A BIZOTTSÁG KÖZLEMÉNYE

Iránymutatás a ritka betegségek gyógyszereiként való minősítés iránti kérelmek formájáról és tartalmáról, valamint a minősítésnek az egyik szponzorról a másikra történő átruházásáról

(2022/C 440/02)

BEVEZETÉS

Ezen iránymutatás kiegészítő tanácsokat ad a szponzoroknak a gyógyszerek ritka betegség gyógyszereként való minősítése iránti kérelem benyújtásakor biztosítandó információkról. A kérelem formájára és tartalmára egyaránt kiterjed, továbbá be kell tartani, hacsak alapos okok nem indokolják az ettől való eltérést.

Az iránymutatást az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) honlapján (1) a kérelmek formájára vonatkozóan elérhető információkkal és útmutatóval együtt kell értelmezni. Az EMA online útmutatója részletesen ismerteti az online kérelemnek az EMA „IRIS” platformján (2) keresztüli benyújtása előtt elvégzendő lépéseket.

A gyógyszerek ritka betegség gyógyszereként való minősítése iránti minden kérelmet az EMA-hoz kell benyújtani, és azoknak tartalmazniuk kell az ezen iránymutatásban meghatározott információkat.

Az iránymutatás G. szakasza tanácsot ad a ritka betegség gyógyszere minősítés más szponzorra való átruházásával, valamint a szponzor nevének vagy címének megváltoztatásával kapcsolatban.

A H. szakasz tanácsot ad a ritka betegség gyógyszere meglévő minősítésének módosításához.

JOGALAP

A ritka betegségek gyógyszereiről szóló 141/2000/EK rendelet (3) 5. cikkének előírása szerint a Bizottság a tagállamokkal, az EMA-val és az érdekelt felekkel folytatott konzultációt követően részletes iránymutatást dolgoz ki:

—	a ritka betegségek gyógyszereiként való minősítés iránti kérelmek előírt formájára és tartalmára vonatkozóan (5. cikk (3) bekezdése), és

—	a más szponzorra való átruházás iránti kérelem formájára és tartalmára vonatkozóan (5. cikk (11) bekezdése).

Ugyanezen rendelet 4. cikke szerint a ritka betegségek gyógyszereivel foglalkozó bizottság egyik feladata segíteni a Bizottságot a részletes iránymutatások összeállításában. A Bizottság 2000. április 27-i 847/2000/EK rendelete (4) meghatározza a ritka betegségek gyógyszereként való minősítésre vonatkozó kritériumok alkalmazási módját és hivatkozik a 141/2000/EK rendelet 5. cikkének (3) bekezdése szerint kidolgozott további iránymutatásokra. A Bizottság 2016. november 18-i közleménye (2016/C 424/03) (5) tartalmazza a minősítésre és a piaci kizárólagosságra vonatkozó egyes rendelkezések végrehajtásával kapcsolatos bizottsági értelmezéseket.

FOGALOMMEGHATÁROZÁSOK

A 2001/83/EK irányelvben, a 141/2000/EK rendeletben és a 847/2000/EK bizottsági rendeletben foglalt fogalommeghatározásokat kell alkalmazni.

Ezen iránymutatás alkalmazásában a következő további fogalommeghatározások alkalmazandók:

a)	Állapot: a szervezet normál felépítésétől vagy működésétől való bármilyen eltérés, amely jelek és tünetek jellegzetes sorozata (jellemzően egy elismert különálló betegség vagy szindróma) formájában jelentkezik.

b)	Ritka betegség állapot: a 141/2000/EK rendelet cikkének 3. cikkében meghatározott állapot. Azt is meg kell határozni, hogy a minősítés iránti kérelem tárgyát képező gyógyszert az állapot diagnosztizálására, megelőzésére vagy kezelésére szánják-e.

Terápiás javallat: a jövőbeli forgalombahozatali engedélyhez javasolt javallat(ok), a szponzornak a ritka betegség gyógyszereként való minősítés iránti kérelem időpontjában fennálló várakozásai alapján. Minden jövőbeli terápiás javallatnak a minősített „ritka betegség állapot” hatókörébe kell tartoznia. A forgalombahozatali engedélyben megadott terápiás javallat vagy a később megadott kiterjesztett javallat a forgalombahozatali engedély iránti kérelemmel benyújtott minőségi, biztonságossági és hatékonysági adatok értékelésének eredményétől függ. Ez eltérhet a ritka betegség gyógyszereként való minősítés iránti kérelem benyújtásakor javasolt javallattól.

A KÉRELMEK IDŐZÍTÉSE

Egy termék ritka betegség gyógyszereként való minősítését a forgalombahozatali engedély iránti kérelem benyújtása előtt a termék fejlesztésének bármely szakaszában kérelmezheti a szponzor. Ha azonban ugyanaz a szponzor ugyanarra a gyógyszerre már nyújtott be forgalombahozatali engedély iránti kérelmet bármelyik uniós (6) tagállamban, vagy központilag az EMA-n keresztül, akkor a termék már nem jogosult a forgalombahozatali engedély iránti kérelemben javasolt terápiás javallatot tartalmazó ritka betegségi állapothoz való minősítésre, még akkor sem, ha a forgalombahozatali engedélyt még nem adták meg.

A szponzorok számára kifejezetten ajánlott, hogy a ritka betegség gyógyszereként való minősítés iránti kérelem benyújtása előtt kérjenek ingyenes előzetes találkozót az EMA-tól, különösen, ha ez a ritka betegség gyógyszereként való minősítés iránti első kérelmük.

