52003XC0729(01)

Comunicazione della Commissione regolamento (CE) n. 141/2000 del Parlamento europeo e del Consiglio concernente i medicinali orfani

(2003/C 178/02)

Il regolamento (CE) n. 141/2000 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 dicembre 1999, concernente i medicinali orfani(1) è entrato in vigore il 28 aprile 2000. Esso fissa una procedura comunitaria per l'assegnazione della qualifica di medicinali orfani e offre incentivi per la ricerca, lo sviluppo e l'immissione in commercio dei medicinali orfani così qualificati.

Ai sensi dell'articolo 3, paragrafo 2, del regolamento, la Commissione ha adottato il regolamento (CE) n. 847/2000 della Commissione, del 27 aprile 2000, che stabilisce le disposizioni di applicazione dei criteri previsti per l'assegnazione della qualifica di medicinale orfano nonché la definizione dei concetti di medicinale "simile" e "clinicamente superiore"(2).

A seguito dei primi tre anni, coronati da successo, dell'applicazione del regolamento e in risposta ad una serie di richieste di interpretazione e di chiarimento, la Commissione intende definire la sua posizione su certi punti relativi all'attuazione delle disposizioni in materia di assegnazione della qualifica ed esclusiva di mercato. Tali interpretazioni si prefiggono di fornire un orientamento all'Agenzia europea di valutazione dei medicinali, agli Stati membri, all'industria farmaceutica e ad altre parti interessate. Vengono forniti inoltre vari chiarimenti per evitare che si esuli dallo spirito del regolamento.

La presente comunicazione, quindi, considera determinati punti in relazione con gli articoli 3 (criteri per l'assegnazione della qualifica), 5 (procedura di assegnazione della qualifica e di cancellazione dal registro), e 7 (autorizzazione comunitaria di immissione in commercio) del regolamento.

Inoltre, la Commissione è tenuta ad elaborare orientamenti particolareggiati per l'applicazione dell'articolo 8 del regolamento (CE) n. 141/2000. Tale obbligo è soddisfatto in parte nella sezione D, relativa all'esclusiva di mercato (articolo 8) della presente comunicazione.

La presente comunicazione va intesa nel contesto degli attuali testi interpretativi e documenti di orientamento per il regolamento figuranti all'allegato 1.

A. CRITERI PER L'ASSEGNAZIONE DELLA QUALIFICA - ARTICOLO 3, PARAGRAFO 1

1. Prodotti destinati alla diagnosi o alla profilassi di un'affezione

In base all'articolo 3, paragrafo 1, del regolamento:

"Un medicinale è qualificato come medicinale orfano qualora il suo sponsor sia in grado di dimostrare:

a) esso è destinato alla diagnosi, alla profilassi o alla terapia nella Comunità di un'affezione che comporta una minaccia per la vita, di un'affezione seriamente debilitante, o di un'affezione grave e cronica, e che è poco probabile che, in mancanza di incentivi, la commercializzazione di tale medicinale all'interno della Comunità sia tanto redditizia da giustificare l'investimento necessario;

e

b) che non esistono metodi soddisfacenti di diagnosi, profilassi o terapia di tale affezione autorizzati nella Comunità oppure che, se tali metodi esistono, il medicinale in questione avrà effetti benefici significativi per le persone colpite da tale affezione".

Per quanto riguarda i criteri previsti per l'assegnazione della qualifica di medicinale orfano, i termini del regolamento non distinguono tra il concetto di un medicinale destinato alla terapia di un'affezione e quello di un medicinale destinato alla diagnosi o alla profilassi (ad esempio vaccini). Uno dei criteri da soddisfare riguarda il numero di persone affette dalla patologia oppure il fatto che gli utili provenienti dalla commercializzazione di un medicinale non debbano giustificare gli investimenti nel suo sviluppo.

Nel caso di un medicinale destinato alla diagnosi o alla profilassi di un'affezione, la popolazione "affetta dalla" patologia può essere interpretata in più modi.

Se un prodotto per la diagnosi o la profilassi di un'affezione è efficace, si può constatare una riduzione della popolazione affetta realmente dalla malattia o dalla patologia di cinque casi in meno su diecimila persone nella Comunità europea. Obiettivo del regolamento è di fornire incentivi per lo sviluppo di medicinali orfani, ove tali incentivi siano necessari. Di conseguenza, nel caso di medicinali destinati alla diagnosi o alla profilassi, la Commissione ritiene che il calcolo relativo alla prevalenza di persone affette dalla patologia sarà basato sulla popolazione alla quale tale prodotto sarà prevedibilmente somministrato su base annuale.

Ad esempio, a seguito di campagne di vaccinazione riuscite, sebbene la popolazione vaccinata sia molto ampia, la prevalenza della patologia in questione può essere molto bassa. Il calcolo della prevalenza in questi casi sarà basato sulla popolazione vaccinata su base annuale.

