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Document 02014R0536-20221205
Regulation (EU) No 536/2014 of the European Parliament and of the Council of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/20/EC (Text with EEA relevance)Text with EEA relevance
Consolidated text: Regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 aprile 2014, sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano e che abroga la direttiva 2001/20/CE (Testo rilevante ai fini del SEE)
Regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 aprile 2014, sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano e che abroga la direttiva 2001/20/CE (Testo rilevante ai fini del SEE)
02014R0536 — IT — 05.12.2022 — 002.004
Il presente testo è un semplice strumento di documentazione e non produce alcun effetto giuridico. Le istituzioni dell’Unione non assumono alcuna responsabilità per i suoi contenuti. Le versioni facenti fede degli atti pertinenti, compresi i loro preamboli, sono quelle pubblicate nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea e disponibili in EUR-Lex. Tali testi ufficiali sono direttamente accessibili attraverso i link inseriti nel presente documento
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REGOLAMENTO (UE) N. 536/2014 DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO del 16 aprile 2014 sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano e che abroga la direttiva 2001/20/CE (Testo rilevante ai fini del SEE) (GU L 158 del 27.5.2014, pag. 1) |
Modificato da:
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Gazzetta ufficiale |
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n. |
pag. |
data |
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REGOLAMENTO (UE) 2022/641 DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO del 12 aprile 2022 |
L 118 |
1 |
20.4.2022 |
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REGOLAMENTO DELEGATO (UE) 2022/2239 DELLA COMMISSIONE del 6 settembre 2022 |
L 294 |
5 |
15.11.2022 |
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Rettificato da:
REGOLAMENTO (UE) N. 536/2014 DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO
del 16 aprile 2014
sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano e che abroga la direttiva 2001/20/CE
(Testo rilevante ai fini del SEE)
CAPO I
DISPOSIZIONI GENERALI
Articolo 1
Ambito di applicazione
Il presente regolamento si applica a tutte le sperimentazioni cliniche condotte nell'Unione.
Esso non si applica agli studi non interventistici.
Articolo 2
Definizioni
Ai fini del presente regolamento si applicano inoltre le seguenti definizioni:
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1) |
«studio clinico» : qualsiasi indagine effettuata in relazione a soggetti umani volta a:
a)
scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici o altri effetti farmacodinamici di uno o più medicinali;
b)
identificare eventuali reazioni avverse di uno o più medicinali; oppure
c)
studiare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione di uno o più medicinali, al fine di accertare la sicurezza e/o l'efficacia di tali medicinali; |
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2) |
«sperimentazione clinica» : uno studio clinico che soddisfa una delle seguenti condizioni:
a)
l'assegnazione del soggetto a una determinata strategia terapeutica è decisa anticipatamente e non rientra nella normale pratica clinica dello Stato membro interessato;
b)
la decisione di prescrivere i medicinali sperimentali e la decisione di includere il soggetto nello studio clinico sono prese nello stesso momento; o
c)
sono applicate ai soggetti procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive rispetto alla normale pratica clinica; |
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3) |
«sperimentazione clinica a basso livello di intervento» : una sperimentazione clinica che soddisfa tutte le seguenti condizioni:
a)
i medicinali sperimentali, ad esclusione dei placebo, sono autorizzati;
b)
in base al protocollo della sperimentazione clinica,
i)
i medicinali sperimentali sono utilizzati in conformità alle condizioni dell'autorizzazione all'immissione in commercio; o
ii)
l'impiego di medicinali sperimentali è basato su elementi di evidenza scientifica e supportato da pubblicazioni scientifiche sulla sicurezza e l'efficacia di tali medicinali sperimentali in uno qualsiasi degli Stati membri interessati; e
c)
le procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive pongono solo rischi o oneri aggiuntivi minimi per la sicurezza dei soggetti rispetto alla normale pratica clinica in qualsiasi Stato membro interessato; |
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4) |
«studio non interventistico» : uno studio clinico diverso da una sperimentazione clinica; |
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5) |
«medicinale sperimentale» : un medicinale sottoposto a sperimentazione oppure utilizzato come riferimento, incluso il placebo, nell'ambito di una sperimentazione clinica; |
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6) |
«normale pratica clinica» : il regime terapeutico normalmente adottato per curare, prevenire o diagnosticare una malattia o un disturbo; |
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7) |
«medicinale sperimentale per terapia avanzata» : un medicinale sperimentale che rappresenta un medicinale per terapia avanzata quale definito all'articolo 2, paragrafo 1, lettera a), del regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio ( 1 ); |
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8) |
«medicinale ausiliario» : un medicinale utilizzato in quanto necessario nell'ambito di una sperimentazione clinica, in accordo al protocollo, ma non come medicinale sperimentale; |
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9) |
«medicinale sperimentale autorizzato» : un medicinale autorizzato a norma del regolamento (CE) n. 726/2004 oppure in un qualsiasi Stato membro interessato in conformità della direttiva 2001/83/CE, a prescindere dalle modifiche all'etichettatura del medicinale utilizzato come medicinale sperimentale; |
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10) |
«medicinale ausiliario autorizzato» : un medicinale autorizzato a norma del regolamento (CE) n. 726/2004 o, in un qualsiasi Stato membro interessato, in conformità della direttiva 2001/83/CE, a prescindere dalle modifiche all'etichettatura del medicinale utilizzato come medicinale ausiliario; |
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11) |
«comitato etico» : un organismo indipendente istituito in uno Stato membro a norma del diritto di tale Stato membro e incaricato di fornire pareri ai fini del presente regolamento che tenga conto della prospettiva dei non addetti ai lavori, in particolare i pazienti o le loro organizzazioni; |
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12) |
«Stato membro interessato» : lo Stato membro in cui è stata presentata una domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica o a una modifica sostanziale, rispettivamente a norma dei capi II o III del presente regolamento; |
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13) |
«modifica sostanziale» : qualsiasi modifica di qualsiasi aspetto della sperimentazione clinica apportata dopo la notifica di una decisione di cui agli articoli 8, 14, 19, 20 o 23 e probabilmente in grado di incidere in modo sostanziale sulla sicurezza o sui diritti dei soggetti oppure sull'affidabilità e sulla robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica; |
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14) |
«promotore» : una persona, società, istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilità di avviare e gestire la sperimentazione clinica, curandone altresì il relativo finanziamento; |
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15) |
«sperimentatore» : una persona responsabile della conduzione di una sperimentazione clinica presso un sito di sperimentazione clinica; |
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16) |
«sperimentatore principale» : uno sperimentatore che guida, in qualità di responsabile, un gruppo di sperimentatori incaricato di condurre una sperimentazione clinica in un determinato sito; |
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17) |
«soggetto» : una persona che partecipa a una sperimentazione clinica o come destinataria del medicinale sperimentale o come controllo; |
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18) |
«minore» : un soggetto che, in base al diritto dello Stato membro interessato, non ha raggiunto l'età legalmente riconosciuta per fornire il proprio consenso informato; |
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19) |
«soggetto incapace» : un soggetto che, per ragioni diverse dal raggiungimento dell'età legalmente riconosciuta per fornire il proprio consenso informato, non ha la capacità di fornire lo stesso in base al diritto dello Stato membro interessato; |
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20) |
«rappresentante legalmente designato» : una persona fisica o giuridica, un'autorità oppure un organismo che, in base al diritto dello Stato membro interessato, ha la facoltà di fornire il consenso informato per conto di un soggetto incapace o per un minore; |
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21) |
«consenso informato» : l'espressione libera e volontaria di un soggetto della propria disponibilità a partecipare a una determinata sperimentazione clinica, dopo essere stato informato di tutti gli aspetti della sperimentazione clinica rilevanti per la decisione del soggetto di partecipare oppure, nel caso dei minori e dei soggetti incapaci, l'autorizzazione o l'accordo dei rispettivi rappresentanti legalmente designati a includerli nella sperimentazione clinica; |
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22) |
«protocollo» : un documento in cui sono descritti gli obiettivi, il disegno, la metodologia, gli aspetti statistici e l'organizzazione di una sperimentazione clinica. Il termine «protocollo» comprende le versioni successive e le modifiche del protocollo stesso; |
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23) |
«dossier per lo sperimentatore» : la raccolta di dati clinici e non clinici sul medicinale o sui medicinali sperimentali che sono pertinenti per lo studio dei medesimi nell'uomo; |
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24) |
«fabbricazione» : la fabbricazione totale e parziale, nonché i vari processi di divisione, confezionamento ed etichettatura (incluso il mascheramento); |
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25) |
«avvio di una sperimentazione clinica» : il primo atto di arruolamento di un potenziale soggetto per una determinata sperimentazione clinica, salvo che nel protocollo sia contenuta una definizione diversa; |
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26) |
«conclusione di una sperimentazione clinica» : l'ultima visita dell'ultimo soggetto, oppure un momento successivo come definito nel protocollo; |
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27) |
«conclusione anticipata di una sperimentazione clinica» : la prematura conclusione di una sperimentazione clinica per qualunque ragione prima che siano soddisfatte le condizioni specificate nel protocollo; |
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28) |
«interruzione temporanea di una sperimentazione clinica» : un'interruzione non prevista dal protocollo nella conduzione di una sperimentazione clinica da parte del promotore, con l'intenzione da parte di quest'ultimo di riavviarla; |
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29) |
«sospensione di una sperimentazione clinica» : interruzione della conduzione di una sperimentazione clinica disposta da uno Stato membro; |
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30) |
«buona pratica clinica» : una serie di precisi requisiti di qualità in campo etico e scientifico da osservare ai fini del disegno, conduzione, esecuzione, registrazione e analisi della sperimentazione clinica nonché delle comunicazioni in materia, atta a garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti nonché l'affidabilità e la robustezza dei dati sulla sperimentazione clinica; |
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31) |
«ispezione» : lo svolgimento da parte di un'autorità competente di un controllo ufficiale dei documenti, delle strutture, delle registrazioni, dei sistemi di garanzia della qualità e di qualsiasi altra risorsa che l'autorità competente ritiene pertinente per la sperimentazione clinica e che può essere effettuata presso il sito della sperimentazione clinica, le strutture del promotore e/o dell'organismo di ricerca a contratto, oppure in altri luoghi che l'autorità competente ritiene opportuno ispezionare; |
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32) |
«evento avverso» : qualsiasi evento clinico dannoso che si manifesta in un soggetto cui è stato somministrato un medicinale e che non ha necessariamente un rapporto causale con tale trattamento; |
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33) |
«evento avverso grave» : qualsiasi evento clinico dannoso che, a prescindere dalla dose, impone un ricovero ospedaliero oppure prolunga il ricovero in corso, comporta un'invalidità o un'incapacità grave o prolungata, risulta in un'anomalia congenita o in un difetto alla nascita, mette in pericolo la vita del soggetto o ne causa il decesso; |
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34) |
«reazione avversa grave e inattesa» : una reazione avversa grave la cui natura, gravità o esito non è coerente con le informazioni di riferimento sulla sicurezza; |
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35) |
«rapporto sullo studio clinico» : un rapporto sulla sperimentazione clinica presentato in un formato di agevole consultazione ed elaborato conformemente all'allegato I, parte I, modulo 5, della direttiva 2001/83/CE e che correda una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio. |
Articolo 3
Principio generale
Una sperimentazione clinica può essere condotta esclusivamente se:
i diritti, la sicurezza, la dignità e il benessere dei soggetti sono tutelati e prevalgono su tutti gli altri interessi; nonché
è progettata per generare dati affidabili e robusti.
CAPO II
PROCEDURA DI AUTORIZZAZIONE A UNA SPERIMENTAZIONE CLINICA
Articolo 4
Autorizzazione preventiva
Una sperimentazione clinica è soggetta a una revisione scientifica ed etica e deve essere autorizzata secondo quanto previsto dal presente regolamento.
La revisione etica è realizzata da un comitato etico conformemente al diritto dello Stato membro interessato. La revisione da parte del comitato etico indipendente può comprendere, per ciascuno Stato membro interessato, a seconda dei casi, aspetti trattati nella parte I della relazione di valutazione per l'autorizzazione di una sperimentazione clinica di cui all'articolo 6 e alla parte II di tale relazione di valutazione ai sensi dell'articolo 7.
Gli Stati membri garantiscono l'allineamento tra la tempistica e le procedure per la revisione da parte del comitato etico con la tempistica e le procedure per la valutazione della domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica di cui al presente regolamento.
Articolo 5
Presentazione di una domanda
Tra gli Stati membri interessati il promotore propone uno Stato membro relatore.
Le situazioni in cui uno Stato membro diverso dallo Stato membro proposto come relatore si candida come relatore o in cui lo Stato membro proposto come relatore non intende rivestire tale ruolo sono notificate agli Stati membri interessati attraverso il portale UE entro tre giorni dalla presentazione del fascicolo di domanda.
Se un solo Stato membro interessato si candida come relatore oppure se la sperimentazione clinica coinvolge un solo Stato membro, tale Stato membro è lo Stato membro relatore.
Se nessuno Stato membro interessato si candida come relatore oppure tale ruolo è ambito da più Stati membri interessati, lo Stato membro relatore è selezionato mediante accordo tra gli Stati membri interessati tenendo in considerazione le raccomandazioni di cui all'articolo 85, paragrafo 2, lettera c).
In mancanza di accordo tra gli Stati membri interessati, lo Stato membro relatore rimane quello proposto.
Lo Stato membro relatore rende nota al promotore e agli altri Stati membri interessati il proprio ruolo di Stato membro relatore attraverso il portale UE entro sei giorni dalla presentazione del fascicolo di domanda.
Entro dieci giorni dalla presentazione del fascicolo di domanda lo Stato membro relatore convalida la domanda tenendo conto delle osservazioni espresse dagli altri Stati membri interessati e comunica al promotore, mediante il portale UE:
se la sperimentazione clinica per la quale si è presentata domanda di autorizzazione rientra nell'ambito di applicazione del presente regolamento;
se il fascicolo di domanda è completo in conformità all'allegato I.
Gli Stati membri interessati possono comunicare allo Stato membro relatore le eventuali osservazioni di rilievo per la convalida della domanda entro sette giorni dalla presentazione del relativo fascicolo.
Entro cinque giorni dalla ricezione delle osservazioni o del fascicolo di domanda completo, lo Stato membro relatore notifica al promotore le informazioni di cui al paragrafo 3, primo comma, lettere a) e b).
Se lo Stato membro relatore non dà notifica al promotore entro il termine di cui al secondo comma, si considera che la sperimentazione clinica per la quale si è presentata domanda di autorizzazione rientra nell'ambito di applicazione del presente regolamento e che il fascicolo di domanda è completo.
Se il promotore non presenta osservazioni o non completa il fascicolo di domanda entro il termine di cui al primo comma, la domanda di autorizzazione si considera decaduta in tutti gli Stati membri interessati.
Articolo 6
Relazione di valutazione — Aspetti compresi nella parte I
Lo Stato membro relatore valuta la domanda di autorizzazione con riferimento ai seguenti aspetti:
appartenenza alla categoria delle «sperimentazioni cliniche a basso livello di intervento», ove così dichiarato dal promotore;
conformità al capo V per quanto riguarda:
i benefici terapeutici e per la salute pubblica previsti, tenendo conto di tutti gli aspetti seguenti:
i rischi e gli inconvenienti per il soggetto, tenendo conto di tutti gli aspetti seguenti:
la conformità ai requisiti in materia di fabbricazione e importazione dei medicinali sperimentali e dei medicinali ausiliari stabiliti al capo IX;
la conformità ai requisiti di etichettatura stabiliti al capo X;
la completezza e l'adeguatezza del dossier per lo sperimentatore.
La relazione di valutazione include una delle seguenti conclusioni in merito agli aspetti trattati nella parte I della relazione di valutazione:
la conduzione della sperimentazione clinica è accettabile alla luce dei requisiti stabiliti dal presente regolamento;
la conduzione della sperimentazione clinica è accettabile alla luce dei requisiti stabiliti dal presente regolamento, ma è subordinata alla conformità a determinate condizioni che sono specificatamente elencate in tale conclusione; o
la conduzione della sperimentazione clinica non è accettabile alla luce dei requisiti stabiliti nel presente regolamento.
Per quanto concerne le sperimentazioni cliniche che interessano più di uno Stato membro, la procedura di valutazione si suddivide in tre fasi:
una fase di valutazione iniziale condotta dallo Stato membro relatore entro ventisei giorni dalla data di convalida;
una fase di revisione coordinata realizzata entro dodici giorni dalla fine della fase di valutazione iniziale con il coinvolgimento di tutti gli Stati membri interessati;
una fase di consolidamento condotta dallo Stato membro relatore entro sette giorni dalla conclusione della fase di revisione coordinata.
Durante la fase di valutazione iniziale lo Stato membro relatore elabora una bozza della relazione di valutazione relativa alla parte I, che trasmette a tutti gli Stati membri interessati.
Durante la fase di revisione coordinata tutti gli Stati membri interessati esaminano congiuntamente la domanda sulla base della bozza della relazione di valutazione relativa alla parte I e condividono le eventuali osservazioni sulla domanda stessa.
Durante la fase di consolidamento lo Stato membro relatore tiene debitamente conto delle osservazioni degli altri Stati membri interessati nel completare la parte I della relazione di valutazione e registra il modo in cui tali osservazioni sono state gestite. Lo Stato membro relatore presenta la parte I della relazione di valutazione definitiva al promotore e a tutti gli altri Stati membri interessati entro il termine di cui al paragrafo 4.
Al fine di ottenere e fare la revisione di tali informazioni aggiuntive dal promotore, conformemente al terzo e quarto comma, lo Stato membro relatore può prorogare il termine di cui al paragrafo 4 di massimo trentun giorni.
Il promotore presenta le informazioni aggiuntive richieste entro il periodo stabilito dallo Stato membro relatore, che non dovrà eccedere i dodici giorni dalla ricezione della richiesta.
Alla ricezione delle informazioni aggiuntive, gli Stati membri interessati esaminano congiuntamente tutte le informazioni aggiuntive fornite dal promotore unitamente alla domanda originale e condividono le eventuali osservazioni sulla domanda stessa. La revisione coordinata è condotta entro un massimo di dodici giorni dalla ricezione delle informazioni aggiuntive e l'ulteriore consolidamento è realizzato entro un massimo di sette giorni dalla fine della revisione coordinata. Nel completare la parte I della relazione di valutazione lo Stato membro relatore tiene debitamente conto delle osservazioni degli Stati membri interessati e registra il modo in cui tali osservazioni sono state gestite.
Se il promotore non fornisce informazioni aggiuntive entro il termine stabilito dallo Stato membro relatore, di cui al terzo comma, la domanda si considera decaduta in tutti gli Stati membri interessati.
La richiesta di informazioni aggiuntive e le informazioni stesse sono presentate mediante il portale UE.
