Per quel che riguarda gli animali « trattati » per lo studio della fertilità , lasciati figliare normalmente e nutrire la loro prole fino allo svezzamento , è opportuno lasciar vivere e giungere a maturità un numero abbastanza elevato di detta prole , in modo da consentire ulteriori esami . Si esamineranno eventuali effetti tardivi del farmaco sulla prole in relazione a possibili alterazioni dell ' udito , della vista e del comportamento . Sarà determinata nella discendenza la funzione riproduttiva , consentendo al almeno un maschio ed una femmina di ciascuna nidiata di animali di accoppiarsi ed avere un ' altra nidiata ( non è previsto l ' accoppiamento fratello-sorella ) .

c ) le femmine « trattate » nel periodo prenatale e postnatale devono essere lasciate figliare spontaneamente e la loro prole sarà esaminata al momento dello svezzamento . Tutti gli animali sacrificati alla fine della lattazione saranno sottoposti ad accurata autopsia . In certi casi , parte della prole sarà lasciata vivere e raggiungere la maturità , in modo da poterne valutare la capacità riproduttiva , e determinare altresì gli effetti tardivi del farmaco sulla prole dal punto di vista delle alterazioni del comportamento , della vista e dell ' udito .

7 . CONCLUSIONI

Si chiede che il ricercatore tragga conclusioni globali dai risultati di questi studi indicando :

a ) che non si sono manifestati effetti negativi del farmaco sulla funzione riproduttiva ; oppure

b ) che si sono manifestati effetti negativi , da specificare , sulla funzione riproduttiva ; oppure

c ) che i dati non sono sufficienti a trarre conclusioni .

Se particolari indagini sono state omesse , il ricertatore deve giustificare tale omissione .

Appendice

Durata della gametogenesi

Negli studi effettuati su animali dell ' ordine dei roditori , il trattamento dei maschi sia almeno di 60 giorni e quello delle femmine di almeno 14 giorni prima dell ' accoppiamento . Gli animali dovrebbero avere circa 40 giorni di età all ' inizio del trattamento . Tali dati sono considerati adeguati allo stadio attuale delle conoscenze scientifiche .

ALLEGATO III

POTERE CANCEROGENO

Nota esplicativa per l ' applicazione dell ' allegato della direttiva 75/318/CEE , parte seconda , capitolo 1 , lettera E , ai fini dell ' autorizzazione all ' immissione sul mercato di un nuovo medicinale

La prova più evidente che un composto possa essere cancerogeno per l ' uomo è di ordine epidemiologico ; si può però dire che la maggior parte delle sostanze notoriamente cancerogene per l ' uomo si sono rivelate tali anche per gli animali da laboratorio . Non esiste invece prova sicura che tutte le sostanze cancerogene per gli animali lo siano anche per l ' uomo , pur essendo difficile affermare che un farmaco non sia cancerogeno per l ' uomo quando sia stata provata la sua carcinogenicità negli studi sugli animali .

L ' estrapolazione all ' uomo è una procedura difficile e talvolta arbitraria ; l ' ideale sarebbe di analizzare i meccanismi che fanno aumentare l ' incidenza dei tumori sperimentali e di determinare se tali meccanismi , implicanti vie biochimiche specifiche e portanti alla formazione del composto cancerogeno terminale , siano applicabili all ' uomo . I criteri di estrapolazione variano a seconda ella sostanza considerata , dell ' uso cui è destinata , della dose e del metodo di somministrazione , nonchù della specie , della localizzazione , dell ' incidenza dei tumori e della dose necessaria .

La probabilità del rischio di carcinogenicità per l ' uomo aumenta se esiste un ' elevata produzione di tumori maligni in un tessuto specifico allorchù si somministra la sostanza in esame all ' animale da laboratorio per la stessa via prevista per la sua somministrazione all ' uomo e ad una dose pari o inferiore a quella che determina una tossicità minima . Tuttavia , in mancanza di un sicuro livello di soglia , l ' aumento del numero dei tumori benigni o di tumori maligni a seguito di dosi più elevate , oppure la riduzione della latenza , vanno interpretati come elementi di un possibile rischio per l ' uomo . In queste circostanze l ' agente è generalmente considerato meno attivo e diventa quindi più facile confrontare il rischio con i vantaggi offerti dall ' uso terapeutico del farmaco .

