11.6.2011   

HU

Az Európai Unió Hivatalos Lapja

C 172/1

1.

Ez a részletes iránymutatás az emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel végzett klinikai vizsgálatok során alkalmazandó helyes klinikai gyakorlat bevezetésére vonatkozó tagállami törvényi, rendeleti és közigazgatási rendelkezések közelítéséről szóló, 2001. április 4-i 2001/20/EK európai parlamenti és tanácsi irányelv (1) (a továbbiakban: 2001/20/EK irányelv) 18. cikkén alapul, amely előírja, hogy

„A Bizottság az Ügynökséggel, a tagállamokkal és az érdekelt felekkel egyeztetve részletes útmutatást állít össze és ad közre a nemkívánatos események/gyógyszerhatások jelentéseinek összegyűjtéséről, ellenőrzéséről és bemutatásáról, valamint a váratlan, súlyos mellékhatásokra vonatkozó kódolási eljárásokról.”

2.

A 2001/20/EK irányelv 3. cikkének (1) bekezdése szerint valamennyi, a klinikai vizsgálatban részt vevők védelméről szóló nemzeti rendelkezésnek összhangban kell állnia a 2001/20/EK irányelvben rögzített eljárásokkal és időbeosztással, ideértve az emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel végzett klinikai vizsgálatok során felmerülő nemkívánatos események/gyógyszerhatások jelentéseinek összegyűjtésére, ellenőrzésére és bemutatására vonatkozó eljárásokat és időbeosztásokat is. Ez a dokumentum e szempontokhoz nyújt útmutatást.

3.

Ezt az iránymutatást az Európai Unió (a továbbiakban: EU) és az Európai Gazdasági Térség (a továbbiakban: EGT) (2) szerződő államai nemzeti illetékes hatóságainak, etikai bizottságainak, a megbízóknak és a vizsgálóknak, továbbá mindazon személyeknek, akik biztonsági jelentéssel kapcsolatos feladatokat és funkciókat látnak el, a 2001/20/EK irányelv alkalmazásakor figyelembe kell venniük.

4.

Ez a részletes iránymutatás a 2001/20/EK irányelv hatálya alá tartozó klinikai vizsgálatok, azaz az itt meghatározott és legalább egy EU-tagállamban elvégzett klinikai vizsgálat során előforduló nemkívánatos eseményekről/mellékhatásokról szóló jelentések összegyűjtéséről, ellenőrzéséről és bemutatásáról szól.

5.

A 2001/20/EK irányelv hatályára vonatkozó további részleteket az illetékes hatóságnak benyújtott, az emberi fogyasztásra szánt gyógyszerekkel végzett klinikai vizsgálatok engedélyezési kérelméről, a lényeges módosítások bejelentéséről, illetve a vizsgálat befejezésének bejelentéséről szóló részletes útmutatás (3) (a továbbiakban: CT-1 részletes útmutatás) 1.2. szakasza említi.

6.

A 2001/20/EK irányelvben, a bizottsági végrehajtási aktusokban és a vonatkozó bizottsági, iránymutatásokat tartalmazó dokumentációk aktuális változataiban rögzített fogalmak e részletes iránymutatás vonatkozásában szintén alkalmazandók.

7.

A „nemkívánatos esemény”, „mellékhatás”, „feltételezett”, „nem várt”, „súlyos” kifejezésekre ezen iránymutatás megfelelő szakaszaiban történik utalás.

8.

E részletes iránymutatás alkalmazásában az „érintett tagállam” az a tagállam, amelyben az illetékes nemzeti hatóság engedélyezte a klinikai vizsgálatot, az etikai bizottság pedig kedvező véleményt adott róla.

9.

Ezt a részletes iránymutatást különösen az alábbiakkal összefüggésben kell értelmezni:

10.

Adott esetben ez a részletes iránymutatás a biztonsági jelentésre vonatkozó szabályok alkalmazásának elősegítése érdekében átveszi a fentiekben említett, iránymutatásokat tartalmazó dokumentációk tartalmát.

11.

Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló, 2001. november 6-i 2001/83/EK európai parlamenti és tanácsi irányelvben (5) (a továbbiakban: 2001/83/EK irányelv) és az emberi, illetve állatgyógyászati felhasználásra szánt gyógyszerek engedélyezésére és felügyeletére vonatkozó közösségi eljárások meghatározásáról és az Európai Gyógyszerügynökség létrehozásáról szóló, 2004. március 31-i 726/2004/EK európai parlamenti és tanácsi rendeletben (a továbbiakban: 726/2004/EK rendelet) (6) rögzített farmakovigilanciai szabályok nem vonatkoznak a vizsgálati (7) és a vizsgálaton kívüli készítményekre (8).

12.

Következésképpen

13.

Ennélfogva a megbízóknak és a vizsgálóknak a biztonsági jelentéssel kapcsolatos feladatait kizárólag a 2001/20/EK rendelkezései határozzák meg.

14.

A vizsgáló feladatai közé tartozik

15.

A megbízó feladatai közé tartozik

16.

A megbízónak folyamatosan mérlegelnie kell a klinikai vizsgálat várható előnyeit és kockázatait (9), ami a vizsgálati készítmények biztonságosságának folyamatos értékelését is magába foglalja.

17.

A megbízónak gondoskodnia kell olyan rendszerekről és írásba foglalt, szabványos működési eljárásokról, amelyek biztosítják az esetdokumentáció, az adatgyűjtés, a validálás, értékelés, archiválás, jelentéstétel és nyomon követés minden szakaszában a szükséges minőségi szabványoknak való megfelelést.

18.

A fejlett terápiás vizsgálati gyógyszerek klinikai vizsgálatait illetően külön iránymutatás található a fejlett terápiás gyógyszerekkel kapcsolatos helyes klinikai gyakorlatról szóló részletes iránymutatásban (detailed guidelines on good clinical practice specific to advanced therapy medicinal products) (10).

19.

A feladatok átruházásával nem szűnik meg a megbízó vagy a vizsgáló alapvető felelőssége a klinikai vizsgálatnak az alkalmazandó jogszabályoknak megfelelően történő végzésével kapcsolatban.

20.

A 2001/20/EK irányelv 16. cikkének (1) bekezdése kimondja:

„A vizsgálatot végzőnek minden súlyos mellékhatást haladéktalanul jelentenie kell a megbízónak, kivéve azokat, amelyeket a vizsgálati terv vagy a vizsgáló részére készített ismertető nem sorol fel, mint azonnal jelentendőket. Az azonnali jelentést részletes írásbeli jelentéseknek kell követniük. Az azonnali és a követő jelentésekben a résztvevők azonosítása a hozzájuk rendelt egyedi kódszámok segítségével történik.”

21.

A 2001/20/EK irányelv 3. cikke (2) bekezdése a) pontjának megfelelően e kötelezettség célja annak biztosítása, hogy a megbízó rendelkezzen a klinikai vizsgálat előnyeinek és kockázatainak folyamatos mérlegeléséhez szükséges információval.

22.

A 2001/20/EK irányelv 2. cikkének m) pontja szerint a „nemkívánatos esemény” fogalma a következő:

„A gyógyszerkészítménnyel kezelt beteg vagy a klinikai vizsgálatban résztvevő egészségi állapotába bekövetkező kedvezőtlen változás, amely nem szükségszerűen következik az alkalmazott kezelésből”.

23.

Ezért nemkívánatos esemény lehet bármely, a gyógyszer használatával kapcsolatba hozható kedvezőtlen vagy nem szándékolt jel (beleértve például a rendellenes laboratóriumi eredményt is), tünet vagy megbetegedés, akár a gyógyszernek tulajdonítható, akár nem (11).

24.

A 2001/20/EK irányelv 2. cikkének o) pontja a „súlyos, nemkívánatos esemény” fogalmát a következőképpen határozza meg:

„Vizsgálati készítmény alkalmazásából következő olyan káros hatás, amely bármely adag esetén életet veszélyezteti, kórházi kezelést tesz szükségessé, a folyamatban lévő kórházi ellátást meghosszabbítja, maradandó egészségkárosodást, fogyatékosságot, veleszületett rendellenességet, születési hibát vagy halált okoz.”

25.