Articolo 7
Relazione di valutazione — Aspetti compresi nella parte II
Ciascuno Stato membro interessato valuta, in relazione al proprio territorio, la domanda di autorizzazione per quanto riguarda:
la conformità ai requisiti in materia di consenso informato stabiliti al capo V;
la conformità delle modalità di retribuzione o indennizzo dei soggetti ai requisiti stabiliti al capo V e degli sperimentatori;
la conformità delle modalità di arruolamento dei soggetti ai requisiti stabiliti al capo V;
la conformità alla direttiva 95/46/CE;
la conformità all'articolo 49;
la conformità all'articolo 50;
la conformità all'articolo 76;
la conformità alle norme applicabili in materia di raccolta, conservazione e uso futuro dei campioni biologici del soggetto.
La valutazione degli aspetti di cui al primo comma costituisce la parte II della relazione di valutazione.
Esclusivamente entro il termine di cui al primo comma, ciascuno Stato membro interessato può chiedere al promotore, per motivi debitamente giustificati, informazioni aggiuntive in relazione agli aspetti di cui al paragrafo 1.
Il promotore presenta le informazioni aggiuntive richieste entro il periodo stabilito dallo Stato membro interessato, che non deve eccedere dodici giorni dalla ricezione della richiesta.
Alla ricezione delle informazioni aggiuntive, lo Stato membro interessato completa la propria valutazione entro un massimo di diciannove giorni.
Se il promotore non fornisce informazioni aggiuntive entro il termine stabilito dallo Stato membro interessato, conformemente al secondo comma, la domanda si considera decaduta in tale Stato membro interessato.
La richiesta di informazioni aggiuntive e le informazioni stesse sono presentate mediante il portale UE.
Articolo 8
Decisione sulla sperimentazione clinica
La notifica è effettuata mediante un'unica decisione entro cinque giorni dalla data di comunicazione o, se successivo, dall'ultimo giorno della valutazione di cui all'articolo 7.
Un'autorizzazione a una sperimentazione clinica subordinata a determinate condizioni si limita alle condizioni che, per loro natura, non possono essere soddisfatte al momento di tale autorizzazione.
In deroga al primo comma, uno Stato membro interessato può essere in disaccordo con la conclusione dello Stato membro relatore per quanto riguarda la parte I della relazione di valutazione esclusivamente in base alle seguenti motivazioni:
quando, a causa della partecipazione alla sperimentazione clinica, un soggetto riceverebbe un trattamento di livello inferiore rispetto alla normale pratica clinica nello Stato membro interessato;
violazione del proprio diritto nazionale di cui all'articolo 90;
osservazioni relative alla sicurezza dei soggetti e all'affidabilità e alla robustezza dei dati presentate a norma dell'articolo 6, paragrafi 5 o 8.
Se uno Stato membro interessato non concorda con la conclusione in base al secondo comma, esso comunica il proprio disaccordo giustificandolo in maniera particolareggiata, mediante il portale UE, alla Commissione, a tutti gli Stati membri e al promotore.
Articolo 9
Persone incaricate di valutare la domanda
Al fine di garantire l'indipendenza e la trasparenza, gli Stati membri si assicurano che le persone incaricate di validare e valutare la domanda in merito agli aspetti trattati nelle parti I e II della relazione di valutazione non abbiano interessi finanziari o personali potenzialmente in grado di inficiarne l'imparzialità. Dette persone compilano ogni anno una dichiarazione sui loro interessi finanziari.
Articolo 10
Considerazioni specifiche per le popolazioni vulnerabili
Articolo 11
Presentazione e valutazione di domande limitate agli aspetti compresi nella parte I o nella parte II della relazione di valutazione
Su richiesta del promotore, la domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica, la relativa valutazione e la conclusione si limitano agli aspetti compresi nella parte I della relazione di valutazione.
Dopo la notifica della conclusione sugli aspetti compresi nella parte I della relazione di valutazione, il promotore può, entro due anni, presentare una domanda di autorizzazione limitata agli aspetti compresi nella parte II della relazione di valutazione. Nella domanda il promotore dichiara di non essere a conoscenza di nuove informazioni scientifiche sostanziali in grado di modificare la validità di uno qualunque degli elementi inclusi nella domanda in merito agli aspetti trattati nella parte I della relazione di valutazione. In tal caso la domanda è valutata in conformità dell'articolo 7 e lo Stato membro interessato notifica la propria decisione in merito alla sperimentazione clinica in conformità dell'articolo 8. In tali Stati membri se il promotore non richiede un'autorizzazione limitata agli aspetti compresi nella parte II della relazione di valutazione entro due anni, la domanda relativa agli aspetti compresi nella parte I della relazione di valutazione si considera decaduta.
Articolo 12
Ritiro
Il promotore può ritirare la domanda di autorizzazione in qualsiasi momento entro la data di comunicazione. In tal caso la domanda può essere ritirata esclusivamente per tutti gli Stati membri interessati. Le ragioni del ritiro sono comunicate attraverso il portale UE.
Articolo 13
Nuova presentazione di una domanda di autorizzazione
Il presente capo lascia impregiudicata, a seguito del rifiuto di un'autorizzazione o del ritiro di una domanda di autorizzazione, la possibilità per il promotore di presentare una domanda di autorizzazione a qualsiasi Stato membro interessato in cui intende condurre la sperimentazione clinica. Tale domanda è considerata una nuova domanda di autorizzazione a un'altra sperimentazione clinica.
Articolo 14
Aggiunta di uno Stato membro interessato in un momento successivo
Il fascicolo di domanda può essere presentato esclusivamente dopo la data di notifica della decisione di autorizzazione iniziale.
Un'autorizzazione di una sperimentazione clinica subordinata a determinate condizioni è limitata a condizioni che, per loro natura, non possono essere soddisfatte al momento di tale autorizzazione.
In deroga al primo comma, un ulteriore Stato membro interessato può essere in disaccordo con la conclusione dello Stato membro relatore in merito alla parte I della relazione di valutazione esclusivamente in base alle seguenti motivazioni:
ove consideri che detta partecipazione alla sperimentazione clinica, porterebbe un soggetto a ricevere un trattamento di livello inferiore rispetto alla normale pratica clinica in tale Stato membro interessato;
violazione del proprio diritto nazionale di cui all'articolo 90;
osservazioni relative alla sicurezza dei soggetti e all'affidabilità e robustezza dei dati presentate a norma dei paragrafi 5 o 6.
Se un ulteriore Stato membro interessato non concorda con la conclusione in base al secondo comma, esso comunica il proprio disaccordo giustificandolo in maniera particolareggiata, mediante il portale UE alla Commissione, a tutti gli Stati membri e al promotore.
Al fine di ottenere e fare la revisione di tali informazioni aggiuntive dal promotore, conformemente al terzo e quarto comma, lo Stato membro relatore può prorogare il relativo termine di cui al paragrafo 3, primo comma, di massimo trentun giorni.
Il promotore presenta le informazioni aggiuntive richieste entro il termine stabilito dallo Stato membro relatore che non deve eccedere i dodici giorni dalla ricezione della richiesta.
Alla ricezione delle informazioni aggiuntive l'ulteriore Stato membro interessato, tutti gli altri Stati membri interessati esaminano congiuntamente tutte le informazioni aggiuntive fornite dal promotore unitamente alla domanda originale e si scambiano le eventuali osservazioni sulla domanda stessa. La revisione coordinata è realizzata entro un massimo di dodici giorni dalla ricezione delle informazioni aggiuntive e l'ulteriore consolidamento è eseguito entro un massimo di sette giorni dalla fine della revisione coordinata. Lo Stato membro relatore tiene debitamente conto delle osservazioni degli Stati membri interessati e registra il modo in cui tali osservazioni sono state gestite.
Se il promotore non fornisce informazioni aggiuntive entro il termine stabilito dallo Stato membro relatore in conformità del terzo comma, la domanda si considera decaduta nell'ulteriore Stato membro interessato.
La richiesta di informazioni aggiuntive e le informazioni stesse sono presentate mediante il portale UE.
Il promotore presenta le informazioni aggiuntive richieste entro il termine stabilito dall'ulteriore Stato membro interessato che non deve eccedere i dodici giorni dalla ricezione della richiesta.
Alla ricezione delle informazioni aggiuntive, lo Stato membro interessato completa la propria valutazione entro un massimo di diciannove giorni.
Se il promotore non fornisce informazioni aggiuntive entro il termine stabilito dall'ulteriore Stato membro interessato conformemente al secondo comma, la domanda si considera decaduta nell'ulteriore Stato membro interessato.
La richiesta di informazioni aggiuntive e le informazioni stesse sono presentate mediante il portale UE.
CAPO III
PROCEDURA DI AUTORIZZAZIONE A UNA MODIFICA SOSTANZIALE DI UNA SPERIMENTAZIONE CLINICA
Articolo 15
Principi generali
È possibile apportare una modifica sostanziale, compresa l'aggiunta di un sito di sperimentazione clinica o il cambio di uno sperimentatore principale presso il sito di sperimentazione clinica, esclusivamente previa approvazione in conformità della procedura stabilita nel presente capo.
Articolo 16
Presentazione di una domanda
Per ottenere un'autorizzazione il promotore presenta un fascicolo di domanda agli Stati membri interessati mediante il portale UE.
Articolo 17
Convalida di una domanda di autorizzazione relativa a una modifica sostanziale di un aspetto compreso nella parte I della relazione di valutazione
Gli Stati membri interessati possono trasmettere allo Stato membro relatore le eventuali osservazioni relative alla convalida della domanda di una modifica sostanziale entro cinque giorni dalla presentazione del relativo fascicolo.
Entro sei giorni dalla presentazione del fascicolo di domanda lo Stato membro relatore convalida la domanda tenendo conto delle osservazioni espresse dagli altri Stati membri interessati e comunica al promotore, mediante il portale UE, se:
la modifica sostanziale riguarda un aspetto compreso nella parte I della relazione di valutazione; e
il fascicolo di domanda è completo in conformità dell'allegato II;
Entro cinque giorni dalla ricezione delle osservazioni o del fascicolo di domanda completo, lo Stato membro relatore notifica al promotore se la domanda è conforme o no ai requisiti di cui al paragrafo 2, lettere a) e b).
Se lo Stato membro relatore non dà notifica al promotore entro il termine di cui al secondo comma si ritiene che la modifica sostanziale di cui alla domanda riguardi un aspetto compreso nella parte I della relazione di valutazione e che il fascicolo di domanda sia completo.
Se il promotore non presenta osservazioni o non completa il fascicolo di domanda entro il termine di cui al primo comma, la domanda di autorizzazione si considera decaduta nello Stato membro interessato.
Articolo 18
Valutazione di una modifica sostanziale di un aspetto compreso nella parte I della relazione di valutazione
La relazione di valutazione include una delle seguenti conclusioni in merito agli aspetti trattati nella parte I della relazione di valutazione:
la modifica sostanziale è accettabile alla luce dei requisiti stabiliti nel presente regolamento;
la modifica sostanziale è accettabile alla luce dei requisiti stabiliti nel presente regolamento, ma è subordinata alla conformità a determinate condizioni specificatamente elencate in tale conclusione; o
la modifica sostanziale non è accettabile alla luce dei requisiti stabiliti nel presente regolamento.
Ai fini del presente articolo, nonché degli articoli 19 e 23, per data di comunicazione si intende la data di presentazione della relazione di valutazione finale al promotore e agli altri Stati membri interessati.
Per quanto concerne le sperimentazioni cliniche che coinvolgono più di uno Stato membro, la procedura di valutazione delle modifiche sostanziali si suddivide in tre fasi:
una fase di valutazione iniziale eseguita dallo Stato membro relatore entro diciannove giorni dalla data di convalida;
una fase di revisione coordinata eseguita entro dodici giorni dalla fine della fase di valutazione iniziale con il coinvolgimento di tutti gli Stati membri interessati; e
una fase di consolidamento eseguita dallo Stato membro relatore entro sette giorni dalla fine della fase di revisione coordinata.
Durante la fase di valutazione iniziale lo Stato membro relatore elabora una bozza di relazione di valutazione che trasmette a tutti gli Stati membri interessati.
Durante la fase di revisione coordinata tutti gli Stati membri interessati rivedono congiuntamente la domanda sulla base della bozza di relazione di valutazione e condividono le eventuali osservazioni relative alla domanda.
Al fine di ottenere e fare la revisione di tali informazioni aggiuntive dal promotore conformemente al terzo e quarto comma, lo Stato membro relatore può prorogare il termine di cui al paragrafo 3, primo comma, di massimo trentun giorni.
Il promotore presenta le informazioni aggiuntive richieste entro il termine stabilito dallo Stato membro relatore che non deve eccedere i dodici giorni dalla ricezione della richiesta.
Alla ricezione delle informazioni aggiuntive, gli Stati membri interessati rivedono congiuntamente tutte le informazioni aggiuntive fornite dal promotore unitamente alla domanda originale e condividono le eventuali osservazioni relative alla domanda. La revisione coordinata è condotta entro un massimo di dodici giorni dalla ricezione delle informazioni aggiuntive e l'ulteriore consolidamento è eseguito entro un massimo di sette giorni dalla fine della revisione coordinata. Nel completare la relazione di valutazione lo Stato membro relatore tiene debitamente conto delle osservazioni degli altri Stati membri interessati e registra il modo in cui tutte le osservazioni ricevute sono state gestite.
Se il promotore non fornisce informazioni aggiuntive entro il termine deciso dallo Stato membro relatore conformemente al terzo comma, la domanda si considera decaduta in tutti gli Stati membri interessati.
La richiesta di informazioni aggiuntive e le informazioni stesse sono presentate mediante il portale UE.
Articolo 19
Decisione relativa alla modifica sostanziale di un aspetto compreso nella parte I della relazione di valutazione
La notifica è effettuata mediante un'unica decisione entro cinque giorni dalla data di comunicazione.
Un'autorizzazione a una modifica sostanziale subordinata a determinate condizioni è limitata a condizioni che, per la loro natura, non possono essere soddisfatte al momento di detta autorizzazione.
In deroga al primo comma, uno Stato membro interessato può essere in disaccordo con tale conclusione dello Stato membro relatore esclusivamente sulla base delle seguenti motivazioni:
nel caso in cui consideri che la partecipazione alla sperimentazione clinica porterebbe un soggetto a ricevere un trattamento di livello inferiore rispetto alla normale pratica clinica in tale Stato membro interessato;
violazione del proprio diritto nazionale di cui all'articolo 90;
osservazioni relative alla sicurezza dei soggetti e all'affidabilità e robustezza dei dati presentate a norma dell'articolo 18, paragrafo 4 o 6.
Se lo Stato membro interessato è in disaccordo con la conclusione in base al secondo comma, esso comunica il proprio disaccordo, unitamente ad una giustificazione dettagliata, mediante il portale UE, alla Commissione, a tutti gli Stati membri e al promotore.
Uno Stato membro interessato rifiuta di autorizzare una modifica sostanziale qualora non concordi con la conclusione dello Stato membro relatore in merito alla parte I della relazione di valutazione dello Stato membro relatore per uno qualsiasi dei motivi di cui al secondo comma oppure qualora un comitato etico abbia espresso un parere negativo che, a norma del diritto di tale Stato membro interessato, è valido in tale intero Stato membro. Tale Stato membro prevede una procedura di ricorso nei confronti di tale rifiuto.
Articolo 20
Convalida, valutazione e decisione in merito a una modifica sostanziale di un aspetto compreso nella parte II della relazione di valutazione
Entro sei giorni dalla presentazione del fascicolo di domanda, lo Stato membro interessato comunica al promotore, mediante il portale UE, se:
la modifica sostanziale riguarda un aspetto compreso nella parte II della relazione di valutazione; e
il fascicolo di domanda è completo in conformità all'allegato II.
Entro cinque giorni dalla ricezione delle osservazioni o del fascicolo di domanda completo, lo Stato membro relatore notifica al promotore se la domanda è conforme o no ai requisiti di cui al paragrafo 1, lettere a) e b).
Se lo Stato membro interessato non dà notifica al promotore entro il termine di cui al secondo comma, si considera che la modifica sostanziale riguardi un aspetto compreso nella parte II della relazione di valutazione e che il fascicolo di domanda sia completo.
Se il promotore non presenta osservazioni o non completa il fascicolo di domanda entro il termine di cui al primo comma, la domanda di autorizzazione decade nello Stato membro interessato.
La notifica avviene mediante un'unica decisione entro trentotto giorni dalla data di convalida.
Un'autorizzazione a una modifica sostanziale subordinata a determinate condizioni è limitata a condizioni che, per la loro natura, non possono essere soddisfatte al momento di tale autorizzazione.
Al fine di ottenere tali informazioni aggiuntive dal promotore, lo Stato membro interessato può prorogare il termine di cui al paragrafo 5, secondo comma, di massimo trentun giorni.
Il promotore presenta le informazioni aggiuntive richieste entro il termine stabilito dallo Stato membro interessato e che non deve eccedere i dodici giorni dalla ricezione della richiesta.
Alla ricezione delle informazioni aggiuntive, lo Stato membro interessato completa la propria valutazione entro un massimo di diciannove giorni.
Se il promotore non fornisce informazioni aggiuntive entro il termine stabilito dallo Stato membro interessato e conformemente al terzo comma, la domanda deve considerarsi decaduta in quello Stato membro.
La richiesta di informazioni aggiuntive e le informazioni stesse sono presentate mediante il portale UE.
Articolo 21
Modifica sostanziale di aspetti compresi nelle parti I e II della relazione di valutazione
Articolo 22
Valutazione di una modifica sostanziale di aspetti compresi nelle parti I e II della relazione di valutazione — Valutazione degli aspetti compresi nella parte II della relazione di valutazione
Il promotore presenta le informazioni aggiuntive richieste entro il termine stabilito dallo Stato membro interessato che non deve eccedere i dodici giorni dalla ricezione della richiesta.
Alla ricezione delle informazioni aggiuntive, lo Stato membro interessato completa la propria valutazione entro un massimo di diciannove giorni.
Se il promotore non fornisce le informazioni aggiuntive richieste entro il termine stabilito dallo Stato membro interessato conformemente al secondo comma, la domanda si considera decaduta in quello Stato membro.
La richiesta di informazioni aggiuntive e le informazioni stesse sono presentate mediante il portale UE.
Articolo 23
Decisione in merito alla modifica sostanziale di aspetti compresi nelle parti I e II della relazione di valutazione
La notifica è effettuata mediante un'unica decisione entro cinque giorni dalla data di comunicazione o, se successivo, dall'ultimo giorno del periodo di valutazione di cui all'articolo 22.
Un'autorizzazione a una modifica sostanziale subordinata a determinate condizioni è limitata a condizioni che, per la loro natura, non possono essere soddisfatte al momento di tale autorizzazione.
In deroga al primo comma, uno Stato membro interessato può essere in disaccordo con la conclusione dello Stato membro relatore esclusivamente in base alle seguenti motivazioni:
ove consideri che detta partecipazione alla sperimentazione clinica porti un soggetto a ricevere un trattamento di livello inferiore rispetto alla normale pratica clinica nello Stato membro interessato;
violazione del proprio diritto nazionale di cui all'articolo 90;
osservazioni relative alla sicurezza dei soggetti e all'affidabilità e robustezza dei dati presentate a norma dell'articolo 18, paragrafo 4 o 6.