1 . NECESSITÀ DI STUDI DI CARCINOGENICITÀ

Gli studi di carcinogenicità sono di norma indispensabili nei casi seguenti :

a ) quando appare possibile che un farmaco sia somministrato con regolarità per un periodo abbastanza ( per almeno 6 mesi in modo continuo oppure in modo frequente e discontinuo , in modo da dare un ' esposizione globale analoga ) ;

b ) quando la struttura chimica del farmaco fa sospettare una carcinogenicità potenziale ;

c ) quando il farmaco può provocare dubbi a causa di :

i ) taluni aspetti specifici della sua azione biologica ( ad esempio , appartenenza a una categoria terapeutica in cui vari membri hanno dato risultati positivi sul piano della carcinogenicità ) ;

ii ) il suo quadro di tossicità o una ritenzione a lungo termine ( del farmaco o dei metaboliti ) rilevati nel corso di studi precendenti ;

iii ) la positività in prove di mutagenicità e/o in prove di carcinogenicità a breve termine .

Le prove di carcinogenicità possono essere ritenute superflue quando il farmaco in oggetto viene usato soltanto in pazienti la cui vita attesa sia inferiore al periodo nel corso del quale una sostanza chimica può rivelarsi cancerogena per l ' uomo . Se le circostanze cambiassero e se uno di questi farmaci venisse usato in condizioni meno gravi , le prove di carcinogenicità diventerebbero necessarie . Le sostanze insolubili che non vengano assorbite possono non necessitare di studi formali di carcinogenicità .

2 . SCELTA DELLE SPECIE E DEI CEPPI

Gli studi di carcinogenicità , quando necessari , dovrebbero essere effettuati di norma su due specie . È opportuno conoscere il comportamento metabolico del farmaco nelle specie in esame e questo dovrebbe preferibilmente avere na certa analogia con il metabolismo umano . È bene tener conto delle reazioni delle specie e di ceppi usati nei riguardi di prodotti chimici analoghi . Di norma , è bene evitare specie e ceppi caratterizzati da elevata incidenza di tumori spontanei . Chi conduce questi studi dovrebbe scegliere specie e ceppi la cui sensibilità a uno o più agenti carcinogeni sia nota . Non è indispensabile effettuare controlli positivi regolarmente , ma l ' incidenza di tumori spontanei nei ceppi in esame deve essere rilevata .

3 . DOSI

a ) Via e frequenza di somministrazione

Se possibile , le dosi debbono essere somministrate per la stessa via proposta nell ' uomo . Se importante , dovrà essere dimostrato l ' assorbimento del farmaco . La frequenza di somministrazione dovrà essere di norma giornaliera .

b ) Livelli di dose

Le prove di carcinogenicità devono normalmente effettuarsi a tre livelli di dose . La dose massimale deve esercitare un effetto tossico minimo , per esempio una perdita di peso del 10 % , un cattivo accrescimento , oppure una tossicità minima nell ' organo bersaglio . La tossicità nell ' organo bersaglio risulterà dimostrata dal venir meno di talune funzioni fisiologiche e , alla fine , dalla presenza di alcune alterazioni di tipo patologico . La dose minima deve essere pari al doppio o al triplo della dose terapeutica massima per l ' uomo o della dose che produce un effetto farmacologico sull ' animale . La dose intermedia rappresenterà la media geometrica delle dosi massima e minima .

Possono manifestarsi eccezioni a questi principi , per esempio quando la dose tossica del farmaco è molto più grande della dose terapeutica ; in questi casi , dove sia tecnicamente possibile , la dose massima può essere fissata a 100 volte la dose terapeutica per l ' uomo .

4 . ASPETTI PRATICI

Gli animali devono essere in buona salute all ' inizio e durante tutta la durata dell ' esperimento . Quest ' ultimo deve essere effettuato in condizioni di stabulazione di livello elevato . Verranno prese speciali precauzioni se le prove vertono su prodotti cancerogeni da inalare oppure volatili .