Az esemény bekövetkeztekor ezeket a jellemzőket/következményeket figyelembe kell venni. Például az „életet veszélyeztető esemény” kifejezés olyan eseményre utal, amely során a résztvevő élete veszélyben volt és nem pedig olyanra, amely, ha intenzívebb lett volna, elméletileg halálhoz vezethetett volna.

26.

Egyes orvosi események a résztvevőt veszélyeztethetik, illetve beavatkozást tehetnek szükségessé valamely fenti jellemző/következmény megakadályozása céljából. A fogalom-meghatározással összhangban az ilyen eseményeket (a továbbiakban: „jelentős orvosi események”) is „súlyosnak” kell tekinteni.

27.

E kritériumok szerint orvosi és tudományos megítélés alá esik annak eldöntése, hogy egy esemény súlyosnak minősül-e, vagy sem (12).

28.

A vizsgálónak minden súlyos, nemkívánatos eseményt haladéktalanul jelentenie kell a megbízónak, kivéve azokat, amelyeket a vizsgálati terv vagy a vizsgáló részére készített ismertető nem sorol fel az azonnal jelentendők között (13).

29.

Az azonnali jelentésnek lehetőséget kell biztosítania a megbízó számára arra, hogy megfelelően intézkedjen a klinikai vizsgálat során lehetségesen felmerülő, új kockázatok tekintetében. Épp ezért a vizsgáló nagyon rövid időn belül teszi meg az azonnali jelentést, amely semmilyen körülmények között nem haladhatja meg a súlyos, nemkívánatos eseményről való tudomásszerzést követő 24 órát.

30.

A követő jelentés révén a megbízónak lehetősége nyílik annak meghatározására, hogy a súlyos, nemkívánatos esemény miatt át kell-e értékelnie a klinikai vizsgálat előnyeinek és kockázatainak egyensúlyát, ha a releváns információ az előzetes jelentésben még nem volt hozzáférhető.

31.

Az olyan esetekben, amikor nem szükséges haladéktalanul jelentést tenni (lásd a fenti 4.3. pontot), a vizsgáló a vizsgálat és a súlyos, nemkívánatos esemény sajátosságainak, valamint a vizsgálati tervben, illetve a vizsgáló részére készített ismertetőben foglalt lehetséges iránymutatásnak a figyelembe vételével, megfelelő időn belül jelentést tesz (14).

32.

A vizsgáló feladata a klinikai vizsgálatban általa kezelt résztvevőkhöz kapcsolódó valamennyi súlyos, nemkívánatos esemény jelentése a megbízónak. A vizsgálati terv ellenkező előírásának hiányában a vizsgálónak a vizsgálat lezárását követően nem szükséges aktívan megfigyelnie a résztvevőket súlyos, nemkívánatos eseményekre vonatkozóan (15).

33.

A vizsgáló – amennyiben tudomást szerez róla – bármely résztvevő kezelésének lezárulását követően az adott résztvevőnél előforduló súlyos, nemkívánatos eseményt jelenti a megbízónak (16).

34.

A 2001/20/EK irányelv 16. cikkének (2) bekezdése kimondja:

„A biztonsági értékelés szempontjából a vizsgálati tervben kritikusként meghatározott nemkívánatos eseményeket és/vagy laboratóriumi rendellenességeket a vizsgálati tervben meghatározott időtartamon belül és a jelentési követelményeknek megfelelően kell jelenteni a megbízónak.”

35.

A nemkívánatos esemény fogalmát a 4.2.1. szakasz említi.

36.

A 2001/20/EK irányelv 16. cikke (4) bekezdésének első mondata kimondja:

„A megbízó részletes nyilvántartást vezet a vizsgálatot végző (végzők) által számára jelentett minden mellékhatásról.”

37.

A 2001/20/EK irányelv 17. cikke (1) bekezdésének a), b) és d) pontja kimondja:

„A megbízó garantálja, hogy minden feltételezett, súlyos, váratlan, végzetes vagy életveszélyes mellékhatást nyilvántartásba vesznek és mielőbb, de legkésőbb a megbízó tudomásszerzésétől számított hét napon belül jelentenek minden érintett tagállamnak és az etikai bizottságnak, valamint, hogy további nyolc napon belül minden egyéb, az esetre vonatkozó információt közölnek.