Se lo Stato membro interessato è in disaccordo con la conclusione in merito alla modifica sostanziale di aspetti compresi nella parte I della relazione di valutazione in base al secondo comma, esso comunica il proprio disaccordo, giustificandolo in maniera particolareggiata, mediante il portale UE alla Commissione, a tutti gli Stati membri e al promotore.
Articolo 24
Persone incaricate di valutare la domanda di modifica sostanziale
L'articolo 9 si applica alle valutazioni previste nel presente capo.
CAPO IV
FASCICOLO DI DOMANDA
Articolo 25
Dati presentati nel fascicolo di domanda
Il fascicolo di domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica contiene tutta la documentazione richiesta e tutte le informazioni necessarie alla convalida e alla valutazione di cui al capo II e relative a:
conduzione della sperimentazione clinica, compreso il contesto scientifico e le disposizioni adottate;
promotori, sperimentatori, potenziali soggetti, soggetti e siti di sperimentazione clinica;
medicinali sperimentali e, se del caso, medicinali ausiliari, in particolare le loro caratteristiche, etichettatura, fabbricazione e controllo;
misure per la protezione dei soggetti;
giustificazione relativa alla classificazione della sperimentazione clinica come sperimentazione clinica a basso livello di intervento, ove così dichiarato dal promotore.
L'elenco della documentazione richiesta e delle informazioni è stabilito all'allegato I.
Il fascicolo di domanda di autorizzazione a una modifica sostanziale contiene tutta la documentazione richiesta e le informazioni necessarie alla convalida e alla valutazione di cui al capo III:
un riferimento alla sperimentazione clinica o alle sperimentazioni cliniche cui si applica la modifica sostanziale mediante il numero UE della sperimentazione di cui all'articolo 81, paragrafo 1, terzo comma («numero UE di sperimentazione»);
una descrizione chiara della modifica sostanziale, in particolare la natura e le ragioni della modifica sostanziale;
una presentazione dei dati e delle informazioni aggiuntive a sostegno della modifica sostanziale, se del caso;
una descrizione chiara delle ripercussioni della modifica sostanziale per quanto riguarda i diritti e la sicurezza dei soggetti e l'affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica.
L'elenco della documentazione richiesta e delle informazioni è stabilito all'allegato II.
I dati ottenuti da sperimentazioni cliniche iniziate prima della data indicata all'articolo 99, secondo comma, sono presentati in un fascicolo di domanda se sono stati inseriti in un registro pubblico che rappresenta un registro primario o associato o un fornitore di dati della piattaforma internazionale dei registri delle sperimentazioni cliniche dell'ICTRP dell'OMS o se i risultati di tale sperimentazione clinica sono stati pubblicati in una pubblicazione scientifica indipendente oggetto di valutazione inter pares.
Articolo 26
Requisiti linguistici
La lingua del fascicolo di domanda, o di parti dello stesso, è stabilita dallo Stato membro interessato.
Gli Stati membri, nell'applicare il primo comma, esaminano la possibilità di accettare, nella documentazione non destinata ai soggetti, una lingua di comune comprensione nel campo medico.
Articolo 27
Aggiornamento mediante atti delegati
Alla Commissione è conferito il potere di adottare atti delegati conformemente all'articolo 85 riguardo alla modifica degli allegati I e II allo scopo di adeguarli al progresso tecnico o di tener conto degli sviluppi normativi internazionali che interessano l'Unione o gli Stati membri, nel campo delle sperimentazioni cliniche.
CAPO V
PROTEZIONE DEI SOGGETTI E CONSENSO INFORMATO
Articolo 28
Disposizioni generali
La conduzione di una sperimentazione clinica è consentita esclusivamente se tutte le seguenti condizioni sono soddisfatte:
i benefici previsti, per i soggetti o la salute pubblica, giustificano i rischi e gli inconvenienti prevedibili e la conformità a questa condizione è costantemente verificata;
i soggetti o, qualora un soggetto non sia in grado di fornire il proprio consenso informato, il suo rappresentante legalmente designato è stato informato conformemente all'articolo 29, paragrafi da 2 a 6;
i soggetti o, qualora un soggetto non sia in grado di fornire il proprio consenso informato, il suo rappresentante legalmente designato ha fornito il proprio consenso informato conformemente all'articolo 29, paragrafi 1, 7 e 8;
sono rispettati il diritto all'integrità fisica e mentale dei soggetti, il diritto alla vita privata e alla protezione dei dati che li riguardano in conformità della direttiva 95/46/CE;
la sperimentazione clinica è stata disegnata in modo da causare nella minor misura possibile dolore, disagio, paura e altri rischi prevedibili per il soggetto e sia la soglia del rischio che il grado di malessere sono definiti espressamente nel protocollo e sono oggetto di continua verifica;
l'assistenza medica fornita al soggetto è di competenza di un medico adeguatamente qualificato o, se del caso, di un odontoiatra qualificato;
al soggetto o, qualora il soggetto non sia in grado di fornire il proprio consenso informato, al suo rappresentante legalmente designato sono stati forniti i recapiti di un organismo presso il quale è possibile ottenere ulteriori informazioni, se necessario;
i soggetti non hanno subito alcun indebito condizionamento, anche di natura finanziaria, per partecipare alla sperimentazione clinica.
La ricerca scientifica che utilizzi i dati al di fuori di quanto previsto nel protocollo della sperimentazione clinica è condotta in conformità del diritto applicabile in materia di protezione dei dati.
Articolo 29
Consenso informato
Le informazioni fornite al soggetto o, qualora il soggetto non sia in grado di fornire un consenso informato, al suo rappresentante legalmente designato al fine di ottenere il suo consenso informato:
consentono al soggetto o al suo rappresentante legalmente designato di comprendere:
la natura, gli obiettivi, i benefici, le implicazioni, i rischi e gli inconvenienti della sperimentazione clinica,
i diritti e le garanzie riconosciuti al soggetto in relazione alla sua protezione, in particolare il suo diritto di rifiutarsi di partecipare e il diritto di ritirarsi dalla sperimentazione clinica in qualsiasi momento, senza alcun conseguente detrimento e senza dover fornire alcuna giustificazione,
le condizioni in base alle quali è condotta la sperimentazione clinica, compresa la durata prevista della partecipazione dei soggetti alla sperimentazione clinica; e
i possibili trattamenti alternativi, comprese le misure di follow-up qualora la partecipazione del soggetto alla sperimentazione clinica sia sospesa,
sono esaustive, concise, chiare, pertinenti e comprensibili ai non addetti ai lavori;
sono fornite in occasione di un colloquio preliminare con un membro del gruppo di sperimentazione adeguatamente qualificato a norma del diritto dello Stato membro interessato;
contengono informazioni sul sistema di risarcimento danni di cui all'articolo 76, paragrafo 1; e
contengono il numero UE della sperimentazione nonché informazioni relative alla disponibilità dei risultati della sperimentazione clinica in conformità del paragrafo 6.
Articolo 30
Consenso informato nelle sperimentazioni nell'ambito di cluster trials
Per le sperimentazioni cliniche che soddisfano le condizioni di cui al paragrafo 3, si ritiene che il consenso informato sia stato ottenuto se:
le informazioni richieste a norma dell'articolo 29, paragrafo 2, lettere a), b), d) ed e), sono fornite conformemente a quanto stabilito nel protocollo prima dell'inclusione del soggetto nella sperimentazione clinica e tali informazioni precisano, in particolare, che il soggetto può rifiutarsi di partecipare alla sperimentazione clinica, o ritirarsi in qualsiasi momento dalla stessa, senza alcun conseguente detrimento; e
il potenziale soggetto, dopo essere stato informato, non oppone obiezioni alla sua partecipazione alla sperimentazione clinica.
Il consenso informato può essere ottenuto mediante le modalità semplificate di cui al paragrafo 2 se sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
le modalità semplificate per l'acquisizione del consenso informato non sono in contraddizione con il diritto nazionale dello Stato membro interessato;
la metodologia della sperimentazione clinica presuppone, nell'ambito della sperimentazione clinica, la designazione di gruppi di soggetti piuttosto che di soggetti singoli per la somministrazione di diversi medicinali sperimentali;
la sperimentazione clinica appartiene alla categoria delle «sperimentazioni cliniche a basso livello di intervento» e i medicinali sperimentali sono utilizzati in conformità alle condizioni dell'autorizzazione all'immissione in commercio;
non vi sono interventi diversi dal trattamento standard dei soggetti interessati;
il protocollo giustifica i motivi per l'acquisizione del consenso informato secondo modalità semplificate e descrive la portata delle informazioni fornite ai soggetti nonché le modalità per fornire tali informazioni.
Articolo 31
Sperimentazioni cliniche su soggetti incapaci
Nel caso di soggetti incapaci che non hanno fornito, o non hanno rifiutato di fornire, il proprio consenso informato prima che insorgesse la loro incapacità, la conduzione di una sperimentazione clinica è possibile esclusivamente se, oltre alle condizioni stabilite all'articolo 28, sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
è stato ottenuto il consenso informato del loro rappresentante legalmente designato;
i soggetti incapaci hanno ricevuto le informazioni di cui all'articolo 29, paragrafo 2, in maniera adeguata alla loro capacità di comprenderle;
lo sperimentatore rispetta il desiderio esplicito di un soggetto incapace in grado di formarsi un'opinione propria e di valutare le informazioni di cui all'articolo 29, paragrafo 2, al fine di rifiutare la partecipazione o ritirarsi dalla sperimentazione clinica in qualsiasi momento;
non sono riconosciuti incentivi o benefici finanziari ai soggetti o ai loro rappresentanti legalmente designati, ad eccezione di un'indennità compensativa per le spese e i mancati guadagni direttamente connessi con la partecipazione alla sperimentazione clinica;
è essenziale che la sperimentazione clinica sia eseguita su tali soggetti incapaci e non è possibile ottenere dati di validità analoga da sperimentazioni cliniche su persone in grado di fornire il loro consenso informato o con altri metodi di ricerca;
la sperimentazione clinica è direttamente associata a una condizione clinica da cui il soggetto è affetto;
vi sono motivi scientifici per ritenere che la partecipazione alla sperimentazione clinica rechi:
al soggetto incapace un beneficio diretto superiore ai rischi e agli oneri associati; oppure
alla popolazione rappresentata dai soggetti incapaci interessati, determinati benefici se la sperimentazione clinica è direttamente associata a una condizione clinica potenzialmente letale o debilitante da cui il soggetto è affetto e se tale sperimentazione comporta solo un rischio e un onere minimi per il soggetto incapace interessato rispetto al trattamento standard applicato alla sua condizione.
Articolo 32
Sperimentazioni cliniche su minori
La conduzione di una sperimentazione clinica su minori è consentita esclusivamente se, oltre alle condizioni stabilite all'articolo 28, tutte le seguenti condizioni sono soddisfatte:
è stato ottenuto il consenso informato del loro rappresentante legalmente designato;
i minori hanno ricevuto dagli sperimentatori o dai membri del gruppo di sperimentazione qualificati o esperti nel trattare con minori le informazioni di cui all'articolo 29, paragrafo 2, in una forma adeguata alla loro età e maturità intellettiva;
il desiderio esplicito di un minore, in grado di formarsi un'opinione propria e di valutare le informazioni di cui all'articolo 29, paragrafo 2, di rifiutare la partecipazione alla sperimentazione o di ritirarsi in qualsiasi momento dalla medesima è rispettato dallo sperimentatore;
non sono riconosciuti incentivi o benefici finanziari al soggetto o al suo rappresentante legalmente designato, ad eccezione di un'indennità compensativa per le spese e i mancati guadagni direttamente connessi con la partecipazione alla sperimentazione clinica;
la sperimentazione clinica è finalizzata a studiare trattamenti per una condizione clinica che colpisce solo i minori oppure la sperimentazione clinica è essenziale in relazione ai minori per convalidare dati ottenuti da sperimentazioni cliniche su persone in grado di fornire il loro consenso informato o ottenuti con altri metodi di ricerca;
la sperimentazione clinica è direttamente associata ad una condizione clinica di cui soffre il minore interessato o è di natura tale da poter essere effettuata solo su minori;
vi sono motivi scientifici per ritenere che la partecipazione alla sperimentazione clinica rechi:
al minore interessato un beneficio diretto superiore ai rischi e agli oneri associati; o
determinati benefici alla popolazione rappresentata dal minore interessato e che tale sperimentazione clinica comporti solo un rischio e un onere minimi per tale minore rispetto al trattamento standard applicato alla sua condizione.
Articolo 33
Sperimentazioni cliniche su donne in gravidanza o allattamento
La conduzione di una sperimentazione clinica su donne in gravidanza o allattamento è consentita esclusivamente se, oltre alle condizioni stabilite all'articolo 28, sono soddisfatte le seguenti condizioni:
la sperimentazione clinica può potenzialmente recare alla donna in gravidanza o allattamento interessata, o all'embrione, al feto o al neonato, benefici diretti superiori ai rischi e agli oneri associati, oppure
se tale sperimentazione clinica non reca alcun beneficio diretto alla donna in gravidanza o allattamento interessata, o all'embrione, al feto o al neonato, la sua conduzione è consentita solo se:
una sperimentazione clinica di efficacia comparabile non può essere condotta su donne che non siano in gravidanza o allattamento;
la sperimentazione clinica contribuisce al conseguimento di risultati in grado di recare beneficio alle donne in gravidanza o allattamento o ad altre donne in relazione alla riproduzione o ad altri embrioni, feti o neonati, nonché
la sperimentazione clinica pone un rischio e un onere minimi per la donna in gravidanza o allattamento interessata, per l'embrione, il feto o il neonato;
qualora la ricerca sia condotta su donne in allattamento, è prestata particolare attenzione ad evitare qualsiasi impatto negativo sulla salute del bambino; e
non sono riconosciuti incentivi o benefici finanziari al soggetto, ad eccezione di un'indennità compensativa per le spese e i mancati guadagni direttamente connessi con la partecipazione alla sperimentazione clinica.
Articolo 34
Misure nazionali supplementari
Gli Stati membri possono prevedere misure supplementari in relazione a persone che prestano servizio militare obbligatorio, quelle in stato di detenzione, quelle che non possono prendere parte a sperimentazioni cliniche in virtù di decisioni giudiziarie nonché a persone che si trovano in residenze sanitarie assistenziali.
Articolo 35
Sperimentazioni cliniche in situazioni di emergenza
In deroga all'articolo 28, paragrafo 1, lettere b) e c), all'articolo 31, paragrafo 1, lettere a) e b), e all'articolo 32, paragrafo 1, lettere a) e b), è possibile acquisire il consenso informato a partecipare a una sperimentazione clinica e le informazioni relative alla sperimentazione clinica possono essere fornite dopo la decisione di includere il soggetto nella sperimentazione clinica a condizione che detta decisione sia presa in occasione del primo intervento sul soggetto, in conformità del protocollo di tale sperimentazione clinica, e tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte:
il soggetto non è in grado di fornire il consenso informato preventivo né di ricevere informazioni preventive sulla sperimentazione clinica a causa dell'urgenza della situazione, dovuta a una condizione clinica improvvisa che ne mette in pericolo la vita o ad altra condizione clinica grave;
vi sono motivi scientifici per ritenere che la partecipazione del soggetto alla sperimentazione clinica sarà potenzialmente in grado di recare al soggetto un beneficio diretto clinicamente rilevante, che si tradurrà in un miglioramento misurabile in termini di salute capace di alleviare la sofferenza e/o migliorare la salute del soggetto della sperimentazione o nella diagnosi della sua condizione;
non è possibile, entro il periodo di finestra terapeutica, fornire tutte le informazioni preventive e ottenere il consenso informato preventivo dal suo rappresentante legalmente designato;
lo sperimentatore certifica di non essere a conoscenza di obiezioni alla partecipazione alla sperimentazione clinica sollevate in precedenza dal soggetto;
la sperimentazione clinica è direttamente associata alla condizione clinica del soggetto, a causa della quale non è possibile ottenere, entro il periodo di finestra terapeutica, il consenso informato preventivo del soggetto o del suo rappresentante legalmente designato né fornire informazioni preventive, e inoltre la sperimentazione clinica è di natura tale da poter essere condotta esclusivamente in situazioni di emergenza;
la sperimentazione clinica pone un rischio e un onere minimi per il soggetto rispetto al trattamento standard applicato alla sua condizione.
In seguito a un intervento a norma del paragrafo 1, si cerca di ottenere il consenso informato a norma dell'articolo 29 per proseguire la partecipazione del soggetto alla sperimentazione clinica, e le informazioni in merito alla sperimentazione clinica sono fornite, in conformità ai seguenti requisiti:
per quanto riguarda i soggetti incapaci e i minori, lo sperimentatore cerca di ottenere il consenso informato dal suo rappresentante legalmente designato senza indebito ritardo e le informazioni di cui all'articolo 29, paragrafo 2, sono fornite quanto prima al soggetto e al suo rappresentante legalmente designato;
per quanto riguarda gli altri soggetti, lo sperimentatore cerca di ottenere senza indebito ritardo il consenso informato dal soggetto o dal suo rappresentante legalmente designato, a seconda dell'opzione più rapida, e le informazioni di cui all'articolo 29, paragrafo 2, sono fornite quanto prima al soggetto o al suo rappresentante legalmente designato, a seconda dell'opzione più rapida.
Ai fini della lettera b), se il consenso informato è fornito dal rappresentante legalmente designato, il consenso informato alla continuazione della partecipazione alla sperimentazione clinica è acquisito dal soggetto, non appena questi è in grado di fornire il proprio consenso informato.
CAPO VI
AVVIO, CONCLUSIONE, INTERRUZIONE TEMPORANEA E CONCLUSIONE ANTICIPATA DI UNA SPERIMENTAZIONE CLINICA
Articolo 36
Notifica dell'avvio di una sperimentazione clinica e della conclusione dell'arruolamento dei soggetti
Tale notifica è effettuata entro quindici giorni dall'avvio della sperimentazione clinica associata a tale Stato membro.
La notifica è effettuata entro quindici giorni dalla prima visita del primo soggetto associata a tale Stato membro.
La notifica è effettuata entro quindici giorni dalla conclusione dell'arruolamento dei soggetti. In caso di riavvio dell'arruolamento si applica il paragrafo 1.
Articolo 37
Conclusione di una sperimentazione clinica, interruzione temporanea e conclusione anticipata di una sperimentazione clinica e trasmissione dei risultati
La notifica è effettuata entro quindici giorni dalla conclusione della sperimentazione clinica associata a tale Stato membro.
La notifica è effettuata entro quindici giorni dalla conclusione della sperimentazione clinica nell'ultimo Stato membro interessato.
La notifica è effettuata entro quindici giorni dalla conclusione della sperimentazione clinica nell'ultimo tra gli Stati membri interessati e i paesi terzi dove la sperimentazione clinica è stata condotta.
Essa è accompagnata da una sintesi scritta in modo comprensibile ai non addetti ai lavori. Il contenuto di tale sintesi è indicato all'allegato V.