Deve essere chiaramente specificata la qualità farmaceutica della partita e delle partite usate .

a ) Età degli animali all ' inizio dell ' esperimento

Gli studi di carcinogenicità devono iniziare al più presto dopo lo svezzamento , cioè non appena gli animali sono abituati al regime alimentare e all ' ambiente .

b ) Durata degli studi

Se suggerisce una durata di 24 mesi per il ratto e di 18 mesi per il topo e il criceto . Quando il tasso di sopravvivenza è elevato , può essere utile prolungare gli studi per 30 mesi nel ratto e per 24 mesi nel topo , oppure per tutta la durata della vita degli animali , ossia sino ad una sopravvivenza del 20 % degli animali do controllo .

c ) Numero di animali per gruppo

Per le comuni prove con i topi , i ratti e i criceti si consiglia di usare 50 maschi e 50 femmine per ciascun gruppo trattato e due gruppi di controllo di 50 animali per ciascun stesso , ai quali si somministra il veicolo per la stessa via ( nella maggior parte dei casi viene aggiunto al cibo ) .

3 . INNOCUITÀ ED EFFICACIA

Si può distinguere tra la portata degli studi richiesti nel caso delle associazioni fisse che corrispondono strettamente alle combinazioni di elementi di uso corrente , a condizione che esse siano documentate in modo completo e attendibile , e gli studi richiesti nel caso delle associazioni che sono sostanzialmente nuove ( sia perchù i farmaci in questione non vengono abitualmente associati perchù la composizione quantitative è insolita , sia perchù uno dei componenti è del tutto nuovo ) .

In linea di massima l ' innocuità delle associazioni fisse dovrà essere stata studiata sugli animali con i componenti attivi nelle proporzioni presenti nel farmaco . Questa sperimentazione non sarà necessaria quando i componenti siano stati usati largamente senza danni nell ' uomo , in condizioni identiche o molto simili per un lungo periodo di tempo e quando l ' innocuità di tali associazioni sia stata ben documentata .

Tanto l ' efficacia quanto l ' innocuità di ogni associazione fissa di farmaci dovranno essere state studiate nell ' uomo . in certi casi per le associazioni di farmaci già note saranno sufficienti dei dati bibliografici ben documentati . Sarà necessario procedere ad un esame clinico di una nuova associazione rispetto a uno o più dei suoi componenti allo scopo di determinare in che modo ciascuno di essi concorre al risultato finale .

4 . INTERAZIONI

Si dovrebbe sempre tener conto delle possibili interazioni fra i componenti . Quando esiste la possibilità di un ' interazione farmaceutica , farmacocinetica o farmacodinamica , il richiedente dovrebbe presentare i dati per comprovare che tale interazione manca oppure che la si conosce nei minimi particolari .

5 . EFFETTI NEGATIVI

Qualora vi sia motivo di temere che un ' associazione fissa di farmaci possa essere più nociva che utile o possa produrre effetti negativi più frequenti che non i singoli componenti , il richiedente sarà invitato a fornire le prove che ciò non si verifica nell ' uso terapeutico oppure che i vantaggi dell ' associazione , vale a dire la sua aumentata efficacia , sono superiori a tali inconvenienti .

6 . DOSAGGIO

Tale prodotto d ' associazione deve essere efficace ed innocuo in tutta la gamma delle dosi raccomandate .

7 . CURE COMBINATE

I principi che si applicano ai prodotti d ' associazione fissa valgono anche per la valutazione di preparati costituiti da diversi medicinali presentati congiuntamente in uno stesso imballaggio da somministrare simultaneamente o successivamente .

8 . ASSOCIAZIONE E COMPLESSI CHIMICI

Agli effetti dell ' applicazione delle sostanze di questo tipo che si dissociano in due o più principi attivi prima dell ' assorbimento possono essere considerate delle associazioni fisse piuttosto che singole entità chimiche .

d ) Composizione della dieta

Le diete ideali in commercio per gli animali variano ed occorre provvedere affinchù la dieta sia delle massima uniformità durante tutto il periodo degli studi di carcinogenicità . Sarà opportuno fornire tutte le indicazioni relative alla dieta .

