1.

Az 1.2.1. pont helyébe a következő szöveg lép:

„1.2.1.   A megerősítő módszerek általános követelményei

Tiltott vagy nem engedélyezett anyagok esetében a CCα értékének az észszerűen elérhető legalacsonyabbnak kell lennie. Tiltott vagy nem engedélyezett anyagok esetében, amelyekhez RPA kerül megállapításra az (EU) 2019/1871 rendelet értelmében, a CCα értéke nem lehet nagyobb az intézkedési referenciapontnál.

Engedélyezett anyagok esetében a CCα értékének az MRL vagy ML értékénél nagyobbnak, de ahhoz a lehető legközelebbinek kell lennie.

Megerősítési célokra csak azok az analitikai módszerek használhatók, amelyeknél dokumentált és visszakereshető módon bizonyítható, hogy megtörtént a validálásuk, és a hamis nem-megfelelt rátájuk (α hiba) legfeljebb 1 % a tiltott vagy nem engedélyezett anyagok esetében, illetve legfeljebb 5 % az engedélyezett anyagok esetében.

A megerősítő módszereknek az analit kémiai szerkezetére vonatkozóan információkkal kell szolgálniuk. Ebből következően a csupán kromatográfiás elemzésen alapuló – tömegspektrometriás kimutatás alkalmazása nélküli – megerősítő módszerek önmagukban nem alkalmasak arra, hogy a tiltott vagy nem engedélyezett gyógyszerhatóanyagok megerősítő módszerei legyenek. Amennyiben a tömegspektrometria nem alkalmas az engedélyezett anyagokhoz, egyéb módszerek, például HPLC-DAD, HPLC-FLD vagy ezek kombinációja alkalmazható.

Amennyiben a megerősítő módszer szerint szükséges, úgy egy megfelelő belső standardot kell hozzáadni a vizsgálati részhez az extrakciós eljárás kezdetén. Rendelkezésre állástól függően vagy az analit stabil, izotóppal megjelölt – tömegspektrometriás kimutatásra különösen alkalmas – formái, vagy az analittel szoros szerkezeti rokonságot mutató vegyületek alkalmazandók erre a célra.”

2.

A szöveg az 1.2.1. és az 1.2.2. pont között a következő, 1.2.1a. ponttal egészül ki:

„1.2.1a.   A párhuzamos kromatográfia konkrét alkalmazása, ha nem áll rendelkezésre belső standard

Amikor nem használható megfelelő belső standard, akkor az analit azonosítását lehetőleg párhuzamos kromatográfiával (*) kell megerősíteni. Ilyen esetben csak egy csúcs jelentkezhet, amelynél a megnövekedett csúcsmagasság (vagy -terület) a hozzáadott analit mennyiségének felel meg. Ha ez nem megvalósítható, akkor mátrix-illesztett vagy mátrix-erősített standardok használandók.

(*)  A párhuzamos kromatográfia olyan eljárás, amelyben a kromatográfiás lépés(ek) előtt a minta extraktumot két részre osztják. Az egyik részt a szokásos módon kromatografálják. A másik részt összekeverik a mérendő standard analittel. Ezt a keveréket azután szintén kromatografálják. A hozzáadott standard analit mennyiségének és az extraktumban lévő analit becsült mennyiségének egymáshoz hasonlónak kell lennie. A párhuzamos kromatográfia rendeltetése az, hogy kromatográfiás módszerek alkalmazása esetén javítsa az analit azonosítását, különösen ha nem használható megfelelő belső standard.” "

3.

Az 1.2.2.2. pontban a 2. táblázatot követő mondat helyébe a következő szöveg lép:

„Az ismételhetőségi körülmények között elvégzett elemzéseknél az ismételhetőségi körülmények közötti relatív szórás általában a 2. táblázatban látható értékek kétharmada alatt van, és nem haladhatja meg a reprodukálhatósági körülmények közötti relatív szórást.”

4.

Az 1.2.3. pont helyébe a következő szöveg lép:

„1.2.3.   A kromatográfiás elválasztásra vonatkozó követelmények

1.2.3.1.   Elfogadható minimum retenciós idő

Folyadék- (LC) vagy gázkromatográfia (GC) esetén a vizsgálat tárgyát képező analit(ok) elfogadható minimum retenciós ideje kétszerese az oszlop holt térfogatához tartozó retenciós időnek.

1.2.3.2.   Az extraktumban lévő analit retenciós ideje

Az extraktumban lévő analit retenciós idejének ± 0,1 perc tűréshatár mellett meg kell felelnie a kalibráló standard, a mátrix-illesztett standard vagy a mátrix-erősített standard retenciós idejének. Gyors kromatográfia esetén, ahol a retenciós idő 2 percnél kisebb, a retenciós idő legfeljebb 5 %-os eltérése elfogadható.

1.2.3.3.   Retenciós idő belső standard használata esetén

Belső standard használatakor az analit kromatográfiás retenciós idejének a belső standard retenciós idejéhez viszonyított arányának (azaz az analit relatív retenciós ideje) meg kell felelnie a kalibráló standard, a mátrix-illesztett standard vagy a mátrix-erősített standard retenciós idejének, gázkromatográfia esetén 0,5 % és folyadékkromatográfia esetén 1 % maximális eltérés mellett, az e rendelet hatálybalépése óta validált módszerekre vonatkozóan.”