Tuttavia, se per motivi scientifici specificati nel protocollo non è possibile trasmettere una sintesi dei risultati entro un anno, la sintesi dei risultati è presentata non appena disponibile. In tal caso, il protocollo specifica quando saranno trasmessi i risultati, fornendo una giustificazione in proposito.
Oltre alla sintesi dei risultati, se la sperimentazione clinica era destinata a essere utilizzata per ottenere un'autorizzazione all'immissione in commercio per un medicinale sperimentale, il richiedente di un'autorizzazione all'immissione in commercio trasmette alla banca dati UE il rapporto sullo studio clinico entro trenta giorni dal giorno in cui l'autorizzazione all'immissione in commercio è stata concessa, che il processo decisionale relativo ad una richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio è stato completato o dopo che il richiedente di un'autorizzazione all'immissione in commercio ha ritirato la richiesta.
Nei casi in cui il promotore decida di condividere dati grezzi su base volontaria, la Commissione elabora linee guida relative al formato e alla condivisione di tali dati.
La notifica è effettuata entro quindici giorni dalla interruzione temporanea della sperimentazione clinica in tutti gli Stati membri interessati e riporta i motivi di tale azione.
La notifica è effettuata entro quindici giorni dal riavvio della sperimentazione clinica temporaneamente interrotta in tutti gli Stati membri interessati.
In caso di conclusione anticipata della sperimentazione clinica per motivi che non incidono sul rapporto rischi/benefici, il promotore notifica a ciascuno Stato membro interessato mediante il portale UE i motivi di tale azione e, se del caso, le misure di follow-up per i soggetti.
Articolo 38
Interruzione temporanea o conclusione anticipata da parte del promotore per motivi inerenti alla sicurezza dei soggetti
Tale notifica è effettuata senza indebito ritardo e comunque entro un termine massimo di quindici giorni dalla data dell'interruzione temporanea o della conclusione anticipata. Essa riporta i motivi di tale azione e specifica le misure di follow-up.
Articolo 39
Aggiornamento dei contenuti della sintesi dei risultati e della sintesi per i non addetti ai lavori
Alla Commissione è conferito il potere di adottare atti delegati conformemente all'articolo 89 riguardo alla modifica degli allegati IV e V allo scopo di adeguarli al progresso tecnico o di tener conto degli sviluppi regolatori internazionali che interessano l'Unione o gli Stati membri, nel campo delle sperimentazioni cliniche.
CAPO VII
COMUNICAZIONI IN MATERIA DI SICUREZZA NEL CONTESTO DI UNA SPERIMENTAZIONE CLINICA
Articolo 40
Banca dati elettronica per le comunicazioni in materia di sicurezza
Articolo 41
Comunicazione al promotore di eventi avversi e di eventi avversi gravi da parte dello sperimentatore
Lo sperimentatore comunica gli eventi avversi gravi al promotore, senza indebito ritardo e comunque entro un termine massimo di ventiquattro ore dopo essere venuto a conoscenza degli eventi, a meno che, per taluni eventi avversi gravi, il protocollo non preveda alcun obbligo di comunicazione immediata. Se del caso, lo sperimentatore trasmette al promotore una relazione di follow-up per consentirgli di valutare se l'evento avverso grave incida sul rapporto rischi/benefici della sperimentazione clinica.
Articolo 42
Segnalazione all'Agenzia di sospette reazioni avverse gravi e inattese da parte del promotore
Il promotore di una sperimentazione clinica condotta in almeno uno Stato membro comunica tempestivamente per via elettronica alla banca dati di cui all'articolo 40, paragrafo 1, tutte le informazioni pertinenti relativamente alle seguenti sospette reazioni avverse gravi e inattese:
tutte le sospette reazioni avverse gravi e inattese ai medicinali che si verificano nel corso di tale sperimentazione clinica, siano esse insorte in un sito di sperimentazione clinica nell'Unione o in un paese terzo;
tutte le sospette reazioni avverse gravi e inattese correlate alla stessa sostanza attiva, indipendentemente dalla forma farmaceutica e dal dosaggio o dall'indicazione oggetto della sperimentazione, ai medicinali sperimentali usati nella sperimentazione clinica, che si verificano nell'ambito di una sperimentazione clinica condotta esclusivamente in un paese terzo, se tale sperimentazione clinica è promossa:
da tale promotore, oppure
da un altro promotore che appartiene alla stessa società madre quale promotore della sperimentazione clinica o che partecipa allo sviluppo congiunto di un medicinale, sulla base di un accordo formale con il promotore della sperimentazione clinica. A tal fine, non si considera uno sviluppo congiunto la fornitura del medicinale sperimentale o di informazioni relative alla sicurezza a un futuro potenziale titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio; e
tutte le sospette reazioni avverse gravi e inattese ai medicinali della sperimentazione verificatesi in uno dei soggetti della sperimentazione clinica, che sono individuate dal promotore o di cui quest'ultimo è venuto a conoscenza dopo la fine della sperimentazione.
Il termine per le comunicazioni all'Agenzia delle sospette reazioni avverse gravi e inattese da parte del promotore è commisurato alla gravità della reazione ed è il seguente:
in caso di sospette reazioni avverse gravi e inattese mortali o che mettono in pericolo la vita del soggetto, nel minor tempo possibile e comunque entro un termine massimo di sette giorni dal momento in cui il promotore è venuto a conoscenza della reazione;
in caso di sospette reazioni avverse gravi e inattese non mortali o che non mettono in pericolo la vita del soggetto, entro un termine massimo di quindici giorni dopo che il promotore è venuto a conoscenza della reazione;
in caso di una sospetta reazione avversa grave e inattesa inizialmente ritenuta non mortale o non pericolosa per la vita del soggetto ma che si rivela esserlo, nel minor tempo possibile e comunque entro un termine massimo di sette giorni dal momento in cui il promotore è venuto a conoscenza della mortalità o pericolosità della reazione.
Se è necessario assicurare segnalazioni tempestive, il promotore, in conformità dell'allegato III, sezione 2.4, può presentare una relazione iniziale incompleta, seguita da una relazione completa.
Articolo 43
Relazione annuale all'Agenzia da parte del promotore
Articolo 44
Valutazione da parte degli Stati membri
Articolo 45
Aspetti tecnici
Gli aspetti tecnici relativi alle comunicazioni in materia di sicurezza in conformità con gli articoli da 41 a 44 sono indicati all'allegato III. Se necessario ai fini del miglioramento del livello di protezione dei soggetti, alla Commissione è conferito il potere di adottare atti delegati conformemente all'articolo 89 riguardo alla modifica dell'allegato III al fine di perseguire uno dei seguenti obiettivi:
migliorare le informazioni relative alla sicurezza dei medicinali;
adeguare i requisiti tecnici al progresso tecnico;
tenere conto degli sviluppi regolatori internazionali nell'ambito dei requisiti di sicurezza delle sperimentazioni cliniche approvati da organismi ai quali partecipano l'Unione o gli Stati membri.
Articolo 46
Comunicazioni relative ai medicinali ausiliari
Le comunicazioni in materia di sicurezza relative ai medicinali ausiliari sono effettuate in conformità del titolo IX, capo 3, della direttiva 2001/83/CE.
CAPO VIII
CONDUZIONE DI UNA SPERIMENTAZIONE CLINICA, VIGILANZA DA PARTE DEL PROMOTORE, FORMAZIONE ED ESPERIENZA, MEDICINALI AUSILIARI
Articolo 47
Conformità al protocollo e alla buona pratica clinica
Il promotore di una sperimentazione clinica e lo sperimentatore garantiscono che la sperimentazione clinica sia condotta in conformità al protocollo e ai principi della buona pratica clinica.
Fatte salve qualsiasi altra disposizione del diritto dell'Unione o le linee guida della Commissione, il promotore e lo sperimentatore, nel redigere il protocollo e nell'applicare il presente regolamento e il protocollo, tengono altresì opportunamente conto degli standard di qualità e delle linee guida ICH di buona pratica clinica.
La Commissione rende disponibili al pubblico le linee guida internazionali dettagliate ICH di buona pratica clinica di cui al secondo comma.
Articolo 48
Monitoraggio
Al fine di verificare che i diritti, la sicurezza e il benessere dei soggetti siano protetti, che i dati comunicati siano affidabili e robusti e che la sperimentazione clinica sia condotta nel rispetto delle disposizioni del presente regolamento, il promotore monitora adeguatamente la conduzione di una sperimentazione clinica. L'entità e la natura del monitoraggio sono determinate dal promotore sulla base di una valutazione che tenga conto di tutte le caratteristiche della sperimentazione clinica, comprese le seguenti:
il fatto che si tratti o no di una sperimentazione clinica a basso livello di intervento;
l'obiettivo e la metodologia della sperimentazione clinica; e
il grado di scostamento dell'intervento dalla normale pratica clinica.
Articolo 49
Idoneità degli individui coinvolti nella conduzione della sperimentazione clinica
Lo sperimentatore è un medico in base alla definizione del diritto nazionale, o una persona la cui professione è riconosciuta dallo Stato membro interessato come abilitante al ruolo di sperimentatore, data la necessità di conoscenze scientifiche ed esperienza nel campo dell'assistenza dei pazienti.
Gli altri individui coinvolti nella conduzione di una sperimentazione clinica devono essere qualificati, in termini di istruzione, formazione ed esperienza, ad assolvere ai propri compiti.
Articolo 50
Idoneità dei siti di sperimentazione clinica
Le strutture presso cui viene condotta la sperimentazione clinica devono essere idonee alla conduzione della sperimentazione clinica stessa nel rispetto delle disposizioni del presente regolamento.
Articolo 51
Tracciabilità, conservazione, restituzione e distruzione dei medicinali sperimentali
Il primo comma si applica anche ai medicinali ausiliari non autorizzati.
Articolo 52
Comunicazione di gravi violazioni
Articolo 53
Altri obblighi in materia di comunicazione pertinente ai fini della sicurezza dei soggetti
Articolo 54
Misure urgenti in materia di sicurezza
Tale notifica è effettuata senza indebito ritardo e comunque entro un termine massimo di sette giorni dalla data di adozione delle misure.
Articolo 55
Dossier per lo sperimentatore
Articolo 56
Registrazione, elaborazione, gestione e conservazione delle informazioni
Articolo 57
Fascicolo permanente della sperimentazione clinica
Il promotore e lo sperimentatore conservano un fascicolo permanente della sperimentazione clinica. Il fascicolo permanente della sperimentazione clinica contiene in ogni momento i documenti essenziali ad essa relativi che consentono di verificare la conduzione di una sperimentazione clinica e la qualità dei dati ottenuti, tenendo conto di tutte le caratteristiche della sperimentazione, con l'indicazione, in particolare, se si tratti o no di una sperimentazione clinica a basso livello di intervento. Esso è facilmente consultabile e direttamente accessibile agli Stati membri qualora questi lo richiedano.
Il fascicolo permanente della sperimentazione clinica conservato dallo sperimentatore e quello conservato dal promotore possono essere diversi nel contenuto, se ciò è giustificato dalla diversa natura delle responsabilità dello sperimentatore e del promotore.
Articolo 58
Archiviazione del fascicolo permanente della sperimentazione clinica
A meno che il diritto dell'Unione preveda un periodo di archiviazione maggiore, il promotore e lo sperimentatore conservano il contenuto del fascicolo permanente della sperimentazione clinica per almeno venticinque anni dalla conclusione della medesima. Tuttavia, le cartelle cliniche dei soggetti sono archiviate in conformità del diritto nazionale.
Il contenuto del fascicolo permanente della sperimentazione clinica è archiviato in modo da poter essere facilmente consultabile e accessibile alle autorità competenti qualora queste lo richiedano.
Qualsiasi trasferimento di proprietà del contenuto del fascicolo permanente della sperimentazione clinica deve essere documentato. Il nuovo proprietario assume le responsabilità stabilite nel presente articolo.
Il promotore designa, all'interno della propria organizzazione, le persone responsabili degli archivi. L'accesso agli archivi è riservato a tali persone.
I mezzi utilizzati per archiviare il contenuto del fascicolo permanente della sperimentazione clinica sono tali da garantire che il contenuto rimanga completo e leggibile per tutto il periodo di cui al primo comma.
Qualsiasi modifica del contenuto del fascicolo permanente della sperimentazione clinica deve essere rintracciabile.
Articolo 59
Medicinali ausiliari
CAPO IX
FABBRICAZIONE E IMPORTAZIONE DI MEDICINALI SPERIMENTALI E DI MEDICINALI AUSILIARI
Articolo 60
Ambito di applicazione del presente capo
Il presente capo si applica alla fabbricazione e all'importazione di medicinali sperimentali e di medicinali ausiliari.
Articolo 61
Autorizzazione alla fabbricazione e all'importazione
Tuttavia l’importazione di medicinali sperimentali da altre parti del Regno Unito nell’Irlanda del Nord e, fino al 31 dicembre 2024, a Cipro, in Irlanda e a Malta, non è soggetta al possesso di tale autorizzazione a condizione che siano soddisfatte tutte le condizioni seguenti:
i medicinali sperimentali sono stati sottoposti a certificazione di rilascio dei lotti nell’Unione o in parti del Regno Unito diverse dall’Irlanda del Nord per verificare l’osservanza delle prescrizioni di cui all’articolo 63, paragrafo 1;
i medicinali sperimentali sono resi disponibili solo a soggetti nello Stato membro in cui sono importati tali medicinali o, se importati nell’Irlanda del Nord, sono resi disponibili solo a soggetti nell’Irlanda del Nord.
Per ottenere l'autorizzazione di cui al paragrafo 1, il richiedente soddisfa le seguenti condizioni:
dispone, per la fabbricazione o l'importazione, di locali, attrezzatura tecnica e strutture di controllo idonei e sufficienti, conformi ai requisiti stabiliti dal presente regolamento;
dispone in maniera permanente e continuativa dei servizi di almeno una persona qualificata che possiede i requisiti stabiliti all'articolo 49, paragrafi 2 e 3, della direttiva 2001/83/CE («persona qualificata»).
Il paragrafo 1 non si applica a nessuna delle seguenti operazioni:
rietichettatura o riconfezionamento quando tali operazioni sono effettuate in ospedali, centri sanitari o cliniche, da farmacisti o altre persone legalmente autorizzate a dette operazioni nello Stato membro interessato e purché i medicinali sperimentali siano destinati a essere utilizzati esclusivamente in ospedali, centri sanitari o cliniche che partecipano alla stessa sperimentazione clinica nel medesimo Stato membro;
preparazione di radiofarmaci utilizzati come medicinali diagnostici in fase di sperimentazione quando tale operazione viene effettuata in ospedali, centri sanitari o cliniche, da farmacisti o altre persone legalmente autorizzate a detta operazione nello Stato membro interessato e purché i medicinali sperimentali siano destinati a essere utilizzati esclusivamente in ospedali, centri sanitari o cliniche che partecipano alla stessa sperimentazione clinica nel medesimo Stato membro;
preparazione dei medicinali di cui all'articolo 3, punti 1 e 2, della direttiva 2001/83/CE per l'utilizzo come medicinali sperimentali quando tale processo è effettuato in ospedali, centri sanitari o cliniche legalmente autorizzati a dette operazioni nello Stato membro interessato e purché i medicinali sperimentali siano destinati a essere utilizzati esclusivamente in ospedali, centri sanitari o cliniche che partecipano alla stessa sperimentazione clinica nel medesimo Stato membro.
Articolo 62
Responsabilità della persona qualificata
Articolo 63
Fabbricazione e importazione
Inoltre, la Commissione adotta e pubblica linee guida dettagliate conformi ai principi relativi alle buone prassi di fabbricazione e le rivede se necessario al fine di tenere conto del progresso tecnico e scientifico.
Articolo 64
Modifica dei medicinali sperimentali autorizzati
Gli articoli 61, 62 e 63 si applicano ai medicinali sperimentali autorizzati esclusivamente per quanto riguarda eventuali modifiche di tali medicinali non coperte da un'autorizzazione all'immissione in commercio.
Articolo 65
Fabbricazione di medicinali ausiliari
Se il medicinale ausiliario non è autorizzato o se un medicinale ausiliario autorizzato è modificato e tale modifica non è oggetto di un'autorizzazione all'immissione in commercio, lo stesso deve essere fabbricato in conformità alle buone prassi di fabbricazione di cui all'articolo 63, paragrafo 1, o almeno a una norma equivalente al fine di garantirne una qualità adeguata.
CAPO X
ETICHETTATURA
Articolo 66
Medicinali sperimentali non autorizzati e medicinali ausiliari non autorizzati
Le seguenti informazioni figurano sull'confezionamento esterno e sul confezionamento interno dei medicinali sperimentali non autorizzati e dei medicinali ausiliari non autorizzati:
informazioni per identificare le persone da contattare o coinvolte nella sperimentazione clinica;
informazioni per identificare la sperimentazione clinica;
informazioni per identificare il medicinale;
informazioni relative all'uso del medicinale.
Le informazioni che devono essere riportate sul confezionamento esterno e sul confezionamento interno devono essere chiaramente leggibili.
L'allegato VI riporta l'elenco delle informazioni che devono figurare sul confezionamento esterno e sul confezionamento interno.
Articolo 67
Medicinali sperimentali autorizzati e medicinali ausiliari autorizzati
I medicinali sperimentali autorizzati e i medicinali ausiliari autorizzati sono etichettati
conformemente all'articolo 66, paragrafo 1; oppure
conformemente al titolo V della direttiva 2001/83/CE.
Articolo 68
Radiofarmaci utilizzati come medicinali sperimentali o come medicinali ausiliari per diagnosi clinica
Gli articoli 66 e 67 non si applicano ai radiofarmaci utilizzati come medicinali diagnostici in fase di sperimentazione o medicinali diagnostici ausiliari.
I medicinali di cui al primo comma sono etichettati adeguatamente per garantire la sicurezza dei soggetti e l'affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica.
Articolo 69
Lingua
La lingua delle informazioni sull'etichetta è stabilita dallo Stato membro interessato. Il medicinale può essere etichettato in diverse lingue.
Articolo 70
Atti delegati
Alla Commissione è conferito il potere di adottare atti delegati conformemente all'articolo 89 riguardo alla modifica dell'allegato VI al fine di garantire la sicurezza dei soggetti e l'affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti in una sperimentazione clinica o per tener conto del progresso tecnico.
CAPO XI
PROMOTORE E SPERIMENTATORE
Articolo 71
Promotore
Una sperimentazione clinica può avere uno o più promotori.
Qualsiasi promotore può delegare, mediante un contratto scritto, una parte o la totalità dei suoi compiti a una persona fisica, a una società, a un'istituzione o a un'organizzazione. Tale delega non pregiudica la responsabilità del promotore, soprattutto per quanto concerne la sicurezza dei soggetti, l'affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica.
Lo sperimentatore e il promotore possono essere la stessa persona.
