EUR-Lex Access to European Union law
This document is an excerpt from the EUR-Lex website
Document 52014DC0188
REPORT FROM THE COMMISSION TO THE EUROPEAN PARLIAMENT AND THE COUNCIL in accordance with Article 25 of Regulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004
RELAZIONE DELLA COMMISSIONE AL PARLAMENTO EUROPEO E AL CONSIGLIO conformemente all'articolo 25 del regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio sui medicinali per terapie avanzate recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004
RELAZIONE DELLA COMMISSIONE AL PARLAMENTO EUROPEO E AL CONSIGLIO conformemente all'articolo 25 del regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio sui medicinali per terapie avanzate recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004
/* COM/2014/0188 final */
RELAZIONE DELLA COMMISSIONE AL PARLAMENTO EUROPEO E AL CONSIGLIO conformemente all'articolo 25 del regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio sui medicinali per terapie avanzate recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004 /* COM/2014/0188 final */
RELAZIONE DELLA COMMISSIONE AL PARLAMENTO
EUROPEO E AL CONSIGLIO conformemente all'articolo 25 del regolamento
(CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio sui medicinali per
terapie avanzate recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento
(CE) n. 726/2004 (Testo rilevante ai fini del SEE) 1. Introduzione Il progresso scientifico ha introdotto un nuovo
tipo di medicinali basati su terapia genica, terapia cellulare somatica o
ingegneria tessutale. Nel 2007[1]
è stato adottato il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e
del Consiglio sui medicinali per terapie avanzate (in appresso
"regolamento ATMP") al fine di predisporre un quadro comune per la
commercializzazione dei cosiddetti medicinali per terapie avanzate (in appresso
"ATMP"). Il regolamento ATMP è stato concepito per
garantire un elevato livello di tutela della salute umana, nonché la libera
circolazione degli ATMP nell'UE. Il regolamento è fondato sul principio che,
prima di commercializzare un ATMP, occorre ottenere un'autorizzazione
all'immissione in commercio. A sua volta, l'autorizzazione all'immissione in
commercio può essere concessa solo se, dopo una valutazione scientifica del
profilo qualitativo, dell'efficacia e della sicurezza, è dimostrato che i benefici
sono superiori ai rischi. La domanda di autorizzazione all'immissione in
commercio deve essere presentata all'Agenzia europea per i medicinali (di
seguito "Agenzia") e la decisione finale è adottata dalla Commissione.
Tale procedura garantisce che questi prodotti siano valutati da un organismo
specializzato (il comitato per le terapie avanzate, in appresso
"CAT") e che l'autorizzazione all'immissione in commercio sia valida
in tutti gli Stati membri dell'UE. Il regolamento ATMP autorizza l'Agenzia a formulare
raccomandazioni scientifiche in merito al fatto che un determinato prodotto
debba essere considerato un ATMP (in appresso "classificazioni"). Il
regolamento istituisce inoltre un nuovo strumento, la cosiddetta procedura di
certificazione, concepito come un incentivo per le piccole e medie imprese (in
appresso "PMI") che hanno partecipato alle prime fasi dello sviluppo
di ATMP senza però disporre delle risorse necessarie per condurre
sperimentazioni cliniche. Nello specifico, la certificazione di conformità
della qualità e degli aspetti preclinici dello sviluppo alle pertinenti
disposizioni regolamentari era intesa ad aiutare le PMI ad attrarre capitali e
ad agevolare il trasferimento di attività di ricerca a organismi dotati della
capacità di commercializzare medicinali. Il regolamento ATMP si applica dal 30 dicembre
2008. Tuttavia, era previsto un periodo transitorio per gli ATMP che erano già
sul mercato dell'UE al momento dell'adozione del regolamento. La terapia genica
e la terapia cellulare somatica dovevano conformarsi al regolamento entro il 30
dicembre 2011, mentre i prodotti di ingegneria tessutale erano tenuti a
conformarsi alle nuove prescrizioni entro il 30 dicembre 2012. Con la presente relazione, elaborata in conformità
dell'articolo 25 del regolamento ATMP, la Commissione traccia un bilancio
della situazione degli ATMP nell'UE e analizza l'impatto del regolamento sulle
terapie avanzate. La relazione tiene conto dell'esito della consultazione
pubblica sull'applicazione del regolamento ATMP effettuata dai servizi della
Commissione (in appresso "consultazione pubblica")[2]. 2. Attività di ricerca e
sviluppo in materia di terapie avanzate nell'UE: panorama attuale Nell'UE si svolgono significative attività di
ricerca in materia di terapie avanzate. Più precisamente, nel periodo 2004-2010
sono stati segnalati in EudraCT[3]
250 diversi ATMP. La maggior parte della ricerca in materia di
terapie avanzate è svolta da piccole imprese e da organismi che operano senza
scopo di lucro. Di conseguenza quasi il 70 % degli sponsor per
sperimentazioni cliniche su ATMP segnalati in EudraCT sono organizzazioni senza
scopo di lucro o PMI; le grandi aziende farmaceutiche rappresentano meno del
2 % di tutte le sponsorizzazioni. Analogamente, anche la maggior parte delle
richieste di pareri scientifici al CAT è presentata da PMI (cfr. punto
3.5). La traduzione di attività di ricerca in medicinali
a disposizione dei pazienti è generalmente difficile. Solo una piccola frazione
delle molecole esaminate come potenziali medicinali riesce ad ottenere
un'autorizzazione all'immissione in commercio. La maggioranza delle molecole
esaminate non raggiunge neppure la fase di sperimentazione sull'uomo per una
serie di motivi (ad es. il fatto che l'attività presunta della molecola
o il meccanismo d'azione non sono confermati, oppure che gli studi preclinici
dimostrano che il profilo di sicurezza non è accettabile). Inoltre si stima
che, in media, meno di un quarto delle molecole testate in sperimentazioni
cliniche ottengono un'autorizzazione all'immissione in commercio. Tipicamente,
il percorso dall'identificazione di una sostanza attiva all'autorizzazione del
medicinale può durare più di dieci anni. A causa delle specifiche caratteristiche delle
terapie avanzate, gli sviluppatori di ATMP devono affrontare ulteriori
difficoltà. Ad esempio, la variabilità dei materiali di base rende difficile
dimostrare l'omogeneità del prodotto. Analogamente, le ridotte dimensioni dei
lotti in genere disponibili e il breve periodo di stabilità di tali prodotti
(da poche ore a pochi giorni) possono rendere impossibile la sperimentazione su
vasta scala. Inoltre, la realizzazione di sperimentazioni cliniche controllate
e randomizzate può non essere sempre possibile, ad esempio se la
somministrazione del prodotto richiede un intervento chirurgico (ad es.