Annak érdekében, hogy a ritka betegség gyógyszereként való minősítés iránti kérelmek értékelését összhangba hozzák a COMP üléseivel, meghatározták és az EMA honlapján közzéteszik a kérelmek benyújtási határidejét.

A szponzor kérelmezheti egy már jóváhagyott gyógyszer ritka betegség gyógyszereként való minősítését, feltéve, hogy a kérelem a jóváhagyott terápiás javallatban említett állapottól eltérő ritka betegség állapotra vonatkozik. Ha a terméknek már van nem ritka betegségre szóló forgalombahozatali engedélye, a forgalombahozatali engedély jogosultjának külön forgalombahozatali engedélyt kell kérelmeznie (más törzskönyvezett névvel), amely csak a ritka betegség állapotra vonatkozik.

Egynél több szponzor is kérelmezheti az azonos vagy különböző betegségek diagnosztizálására, megelőzésére vagy kezelésére szánt ugyanazon termék minősítését. Minden szponzornak külön kérelmet kell kitöltenie.

NYELV

A teljes kérelmet angol nyelven kell benyújtani. A más nyelvű szakirodalmi hivatkozásokhoz lehetőség szerint angol nyelvű összefoglalót kell mellékelni.

A kérelem benyújtásakor az alábbi információkat is meg kell adni az EU valamennyi hivatalos nyelvén, valamint izlandi és norvég nyelven:

—	a hatóanyag neve (nemzetközi szabadnév, ha van, vagy köznapi név),

—	a javasolt ritka betegség állapot.

BENYÚJTANDÓ INFORMÁCIÓK

A kérelmet elektronikusan kell aláírnia a szponzornak, jelezve, hogy a benyújtott dokumentáció hiánytalan és pontos. A kérelemmel együtt benyújtott tudományos dokumentumnak (A–E. rész) általában viszonylag rövidnek és tömörnek (legfeljebb 30 oldalnak) kell lennie.

Ha ugyanarra a termékre egynél több ritka betegség állapothoz kérnek minősítést, akkor minden egyes ritka betegség állapotra külön kérelmet kell benyújtani. E célból az ugyanazon állapotra vonatkozó minden különböző „diagnózis”, „kezelés” és „megelőzés” külön ritka betegség állapotnak minősül és külön kérelmet kell benyújtani a minősítéshez.

A minősítés iránti minden kérelemnek tartalmaznia kell a teljes szakirodalmi hivatkozásokat, az EMA honlapján közzétett jogi követelményeknek és eljárási tanácsoknak megfelelően.

A leendő szponzoroknak tanulmányozniuk kell az EMA nyilvános honlapján elérhető eljárási tanácsokat, további kérdés vagy pontosítás esetén pedig az EMA-hoz kell fordulniuk.

A KÉRELEMBEN FELTÜNTETENDŐ INFORMÁCIÓK

1. A hatóanyag(ok) neve

A kérelem benyújtását megelőzően minden hatóanyagot ellenőrzött kifejezésként be kell jegyezni az EMA megfelelő anyagadat-kezelési szolgálatánál, az ajánlott nemzetközi szabadnév használatával, adott esetben só- vagy hidrátformát megadva. Ha nem létezik nemzetközi szabadnév, az Európai Gyógyszerkönyvet kell használni, illetve ha az anyag nincs a gyógyszerkönyvben, a köznapi nevet kell használni. Köznapi név hiányában a pontos tudományos megnevezést kell megadni. A pontos tudományos megnevezéssel nem rendelkező anyagok esetében azt kell megadni, hogy hogyan és miből állították elő őket, egyéb fontos adatokkal kiegészítve. Amennyiben a hatóanyag biológiai eredetű, kérjük megadni az alkalmazott sejteket vagy expressziós rendszert.

Amennyiben a hatóanyag növényi eredetű, a hatóanyagra vonatkozó nyilatkozatnak összhangban kell lennie a növényi gyógyszerek minőségére vonatkozó útmutatóval.

2. Javasolt ritka betegség állapot

A szponzornak részletes adatokat kell benyújtania a javasolt ritka betegség állapotról, megjelölve, hogy a gyógyszer a betegség diagnosztizálására, megelőzésére vagy kezelésére szolgál. Megjegyzendő, hogy a javasolt ritka betegség állapot a javasolt terápiás javallatnál szélesebb körű is lehet (lásd a fenti fogalommeghatározásokat).

Ha ugyanazon termékre egynél több ritka betegség állapothoz kérnek minősítést, akkor minden egyes ritka betegség állapotra külön kérelmet kell benyújtani.

3. Törzskönyvezett név, hatóanyag-tartalom, gyógyszerforma és alkalmazási mód

Amennyiben lehetséges, meg kell adni a ritka betegség gyógyszerének javasolt törzskönyvezett nevét, hatóanyag-tartalmát (a hatóanyag mennyiségi adatait), gyógyszerformáját és alkalmazási módját. A fejlesztés korai szakaszában lévő termékek esetében ez nem biztos, hogy lehetséges.

4. Szponzor/kapcsolattartó személy

A szponzor nevét vagy cégnevét és bejegyzett címét a kérelem benyújtása előtt ellenőrzött kifejezésként kell megadni az EMA szervezeti adatkezelési szolgálatánál. Az ugyanazon vállalatcsoporthoz tartozó kérelmezők egyetlen szponzornak minősülnek.