Articolo 72
Co-sponsorizzazione
In deroga al paragrafo 1, i promotori hanno la responsabilità congiunta di stabilire:
un promotore responsabile del rispetto degli obblighi propri di un promotore nelle procedure di autorizzazione di cui ai capi II e III;
un promotore responsabile in qualità di punto di contatto per la ricezione di tutti i quesiti dei soggetti, degli sperimentatori o di qualsiasi Stato membro interessato in merito alla sperimentazione clinica e la fornitura delle relative risposte;
un promotore responsabile dell'attuazione delle misure adottate conformemente all'articolo 77.
Articolo 73
Sperimentatore principale
Uno sperimentatore principale assicura che la sperimentazione clinica presso un sito di sperimentazione clinica rispetti le disposizioni del presente regolamento.
Lo sperimentatore principale assegna compiti ai membri del gruppo di sperimentatori in modo tale da non compromettere la sicurezza dei soggetti e l'affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica.
Articolo 74
Rappresentante legale del promotore nell'Unione
Articolo 75
Responsabilità
Il presente capo fa salva la responsabilità civile e penale del promotore, dello sperimentatore o delle persone a cui il promotore ha delegato dei compiti.
CAPO XII
RISARCIMENTO DANNI
Articolo 76
Risarcimento danni
CAPO XIII
VIGILANZA DA PARTE DEGLI STATI MEMBRI, ISPEZIONI E CONTROLLI DELL'UNIONE
Articolo 77
Misure correttive che gli Stati membri devono adottare
Se uno Stato membro interessato ha ragioni giustificate di ritenere che i requisiti stabiliti nel presente regolamento siano venuti a mancare, esso può adottare le seguenti misure all'interno del proprio territorio:
revocare l'autorizzazione di una sperimentazione clinica;
sospendere una sperimentazione clinica;
richiedere al promotore di modificare qualsiasi aspetto della sperimentazione clinica.
Articolo 78
Ispezioni degli Stati membri
Articolo 79
Controlli dell'Unione
La Commissione può effettuare controlli al fine di verificare:
se gli Stati membri vigilano correttamente sulla conformità al presente regolamento;
se il sistema normativo applicabile alle sperimentazioni cliniche condotte al di fuori dell'Unione garantisce la conformità al punto 8 dell'introduzione e ai principi generali contenuti nell'allegato I della direttiva 2001/83/CE;
se il sistema normativo applicabile alle sperimentazioni cliniche condotte al di fuori dell'Unione garantisce la conformità all'articolo 25, paragrafo 5, del presente regolamento.
La Commissione, in cooperazione con gli Stati membri, elabora un programma per i controlli dell'Unione di cui al paragrafo 1, lettere b) e c).
La Commissione elabora, per ciascun controllo dell'Unione effettuato, una relazione sui risultati. Ove opportuno, tali relazioni contengono raccomandazioni. La Commissione trasmette tali relazioni mediante il portale UE.
CAPO XIV
INFRASTRUTTURE INFORMATICHE
Articolo 80
Portale UE
L'Agenzia, in collaborazione con gli Stati membri e la Commissione, istituisce e gestisce un portale a livello di Unione che funge da unico punto di accesso per la presentazione dei dati e delle informazioni concernenti le sperimentazioni cliniche in conformità al presente regolamento. Il portale UE è di livello tecnico avanzato e di facile uso, e consente di evitare lavoro non necessario.
I dati e le informazioni presentati mediante il portale UE sono conservati nella banca dati UE.
Articolo 81
Banca dati UE
La banca dati UE contiene i dati e le informazioni presentati a norma del presente regolamento.
La banca dati UE identifica ciascuna sperimentazione clinica con un numero UE della sperimentazione unico. Il promotore fa riferimento a tale numero UE della sperimentazione in qualsiasi successiva comunicazione relativa o riferita a tale sperimentazione clinica.
I dati presentati in conformità del primo comma che descrivono i medicinali e le sostanze rispettano le norme dell'Unione e internazionali per l'identificazione dei medicinali e delle sostanze attive. Qualora un medicinale sperimentale abbia già un'autorizzazione all'immissione in commercio nell'UE e/o una sostanza attiva sia parte di un medicinale con un'autorizzazione all'immissione in commercio nell'Unione, i relativi numeri di prodotto e di sostanza attiva sono indicati nella domanda di sperimentazione clinica.
La banca dati UE è accessibile al pubblico a meno che una parte o tutti i dati e le informazioni in essa contenute ne giustifichino la riservatezza, sulla base di una delle seguenti motivazioni:
protezione dei dati personali in conformità al regolamento (CE) n. 45/2001;
protezione di informazioni commerciali di carattere riservato, in particolare tenendo conto dello status dell'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale, a meno che non vi sia un interesse pubblico prevalente alla divulgazione;
protezione di comunicazioni riservate tra Stati membri in relazione all'elaborazione della relazione di valutazione;
garanzia di una vigilanza efficace degli Stati membri sulla conduzione di una sperimentazione clinica.
Articolo 82
Funzionalità del portale e della banca dati UE
CAPO XV
COOPERAZIONE TRA STATI MEMBRI
Articolo 83
Referenti nazionali
Articolo 84
Sostegno dell'Agenzia e della Commissione
L'Agenzia sostiene il funzionamento della cooperazione tra gli Stati membri nel quadro delle procedure di autorizzazione di cui ai capi II e III del presente regolamento gestendo e aggiornando il portale UE e la banca dati UE conformemente all'esperienza acquisita durante l'attuazione del presente regolamento.
La Commissione sostiene il funzionamento della cooperazione degli Stati membri di cui all'articolo 44, paragrafo 2.
Articolo 85
Gruppo di coordinamento e consultivo per le sperimentazioni cliniche
Il CTAG svolge i seguenti compiti:
favorisce lo scambio di informazioni tra gli Stati membri e la Commissione sull'esperienza acquisita nell'attuazione del presente regolamento;
coadiuva le attività di sostegno della Commissione di cui all'articolo 84, secondo comma;
elabora raccomandazioni sui criteri riguardanti la selezione di uno Stato membro relatore.
CAPO XVI
TARIFFE
Articolo 86
Principio generale
Il presente regolamento non pregiudica la possibilità che gli Stati membri impongano una tariffa per le attività stabilite nel presente regolamento, a condizione che l'entità della tariffa sia stabilita in maniera trasparente e sulla base dei principi del recupero dei costi. Gli Stati membri possono stabilire tariffe ridotte per sperimentazioni cliniche non commerciali.
Articolo 87
Pagamento unico per attività per Stato membro
Uno Stato membro non impone, per una valutazione di cui ai capi II e III, pagamenti multipli a favore dei diversi organismi coinvolti in tale valutazione.
CAPO XVII
ATTI DI ESECUZIONE E ATTI DELEGATI
Articolo 88
Procedura di comitato
Qualora il comitato non esprima alcun parere, la Commissione non adotta il progetto di atto di esecuzione e si applica l'articolo 5, paragrafo 4, terzo comma, del regolamento (UE) n. 182/2011.
Articolo 89
Esercizio della delega
CAPO XVIII
DISPOSIZIONI VARIE
Articolo 90
Requisiti specifici per gruppi speciali di medicinali
Il presente regolamento non osta all'applicazione del diritto nazionale che vieta o limita l'utilizzo di tipi specifici di cellule umane o animali oppure la vendita, la fornitura o l'uso di medicinali che contengono, consistono in o derivano da tali cellule, oppure di medicinali a fini abortivi o di medicinali contenenti sostanze stupefacenti ai sensi delle vigenti convenzioni internazionali pertinenti quali la convenzione unica delle Nazioni Unite sugli stupefacenti del 1961. Gli Stati membri comunicano alla Commissione il testo di tale diritto nazionale.
Non possono essere effettuate sperimentazioni cliniche di terapia genica che portino a modifiche dell'identità genetica del soggetto.
Articolo 91
Rapporto con altra legislazione dell'Unione
Il presente regolamento fa salva la direttiva 97/43/Euratom del Consiglio ( 3 ), la direttiva 96/29/Euratom del Consiglio ( 4 ), la direttiva 2001/18/CE del Parlamento europeo e del Consiglio ( 5 ), la direttiva 2004/23/CE del Parlamento europeo e del Consiglio ( 6 ), la direttiva 2002/98/CE del Parlamento europeo e del Consiglio ( 7 ), la direttiva 2010/53/CE del Parlamento europeo e del Consiglio ( 8 ) e la direttiva 2009/41/CE del Parlamento europeo e del Consiglio ( 9 ).
Articolo 92
Medicinali sperimentali, altri prodotti e procedure gratuiti per il soggetto
Fatta salva la competenza degli Stati membri ai fini della definizione della propria politica sanitaria e dell'organizzazione e della prestazione dei servizi sanitari e dell'assistenza medica, i costi dei medicinali sperimentali, dei medicinali ausiliari, dei dispositivi medici utilizzati per la relativa somministrazione e delle procedure specificatamente previste dal protocollo non sono a carico del soggetto, salvo quanto altrimenti disposto dal diritto dello Stato membro interessato.
Articolo 93
Protezione dei dati
Articolo 94
Sanzioni
Le norme di cui al paragrafo 1 si applicano, tra l'altro, ai seguenti casi:
mancato rispetto delle disposizioni di cui al presente regolamento in merito alla presentazione di informazioni destinate ad essere rese pubbliche nella banca dati UE;
mancato rispetto delle disposizioni di cui al presente regolamento in merito alla sicurezza.
Articolo 95
Responsabilità civile e penale
Il presente regolamento fa salvo il diritto nazionale e dell'Unione in merito alla responsabilità civile e penale di un promotore o di uno sperimentatore.
CAPO XIX
DISPOSIZIONI FINALI
Articolo 96
Abrogazione
Articolo 97
Revisione
Cinque anni dopo la data indicata all'articolo 99, secondo comma, e successivamente ogni cinque anni, la Commissione trasmette al Parlamento europeo e al Consiglio una relazione sull'applicazione del presente regolamento. Tale relazione include una valutazione dell'impatto del regolamento sul progresso scientifico e tecnologico, informazioni esaustive sui diversi tipi di sperimentazioni cliniche autorizzate a norma del presente regolamento e le misure da adottare per mantenere competitiva la ricerca clinica europea. La Commissione, se del caso, presenta una proposta legislativa basata su tale relazione allo scopo di aggiornare le disposizioni del presente regolamento.
Articolo 98
Disposizione transitoria
Articolo 99
Entrata in vigore
Il presente regolamento entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell'Unione europea.
Esso si applica a decorrere da sei mesi dopo la pubblicazione dell'avviso di cui all'articolo 82, paragrafo 3, ma comunque non prima del 28 maggio 2016.
Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.
ALLEGATO I
FASCICOLO DI DOMANDA INIZIALE
A. INTRODUZIONE E PRINCIPI GENERALI
1. Se del caso, il promotore fa riferimento ad eventuali domande precedenti. Se tali domande sono state presentate da un altro promotore, è presentato l'accordo scritto di quest'ultimo.
2. Se una sperimentazione clinica ha più di un promotore, si presentano nel fascicolo di domanda informazioni dettagliate sulle responsabilità di ciascun promotore.
3. La domanda è firmata dal promotore o da un suo rappresentante. La firma conferma che il promotore ha accertato che:
le informazioni fornite sono complete;
i documenti allegati presentano un resoconto preciso delle informazioni disponibili;
la sperimentazione clinica deve essere condotta conformemente al protocollo; e
la sperimentazione clinica deve essere condotta conformemente al presente regolamento.
4. Il fascicolo di domanda relativo a una domanda limitata alla parte I della relazione di valutazione di cui all'articolo 11 si limita alle sezioni da B a J e alla sezione Q del presente allegato.
5. Fatto salvo l'articolo 26, il fascicolo relativo a una domanda limitata alla parte II della relazione di valutazione di cui all'articolo 11 e al fascicolo relativo a una domanda di cui all'articolo 14 si limita alle sezioni da K a R del presente allegato.
B. LETTERA DI ACCOMPAGNAMENTO
6. La lettera di accompagnamento indica il numero UE della sperimentazione e il numero universale di registrazione della sperimentazione e richiama l'attenzione sulle eventuali caratteristiche specifiche della sperimentazione clinica.
7. In tale lettera non è tuttavia necessario ripresentare le informazioni già comprese nel modulo di domanda UE, con le seguenti eccezioni:
caratteristiche specifiche della popolazione coinvolta nella sperimentazione clinica, ad esempio soggetti incapaci di fornire il proprio consenso o minori e donne in gravidanza o allattamento;
durante la sperimentazione clinica è somministrata per la prima volta agli esseri umani una nuova sostanza attiva;
l'Agenzia, uno Stato membro o un paese terzo ha fornito una consulenza scientifica sulla sperimentazione clinica o sul medicinale sperimentale; nonché
la sperimentazione clinica fa parte o è destinata a far parte di un piano d'indagine pediatrica (PIP) di cui al titolo II, capo 3, del regolamento (CE) n. 1901/2006 (se l'Agenzia ha già emanato una decisione sul piano d'indagine pediatrica, la lettera di accompagnamento contiene un link alla decisione nel sito dell'Agenzia stessa);
i medicinali sperimentali o i medicinali ausiliari sono narcotici, psicotropi o radiofarmaci;
i medicinali sperimentali sono o contengono uno o più organismi geneticamente modificati;
il promotore ha ottenuto la qualifica di orfano per il medicinale sperimentale per una condizione clinica orfana;
un elenco esaustivo, che comprenda lo status normativo, di tutti i medicinali sperimentali e un elenco di tutti i medicinali ausiliari; e
un elenco dei dispositivi medici che sono oggetto della sperimentazione clinica ma che non sono parte del medicinale o dei medicinali sperimentali, unitamente a una dichiarazione indicante se i dispositivi medici presentano la marcatura CE per l'uso previsto.
8. La lettera di accompagnamento indica in che punto del fascicolo di domanda sono contenute le informazioni elencate al paragrafo 7.
9. La lettera di accompagnamento indica se il promotore considera la sperimentazione clinica a basso livello di intervento e contiene la relativa motivazione dettagliata.
10. La lettera di accompagnamento indica se la metodologia della sperimentazione clinica presuppone la designazione di gruppi di soggetti piuttosto che di singoli soggetti per la somministrazione di diversi medicinali sperimentali e, di conseguenza, se il consenso informato sarà ottenuto mediante modalità semplificate.
11. La lettera di accompagnamento precisa in che punto del fascicolo di domanda siano contenute le informazioni necessarie per valutare se una reazione avversa costituisca una sospetta reazione avversa grave e inattesa, vale a dire le informazioni di riferimento sulla sicurezza.
12. Nel caso si tratti di una nuova presentazione della domanda, la lettera di accompagnamento indica il numero UE della sperimentazione per la precedente domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica, evidenzia le modifiche rispetto alla presentazione precedente e, se del caso, specifica come sono state affrontate eventuali questioni irrisolte nella prima domanda di autorizzazione.
C. MODULO DI DOMANDA UE
13. Il modulo di domanda UE è debitamente compilato.
D. PROTOCOLLO
14. Il protocollo descrive l'obiettivo, il disegno, la metodologia, gli aspetti statistici, lo scopo e l'organizzazione della sperimentazione clinica.
15. Il protocollo è identificato da:
titolo della sperimentazione clinica;
numero UE della sperimentazione;
numero di protocollo attribuito dal promotore, specifico per tutte le versioni del protocollo (se pertinente);
data e numero della versione, da aggiornare in caso di modifica;
titolo o denominazione abbreviati assegnati al protocollo; e
nome e indirizzo del promotore, nonché nome e funzione del rappresentante o dei rappresentanti del promotore autorizzati a firmare il protocollo o eventuali modifiche sostanziali del protocollo.
16. Il protocollo, ove possibile, è scritto in un formato di facile accesso e consultazione, piuttosto che attraverso immagini scannerizzate.