5 . ULTERIORI CONTROLLI

Gli studi di carcinogenicità debbono essere programmati in modo da fornire il massimo di informazioni ottenibili dagli animali impiegati ; tuttavia gli esami destinati alla raccolta di dati tossicologici supplementari non devono compromettere l ' obiettivo principale , che consiste nella valutazione della potenziale carcinogenicità di un farmaco . I dati riguardanti l ' assorbimento , la distribuzione e il metabolismo del farmaco , come pure le informazioni sulla capacità del prodotto di accumularsi o di dare induzione enzimatica debbono essere ottenuti in altri studi di tossicità .

6 . PIANO STATISTICO DELLO STUDIO

Occorre scegliere uno schema sperimentale adeguato , in particolare :

i ) Le gabbie che contengono gli animali in trattamento e quelli di controllo devono essere distribuite in modo da evitare alterazioni dei risultati imputabili a fattori ambientali .

ii ) Gli animali devono essere ripartiti a caso nelle varie unità sperimentali ( per esempio , le gabbie ) e deve essere chiaramente descritto il criterio di questa distribuzione casuale .

iii ) Qualora per ragioni di ordine pratico , dovute alla utilizzazione di un numero elevato di animali , si decida di scaglionare l ' inizio dello studio , è opportuno che tutti i gruppi comprendano un numero uguale di animali per ogni inizio di studio . Se lo studio viene effettuato con uno scaglionamento di questo tipo , va precisato il momento in cui è cominciato l ' esame dei vari gruppi di animali .

7 . INDAGINI TERMINALI

7.1 . Autopsia

Si procederà ad un ' analisi completa di tutti gli animali morti durante l ' esperimento o sacrificati per via della loro precaria salute . A conclusione dello studio , tutti gli animali sopravvissuti verranno sacrificati e ciascuno di essi sarà oggetto di un ' autopsia completa . Gli effetti tossici constatati in precedenza possono comportare l ' esame di particolari problemi . Analisi ematologiche e biochimiche possono essere per l ' interpretazione delle lesioni rilevate .

7.2 . Istopatologia

7.2.1 . Esami relativi alla carcinogenicità

i ) Saranno esaminati microscopicamente tutti i tessuti e tutti gli organi che figurano nell ' elenco , prelevati da tutti gli animali di controllo ;

ii ) i tessuti di ogni animale appartenente a ogni gruppo nel quale siano state riscontrate durante l ' autopsia lesioni di qualsiasi genere ;

se i risultati di i ) indicano la presenza di tumori in più organi e tessuti , allora saranno esaminati ;

iii ) quegli organi e tessuti anche per i gruppi di animali trattati con dosi medie e basse , anche se macroscopicamente normali .

Per tutti gli animali morti o sacrificati nel corso dell ' esperimento , tutti i tessuti in elenco saranno esaminati microscopicamente .

7.2.2 . Esami di tossicità

Effetti tossici dimostrati in precedenza possono indicare la necessità di particolari indagini .

Analisi ematologiche e biochimiche che possono essere utili per l ' interpretazione delle varie lesioni riscontrate . Se la somministrazione del farmaco avviene per vie diverse da quella orale , la parte dell ' organismo in cui essa ha luogo sarà oggetto di esame particolarmente accurato .

8 . PRINCIPI DA SEGUIRE PER LA STESURA DELLA RELAZIONE SUGLI STUDI DI CARCINOGENESI

8.1 . Definizioni

Un neoplasma ( tumore ) è costituito da uno pololazione di cellule anomale , caratterizzata da una moltiplicazione incontrollata ed in genere più rapida , nonchù da altri aspetti morfologici e funzionali meno ben definiti . Un neoplasma maligno è un neoplasma che invade i tessuti circostanti o da metastasi . Generalmente , un tumore viene definito benigno o maligno sulla base delle sue caratteristiche istopatologiche e della correlazione stabilita dal patologo tra tali caratteristiche e il comportamento biologico che , in precedenti esperienze , è stato osservato in tumori che presentavano caratteristiche analoghe .