2. Prevalenza di una patologia al di fuori della Comunità

L'articolo 3, paragrafo 1, lettera a), del regolamento riguarda la prevalenza di un'affezione. Perché le patologie siano considerate come orfane esse devono colpire "non più di cinque individui su diecimila nella Comunità". Dato che la prevalenza descritta nel regolamento si riferisce unicamente al numero di persone colpite nell'ambito della Comunità, la prevalenza della malattia o dell'affezione al di fuori della Comunità non ha alcuna influenza sull'interpretazione di tali criteri. Un medicinale destinato a curare un'affezione quale la malaria, che colpisce un gran numero di persone in certi paesi ma che ha una prevalenza bassa nella Comunità europea, è quindi ammissibile per l'assegnazione della qualifica di medicinale orfano rispetto al criterio di prevalenza e, se tutti gli altri criteri sono soddisfatti, può usufruire dei benefici fissati nel regolamento.

3. Metodo soddisfacente autorizzato nella Comunità

La prima alternativa all'articolo 3, paragrafo 1, lettera b), dispone che lo sponsor deve dimostrare "che non esistono metodi soddisfacenti di diagnosi, profilassi o terapia di tale affezione autorizzati nella Comunità". Per garantire la coerenza dell'applicazione e aiutare i richiedenti a fornire motivi giustificativi appropriati, si ritiene importante chiarire la nozione di metodo "soddisfacente". In questo contesto, nel regolamento (CE) n. 847/2000 della Commissione si richiede alla persona interessata di fornire particolari circa i "metodi esistenti, che possono comprendere medicinali già autorizzati, dispositivi medici o altri metodi di diagnosi, prevenzione o terapia in uso nella Comunità".

Una terapia per una patologia o un'affezione particolare può presentare certi rischi. Tali rischi sono misurati rispetto ai benefici previsti quando si considera la concessione o meno di un'autorizzazione di immissione sul mercato conformemente ai criteri di sicurezza, qualità ed efficacia di cui alla direttiva 2001/83/CE(3). Un'autorizzazione di immissione sul mercato viene concessa in caso di valutazione positiva del rapporto rischio/beneficio. Di conseguenza, al momento della concessione di un'autorizzazione di immissione in commercio conformemente alla legislazione dell'Unione europea, il medicinale autorizzato è considerato un metodo soddisfacente ai sensi dell'articolo 3, paragrafo 1, lettera b). In questo caso, i richiedenti l'assegnazione della qualifica devono giustificare il presupposto che il medicinale in questione avrà effetti benefici significativi rispetto a qualsiasi altro medicinale esistente autorizzato, conformemente all'articolo 3, paragrafo 1, lettera b), seconda parte, piuttosto che cercare di dimostrare che un medicinale autorizzato esistente non è atto a fornire un metodo soddisfacente.

In questo contesto, un medicinale autorizzato in uno degli Stati membri della Comunità è considerato in genere come soddisfacente i criteri di "autorizzato nella Comunità". Non è necessario che il prodotto abbia un'autorizzazione comunitaria o una autorizzazione in tutti gli Stati membri per essere considerato come "autorizzato nella Comunità".

Qualsiasi riferimento ad un medicinale già autorizzato può essere fatto unicamente riguardo ai termini dell'autorizzazione di immissione in commercio. Di conseguenza i medicinali autorizzati utilizzati "off-label", [cioè non in conformità con il sommario approvato delle caratteristiche del prodotto] non possono essere considerati atti a fornire un metodo soddisfacente ai fini dell'articolo 3, paragrafo 1, lettera b).

I metodi comuni di diagnosi, profilassi o terapia non soggetti ad una autorizzazione di immissione nel mercato (ad esempio dispositivi chirurgici o medici) possono essere considerati metodi soddisfacenti se esistono prove scientifiche riguardo al valore di tali metodi. La valutazione circa un metodo particolare, da ritenersi soddisfacente o meno, dovrà tener conto dell'esperienza acquisita con tale metodo, dei risultati documentati e di altri fattori, incluso il fatto che il metodo sia o meno invasivo e/o richieda un ricovero in ospedale.

4. Beneficio significativo

All'articolo 3, paragrafo 1, lettera b), si legge inoltre che, ove esistano metodi soddisfacenti di diagnosi, profilassi o terapia di tale affezione, lo sponsor deve dimostrare "che il medicinale in questione avrà effetti benefici significativi per le persone colpite da tale affezione".