5.

A 2.1. pontban az 5. táblázat helyébe a következő táblázat lép:

„5. táblázat

Az analitikai módszerek osztályozása a meghatározandó teljesítményjellemzők szerint

6.

A 2.2.1. pont helyébe a következő szöveg lép:

„2.2.1.   Hagyományos validálás

A paraméterek hagyományos módszerekkel történő kiszámítása több egyedi kísérlet elvégzését igényli (lásd e melléklet 5. táblázatát). Nagyobb változások esetében ellenőrizni kell a teljesítményjellemzők állandó érvényességét. Sokanalites módszerek esetén több analit is elemezhető egyidejűleg, amennyiben sikerült kizárni az esetleg releváns interferenciákat. Több teljesítményjellemző határozható meg hasonló módon. A munkamennyiség minimalizálása érdekében ezért ajánlatos a kísérleteket minél inkább összevonni (pl. ismételhetőség és laboratóriumon belüli reprodukálhatóság a specificitással, a vakmintáknak a megerősítési döntési határérték meghatározására szolgáló elemzésével és a specificitás vizsgálatával együtt).”

7.

A 2.2.1.2. pont 1. a) pontjának helyébe a következő szöveg lép:

(**)  Amennyiben egy nem engedélyezett gyógyszerhatóanyag validálásához az RPA 0,5-szörösét kitevő koncentráció észszerűen nem érhető el, az RPA 0,5-szörösét kitevő koncentráció helyettesíthető az RPA 0,5-szöröse és 1,0-szorosa közötti azon legalacsonyabb koncentrációval, amely észszerűen elérhető, vagy pedig az LCL értékkel, amennyiben az alacsonyabb, mint az RPA 0,5-szöröse.” "

8.

A 2.2.1.3. pont a következőképpen módosul:

9.

A 2.2.1.4. pont a következőképpen módosul:

10.

A 2.2.2. pontban a 6. táblázatot követő mondat helyébe a következő szöveg lép:

„A módszer jellemzőinek kiszámítását Jülicher et al. (*****) leírása vagy az ISO/TS 23471:2022 (******) szerint kell végezni.

(*****)  Jülicher, B., Gowik, P. and Uhlig, S. (1998) Assessment of detection methods in trace analysis by means of a statistically based in-house validation concept (Nyomelemzési kimutatási módszerek kiértékelése egy statisztikai alapú, házon belüli validálási koncepció útján). Analyst, 123, 173."

(******)  ISO/TS 23471:2022 – Kísérleti tervek a bizonytalanság értékeléséhez. Faktoriális tervezés alkalmazása a bizonytalansági függvények meghatározásánál.” "

11.

A 2.5. pont harmadik bekezdésének helyébe a következő szöveg lép:

„Az alábbi megközelítések alkalmazandók, ha a szükséges stabilitási adatok nem érhetők el. Emellett az e melléklet 7. táblázatában szereplőhöz hasonló tárolási hőmérsékleti sémával alkalmazott izokron megközelítés (*******) is lehetővé teszi az analitok potenciális instabilitásának megállapítását és a megfelelő tárolási időszakok becslését, és szintén alkalmazható.

(*******)  Lamberty, A., Schimmel, H. and Pauwels, J. (1998) The study of the stability of reference materials by isochronous measurements (Referenciaanyagok stabilitásának vizsgálata izokron mérésekkel). Fres. J. Anal. Chem. 360, 359.” "

12.

A 2.5.2. pont helyébe a következő szöveg lép:

„2.5.2.   Mátrixban lévő analit(ok) stabilitásának meghatározása

13.

A 2.7. pont a következőképpen módosul:

14.

A 2.9. pontban az első bekezdés helyébe a következő szöveg lép:

„A módszer abszolút visszanyerését nem szükséges meghatározni, ha rendelkezésre áll belső standard, mátrix-erősített kalibrálás vagy mindkettő. Minden más esetben meg kell határozni a módszer abszolút visszanyerését.”

15.

A 2.10. pont utolsó bekezdésének helyébe a következő szöveg lép:

„Az MF (IS-re normalizált standard) esetében a relatív szórás nem haladhatja meg az e melléklet 2. táblázatában megadott értékeket.”

16.

A 3. fejezet harmadik bekezdésének helyébe a következő szöveg lép:

„Rutinelemzés során a hiteles anyagminták (CRM-ek) elemzése jelenti a megfelelő opciót a módszer teljesítményének bizonyításához. Mivel az adott analitokat a szükséges koncentrációszinten tartalmazó CRM-ek ritkán állnak rendelkezésre, helyettük olyan referenciaanyagok is használhatók, amelyeket uniós referencialaboratóriumok vagy ISO/IEC 17043:2023 (********) szerinti akkreditációval rendelkező laboratóriumok biztosítanak és jellemeznek. További lehetőségként rendszeresen ellenőrzött, házon belüli referenciaanyagok is alkalmazhatók.

(********)  ISO/IEC 17043:2023 Megfelelőségértékelés – Jártassági vizsgálatok általános követelményei.” "