Per descrivere i tumori si ricorre alla terminologia istopatologica convenzionale , secondo classificazioni ben definite ( per esempio , OMS ) .

8.2 . Presentazione dei dati

In primo luogo sarà opportuno riassumere i risultati per ciascun gruppo di controllo , tenendo separati i sessi . Dovrà essere indicato :

1 . il numero di animali esaminati ed i risultati del loro esame individuale , macro e microscopio ;

2 . i numeri ( e le percentuali ) di animali che presentano tumori di ciascun tipo identificato in un dato tessuto , distinguendo , se possibile , i tumori maligni da quelli benigni ;

3 . la frequenza di distribuzione del numero totale di tumori trovati nell ' animale , per quegli animali con uno o più tumori , dello stesso tipo o di tipo diverso e inoltre il numero complessivo di tumori maligni riscontrati nell ' animale . Se i tumori non possono essere enumerati , si procederà ad una certa qual valutazione della loro molteplicità ;

4 . la data di morte di ciascun animale ;

5 . il momento della comparsa di qualsiasi massa ( a partire da una palpazione clinica ) ed il sviluppo , nonchù la sua istopatologia .

9 . ANALISI DEI DATI

Il metodo di analisi e i tests di significatività statistica cui si è fatto ricorso debbono essere appropriati al tipo di dati e al disegno sperimentale . Devono essere chiaramente esposti i metodi statistici .

Le riposte debbono essere formulate come segue :

i ) l ' incidenza di animali presentanti tumori ;

ii ) l ' incidenza di tumori ;

iii ) l ' incidenza di tumori che colpiscono un dato tessuto ;

iv ) l ' incidenza di tumori ritenuti maligni ;

v ) il periodo di latenza sino al manifestarsi del tumore ( mediante metodi attuariali ) .

L ' analisi verterà su quanto segue :

a ) valutazione di qualsiasi effetto della sostanza in esame sulla base delle differenze riscontrate tra le risposte dei tre gruppi trattati e quelle dei due gruppi di controllo ;

b ) valutazione della possibilità che un qualsiasi effetto dipenda dalla dose , sulla base dell ' andamento delle risposte nei tre gruppi trattati rispettivamente con la dose bassa , media ed alta . Questa valutazione è statisticamente indipendente da quella riportata al punto a ) .

Sarebbe opportuna una consulenza statistica professionale per valutare l ' influenza di altri fattori , quali la morte degli animali in esperimento a seguito di altre malattie , nonchù il sacrificio anticipato di taluni animali a seguito della presenza clinica di tumore . Vengono intenzionalmente omessi i particolari tests di significatività statistica da usare per accertare la presenza di un determinato effetto o la sua relazione con la dose somministrata . Infatti , i dati ottenuti in un esperimento possono richiedere un approccio diverso da quello dei dati ottenuti in un altro esperimento .

Si considererà che il farmaco in esame è potenzialmente capace di aumentare il rischio neoplastico non appena uno qualsiasi dei dati di cui sopra aumenti sensibilmente ( o in caso di riduzione notevole del periodo di latenza ) . Si può ritenere che la sostanza agisca con maggiore efficacia sull ' animale quando essa interferisce con parecchie delle risposte sopra riportate e si constata l ' esistenza di un effetto e di un rapporto tra esso e la dose somministrata . Un aumento della frequenza dei tumori negli animali trattati rispetto ai controlli è significativo , a prescindere dai meccanismi ammessi e definiti per lo sviluppo di tali tumori , ma qualsiasi circostanza particolare dovrà essere identificata o rilevata . Si può trattare , per esempio , di meccanismi caratteristici di una specie ( metabolismo della griseofulvina e della porfirina nei topi ) , di una intensa stimolazione delle ghiandole endocrine ( in particolare per il cane ) o dello sviluppo di caratteristiche fisiche peculiari della specie in esame ( calcoli della vescica nel ratto ) .

le varie circostanze possono comportare :

i ) un aumento della frequenza oppure una riduzione della latenza dei tumori maligni ;

ii ) un aumento della frequenza dei tumori benigni ;

iii ) une induzione locale di tumori sulla zone di iniezione .