A szponzornak az EU-ban letelepedettnek kell lennie, és be kell nyújtania az EU-n belüli állandó lakcímét igazoló dokumentumokat.

Szerződéses kutatóhely is lehet a ritka betegség gyógyszerének szponzora, feltéve, hogy a 141/2000/EK rendeletben előírtak szerint az EU-ban letelepedett.

A szponzornak meg kell jelölnie egy olyan személyt, aki a nevében jogosult kommunikálni az EMA-val a minősítési eljárás során. A szponzornak elérhetőséget (telefonszámot az EU-ban és e-mail-címet) kell adnia a betegek, egészségügyi szakemberek vagy más érdekelt felek részéről a minősítést követően felmerülő kérdésekkel kapcsolatban. A minősítés utáni interakciókhoz célszerű egy nem személyre szabott/általános vállalati e-mail-címet megadni, nem pedig egy konkrét személyhez kapcsolódót.

A KÉRELEM TUDOMÁNYOS RÉSZÉBEN FELTÜNTETENDŐ INFORMÁCIÓK

Minden kérelemhez mellékelni kell a rövidítések jegyzékét. Szerepeltetni kell a vonatkozó tudományos szakirodalom áttekintését, alátámasztva és közzétett hivatkozások kereszthivatkozásaival ellátva. A következő információkat kell feltüntetni:

A. Az állapot leírása

1. A ritka betegség állapot részletei

Egyértelmű leírást kell adni a betegségről vagy állapotról, amelynek diagnosztizálására, megelőzésére vagy kezelésére a gyógyszer szolgál. A leírásnak közzétett hivatkozásokon kell alapulnia. Meg kell adni az okok és tünetek részleteit.

Előfordulhat, hogy a ritka betegség állapot a javasolt terápiás javallatban meghatározottnál szélesebb populációra terjed ki. Ezt a szélesebb populációt kell alapul venni az előfordulási gyakoriság becsléséhez.

A minősítési folyamat során a COMP módosíthatja a kérelmezett ritka betegség állapotot. Emellett a minősített ritka betegség állapot nem érinti a forgalombahozatali engedély feltételeiben elfogadandó végleges terápiás javallato(ka)t.

2. Orvosi plauzibilitás

E szakaszban, amelyet minden kérelem esetében ki kell tölteni, részletesen meg kell indokolni a gyógyszernek a javasolt ritka betegség állapothoz való alkalmazását. Tartalmaznia kell a gyógyszer leírását és hatásmechanizmusának tárgyalását, amennyiben az ismert. Általában preklinikai vagy előzetes klinikai adatokat igényel annak alátámasztása, hogy mi indokolja a termék kifejlesztését a javasolt állapothoz. Amennyire lehetséges, fontos ismertetni a kérelemben említett konkrét állapot modelljeibe bevont konkrét termékkel végzett preklinikai vizsgálatok eredményeit és/vagy az állapot által érintett betegek előzetes klinikai adatait. A kérelemnek tartalmaznia kell a szponzor vizsgálati jelentéseit, ha rendelkezésre állnak, amelyek alátámasztják a terméknek az adott állapothoz való használatát. Az összes vonatkozó vizsgálat célját, módszertanát, eredményeit stb. be kell nyújtani a kérelmezéskor.

Amennyiben a javasolt ritka betegség állapot egy adott állapot egy alcsoportjára vonatkozik, e szakaszban kell megindokolni, hogy orvosilag miért plauzibilis a gyógyszer alkalmazását az alcsoportra korlátozni. Az ezen populációs alcsoport lehatárolásához használt módszereket vagy kritériumokat is le kell írni.

Az állapot meghatározásának mérlegelésekor a következő pontokat kell figyelembe venni. E pontok különösen arra vonatkoznak, hogy mit jelent az érvényes állapot, mi számítana érvénytelen alcsoportnak egy állapoton belül, illetve ezek az elemek hogyan kapcsolódnak a meglévő kezelésekhez, az új kezelések jelentős kedvező hatásához és a javasolt terápiás javallatokhoz.

Általános követelmények

Az elismert, különálló klinikai entitások általában érvényes állapotoknak tekintendők. Az ilyen entitásokat általában sajátos jellemzőik, pl. kórélettani, kórszövettani, genetikai altípus/genomikus és klinikai jellemzőik alapján határozzák meg. Önmagában a betegek azon alcsoportjának puszta létezése, amely várhatóan részesül a termék előnyeiből (a javasolt terápiás javallatban meghatározottak szerint), általában nem lenne elfogadható meghatározó kritériuma egy különálló állapotnak.

A különálló állapotot meghatározó jellemzőknek olyan betegek csoportját kell meghatározniuk, akiknél az állapot patogenezise, valamint a farmakodinámiás bizonyítékok és feltételezések alapján plauzibilis a gyógyszer kifejlesztése. A betegség különböző súlyossági fokai vagy stádiumai általában nem tekinthetők különálló állapotoknak. A minősítési kritériumok teljesítése szempontjából a tágabb értelemben vett állapotot kell figyelembe venni.