la maggior parte dei prodotti di ingegneria tessutale), oppure se non sono
disponibili trattamenti alternativi. Lo sviluppo di ATMP è anche ulteriormente
ostacolato dal fatto che i ricercatori di solito non dispongono di adeguati
finanziamenti e di sufficienti competenze in ambito normativo per riuscire a
districarsi attraverso le procedure di autorizzazione all'immissione in
commercio. Dall'altro lato le incertezze in termini di utile sul capitale
investito costituiscono un grande freno per gli investitori. 3. Panoramica dell'applicazione
del regolamento ATMP dal 1º gennaio 2009 al 30 giugno 2013 Il regolamento ATMP è stato un passo importante
verso la protezione dei pazienti da trattamenti privi di un solido fondamento
scientifico. Inoltre il regolamento ATMP ha creato un quadro comune per la
valutazione delle terapie avanzate nell'UE. Siamo ancora agli inizi dello sviluppo delle
terapie avanzate e finora solo quattro ATMP hanno ottenuto l'autorizzazione
all'immissione in commercio. Tuttavia, l'intensificarsi delle attività del CAT
in materia di consulenza scientifica e classificazione, nonché l'alto numero di
sperimentazioni cliniche su ATMP segnalano che la ricerca in tale settore è
dinamica. 3.1. Un organismo specializzato e
un quadro regolamentare adeguato La creazione del CAT di cui all'articolo 20
del regolamento è stata una tappa fondamentale nell'attuazione del regolamento
ATMP. Il comitato riunisce alcuni dei migliori esperti disponibili nell'UE per
la valutazione della qualità, della sicurezza e dell'efficacia degli ATMP. La
sua prima riunione si è svolta nel gennaio 2009. Inoltre, nel novembre 2010 è
stato istituito un gruppo di collaborazione tra il CAT e gli organismi
notificati per i dispositivi medici come gruppo consultivo del CAT sui
medicinali combinati per terapie avanzate[4]. Il regolamento ATMP autorizza la Commissione ad
adottare prescrizioni specifiche in materia di contenuto delle domande di
autorizzazione all'immissione in commercio, buone prassi di fabbricazione,
buona pratica clinica e tracciabilità degli ATMP. Con una modifica della parte
IV dell'allegato della direttiva 2001/83/CE adottata il 14 settembre 2009 sono
state adattate alcune disposizioni relative al contenuto delle domande di
autorizzazione all'immissione in commercio per gli ATMP[5]. Inoltre, dal 31
gennaio 2013 si applica una linea direttrice riveduta sulle buone pratiche di
fabbricazione contenente adattamenti specifici per gli ATMP[6]. Tuttavia, i requisiti
specifici riguardanti la buona pratica clinica e la tracciabilità non sono
ancora stati adottati perché si è ritenuto opportuno accumulare ulteriori
esperienze per capire meglio quale tipo di adattamenti fosse necessario[7]. Con il regolamento (CE) n. 668/2009 della
Commissione, del 24 luglio 2009[8],
sono state adottate disposizioni specifiche che disciplinano la procedura di
certificazione. 3.2. Autorizzazioni all'immissione
in commercio Al 30 giugno 2013 erano state presentate
all'Agenzia dieci domande di autorizzazione all'immissione in commercio
riguardanti ATMP. Cinque di esse riguardavano prodotti già presenti sul mercato
dell'UE. Delle dieci domande di autorizzazione
all'immissione in commercio, quattro hanno completato la procedura con esito
positivo e hanno ricevuto dalla Commissione un'autorizzazione all'immissione in
commercio: - ChondroCelect,
un prodotto di ingegneria tessutale indicato per la riparazione di singole
lesioni sintomatiche a carico della cartilagine del condilo femorale del
ginocchio in soggetti adulti[9];
- Glybera,
un medicinale di terapia genica indicato per pazienti adulti ai quali è stato
diagnosticato un deficit familiare di lipasi ipoproteica (LPLD) e che soffrono
di gravi o ripetuti attacchi di pancreatite nonostante osservino restrizioni
dei grassi nell'alimentazione[10]; - MACI,
un ATMP combinato indicato per la riparazione di lesioni cartilaginee
sintomatiche a tutto spessore del ginocchio (gradi III e IV della scala di
Outerbridge modificata) di 3-20 cm² in pazienti adulti scheletricamente
maturi[11]; - Provenge,
un medicinale di terapia cellulare somatica indicato per il trattamento del
carcinoma asintomatico o lievemente sintomatico metastatico (non viscerale)
della prostata resistente alla castrazione in soggetti adulti nei quali la
chemioterapia non è ancora clinicamente indicata[12]. Per contro, quattro domande di autorizzazione
all'immissione in commercio non hanno avuto esito positivo. Una di queste
domande riguardava un prodotto presente sul mercato prima dell'entrata in
vigore del regolamento ATMP. Due domande di autorizzazione all'immissione in
commercio erano in fase di valutazione da parte del CAT il 30 giugno 2013. 3.3. Classificazioni Al 30 giugno 2013 il CAT aveva ricevuto 87
richieste e aveva pubblicato 81 raccomandazioni di classificazione.[13] Quasi la metà di tutte
le richieste di classificazione ricevute proveniva da PMI e un ulteriore
15 % da organismi senza scopo di lucro. Le richieste di classificazione
provenienti da grandi aziende farmaceutiche rappresentavano circa il 5 %
di tutte le richieste. 3.4. Certificazioni Al 30 giugno 2013 erano state presentate
all'Agenzia solo tre domande di certificazione. Due domande riguardavano