Nel regolamento (CE) n. 847/2000 della Commissione per beneficio significativo si intende "un miglioramento sostanziale delle condizioni del paziente dal punto di vista clinico o dal punto di vista della cura generale". Il richiedente deve dimostrare un beneficio significativo nei confronti di un medicinale o un metodo autorizzato esistente al momento dell'assegnazione. Dato che l'esperienza clinica potrebbe essere poca o nulla col medicinale orfano in questione, la motivazione di beneficio significativo potrebbe essere fatta dal richiedente sulla base di presupposti di beneficio. In ogni caso il comitato per i medicinali orfani (COMP) deve valutare in che misura tali presupposti siano attestati da dati/prove forniti dal richiedente.

In tutti i casi il presupposto di beneficio significativo deve essere giustificato dal richiedente mediante dati/prove, da considerare alla luce delle caratteristiche particolare dell'affezione e dei metodi esistenti. Di conseguenza diversi aspetti, ad esempio la facilità di auto-somministrazione, che possono essere ritenuti un beneficio se il paziente è in grado di camminare, non possono essere considerati beneficio se presumibilmente il paziente sarà ricoverato in ospedale durante la terapia.

Se per beneficio significativo viene addotta la fornitura/disponibilità del metodo, lo sponsor deve fornire dettagli circa il problema della fornitura/disponibilità e spiegare come ciò si traduca nel fatto che le esigenze dei pazienti non vengono soddisfatte. Tutte le rivendicazioni debbono essere suffragate da referenze qualitative e quantitative. Se la fornitura dei metodi esistenti è sufficiente per soddisfare le esigenze dei pazienti nel contesto dei medicinali orfani, un aumento della fornitura non sarà considerato come un beneficio significativo.

Per quanto concerne la potenziale disponibilità del prodotto per la popolazione comunitaria, un prodotto medicinale autorizzato e disponibile in tutti gli Stati membri può rappresentare un beneficio significativo rispetto ad un prodotto analogo autorizzato unicamente in un numero ristretto di Stati membri.

I problemi di fornitura, derivanti da limitazioni nel processo di fabbricazione vanno differenziati da quelli che sorgono "artificialmente", ad esempio a motivo di limitazione delle stesse o della politica sanitaria. Quando i problemi di fornitura/disponibilità con i metodi esistenti sono di natura transitoria, ad esempio a causa di problemi di fabbricazione, gli sponsor non potranno, in genere, addurre un beneficio significativo basato su problemi di fornitura, a meno di poter dimostrare che si tratta di un problema ricorrente o di un'interruzione a lungo termine della fornitura.

Occorre rilevare che il miglioramento della qualità farmaceutica di un prodotto in conformità dei relativi orientamenti del comitato per le specialità medicinali costituisce una parte delle obbligazioni di qualsiasi detentore di una autorizzazione di immissione nel mercato e non costituisce una base per il presupposto di beneficio significativo nel contesto dell'assegnazione della qualifica di medicinale orfano.

A titolo di esempio, presupposti di beneficio significativo possono basarsi su:

- benefici previsti per una sottoserie particolare di popolazione, inclusi i benefici per pazienti resistenti al metodo esistente,

- una nuova fonte per un medicinale esistente ottenuto fino ad allora da sangue o plasma umano, col rischio di trasmissione di virus o di EST. Il rischio deve essere più che teorico, dovendo esistere, ad esempio casi di trasmissione di virus con un prodotto derivato dal plasma. In qualunque caso, i rischi inerenti a tale nuova sostanza d'origine (ad esempio, ricombinante, transgenica) dovrebbero essere tenuti presenti rispetto al presupposto di beneficio significativo,

- aspettative di un miglior profilo di sicurezza clinicamente pertinente. I motivi di tali aspettative vanno giustificati sia in base all'esperienza clinica sia, in via eccezionale, con riferimento alle proprietà farmacologiche del prodotto,

- giustificazione del presupposto di proprietà farmacocinetiche più favorevoli e clinicamente pertinenti rispetto ad un medicinale autorizzato esistente,

- ove esistano gravi e documentate difficoltà con la formulazione o il modo di somministrazione di un medicinale autorizzato, si può considerare come beneficio significativo una formulazione o un modo di somministrazione più convenienti,

- limitazione della disponibilità del medicinale autorizzato a motivo di condizioni estreme di immagazzinamento,

- quantità insufficiente di medicinale autorizzato sul mercato:

- a motivo della fonte limitata di sostanze di base (ad esempio, medicinali a base di plasma),

- limitazioni nella scala del processo di fabbricazione (ad esempio, fermentazione),

- interruzione a lungo termine della fornitura del medicinale autorizzato (ad esempio, a causa di difficoltà di fabbricazione).

