/CEE per il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative alle specialità medicinali e che fissa disposizioni speciali per i medicinali derivati dal sangue o dal plasma umano (5), in particolare l'articolo 6,

considerando che, in seguito all'adozione delle direttive 89/342/CEE, 89/343/CEE e 89/381/CEE, occorre modificare l'allegato della direttiva 75/318/CEE al fine di fissare requisiti specifici per la sperimentazione dei medicinali immunologici, dei radiofarmaci e dei medicinali derivati dal sangue o plasma umano;

considerando che occorre anche adeguare al progresso tecnico i requisiti attualmente fissati nell'allegato della direttiva 75/318/CEE, in particolare tenuto conto della natura specifica dei medicinali prodotti secondo le procedure indicate nell'elenco A e nel primo trattino dell'elenco B dell'allegato alla direttiva 87/22/CEE del Consiglio (6);

considerando che le disposizioni della presente direttiva sono conformi al parere del comitato per l'adeguamento al progresso tecnico delle direttive volte ad eliminare gli ostacoli tecnici agli scambi nel settore dei medicinali, istituito all'articolo 2 ter della direttiva 75/318/CEE,

HA ADOTTATO LA PRESENTE DIRETTIVA:

Articolo 1

Il testo dell'allegato della direttiva 75/318/CEE è sostituito dal testo dell'allegato della presente direttiva.

Articolo 2

1. Gli Stati membri mettono in vigore le disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative per conformarsi alle disposizioni della presente direttiva, fatta salva la parte seconda, paragrafo A.3.3 dell'allegato, entro il 1o gennaio 1992; essi mettono in vigore le disposizioni necessarie per adeguare alla presente direttiva la parte seconda, paragrafo A.3.3 dell'allegato entro il 1o gennaio 1995. Essi ne informano immediatamente la Commissione.

2. Quando gli Stati membri adottano tali disposizioni, queste contengono un riferimento alla presente direttiva o sono corredate da un siffatto riferimento all'atto della pubblicazione. Le modalità del riferimento sono decise dagli Stati membri.

Articolo 3

Gli Stati membri sono destinatari della presente direttiva. Fatto a Bruxelles, il 19 luglio 1991. Per la Commissione

Martin BANGEMANN

Vicepresidente

(1) GU n. L 147 del 9. 6. 1975, pag. 1. (2) GU n. L 142 del 25. 5. 1989, pag. 11. (3) GU n. L 142 del 25. 5. 1989, pag. 14. (4) GU n. L 142 del 25. 5. 1989, pag. 16. (5) GU n. L 181 del 28. 6. 1989, pag. 44. (6) GU n. L 15 del 17. 1. 1987, pag. 38.

ALLEGATO

INTRODUZIONE

Le specifiche e i documenti allegati alla domanda di autorizzazione d'immissione sul mercato presentata in conformità dell'articolo 4 della direttiva 65/65/CEE del Consiglio (1) si compongono di quattro parti secondo quanto stabilito nel presente allegato e nella guida pubblicata dalla Commissione nella raccolta "La disciplina relativa ai medicinali nella Comunità europea", volume II: "Guida ad uso dei richiedenti per le domande di autorizzazione all'immissione in commercio dei prodotti medicinali per uso umano negli Stati membri della Comunità europea".

Nella preparazione del fascicolo di domanda i richiedenti devono tener conto degli orientamenti stabiliti dalla Comunità in materia di qualità, sicurezza ed efficacia dei medicinali e pubblicati dalla Commissione nel volume III "Principi informatori relativi a qualità, sicurezza ed efficacia dei medicinali per uso umano" nonché ai supplementi: "Orientamenti in materia di qualità, sicurezza ed efficacia dei medicinali per uso umano".

La domanda deve contenere tutte le informazioni necessarie ai fini della valutazione della specialità in questione, siano esse favorevoli o sfavorevoli al medicinale. In particolare, essa conterrà tutte le informazioni relative a prove o sperimentazini farmaco-tossicologiche o cliniche incomplete o abbandonate. Inoltre, ai fini del controllo degli effetti positivi e negativi dopo il rilascio dell'autorizzazione d'immissione sul mercato, il titolare deve presentare alle autorità competenti tutti i cambiamenti di dati, le nuove informazioni che non erano contenute nella domanda iniziale e le relazioni di farmacovigilanza.

Le parti generali del presente allegato contengono i requisti validi per tutti i medicinali; vi sono poi altre parti che contengono i requisti specifici per i radiofarmaci e per i medicinali di origine biologica, quali vaccini, sieri, tossine, allergeni e per i medicinali derivati dal sangue o plasma umano. I requisti specifici per i medicinali di origine biologica si applicano anche ai medicinali fabbricati secondo quanto previsto nell'elenco A e nel primo trattino dell'elenco B dell'allegato dalla direttiva 87/22/CEE.

Gli Stati membri si adoperano affinché tutte le prove sugli animali si svolgano secondo quanto stabilito nella direttiva 86/609/CEE del Consiglio (2).

(1) GU n. L 147 del 9. 6. 1975, pag. 13.

PARTE 1

SOMMARIO DEL FASCICOLO A. Dati amministrativi Il medicinale che forma oggetto della domanda deve essere identificato mediante il nome, il nome dei principi attivi, la forma farmaceutica, il modo di somministrazione, la concentrazione e la presentazione finale, compresa la confezione.

Occorre inoltre fornire nome e indirizzo del richiedente, nome ed indirizzo dei fabbricanti e dei luoghi delle diverse fasi di fabbricazione (compreso il fabbricante del prodotto finito, il/i fabbricante/i del/dei principio/i attivo/i) e, se del caso, nome e indirizzo dell'importatore.

Il richiedente deve inoltre specificare il numero di fascicoli di cui si compone la domanda e indicare, se del caso, i campioni presentati.

Ai dati amministrativi devono essere allegate copie delle autorizzazioni di fabbricazione secondo il disposto dell'articolo 16 della direttiva 75/319/CEE del Consiglio (1), unitamente all'elenco dei paesi per i quali è stata rilasciata l'autorizzazione, copie di tutti i sommari delle caratteristiche del prodotto secondo il disposto dell'articolo 4 bis della direttiva 65/65/CEE approvati dagli Stati membri ed infine l'elenco dei paesi nei quali è stata presentata una domanda di autorizzazione. B. Sommario delle caratteristiche del prodotto Il richiedente propone un sommario delle caratteristiche del prodotto secondo il disposto dell'articolo 4 bis della direttiva 65/65/CEE.

Il richiedente presenta inoltre anche campioni o facsimile della confezione messa in vendita, dell'etichetta e del foglio illustrativo del medicinale in questione. C. Relazioni di esperti In conformità del disposto dell'articolo 2 della direttiva 75/319/CEE, la parte chimica, farmaceutica e biologica, quella tossico-farmacologica e quella clinica della documentazione completa dovranno comprendere ciascuna la relazione di un esperto.

La relazione dell'esperto dovrebbe consistere in una valutazione critica della qualità del prodotto e degli studi effettuati su animali e sull'uomo e dovrebbe riportare tutti i dati utili ad una valutazione. Inoltre dev'essere formulata in modo da consentire al lettore una chiara comprensione delle proprietà, della qualità, dei metodi di controllo e delle specifiche proposte, della sicurezza, dell'efficacia, dei vantaggi e degli eventuali rischi connessi con il prodotto.

Alla relazione dell'esperto deve essere allegato un breve profilo contenente tutti i dati più importanti, presentati ove possibile sotto forma grafica o di tabelle. La relazione dell'esperto e il profilo contengono inoltre precisi riferimenti alle informazioni fornite nella documentazione principale.

Ogni relazione di esperto deve essere redatta da una persona che possiede le qualifiche e l'esperienza necessaria. L'esperto appone la data e la firma sotto la relazione ed allega una breve descrizione della sua formazione, delle qualifiche e della sua esperienza professionale. Deve essere inoltre indicato il rapporto professionale esistente tra l'esperto ed il richiedente.

(1) GU n. L 11 del 14. 1. 1978, pag. 18.

PARTE 2

PROVE CHIMICHE, FARMACEUTICHE E BIOLOGICHE DEI MEDICINALI

Tutti i procedimenti seguiti per le prove devono essere conformi agli sviluppi più recenti del progresso scientifico e devono corrispondere a procedimenti convalidati; occorre inoltre presentare i risultati degli studi di convalida.

Tutti i procedimenti di prova vanno descritti in maniera particolareggiata affinché sia possibile riprodurli in sede di controllo, su richiesta delle competenti autorità; il materiale speciale che potrebbe essere impiegato deve formare oggetto di una descrizione sufficiente, con eventuale schema in appoggio, la formula dei reattivi di laboratorio deve essere all'occorrenza integrata dall'indicazione del metodo di preparazione. nel caso di procedimenti di prova già descritti nella Farmacopea europea o nella farmacopea nazionale di uno Stato membro, la descrizione può essere sostituita da un riferimento sufficientemente particolareggiato alla farmacopea in questione.