unicamente dati qualitativi, mentre la terza domanda riguardava dati
qualitativi e dati non clinici. Il CAT ha rilasciato la certificazione in tutti
e tre i casi. 3.5. Consulenza scientifica Al 30 giugno 2013 l'Agenzia aveva
fornito consulenza scientifica relativa agli ATMP in 93 casi; la
consulenza riguardava 65 diversi prodotti. Oltre il 60 % delle richieste di
consulenza scientifica erano state presentate da PMI e un ulteriore 6 %
dal mondo accademico. Le richieste provenienti da grandi aziende farmaceutiche
rappresentavano meno del 10 % di tutte le domande. Inoltre, si osserva che sette dei dieci richiedenti
un'autorizzazione all'immissione in commercio avevano prima richiesto
consulenza scientifica. 4. Analisi
Il contributo del regolamento ATMP in termini di
salute pubblica potrebbe essere misurato sulla base di due parametri: 1) quanti
nuovi ATMP sono diventati disponibili nell'UE; 2) efficacia e sicurezza degli
ATMP autorizzati. Nulla suggerisce che le prescrizioni del
regolamento ATMP non siano solide al punto di garantire un buon profilo
qualitativo, di efficacia e di sicurezza dei prodotti autorizzati, tuttavia
occorre valutare se il livello elevato di protezione della salute pubblica che
il regolamento era inteso a conseguire è messo a repentaglio dalla
commercializzazione di prodotti aventi le caratteristiche degli ATMP, ma
commercializzati al di fuori del quadro del regolamento ATMP (ad es.
nell'ambito del quadro normativo applicabile ai tessuti e alle cellule, ai
dispositivi medici o altri). Inoltre, occorre valutare se vi sia lo spazio di
manovra necessario per agevolare la messa a disposizione dei pazienti di un
numero maggiore di ATMP. 4.1. L'impatto del regolamento
ATMP sulla disponibilità di ATMP esistenti 4.1.1 Disponibilità di terapie
avanzate nell'UE prima del regolamento ATMP È stato difficile ottenere cifre precise sul
numero dei medicinali per terapie avanzate presenti sul mercato UE prima
dell'entrata in vigore del regolamento ATMP. Ciò può essere in parte dovuto
alle intrinseche difficoltà connesse all'applicazione della definizione di
"ATMP" (cfr. punto 4.3). Gli Stati membri hanno segnalato 31 ATMP presenti
legalmente sul mercato UE prima dell'entrata in vigore del regolamento ATMP[14]. Questa cifra deve essere presa con cautela poiché, da un lato, lo
stesso prodotto può essere stato segnalato da più di uno Stato membro e,
dall'altro lato, non tutti gli Stati membri sono stati in grado di riferire. Anche
tra gli Stati membri che hanno risposto, non è escluso che i dati comunicati
siano incompleti, dato che alcuni prodotti possono essere stati immessi sul
mercato come tessuti/cellule o dispositivi medici, pur essendo potenzialmente
atti a rientrare nella definizione di ATMP. Va notato che vari Stati membri hanno segnalato
che non erano disponibili ATMP sul loro territorio prima dell'entrata in vigore
del regolamento ATMP e che la non disponibilità di questi prodotti è più comune
negli Stati membri più piccoli. 4.1.2 Le terapie avanzate dopo
l'entrata in vigore del regolamento ATMP Il basso numero di domande di autorizzazione
all'immissione in commercio presentate all'Agenzia (cfr. punto 3.2) indica che
un numero significativo di sviluppatori di ATMP presenti sul mercato prima
dell'entrata in vigore del regolamento ATMP non hanno presentato domande di
autorizzazione all'immissione in commercio. Secondo i dati comunicati dagli Stati membri, fino
all'aprile 2012 sono state concesse circa 60 deroghe all'obbligo di ottenere
un'autorizzazione all'immissione in commercio prima della commercializzazione
di terapie avanzate[15]. Le deroghe sono state concesse a norma dell'articolo 3,
paragrafo 7, della direttiva 2001/83 (cosiddetta "esenzione
ospedaliera") nonché a norma di altre disposizioni della direttiva, in
particolare l'articolo 5[16]. Ne consegue che gli effetti dell'entrata in vigore
del regolamento ATMP sulla disponibilità di trattamenti disponibili in
precedenza sono difficili da accertare nella prassi. Da un lato, un numero significativo di ATMP
esistenti continuano ad essere utilizzati senza autorizzazione all'immissione
in commercio nell'ambito di deroghe concesse dagli Stati membri (esenzione ospedaliera
o di altro genere). Dall'altro lato, la maggior parte degli ATMP che
gli Stati membri hanno segnalato come commercializzati nel loro territorio
prima dell'entrata in vigore del regolamento ATMP erano prodotti contenenti
condrociti (16 su 31). Poiché l'autorizzazione all'immissione in commercio a
norma del regolamento ATMP è valida in tutti gli Stati membri e dato che sono
state rilasciate due autorizzazioni all'immissione in commercio di prodotti
contenenti condrociti, l'applicazione del regolamento ATMP può avere
effettivamente portato ad una più ampia copertura del territorio dell'UE per
questi prodotti. 4.2. Esenzione ospedaliera Il regolamento ATMP lascia agli Stati membri la
facoltà di autorizzare l'uso di ATMP preparati su misura su base non ripetitiva
in assenza di un'autorizzazione all'immissione in commercio, a condizione che
il prodotto sia utilizzato su determinati pazienti in un ospedale e sotto la
responsabilità professionale di un medico[17].