10 . IMPIEGO DI STUDI DI CARCINOGENICITÀ A BREVE TERMINE

È auspicabile procedere ad una valutazione di nuove sostanze con prove di mutagenicità . Tuttavia , le tecniche disponibile che implicano prove a breve termine di prodotti chimici per l ' esame della mutagenicità/carcinogenicità non sono in grado di sostituire le prove formali di carcinogenicità negli animali quali mezzi di valutazione della potenziale carcinogenicità di un farmaco . Indagini a breve termine che forniscono risultati positivi indicheranno sempre la necessità di procedere a studi formali di carcinogenicità , qualora si intenda proseguire nello sviluppo del farmaco ; prove che forniscano risultati negativi non escludono la necessità di studi formali quando questi ultimi siano auspicabili per i motivi riportati al precedente paragrafo 1 .

11 . CONCLUSIONI

È compito del ricercatore trarre le conclusioni di questi studi .

Appendice

Elenco dei tessuti da studiare istologicamente negli studi di carcinogenicità

- Lesioni macroscopiche

- Masse di tessuti o di tumori ( compresi i linfonodi regionali )

- Strisci di sangue ( in caso di anemia , di ingrossamento del timo , di linfadenopatia )

- Gangli linfatici

- Ghiandole mammarie

- Ghiandole salivari

- Costole e sterno , femore o vertebre ( compreso il midollo osseo )

- Ipofisi

- Timo

- Trachea

- Polmoni

- Cuore

- Tiroide

- Esofago

- Stomaco

- Intestino tenue ( metodo « Swiss roll » )

- Colon

- Fegato

- Cistifellea

- Pancreas

- Milza

- Reni

- Surreni

- Vescica

- Prostata

- Testicoli

- Ovaie

- Utero

- Cervello ( sezioni coronali a tre livelli )

- Occhi

- Midollo spinale

ALLEGATO IV

STUDIO DELLA FARMACOCINETICA O DEL METABOLISMO NEGLI ANIMALI SOTTO IL PROFILO DELLA SICUREZZA

Nota esplicativa per l ' applicazione dell ' allegato della direttiva 75/318/CEE , parte seconda , capitolo I , lettere F e G , ai fini dell ' autorizzazione all ' immissione sul mercato di un nuovo medicinale

1 . INTRODUZIONE

Queste note riguardano l ' andamento temporale dell ' assorbimento , della distribuzione e dell ' escrezione , nonchù il metabolismo di nuovi farmaci in rapporto allo loro sicurezza . Detti dati sono necessari in numerose fasi della valutazione di un farmaco e in particolare :

a ) per determinare i livelli del farmaco e dei suoi metaboliti ed la loro cinetica nel sangue , nel liquidi organici e negli organi ;

b ) per ottenere informazioni sul rapporto tra la tossicità sull ' organo bersaglio e la concentrazione del farmaco nel sangue , nei liquidi organici e negli organi ;

c ) per valutare la possibilità di induzione enzimatica e di accumulo del farmaco in seguito a somministrazione ripetuta ;

d ) per scegliere , per quanto possibile , le specie animali da impiegare negli studi tossicologici sulla base della somiglianza della loro farmacocinetica con quella dell ' uomo , e per determinare l ' applicabilità di detti studi tossicologici all ' uomo .

2 . CARATTERI DEL FARMACO

Devono essere fornite informazioni dettagliate sulle proprietà fisiche e chimiche del farmaco , nonchù sulla stabilità del preparato .

Quando viene impiegato un farmaco marcato deve essere precisata la posizione della marcatura nella molecole e l ' attività specifica della sostanza . Nella scelta della posizione della marcatura occorre considerare il suo probabile metabolismo .

3 . METODI

I dati relativi ai livelli del farmaco e dei suoi metaboliti nel sangue , nei liquidi organici , negli organi e negli escreti possono essere ottenuti con metodi fisici , chimici o biologici . Il ricercatore deve giustificare il metodo impiegato , la sua esattezza e riproducibilità , compresa la specificata , la precisione e l ' accuratezza . ( Lo studio dell ' andamento nel tempo degli effetti farmaco-dinamici può fornire informazioni utili addizionali ) .