Különös megfontolások

A fenti általános követelményeket figyelembe véve meggyőző érvekkel kellene bizonyítani bármely javasolt alcsoport orvosi plauzibilitását és a nagyobb populáció kizárásának indoklását. Egy állapot olyan alcsoportja, amelynek egészében vett előfordulási gyakorisága 10 000-ből 5-nél nagyobb, kivételesen érvényes állapotnak tekinthető, ha az ebbe az alcsoportba tartozó betegek az állapottal valószínűsíthetően összefüggő, értékelhető, különálló és egyedi jellemző(ke)t mutatnak, és ha e jellemzők elengedhetetlenek a gyógyszer hatásának kifejtéséhez. Különösen az ehhez az alcsoporthoz társított genetikai altípusnak/profilnak és/vagy kórélettani jellemzőknek oly módon kell szorosan kapcsolódniuk a gyógyszer diagnosztikai és/vagy megelőzési és/vagy kezelési hatásához, hogy e jellemzők hiánya esetén a termék hatástalan az adott betegségben szenvedő populáció többi részében.

A betegeket egynél több állapot is érintheti. Két (vagy több) együtt előforduló állapot egyidejű fennállása általában nem tekinthető érvényes állapotnak. Elfogadható lenne azonban, ha ez a farmakológiai hatás és az orvosi eredmény szempontjából alapvető fontosságú új és értékelhető jellemzőt eredményezne.

c)	Ritka esetekben az adott kezelési módszer mérlegelhető egy különálló állapot meghatározásához. Ez az adott alapállapottól függetlenül a gyógyászati eljárásokhoz szükséges termékekre is vonatkozhat.

3. Az állapot életveszélyes vagy legyengítő jellegének igazolása

a)	A 141/2000/EK rendelet 3. cikke (1) bekezdése a) pontjának első bekezdése alapján benyújtott kérelmek esetében olyan nyilatkozatot kell biztosítani, amely tudományos vagy orvosi hivatkozásokkal alátámasztva ismerteti az állapot életveszélyes vagy krónikus legyengítő jellegét.

A 141/2000/EK rendelet 3. cikke (1) bekezdése a) pontjának második bekezdése alapján benyújtott kérelmek esetében olyan nyilatkozatot kell biztosítani, amely tudományos vagy orvosi hivatkozásokkal alátámasztva bizonyítja az állapot életveszélyes vagy súlyosan legyengítő, illetve súlyos és krónikus jellegét.

B. Az állapot előfordulási gyakorisága (7)

Amennyiben a minősítést a 141/2000/EK rendelet 3. cikke (1) bekezdése a) pontjának első bekezdése alapján kérelmezik, az állapot vagy betegség EU-ban való előfordulási gyakoriságára vonatkozó információkat a 847/2000/EK bizottsági rendeletben megállapított követelményekkel összhangban kell megadni. A kérelemben fel kell tüntetni az állapot előfordulási gyakoriságát (az adott állapot által egy adott időpontban egy adott populációban érintett személyek számát, akiket a minősítési kérelem időpontjában az EU-ban (8) az állapot érint), és azt ki kell számítani a minősítési kérelem szerinti állapotra. Egyértelműen ismertetni kell a számítás módszertanát.

A kérelem e szakaszának kitöltése előtt a szponzoroknak tanácsos áttanulmányozniuk a COMP „Egy állapot előfordulási gyakoriságának becsléséhez és jelentéséhez mérlegelendő szempontok a ritka betegségekhez való minősítés céljából” című iránymutatását (9).

1. A ritka betegség vagy állapot előfordulási gyakorisága az EU-ban

1.1. Hivatkozásinformációk

Az információknak tartalmazniuk kell azon hiteles hivatkozások átfogó felülvizsgálatát (beleértve olyan forrásokat, mint a járványügyi és orvosi szempontból szakvéleményezett cikkek, adatbázisok és nyilvántartások), amelyek bizonyítják, hogy a kérelem benyújtásának időpontjában az EU-ban 10 000 emberből legfeljebb ötöt érint a betegség vagy állapot, amelyre a gyógyszert alkalmaznák. Ezen információknak – amennyire csak lehetséges – egyértelműen szemléltetniük kell az állapot előfordulási gyakoriságát az EU-ban (a lehető legtöbb tagállamban), és tartalmazniuk kell egy következtetést arra vonatkozóan, hogy a minősítés kérelmezésének időpontjában 10 000 főre vetítve mekkora a becsült előfordulási gyakoriság az EU-ban.

Az adott állapot diagnosztizálására vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerek esetében az éves előfordulási gyakoriság számítását azon populációra kell alapozni, amelynél a gyógyszert várhatóan alkalmazzák.

A szponzornak világosan ki kell fejtenie a becsült előfordulási gyakoriság számítási módját, feltüntetve mind a forrásadatok/információk (szakvéleményezett cikkek, adatbázisok és nyilvántartások) azonosítására, mind az előfordulási gyakoriság kiszámítására szolgáló módszereket és eredményeket (lásd: „Egy állapot előfordulási gyakoriságának becsléséhez és jelentéséhez mérlegelendő szempontok a ritka betegségekhez való minősítés céljából” (10)).

Az orvosi és járványügyi szakirodalom, adatbázisok, nyilvántartások és az előfordulási gyakoriság becsléséhez használt egyéb információforrások hivatkozásait táblázatos formában kell összefoglalni, megadva az egyes vizsgálatok legfontosabb információit és eredményeit, például a vizsgálati populáció jellemzőit és méretét, az esetdefiníciót stb. Ha nem állnak rendelkezésre tényeken alapuló naprakész hivatkozások, a szponzornak egyértelműen indokolnia kell azt a feltételezést, hogy a betegség vagy állapot a kérelem benyújtásakor megfelel a ritka betegség előfordulási gyakoriságára vonatkozó kritériumoknak. Ehhez a szponzornak be kell mutatnia és ki kell fejtenie a kezelés kimenetelének javulása miatti időbeli tendenciákat az állapot incidenciája vagy növekvő időtartama tekintetében.