Minden egyéb feltételezett súlyos, váratlan mellékhatást mielőbb, de legfeljebb a megbízó első értesülésétől számított tizenöt napon belül jelentenek az érintett illetékes hatóságnak és etikai bizottságnak. […]

A megbízónak tájékoztatnia kell minden vizsgálatot végzőt is.”

38.

A 2001/20/EK irányelv 17. cikke (3) bekezdésének a) pontja kimondja:

„Valamennyi tagállam gondoskodik arról, hogy minden tudomására hozott vizsgálati készítménnyel kapcsolatban feltételezett váratlan, súlyos mellékhatás haladéktalanul bekerüljön az európai adatbázisba, amelyhez – a 11. cikk (1) bekezdésének megfelelően – csak a tagállamok illetékes hatóságainak, az Ügynökségnek és a Bizottságnak van hozzáférése.”

39.

A 2001/20/EK irányelv 17. cikkében említett „európai adatbázis” az Eudravigilance – Klinikai vizsgálati modul (a továbbiakban EVCTM) (17).

40.

Az illetékes nemzeti hatóságok felé irányuló (közvetlen vagy az EVCTM-en keresztül közvetett – lásd a 7.4. szakaszt) jelentési kötelezettség célja az illetékes nemzeti hatóságok figyelmének felhívása a feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatásokra, illetve biztonsági információk gyűjtése a vizsgálati készítmények biztonsági profiljáról. Ennek másfelől az a célja, hogy az illetékes nemzeti hatóságoknak lehetősége nyíljon

41.

Az etikai bizottság felé történő jelentési kötelezettség célja (lásd a 80. szakaszt), hogy az etikai bizottság figyelmét felhívja az érintett tagállam területén előfordult feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatásokra.

42.

A vizsgáló felé történő tájékoztatási kötelezettség célja (lásd a 7.10. szakaszt), hogy az észlelt feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatások fényében tájékoztassa a vizsgálókat a biztonsági kérdésekről.

43.

A 2001/20/EK irányelv 2. cikkének n) pontja a „mellékhatás” fogalmát a következőképpen határozza meg:

„bármilyen adagban beadott vizsgálati készítmény alkalmazásából következő káros hatás”.

44.

A meghatározás kiterjed a gyógyszerelési hibákra és az olyan használatra – így a helytelen gyógyszerhasználatra és a visszaélésre is –, amelyre a vizsgálati terv nem tartalmaz előírást.

45.

A meghatározás az esemény és a vizsgálati készítmény között ésszerűen lehetséges okozati viszonyt is magában foglal. Ez azt jelenti, hogy vannak olyan tények (bizonyíték), illetve érvek, amelyek okozati kapcsolatra utalnak.

46.

Egy vizsgálaton kívüli készítmény alkalmazásából következő káros hatás, amely nem valamely vizsgálati készítménnyel való lehetséges reakcióból következik, a meghatározás szerint nem minősül feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatásnak (lásd még a 7.6. szakaszt). A lehetséges követő intézkedéseket a 7.11.3. szakasz említi.

47.

A „súlyosság” kritériumát a 4.2.2. pont említi.

48.

A 2001/20/EK irányelv 2. cikkének p) pontja a „nem várt mellékhatást” a következők szerint határozza meg:

„vizsgálati készítmény alkalmazásából következő olyan káros hatás, amely jellegét vagy súlyosságát tekintve eltér a vizsgálati készítmény esetén a vizsgálók számára készített ismertetőben leírt mellékhatásoktól (pl. a vizsgálók részére készített tájékoztatóban a nem engedélyezett vizsgált készítmény vagy alkalmazási előírás engedélyezett készítmény esetén)”.

49.

A „súlyosság”/„intenzitás” fogalma itt az adott esemény intenzitását hivatott leírni. Meg kell különböztetni a „súlyosság” előzőkben említett fogalmától (18).

50.

Az ismert, már dokumentált súlyos mellékhatások sajátosságáról, előfordulási gyakoriságának növekedéséről vagy súlyosságáról (intenzitásáról) további lényeges információval szolgáló jelentések nem várt eseményeknek tekintendők (19).