La cosiddetta esenzione ospedaliera necessita dell'applicazione di prescrizioni
nazionali sulla qualità, sulla tracciabilità e sulla farmacovigilanza
equivalenti a quelle richieste per i medicinali autorizzati. L'esenzione ospedaliera consente ai pazienti di
ricevere un ATMP in condizioni controllate nei casi in cui non sia disponibile
un medicinale autorizzato. Inoltre essa facilita la ricerca e lo sviluppo delle
terapie avanzate da parte di organizzazioni senza scopo di lucro (ad esempio
università e ospedali) e può essere un prezioso strumento per ottenere
informazioni prima di richiedere un'autorizzazione all'immissione in commercio. Tuttavia, l'esperienza acquisita dall'entrata in
vigore del regolamento dimostra che vi è il rischio che un ricorso troppo ampio
all'esenzione ospedaliera possa scoraggiare la presentazione di domande di
autorizzazione all'immissione in commercio. Specificamente, gli ATMP con
un'autorizzazione all'immissione in commercio sono soggetti a maggiori costi di
manutenzione e di sviluppo rispetto agli ATMP messi a disposizione grazie
all'esenzione ospedaliera, dato che l'autorizzazione all'immissione in
commercio è legata a prescrizioni più severe in materia di dati e a maggiori
obblighi successivi all'immissione in commercio. Gli sviluppatori che chiedono
un'autorizzazione all'immissione in commercio sono pertanto posti in una
situazione di svantaggio competitivo rispetto a quelli che commercializzano i
prodotti attraverso l'esenzione ospedaliera. Se l'esenzione ospedaliera diventasse l'iter
normale per la commercializzazione delle terapie avanzate, vi sarebbero
conseguenze negative per la salute pubblica. Innanzitutto, le sperimentazioni
cliniche restano il principale mezzo per ottenere informazioni affidabili sul
profilo della sicurezza e dell'efficacia di un medicinale e la somministrazione
sistematica di medicinali complessi a pazienti in assenza di adeguate
sperimentazioni cliniche potrebbe esporre tali pazienti a rischi. In secondo
luogo, la raccolta dei dati sull'efficacia e sulla sicurezza del trattamento
sarebbe seriamente compromessa in quanto ciascun sito fornirebbe solo
informazioni relative a un ristretto numero di pazienti e non sarebbero
trasmesse informazioni alle autorità di un altro Stato membro, nel quale il
medesimo tipo di prodotto potrebbe anch'esso essere utilizzato nell'ambito
dell'esenzione ospedaliera. Inoltre, il trattamento non sarebbe disponibile a
tutti i pazienti in tutta l'UE. È quindi necessario trovare un equilibrio tra la
necessità di garantire che gli ATMP siano messi a disposizione dei pazienti
solo dopo un'adeguata dimostrazione della loro qualità, efficacia e sicurezza e
la necessità di facilitare il rapido accesso a nuovi trattamenti in caso di
necessità in campo medico finora non soddisfatte. La mancanza di armonizzazione per quanto riguarda
le condizioni richieste dagli Stati membri ai fini dell'applicazione
dell'esenzione è stata inoltre individuata come elemento problematico nella
consultazione pubblica. L'uso della suddetta deroga è molto diverso da uno
Stato membro all'altro, in parte a causa di diversi approcci quanto al
significato di "non ripetitiva". Ad esempio, mentre in alcuni Stati
membri la nozione di "non ripetitiva" è interpretata in senso
stretto, fissando un numero massimo di pazienti, in altri casi non vi è alcun
limite e la deroga viene applicata caso per caso. Chiarendo le condizioni alle quali può essere
concessa l'esenzione ospedaliera e le relative prescrizioni si potrebbe
contribuire a migliorare il funzionamento del mercato interno per le terapie
avanzate. In questo contesto occorre dedicare un'adeguata attenzione alla
comunicazione dei risultati, soprattutto dei risultati negativi, affinché i
pazienti non siano inutilmente esposti a trattamenti privi di sicurezza e di
efficacia. Altre questioni che potrebbero trarre vantaggio da
una maggiore chiarezza sono, tra l'altro: - il ruolo delle disposizioni derogatorie di cui
alla direttiva 2001/83/CE, diverse dall'esenzione ospedaliera (in particolare
l'articolo 5, paragrafo 1) nel contesto degli ATMP, e - il ruolo dei dati generati dall'uso di un
prodotto nell'ambito dell'esenzione ospedaliera nel quadro di una domanda di
autorizzazione all'immissione in commercio. 4.3. Campo di applicazione del
regolamento e classificazione degli ATMP 4.3.1 Campo di applicazione del regolamento
ATMP Tre tipi di medicinali sono considerati ATMP: le
terapie geniche, le terapie cellulari somatiche e i prodotti di ingegneria
tessutale. Stabilire se un determinato prodotto rientri in una di tali
categorie può comportare complesse valutazioni scientifiche. In particolare,
può essere difficile stabilire se una manipolazione di un materiale vivo debba
considerarsi rilevante. In taluni casi può essere anche difficile stabilire se
le cellule o i tessuti sono destinati a soddisfare la stessa funzione nel
donatore e nel ricevente (ad es. midollo osseo). L'esperienza acquisita nell'applicazione delle
definizioni delle varie categorie di ATMP da parte del CAT dimostra che alcuni
aspetti della definizione potrebbero essere ulteriormente chiariti per garantire
una migliore corrispondenza delle definizioni giuridiche alla sottostante
realtà scientifica. Inoltre, essendo le terapie avanzate soggette a
rapidi progressi scientifici, è necessario mantenere costantemente aggiornate
le definizioni di terapie geniche, terapie cellulari somatiche e prodotti di
ingegneria tessutale. Stanno emergendo nuovi prodotti innovativi, ai quali non
si possono applicare con chiarezza le disposizioni attuali. Ad esempio, lo
sviluppo di dispositivi che consentono la raccolta di cellule o tessuti, il
loro trattamento in un ambiente chiuso e la loro reiniezione nel donatore
nell'ambito della medesima procedura solleva interrogativi su come dovrebbero
essere regolamentati questi trattamenti (in particolare in caso di uso non omologo).