1.2. A ritka betegségek adatbázisaiból származó információk

Rendelkezésre kell bocsátani a releváns adatforrásokból, köztük az uniós adatbázisokból és nyilvántartásokból származó információkat, ha azok rendelkezésre állnak. Amennyiben egy meglévő adatbázis a betegségnek vagy állapotnak az egyik tagállamban való előfordulási gyakoriságára hivatkozik, magyarázatot kell adni arra, hogy miért plauzibilis ezen adatok extrapolálása más tagállamokra, figyelembe véve az esetleges etnikai és kulturális különbségeket.

Amennyiben járványügyi adatok vagy adatbázisok és nyilvántartások hiányában a betegségről csak esetjelentések állnak rendelkezésre az EU-ban, hivatkozni lehet a nem uniós országokban elérhető járványügyi adatokra és adatbázisokra, feltéve, hogy megtörténik az EU lakosságára vonatkozó extrapoláció magyarázata.

2. Az állapot előfordulási gyakorisága és incidenciája az EU-ban

Amennyiben a minősítést a 3. cikk (1) bekezdése a) pontjának második bekezdése alapján kérelmezik, a szponzornak tájékoztatás céljából adatokat kell szolgáltatnia arról, hogy a kérelmezés időpontjában milyen az állapot előfordulási gyakorisága és incidenciája az EU-ban.

C. A befektetés megtérülésének lehetősége

A 141/2000/EK rendelet 3. cikke (1) bekezdése a) pontjának második bekezdésén alapuló kérelmek esetében, azaz amikor ösztönzők nélkül nem valószínű, hogy a gyógyszer EU-n belüli forgalmazása elegendő megtérülést hozna a szükséges befektetéshez, a megadott információknak összhangban kell lenniük a 847/2000/EK bizottsági rendelet 2. cikkének (2) bekezdésével.

A költségeket és bevételeket az alábbiakban felsorolt alfejezetek szerint kell részletezni.

1.	Támogatások és adókedvezmények – az EU-ban vagy a nem uniós országokban kapott támogatások, adókedvezmények vagy más költségmegtérülési formák.

Múltbeli és jövőbeli fejlesztési költségek – a gyógyszer fejlesztése során már felmerült költségek részletei, valamint nyilatkozat és magyarázat mindazon fejlesztési költségekről, amelyek felmerülésére a szponzor a kérelem benyújtása után számít.

A múltbeli költségek részleteinek többek között a következőket kell tartalmazniuk: előzetes klinikai vizsgálatok, klinikai vizsgálatok, formulációs vizsgálatok, stabilitási vizsgálatok, szakirodalmi kutatások, találkozók a szabályozó hatóságokkal, gyógyszerellátási költségek és a kérelem elkészítése. A megadott információnak tartalmaznia kell az egyes esetekben elvégzett tanulmányok vagy vizsgálatok számát, az egyes vizsgálatok vagy tevékenységek időtartamát és időzítését, az egyes vizsgálatokban vagy tevékenységekben részt vevő betegek vagy állatok számát, valamint az érintett munkaórák számát.

Ha a gyógyszert már engedélyezték egy javallatra, illetve egy vagy több más javallat esetében is mérlegelik, a költségnyilatkozatban világosan ki kell fejteni és meg kell magyarázni a fejlesztési költségek különböző javallatok közötti felosztásához alkalmazott módszert.

3.	Termelési és forgalmazási költségek – nyilatkozat és magyarázat a szponzor részéről a múltban felmerült és az engedélyezést követő első 10 évben várhatóan felmerülő valamennyi termelési és forgalmazási költségről.

4.	Várható bevétel – az engedélyezést követő első 10 évben a gyógyszer EU-ban történő értékesítéséből származó várható bevétel becslése és magyarázata.

5.	Bejegyzett könyvelő által kiállított igazolás – aláírt nyilatkozat arról, hogy az összes költség- és bevételi adatot az általánosan elfogadott számviteli gyakorlatnak megfelelően számították ki, és azt az EU-ban bejegyzett könyvelő igazolta.

D. Az állapot diagnosztizálására, megelőzésére vagy kezelésére szolgáló egyéb módszerek

A 141/2000/EK rendelet 3. cikke (1) bekezdésének b) pontja és a 847/2000/EK bizottsági rendelet 2. cikkének (3) bekezdése értelmében a szponzor feladata annak bizonyítása, hogy nem létezik más kielégítő módszer a kérdéses betegség diagnosztizálására, megelőzésére vagy kezelésére, vagy ha ilyen módszer létezik is, akkor a gyógyszer jelentős kedvező hatást gyakorol majd a betegségben szenvedőkre.

A D.1. szakaszt („A meglévő diagnosztikai, megelőzési vagy kezelési módszerek részletei”) minden kérelem esetében ki kell tölteni. A D.2 szakasz („Annak igazolása, hogy a módszerek miért nem tekinthetők kielégítőnek”) és a D.3. szakasz („A jelentős kedvező hatás igazolása”) kölcsönösen kizárják egymást, és közülük csak egyet kell kitölteni.