A. Composizione qualitativa e quantitativa dei componenti

Le informazioni ed i documenti da presentare a corredo della domanda di autorizzazione in virtù dell'articolo 4, secondo comma, paragrafo 3 della direttiva 65/65/CEE devono essere forniti in conformità delle seguenti prescrizioni.

1. Composizione qualitativa

1.1. Per "composizione qualitativa" di tutti i componenti della specialità s'intende la designazione o la descrizione:

- del principio o dei principi attivi;

- del costituente o dei costituenti dell'eccipiente, qualunque sia la loro natura e qualunque sia il quantitativo impiegato, compresi i coloranti, i conservanti, i coadiuvanti, gli stabilizzanti, gli ispessenti, gli emulsionanti, i correttori del gusto, gli aromatizzanti, ecc.;

- dei costituenti della forma farmaceutica destinati ad essere ingeriti o, in generale, somministrati al paziente, come capsule, gelatinose o no, rivestimenti esterni di cachet, suppositori, ecc.

Tali indicazioni sono completate da ogni utile precisazione circa il recipiente e, se del caso, circa il suo tipo di chiusura, unitamente alla specifica degli strumenti impiegati per l'utilizzazione o la somministrazione della specialità in questione e che sono forniti insieme alla specialità.

1.2. Nel caso di un kit radiofarmaceutico che deve essere ricostituito con radionuclidi dopo fornitura da parte del produttore, l'ingrediente attivo è la parte della formula destinata a portare o legare il radionuclide. Occorre specificare la fonte del radionuclide. Inoltre, vanno specificati eventuali altri composti essenziali ai fini della ricostituzione.

Nel caso di un generatore, si intende per principi attivi tanto il radionuclide progenitore che il radionuclide discendente.

2. Per "termini usuali" impiegati per designare i componenti della specialità bisogna intendere, salva l'applicazione delle altre precisazioni di cui all'articolo 4, secondo comma, paragrafo 3 della direttiva 65/65/CEE:

- per i prodotti elencati nella Farmacopea europea o, in mancanza di questa, nella farmacopea nazionale di uno Stato membro, soltanto la denominazione principale usata nella relativa monografia, con riferimento alla farmacopea in questione;

- per gli altri prodotti, la denominazione comune internazionale raccomandata dall'Organizzazione mondiale della sanità, che può essere accompagnata da un'altra denominazione comune o, in mancanza di essa, la denominazione scientifica esatta; per i prodotti privi di denominazione comune internazionale o di denominazione scientifica esatta, si dovrà indicare l'origine e il metodo di produzione, fornendo all'occorrenza ogni altra utile precisazione;

- per le sostanze coloranti, la designazione mediante il numero "E" attribuito loro nella direttiva 78/25/CEE del Consiglio, del 12 dicembre 1977, per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative alle sostanze che possono essere aggiunte ai medicinali ai fini della loro colorazione (1).

3. Composizione quantitativa

3.1. Per indicare la "composizione quantitativa" dei principi attivi della specialità si deve, secondo la forma farmaceutica, precisare per ogni principo attivo il peso o il numero di unità di attività biologica, o per unità di dose o per unità di peso o di volume.

Le unità di attività biologica vanno utilizzate per le sostanze chimicamente non definibili. Nei casi in cui l'Organizzazione mondiale della sanità ha definito un'unità internazionale di attività biologica, ci si atterrà a tale unità internazionale. Laddove invece non è stata definita nessuna unità internazionale, le unità di attività biologica vanno espresse in modo da fornire un'informazione chiara ed univoca sull'attività delle sostanze.

Ove possibile, l'attività biologica va espressa in unità di massa.

Tali indicazioni vanno integrate:

- per i preparati iniettabili, con il peso o le unità di attività biologica di ogni principio attivo contenuto nel recipiente unitario, tenuto conto del volume da utilizzare, se del caso dopo ricostituzione;

- per le specialità che devono essere somministrate a gocce, con il peso o le unità di attività biologica di ogni principio attivo contenuto nel numero di gocce corrispondente da un millilitro o ad un grammo di preparato;

- per gli sciroppi, le emulsioni, i granulati e le altre forme farmaceutiche che devono essere somministrate in misure determinate, con il peso o le unità di attività biologica di ciascun principio attivo per unità di misura.

3.2. I principi attivi allo stato di composti o di derivati sono designati quantitativamente mediante il loro peso globale, e qualora ciò sia necessario o importante, mediante il peso della frazione o delle frazioni attive della molecola.

3.3. Nel caso di medicinali contenenti un principio attivo che forma oggetto di prima domanda di autorizzazione di immissione sul mercato in uno Stato membro, la quantità di un principio attivo formato da un sale o da un idrato deve essere sempre espressa in peso del principio attivo presente nella molecola. Tutti i medicinali successivamente autorizzati negli Stati membri devono contenere la medesima indicazione quantitativa per lo stesso principio attivo.

3.4. Nel caso di allergeni, la composizione quantitativa deve essere espressa in unità di attività biologica, fatta eccezione per gli allergeni ben definiti per i quali la concentrazione può essere espressa in termini di peso per unità di volume.

3.5. Ai radiofarmici può non applicarsi, come al punto 3.3 sopra, il requisito di esprimere il contenuto dei principi attivi in termini di peso di unità attive. Nel caso di radionuclidi la radioattività va espressa in becquerel ad una determinata data e, se del caso, ora, con riferimento al fuso orario. Va indicato anche il tipo di radiazione.

4. Sviluppo dei medicinali

4.1. Si deve fornire una spiegazione per quanto concerne la scelta della composizione, dei costituenti e del recipiente e la funzione prevista per gli eccipienti nel prodotto finito. Tale spiegazione va corredata con dati scientifici sullo sviluppo galenico. Deve essere indicato e giustificato il sovradosaggio compensatore.

4.2. Per i radiofarmaci, tale indicazione deve comprendere un'analisi della purezza chimica/radiochimica e della sua relazione con la biodistribuzione.

B. Descrizione del metodo di preparazione

1. La "descrizione del metodo di preparazione", da presentare unitamente alla domanda di autorizzazione ai sensi dell'articolo 4, secondo comma, paragrafo 4 della direttiva 65/65/CEE deve essere redatta in maniera tale da dare un'idea sufficientemente chiara della natura delle operazioni compiute.

A tal fine essa deve contenere almeno:

- un'indicazione delle varie fasi della fabbricazione che consenta di valutare se i procedimenti impiegati per realizzare la forma farmaceutica non abbiano potuto dar luogo ad alterazioni dei componenti;

- in caso di fabbricazione continua, ogni indicazione sulle garanzie di omogeneità del prodotto finito;

- la formula effettiva di fabbricazione, con l'indicazione quantitativa di tutte le sostanze impiegate, mentre le quantità degli eccipienti potranno essere indicate in modo approssimativo nella misura in cui la forma farmaceutica lo esiga; sarà fatta menzione delle sostanze che scompaiono nel corso della fabbricazione; deve essere indicato e giustificato l'eventuale sovradosaggio compensatore;

- l'indicazione degli stadi della fabbricazione nel corso dei quali sono effettuati i prelievi di campioni al fine di effettuare prove in corso di fabbricazione, qualora queste ultime appaiano necessarie, sulla base degli altri elementi della documentazione, per il controllo di qualità del prodotto finito;

- studi sperimentali per dimostrare la validità del processo di produzione nei casi in cui il metodo di produzione utilizzato non sia normalizzato o risulti determinante ai fini del prodotto;

- nel caso di prodotti sterili, il processo di sterilizzazione e/o le procedure asettiche utilizzate.

2. La descrizione del metodo di preparazione dei kit radiofarmaceutici deve comprendere anche la descrizione della fabbricazione del kit e della procedura finale raccomandata per ottenere la specialità radioattiva in questione.

Nel caso di radionuclidi occorre discutere le reazioni nucleari coinvolte.

C. Controllo delle materie prime

1. Ai fini dell'applicazione del presente punto, per "materie prime" si debbono intendere tutti i componenti della specialità, nonché, se necessario, il recipiente, quali sono menzionati al paragrafo A, punto 1.

Nel caso di:

- un principio attivo che non è descritto nella Farmacopea europea, né nella farmacopea di uno Stato membro, oppure

- un principio attivo descritto nella Farmacopea europea o nella farmacopea di uno Stato membro fabbricato con un procedimento che può lasciare impurità non precisate nella monografia della farmacopea, per le quali la monografia non può garantire un controllo adeguato,

fabbricato da una persona diversa dal richiedente, quest'ultimo può stabilire che la descrizione particolareggiate del metodo di fabbricazione, dei controlli di qualità eseguiti nel corso della fabbricazione e della procedura di convalida siano sottoposti direttamente dal fabbricante del principio attivo alle autorità competenti. In questo caso il fabbricante comunica al richiedente tutti i dati rilevanti ai fini della sua responsabilità per la specialità in questione. Il fabbricante conferma per iscritto al richiedente che garantisce la conformità tra i vari lotti e che non procederà a nessuna modifica del processo di fabbricazione o delle specifiche senza informarne il richiedente. Occorre sottoporre alle autorità competenti tutti i documenti e le specifiche riguardanti la domanda di modifica.