4.3.2 Classificazione Un numero crescente di prodotti biologici
innovativi presenta caratteristiche che potrebbero rientrare nel campo di
applicazione di regimi di regolamentazione diversi (ad es. medicinali,
dispositivi medici, prodotti cosmetici, oppure tessuti e cellule). Per
conseguire un adeguato livello di protezione della salute pubblica è essenziale
ottenere chiarezza in merito al regime applicabile ai nuovi prodotti. Inoltre,
anche gli sviluppatori devono comprendere chiaramente il quadro normativo che
si applicherà ai loro prodotti, affinché il processo di sviluppo possa essere
adattato alle prescrizioni pertinenti. Tuttavia sono stati riferiti casi in cui le
autorità competenti degli Stati membri erano giunte a conclusioni divergenti
sulla questione se un prodotto dovesse essere considerato come ATMP o meno. Le
disparità esistenti in tutta l'UE per quanto riguarda la classificazione degli
ATMP sono state identificate come elemento problematico anche nella
consultazione pubblica avviata dai servizi della Commissione per preparare la
presente relazione. La possibilità che lo stesso prodotto possa essere
soggetto a prescrizioni diverse da uno Stato membro all'altro implica che il
livello di protezione della salute pubblica è diverso a seconda del luogo di
residenza del paziente. Il fatto che il medesimo prodotto possa essere
commercializzato nell'ambito di regimi di regolamentazione diversi non solo è
indesiderabile dal punto di vista della sanità pubblica, ma mette anche a
repentaglio gli incentivi allo sviluppo di ATMP. In primo luogo, l'incertezza
riguardo al potenziale di commercializzazione del prodotto scoraggia gli
investimenti. In secondo luogo, classificazioni divergenti dello stesso
prodotto falsano la concorrenza tra sviluppatori. Infine, l'applicazione di
disposizioni regolamentari diverse a seconda dello Stato membro ostacola la
libera circolazione di tali prodotti. Il regolamento ATMP ha affidato all'Agenzia il
compito di fornire raccomandazioni scientifiche relative alle classificazioni
delle terapie avanzate. La consulenza è fornita a titolo gratuito e non è
vincolante. Il meccanismo di classificazione previsto dal
regolamento ATMP ha dimostrato i suoi due punti di forza. In primo luogo, una
valutazione centralizzata garantisce una visione unica per tutta l'UE e
fornisce certezza. In secondo luogo, la gratuità del servizio ha spinto le
piccole imprese a utilizzare tale meccanismo (cfr. punto 3.3). Secondo la
Commissione si tratta di un risultato positivo, in quanto può contribuire a
garantire che il processo di sviluppo di questi prodotti sia strutturato in una
fase precoce in modo da massimizzare le possibilità di ottenere
un'autorizzazione all'immissione in commercio. Tuttavia l'attuale meccanismo di classificazione
presenta anche alcuni punti deboli. In primo luogo, la conclusione del CAT che
un prodotto è un ATMP può non essere presa in considerazione da uno
sviluppatore che decide di commercializzare il prodotto senza generare dati
sull'efficacia e sulla sicurezza, e/o senza rispettare le prescrizioni in
materia di qualità e farmacovigilanza tipiche per i medicinali. Un'altra
limitazione del sistema attuale è che le autorità competenti degli Stati membri
non hanno la possibilità di chiedere il parere del CAT quando devono affrontare
la questione se un prodotto debba essere considerato ATMP. 4.4. Prescrizioni per
l'autorizzazione all'immissione in commercio degli ATMP 4.4.1 Osservazioni generali Il regolamento ATMP si basa sulle procedure, sui
concetti e sulle prescrizioni concepiti per i medicinali di origine chimica. Tuttavia,
gli ATMP presentano caratteristiche molto diverse. Inoltre, contrariamente ai
medicinali di origine chimica, la ricerca sulle terapie avanzate è per la
maggior parte realizzata da università, organizzazioni senza scopo di lucro e
PMI, che hanno soltanto risorse finanziarie limitate e spesso non conoscono a
fondo il sistema normativo che disciplina i medicinali. La direttiva 2009/120/CE della Commissione
stabilisce adeguati requisiti relativi alle informazioni che i richiedenti
devono presentare unitamente alla domanda di autorizzazione all'immissione in
commercio di un ATMP. È prevista anche la possibilità di applicare un approccio
basato sul rischio per determinare la portata dei dati sulla qualità, non clinici
e clinici. Tuttavia dalla consultazione pubblica risulta che,
secondo molti rispondenti, occorre applicare maggiore flessibilità, soprattutto
in materia di qualità, al fine di garantire che i requisiti relativi alla
domanda di autorizzazione all'immissione in commercio tengano debitamente conto
del progresso scientifico e delle caratteristiche specifiche degli ATMP. Questo
punto di vista è stato condiviso dai rispondenti che rappresentano l'industria,
i pazienti, gli ospedali, le università e le organizzazioni senza scopo di
lucro. Oltre ad eventuali adeguamenti specifici delle
prescrizioni relative alla qualità o ai dati sull'efficacia/sulla sicurezza è
stato suggerito, per conferire un nuovo slancio alle terapie avanzate, di
prendere in considerazione anche approcci alternativi per ridurre i costi della
regolamentazione. Pertanto numerosi partecipanti alla consultazione pubblica
hanno suggerito di introdurre un'autorizzazione all'immissione in commercio