Per concludere, tenuto conto della natura comunitaria del processo di qualifica di medicinale orfano e del fatto che ai sensi dell'articolo 8, paragrafo 1, i benefici di esclusiva di mercato sono connessi ad una autorizzazione di immissione in commercio in tutta la Comunità, la Commissione teme che il processo possa essere snaturato. Ad esempio, un'impresa ottiene per un medicinale la qualifica di medicinale orfano. Qualsiasi sponsor ha il diritto di decidere se richiedere o meno la qualifica di medicinale orfano nonché le modalità di richiesta di un'autorizzazione di immissione in commercio, nei casi in cui non sia obbligatorio farlo attraverso il procedimento centralizzato. Peraltro, una seconda impresa potrebbe avvalersi di meccanismi diversi per tentare di bloccare indebitamente l'esclusiva di mercato di cui può beneficiare il prodotto della prima impresa. Ad esempio, la seconda impresa potrebbe richiedere un'autorizzazione di immissione in commercio dello stesso medicinale in uno Stato membro senza richiedere prima la qualifica di medicinale orfano. Questa seconda impresa potrebbe quindi tentare di bloccare l'autorizzazione del medicinale orfano qualificato sia adducendo la presenza di un metodo soddisfacente sia la mancanza di prove di un beneficio significativo riguardo al medesimo medicinale ora autorizzato in un unico Stato membro.

La Commissione ritiene che l'aspettativa imminente di un'autorizzazione comunitaria, nei confronti dell'esistenza di una autorizzazione nazionale in un unico o in un numero limitato di Stati membri può essere sufficiente a mantenere un presupposto di beneficio significativo. In questo caso il medicinale orfano qualificato sarà mantenuto nel registro, a condizione che i criteri continuino ad essere soddisfatti.

B. PROCEDURA DI ASSEGNAZIONE DELLA QUALIFICA E DI CANCELLAZIONE DAL REGISTRO - ARTICOLO 5

L'articolo 5 definisce la procedura di assegnazione della qualifica e di cancellazione dal Registro.

1. Definizione dell'affezione nel contesto di assegnazione della qualifica di medicinale orfano da parte del comitato per i medicinali orfani

Il documento di orientamento ENT 6283/00 della Commissione (cfr. allegato 1) definisce un'affezione come "qualsiasi deviazione dalla normale struttura o funzione del corpo, che si manifesta con una serie caratteristica di segni e sintomi (in genere una patologia specifica riconosciuta o una sindrome)".

All'atto di esaminare una richiesta per l'assegnazione della qualifica di medicinale orfano, il comitato per i medicinali orfani potrebbe tener conto dei dati disponibili per modificare l'affezione in esame (ad esempio, perché il comitato ritiene che l'affezione possibilmente oggetto dell'assegnazione della qualifica è più ampia di quella oggetto della richiesta). In questi casi, il comitato per i medicinali orfani assegnerà la qualifica all'affezione che considera adeguata, sempre che siano soddisfatti i criteri di cui all'articolo 3, paragrafo 1.

Durante l'elaborazione di un medicinale lo sponsor può richiedere al comitato per i medicinali orfani di modificare l'affezione qualificata, purché continuino ad essere soddisfatti i criteri per l'assegnazione della qualifica.

2. Rivalutazione della qualifica e/o cancellazione dal Registro

L'articolo 5, paragrafo 12, lettera b), del regolamento prevede la possibilità di cancellare dal Registro comunitario dei medicinali orfani un medicinale "ove sia accertato, prima della concessione dell'autorizzazione di immissione in commercio, che il medicinale in questione non risponde più ai criteri enunciati all'articolo 3".

Ciò implica che una cancellazione su questa base deve essere preceduta da una rivalutazione da parte del comitato per i medicinali orfani dei criteri enunciati all'articolo 3. In queste circostanze la cancellazione può avvenire se si dimostra una modifica della base su cui è stata assegnata la qualifica originale, in particolare quando la qualifica si basava su un beneficio significativo che includeva l'aspettativa di un miglioramento dell'efficacia clinica o della sicurezza.

2.1. Giustificazione da parte del richiedente del continuo soddisfacimento dei criteri

Quando uno sponsor presenta una richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio per un medicinale orfano qualificato, egli dovrà riferire circa il fatto che il prodotto in questione è stato qualificato come medicinale orfano. Il promotore deve altresì informare l'Agenzia europea di valutazione dei medicinali (EMEA) e presentare una relazione sui criteri che hanno sfociato nella qualifica del prodotto come medicinale orfano, nonché informazioni aggiornate sul soddisfacimento attuale di tali criteri.

Tali informazioni saranno valutate parallelamente alla valutazione dell'autorizzazione all'immissione in commercio. In caso di ragionevole dubbio quanto al soddisfacimento dei criteri per l'assegnazione della qualifica, lo sponsor può essere invitato a fornire motivazioni supplementari, oralmente o per iscritto.

2.2. Cancellazione dal registro

La responsabilità della valutazione dei criteri di assegnazione della qualifica di medicinale orfano compete unicamente al comitato per i medicinali orfani. A quest'ultimo compete formulare un parere scientifico circa l'assegnazione iniziale della qualifica. Dato che l'assegnazione iniziale comporta l'inclusione di un medicinale nel registro comunitario dei medicinali orfani, la cancellazione dal registro deve seguire la stessa procedura ossia formulazione di un parere scientifico seguito da una decisione legale della Commissione, conformemente all'articolo 5, paragrafo 8, tranne quando è stato lo sponsor a richiederla.