51.

Egy mellékhatás „várt” jellegét a megbízó a biztonsági referenciainformációban („RSI”) határozza meg. E meghatározást a már megtörtént események távlatából kell elvégezni, nem pedig abból a feltételezésből kiindulva, hogy a gyógyszer farmakológiai tulajdonságai alapján mi várható (20).

52.

A biztonsági referenciainformációt az alkalmazási előírás („SmPC”), illetve a vizsgálók részére készített tájékoztató tartalmazza (21). Az illetékes nemzeti hatósághoz a kérelemmel együtt benyújtandó kísérőlevélben említést kell tenni a biztonsági referenciainformációról (22).

53.

Amennyiben a biztonsági referenciainformáció a vizsgálóknak készített tájékoztatóban megtalálható, úgy annak egy világosan elkülönített szakaszban kell szerepelnie. E szakaszban fel kell tüntetni a mellékhatások jellegét és gyakoriságát.

54.

Amennyiben a vizsgálati készítmény több olyan tagállamban is rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel, ahol egymástól eltérő alkalmazási előírások vannak érvényben, a megbízónak biztonsági referenciainformációként a résztvevő biztonsága szempontjából legmegfelelőbb alkalmazási előírást kell kiválasztania (23).

55.

A biztonsági referenciainformáció a klinikai vizsgálat végzése során változhat. Ez tipikusan lényeges változtatás (24). A feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatás jelentésére a biztonsági referenciainformációnak a feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatás bekövetkezésének pillanatában érvényes változata szolgál (25). Ennélfogva a biztonsági referenciainformáció változása befolyásolja a feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatásként jelentett mellékhatások számát. Az éves biztonsági jelentés céljából alkalmazandó biztonsági referenciainformáció tekintetében lásd a 8. szakaszt.

56.

A megbízó feladata biztosítani minden nemkívánatos esemény jelentését, amelyek együttesen:

57.

Azt, hogy egy esemény súlyos-e, általában a jelentő vizsgáló ítéli meg (lásd a 4.2.2. szakaszt).

58.

Általában a jelentő vizsgáló méri fel egy okozati kapcsolat fennállásának ésszerű lehetőségét.

59.

Amennyiben a jelentő vizsgáló az okozatiságról nem rendelkezik információval, úgy a megbízó konzultál vele, és arra ösztönzi, hogy mondjon véleményét erről a kérdésről. A vizsgáló által benyújtott okozatisági értékelést a megbízó nem minősítheti le. Ha megbízó nem ért egyet a vizsgáló okozatisági értékelésével, úgy a jelentésben mind a vizsgáló, mind pedig a megbízó véleményét fel kell tüntetni.

60.

A vártságot általában a megbízó értékeli.

61.

Egy súlyos mellékhatás „vártságát” a biztonsági referenciainformáció fényében kell értékelni (lásd a 7.2.3.1. szakaszt).

62.

Amennyiben a vizsgáló a vártságról szóló információt tesz hozzáférhetővé, azt a megbízónak figyelembe kell vennie.

63.

A feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatásokat jelenteni kell az érintett tagállam illetékes hatóságának.

64.

Ezen túlmenően az EVCTM-et fel kell tölteni ezekkel a jelentésekkel.

65.

A jövőben a munkafolyamatok egyszerűsítésére és annak elkerülésére, hogy az EVCTM-be kétszer küldjék el ugyanazt a jelentést, a feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatások illetékes nemzeti hatóságnak történő jelentése valamennyi feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatás esetében az EVCTM-en keresztül történik. E célból az EVCTM lehetőségeit jelenleg a 9.3. szakasszal összhangban „kiterjesztett funkciók” irányába fejlesztik. Amint megvalósulnak a kiterjesztett funkciók, „végleges intézkedés” (lásd a 7.4.3. szakaszt) alkalmazandó. Mindaddig – azaz az átmeneti időszakban – „átmeneti intézkedés” (lásd a 7.4.2. szakaszt) alkalmazandó.

66.