Le informazioni e i documenti che debbono essere presentati a corredo della domanda di autorizzazione ai sensi dell'articolo 4, secondo comma, punti 7 e 8 della direttiva 65/65/CEE comprendono i risultati delle prove, comprese le prove sui lotti, in particolare per i principi attivi, che si riferiscono al controllo di qualità di tutti i componenti impiegati. Tali informazioni e documenti sono presentati in conformità delle seguenti prescrizioni.

1.1. Materie prime descritte nelle farmacopea

L'osservanza delle monografie della Farmacopea europea è obbligatoria per tutti i prodotti che figurano nella farmacopea stessa.

Per gli altri prodotti, ogni Stato membro può imporre, per le fabbricazioni eseguite sul proprio territorio, il rispetto della farmacopea nazionale.

La conformità dei componenti alle prescrizioni della Farmacopea europea o della farmacopea di uno Stato membro è sufficiente per l'applicazione dell'articolo 4, secondo comma, punto 7 della direttiva 65/65/CEE. In tal caso, la descrizione dei metodi di analisi può essere sostituita dal riferimento dettagliato alla farmacopea di cui trattasi.

Tuttavia, qualora una materia prima iscritta nella Farmacopea europea o nella farmacopea di uno degli Stati membri sia stata preparata con un metodo che può lasciare impurità non controllate nella monografia di detta farmacopea, queste impurità debbono essere segnalate con l'indicazione del limite massimo ammissibile e deve essere descritto un metodo adeguato di ricerca.

Le sostanze coloranti debbono soddisfare ai requisiti fissati dalla direttiva 78/25/CEE del Consiglio.

Le prove correnti da eseguire su ciascuna partita di materie prime debbono corrispondere a quanto dichiarato nella domanda di autorizzazione di immissione sul mercato. Se vengono eseguite prove diverse da quelle menzionate nella farmacopea, occorre attestare che le materie prime soddisfano le esigenze di qualità di tale farmacopea.

(1) Le autorità competenti possono chiedere anche i valori pk/ph se ritengono che tali informazioni siano indispensabili.

Qualora la specificazione di una monografia della Farmacopea europea o della farmacopea nazionale di uno Stato membro sia insufficiente a garantire la qualità del prodotto, le autorità competenti possono esigere più adeguate specificazioni dal responsabile dell'immissione sul mercato.

Esse ne informano le autorità responsabili della farmacopea in questione. Il responsabile dell'immissione sul mercato della specialità deve fornire alle autorità competenti della farmacopea in questione tutte le informazioni riguardanti le insufficienze rilevate e le specifiche aggiunte.

Qualora una materia prima non sia descritta né nella Farmacopea europea, né in una farmacopea nazionale, può essere autorizzato il riferimento alla monografia della farmacopea di un paese terzo. In questo caso il richiedente presenta copia della monografia corredata, se del caso, dalla convalida delle procedure utilizzate nella monografia e dalla traduzione.

1.2. Materie prime non iscritte in una farmacopea

I componenti che non sono elencati in alcuna farmacopea devono formare oggetto di una monografia comprendente i seguenti punti:

a) la denominazione della sostanza, conforme al requisiti fissati al paragrafo A, punto 2, integrata con i sinonimi commerciali o scientifici;

b) la definizione della sostanza redatta in forma analoga a quella utilizzata per la Farmacopea europea deve essere corredata da tutti i dati esplicativi necessari, e specialmente da quelli relativi alla struttura molecolare qualora risulti opportuno; deve essere inoltre corredata da una adeguata descrizione del procedimento di sintesi. Nel caso di prodotti che possono venir descritti soltanto riferendosi al loro metodo di preparazione, la descrizione deve contenere particolari sufficienti a caratterizzare una sostanza avente composizione ed effetti costanti;

c) i mezzi di identificazione possono essere suddivisi in tecniche complete, quali sono state applicate in occasione della messa a punto del prodotto, e in prove che devono essere effettuate usualmente;

d) le prove di purezza devono essere descritte in funzione del complesso delle impurità prevedibili, ed in particolare di quelle che possono provocare un effetto nocivo e, se necessario, di quelle che potrebbero, tenuto conto dell'associazione medicamentosa che è all'origine della domanda, esercitare un'influenza negativa sulla stabilità della specialità o perturbare i risultati analitici;

e) per quanto riguarda i prodotti complessi di origine vegetale o animale/umana, si deve distinguere il caso in cui azioni farmacologiche multiple esigono un controllo chimico, fisico o biologico dei principali costituenti dal caso di prodotti contenenti uno o più gruppi di principi di attività analoga, per i quali si può ammettere un metodo globale di dosaggio;

f) quando sono utilizzate sostanze di origine animale o umana, vanno descritti i metodi utilizzati per garantire l'assenza di agenti potenzialmente patogeni;

g) per i radionuclidi va indicata la natura del radionuclide, l'identità dell'isotopo, le probabili impurità, l'elemento portante, nonché l'utilizzazione e l'azione specifica;

h) sono indicate le eventuali precauzioni speciali di conservazione e, se necessario, il periodo massimo di conservazione prima di procedere ad una nuova analisi.

1.3. Caratteri fisico-chimici in grado di modificare la biodisponibilità

Le seguenti informazioni, riguardanti principi attivi iscritti o meno nelle farmacopee, vengono fornite come elementi della descrizione generale dei principi attivi, ove condizionino la biodisponibilità del medicinale:

- forma cristallina e coefficienti di solubilità,

- dimensioni delle particelle, eventualmente previa polverizzazione,

- stato di idratazione,

- coefficiente di separazione olio/acqua (1).

2. Alle specialità medicinali di origine biologica, quali vaccini, sieri, tossine e allergeni e ai medicinali derivati dal sangue o plasma umano si applica il disposto del presente punto.

Ai fini del presente punto per « materia prima » s'intende ogni sostanza utilizzata nella fabbricazione del medicinale; essa comprende i costituenti della specialità e, se del caso, del suo recipiente, come indicato sopra al paragrafo A, punto 1, nonché i materiali di partenza quali microrganismi, tessuti di origine vegetale o animale, cellule o liquidi (compreso il sangue) di origine umana o animale e costruzioni cellulari biotecnologiche. L'origine e l'anamnesi delle materie prime è descritta e documentata.

La descrizione delle materie prime comprende il metodo di fabbricazione, i procedimenti di purificazione/inattivazione con la relativa convalida e tutti i metodi di controllo in fase di fabbricazione destinati a garantire la qualità, la sicurezza e la corrispondenza tra lotti del prodotto finito.

2.1. In caso di utilizzazione di banche di cellule occorre dimostrare che le caratteristiche cellulari non si sono modificate nel corso dei passaggi effettuati in fase di produzione e successivamente.

2.2. È necessario effettuare delle prove per accertarsi dell'assenza di agenti avventizi per le materie prime quali semenza, banche di cellule, donatori di siero o plasma e altre materie di origine biologica e, se possibile, i materiali sorgente dai quali sono stati derivati.

Se la presenza accidentale di agenti potenzialmente patogeni è inevitable, le materie prime possono essere utilizzate solo se la lavorazione successiva garantisce l'eliminazione e/o l'inattivazione degli agenti potenzialmente patogeni. L'eliminazione va convalidata.

2.3. La produzione di vaccini deve basarsi, ogniqualvoita possibile, su un sistema di lotti di semenze standard (seed lot) e su banche di cellule prestabilite; per i sieri vanno utilizzate materie prime provenienti da pool definiti.

Nel caso di vaccini batterici e virali, le caratteristiche dell'agente infettivo devono essere dimostrate nella semenza. Inoltre, nel caso di vaccini vivi, qualora non risultasse sufficiente la dimostrazione della stabilità della caratteristiche di attenuazione della semenza, occorre dimostrare in fase di produzione le caratteristiche di attenuazione degli agenti infettivi.

2.4. Per gli allergeni è necessario indicare le specifiche e i metodi di controllo dei materiali di partenza. La descrizione comprende dati riguardanti i metodi di raccolta, pretrattamento e conservazione.

2.5. Nel caso di medicinali derivati dal sangue o plasma umano, è necessario descrivere e documentare la fonte, i criteri e i metodi di raccolta, di trasporto e di conservazione del materiale di partenza.

È necessario utilizzare pool definiti di materiale di partenza.

3. Nel caso di radiofarmaci le materie prime comprendono materiali bersaglio di radiazioni.

D. Controlli sui prodotti intermedi della fabbricazione

1. Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di autorizzazione ai sensi dell'articolo 4, secondo comma, punti 7 e 8 della direttiva 65/65/CEE, comprendono in particolare quelli che si riferiscono ai controlli che possono essere effettuati sui prodotti intermedi della fabbricazione allo scopo di accertare la costanza delle caratteristiche tecnologiche e la regolarità della fabbricazione.