Il registro comunitario dei medicinali orfani è gestito dalla Commissione e pubblicato sul sito web della stessa. Un medicinale sarà cancellato dal registro conformemente all'articolo 5, paragrafo 12, lettera b), nel caso della decisione della Commissione a seguito del parere del comitato per i medicinali orfani secondo cui i criteri di cui all'articolo 3, e sui quali si basava la decisione originale, non sono più soddisfatti.

La procedura di cui all'articolo 5 va seguita ogniqualvolta vengano riveduti i criteri. Analogamente, a meno che non sia stato lo sponsor a richiederlo, la stessa procedura va seguita qualora il riesame comporti la cancellazione dal registro.

2.3. Rivalutazione dei criteri per l'assegnazione della qualifica di medicinale orfano nella fase di autorizzazione - preautorizzazione di immissione in commercio

In base all'articolo 5, paragrafo 12, lettera b), un medicinale orfano qualificato sarà cancellato dal registro comunitario dei medicinali orfani un medicinale "ove sia accertato, prima della concessione dell'autorizzazione di immissione in commercio, che il medicinale in questione non risponde più ai criteri enunciati all'articolo 3".

Secondo l'interpretazione della Commissione, prima della concessione dell'autorizzazione di immissione in commercio i criteri per l'assegnazione della qualifica di medicinale orfano vanno riveduti. La Commissione ritiene che il momento più adeguato per riconsiderare la qualifica sia quando è imminente l'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale orfano qualificato, cioè più o meno al momento in cui si prevede un parere positivo del comitato per le specialità medicinali (CPMP) o più o meno al momento di concedere la prima autorizzazione nazionale di immissione in commercio. Per le procedure nazionali, le autorità competenti degli Stati membri provvederanno a fornire le adeguate informazioni all'EMEA al momento della presentazione di una richiesta di autorizzazione di immissione in commercio per un medicinale orfano qualificato.

2.4. Effetto della cancellazione dal registro comunitario sulla procedura di autorizzazione dell'immissione in commercio

Conformemente all'articolo 7, paragrafo 1, del regolamento sui medicinali orfani, a un medicinale orfano qualificato può essere concessa la relativa autorizzazione dalla Comunità conformemente alle disposizioni del regolamento (CEE) n. 2309/93(4) del Consiglio, senza che vi sia obbligo di dimostrare che il medicinale è conforme alla parte B dell'allegato di tale regolamento. Ciò richiede che il medicinale venga qualificato come medicinale orfano al momento della richiesta iniziale.

La Commissione considera che, se un medicinale qualificato è cancellato dal registro dopo l'inizio della procedura di autorizzazione conformemente al regolamento (CEE) n. 2309/93 del Consiglio, può essere ad esso tuttora concessa l'autorizzazione comunitaria di immissione in commercio in conformità con detto regolamento. Tuttavia il medicinale non avrà diritto ai benefici successivi previsti dal regolamento relativo ai medicinali orfani (ad esempio, esclusiva di mercato e future riduzioni di imposte). D'altro canto non saranno recuperati i benefici fruiti prima della cancellazione dal Registro, quali riduzioni di imposte.

C. AUTORIZZAZIONE COMUNITARIA DI IMMISSIONE IN COMMERCIO - ARTICOLO 7, PARAGRAFO 3

1. Affezione designata/indicazione autorizzata

L'articolo 7, paragrafo 3, del regolamento dispone che "l'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale orfano è riferita esclusivamente alle indicazioni terapeutiche che soddisfano i criteri di cui all'articolo 3".

Sono stati sollevati interrogativi circa la possibilità di autorizzare, nell'ambito della procedura di autorizzazione all'immissione in commercio, una indicazione terapeutica diversa dall'affezione accettata nella procedura di qualifica. La Commissione ritiene che, affinché la qualifica di medicinale orfano e la continuazione dei benefici da esso offerti siano mantenuti, l'indicazione terapeutica sollecitata sia l'indicazione terapeutica infine autorizzata debbono rientrare nell'ambito dell'affezione orfana qualificata. Per far questo, lo sponsor può chiedere una revisione della decisione di assegnazione della qualifica prima di presentare una richiesta di autorizzazione di immissione in commercio. Se la qualifica modificata non è accettata dal comitato per i medicinali orfani o se il richiedente non presenta una richiesta di modifica della qualifica, l'indicazione autorizzata non sarà una "indicazione orfana" qualificata e il prodotto non beneficerà dell'esclusività di mercato prevista all'articolo 8.