rilasciata sulla base di dati limitati e da utilizzare in un contesto
ristretto, segnatamente in caso di necessità in campo medico non ancora
soddisfatte. I dati rilevati sugli impieghi in contesti ristretti potrebbero
essere successivamente utilizzati per ampliare l'autorizzazione all'immissione
in commercio fino a farla diventare un'autorizzazione standard. 4.4.2 Il caso degli ATMP autologhi Nei prodotti autologhi i tessuti o le cellule sono
raccolti da un paziente, quindi trattati o ampliati e infine reintrodotti nella
stesso paziente. Il materiale di partenza (ossia i tessuti o le cellule)
è diverso per ciascun paziente e, di conseguenza, il processo di produzione di
questi prodotti ha caratteristiche specifiche rispetto ad altri medicinali. Tuttavia non tutti i prodotti autologhi devono
affrontare gli stessi problemi di fabbricazione. A tale proposito è opportuno
distinguere due diversi scenari. Da un lato vi sono prodotti autologhi nei
quali le cellule/i tessuti del paziente sono trasportati in un'azienda
farmaceutica e il prodotto finale è consegnato all'ospedale per
l'impianto/l'iniezione nello stesso paziente. ChondroCelect, MACI e Provenge,
che hanno ricevuto un'autorizzazione all'immissione in commercio centralizzata,
sono esempi di tali ATMP autologhi. Dall'altro lato vi sono casi in cui le cellule/i
tessuti del paziente vengono manipolati in ospedale (ad es. mediante
dispositivi medici che sono stati sviluppati per separare e manipolare le
cellule) prima di essere nuovamente somministrati allo stesso paziente. Durante la consultazione pubblica taluni
rispondenti erano del parere che gli ATMP autologhi non dovrebbero essere
regolamentati come medicinali. Sebbene questo approccio consentirebbe di
ridurre i costi di sviluppo associati all'utilizzo di questi prodotti, secondo
la Commissione la necessità di garantire un livello adeguato di protezione
della salute pubblica dovrebbe prevalere sulle considerazioni di ordine
economico. La regolamentazione di tali prodotti come
medicinali garantisce che il rapporto rischio/beneficio sia ritenuto positivo
da parte di un organismo indipendente e altamente specializzato, che i pazienti
siano seguiti dopo il trattamento e che gli effetti duraturi del trattamento
possano essere noti agli operatori del settore sanitario (non solo in termini
di sicurezza ma anche di efficacia). Tuttavia è importante che le prescrizioni
applicabili ai prodotti autologhi siano proporzionate e adeguate alle
caratteristiche specifiche di tali prodotti. Prescrivendo ai prodotti autologhi
di essere fabbricati in ospedale prima della somministrazione al paziente al
fine di superare i controlli qualitativi e soddisfare i requisiti di
fabbricazione dei medicinali standardizzati di origine chimica si impedirebbe,
nella prassi, lo sviluppo di questi trattamenti dato che sarebbero necessari
certificati di rilascio dei lotti per ogni trattamento e una licenza di
fabbricazione per ogni ospedale. 4.4.3 Il caso degli ATMP combinati Un ATMP combinato è un ATMP che contiene cellule o
tessuti vitali e comprende uno o più dispositivi medici come parte integrante
del prodotto. Anche gli ATMP comprendenti un dispositivo ma contenenti cellule
o tessuti non vitali sono ATMP combinati se l'azione delle cellule o dei
tessuti sul corpo umano è primaria rispetto a quella del dispositivo. Secondo la normativa attuale, la valutazione
scientifica finale dell'ATMP combinato è effettuata dal CAT. Tuttavia, per la
parte "dispositivo", l'Agenzia deve basarsi sulla valutazione degli
organismi notificati (se disponibile). Se non è disponibile nessuna valutazione
degli organismi notificati, in linea di principio l'Agenzia è tenuta a
consultarne uno, a meno che il CAT ritenga che non è necessario. La consultazione pubblica ha evidenziato che la
valutazione separata del dispositivo medico e del medicinale è ampiamente percepita
come un onere eccessivo quando il dispositivo non è commercializzato
separatamente. Pertanto è stato espresso un forte sostegno al principio di
un'unica valutazione (da parte del CAT) per gli ATMP in cui il dispositivo è
parte integrante del prodotto (ovvero tutti gli ATMP combinati). Inoltre
dalla consultazione pubblica è emerso che le parti in causa hanno difficoltà a
comprendere l'interazione tra l'Agenzia e gli organismi notificati nella
pratica. É stato inoltre identificato il rischio che il quadro
attuale fornisca agli sviluppatori incentivi ad utilizzare dispositivi medici
già autorizzati (anche se per un uso diverso rispetto all'impiego previsto
nell'ATMP combinato), anziché sviluppare nuovi dispositivi più mirati. Il
ricorso a questo sistema può essere indotto dalla percezione che la scelta di
un dispositivo con il marchio CE agevoli la procedura di regolamentazione. 4.5. Procedura
di autorizzazione all'immissione in commercio Il regolamento ATMP stabilisce che le domande di
autorizzazione all'immissione in commercio per le terapie avanzate debbano
essere presentate all'Agenzia. La valutazione scientifica di tali terapie
coinvolge fino a cinque comitati. In particolare: i) il
CAT valuta la domanda di autorizzazione all'immissione in commercio e trasmette
il proprio parere al comitato per i medicinali per uso umano
("CHMP"); ii) il
CHMP adotta un parere che è trasmesso alla Commissione; iii) il
comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza ("PRAC")
fornisce raccomandazioni al CHMP su questioni relative alla farmacovigilanza; iv) il
comitato pediatrico ("PDCO") interviene su aspetti connessi agli
obblighi imposti dal regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo
e del Consiglio[18]; e v) il
comitato per i medicinali orfani ("COMP") fornisce pareri scientifici
alla Commissione su aspetti connessi all'applicazione degli incentivi per
medicinali orfani (tale comitato partecipa solo se il richiedente domanda lo
status di medicinale orfano). L'attuale procedura di autorizzazione all'immissione
in commercio si è rivelata complessa da gestire nella pratica e anche difficile
per i potenziali richiedenti, che sono di solito organismi privi di conoscenze
approfondite sulla procedura centralizzata di autorizzazione all'immissione in
commercio. A questo riguardo, dalla consultazione pubblica è emerso che la
procedura di valutazione degli ATMP presso l'Agenzia è considerata come troppo
onerosa, in particolare per le PMI e le organizzazioni senza scopo di lucro. In sintesi, l'esperienza acquisita dall'entrata in
vigore del regolamento ATMP dimostra che è possibile snellire la procedura per
la valutazione degli ATMP. La semplificazione della procedura dovrebbe non solo
apportare benefici per i potenziali richiedenti, ma anche garantire una solida
valutazione di questi prodotti complessi e una chiara suddivisione delle
responsabilità in seno all'Agenzia per l'esecuzione di tale compito. 4.6. Certificazione La certificazione della qualità e dei dati non
clinici da parte dell'Agenzia è un nuovo strumento concepito per aiutare le PMI
ad attirare investimenti/ottenere entrate per lo sviluppo di ATMP. Analogamente
alle riduzioni applicate ai casi di consulenza scientifica, l'Agenzia ha
ridotto del 90% i diritti spettanti per le domande di certificazione presentate
da PMI[19]. Tuttavia, il numero esiguo di domande di
certificazione pervenute è un risultato deludente. Lo scarso utilizzo della
procedura di certificazione può essere spiegato in parte dall'esclusione dei
soggetti non commerciali dal sistema di certificazione. Ampliando la categoria
dei soggetti che possono richiedere una certificazione si potrebbe quindi
contribuire ad accrescere il valore di questo strumento. Inoltre, i risultati della consultazione pubblica
e dell'indagine effettuata dall'EMA[20]
suggeriscono che il valore della certificazione potrebbe aumentare se venissero
apportate alcune modifiche, ad esempio un chiarimento del legame tra la
certificazione e la procedura di autorizzazione all'immissione in commercio,
oppure l'estensione del sistema di certificazione ad altre parti del fascicolo
(ossia agli aspetti clinici). 4.7. Consulenza scientifica I contatti tra gli sviluppatori di ATMP e le
autorità devono essere allacciati il più precocemente possibile, per garantire
che le attività di sviluppo siano concepite in modo da massimizzare le
possibilità di ottenere un'autorizzazione all'immissione in commercio. Comprendere
già nella fase iniziale dello sviluppo i requisiti necessari a dimostrare
l'efficacia e la sicurezza del prodotto è particolarmente importante per gli
sviluppatori che non hanno dimestichezza con le procedure di autorizzazione
all'immissione in commercio. Come incentivo agli sviluppatori di ATMP, affinché
discutano lo sviluppo dei loro prodotti con l'Agenzia, il regolamento ATMP ha
previsto importanti riduzioni dei diritti spettanti per le richieste di pareri
scientifici. Lo sconto ha raggiunto il 90 % per le PMI. L'elevato numero di richieste di pareri
scientifici ricevute dall'Agenzia nel periodo considerato nella presente relazione
è uno sviluppo positivo, che può contribuire al successo nel passaggio dalla
ricerca ai medicinali. Di particolare rilevanza è il fatto che la maggior parte
delle richieste di pareri scientifici provenisse da PMI (cfr. punto 3.5).
Il forte sconto concesso alle PMI si è quindi dimostrato efficace. Dall'altro lato, nella consultazione pubblica è
stata considerata negativamente la decisione di escludere determinate
organizzazioni senza scopo di lucro dagli incentivi in forma di riduzione dei
diritti. La bassa percentuale di richieste di pareri scientifici provenienti
dal mondo universitario (6 %) indica che una riduzione dei diritti analoga
a quella applicata alle PMI potrebbe incoraggiare i ricercatori che lavorano
negli ambienti accademici (o in altri contesti senza scopo di lucro) a chiedere
pareri scientifici all'Agenzia. 4.8. Incentivi per quanto riguarda
i diritti spettanti in caso di domanda di autorizzazione all'immissione in
commercio e obblighi successivi all'immissione in commercio I diritti spettanti per le autorizzazioni
all'immissione in commercio e le attività successive all'immissione in
commercio (durante il primo anno successivo alla concessione
dell'autorizzazione) sono stati ridotti del 50 % per le PMI e gli ospedali
qualora fosse presente un interesse della sanità pubblica nei confronti degli
ATMP in questione. Queste riduzioni sono state tuttavia limitate nel tempo e
non si applicano più. È difficile formulare conclusioni generali
sull'impatto di tali incentivi, dato che durante il periodo di validità degli
stessi sono state concesse solo due autorizzazioni all'immissione in commercio.