Tali prove sono indispensabili per consentire il controllo della conformità della specialità alla formula, quando il richiedente ha presentato, in via eccezionale, un metodo di prova analitica del prodotto finito che non comporta il dosaggio di tutti i principi attivi (o dei costituenti dell'eccipiente che debbono possedere gli stessi requisiti fissati per i principi attivi).

Ciò vale anche quando i controlli effettuati nel corso della fabbricazione condizionano il controllo di qualità del prodotto finito, soprattutto nel caso in cui il medicinale è essenzialmente definito dal suo processo di preparazione.

2. Nel caso di specialità medicinali di origine biologica, quali vaccini, sieri, tossine, allergeni e specialità derivate dal sangue o plasma umano, i metodi e criteri di ammissibilità pubblicati sotto forma di raccomandazioni dell'OMS (requisiti per le sostanze di origine biologica) vanno presi come criterio orientativo per tutti i controlli delle fasi di produzione non specificati nella Farmacopea europea o, in mancanza, nella farmacopea nazionale di uno Stato membro.

Nel caso di vaccini inattivati o detossicati, l'inattivazione o la detossicazione deve essere controllata nel corso della fabbricazione di ogni partita, a meno che tale controllo non sia basato su una prova effettuata su animali da laboratorio la cui disponibilità è limitata. In quest'ultimo caso la prova deve essere effettuata fino a quando non sia dimostrata la costanza della fabbricazione e la correlazione con opportuni controlli in corso di fabbricazione; successivamente, tale prova viene sostituita dai controlli in corso di fabbricazione.

3. Nel caso di allergeni modificati o assorbiti, l'allergene deve essere caratterizzato qualitativamente e quantitativamente in una fase intermedia, possibilmente alla fine del processo di fabbricazione.

E. Controlli del prodotto finito

1. Ai fini del controllo del prodotto finito, la partita di fabbricazione di un medicinale finita è l'insieme delle unità di una forma medicinale che provengono da una stessa quantità iniziale e sono state sottoposte a una stessa serie di operazioni di fabbricazione e/o di sterilizzazione o, nel caso di un processo di produzione continuo, l'insieme delle unità fabbricate in un periodo di tempo determinato.

La domanda di autorizzazione di immissione sul mercato deve indicare le prove che sono effettuate sistematicamente su ogni lotto di prodotto finito. Essa deve indicare anche la frequenza delle prove che non sono effettuate sistematicamente. Vanno indicati i limiti di rilascio.

Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di autorizzazione ai sensi dell'articolo 4, secondo comma, paragrafi 7 e 8 della direttiva 65/65/CEE comprendono informazioni che si riferiscono ai controlli effettuati sul prodotto finito al momento del rilascio. Essi sono forniti in conformità delle seguenti prescrizioni.

Le disposizioni delle monografie per le forme farmaceutiche, i sieri immunologici, i vaccini e i radiofarmaci della Farmacopea europea o, in mancanza, della farmacopea nazionale di uno Stato membro, si applicano a tutti i prodotti in essa contenuti. Per tutti i controlli dei medicinali di origine biologica quali vaccini, sieri, tossine, allergeni e dei medicinali derivati dal sangue o plasma umano che non sono contenuti nella Farmacopea europea né nella farmacopea nazionale di uno Stato membro, ci si atterrà ai metodi e criteri di ammissibilità pubblicati sotto forma di raccomandazioni dell'OMS nei requisiti per le sostanze di origine biologica.

Se per le prove sono utilizzati metodi e limiti diversi da quelli indicati nella Farmacopea europea o, in mancanza, nella farmacopea nazionale di uno Stato membro, occorre dimostrare che il prodotto finito soddisferebbe, qualora sottoposto a prove conformi a tali monografie, i requisiti di qualità della farmacopea in questione per quella determinata forma farmaceutica.

1.1. Caratteri generali del prodotto finito

Alcuni controlli dei caratteri generali, devono figurare obbligatoriamente tra le prove del prodotto finito. Tali controlli riguardano, ogniqualvolta ciò si renda necessario, la determinazione dei pesi medi e degli scarti massimi, le prove fisico-chimiche o microbiologiche, i caratteri organolettici, i caratteri fisico come densità, pH, indice di rifrazione ecc. Per ciascuno di tali caratteri il richiedente deve definire, in ciascun caso particolare, le norme e i limiti di tolleranza.

Le condizioni degli esperimenti, le strutture ed apparecchiature impiegate e le norme sono descritte con precisione quando non figurino nella Farmacopea europea o in quella nazionale degli Stati membri; lo stesso dicasi per i casi in cui non sono applicabili i metodi previsti dalle suddette farmacopee.

Le forme medicinali solide da somministrare per via orale sono sottoposte a studi in vitro della liberazione e della velocità di dissoluzione del principio o dei principi attivi; questi studi sono effettuati anche nel caso di somministrazione per altra via se le autorità competenti dello Stato membro interessato lo ritengono necessario.

1.2. Identificazione e dosaggio del principio e dei principi attivi

L'identificazione e il dosaggio del componente o dei componenti attivi devono essere eseguiti su un campione medio rappresentativo della partita di fabbricazione o su un certo numero di unità di dose considerate separatamente.

Salvo debita giustificazione, le tolleranze massime in tenore di principio attivo nel prodotto finito non possono superare il 5 % al momento della fabbricazione.

In base alle prove di stabilità, il fabbricante deve proporre e giustificare i limiti di tolleranza massima in tenore di principio attivo nel prodotto finito, validi fino alla fine del periodo di validità proposto.

In alcuni casi eccezionali riguardanti miscugli particolarmente complessi nei quali, ai fini del dosaggio dei principi attivi, numerosi o in piccole proporzioni, sarebbero necessarie ricerche complesse e difficilmente applicabili ad ogni partita di fabbricazione, si tollera che uno o più principi attivi non siano dosati nel prodotto finito, all'espressa condizione che tali dosaggi vengano effettuati su prodotti intermedi della fabbricazione. Questa deroga non può essere estesa alla caratterizzazione di dette sostanze. Questa tecnica semplificata deve essere allora integrata con un metodo di valutazione quantitativa che consenta alle competenti autorità di far verificare la conformità alla formula delle specialità poste in commercio.

Se i metodi fisico-chimici sono insufficienti per informare sulla qualità del prodotto, è obbligatoria una titolazione biologica in vitro o in vivo. Ove possibile, tale prova deve comprendere materiali di riferimento e analisi statistiche che consentano di calcolare i limiti di tolleranza. Nel caso che le prove non possano essere eseguite sul prodotto finito, la titolazione può essere eseguita in una fase intermedia della fabbricazione, quanto più vicina possibile al termine del processo di fabbricazione.

Quando dalle indicazioni fornite al paragrafo B risulta un notevole eccesso di dosaggio del principio attivo per la fabbricazione della specialità, la descrizione dei metodi di controllo del prodotto finito comprende, all'occorrenza, lo studio chimico ovvero tossicofarmacologico dell'alterazione subita da tale sostanza, con eventuale caratterizzazione e/o dosaggio dei prodotti di degradazione.

1.3. Identificazione e dosaggio dei costituenti dell'eccipiente

Nella misura in cui ciò sia necessario, i costituenti dell'eccipiente debbono essere almeno oggetto di una identificazione.

La tecnica presentata per l'identificazione dei coloranti deve consentire di verificare che essi siano compresi nell'elenco allegato alla direttiva 78/25/CEE.

Formano obbligatoriamente oggetto di una prova limite superiore e inferiore i conservanti e di una prova limite superiore qualsiasi altro costituente dell'eccipiente in grado di agire sfavorevolmente sulle funzioni organiche; l'eccipiente forma oggetto obbligatoriamente di una prova limite superiore e inferiore se è in grado di agire sulla biodisponibilità di una sostanza attiva, a meno che la biodisponiblità non sia garantita da altre prove appropriate.

1.4. Prove di innocuità

Indipendentemente dalle prove tossico-farmacologiche i cui risultati sono presentati unitamente alla richiesta di autorizzazione per l'immissione sul mercato, nel fascicolo analitico devono figurare i controlli di innocuità relativi a sterilità, endotossine batteriche, pirogenicità e tolleranza locale sull'animale, in tutti casi in cui detti controlli devono essere effettuati abitualmente per verificare la qualità del prodotto.

2. Per tutti i controlli dei medicinali di origine biologica quali vaccini, sieri, tossine, allergeni e dei medicinali derivate dal sangue o plasma umano che non sono contenute nella Farmacopea europea né nella farmacopea nazionale di uno Stato membro, ci si atterrà ai metodi e criteri di ammissibilità pubblicati sotto forma di raccomandazioni nei requisiti OMS per le sostanze di origine biologica.

3. In caso di radiofarmaci è necessario descrivere la purezza radiochimica e dei radionuclidi e l'attività specifica. La differenza del contenuto di radioattività rispetto a quello indicato sull'etichetta non deve superare ± 10 %.