A végleges szabályozás létrejöttét a Bizottság nyilvánosan fogja bejelenteni, miután azt a Bizottság, az Európai Gyógyszerügynökség (a továbbiakban: Ügynökség) és az illetékes nemzeti hatóságok együttesen elfogadják.

67.

Az illetékes nemzeti hatóságnak való jelentés tekintetében meg kell különböztetni a közvetlen és közvetett jelentést.

68.

A feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatások illetékes nemzeti hatóságok felé történő jelentésére vonatkozó átmeneti intézkedés (lásd a 7.4.1. szakaszt) a következő:

69.

A legalább egy tagállamban elvégzett klinikai vizsgálat megbízója a következő feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatásokat jelenti:

70.

Az átmeneti intézkedés során a jelentéstétel módja a következő:

71.

A feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatások illetékes nemzeti hatóság felé történő jelentése a klinikai vizsgálat adott hatóság általi engedélyezésével kezdődik (30). Az adott tagállamban bejegyzett valamennyi résztvevő kezelésének befejezésével végződik.

72.

Annak a tagállamnak a feladata biztosítani az e szakasszal összhangban jelentett feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatások EVCTM-be való feltöltését, ahol az adott feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatás előfordult. E célból a tagállam:

73.

Amennyiben a feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatás harmadik országban fordult elő, és a klinikai vizsgálatot is az EU-ban végezték, a megbízó közvetetten az EVCTM-en keresztül jelent, vagy kiválaszt egy olyan tagállamot, ahol az illetékes nemzeti hatóság jelent az EVCTM-be, és ahol a klinikai vizsgálatot az illetékes nemzeti hatóság engedélyezte.

74.

Amennyiben a klinikai vizsgálatot kizárólag egy harmadik országban végezték, és a feltételezett, nem várt súlyos mellékhatást az egyik tagállam illetékes nemzeti hatóságának jelentették (lásd a 7.4.2.1. szakasz 2. bekezdését), a megbízó közvetve az EVCTM-en keresztül jelent, vagy kiválaszt egy olyan tagállamot, amelyben az illetékes nemzeti hatóság jelent az EVCTM-be, és az EU-ban elvégzett klinikai vizsgálatot az illetékes nemzeti hatóság engedélyezte.

75.

A vizsgálat végét követően (31) azonosított feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatásokat is jelenteni kell. Ez az EVCTM-en keresztül történő közvetett jelentés útján történik.

76.

A feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatások jelentésére vonatkozó végső intézkedés (lásd a 7.4.1. szakaszt) a következő:

77.

A legalább egy tagállamban elvégzett klinikai vizsgálat megbízója a következő feltételezett, nem várt súlyos mellékhatásokat jelenti:

78.

A 7.4.3.1. szakasszal összhangban jelentendő feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatásokat közvetve, az EVCTM-en keresztül valamennyi érintett tagállam illetékes nemzeti hatóságának jelenteni kell.

79.

A megbízók nem feltétlenül rendelkeznek a közvetett jelentéshez szükséges forrásokkal és tapasztalattal. Ennélfogva a megbízó:

80.

A vizsgálat lezárását követően (34) azonosított feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatásokat is jelenteni kell. Ez az EVCTM-en keresztül történő közvetett jelentés útján történik.

81.

Az etikai bizottságoknak nincs hozzáférésük az EVCTM-hez (35).

82.

A megbízók a 2001/20/EK irányelv 7. cikkének megfelelően „egységes vélemény” kiadásával jelentenek a vonatkozó klinikai vizsgálat során felmerülő minden feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatást az etikai bizottságnak, ha a feltételezett, nem várt súlyos mellékhatások az adott tagállam területén következnek be.

83.

Szükség esetén ajánlott az etikai bizottság és a nemzeti illetékes hatóság szoros kapcsolata a résztvevők biztonsága ügyében.

84.

A 7.4. és a 7.5. szakasz tartalmazza azon feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatások teljes listáját, amelyeket be kell jelenteni. Különösen nincs szükség arra, hogy a megbízó feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatásként jelentse a következőket:

85.

Ezekkel az esetekkel és az ezekhez kapcsolódó nyomonkövetési intézkedésekkel nem a feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatásokról szóló jelentések keretében foglalkoznak (lásd a 7.11.3 és a 7.11.4 szakaszt).