17. Il protocollo comprende almeno:
una dichiarazione indicante che la sperimentazione clinica deve essere condotta in conformità al protocollo, al presente regolamento e ai principi di buona pratica clinica;
un elenco esaustivo di tutti i medicinali sperimentali e di tutti i medicinali ausiliari;
una sintesi dei risultati di studi non clinici che potenzialmente hanno importanza clinica e di altre sperimentazioni cliniche rilevanti ai fini della sperimentazione clinica;
una sintesi dei rischi e dei benefici noti e potenziali, compresa una valutazione dei benefici e dei rischi attesi ai fini della valutazione a norma dell'articolo 6; per soggetti in sperimentazione clinica in una situazione di emergenza, devono essere documentati i motivi scientifici per ritenere che la partecipazione di tali soggetti alla sperimentazione sia potenzialmente in grado di recare al soggetto un beneficio diretto clinicamente rilevante;
nel caso in cui i pazienti siano coinvolti nel disegno della sperimentazione clinica, una descrizione del loro coinvolgimento;
una descrizione e giustificazione del dosaggio e della posologia, della via e modalità di somministrazione e della durata del trattamento per tutti i medicinali sperimentali e i medicinali ausiliari;
una dichiarazione che indichi se i medicinali sperimentali e i medicinali ausiliari utilizzati nella sperimentazione clinica sono autorizzati; qualora siano autorizzati, deve essere dichiarato se sono utilizzati nella sperimentazione clinica in conformità alle condizioni contenute nell'autorizzazione all'immissione in commercio; qualora non siano autorizzati, deve essere fornita una giustificazione per l'utilizzo nella sperimentazione clinica di medicinali ausiliari non autorizzati utilizzati nella sperimentazione clinica;
una descrizione dei gruppi e dei sottogruppi di soggetti che partecipano alla sperimentazione clinica, indicante, se presenti, i gruppi di soggetti con esigenze specifiche, ad esempio per età, per genere, per il fatto che i soggetti siano volontari sani o soggetti con malattie rare e ultrarare;
riferimenti bibliografici e dati pertinenti alla sperimentazione clinica e che ne descrivono il contesto;
un'analisi della rilevanza della sperimentazione clinica ai fini della valutazione a norma dell'articolo 6;
una descrizione del tipo di sperimentazione clinica da effettuare e un'analisi del disegno della sperimentazione (comprendente una rappresentazione schematica della progettazione, delle procedure e delle fasi del disegno dello studio, se del caso);
una specificazione degli endpoint primari e degli endpoint secondari, se presenti, da misurare nel corso della sperimentazione clinica;
una descrizione delle misure adottate per ridurre al minimo l'errore sistematico (bias), tra cui i metodi di randomizzazione e cecità, se del caso;
una descrizione della durata prevista della partecipazione dei soggetti e una descrizione della sequenza e della durata di tutte le fasi della sperimentazione clinica, compreso il follow-up, se del caso;
una definizione chiara e priva di ambiguità della conclusione della sperimentazione clinica in questione e, se non corrisponde alla data dell'ultima visita dell'ultimo soggetto, una specificazione della data stimata della conclusione e la relativa giustificazione;
una descrizione dei criteri per la sospensione di parti della sperimentazione clinica o dell'intera sperimentazione clinica;
le modalità per assicurare il mantenimento dei codici di randomizzazione del trattamento oggetto della sperimentazione clinica e le procedure per l'apertura dei codici;
una descrizione delle procedure per l'identificazione dei dati da registrare direttamente nelle schede raccolta dati da considerare come dati originali;
una descrizione delle modalità per assicurare il rispetto delle norme applicabili in materia di raccolta, conservazione e uso futuro dei campioni biologici dei soggetti in sperimentazione clinica, ove applicabile, salvo nei casi in cui è contenuta in un documento separato;
una descrizione delle procedure per la tracciabilità, conservazione, distruzione e restituzione del medicinale sperimentale e del medicinale ausiliario non autorizzato a norma dell'articolo 51;
una descrizione dei metodi statistici da utilizzare, tra cui, qualora opportuno:
una descrizione dei criteri per l'inclusione e l'esclusione dei soggetti, compresi i criteri per ritirare singoli soggetti dal trattamento o dalla sperimentazione clinica;
una descrizione delle procedure relative al ritiro dei soggetti dal trattamento o dalla sperimentazione clinica, comprese le procedure per la raccolta di dati concernenti i soggetti ritirati, le procedure per la loro sostituzione e il follow-up dei soggetti che si sono ritirati dal trattamento o dalla sperimentazione clinica;
una giustificazione dell'inclusione di soggetti incapaci di fornire il loro consenso informato o di altre popolazioni particolari, come i minori;
una giustificazione della scelta del genere e dell'età dei soggetti e, nel caso in cui un determinato gruppo di genere o di età sia escluso dalle sperimentazioni cliniche o vi risulti sottorappresentato, una spiegazione dei motivi e una giustificazione dei criteri di esclusione;
una descrizione dettagliata della procedura di arruolamento e di acquisizione del consenso informato, in particolare nei casi in cui i soggetti siano incapaci di fornire il consenso informato;
una descrizione dei trattamenti, compresi i medicinali, che sono consentiti o non consentiti prima o durante la sperimentazione clinica;
una descrizione delle procedure di contabilità per la fornitura e la somministrazione di medicinali ai soggetti, compreso il mantenimento del cieco, ove applicabile;
una descrizione delle procedure per controllare l'aderenza dei soggetti, ove applicabile;
una descrizione delle modalità di monitoraggio nel corso della sperimentazione clinica;
una descrizione delle modalità per fornire cure ai soggetti alla conclusione della loro partecipazione alla sperimentazione, qualora a seguito della partecipazione alla sperimentazione clinica siano necessarie cure aggiuntive e tali cure differiscano da quelle normalmente previste per la condizione clinica in questione;
una descrizione specifica dei parametri di efficacia e di sicurezza nonché dei metodi e dei tempi per la valutazione, la registrazione e l'analisi di tali parametri;
una descrizione delle considerazioni etiche relative alla sperimentazione clinica, qualora non siano state già descritte altrove;
una dichiarazione del promotore (nel protocollo o in un documento separato) che confermi che gli sperimentatori e le istituzioni coinvolte nella sperimentazione clinica devono consentire monitoraggio, audit e ispezioni regolatorie relativi alla sperimentazione clinica, anche fornendo accesso diretto a dati e documenti originali;
una descrizione delle regole di pubblicazione;
motivazioni debitamente documentate relative alla presentazione della sintesi dei risultati della sperimentazione clinica a distanza di oltre un anno;
una descrizione delle modalità per la conformità delle norme applicabili in materia di protezione dei dati personali, in particolare delle misure organizzative e tecniche che saranno attuate per evitare l'accesso non autorizzato, la rivelazione, la diffusione, la modifica o la perdita delle informazioni e dei dati personali trattati;
una descrizione delle misure che verranno attuate per garantire la riservatezza dei dati e dei dati personali dei soggetti coinvolti nelle sperimentazioni cliniche;
una descrizione delle misure che saranno attuate in caso di violazioni della sicurezza dei dati per attenuare possibili eventi avversi.
18. Se una sperimentazione clinica viene condotta con una sostanza attiva disponibile nell'Unione europea sotto diverse denominazioni commerciali in diversi medicinali autorizzati, il protocollo può definire il trattamento semplicemente in base alla sostanza attiva o al codice ATC (anatomico-terapeutico-clinico) (livello 3-5) senza specificare la denominazione commerciale di ogni medicinale.
19. Per quanto concerne la notifica degli eventi avversi, il protocollo individua le categorie:
degli eventi avversi o dei risultati di laboratorio anomali che sono cruciali ai fini delle valutazioni della sicurezza e che devono essere comunicati dallo sperimentatore al promotore;
degli eventi avversi gravi non soggetti a obbligo di comunicazione immediata da parte dello sperimentatore al promotore.
20. Il protocollo descrive le procedure per:
il rilevamento e la registrazione degli eventi avversi da parte dello sperimentatore e la comunicazione al promotore di eventi avversi rilevanti da parte dello sperimentatore;
la comunicazione al promotore da parte dello sperimentatore degli eventi avversi gravi che sono stati identificati nel protocollo come non soggetti ad obbligo di notifica immediata;
la comunicazione da parte del promotore alla banca dati Eudravigilance di sospette reazioni avverse gravi e inattese; e
il follow-up dei soggetti in seguito a reazioni avverse, compresi il tipo e la durata del follow-up.
21. Nel caso in cui il promotore intenda presentare un'unica relazione sulla sicurezza di tutti i medicinali utilizzati nella sperimentazione clinica, conformemente all'articolo 43, paragrafo 2, il protocollo ne indica le ragioni.
22. Se necessario, il protocollo descrive le questioni inerenti all'etichettatura e all'apertura del cieco dei medicinali sperimentali.
23. Il protocollo è accompagnato dallo statuto Carta del comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza, ove applicabile;
24. Il protocollo è accompagnato da una sua sintesi.
E. DOSSIER PER LO SPERIMENTATORE (INVESTIGATOR'S BROCHURE — IB)
25. Deve essere presentato un dossier per lo sperimentatore, elaborato conformemente alle più recenti conoscenze scientifiche e agli orientamenti internazionali.
26. Lo scopo dell'IB è fornire agli sperimentatori e alle altre persone coinvolte nella sperimentazione clinica informazioni volte a facilitare la comprensione del razionale delle caratteristiche essenziali del protocollo, quali la dose, la frequenza/l'intervallo di dosaggio, i metodi di somministrazione e le procedure di monitoraggio della sicurezza, e ad agevolare il rispetto di tali caratteristiche.
27. Le informazioni contenute nell'IB sono presentate in forma concisa, semplice, obiettiva, equilibrata e non promozionale in modo tale da consentire al medico o allo sperimentatore di comprenderle e di effettuare una valutazione imparziale — sotto il profilo dei rischi e dei benefici — dell'adeguatezza della sperimentazione clinica proposta. L'IB deve essere elaborato includendo tutte le informazioni e gli elementi di evidenza disponibili che avvalorano il razionale alla base della sperimentazione clinica proposta e la sicurezza dell'uso del medicinale sperimentale durante la sperimentazione clinica stessa. È presentato in forma di sintesi.
28. Se il medicinale sperimentale è autorizzato e impiegato conformemente alle condizioni dell'autorizzazione all'immissione in commercio, il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) costituisce l'IB approvato. Qualora le condizioni d'uso nella sperimentazione clinica differiscano da quelle autorizzate, l'RCP è integrato da una sintesi dei dati clinici e non clinici pertinenti a sostegno dell'impiego del medicinale sperimentale nel quadro della sperimentazione clinica. Qualora il medicinale sperimentale sia identificato nel protocollo unicamente tramite la sostanza attiva, il promotore sceglie un RCP come documento equivalente all'IB per tutti i medicinali contenenti quella sostanza attiva e utilizzati in qualsiasi sito di sperimentazione clinica.
29. Nel caso di una sperimentazione clinica multinazionale in cui il medicinale da impiegare in ciascuno Stato membro interessato è diverso sia quello autorizzato a livello nazionale e l'RCP sia diverso tra gli Stati membri interessati, il promotore sceglie un unico RCP per l'intera sperimentazione clinica. L'RCP scelto è quello più adatto a garantire la sicurezza dei pazienti.
30. Se il dossier per lo sperimentatore non è l'RCP, deve contenere una sezione chiaramente identificabile denominata «informazioni di riferimento sulla sicurezza» (IRS). Conformemente ai paragrafi 10 e 11 dell'allegato III, le IRS contengono le informazioni sul medicinale sperimentale e sulle modalità per identificare quali reazioni avverse devono essere considerate reazioni avverse attese, fornendo anche informazioni sulla frequenza e sulla natura di tali reazioni avverse.
F. DOCUMENTAZIONE RELATIVA ALLA CONFORMITÀ ALLE BUONE PRASSI DI FABBRICAZIONE (GMP) PER I MEDICINALI SPERIMENTALI
31. Per quanto riguarda la documentazione relativa alla conformità alle GMP, si applicano le seguenti disposizioni.
32. Non è necessario presentare alcuna documentazione qualora il medicinale sperimentale sia autorizzato e non sia modificato, indipendentemente dal fatto che sia fabbricato nell'Unione.
33. Se il medicinale sperimentale non è autorizzato, non è oggetto di un'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata da un paese terzo che aderisce alla conferenza internazionale sull'armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione di medicinali per uso umano (ICH) e non è fabbricato nell'Unione, deve essere presentata la seguente documentazione:
una copia dell'autorizzazione di cui all'articolo 61; nonché
una certificazione rilasciata dalla persona abilitata nell'Unione che attesti che la fabbricazione rispetta una GMP almeno equivalente alla GMP nell'Unione, salvo disposizioni specifiche previste da accordi di mutuo riconoscimento tra l'Unione e i paesi terzi.
34. In tutti gli altri casi va presentata una copia dell'autorizzazione di cui all'articolo 61.
35. Per le operazioni relative ai medicinali sperimentali, stabilite all'articolo 61, paragrafo 5, che non sono soggette ad autorizzazione a norma dell'articolo 61, va presentata la documentazione che attesta la conformità ai requisiti di cui all'articolo 61, paragrafo 6.
G. DOSSIER DEL MEDICINALE SPERIMENTALE (INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCT DOSSIER — IMPD)
36. L'IMPD fornisce informazioni relative alla qualità di qualsiasi medicinale sperimentale, alla sua fabbricazione e al suo controllo, nonché dati ottenuti da studi non clinici e dall'uso clinico.
1.1. Dati relativi al medicinale sperimentale
Introduzione
37. Per quanto riguarda i dati, l'IMPD può essere sostituito da altra documentazione che può essere presentata come documentazione a sé stante o con un IMPD semplificato. Per informazioni dettagliate sull'IMPD semplificato si rimanda alla sezione 1.2 «IMPD semplificato con rinvio ad altra documentazione».
38. Ciascuna sezione dell'IMPD inizia con un indice e un glossario dei termini.
39. Le informazioni riportate nell'IMPD sono concise. L'IMPD non deve essere inutilmente voluminoso. È preferibile presentare i dati in tabelle accompagnate da una breve descrizione che evidenzi i principali punti salienti.
Dati qualitativi
40. I dati di qualità sono presentati secondo una struttura logica analoga al formato previsto dal modulo 3 del documento tecnico comune dell'ICH.
Dati non clinici di farmacologia e tossicologia
41. L'IMPD contiene anche una sintesi dei dati non clinici di farmacologia e tossicologia di ogni medicinale sperimentale impiegato nella sperimentazione clinica, conformemente agli orientamenti internazionali e fornisce un elenco di riferimento degli studi condotti e adeguati riferimenti bibliografici. Ove opportuno, è preferibile presentare i dati in tabelle accompagnate da una breve descrizione che evidenzi i principali punti salienti. Le sintesi degli studi condotti devono consentire di valutarne l'adeguatezza dello studio e se lo studio è stato condotto sulla base di un protocollo accettabile.
42. I dati non clinici di farmacologia e tossicologia sono presentati secondo una struttura logica analoga al formato previsto dal modulo 4 del documento tecnico comune dell'ICH.
43. L'IMPD non si limita a una semplice sintesi dei dati degli studi condotti, ma fornisce piuttosto un'analisi critica dei dati, compresa una giustificazione di loro omissioni, e una valutazione della sicurezza del medicinale nel contesto della sperimentazione clinica proposta.
44. L'IMPD deve contenere una dichiarazione attestante il rispetto dei principi della buona pratica di laboratorio o di norme equivalenti, di cui all'articolo 25, paragrafo 3.
45. Il materiale test impiegato negli studi di tossicità è rappresentativo di quello utilizzato nella sperimentazione clinica in termini di profili qualitativi e quantitativi delle impurezze. Per garantire ciò e avvalorare quindi la validità dello studio, la preparazione del materiale test prova deve essere sottoposta ai controlli necessari.
Dati da precedenti sperimentazioni cliniche e sull'uso clinico
46. Dati da precedenti sperimentazioni cliniche e dall'uso clinico sono presentati secondo una struttura logica analoga al formato previsto dal modulo 5 del documento tecnico comune dell'ICH.
47. La presente sezione fornisce una sintesi di tutti i dati disponibili relativi a sperimentazioni cliniche precedenti e all'uso clinico dei medicinali sperimentali.
Essa deve altresì contenere una dichiarazione attestante la conformità di tali sperimentazioni cliniche precedenti alla buona pratica clinica e un riferimento al registro pubblico di cui all'articolo 25, paragrafo 6.
Valutazione complessiva dei rischi e dei benefici
48. La presente sezione fornisce una breve sintesi integrata che analizza criticamente i dati clinici e non clinici relativi ai rischi e ai benefici potenziali del medicinale sperimentale nella sperimentazione clinica proposta, a meno che tali informazioni non siano già enunciate nel protocollo. In quest'ultimo caso la sezione contiene un rinvio alla corrispondente sezione del protocollo. Il testo cita gli studi conclusi anticipatamente e ne esamina i motivi. Relativamente agli studi su minori o adulti incapaci, qualsiasi valutazione dei rischi prevedibili e dei benefici attesi tiene conto delle disposizioni specifiche del presente regolamento.
49. Se del caso, i margini di sicurezza sono descritti in termini di esposizione sistemica relativa al medicinale sperimentale, preferibilmente sulla base dei dati considerati più pertinenti tra i valori dell'area sotto la curva (area under the curve — AUC) e i dati della concentrazione di picco (Cmax), piuttosto che in termini di dose applicata. Viene trattata inoltre la rilevanza clinica dei risultati degli studi clinici e non clinici, anche con eventuali raccomandazioni su un ulteriore monitoraggio degli effetti e della sicurezza nella sperimentazione clinica.
1.2. IMPD con rinvio ad altra documentazione
50. Il richiedente può fare riferimento ad altra documentazione presentata come documentazione a sé stante o con il dossier semplificato dell'IMPD.
Possibilità di rinvio al dossier per lo sperimentatore
51. Il richiedente ha la possibilità di presentare un IMPD a sé stante oppure di rinviare al dossier per lo sperimentatore per quanto riguarda le IRS e le sintesi delle parti preclinica e clinica dell'IMPD. In quest'ultimo caso, la sintesi delle informazioni precliniche e cliniche comprende dati, presentati preferibilmente sotto forma di tabelle, sufficientemente dettagliati da consentire ai valutatori di pronunciarsi sulla tossicità potenziale del medicinale sperimentale e sulla sicurezza del suo utilizzo nella sperimentazione clinica proposta. Qualora vi siano aspetti particolari dei dati preclinici o clinici per i quali sia necessaria una spiegazione o un'analisi dettagliata da parte di esperti al di là di quanto normalmente illustrato nel dossier per lo sperimentatore, le informazioni precliniche e cliniche costituiscono un elemento integrante dell'IMPD.
Possibilità di rinvio al RCP
52. Nel caso di medicinale sperimentale autorizzato, il richiedente può presentare, come IMPD, la versione del riassunto delle caratteristiche del prodotto valida al momento della domanda. I requisiti precisi sono specificati nella tabella 1. Gli eventuali nuovi dati forniti sono chiaramente indentificati. Tabella 1: contenuto dell'IMPD (S: dati relativi alla sostanza attiva; P: dati relativi al medicinale sperimentale; A: altre informazioni riguardanti gli impianti e le attrezzature, la valutazione di sicurezza degli agenti avventizi, i nuovi eccipienti, i solventi per la ricostituzione e i diluenti).
Tabella 1: contenuto dell'IMPD
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Tipi di valutazione precedente |
Dati qualitativi |
Dati non clinici |
Dati clinici |
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Il medicinale sperimentale è autorizzato oppure è oggetto di un'autorizzazione all'immissione in commercio in un paese ICH ed è utilizzato nella sperimentazione clinica: |
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— alle condizioni illustrate nell'RCP |
RCP |
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— al di fuori delle condizioni illustrate nell'RCP |
RCP |
Se appropriato |
Se appropriato |
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— previa modifica (ad esempio mascheramento) |
P+A |
RCP |
RCP |
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Il medicinale sperimentale è in una forma farmaceutica diversa o in un dosaggio diverso dal medicinale che è autorizzato o che è oggetto di un'autorizzazione all'immissione in commercio in un paese ICH e il medicinale sperimentale è fornito dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio |
RCP+P+A |
Sì |
Sì |
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Il medicinale sperimentale non è autorizzato e non è oggetto di un'autorizzazione all'immissione in commercio in un paese ICH, ma la sostanza attiva è contenuta in un medicinale autorizzato, ed |
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— è fornita dallo stesso fabbricante |
RCP+P+A |
Sì |
Sì |
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— è fornita da un altro fabbricante |
RCP+S+P+A |
Sì |
Sì |
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Il medicinale sperimentale è stato oggetto di una precedente domanda di autorizzazione alla sperimentazione clinica, è stato autorizzato nello Stato membro interessato, non è stato modificato, e |
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— non sono disponibili nuovi dati dall'ultima modifica della domanda di autorizzazione alla sperimentazione clinica, |
Riferimento alla documentazione precedente |
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— sono disponibili nuovi dati dall'ultima modifica della domanda di autorizzazione alla sperimentazione clinica, |
Nuovi dati |
Nuovi dati |
Nuovi dati |
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— è utilizzato in condizioni diverse |
Se appropriato |
Se appropriato |
Se appropriato |
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(S: dati relativi alla sostanza attiva; P: dati relativi al medicinale sperimentale; A: altre informazioni riguardanti gli impianti e le attrezzature, la valutazione di sicurezza degli agenti avventizi, i nuovi eccipienti, i solventi per la ricostituzione e i diluenti). |
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53. Qualora il medicinale sperimentale sia definito nel protocollo in base alla sostanza attiva o al codice ATC (cfr. il paragrafo 18), il richiedente può sostituire l'IMPD con un RPC rappresentativo di ogni sostanza attiva/sostanza attiva appartenente a quel gruppo ATC. In alternativa il richiedente può fornire un documento che raggruppa informazioni equivalenti a quelle dell'RPC rappresentativo di ogni sostanza attiva utilizzabile come medicinale sperimentale nella sperimentazione clinica.
1.3. IMPD nel caso di placebo
54. Qualora il medicinale sperimentale sia un placebo, gli obblighi di informazione si limitano ai dati qualitativi. Non è necessaria alcuna documentazione ulteriore se il placebo ha la stessa composizione del medicinale sperimentale oggetto della sperimentazione (fatta eccezione per la sostanza attiva), è fabbricato dallo stesso fabbricante e non è sterile.