In caso di generatori occorre fornire particolari sulle prove dei radionuclidi progenitore e discendente. In caso di eluiti genaratori è necessario effettuare prove del radionuclide progenitore e degli altri componenti del sistema generatore.

Le specifiche del prodotto finito comprendono, nel caso dei kit, prove di efficacia del prodotto dopo che ne è stata ricostituita la radioattività. Tali prove devono comprendere adeguati controlli della purezza radiochimica e radionuclidica del composto dopo la ricostituzione radioattiva. Occorre identificare e dosare tutti i materiali necessari per la ricostituzione radioattiva.

F. Prove di stabilità

1. Le informazioni e i documenti da presentare a corredo della domanda di autorizzazione ai sensi dell'articolo 4, secondo comma, paragrafi 6 e 7 della direttiva 65/65/CEE devono essere forniti in conformità delle seguenti prescrizioni.

Devono essere descritte le ricerche che hanno permesso di determinare le proposte relative alla durata di validità, alle condizioni di conservazione raccomandate e alle specifiche per la scadenza della validità.

Allorché un prodotto finito può dar luogo a prodotti di degradazione, il richiedente ha il dovere di segnalarli e di fornire i metodi di caratterizzazione e di prova.

Le conclusioni devono comprendere i risultati dell'analisi che giustificano la durata di validità proposta alle condizioni di conservazione raccomandate e le specifiche del prodotto finito alla scadenza della durata di validità, ferme restando le condizioni di conservazione raccomandate.

Occorre indicare il livello massimo accettabile per i prodotti di degradazione alla scadenza del periodo di validità.

Uno studio sull'interazione tra medicinali e recipiente deve essere presentato in tutti i casi in cui si possa prevedere il rischio di una tale interazione e specialmente quando si tratti di preparati da iniettare o di aerosol ad uso interno.

2. Quando per i medicinali di origine biologica, quali vaccini, sieri, tossine, allergeni o medicinali derivati dal sangue o plasma umano le prove di stabilità non possono essere eseguite sul prodotto finito, possono essere accettate prove indicative della stabilità eseguite in una fase intermedia della produzione, quanto più vicina possibile al termine del processo di fabbricazione. Occorre inoltre prevedere una valutazione della stabilità del prodotto finito basandosi su prove secondarie.

3. In caso di radiofarmaci vanno fornite informazioni sulla stabilità dei generatori, dei kit e dei prodotti radiocomposti. Va documentata la stabilità durante l'uso dei radiofarmaci in flaconi multidosi.

(1) GU n. L 15 del 17. 1. 1987, pag. 29.

(2) GU n. L 145 dell'11. 6. 1988, pag. 35.

PARTE 3

PROVE TOSSICOLOGICHE E FARMACOLOGICHE

I. Introduzione

1. Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di autorizzazione in virtù dell'articolo 4, secondo comma, paragrafo 8 della direttiva 65/65/CEE sono forniti in conformità delle prescrizioni seguenti.

Gli Stati membri vigilano affinché le prove di sicurezza siano eseguite in conformità dei principi di buona prassi di laboratorio stabiliti nelle direttive 87/18/CEE (1) e 88/320/CEE (2).

Le prove tossicologiche e farmacologiche devono mettere in evidenza:

a) i limiti di tossicità del prodotto, i suoi eventuali effetti dannosi o indesiderabili alle condizioni di impiego previste nell'uomo, effetti che devono essere valutati in funzione dello stato patologico;

b) le proprietà farmacologiche del prodotto, in rapporto qualitativo e quantitativo con l'impiego prescritto per l'uomo. Tutti i risultati devono essere attendibili e idonei ad essere generalizzati. A questo scopo, sempre che ciò sia opportuno, saranno applicati procedimenti matematici e statistici sia nell'elaborazione di metodi sperimentali sia nella valutazione dei risultati.

Inoltre, è necessario che al clinico venga illustrata l'efficacia terapeutica del prodotto.

2. Nei casi in cui un medicinale è destinato ad uso topico si deve studiarne l'assorbimento, tenendo altresì conto delle eventuali applicazioni del prodotto su una pelle che presenta lesioni e dell'assorbimento attraverso altre superfici. Solo quando si è dimostrato che in queste condizioni l'assorbimento è trascurabile si possono eliminare le prove di tossicità per somministrazione ripetuta per via generale, le prove di tossicità fetale e il controllo della funzione riproduttiva.

Tuttavia, se le prove cliniche dimostrano l'esistenza di assorbimento sistemico, si devono eseguire le prove tossicologiche sugli animali compresa, eventualmente, la prova di tossicità fetale.

Le prove di tolleranza locale dopo applicazioni ripetute devono in ogni caso essere particolarmente accurate e comportare esami istologici; si devono prendere in esame le ricerche sulla possibilità di sensibilizzazione e la cancerogenicità deve essere ricercata nei casi previsti al punto II E della presente parte.

3. Nel caso di medicinali di origine biologica quali vaccini, sieri, tossine, allergeni e medicinali derivati dal sangue o plasma umano, i requisiti di questa parte devono essere adeguati ai singoli prodotti; per tale motivo il richiedente deve giustificare il programma delle prove eseguite.

Nella definizione di tale programma si terrà conto degli elementi seguenti:

- tutte le prove per le quali è prevista una somministrazione ripetuta della specialità devono tener conto dell'eventuale induzione di anticorpi o interferenza da anticorpi;

- valutazione dell'opportunità di esaminare la funzione riproduttiva, la tossicità embrio-fetale e perinatale, il potenziale mutageno e cancerogeno. Qualora la sostanza incriminata non fosse il/i principio/i attivo/i, lo studio può essere sostituito dalla convalida dell'eliminazione della sostanza in questione.

4. Nel caso dei radiofarmaci si considera che la tossicità può essere associata ad una determinata dose di radiazioni. Nella diagnosi ciò è una conseguenza dell'utilizzazione dei radiofarmaci, nella terapia, ciò è invece una proprietà ricercata. La valutazione della sicurezza e dell'efficacia dei radiofarmaci deve pertanto riguardare i requisiti della specialità e gli aspetti dosimetrici della radiazione. Occorre documentare l'esposizione alle radiazioni di organi/tessuti. La dose di radiazione assorbita deve essere calcolata secondo un sistema specifico, internazionalmente riconosciuto per un determinato metodo di somministrazione.

5. Occorre esaminare la tossicità di un ingrediente utilizzato per la prima volta in campo farmaceutico.

6. Qualora si possa ritenere probabile una degradazione significativa della sostanza medicinale durante la sua conservazione, occorre esaminare la tossicologia del prodotto della degradazione.

II. Esecuzione delle prove

A. Tossicità

1. Tossicità per somministrazione unica

Una prova di tossicità acuta è uno studio qualitativo e quantitativo delle reazioni tossiche che possono risultare da una somministrazione unica del principio o dei principi attivi contenuti nel medicinale, nelle proporzioni e nello stato chimico-fisico in cui sono presenti nella specialità stessa.

La prova di tossicità acuta deve essere eseguita su due o più specie di mammiferi di ceppo noto, salvo che sia giustificato il ricorso ad un'unica specie. Normalmente devono essere usate almeno due diverse vie di somministrazione, una delle quali identica o simile a quella proposta per la somministrazione all'uomo, mentre l'altra deve garantire un'esposizione sistemica al principio attivo.

Devono essere studiati tutti i sintomi osservati, comprese le reazioni locali. Il periodo di osservazione degli animali da laboratorio è fissato dal ricercatore e deve essere adeguato a mettere in luce i danni ai tessuti o agli organi, oppure il ritorno alla norma, senza peraltro esporre gli animali a sofferenze prolungate; la sua durata è generalmente di quattordici giorni e comunque non inferiore a sette giorni. Tanto gli animali che muoiono nel periodo di osservazione quanto gli animali sopravvissuti alla fine di esso sono sottoposti ad autopsia. Si deve procedere ad esami istopatologici di tutti gli organi che all'autopsia presentino alterazioni macroscopiche. Dagli animali utilizzati per lo studio si deve ricavare il massimo numero di informazioni.

Le prove sulla tossicità per somministrazione unica devono essere effettuate in modo da evidenziare, per quanto sia ragionevolmente possibile, i sintomi della tossicità acuta e le modalità della morte. Su specie adatte si deve effettuare una valutazione quatitativa della dose letale approssimativa e cercare informazioni sulla relazione dose/effetto, senza che sia peraltro necessario un elevato grado di precisione.

Studi di questo tipo possono fornire indicazioni sui possibili effetti di un iperdosaggio nell'uomo ed essere utili per elaborare studi sulla tossicità a dosi ripetute nelle specie animali adatte.

Nel caso di un'associazione di principi attivi si deve cercare di stabilire se si abbia un aumento della tossicità o se si producano nuovi effetti tossici.

2. Tossicità per somministrazioni ripetute (tossicità "subacuta" e tossicità "cronica")

Le prove di tossicità per somministrazioni ripetute servono a mettere in evidenza le alterazioni funzionali e/o anatomopatologiche consecutive alla somministrazione ripetuta della sostanza o dell'associazione delle sostanze attive, e a stabilire le condizioni della comparsa di tali interazioni in funzione della posologia.