Se si usano farmaci marcati , occorre tenere presente che il tracciante misurato nei liquidi organici può non corrispondere a quello del farmaco immodificato , ma può comprendere metaboliti e prodotti di coniugazione marcati . Occorre considerare la possibilità di uno scambio di isotopi con composti endogeni .

4 . SPECIE

Le specie animali impiegate in questi studi sono , di norma , quelle usate in laboratorio per le ricerche farmacologiche e tossicologiche . La scelta di eventuali altre specie deve essere motivata . Uno studio preliminare sulla cinetica e sul metabolismo del farmaco in alcuni soggetti umani può dare informazioni utili per la scelta delle specie animali da impiegare negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta .

5 . SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO

Per quanto possibile , le dosi e le vie di somministrazione devono essere correlate all ' impiego clinico proposto del farmaco . Una delle vie scelte deve assicurare l ' assorbimento del farmaco , si ciò è importante per l ' impiego umano .

6 . PRESENTAZIONE DEI RISULTATI

Sui punti seguenti devono essere fornite informazioni :

i ) assorbimento ( assorbimento frazionale , cinetica ) ;

ii ) distribuzione negli organi e nei tessuti principali ed andamento nel tempo nei liquidi organici ;

iii ) semivita biologica nel sangue o nel plasma o nel siero ;

iv ) legame alle proteine plasmatiche ;

v ) caratterizzazione dei metaboliti negli escreti , e , dove possibile , identificazione dei metaboliti principali ;

vi ) la via di somministrazione e l ' evoluzione nel tempo dell ' eliminazione del medicamento ne dei suoi metaboliti ;

vii ) se la via biliare rappresenta la via principale di escrezione , deve essere studiato l ' eventuale ricircolo enteroepatico ;

viii ) un bilancio qualitativo della dose somministrata deve essere tentato ;

ix ) devono essere esaminate le possibilità di induzione enzimatica . Se quest ' ultima viene dimostrata , deve essere esaminata la sua importanza nel contesto dell ' impiego proposto del farmaco .

7 . CONCLUSIONI

Da questi studi si devono trarre conclusioni adeguate , nell ' ambito degli obiettivi di cui al punto 1 .

ALLEGATO V

ASSOCIAZIONI DI SOSTANZE MEDICINALI SPECIALIZZATE

Nota esplicativa per l ' applicazione dell ' allegato della direttiva 75/318/CEE , parte terza , capitolo II , lettera C , punto 2 , ai fini dell ' autorizzazione di immissione sul mercato di un nuovo medicinale

1 . MOTIVAZIONE

I richiedenti dovranno giustificare lo scopo dell ' associazione di elementi attivi che si propongono . Tali farmaci verranno accettati soltanto se l ' associazione proposta è razionale e basata su validi principi terapeutici .

Sarà necessario valutare i potenziali vantaggi clinici di qualunque associazione fissa come anche gli eventuali inconvenienti per stabilire se il prodotto corrisponde ai requisiti delle norme e dei protocolli sull ' efficacia e sull ' innocuità .

I potenziali vantaggi delle associazioni fisse sono :

1 . un migliore rapporto terapeutico/tossico , per esempio come risultato di un potenziamento degli effetti terapeutici ;

2 . una semplificazione della terapia e quindi una maggiore collaborazione da parte del paziente .

Fra gli svantaggi delle associazioni fisse ricordiamo :

1 . anche se una associazione corrisponde alle esigenze del paziente medio non può corrispondere alle esigenze di ogni singolo paziente ;

2 . l ' accumulazione di effetti negativi .

Le associazioni possono in linea di massima non essere considerate razionali se il periodo di dimezzamento e/o la durata della loro azione differiscono notevolmente ; questo principio tuttavia non si applica necessariamente quando si provi che la preparazione è terapeuticamente valida nonostante le differenze esistenti da questo punti di vista , ad esempio se un componente è destinato a facilitare l ' assorbimento di un altro o se i diversi componenti esercitano i loro effetti in tempi successivi .