1. A meglévő diagnosztikai, megelőzési vagy kezelési módszerek részletei

A 847/2000/EK bizottsági rendelet 2. cikke (3) bekezdésének a) pontja értelmében, ha már létezik gyógyszer a ritka betegség állapot diagnosztizálására, megelőzésére vagy kezelésére, meg kell indokolni, hogy a meglévő módszerek miért nem tekinthetők kielégítőnek, vagy hogy az új gyógyszer miért jelent jelentős kedvező hatást a betegség által érintett személyek számára.

A kérelemnek ebben a részében a szponzornak át kell tekintenie az EU-ban rendelkezésre álló diagnosztikai, megelőzési vagy kezelési módszereket, hivatkozva a tudományos és orvosi szakirodalomra vagy más vonatkozó információkra.

Ha jelenleg nem létezik más módszer, akkor ezt jelezni kell.

A forgalombahozatali engedéllyel nem rendelkező, általánosan alkalmazott diagnosztikai, megelőzési vagy kezelési módszerek (pl. sebészet, sugárterápia vagy orvostechnikai eszközök) kielégítőnek tekinthetők, ha az adott területen dolgozó klinikai orvosok egyetértenek az ilyen kezelés(ek) értékét illetően, vagy ha az ilyen módszerek értékét tudományos bizonyítékok támasztják alá. Annak értékelése során, hogy egy adott módszer kielégítőnek tekinthető-e, figyelembe kell venni a módszerrel kapcsolatos tapasztalatokat, a dokumentált eredményeket és egyéb tényezőket, többek között azt, hogy invazív vagy kórházi kezelést igénylő módszerről van-e szó.

Az áttekintésnek adott esetben az alábbiakra kell kiterjednie:

—	az uniós piacon forgalmazott orvostechnikai eszközök (beleértve az aktív beültethető orvostechnikai eszközöket is), a vonatkozó jogi kerettel összhangban (11),

—	magisztrális vagy gyógyszertári készítmények, ha jól ismertek és biztonságosak, és ez általános gyakorlat az EU-ban (12),

—	amennyiben lehetséges, a szóban forgó betegség vagy állapot diagnosztizálásának, megelőzésének vagy kezelésének egyéb megközelítései, például étrend vagy fizikai eszközök, amelyeket általánosan használnak az EU-ban.

Az áttekintésnek hivatkoznia kell a tudományos és orvosi szakirodalomra vagy bármely más releváns információra, pl. az európai orvosi társaságok klinikai iránymutatásaira, ha rendelkezésre állnak.

Az engedélyezett gyógyszerek esetében az áttekintésnek ki kell terjednie a legalább egy tagállamban (decentralizált vagy kölcsönös elismerési eljárások) vagy az Európai Bizottság által (központosított eljárás) nemzeti szinten engedélyezett gyógyszerekre, magára az állapotra, a kérelem tárgyát képező állapotot is magában foglaló tágabb értelmű állapotra vagy az azonos tünetcsoportra. Az összes releváns engedélyezett gyógyszerről áttekintő táblázatot kell benyújtani a következőkkel:

—	törzskönyvezett név,

—	tagállamok, ahol engedélyezett,

—	engedélyes, valamint

—	engedélyezett javallat.

Orvostechnikai eszközök esetében meg kell adni a nevet és a jóváhagyott alkalmazásokat.

2. Annak igazolása, hogy a módszerek miért nem kielégítőek

A szponzornak meg kell indokolnia, hogy az áttekintett módszerek miért nem tekinthetők kielégítőnek. Ennek alapjául klinikai információk vagy tudományos szakirodalom szolgálhatnak.

Amennyiben a gyógyszereket már engedélyezték a javasolt ritka betegség állapotra, azokat „kielégítő módszereknek” tekintik, a szponzornak pedig érvelnie kell a „jelentős kedvező hatás” mellett. Ha bizonyíték van arra, hogy a magisztrális vagy gyógyszertári készítmények jól ismertek és biztonságosak, és ez általános gyakorlat az EU-ban, a szponzornak ebben a szakaszban kell érintenie e módszereket és ki kell fejtenie, hogy azok miért nem tekinthetők „kielégítő módszereknek”. E szakasz kitöltése esetén nem szükséges kitölteni a D3. szakaszt („A jelentős kedvező hatás igazolása”).

3. A jelentős kedvező hatás igazolása

Amennyiben már léteznek módszerek a szóban forgó állapot diagnosztizálására, megelőzésére vagy kezelésére, a szponzornak indokolnia kell azt a feltételezést, hogy a minősítés iránti kérelemben foglalt gyógyszer jelentős kedvező hatással jár az állapot által érintettekre. Ennek az indokolásnak hivatkoznia kell a megfelelő tudományos szakirodalomra vagy a végleges és az előzetes összehasonlító tanulmányok eredményeire. E szakasz kitöltése esetén nem szükséges kitölteni a D2. szakaszt („Annak igazolása, hogy a módszerek miért nem tekinthetők kielégítőnek”).