Nei casi in cui l'indicazione terapeutica approvata nella procedura di autorizzazione di immissione in commercio costituisca una sottoparte dell'affezione orfana qualificata, il titolare dell'autorizzazione di immissione in commercio beneficerà dell'esclusiva di mercato per tale prodotto e relativamente a tale indicazione. Se lo stesso sponsor presenta successivamente domanda di autorizzazione di immissione in commercio per una seconda sottoparte dell'affezione orfana qualificata, il medicinale non beneficerà di un periodo supplementare di esclusiva di mercato relativamente alla seconda indicazione autorizzata, cioè la seconda indicazione autorizzata beneficerà dell'esclusiva di mercato dell'autorizzazione iniziale. Se peraltro un altro sponsor presenta domanda di autorizzazione di immissione in commercio per una seconda sottoparte dell'affezione orfana qualificata, può essere ottenuto un periodo decennale di esclusiva di mercato per il secondo prodotto e relativamente alla seconda indicazione autorizzata.

Se si ritenga che il secondo prodotto (di uno sponsor diverso) sia simile a quello già autorizzato e sia destinato alla stessa indicazione terapeutica, cioè allo stesso sottogruppo di affezione qualificata, la richiesta non può essere accettata (articolo 8, paragrafo 1), fatta salva l'applicazione di eventuali deroghe di cui all'articolo 8, paragrafo 3.

L'assegnazione della qualifica di medicinale orfano e la concessione dell'autorizzazione di immissione in commercio sono soggette a diversi criteri e procedure. Di conseguenza possono essere adottate decisioni diverse relative, ad esempio, all'affezione qualificata e all'indicazione terapeutica autorizzata. Dato che spesso, presentano domanda per la qualifica di medicinale orfano in un periodo iniziale dello sviluppo del prodotto, gli sponsor debbono presentare una motivazione per il relativo uso nell'indicazione terapeutica proposta. Al momento di valutare una richiesta di qualifica, il comitato per i medicinali orfani considererà un'affezione orfana in termini generali al fine di evitare qualifiche connesse con sottoparti artificiose di una particolare affezione.

2. Autorizzazione distinta di immissione in commercio

L'articolo 7, paragrafo 3, prevede la possibilità per lo sponsor di un medicinale orfano di "richiedere, per indicazioni che esulano dal campo di applicazione del presente regolamento, un'autorizzazione all'immissione in commercio distinta". D'altra parte, un titolare di autorizzazione di immissione in commercio di un medicinale non orfano può sviluppare il prodotto per una affezione orfana qualificata ed ottenere la qualifica di medicinale orfano per tale nuova indicazione. In entrambi i casi l'articolo 7, paragrafo 3, dispone che le autorizzazioni di immissione in commercio di medicinali orfani siano trattate separatamente da quelle di medicinali non orfani, al fine di garantire giuridicamente la fruizione dei benefici dell'esclusiva di mercato offerti dal regolamento.

D. ESCLUSIVA DI MERCATO - ARTICOLO 8

1. Richieste di autorizzazione di immissione in commercio in corso simultaneamente per la stessa indicazione orfana

1.1. Entrambi i prodotti soggetti alla richiesta di autorizzazione di immissione in commercio conformemente al capitolo I del regolamento (CEE) n. 2309/93 del Consiglio

In base all'articolo 8, un'autorizzazione di immissione in commercio per un medicinale orfano qualificato comporterà il vantaggio dell'esclusiva di mercato per un periodo di dieci anni, purché continuino ad essere soddisfatte determinate condizioni.

Se due richieste di autorizzazione di immissione in commercio per la stessa affezione orfana relativamente a medicinali orfani qualificati simili sono presentate all'Agenzia in tempi diversi, essi saranno valutati conformemente alle relative disposizioni della legislazione farmaceutica. Ciò significa che il comitato per le specialità medicinali (CPMP) formula, come parte della sua opinione sulla richiesta di autorizzazione di immissione in commercio, un parere sulla somiglianza dei due prodotti e sul fatto che essi siano o meno destinati alla stessa indicazione, ad esempio ove si constati un rilevante doppione della popolazione destinataria. Conformemente all'articolo 5, paragrafo 12, prima della concessione di un'autorizzazione di immissione in commercio il comitato per i medicinali orfani dovrà riesaminare, se del caso, la decisione di assegnazione della qualifica. In altre parole, il comitato per i medicinali orfani dovrà verificare se continuano ad essere soddisfatti i criteri di assegnazione della qualifica.

Se ciò non è il caso, il medicinale orfano qualificato sarà tolto dal Registro comunitario.