In linea generale è utile che vengano fatte due prove: una a medio termine, di durata compresa tra due e quattro settimane, e una a lungo termine, di durata dipendente dalle condizioni di applicazione clinica. Quest'ultima prova serve a stabilire i limiti di innocuità sperimentale del prodotto esaminato e dura per lo più da tre a sei mesi.

Per i medicinali che nell'uso clinico vanno somministrati a dose unica basterà una prova sola della durata da due a quattro settimane.

Se tuttavia, in relazione alle diversità della presumibile durata d'impiego nell'uomo, lo sperimentatore responsabile ritiene opportuno adottare periodi di sperimentazione diversi - per eccesso o per difetto - da quelli sopra indicati, è tenuto a fornire adeguata motivazione.

Lo sperimentatore deve inoltre fornire la giustificazione delle dosi scelte.

Le sperimentazioni per somministrazioni ripetute devono essere effettuate su due specie di mammiferi di cui una non roditrice, e la scelta della via o delle vie di introduzione deve tener conto di quelle previste per l'impiego terapeutico e delle possibilità di assorbimento sistemico. Le modalità ed il ritmo delle somministrazioni devono essere chiaramente indicate.

È utile che la dose più alta sia scelta in modo da far comparire effetti tossici, giacché così le dosi più piccole permettono di fissare il margine di tolleranza del prodotto nell'animale.

Le condizioni sperimentali ed i controlli compiuti devono tener conto dell'importanza del problema preso in esame e permettere la stima dei limiti di fiducia ogniqualvolta ciò sia possibile, e comunque almeno nel caso di piccoli roditori.

La valutazione degli effetti tossici è fatta in base all'esame del comportamento, dell'accrescimento, della crasi ematica e degli esami biochimici, specie quelli relativi agli organi emuntori nonché in base ai reperti autoptici corredati dei relativi esami istologici. Il tipo e l'estensione di ogni categoria di esame sono scelti in relazione alla specie animale utilizzata ed allo stato delle conoscenze scientifiche.

Nel caso di associazioni nuove di sostanze già conosciute e studiate secondo le disposizioni della presente direttiva, le prove cliniche a lungo termine possono, su giustificazione dello sperimentatore, essere semplificate in modo adeguato, salvo nel caso in cui l'esame della tossicità acuta e subacuta abbia messo in evidenza fenomeni di potenziamento con nuovi effetti tossici.

B. Esame della funzione riproduttiva

Se dai risultati delle altre sperimentazioni effettuate emergono elementi atti a far sospettare effetti nocivi per la prole o alterazioni della fertilità maschile o femminile, la funzione riproduttiva dovrà essere adeguatamente controllata.

C. Tossicità embrio-fetale e perinatale

Questo studio consiste nell'esame dei fenomeni tossici, fra cui quelli teratogenici, osservabili nel prodotto del concepimento quando il medicinale in esame viene somministrato alla femmina durante la gravidanza.

Sebbene queste prove abbiano a tutt'oggi soltanto un limitato valore di previsione per quanto riguarda la trasposizione dei risultati alla specie umana, si ritiene che esse permettano di raccogliere informazioni importanti quando i risultati mettono in luce complicazioni quali riassorbimenti, anomalie ecc.

La non realizzazione di tali prove, sia per i farmaci che abitualmente non trovano impiego nelle donne in età feconda, sia in altri casi dovrà essere debitamente giustificata.

Gli studi di tossicità embrio-fetale devono essere condotti su due specie di mammiferi, una delle quali non roditrice. Gli studi peri-e postnatali devono essere condotti su almeno una specie. Laddove una determinata specie presenta per un dato medicinale un metabolismo analogo a quello dell'uomo, sarebbe opportuno inserire tale specie nella prova. Una delle specie utilizzate dovrebbe inoltre corrispondere alla specie utilizzata per gli studi di tossicità per somministrazione ripetuta.

Le modalità dell'esperimento (numero di animali, dosi, somministrazione e criteri di valutazione dei risultati) sono determinate tenendo conto dello stato delle conoscenze scientifiche al momento in cui la pratica viene presentata e del significato statistico che i risultati debbono raggiungere.

D. Potere mutageno

Lo studio del potere mutageno serve a rivelare i cambiamenti prodotti da una sostanza sul materiale genetico di individuali o di cellule con l'effetto di rendere diversi i successori, in modo permanente ed ereditario, dai rispettivi predecessori. Questo studio è richiesto per qualsiasi nuova sostanza.

Il numero, i tipi ed i criteri di valutazione dei risultati saranno determinati tenendo conto dello stato delle conoscenze scientifiche al momento della presentazione del fascicolo.

E. Potere cancerogeno

Abitualmente vengono richieste spermentazioni atte a rivelare effetti cancerogeni:

a) per le sostanze che presentano una stretta analogia chimica con composti già riconosciuti cancerogeni o cocancerogeni;

b) per le sostanze che nel corso dello studio tossicologico a lungo termine abbiano provocato manifestazioni sospette;

c) per le sostanze che durante le prove del potere mutageno o con altre brevi prove di cancerogenesi abbiano dato risultati sospetti.

Tali sperimentazioni possono anche essere richieste per le sostanze contenute in prodotti che devono essere somministrati regolarmente per un lungo periodo della vita.

Le modalità di sperimentazione saranno determinate tenendo conto dello stato delle conoscenze scientifiche al momento della presentazione del fascicolo.

F. Farmacodinamica

Si intende per farmacodinamica lo studio delle variazioni provocate dal farmaco nelle funzioni degli organismi, siano esse normali o sperimentalmente alterate.

Tale studio deve essere condotto in base a due principi distinti.

Il primo deve descrivere adeguatamente le azioni che sono alla base delle applicazioni pratiche previste, esprimendo i risultati sotto forma quantitativa (curve dose-effetto, tempo-effetto o altro) e possibilmente in confronto con sostanze ad attività nota. Se un prodotto viene presentato come dotato di un coefficiente terapeutico migliore, tale differenza deve essere dimostrata e deve risultare statisticamente significativa.

Il secondo deve dare una caratterizzazione generale del preparato tenendo in speciale considerazione le possibilità di effetti collaterali. In genere, è opportuno considerare le principali funzioni della vita vegetativa e della vita di relazione e tale esplorazione deve essere tanto più approfondita quanto più le dosi capaci di provocare effetti collaterali si avvicinano a quelle che determinano le azioni fondamentali per le quali la sostanza viene proposta.

Le tecniche sperimentali, ove non siano quelle abitualmente impiegate, devono essere descritte in modo che si possano ripetere e lo sperimentatore deve dare la dimostrazione del loro valore euristico. I dati sperimentali debbono essere presentati per esteso e per certe prove deve essere valutata anche la loro attendibilità statistica.

Salvo adeguata motivazione, si deve esaminare anche l'eventuale variazione quantitativa degli effetti al ripetersi delle dosi.

Le associazioni di medicinali possono scaturire da premesse farmacologiche o da indicazioni cliniche.

Nel primo caso lo studio farmacodinamico deve mettere in luce quelle interazioni che rendono l'associazione stessa raccomandabile per l'uso clinico.

Nel secondo caso, poiché la giustificazione scientifica dell'associazione deve essere fornita dall'esperimento clinico, si deve verificare se gli effetti che si attendono dall'associazione sono evidenziabili sull'animale e controllare almeno la portata degli effetti collaterali.

Quando in un'associazione entra una nuova sostanza attiva, quest'ultima deve essere stata ampiamente studiata in precedenza.

G. Farmacocinetica

Si intende per farmacocinetica la sorte che il prodotto subisce negli organismi. La farmacocinetica comprende lo studio dell'assorbimento, della ripartizione, della biotrasformazione e dell'escrezione della sostanza.

Lo studio di queste diverse fasi potrà essere effettuato con metodi fisici, chimici o biologici nonché mediante la rilevazione dell'attività farmacodinamica della sostanza stessa.

Le informazioni relative alla ripartizione e all'eliminazione (per esempio biotrasformazione ed escrezione) sono necessarie per i prodotti chemioterapici (antibiotici, ecc.) e per quei farmaci il cui uso è basato su effetti non farmacodinamici (specialmente dei numerosi mezzi diagnostici ecc.) nonché in tutti quei casi in cui le indicazioni contenute sono indispensabili per stabilire la dose per l'uomo.

Per i praparati dotati di effetti farmacodinamici, è necessario l'esame farmacocinetico.

Nel caso di nuove associazioni di sostanze già conosciute e studiate secondo le disposizioni della presente direttiva, le indagini farmacocinetiche possono non essere richieste, qualora le prove tossicologiche e gli esami clinici lo giustifichino.