A minősítés időpontjában a jelentős kedvező hatás feltételezése az állapottal konkrétan összefüggő preklinikai vagy előzetes klinikai adatokon alapulhat. A potenciális kedvező hatás(ok) feltételezésének plauzibilisnek és – lehetőség szerint – megbízható farmakológiai elvekre alapozottnak kell lennie. Alátámasztó bizonyítékként preklinikai és előzetes klinikai adatokat kell csatolni. Általánosságban úgy tekinthető, hogy a nagyobb hatásosság és/vagy a jobb biztonságossági profil (azaz klinikailag releváns előny) bizonyítása alátámasztja a jelentős kedvező hatás fogalmát. Ha a jelentős kedvező hatást illetően azzal érvelnek, hogy a gyógyszerformában bekövetkezett változás nyomán lényegesen javult kezelési fegyelem nagyban segíti a betegellátást, ezt a meglévő formulációval és adatokkal kapcsolatos komoly és dokumentált nehézségek kifejtésének kell kísérnie annak bizonyítására, hogy a javasolt termék képes leküzdeni ezeket a nehézségeket. Minden esetben a COMP határozza meg, hogy e feltételezések plauzibilisek-e, illetve a kérelemben megfelelő bizonyítékkal alátámasztottak-e.

Mivel számos szponzor a fejlesztés korai szakaszában kérelmezi a ritka betegség gyógyszereként való minősítést, amikor még gyakran nem állnak rendelkezésre összehasonlító adatok, a kielégítő módszereket összehasonlító kritikai áttekintést kell benyújtani annak kifejtésével, hogy miért feltételezhető jelentős kedvező hatás. Ezen áttekintésnek figyelembe kell vennie a rendelkezésre álló módszerek korlátait és kockázatait, és a javasolt terméktől várt kedvező hatásra kell összpontosítania.

Az EMA emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága általi elfogadáskor, a forgalombahozatali engedély megadása előtt, a ritka betegség gyógyszereként való minősítések mindegyikét áttekintik annak érdekében, hogy biztosítsák a kritériumok fenntartását. Ebben a fázisban a ritka betegségekhez minősített gyógyszerek szponzorai a ritka betegség gyógyszere státusz fenntartása érdekében kötelesek a jelenlegi kedvező módszerekhez képest jelentős kedvező hatást bizonyítani. E célból a COMP az eredeti minősítésnél magasabb szintű adatokat/bizonyítékot igényel a ritka betegség gyógyszere státusz fenntartásához.

A ritka betegség gyógyszere megfelelő klinikai fejlesztésének biztosítása érdekében erősen ajánlott a segítségnyújtás a protokollok kidolgozásához. A segítségnyújtás a protokollok kidolgozásához körében útmutatást is kell adni a diagnózis, a megelőzés vagy a kezelés kielégítő módszereivel szembeni jelentős kedvező hatás bizonyításához.

További információk és példák a bizottsági közleményben (2016/C 424/03) találhatók.

E. A fejlesztési fázis leírása

1. A termék fejlesztésének összefoglalása

A kérelmezőnek tömören le kell írnia a ritka betegség gyógyszerének EU-n belüli aktuális fejlesztési állapotát, pl. előzetes kutatás, a gyógyszerfejlesztés rövid részletei, az előzetes klinikai vizsgálat táblázatos formája, klinikai vizsgálat, a forgalombahozatali engedélyezési dokumentáció végleges elkészítése. Meg kell adni a ritka betegség állapothoz javasolt fejlesztési tervek részleteit. Tájékoztatást kell nyújtani az egyéb javallatokkal kapcsolatban javasolt fejlesztésekről. E tájékoztatást a „vizsgáló részére összeállított ismertető” stílusában összefoglalva kell nyújtani. A preklinikai és klinikai vizsgálatokról szóló teljes vizsgálati jelentéseket csak kérésre kell benyújtani.

E szakaszban kell tájékoztatást adni arról is, hogy a szponzor szándékozik-e az EMA-tól kérelmezni a segítségnyújtást a protokollok kidolgozásához. Ha ismert, meg kell adni a segítségnyújtás a protokollok kidolgozásához kérelmének és a forgalombahozatali engedély iránti kérelem benyújtásának várható időpontját.

2. Az EU-ban és a nem uniós országokban fennálló jelenlegi szabályozási státusz és forgalmazási előzmények részletei

Összefoglalót kell adni a gyógyszer világszintű szabályozási státuszáról és forgalmazási előzményeiről. Ennek ki kell terjednie például a klinikai vizsgálatok és a forgalombahozatali kérelem státuszára, azon javallatok részleteire, amelyekre a gyógyszert nem uniós országokban engedélyezték, a korábbi forgalombahozatali engedély iránti kérelmekre, valamint a gyógyszerrel szemben bármely országban hozott kedvezőtlen szabályozási intézkedésekre.

E szakaszban kell feltüntetni annak részleteit is, hogy más országokban kérelmezték-e vagy megadták-e a ritka betegség gyógyszere státuszt. Ha máshol már megadták a ritka betegség gyógyszere státuszt, célszerű csatolni a kérelemhez a ritka betegség gyógyszereként való minősítésről szóló határozat másolatát.

F. Bibliográfia

A hivatkozott összes közzétett hivatkozást a kérelemmel együtt kell benyújtani. Ha az információt egy honlapról töltötték le vagy kivonatolták, fel kell tüntetni a honlap elérésének időpontját.

A közzétett szakirodalom kérelemben való kereszthivatkozásának előnyben részesített formátuma a vezető szerző és az évszám megadása, pl. (Smith et al, 2002).