Ciò si evince dall'articolo 8, paragrafo 1, del regolamento secondo il quale qualora un'autorizzazione di immissione in commercio sia stata concessa a un medicinale orfano ai sensi del regolamento (CEE) n. 2309/93 del Consiglio, né la Comunità né gli Stati membri "(...) concedono altre autorizzazioni all'immissione in commercio, esistenti per medicinali analoghi, con le stesse indicazioni terapeutiche", fatte salve le eventuali deroghe di cui all'articolo 8, paragrafo 3. Di conseguenza, dopo la concessione dell'autorizzazione comunitaria di immissione in commercio per uno dei medicinali, l'altra richiesta dovrà essere rifiutata a meno che il secondo richiedente possa provare nella sua richiesta che il secondo medicinale è più sicuro, più efficace o comunque clinicamente superiore.

1.2. Entrambi i prodotti sono soggetti alle procedure nazionali

Le stesse norme si applicano ai casi in cui si ricorre alle procedure nazionali. In base all'articolo 8, paragrafo 1, un medicinale orfano non gode dell'esclusiva di mercato se non "dopo che tutti gli Stati membri hanno concesso un'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale orfano secondo le procedure di reciproco riconoscimento di cui agli articoli 7 e 7 bis della direttiva 65/65/CEE o all'articolo 9, paragrafo 4, della direttiva 75/319/CEE del Consiglio, del 20 maggio 1975, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative ai medicinali".

Di conseguenza, se due medicinali orfani qualificati simili sono soggetti a procedure per il reciproco riconoscimento che si svolgono parallelamente, il primo medicinale che abbia ottenuto le autorizzazioni all'immissione in commercio in tutti gli Stati membri godrà dei benefici connessi con l'esclusiva di mercato e impedirà la concessione di autorizzazioni all'immissione in commercio all'altro medicinale, fatte salve le deroghe di cui all'articolo 8, paragrafo 3.

1.3. Un medicinale oggetto di richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio conformemente al capitolo I del regolamento (CEE) n. 2309/93 del Consiglio ed un medicinale oggetto di richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio nell'ambito della procedura nazionale.

Si applica la stessa regola generale del paragrafo precedente. La richiesta di esclusiva di mercato dipende dal momento della concessione dell'autorizzazione all'immissione in commercio comunitaria, da un lato, e della concessione delle autorizzazioni all'immissione in commercio in tutti gli Stati membri, dall'altro. Il primo dei due casi ad essere concretizzato impedirà la concessione di ulteriori autorizzazioni all'immissione in commercio all'altro, fatte salve le deroghe di cui all'articolo 8, paragrafo 3.

1.4. Trasparenza in materia di richieste di autorizzazione di immissione in commercio per medicinali orfani qualificati

Per migliorare la trasparenza, quando uno sponsor di un medicinale orfano qualificato presenta una richiesta di autorizzazione di immissione in commercio all'EMEA o ad un'autorità nazionale competente, si raccomanda che l'autorità competente pubblichi la denominazione (INN) della sostanza attiva del medicinale orfano qualificato.

2. Nuove indicazioni orfane concesse ad un medicinale orfano autorizzato

Se uno sponsor ottiene un'autorizzazione di immissione in commercio per un medicinale orfano qualificato nell'ambito di una affezione orfana qualificata, il medicinale beneficerà di un periodo di 10 anni di esclusiva di mercato per l'indicazione autorizzata. Se il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio modifica l'autorizzazione di immissione in commercio per includere un'altra, distinta, affezione orfana qualificata, alla seconda indicazione orfana si applicherà un secondo periodo di 10 anni di esclusiva di mercato a partire dalla data di approvazione della variazione. Il secondo periodo di esclusiva decorrerà in parallelo con il primo, pur mantenendo date di inizio e di fine diverse.

3. Indicazioni orfane diverse concesse a medicinali orfani simili con sponsor diversi

Se due sponsor di medicinali simili orfani qualificati presentano richieste in data diversa di autorizzazione di affezioni orfane diverse, è possibile che uno sponsor ottenga un'autorizzazione di immissione in commercio per un medicinale orfano in materia di una affezione orfana, mentre l'altro sponsor può ottenere l'autorizzazione di immissione in commercio per un medicinale orfano simile per un'altra affezione orfana. In questo caso ogni medicinale otterrà l'esclusiva di mercato unicamente per l'indicazione autorizzata.

4. Articolo 8, paragrafo 2 - Revisione dell'esclusiva di mercato a 5 anni

All'articolo 8, paragrafo 2, è prevista una riduzione del periodo di esclusiva di mercato a 6 anni, se è comprovato che, alla fine del quinto anno, i criteri di cui all'articolo 3 non sono più soddisfatti. Ciò include la dimostrazione, in base ai dati disponibili, che la redditività del medicinale è sufficiente a non giustificare il mantenimento dell'esclusiva di mercato.

La Commissione applicherà le procedure e i sistemi necessari per controllare i prezzi dei medicinali orfani e per determinare se, alla fine del periodo di cinque anni, il medicinale sia sufficientemente redditizio da non giustificare il mantenimento dell'esclusiva di mercato. Un elemento importante del sistema sarà l'elaborazione di orientamenti particolareggiati per l'applicazione dell'articolo 8, come richiesto dall'articolo 8, paragrafo 5, del regolamento.