H. DOSSIER DEL MEDICINALE AUSILIARIO
55. Fatto salvo quanto disposto dall'articolo 65, gli obblighi in materia di documentazione di cui alle sezioni F e G si applicano anche ai medicinali ausiliari. Tuttavia, se il medicinale ausiliario è autorizzato nello Stato membro interessato, non è richiesta documentazione aggiuntiva.
I. CONSULENZA SCIENTIFICA E PIANO D'INDAGINE PEDIATRICA (PIP)
56. Se disponibile, va presentata una copia della sintesi della consulenza scientifica sulla sperimentazione clinica fornita dall'Agenzia o di uno Stato membro o di un paese terzo.
57. Se la sperimentazione clinica fa parte di un PIP approvato, va presentata una copia della decisione dell'Agenzia che approva il PIP e del parere del comitato pediatrico, salvo che tali documenti siano pienamente accessibili via Internet. In quest'ultimo caso è sufficiente riportare il link a tale documentazione nella lettera di accompagnamento (cfr. la sezione B).
J. CONTENUTO DELL'ETICHETTA DEI MEDICINALI SPERIMENTALI
58. È fornita una descrizione del contenuto dell'etichetta del medicinale sperimentale conformemente all'allegato VI.
K. MODALITÀ DI ARRUOLAMENTO (INFORMAZIONI DISTINTE PER STATO MEMBRO INTERESSATO)
59. Un documento a sé stante descrive in dettaglio le procedure di inclusione dei soggetti, a meno che non siano descritte nel protocollo, e indica chiaramente qual è il primo atto dell'arruolamento.
60. Se l'arruolamento dei soggetti avviene attraverso un annuncio pubblicitario, occorre presentare il materiale pubblicitario, compresi stampati e registrazioni audio o video. Vanno illustrate le procedure proposte per gestire le risposte all'annuncio pubblicitario. Vanno presentate copie delle comunicazioni utilizzate per invitare i soggetti a partecipare alla sperimentazione clinica e va tra l'altro precisato come si intendano fornire informazioni o consulenza ai soggetti che hanno risposto all'annuncio, ma che sono risultati non idonei all'inclusione nella sperimentazione clinica.
L. INFORMAZIONE DEI SOGGETTI, MODULO PER IL CONSENSO INFORMATO E PROCEDURA DI ACQUISIZIONE DEL CONSENSO INFORMATO (INFORMAZIONI DISTINTE PER STATO MEMBRO INTERESSATO)
61. Vanno presentate tutte le informazioni che i soggetti (o, all'occorrenza, i loro rappresentanti legalmente designati) hanno ricevuto prima di decidere di partecipare o di astenersi dal partecipare alla sperimentazione, come pure il modulo di consenso informato scritto o altri strumenti alternativi ai sensi dell'articolo 29, paragrafo 1, per registrare il consenso informato.
62. Va presentata una descrizione delle procedure di acquisizione del consenso informato per tutti i soggetti e in particolare:
nelle sperimentazioni cliniche con minori o soggetti incapaci, vanno descritti le procedure per ottenere il consenso informato dei rappresentanti legalmente designati e il coinvolgimento del minore o del soggetto incapace;
se la procedura è tale per cui l'acquisizione del consenso comporta la presenza di un testimone imparziale, vanno fornite le informazioni riguardanti il motivo del ricorso al testimone imparziale, la scelta del medesimo e la procedura di acquisizione del consenso informato;
nelle sperimentazioni cliniche in situazioni di emergenza di cui all'articolo 35, va descritta la procedura di acquisizione del consenso informato del soggetto o del rappresentante legalmente designato alla continuazione della sperimentazione clinica;
nelle sperimentazioni cliniche in situazioni di emergenza di cui all'articolo 35, vanno descritte le procedure seguite per individuare e documentare la situazione di urgenza;
se la sperimentazione clinica la cui metodologia presuppone l'assegnazione di gruppi di soggetti piuttosto che di singoli soggetti, alla somministrazione di diversi medicinali sperimentali, ai sensi dell'articolo 30, e se il consenso informato sarà quindi ottenuto mediante le modalità semplificate, le modalità devono essere descritte.
63. Nei casi di cui al paragrafo 62, sono presentate le informazioni comunicate al soggetto e al suo rappresentante legalmente designato.
M. IDONEITÀ DELLO SPERIMENTATORE (INFORMAZIONI DISTINTE PER STATO MEMBRO INTERESSATO)
64. Devono essere presentati un elenco dei siti presso cui è in programma la sperimentazione clinica, il nome e la funzione degli sperimentatori principali e il numero dei soggetti che si prevede di coinvolgere presso i siti di sperimentazione.
65. La qualifica degli sperimentatori è descritta in un curriculum vitae aggiornato e in altra documentazione pertinente. Va descritta ogni precedente formazione sui principi della buona pratica clinica o qualsiasi esperienza lavorativa nel campo delle sperimentazioni cliniche e dell'assistenza dei pazienti.
66. Sono illustrate le situazioni, come gli interessi economici e le affiliazioni istituzionali, che potrebbero condizionare l'imparzialità degli sperimentatori.
N. IDONEITÀ DELLE STRUTTURE (INFORMAZIONI DISTINTE PER STATO MEMBRO INTERESSATO)
67. Il direttore del centro clinico/istituzione che accoglie il sito di sperimentazione clinica o un altro responsabile, a seconda del sistema proprio dello Stato membro interessato, presenta una dichiarazione scritta debitamente giustificata relativa all'idoneità dei siti di sperimentazione clinica, adattata alla natura e all'uso dei medicinali sperimentali clinica, che comprenda una descrizione dell'idoneità delle strutture, delle attrezzature, delle risorse umane e una descrizione delle competenze.
O. CERTIFICAZIONE DELLA COPERTURA ASSICURATIVA O DEL MECCANISMO DI INDENNIZZO (INFORMAZIONI DISTINTE PER STATO MEMBRO INTERESSATO)
68. Ove applicabile, va presentata una certificazione della copertura assicurativa, della garanzia o di un simile meccanismo.
P. ASPETTI FINANZIARI E ALTRE DISPOSIZIONI (INFORMAZIONI DISTINTE PER STATO MEMBRO INTERESSATO)
69. Va presentata una breve descrizione del finanziamento della sperimentazione clinica.
70. Vanno presentate informazioni sulle operazioni finanziarie e sulle indennità corrisposte ai soggetti e allo sperimentatore/al sito per la partecipazione alla sperimentazione clinica.
71. Va illustrato ogni altro accordo tra il promotore e il sito.
Q. RICEVUTA DEL PAGAMENTO DELLE TARIFFE (INFORMAZIONI DISTINTE PER STATO MEMBRO INTERESSATO)
72. Va presentata una ricevuta del pagamento, ove applicabile.
R. DICHIARAZIONE CHE I DATI SARANNO TRATTATI CONFORMEMENTE AL DIRITTO DELL'UNIONE IN MATERIA DI PROTEZIONE DEI DATI
73. Il promotore o il suo rappresentante presentano una dichiarazione secondo cui i dati saranno raccolti e trattati conformemente alla direttiva 95/46/CEE.
ALLEGATO II
FASCICOLO DI DOMANDA DI AUTORIZZAZIONE A UNA MODIFICA SOSTANZIALE
A. INTRODUZIONE E PRINCIPI GENERALI
1. Se una modifica sostanziale riguarda più sperimentazioni cliniche condotte dallo stesso promotore e lo stesso medicinale sperimentale, il promotore può presentare un'unica domanda di autorizzazione alla modifica sostanziale. La lettera di accompagnamento contiene un elenco di tutte le sperimentazioni cliniche interessate dalla domanda di modifica sostanziale, con i numeri UE della sperimentazione e i rispettivi numeri di codice delle modifiche per ognuna di tali sperimentazioni cliniche.
2. La domanda è firmata dal promotore o da un suo rappresentante. La firma conferma che il promotore ha accertato che:
le informazioni fornite sono complete;
i documenti allegati presentano un resoconto preciso delle informazioni disponibili; nonché
la sperimentazione clinica sarà condotta conformemente alla documentazione modificata.
B. LETTERA DI ACCOMPAGNAMENTO
3. La lettera di accompagnamento contiene le seguenti informazioni:
nell'oggetto, il numero UE della sperimentazione con il titolo della sperimentazione clinica e il numero di codice della modifica sostanziale che consente l'identificazione univoca della modifica sostanziale, da utilizzare in modo coerente in tutto il fascicolo di domanda;
l'identificazione del richiedente;
l'identificazione della modifica sostanziale (numero di codice della modifica sostanziale assegnato dal promotore e data), che può riferirsi a diversi cambiamenti del protocollo o dei documenti scientifici giustificativi;
l'indicazione, messa in particolare rilievo, di eventuali questioni specifiche collegate alla modifica e l'indicazione di dove reperire le informazioni o il testo di interesse nel fascicolo di domanda iniziale;
qualsiasi informazione, non contenuta nel modulo di domanda relativo a una modifica, che potrebbe incidere sul rischio dei soggetti; e
se del caso, un elenco di tutte le sperimentazioni cliniche soggette a modifiche sostanziali, con i numeri UE della sperimentazione e i rispettivi numeri di codice delle modifiche.
C. MODULO DI DOMANDA RELATIVO A UNA MODIFICA
4. Il modulo di domanda relativo a una modifica deve essere debitamente compilato.
D. DESCRIZIONE DELLA MODIFICA
5. La modifica è presentata e descritta come segue:
un estratto dei documenti da modificare che attraverso la funzione «revisioni» mostri la vecchia e la nuova formulazione del testo, e un estratto contenente esclusivamente la nuova formulazione nonché una spiegazione delle modifiche; e
nonostante quanto enunciato alla lettera a), una nuova versione dell'intero documento se i cambiamenti sono così diffusi o così sostanziali da giustificarla (in questi casi, le modifiche apportate ai documenti sono elencate in una tabella aggiuntiva nella quale i cambiamenti identici possono essere raggruppati).
6. La nuova versione del documento è identificata dalla relativa data e dal numero di versione aggiornato.
E. INFORMAZIONI DI SUPPORTO
7. Se del caso, ulteriori informazioni di supporto comprendono almeno:
una sintesi dei dati;
una valutazione complessiva aggiornata del rapporto rischi/benefici;
le possibili ripercussioni per i soggetti già inclusi nella sperimentazione clinica;
le possibili ripercussioni per la valutazione dei risultati;
documenti relativi a eventuali modifiche alle informazioni fornite ai soggetti o ai loro rappresentanti legalmente designati, alla procedura di acquisizione del consenso informato, al modulo per il consenso informato, alle schede di informazione o alle lettere di invito, e
una giustificazione per le modifiche richieste nella domanda di autorizzazione alla modifica sostanziale.
F. AGGIORNAMENTO DEL MODULO DI DOMANDA UE
8. Se una modifica sostanziale comporta cambiamenti delle voci che figurano nel modulo di domanda UE di cui all'allegato I, va trasmessa una versione rivista del modulo. I campi interessati dalla modifica sostanziale sono evidenziati nel modulo rivisto.
G. PROVA DEL PAGAMENTO DELLE TARIFFE (INFORMAZIONI DISTINTE PER STATO MEMBRO INTERESSATO)
9. Va presentata una prova del pagamento, ove applicabile.
ALLEGATO III
COMUNICAZIONI IN MATERIA DI SICUREZZA
1. COMUNICAZIONE AL PROMOTORE DI EVENTI AVVERSI GRAVI DA PARTE DELLO SPERIMENTATORE
1. Una volta conclusa la sperimentazione clinica, lo sperimentatore non è tenuto a un monitoraggio attivo degli eventi avversi nei soggetti da lui trattati, salvo diverse indicazioni nel protocollo.
2. SEGNALAZIONE ALL'AGENZIA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE GRAVI E INATTESE (SUSAR) DA PARTE DEL PROMOTORE, CONFORMEMENTE ALL'ARTICOLO 42
2.1. Eventi avversi e causalità
2. Gli errori di terapia farmacologica, le gravidanze e gli utilizzi al di fuori di quanto previsto dal protocollo, compreso il cattivo uso o l'abuso del medicinale, sono soggetti all'obbligo di segnalare le reazioni avverse.
3. Nel determinare se un evento avverso costituisce una reazione avversa, si tiene conto della ragionevole possibilità di stabilire un nesso di causalità tra l'evento e il medicinale sperimentale sulla base di un'analisi degli elementi di prova disponibili.
4. Se lo sperimentatore che effettua la comunicazione non fornisce informazioni sul nesso di causalità, il promotore lo consulta e lo invita a esprimere un parere in merito. Il promotore non deve sottostimare la valutazione del nesso di causalità operata dallo sperimentatore. Se il promotore non concorda con la valutazione del nesso di causalità operata dallo sperimentatore, nella relazione sono espressi sia il parere dello sperimentatore sia quello del promotore.
2.2. «Prevedibilità»/«imprevedibilità» e IRS
5. Nel determinare se un evento avverso è inatteso, si tiene conto della possibilità che l'evento aggiunga informazioni significative sulla specificità, sull'aumento della frequenza o sulla gravità di una reazione avversa grave conosciuta e già documentata.
6. Nelle IRS il promotore stabilisce se una reazione avversa è attesa o inattesa. La prevedibilità è stabilita sulla base di eventi osservati in precedenza con la sostanza attiva e non sulla base delle proprietà farmacologiche attese di un medicinale o degli eventi legati alla malattia del soggetto.
7. Le IRS sono incluse nell'RCP o nell'IB. La lettera di accompagnamento rinvia al punto del fascicolo di domanda in cui sono contenute le IRS. Se il medicinale sperimentale è autorizzato in vari Stati membri interessati con diversi RCP, come IRS il promotore sceglie l'RCP più adeguato dal punto di vista della sicurezza dei soggetti.
8. Le IRS possono cambiare nel corso di una sperimentazione clinica. Ai fini della comunicazione di SUSAR, si applica, come versione delle IRS, quella vigente al momento dell'insorgenza di tali SUSAR. Di conseguenza, una modifica delle IRS incide sul numero di reazioni avverse da segnalare come SUSAR. Per quanto riguarda le IRS applicabili ai fini della relazione annuale sulla sicurezza, si veda la sezione 3 del presente allegato.
9. Se lo sperimentatore che effettua la comunicazione fornisce informazioni sulla prevedibilità, il promotore le deve tenere in considerazione.
2.3. Informazioni per la segnalazione di SUSAR
10. Le informazioni devono comprendere come minimo:
un numero UE della sperimentazione valido;
un codice identificativo dello studio del promotore;
un soggetto codificato identificabile;
un relatore identificabile;
una SUSAR;
un medicinale sperimentale sospetto (compreso il nome-codice della sostanza attiva);
un nesso causale.
11. Inoltre, affinché la notifica possa essere trattata elettronicamente in modo adeguato, devono essere fornite le seguenti informazioni amministrative:
l'identificatore unico della segnalazione di sicurezza (fascicolo) del segnalatore;
la data di ricevimento delle informazioni iniziali provenienti dalla fonte primaria;
la data di ricevimento delle informazioni più recenti;
il numero di identificazione mondiale unico del fascicolo;
l'identificazione del segnalatore.
2.4. Relazioni di follow-up per i SUSAR
12. Se la relazione iniziale relativa a un SUSAR di cui all'articolo 42, paragrafo 2, lettera a) (mortale o che mette in pericolo la vita del soggetto) è incompleta, ad esempio se il promotore non ha fornito tutte le informazioni entro il termine di sette giorni, lo stesso promotore presenta una relazione completa basata sulle informazioni iniziali entro un termine supplementare di otto giorni.
13. Il termine per la relazione iniziale (giorno 0 = Di 0) inizia a decorrere dal momento in cui il promotore ha ricevuto le informazioni che soddisfano i criteri minimi di segnalazione.
14. Se il promotore riceve nuove informazioni importanti su un caso che è già stato segnalato, il termine inizia di nuovo a decorrere dal giorno zero, vale a dire dalla data di ricevimento delle nuove informazioni. Queste ultime sono comunicate nel contesto di una relazione di follow-up entro un termine di quindici giorni.
15. Se la relazione iniziale relativa a una SUSAR di cui all'articolo 42, paragrafo 2, lettera c), inizialmente ritenuta non mortale o non pericoloso per la vita del soggetto ma che si rivela esserlo, è incompleta, la relazione di follow-up è fornita quanto prima e comunque entro un termine massimo di sette giorni a decorrere dal momento in cui si è appreso che l'effetto è mortale o mette in pericolo la vita del soggetto. Il promotore presenta una relazione completa entro un termine supplementare di otto giorni.
16. Se una SUSAR, considerata inizialmente non mortale o tale da non mettere in pericolo la vita del soggetto, si rivela mortale o mette in pericolo la vita di un soggetto, viene elaborata una relazione cumulativa se quella iniziale non è stata ancora segnalata.
2.5. «Apertura del cieco» dell'assegnazione del trattamento
17. Nel corso di una sperimentazione clinica, lo sperimentatore apre il cieco sull'assegnazione del trattamento a un soggetto solo se l'apertura del cieco risulta necessaria per la sicurezza del soggetto.
18. Nella comunicazione all'Agenzia relativa a una SUSAR, il promotore apre il cieco unicamente sull'assegnazione del trattamento del soggetto interessato dalla SUSAR.
19. Se un evento rappresenta una potenziale SUSAR, il promotore procede all'apertura del cieco solo nei confronti del soggetto interessato. Il mascheramento è mantenuto nei confronti delle altre persone responsabili della conduzione della sperimentazione clinica (come coloro che gestiscono la sperimentazione, i monitor, gli sperimentatori) e dei responsabili dell'analisi dei dati e dell'interpretazione dei risultati al termine della sperimentazione clinica, come i biometristi.
20. Le informazioni a seguito dell'apertura del cieco sono accessibili solo alle persone che devono necessariamente partecipare a fornire comunicazioni in materia di sicurezza all'Agenzia, ai comitati di monitoraggio dei dati e della sicurezza («DSMB»), o alle persone che effettuano in maniera continuativa valutazioni sulla sicurezza durante la sperimentazione clinica.
21. Tuttavia, per le sperimentazioni cliniche concernenti malattie ad alta morbilità o mortalità, nelle quali gli endpoint di efficacia possono essere anche SUSAR o quando la mortalità o un altro esito «grave», che può essere potenzialmente segnalata come SUSAR, rappresenta l'endpoint di efficacia di una sperimentazione clinica, l'intera sperimentazione clinica può essere compromessa se si procede all'apertura sistematica del cieco. In queste e analoghe circostanze, il promotore evidenzia nel protocollo quali eventi gravi devono essere trattati come correlati alla malattia e non sono soggetti ad apertura sistematica del cieco e alla segnalazione con procedura di urgenza.
22. Se, dopo l'apertura del cieco, un evento risulta essere una SUSAR, si applicano le norme di segnalazione relative alle SUSAR di cui all'articolo 42 e alla sezione 2 del presente allegato.