86.

Ezekben az esetekben a farmakovigilancia szabályait nem kell alkalmazni (lásd a 2. szakaszt).

87.

A megbízónak minden „releváns” információt jelentenie kell, vagyis minden olyan információt, amely szükséges ahhoz, hogy:

88.

Orvosi és tudományos szempontból kell megítélni egy információ nem releváns vagy releváns jellegét.

89.

Különösképpen azon új, adminisztratív információkat kell „relevánsnak” tekinteni, amelyek hatással lehetnek az esetek kezelésére. Ilyenek például az olyan információk, amelyek segíthetnek a lehetséges kétszereződések felfedésében (pl. a megbízó korábbi adattovábbítás során már esetlegesen használt, új esetazonosítókról szerzett tudomást).

90.

Az előzetes jelentést követően kiderülhet, hogy az esemény nem egy feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatás, például az okozatiság, súlyosság vagy vártság hiánya miatt (a továbbiakban: leminősítés). A leminősítést releváns információnak kell tekinteni.

91.

Példák nem releváns információkra: kisebb dátumváltozások, gépelési hibák javítása az eset előző változatában.

92.

A releváns információk határidőn belüli jelentésére vonatkozó szabályok alkalmazására a következők érvényesek:

93.

A gyorsított előzetes jelentés órája (0. nap = Di 0) akkor kezdődik, amikor a megbízó megkapja a jelentés minimális követelményeit tartalmazó információkat (37).

94.

Végzetes és életveszélyes, feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatások esetén a megbízónak legalább a minimális információkat a lehető leghamarabb jelentenie kell, de legkésőbb hét nappal az esetről való tudomásszerzés után.

95.

Ha az előzetes jelentés nem teljes, például a megbízó nem bocsátja rendelkezésre hét napon belül az összes információt/felmérést, a megbízónak a kezdeti információn alapuló, kiegészített jelentést további nyolc napon belül kell leadnia. Ebben az esetben az előzetes jelentés tekintetében az átvétel dátuma nem változtatható meg (38).

96.

Ha a megbízó egy már jelentett esettel kapcsolatban jelentős, új információt kap, akkor az óra megint a 0. nappal kezdődik, vagyis az új információ átvételének dátumával. Ezt az információt követő jelentésként 15 napon belül kell jelenteni (39).

97.

A minimális információk legalább a következőket tartalmazzák:

98.

Ezenfelül a jelentés megfelelő elektronikus feldolgozása érdekében a következő adminisztrációs információt is meg kell adni:

99.

Az információ formátumával és felépítésével kapcsolatban lásd a 7.9. szakaszt.

100.

A nem végzetes vagy nem életveszélyes, feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatásokat 15 napon belül kell jelenteni.

101.

Egyes esetekben a feltételezett, nem várt súlyos mellékhatásról kiderülhet, hogy az végzetes vagy életveszélyes lehet, ugyanakkor eredetileg azt nem tekintették végzetesnek vagy életveszélyesnek. A nem végzetes vagy életveszélyes, feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatást minél hamarabb, de legfeljebb 15 napon belül jelenteni kell. A végzetes vagy életveszélyes, feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatásokkal kapcsolatos követő jelentést minél hamarabb, de legfeljebb a végzetes vagy életveszélyes reakcióról való első tudomásszerzést követő hét napon belül el kell készíteni. A követő jelentéssel kapcsolatban lásd a 7.7.2 szakaszt.

102.

Azokban az esetekben, ahol a feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatásról kiderül, hogy az végzetes vagy életveszélyes lehet, ugyanakkor eredetileg azt nem tekintették végzetesnek vagy életveszélyesnek, az előzetes jelentés leadásáig kombinált jelentést kell készíteni.

103.

Az egyedi esetre vonatkozó biztonsági jelentés („ICSR”) EVCTM-en keresztüli közvetlen jelentésének részletei tekintetében a következő dokumentumok az irányadók:

104.

Hangsúlyozni kell, hogy:

105.

A nevek kezdőbetűit, illetve a személyek nevét illetően, ha ezeket a küldő ismeri, de személyes adatok védelmére vonatkozó előírások miatt ezekről nem számolhat be, ezt az információt a jelentésben ki kell emelni (58).