Tuttavia, in termini generali, gli oneri connessi alle attività successive
all'immissione in commercio possono essere molto significativi, soprattutto se
sono imposti numerosi obblighi successivi all'immissione in commercio. Tali
costi possono essere insostenibili per le piccole imprese, in particolare
durante il periodo in cui il medicinale non è ancora in grado di generare
reddito (ossia in attesa dell'accordo degli organismi nazionali
competenti per le procedure di rimborso). 5. Conclusioni Le terapie avanzate possono apportare grandi
benefici ai pazienti. Tuttavia, vi sono ancora numerose incognite e pertanto è
necessario mettere in atto controlli adeguati onde prevenire conseguenze
negative per la salute pubblica. Il regolamento ATMP tutela i pazienti prescrivendo
che sia effettuata una revisione indipendente dell'ATMP da parte dei migliori
esperti disponibili nell'UE, nel rispetto di elevati standard qualitativi, di
efficacia e di sicurezza prima che il prodotto sia messo a disposizione dei
pazienti. Tuttavia, prescrizioni troppo onerose potrebbero
comportare conseguenze negative per la salute pubblica in quanto potrebbero
impedire la comparsa di validi trattamenti per necessità in campo medico finora
insoddisfatte. La regolamentazione in questo settore dovrebbe contribuire a
creare condizioni che agevolino la comparsa di nuovi medicinali, garantendo nel
contempo un livello elevato di protezione della salute pubblica. È altrettanto
importante che il quadro normativo sia adeguato ai rapidi progressi
scientifici. Sulla base delle esperienze maturate dall'entrata
in vigore del regolamento ATMP, si possono identificare talune possibilità di
contribuire alla concretizzazione dei risultati della ricerca in ATMP
disponibili ai pazienti in tutta l'UE, mantenendo nel contempo un livello
elevato di protezione della salute pubblica, tra cui: - chiarire
il campo d'applicazione del regolamento ATMP perfezionando le definizioni
attuali di ATMP e riflettendo su un quadro normativo adeguato per i nuovi
prodotti innovativi, molti dei quali possono sfuggire alle disposizioni
vigenti; - prendere
in considerazione misure intese ad evitare le disparità nella classificazione
degli ATMP nell'UE; - chiarire
le condizioni per l'applicazione dell'esenzione ospedaliera, nonché il ruolo
dei dati così ottenuti nel contesto delle procedure di autorizzazione
all'immissione in commercio; - rivedere
i requisiti per l'autorizzazione di ATMP al fine di garantire che le
prescrizioni applicabili siano proporzionate e adeguate alle caratteristiche
specifiche di tali prodotti, dedicando una particolare attenzione ai prodotti
autologhi; - snellire
le procedure di autorizzazione all'immissione in commercio; - ampliare
la procedura di certificazione e chiarire il legame tra la certificazione e la
procedura di autorizzazione all'immissione in commercio; - creare
un contesto più favorevole per gli sviluppatori di ATMP che operano negli
ambienti accademici o in organizzazioni senza scopo di lucro, anche attraverso
la promozione di contatti precoci con le autorità mediante la riduzione dei
diritti spettanti per la consulenza scientifica e l'estensione del sistema di
certificazione a tali sviluppatori; - prendere
in considerazione eventuali incentivi in termini di diritti, per ridurre
l'impatto finanziario degli obblighi successivi all'immissione in commercio. [1] Regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e
del Consiglio, del 13 novembre 2007, sui medicinali per terapie avanzate
recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE)
n. 726/2004 (GU L 324 del 10.12.2007, pag. 121). [2] http://ec.europa.eu/health/files/advtherapies/2013_05_pc_atmp/2013_04_03_pc_summary.pdf [3] Base dati di tutte le sperimentazioni cliniche avviate
nell'UE dopo il 1º maggio 2004. [4] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2010/12/WC500099532.pdf
[5] Direttiva 2009/120/CE della Commissione, del 14
settembre 2009, che modifica la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e
del Consiglio recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso
umano per quanto riguarda i medicinali per terapie avanzate (GU L 242 del
15.9.2009, pag. 3). [6] http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/vol4-an2__2012-06_en.pdf [7] I servizi della Commissione hanno tuttavia pubblicato
talune raccomandazioni sulla buona pratica clinica (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/2009_11_03_guideline.pdf)
[8] Regolamento (CE) n. 668/2009 della Commissione, del 24
luglio 2009, che attua il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo
e del Consiglio relativo alla valutazione e alla certificazione dei dati sulla
qualità e dei dati non clinici riguardanti medicinali per terapie avanzate
realizzati da micro, piccole e medie imprese (GU L 194 del 25.7.2009, pag. 7). [9] Autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata
con la decisione C (2009) 7726 della Commissione del 5 ottobre 2009. [10] Autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata con
la decisione C (2012) 7708 della Commissione del 25 ottobre 2012. [11] Autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata con
la decisione C (2013) 4190 della Commissione del 27 giugno 2013. [12] Autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata con
la decisione C (2013) 5841 della Commissione del 6 settembre 2013. [13] Per le altre sei domande la procedura di classificazione era
ancora in corso. [14] Dati aggregati da indagini effettuate dall'EMA nel 2007 e
nel 2009. [15] http://ec.europa.eu/health/files/advtherapies/2013_05_pc_atmp/07_2_pc_atmp_2013.pdf [16] Secondo l'articolo 5, paragrafo 1, della direttiva 2001/83
uno Stato membro può escludere dall'ambito di applicazione della direttiva i
medicinali forniti per rispondere ad un'ordinazione leale e non sollecitata,
elaborati conformemente alle prescrizioni di un operatore sanitario autorizzato
e destinati ad un determinato paziente sotto la sua personale e diretta
responsabilità. [17] Articolo 28, paragrafo 2, del regolamento ATMP
che, a sua volta, ha modificato l'articolo 3 della direttiva 2001/83. [18] Regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento Europeo e del
Consiglio del 12 dicembre 2006 relativo ai medicinali per uso pediatrico e che
modifica il regolamento (CEE) n. 1768/92, la direttiva 2001/20/CE, la direttiva
2001/83/CE e il regolamento (CE) n. 726/2004 (GU L 378 del 27.12.2006, pag. 1). [19] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/07/WC500146978.pdf [20] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/02/WC500138476.pdf