3. RELAZIONE ANNUALE SULLA SICUREZZA DA PARTE DEL PROMOTORE
23. La relazione riporta, in appendice, le IRS relative all'inizio del periodo cui la relazione si riferisce.
24. Le IRS relative all'inizio del periodo cui la relazione si riferisce fungono da IRS per l'intero periodo.
25. Eventuali modifiche significative apportate alle IRS durante il periodo cui la relazione si riferisce sono indicate nella relazione annuale sulla sicurezza. Inoltre, in tal caso, la versione rivista delle IRS è presentata in appendice alla relazione insieme alle IRS applicabili all'inizio del periodo cui la relazione si riferisce. Nonostante le modifiche apportate alle IRS, quelle relative all'inizio del periodo cui la relazione si riferisce fungono da IRS per l'intero periodo.
ALLEGATO IV
CONTENUTO DELLA SINTESI DEI RISULTATI DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA
La sintesi dei risultati della sperimentazione clinica contiene informazioni sui seguenti aspetti:
A. INFORMAZIONI SULLA SPERIMENTAZIONE CLINICA:
identificazione della sperimentazione clinica (compresi il titolo della sperimentazione e il numero di protocollo);
identificativi (compresi il numero UE della sperimentazione e altri codici identificativi);
informazioni sul promotore (compresi i referenti pubblici e scientifici);
disposizioni regolatorie in materia pediatrica (comprese le informazioni indicanti se la sperimentazione clinica fa parte di un piano d'indagine pediatrica);
fase di analisi dei risultati (comprese le informazioni riguardanti la data per l'analisi dei dati intermedia, la fase di analisi intermedia e finale, la data della conclusione generale della sperimentazione clinica); per le sperimentazioni cliniche che replicano studi relativi a medicinali sperimentali già autorizzati e utilizzati in conformità alle condizioni dell'autorizzazione all'immissione in commercio, la sintesi dei risultati deve descrivere altresì i problemi identificati nei risultati globali della sperimentazione clinica per quanto riguarda gli elementi relativi agli aspetti rilevanti dell'efficacia del medicinale;
informazioni generali sulla sperimentazione clinica (comprese le informazioni riguardanti gli obiettivi principali della sperimentazione, il disegno della sperimentazione, il contesto scientifico e la motivazione della sperimentazione, la data di avvio della sperimentazione, le misure adottate per la tutela dei soggetti, la terapia di base e i metodi statistici utilizzati);
popolazione dei soggetti (comprese le informazioni relative al numero effettivo dei soggetti sottoposti alla sperimentazione clinica nello Stato membro interessato, nell'Unione e nei paesi terzi, la ripartizione per gruppi di età e per genere).
B. INFORMAZIONI SUI SOGGETTI:
arruolamento (comprese le informazioni riguardanti il numero dei soggetti valutati, arruolati e ritirati, i criteri di inclusione e di esclusione, i metodi di randomizzazione e in cieco, i medicinali sperimentali utilizzati);
periodo precedente l'assegnazione;
periodi successivi all'assegnazione.
C. CARATTERISTICHE DI BASE:
caratteristiche di base (obbligatorie) — Età;
caratteristiche di base (obbligatorie) — Genere;
caratteristiche di base (opzionali) — Caratteristiche specifiche dello studio.
D. ENDPOINTS:
definizione degli endpoints ( *1 )
endpoint n. 1
Analisi statistiche
endpoint n. 2
Analisi statistiche
E. EVENTI AVVERSI:
informazioni sugli eventi avversi;
gruppo soggetto all'evento avverso;
evento avverso grave;
evento avverso non grave.
F. INFORMAZIONI AGGIUNTIVE:
modifiche sostanziali globali;
sospensioni e riprese globali;
limiti, fonti di possibili distorsioni e imprecisioni e avvertimenti;
dichiarazione della parte che presenta le informazioni in ordine all'esattezza delle stesse.
ALLEGATO V
CONTENUTO DELLA SINTESI DEI RISULTATI DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA PER I NON ADDETTI AI LAVORI
La sintesi dei risultati della sperimentazione clinica per i non addetti ai lavori contiene informazioni sui seguenti aspetti:
identificazione della sperimentazione clinica (compresi il titolo della sperimentazione, il numero di protocollo, il numero UE della sperimentazione e altri identificativi);
nome e recapito del promotore;
informazioni generali sulla sperimentazione clinica (tra cui il luogo e il periodo della sperimentazione, gli obiettivi principali della sperimentazione e le relative motivazioni);
popolazione dei soggetti (comprese le informazioni relative al numero effettivo dei soggetti sottoposti alla sperimentazione nello Stato membro interessato, nell'Unione e nei paesi terzi, la ripartizione per gruppi di età e per genere, i criteri di inclusione e di esclusione);
i medicinali sperimentali utilizzati;
descrizione delle reazioni avverse e della loro frequenza;
risultati generali della sperimentazione clinica;
commenti sui risultati della sperimentazione clinica;
indicazione di eventuali sperimentazioni cliniche di follow-up previste;
indicazioni in merito a dove poter reperire ulteriori informazioni.
ALLEGATO VI
ETICHETTATURA DEI MEDICINALI SPERIMENTALI E DEI MEDICINALI AUSILIARI
A. MEDICINALI SPERIMENTALI NON AUTORIZZATI
A.1. Disposizioni generali
1. Sul confezionamento interno e sul confezionamento esterno devono essere riportati i seguenti dati:
il nome, l'indirizzo e il numero di telefono del contatto principale per avere informazioni sul medicinale, sulla sperimentazione clinica e sull'apertura del cieco in condizioni di emergenza; il contatto principale può essere il promotore, l'organizzazione di ricerca a contratto o lo sperimentatore (di seguito denominato «contatto principale» ai fini di questo allegato);
il nome della sostanza e il suo dosaggio o la sua attività biologica; nel caso di sperimentazioni cliniche in cieco, il nome della sostanza deve essere riportato con il nome del medicinale di confronto o del placebo sull'imballaggio tanto del medicinale sperimentale non autorizzato quanto del medicinale di confronto o del placebo;
la forma farmaceutica, la via di somministrazione, la quantità di unità di dosaggio;
il numero di lotto o di codice che identifica il contenuto e l'operazione di confezionamento;
un codice di riferimento della sperimentazione clinica che consenta di identificare la sperimentazione, il sito, lo sperimentatore e il promotore se il dato non è fornito altrove;
il numero di identificazione del soggetto e/o numero del trattamento e, se pertinente, il numero della visita;
il nome dello sperimentatore, se non compreso tra i dati di cui alla lettera a) o e);
le indicazioni per l'uso (è possibile un rimando al foglio illustrativo o ad altra documentazione esplicativa destinati al soggetto o alla persona che somministra il medicinale);
la dicitura «esclusivamente per uso sperimentale» o formulazione analoga;
le condizioni di conservazione;
il periodo di validità (data di scadenza o periodo di «retest» se applicabile, a seconda dei casi) nel formato mese e anno e in modo da evitare qualsiasi ambiguità; e
la dicitura «tenere fuori dalla portata dei bambini», salvo nel caso di medicinale destinato a sperimentazioni cliniche nelle quali non sia prevista l'assunzione domiciliare da parte dei soggetti.
2. È possibile avvalersi di segni o pittogrammi per chiarire alcune delle informazioni sopraelencate. Si possono riportare informazioni aggiuntive, avvertenze o istruzioni per la manipolazione.
3. L'indirizzo e il numero di telefono del contatto principale non devono essere obbligatoriamente riportate sull'etichetta qualora i soggetti abbiano ricevuto un foglio o un documento (card) su cui figurino tali dati e siano stati informati della necessità di portarli sempre con sé.
A.2. Etichettatura limitata del confezionamento interno
A.2.1. Confezionamento interno e confezionamento esterno forniti insieme
4. Se il medicinale è fornito al soggetto o alla persona che somministra la terapia contenuto in un confezionamento esterno e in un confezionamento interno destinati a rimanere uniti e se il confezionamento esterno reca i dati di cui alla sezione A.1, sul confezionamento interno (o sul dispositivo dosatore sigillato della confezione primaria) figurano le seguenti informazioni:
il nome del contatto principale;
la forma farmaceutica, la via di somministrazione (l'informazione può essere omessa nel caso delle forme di dosaggio solide a somministrazione orale), la quantità di unità di dosaggio e, nel caso di sperimentazioni che non richiedono il mascheramento dell'etichettatura, la denominazione/l'identificativo e il dosaggio/l'attività biologica;
il numero di lotto e/o di codice che identifica il contenuto e l'operazione di confezionamento;
un codice di riferimento della sperimentazione clinica che consenta di identificare la sperimentazione, il sito, lo sperimentatore e il promotore, se il dato non è fornito altrove; e
il numero di identificazione del soggetto e/o numero del trattamento e, se pertinente, il numero della visita.
A.2.2. Confezionamenti interni di piccole dimensioni
5. Se il confezionamento interno si presenta sotto forma di «blister» o di piccole unità, come le fiale, su cui non è possibile far figurare i dati di cui alla sezione A.1, il confezionamento esterno fornito reca un'etichetta che riporta tali dati. Il confezionamento interno riporta i seguenti dati:
il nome del contatto principale;
la via di somministrazione (l'informazione può essere omessa nel caso delle forme orali) e, nel caso di sperimentazioni che non richiedono il mascheramento dell'etichettatura, la denominazione/l'identificativo e il dosaggio/l'attività biologica;
il numero di lotto o di codice che identifica il contenuto e l'operazione di confezionamento;
un codice di riferimento della sperimentazione clinica che consenta di identificare la sperimentazione, il sito, lo sperimentatore e il promotore, se il dato non è fornito altrov; e
il numero di identificazione del soggetto/numero del trattamento e, se pertinente, il numero della visita.
B. MEDICINALI AUSILIARI NON AUTORIZZATI
►M2 6.1. ◄ Sul confezionamento interno e sul confezionamento esterno devono essere riportati i seguenti dati:
il nome del contatto principale;
la denominazione del medicinale, seguita dal dosaggio e dalla forma farmaceutica;
la composizione qualitativa e quantitativa in termini di sostanze attive per unità di somministrazione;
il numero di lotto o di codice che identifica il contenuto e l'operazione di confezionamento;
un codice di riferimento della sperimentazione clinica che consenta di identificare il sito di sperimentazione clinica, lo sperimentatore e il soggetto;
le indicazioni per l'uso (è possibile un rimando al foglio illustrativo o ad altra documentazione esplicativa destinati al soggetto o alla persona che somministra il medicinale);
la dicitura «esclusivamente per uso sperimentale» o formulazione analoga;
le condizioni di conservazione; e
il periodo di validità (data di scadenza o periodo di «retest» se applicabile, a seconda dei casi).
6.2. Nel caso in cui il confezionamento esterno e il confezionamento interno siano destinati a rimanere uniti, il confezionamento esterno reca i dati di cui alla sezione B.6.1. Il confezionamento interno reca i dati di cui alla sezione B.6.1, ad eccezione del periodo di validità (data di scadenza o periodo di «retest» se applicabile), che può essere omesso.
6.3. Se il confezionamento interno si presenta sotto forma di «blister» o di piccole unità, come le fiale, su cui non è possibile far figurare i dati di cui alla sezione B.6.1, è fornito un confezionamento esterno recante un’etichetta che riporta tali dati. Il confezionamento interno riporta i dati di cui alla sezione B.6.1, ad eccezione del periodo di validità (data di scadenza o periodo di «retest» se applicabile), che può essere omesso.
C. ETICHETTATURA AGGIUNTIVA PER I MEDICINALI SPERIMENTALI AUTORIZZATI
7. Conformemente all'articolo 67, paragrafo 2, sul confezionamento interno e sul confezionamento esterno devono essere riportati i seguenti dati:
il nome del contatto principale;
un codice di riferimento della sperimentazione clinica che consenta di identificare il sito di sperimentazione clinica, lo sperimentatore, il promotore e il soggetto;
la dicitura «esclusivamente per uso sperimentale» o formulazione analoga.
D. INFORMAZIONE SOSTITUTIVA
8. I dati di cui alle sezioni A, B e C, oltre a quelli elencati al paragrafo 9, possono essere omessi dall'etichetta di un prodotto e messi a disposizione ricorrendo ad altri mezzi, ad esempio l'uso di un sistema elettronico centralizzato di randomizzazione, l'uso di un sistema informativo centralizzato, purché non siano compromesse la sicurezza dei soggetti nonché l'affidabilità e la robustezza dei dati. Questa scelta è giustificata nel protocollo.
9. I dati di cui alle seguenti lettere non sono omessi dall'etichetta di un prodotto:
paragrafo 1, lettere b), c), d), f), j) e k);
paragrafo 4, lettere b), c) ed e);
paragrafo 5, lettere b), c) ed e);
paragrafo 6.1, lettere b), d), e) e h);
paragrafo 6.1, lettera i), ad eccezione dei casi in cui il periodo di validità (data di scadenza o periodo di «retest», se applicabile) può essere omesso dal confezionamento interno conformemente alle sezioni B.6.2 e B.6.3.
ALLEGATO VII
TAVOLA DI CONCORDANZA
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Direttiva 2001/20/CE |
Il presente regolamento |
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Articolo 1, paragrafo 1 |
Articolo 1, articolo 2, paragrafo 1 e articolo 2, paragrafo 2, punti 1, 2 e 4 |
|
Articolo 1, paragrafo 2 |
Articolo 2, paragrafo 2, punto 30 |
|
Articolo 1, paragrafo 3, primo comma |
— |
|
Articolo 1, paragrafo 3, secondo comma |
Articolo 47, terzo comma |
|
Articolo 1, paragrafo 4 |
Articolo 47, secondo comma |
|
Articolo 2 |
Articolo 2 |
|
Articolo 3, paragrafo 1 |
— |
|
Articolo 3, paragrafo 2 |
Articoli 4, 28, 29 e 76 |
|
Articolo 3, paragrafo 3 |
Articolo 28, paragrafo 1, lettera f) |
|
Articolo 3, paragrafo 4 |
Articolo 28, paragrafo 1, lettera g) |
|
Articolo 4 |
Articolo 10, paragrafo 1, e articoli 28, 29 e 32 |
|
Articolo 5 |
Articolo 10, paragrafo 2, e articoli 28, 29 e 31 |
|
Articolo 6 |
Articoli da 4 a 14 |
|
Articolo 7 |
Articoli da 4 a 14 |
|
Articolo 8 |
— |
|
Articolo 9 |
Articoli da 4 a 14 |
|
Articolo 10, lettera a) |
Articoli da 15 a 24 |
|
Articolo 10, lettera b) |
Articolo 54 |
|
Articolo 10, lettera c) |
Articoli 37 e 38 |
|
Articolo 11 |
Articolo 81 |
|
Articolo 12 |
Articolo 77 |
|
Articolo 13, paragrafo 1 |
Articolo 61, paragrafi da 1 a 4 |
|
Articolo 13, paragrafo 2 |
Articolo 61, paragrafo 2 |
|
Articolo 13, paragrafo 3, primo comma |
Articolo 62, paragrafo 1, e articolo 63, paragrafi 1 e 3 |
|
Articolo 13, paragrafo 3, secondo comma |
Articolo 63, paragrafo 1 |
|
Articolo 13, paragrafo 3, terzo comma |
— |
|
Articolo 13, paragrafo 4 |
Articolo 62 |
|
Articolo 13, paragrafo 5 |
— |
|
Articolo 14 |
Articoli da 66 a 70 |
|
Articolo 15, paragrafo 1 |
Articolo 78, paragrafi 1, 2 e 5 |
|
Articolo 15, paragrafo 2 |
Articolo 78, paragrafo 6 |
|
Articolo 15, paragrafo 3 |
— |
|
Articolo 15, paragrafo 4 |
— |
|
Articolo 15, paragrafo 5 |
Articoli 57 e 58 e articolo 78, paragrafo 7 |
|
Articolo 16 |
Articolo 41 |
|
Articolo 17, paragrafo 1, lettere da a) a c) |
Articolo 42 |
|
Articolo 17, paragrafo 1, lettera d) |
— |
|
Articolo 17, paragrafo 2 |
Articolo 43 |
|
Articolo 17, paragrafo 3, lettera a) |
— |
|
Articolo 17, paragrafo 3, lettera b) |
Articolo 44, paragrafo 1 |
|
Articolo 18 |
— |
|
Articolo 19, primo comma, prima frase |
Articolo 75 |
|
Articolo 19, primo comma, seconda frase |
Articolo 74 |
|
Articolo 19, secondo comma |
Articolo 92 |
|
Articolo 19, terzo comma |
— |
|
Articolo 20 |
— |
|
Articolo 21 |
Articolo 88 |
|
Articolo 22 |
— |
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Articolo 23 |
— |
|
Articolo 24 |
— |
( 1 ) Regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 13 novembre 2007, sui medicinali per terapie avanzate recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004 (GU L 324 del 10.12.2007, pag. 121).
( 2 ) Regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 12 dicembre 2006, relativo ai medicinali per uso pediatrico e che modifica il regolamento (CEE) n. 1768/92, la direttiva 2001/20/CE, la direttiva 2001/83/CE e il regolamento (CE) n. 726/2004 (GU L 378 del 27.11.2006, pag. 1).
( 3 ) Direttiva 97/43/Euratom del Consiglio, del 30 giugno 1997, riguardante la protezione sanitaria delle persone contro i pericoli delle radiazioni ionizzanti connesse a esposizioni mediche e che abroga la direttiva 84/466/Euratom (GU L 180 del 9.7.1997, pag. 22).
( 4 ) Direttiva 96/29/Euratom del Consiglio, del 13 maggio 1996, che stabilisce le norme fondamentali di sicurezza relative alla protezione sanitaria della popolazione e dei lavoratori contro i pericoli derivanti dalle radiazioni ionizzanti (GU L 159 del 29.6.1996, pag. 1).
( 5 ) Direttiva 2001/18/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 12 marzo 2001, sull'emissione deliberata nell'ambiente di organismi geneticamente modificati e che abroga la direttiva 90/220/CEE del Consiglio (GU L 106 del 17.4.2001, pag. 1).
( 6 ) Direttiva 2004/23/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, sulla definizione di norme di qualità e di sicurezza per la donazione, l'approvvigionamento, il controllo, la lavorazione, la conservazione, lo stoccaggio e la distribuzione di tessuti e cellule umani (GU L 102 del 7.4.2004, pag. 48).
( 7 ) Direttiva 2002/98/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 27 gennaio 2003, che stabilisce norme di qualità e di sicurezza per la raccolta, il controllo, la lavorazione, la conservazione e la distribuzione del sangue umano e dei suoi componenti e che modifica la direttiva 2001/83/CE (GU L 33 dell'8.2.2003, pag. 30).
( 8 ) Direttiva 2010/53/UE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 7 luglio 2010, relativa alle norme di qualità e sicurezza degli organi umani destinati ai trapianti (GU L 207 del 6.8.2010, pag. 14).
( 9 ) Direttiva 2009/41/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 maggio 2009, sull'impiego confinato di microrganismi geneticamente modificati (GU L 125 del 21.5.2009, pag. 75).
( *1 ) Sono fornite informazioni su tutti gli endpoints definiti nel protocollo.