H. Tolleranza locale

Gli studi della tolleranza locale devono individuare se i medicinali (sia i principi attivi che gli eccipienti) sono tollerati nei punti del corpo che possono entrare in contatto con il prodotto a seguito della sua somministrazione nell'uso clinico. Le prove effettuate devono garantire una distinzione tra gli effetti meccanici della somministrazione, oppure un'azione meramente fisico-chimica del prodotto e gli effetti tossicologici o farmacodinamici.

PARTE 4

DOCUMENTAZIONE CLINICA

Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di autorizzazione ai sensi dell'articolo 4, secondo comma, paragrafo 8 della direttiva 65/65/CEE sono forniti in conformità delle disposizioni che seguono.

Per prova clinica si intende uno studio sistematico del medicinale effettuato su delle persone, siano esse pazienti o volontari che non sono pazienti, al fine di scoprire o verificare gli effetti di e/o individuare eventuali reazioni dannose al prodotto oggetto della prova, e/o esaminarne l'assorbimento, la ripartizione, il metabolismo e l'escrezione al fine di valutare l'efficacia e la sicurezza del prodotto in questione.

Il vaglio delle domande di autorizzazione di immissione sul mercato sarà fondato su prove cliniche, comprese prove cliniche farmacologiche eseguite al fine di esaminare l'efficacia e la non nocività del prodotto alle normali condizioni di impiego, tenuto conto delle indicazioni terapeutiche del prodotto stesso nella terapia umana. I vantaggi terapeutici devono prevalere sui rischi potenziali.

A. Condizioni generali

Le informazioni cliniche da fornire ai sensi dell'articolo 4, secondo comma, paragrafo 8 della direttiva 65/65/CEE devono consentire di formarsi un'opinione sufficientemente fondata e scientificamente valida sulla rispondenza della specialità ai criteri previsti per il rilascio dell'autorizzazione all'immissione sul mercato. Per questo motivo una prima condizione da osservare è che siano comunicati i risultati di tutte le prove cliniche effettuate, tanto favorevoli che sfavorevoli.

Le prove cliniche devono sempre essere precedute da prove tossicologiche e farmacologiche eseguite sull'animale secondo le disposizioni della parte 3 del presente allegato. L'investigatore deve prendere conoscenza delle conclusioni dell'esame farmacologico e tossicologico. Il responsabile deve fornirgli il fascicolo destinato all'investigatore, comprendente tutte le informazioni note prima dell'esecuzione della prova clinica, compresi eventuali dati chimici, farmacologici e biologici, dati tossicologici, farmacocinetici e farmacodinamici derivati dagli animali, nonché i risultati di precedenti prove cliniche con dati in grado di giustificare il tipo, le dimensioni e la durata della prova proposta; la relazione farmacologica e tossicologica completa deve essere fornita su richiesta. Nel caso di materiale di origine umana o animale occorre porre in atto tutti i mezzi necessari per accertarsi che prima dell'inizio della prova il materiale sia esente dalla trasmissione di agenti infettivi.

B. Esecuzione delle prove

1. Buona prassi clinica

1.1. Tutte le fasi degli esami clinici, compresi gli studi di biodisponibilità e di bioequivalenza, devono essere predisposti, attuati e descritti secondo i principi della buona prassi clinica.

1.2. Tutte le prove cliniche devono essere eseguite secondo i principi etici fissati nell'attuale revisione della dichiarazione di Helsinki. In linea massima, occorre farsi rilasciare e documentare l'assenso informato dato da ogni persona che si è sottoposta alle prove.

I protocolli di prova, le procedure (compreso il modello statistico) e la documentazione relativa devono essere presentati dal richiedente e/o dall'investigatore al comitato etico competente per parere. Le prove non saranno avviate prima che il comitato non abbia trasmesso il proprio parere scritto.

1.3. È necessario fornire la procedura scritta prestabilita e sistematica riguardante l'organizzazione, l'esecuzione, la raccolta dei dati, la documentazione e la verifica delle prove cliniche.

1.4. Nel caso di radiofarmaci, le prove cliniche saranno eseguite sotto la responsabilità di un medico autorizzato ad utilizzare radionuclidi a scopo sanitario.

2. Archiviazione

Il responsabile dell'immissione sul mercato del medicinale deve predisporre l'archiviazione della documentazione:

a) l'investigatore deve accertarsi che i codici di identificazione dei pazienti siano archiviati per almeno quindici anni dopo il completamento o l'interruzione della prova;

b) i dati riguardanti i pazienti ed altri dati relativi alle fonti dovranno essere archiviati dall'ospedale, dall'istituto o dal laboratorio privato per il periodo di tempo consentito;

c) il responsabile o il proprietario dei dati conserverà tutta la documentazione relativa alla prova per tutta la durata dell'autorizzazione del prodotto. Questa documentazione comprende:

- il protocollo, la motivazione, gli obiettivi e il modello statistico, nonché la metodologia di esecuzione della prova, le condizioni in cui essa è stata eseguita unitamente ad indicazioni particolareggiate in merito al prodotto oggetto di prova, al medicinale di riferimento e/o al placebo utilizzati;

- le procedure operative standard;

- tutti i pareri scritti sul protocollo e sulle procedure;

- il fascicolo destinato all'investigatore;

- i moduli per la relazione delle prove per ogni paziente oggetto di prova;

- la relazione finale;

- eventuale certificato(i) di verifica dello studio;

d) il responsabile o il proprietario successivo deve conservare la relazione finale per un periodo di cinque anni dopo la scadenza dell'autorizzazione del prodotto.

Vanno documentati eventuali cambiamenti di proprietà dei dati.

Tutti i dati e i documenti devono essere immediatamente disponibili su richiesta delle autorità competenti.

C. Presentazione dei risultati

1. I dati forniti per ogni prova clinica debbono essere sufficientemente particolareggiati per consentire la formulazione di un giudizio obiettivo:

- il protocollo, compresa la motivazione, gli obiettivi e il modello statistico, nonché la metodologia della prova, le condizioni in cui è stata eseguita, unitamente ad indicazioni particolareggiate in merito al prodotto oggetto di prova;

- eventuale certificato(i) di verifica dello studio;

- l'elenco dello/degli investigatore/i; per ciascun investigatore occorre fornire nome, indirizzo, qualifiche, titoli e compiti clinici, nonché indicare dove è stata eseguita la prova e presentare le informazioni separate per ogni singolo paziente, compresa la scheda personale per ogni paziente oggetto di prova;

- la relazione finale firmata dall'investigatore e, nel caso di prove multicentro, da tutti gli investigatori o dall'investigatore (principale) di coordinamento.

2. i dati particolareggiati delle prove cliniche devono essere trasmessi alle autorità competenti. Tuttavia, d'accordo con queste ultime, il richiedente potrà tralasciare parte delle informazioni summenzionate. La documentazione completa sarà comunque fornita immediatamente su richiesta.

3. Le osservazioni cliniche devono essere riassunte per ogni prova indicando:

a) il numero dei pazienti trattati, ripartiti per sesso;

b) la scelta e la composizione per età dei gruppi sottoposti ad esame e dei gruppi di controllo;

c) il numero dei pazienti nei riguardi dei quali le prove sono state interrotte prima del termine, nonché i motivi dell'interruzione;

d) in caso di prove controllate, svolte nelle condizioni sopraindicate, se il gruppo di controllo:

- non sia stato sottoposto ad alcun trattamento terapeutico,

- abbia ricevuto un placebo,

- abbia ricevuto un altro medicinale di effetto noto,

- abbia ricevuto un trattamento non terapeutico che comporta sostanze medicinali;

e) la frequenza degli effetti collaterali constatati;

f) precisazioni sui soggetti a rischio maggiore, per esempio anziani, bambini, donne gestanti o in periodo di mestruazione, o soggetti il cui particolare stato fisiologico o patologico deve essere tenuto in considerazione;

g) parametri o criteri di valutazione dell'efficacia e i risultati espressi secondo tali parametri;

h) la valutazione statistica dei risultati, quando è conseguente alla programmazione delle prove e le variabili intervenute.

4. Il ricercatore dovrà infine trarre le proprie conclusioni pronunciandosi, nel quadro della sperimentazione, sulla sicurezza del prodotto in condizioni normali d'uso, sulla tolleranza, sull'efficacia, con ogni precisazione utile in merito alle indicazioni e controindicazioni, posologia e durata media del trattamento, nonché eventualmente alle particolari precauzioni d'impiego ed ai sintomi clinici per dosaggio. L'investigatore principale che presenta i risultati di uno studio multicentro deve formulare, nelle sue conclusioni, un parere a nome di tutti i centri in merito alla sicurezza e all'efficacia del prodotto oggetto dello studio.

5. Inoltre, l'investigatore dovrà sempre segnalare le osservazioni fatte circa:

a) gli eventuali fenomeni di assuefazione, di farmacodipendenza o di privazione;

b) le accertate interazioni con altri farmaci somministrati contemporaneamente;

c) i criteri in base ai quali determinati pazienti sono stati esclusi dalla prova;

d) eventuali casi di decesso verificatisi durante la prova o nel periodo immediatamente successivo.