In ogni caso, alla fine del quinto anno di esclusiva di mercato, si raccomanda alle competenti autorità di accertare sistematicamente se i criteri alla base della concessione dell'esclusiva di mercato siano tuttora soddisfatti o meno. In questi casi l'autorità competente informa l'Agenzia, in modo da avviare la procedura prevista all'articolo 5.

Beninteso, al momento della concessione della qualifica di medicinale orfano, deve essere soddisfatto il criterio di non redditività. Ne consegue che un medicinale orfano non deve beneficiare dell'esclusiva di mercato se, dal momento dell'immissione in commercio, ha fatto registrare livelli di profitto più elevati. Ogniqualvolta si proceda ad un riesame dei criteri alla base della concessione della qualifica di medicinale orfano - il che può avvenire in qualsiasi momento - occorre quindi valutare il criterio di non redditività.

Al fine di agevolare il controllo regolare del criterio di non redditività, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio sarà invitato a presentare, alla Commissione ed al comitato per i medicinali orfani, informazioni circa immissione in commercio, prezzi e rimborsi, costi di distribuzione, stime annue del numero di pazienti trattati o delle ricette rilasciate, nonché tutti i necessari dati economici connessi con i medicinali orfani autorizzati in tutti gli Stati membri.

5. Articolo 8, paragrafo 3, lettera c) - contestazione del periodo di 10 anni di esclusiva di mercato

L'articolo 8, paragrafo 3, prevede una deroga alla disposizione circa l'esclusiva di mercato se un secondo richiedente di un'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale simile (qualificato o meno) destinato alla stessa indicazione terapeutica può comprovare che il secondo medicinale è "più sicuro, più efficace o comunque clinicamente superiore".

In questo caso, una volta che il secondo richiedente con un medicinale orfano qualificato abbia ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio per il suo medicinale, egli condividerà l'esclusiva di mercato con il primo detentore per la restante durata del periodo di 10 anni di esclusiva di mercato concessa al primo medicinale, finché non si proceda al riesame di cui all'articolo 8, paragrafo 2. Se il secondo medicinale non è qualificato, il secondo richiedente avrà diritto ai benefici di tutta la durata del periodo di protezione dei dati, ma non condividerà l'esclusiva di mercato.

Se un terzo richiedente desidera ottenere un'autorizzazione all'immissione in commercio per un medicinale simile per la stessa indicazione terapeutica, egli dovrà dimostrare che il suo prodotto è "più sicuro, più efficace o comunque clinicamente superiore" di qualsiasi prodotto qualificato già autorizzato. Anche in questo caso verrà condivisa l'esclusiva di mercato fino al riesame di cui all'articolo 8, paragrafo 2.

6. Esclusiva di mercato e ampliamento

Quando un medicinale orfano qualificato è stato autorizzato in tutta la Comunità e beneficia quindi dell'esclusiva di mercato, quest'ultima si estende automaticamente ai paesi aderenti nel giorno dell'adesione e contempla gli stessi diritti della Comunità.

Le autorizzazioni nazionali di immissione in commercio concesse nei paesi candidati prima dell'adesione non entrano in conflitto con l'esclusiva di mercato.

(1) GU L 18 del 22.1.2000, pag. 1.

(2) GU L 103 del 28.4.2000, pag. 5.

(3) GU L 311 del 28.11.2001, pag. 67.

(4) GU L 214 del 24/08/1993, pag. 1.

ALLEGATO 1

1. ENTR/6283/00 Revisione 1

Guideline on the Format and Content of Applications for designation as Orphan Medicinal Products (ottobre 2002) e allegato

2. COMP/436/01 Definitivo

Points to Consider on the Calculation and Reporting of the Prevalence of a Condition for Orphan Designation (COMP adottato nel marzo 2002)

3. EMEA/14222/00

Procedures for Orphan Medicinal Product Designation - General Principles Revisione 2 (25/10/02)

4. EMEA/4795/00

General Information for Sponsors of Orphan Medicinal Products Revisione 1 (25/10/02)

5. COMP/50/01

Appeal Procedure for Orphan Product Designation

6. COMP/189/01 Definitivo

Note for Guidance on the Format and Content of the Annual Report on the State of Development of an Orphan Medicinal Product, (adottato dal COMP nell'aprile 2002)

7. EMEA/H/238/02

EMEA Guidance for Companies requesting Protocol Assistance regarding Scientific Issues

Tutti questi documenti sono disponibili sul sito web di EMEA (www.emea.eu.int). Inoltre il documento ENTR/6283/00 è disponibile sul sito web della DG Imprese (pharmacos.eudra.org/F2/).