L ' aggiunta di un ingrediente destinato a neutralizzare un effetto collaterale negativo di uno dei componenti può essere considerata accettabile soltanto se l ' effetto ricorre abitualmente .

L ' aggiunta di un componente che produce effetti spiacevoli con l ' intento di impedire un abuso è giudicata sfavorevolmente .

Le sostanze aventi una gamma posologica critica o un indice terapeutico debole non si prestano generalmente all ' aggiunta nelle associazioni di sostanze medicinali specializzate .

2 . INDICAZIONI

Le indicazioni necessarie per le associazioni di sostanze medicinali specializzate devono essere tali da giustificare la presenza di ogni componente per ognuna delle indicazioni stesse . La preparazione deve essere formulata in modo che la quantità e la proporzione di ciascuno dei suoi componenti siano appropriate a tutti gli usi raccomandati .

Una « indicazione » si riferirà a una malattia riconosciuta , a una disfunzione , a una sindrome o a una entità patologica . I singoli componenti di un ' associazione fissa possono servire ad attenuare contemporaneamente diversi sintomi di uno stato patologico , ma con conviene considerare ogni sintomo come un caso per il quale il composto è indicato perchù esso può accompagnare altre malattie e gli altri ingredienti possono essere del tutto inutili .*****

REGOLAMENTO (CEE) N. 198/83 DEL CONSIGLIO

del 25 gennaio 1983

relativo alle attività di pesca esercitate nelle acque soggette alla sovranità o alla giurisdizione degli Stati membri e adottato a titolo provvisorio in attesa della fissazione dei TAC e dei contingenti per l'anno 1983

IL CONSIGLIO DELLE COMUNITÀ EUROPEE,

visto il trattato che istituisce la Comunità economica europea,

visto il regolamento (CEE) n. 170/83 del Consiglio, del 25 gennaio 1983, che istituisce un regime comunitario di conservazione e di gestione delle risorse della pesca (1), in particolare l'articolo 11,

vista la proposta della Commissione,

considerando che il 25 gennaio 1983 il Consiglio adotta una politica comune della pesca, che prevede segnatamente la fissazione dei TAC e dei contingenti per l'anno 1982, un regime di accesso e una politica strutturale;

considerando che, in attesa delle proposte della Commissione per i TAC ed i contingenti applicabili nel 1983, è necessario garantire il proseguimento dell'esercizio della pesca da parte dei pescherecci degli Stati membri, tenendo conto degli obiettivi di conservazione, sulla base dei quantitativi previsti per il 1982;

considerando che la pesca dello sgombro della popolazione ittica « Est », vietata nel 1982, può essere autorizzata per quantitativi limitati a seguito dell'accordo concluso con la Norvegia,

HA ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO:

Articolo 1

A titolo provvisorio, fino a quando il Consiglio si sarà pronunciato sulle proposte della Commissione in merito ai TAC e ai contingenti applicabili nel 1983, le navi battenti bandiera degli Stati membri esercitano le loro attività di pesca in funzione dei consueti cicli stagionali, in conformità del regolamento (CEE) n. 172/83 (2). Tuttavia, la pesca allo sgombro da parte dei pescherecci battenti bandiera della Danimarca e del Belgio nelle zone CIEM III a), III b), c), d) (zona CEE), II a) (zona CEE) e IV è autorizzata a concorrenza rispettivamente dei seguenti quantitativi per tutto l'anno 1983:

- Danimarca: 6 400 tonnellate,

- Belgio: 100 tonnellate.

Articolo 2

Il presente regolamento entra in vigore il giorno della pubblicazione nella Gazzetta ufficiale delle Comunità europee.

Esso è applicabile a decorrere dal 1o gennaio 1983.

Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.

Fatto a Bruxelles, addì 25 gennaio 1983.

Per il Consiglio

Il Presidente

J. ERTL

(1) GU n. L 24 del 27. 1. 1983, pag. 1.

(2) GU n. L 24 del 27. 1. 1983.