6. Le informazioni relative ad una nuova associazione di sostanze medicinali devono essere identiche a quelle previste per un nuovo medicinale e giustificare l'associazione per quanto riguarda la sicurezza e l'efficacia terapeutica della combinazione proposta.

7. La mancanza totale o parziale di dati deve essere giustificata. Qunado nel corso delle prove si producono effetti imprevisti, occorre eseguire e studiare ulteriori prove precliniche tossicologiche e farmacologiche.

Nel caso di medicinali destinati ad una somministrazione prolungata occorre fornire ragguagli sulle eventuali modifiche intervenute nell'azione farmacologica dopo somministrazione ripetuta, nonché sulla fissazione della posologia a lungo termine.

D. Farmacologia clinica

1. Farmacodinamica

L'azione farmacodinamica correlata con l'efficacia deve essere dimostrata; tale dimostrazione comprende:

- la correlazione posologia-reazione e il tempo necessario;

- la giustificazione della posologia e delle condizioni di somministrazione;

- se del caso, le modalità di azione.

Occorre descrivere l'azione farmacodinamica non correlata con l'efficacia.

L'accertamento di un effetto farmacodinamico nell'uomo non autorizza, da solo, alcuna conclusione circa un eventuale effetto terapeutico.

2. Farmacocinetica

Occorre descrivere le seguenti caratteristiche farmacocinetiche:

- assorbimento (quota e dimensioni);

- distribuzione;

- metabolismo;

- escrezione.

Occorre descrivere particolari caratteristiche cliniche comprendenti le implicazioni dei dati cinetici per la posologia, in particolare per i pazienti a rischio, nonché le differenze tra l'uomo e le specie animali utilizzate nel corso degli studi preclinici.

3. Interazioni

Se il prodotto deve essere correntemente impiegato simultaneamente con altri medicinali, si devono fornire informazioni sulle prove di somministrazione congiunta effettuate per mettere in evidenza eventuali modifiche dell'azione farmacologica.

Qualora esistano interazioni farmacodinamiche/farmacocinetiche tra la sostanza in questione ed altre sostanze medicinali oppure sostanze quali alcool, caffeina, tabacco o nicotina, che possono essere prese simultaneamente, oppure qualora siano probabili tali interazioni, esse vanno esaminate e descritte, in particolare dal punto di vista della loro importanza clinica e della relazione con la dichiarazione riguardante le interazioni contenuta nel sommario delle caratteristiche del prodotto presentato in conformità dell'articolo 4 bis, paragrafo 5.6 della direttiva 65/65/CEE.

E. Biodisponibilità / bioequivalenza

La valutazione della biodisponibilità va eseguita in tutti i casi in cui si imponga, ad esempio nel caso in cui la dose terapeutica sia prossima alla dose tossica oppure quando prove precedenti hanno rivelato anomalie che possono essere correlate con proprietà farmacocinetiche, quali un assorbimento variabile.

Inoltre, in caso di necessità si procede a valutazione della biodisponibilità per dimostrare la bioequivalenza del medicinale di cui all'articolo 4, secondo comma, paragrafo 8 i), ii) e iii) della direttiva 65/65/CEE.

F. Efficacia e sicurezza nell'uso clinico

1. In generale, le prove cliniche devono essere effettuate sotto forma di "controlled clinical trials" (prove cliniche controllate) e, ove possibile, randomizzate; va giustificata ogni altra forma di prova. Il controllo delle prove varia caso per caso e dipende anche da considerazioni di carattere etico. Così a volte può essere più interessante confrontare l'efficacia di una nuova sostanza medicinale con quella di un medicinale già applicato di cui sia comunemente noto il valore terapeutico, piuttosto che con quella di un placebo.

Nella misura del possibile, ma soprattutto quando si tratti di prove in cui l'effetto del medicinale non sia obiettivamente misurabile, si devono porre in atto i mezzi necessari per evitare distorsioni, ricorrendo a metodi di prova randomizzati e ciechi.

2. Il protocollo della prova deve comprendere una descrizione completa dei metodi statistici utilizzati, il numero e i motivi che giustificano l'inclusione dei pazienti (compresi i calcoli sulla validità della prova), il livello di significatività da utilizzare e la descrizione dell'unità statistica. Occorre documentare le misure adottate per evitare confusioni, in particolare i metodi di casualità. L'impiego di un gran numero di pazienti nel corso di una prova non deve in nessun caso essere considerato atto a sostituire una accurata prova controllata.

3. Le dichiarazioni cliniche circa l'efficacia e la non nocività alle normali condizioni di impiego di una specialità non possono essere accettate quali prove valide, qualora esse non siano comprovate scientificamente.

4. Il valore dei dati relativi all'efficacia e alla non nocività alle normali condizioni di impiego di una specialità è molto maggiore se i dati stessi sono stati forniti da ricercatori diversi, competenti ed indipendenti.

5. Per i vaccini e sieri la situazione immunologica e l'età del campione di prova e l'epidemiologia locale sono criteri della massima importanza che devono essere sorvegliati e descritti particolareggiatamente nel corso di tutta la prova.

Per i vaccini vivi attenuati le prove cliniche devono poter rivelare la trasmissione potenziale dell'agente immunologico dal soggetto vaccinato a quello non vaccinato. In caso di possibilità di trasmissione occorre studiare la stabilità genotipica e fenotipica dell'agente immunologico.

Per i vaccini e gli allergeni gli studi a posteriori includono test immunologici appropriati, e se del caso l'esame degli anticorpi.

6. La relazione dell'esperto deve esaminare la validità dei metodi di valutazione e la pertinenza delle diverse prove ai fini della valutazione della sicurezza.

7. Occorre presentare singolarmente ed esaminare tutte le manifestazioni di segno opposto, compresi valori di laboratorio che esulano dalla norma:

- in termini di esperienza dannosa generale;

- in funzione della nautra, della gravità e della casualità degli effetti.

8. Occorre procedere ad una valutazione critica della sicurezza relativa, tenendo presenti le reazioni dannose, rispetto ai seguenti elementi:

- la patologia che deve essere trattata;

- altri approcci terapeutici;

- caratteristiche particolari di determinati sottogruppi di pazienti;

- dati preclinici relativi alla tossicologia e alla farmacologia.

9. Occorre presentare raccomandazioni per le condizioni d'impiego in modo da ridurre l'incidenza delle reazioni dannose.

G. Documentazione per domande in circostanze eccezionali

Quando, per talune indicazioni terapeutiche, il richiedente può dimostrare di non essere in grado di fornire informazioni complete sulla qualità, l'efficacia e la non nocività del medicinale nelle normali condizioni di impiego in quanto:

- i casi per i quali sono indicati i medicinali di cui trattasi sono tanto rari che il richiedente non può essere ragionevolmente obbligato a fornire le informazioni complete;

- il grado di sviluppo della scienza non consente di dare le informazioni complete;

- i principi di deontologia medica generalmente ammessi vietano di raccogliere tali dati informativi,

l'autorizzazione per l'immissione sul mercato può essere rilasciata alle seguenti condizioni:

a) il richiedente porta a termine un determinato programma di studi entro un periodo di tempo stabilito dall'autorità competente; in base ai risultati ottenuti si procederà ad una nuova valutazione del profilo effetti positivi/negativi;

b) la specialità considerata deve essere venduta solo su prescrizione medica e, ove occorra, la sua somministrazione può avvenire soltanto sotto stretto controllo medico, possibilmente in ambiente ospedaliero; nel caso di radiofarmaci la somministrazione può essere eseguita unicamente da una persona debitamente autorizzata;

c) il foglio illustrativo unito alla specialità e tutte le altre informazioni di carattere sanitario debbono richiamare l'attenzione del medico curante sul fatto che, sotto determinati aspetti che vanno menzionati, non esistono ancora sufficienti elementi di informazioni sul medicinale considerato.

H. Esperienza successiva all'immissione sul mercato

1. Se la specialità in questione è già autorizzata in altri paesi, occorre fornire le informazioni riguardanti le reazioni dannose a tale specialità e ad altre specialità contenenti lo stesso principio attivo, eventualmente con riferimento alle dosi di utilizzazione. Occorre fornire anche eventuali informazioni riguardanti studi condotti a livello internazionale sulla sicurezza della specialità in questione.

Ai fini del presente punto, per "reazione dannosa" si intende una reazione nociva e involontaria che si verifica alle dosi normalmente somministrate all'uomo ai fini di profilassi, diagnosi o terapia della patologia in questione oppure ai fini di modificare le funzioni fisiologiche.

2. Nel caso di vaccini già autorizzati in altri paesi occorre fornire, ove possibile, le informazioni riguardanti il controllo dei soggetti vaccinati per valutare la prevalenza della patologia in questione rispetto ai soggetti non vaccinati.

3. Nel caso di allergeni occorre individuare il tipo di riposta in situazione di maggiore esposizione agli antigeni.

(1) GU n. 22 del 9. 2. 1965, pag. 369/65. (2) GU n. L 358 del 18. 12. 1986, pag. 1.