G. A ritka betegség gyógyszere minősítés más szponzorra való átruházása, valamint a szponzor nevének vagy címének megváltoztatása

1. A ritka betegség gyógyszere minősítés más szponzorra való átruházása

A ritka betegség gyógyszere minősítés a 141/2000/EK rendelet 5. cikkének (11) bekezdése alapján ruházható át más szponzorra.

A forgalombahozatali engedély benyújtásakor a forgalombahozatali engedély kérelmezőjének és a ritka betegség gyógyszere szponzorának azonosnak kell lennie ahhoz, hogy részesülhessen a ritka betegség gyógyszerére vonatkozó díjkedvezményben. Ehhez a szponzor szükség esetén a forgalombahozatali engedély iránti kérelem benyújtása előtt kérheti az átruházást. A kérelmezőnek és a szponzornak egyaránt az EU-ban letelepedettnek kell lennie.

Az átruházási kérelem benyújtásakor az aktuális szponzornak az EMA honlapján található eljárási útmutatót kell követnie. Az EMA nem tud véleményt nyilvánítani az átruházásról, ha a kérelem hiányos vagy helytelenül van kitöltve.

Az EMA a kérelem benyújtásától számított 30 napon belül megküldi véleményét az aktuális szponzornak és a Bizottságnak.

Ha egyetért az átruházással, a Bizottság módosítja a ritka betegség gyógyszereként való minősítés megadásáról szóló határozatot. Az átruházás azon naptól kezdve érvényes, amelyen a Bizottság értesítést küld a módosított határozatról. A Bizottság a ritka betegségek gyógyszereinek közösségi nyilvántartásáról szóló határozatot is közzéteszi (13).

2. A szponzor nevének vagy címének megváltoztatása

A meglévő szponzor nevének vagy címének megváltoztatása nem igényel új jogi aktust, feltéve, hogy a megbízó ugyanaz a személy vagy jogi személy marad.

A szponzornak az EMA honlapján található eljárási útmutatóval összhangban kell benyújtania a kérelmet. A szponzornak először módosítania kell a vonatkozó adatokat az EMA szervezeti adatkezelési szolgálatánál.

Ezeket az információkat az EMA és az Európai Bizottság őrzi. A névváltozásokat bejegyzik a ritka betegségek gyógyszereinek közösségi nyilvántartásába.

H. A meglévő minősítés módosítása

Kivételes esetekben a minősített állapot a (2016/C 424/03) bizottsági közleménnyel összhangban módosítható. A termék fejlesztése során előfordulhat, hogy egy betegség besorolása változik és a minősített állapotot módosítani kell, hogy jobban tükrözze azt a javallatot, amelyet a szponzor a forgalombahozatali engedély időpontjában kérelmezni szándékozik. A módosítási eljárást csak a betegség besorolásának változásaira alkalmazzák. Nem használható a szponzor kérésére a ritka betegség állapot kiszélesítésére vagy szűkítésére. Ehhez a forgalombahozatali engedély kérelmezése előtt a megbízónak egy felülvizsgált kérelmet kell benyújtania a ritka betegség gyógyszereként való minősítés iránt. A szponzor ennek megfelelően köteles elvégezni a vonatkozó szakaszok, pl. előfordulási gyakoriság frissítését. A szponzornak az I.1.3. szakasz szerint meg kell adnia a meglévő minősítésre való hivatkozást.

Ez az eljárás az állapotot nem érintő semmilyen egyéb változáshoz (pl. új só vagy új nemzetközi szabadnév) nem alkalmazható. Ehhez új kérelmet kell benyújtani.

A meglévő minősített állapot módosítására irányuló kérelmet az új minősítéssel azonos értékelési folyamatnak vetik alá. A kérelmezőnek bizonyítania kell, hogy továbbra is teljesül a minősítés összes kritériuma. Ha a COMP egyetért a módosítási kérelemmel, a Bizottság új határozatot hoz, és az eredeti határozat automatikusan hatályát veszti.

(1) https://www.ema.europa.eu/en

(2) https://iris.ema.europa.eu/

(3) HL L 18., 2000.1.22., 1. o.

(4) HL L 103., 2000.4.28., 5. o.

(5) HL C 424., 2016.11.16., 3. o.

(6) Az EU-ra való hivatkozás alatt az uniós tagállamok, valamint Izland, Liechtenstein és Norvégia értendő.

(7) A rendelet az „állapot” szót használja.

(8) A ritka betegségekhez való minősítés céljából az EU-ban az érintett személyek számát az uniós tagállamok, valamint Izland, Liechtenstein és Norvégia népessége alapján kell kiszámítani.

(9) Points to consider on the estimation and reporting on the prevalence of a condition for the purpose of orphan designation (Egy állapot előfordulási gyakoriságának becsléséhez és jelentéséhez mérlegelendő szempontok a ritka betegségekhez való minősítés céljából). 2019. június 20. EMA/COMP/436/01 Rev. 1.

(10) Lásd a 7. lábjegyzetet.

(11) Az Európai Parlament és a Tanács (EU) 2017/745 rendelete (2017. április 5.) az orvostechnikai eszközökről, a 2001/83/EK irányelv, a 178/2002/EK rendelet és az 1223/2009/EK rendelet módosításáról, valamint a 90/385/EGK és a 93/42/EGK tanácsi irányelv hatályon kívül helyezéséről (HL L 117., 2017.5.5., 1. o.).

(12) Lásd a Bizottság 2016. november 18-i közleményét (2016/C 424/03).

(13) https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/index_en.htm