106.

Az információt ugyanúgy kell felépíteni, mint a közvetett jelentés esetén, hogy az illetékes nemzeti hatóság feltölthesse azt az EVCTM-be.

107.

Ugyanez alkalmazandó a 7.4.2. szakaszban hivatkozott átmeneti intézkedések során.

108.

A 2001/20/EK irányelv 17. cikke (1) bekezdése d) pontjának rendelkezései szerint „a megbízónak tájékoztatnia kell minden vizsgálatot végzőt is”.

109.

Ennek a tájékoztatásnak rövidnek és gyakorlatiasnak kell lennie. Ezért, ha kivitelezhető, akkor a feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatásokkal kapcsolatos információkat egyetlen olyan sorban kell összesíteni, amely az adott időszakokban előforduló összes feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatást felsorolja, ahogy azt a kutatási projekt/klinikai fejlesztési projekt jellege és a kialakult feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatások terjedelme indokolja. Ezt a felsorolást a vizsgálati készítmény ebből következő biztonsági profiljának rövid összegzése követi.

110.

A kezelés rejtett kiosztásával kapcsolatban lásd a 7.11.1. szakaszt.

111.

Általános szabályként az fogalmazható meg, hogy a megbízónak csak azokat a feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatásokat kell jelentenie az illetékes nemzeti hatóságnak (közvetlenül vagy közvetve az EVCTM-en keresztül, lásd a 7.4 szakaszt), valamint az etikai bizottságnak (lásd a 7.5 szakaszt), ahol a résztvevő kezelési kiosztásának kódolását feltörték.

112.

A vizsgálók (lásd a 7.10 szakaszt) csak kódolt információt kaphatnak, kivéve, ha a rejtett információ feltörését biztonsági okokból szükségesnek ítélik meg (60).

113.

A vizsgáló a klinikai vizsgálat során csak akkor fedheti fel a kezelés kiosztását, ha ez a résztvevő biztonsága szempontjából fontos.

114.

A megbízót illetően, ha elképzelhető, hogy egy esemény feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatás, akkor a megbízó csak az érintett résztvevőre vonatkozóan törheti fel a kódot. A kódot fenn kell tartani azok előtt, akik a folyamatban lévő vizsgálat vezetéséért felelősek (például a vezetőség, a felügyelők és a vizsgálók előtt), továbbá azok előtt, akik az adatok és a vizsgálat lezárásakor az eredmények értelmezéséért felelnek, például a biometriával foglalkozó személyzet előtt. Felfedett információ csak azok számára lehet elérhető, akik az illetékes nemzeti hatóságoknak (közvetlenül vagy az EVCTM-en keresztül közvetetten), az etikai bizottságoknak és az adatbiztonság-ellenőrző testületnek (61) benyújtott biztonsági jelentések tekintetében érintettek, illetve azon személyek esetében, akik a vizsgálat folyamán biztonsági értékeléseket végeznek.

115.

Azonban magas megbetegedési vagy halálozási aránnyal járó betegségek vizsgálatakor, ahol a hatásossági végpontok feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatások lehetnek, illetve ahol a halálozás vagy egyéb „súlyos” kimenetel (amely potenciálisan feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatásként jelenthető) a klinikai vizsgálat hatásossági végpontja, a klinikai vizsgálat teljessége megsérthető, ha a rejtett információt rendszeresen fel kell fedni. Ilyen és hasonló körülmények között a megbízónak az engedélyeztetési folyamat során megállapodást kell elérnie annak tekintetében, hogy melyek azok a súlyos események, amelyeket a betegséggel kapcsolatban jelentkező eseményekként kell kezelni, és amelyekre nem vonatkozik a rendszeres kódfeltörés és a gyorsított jelentéstétel (62).

116.

Ilyen vizsgálatok esetén erősen javasolt az, hogy a megbízó független adatbiztonság-ellenőrző testületet nevezzen ki a folyamatban lévő vizsgálattal kapcsolatos biztonsági adatok rendszeres áttekintésére, amely – amennyiben szükséges – a vizsgálat folytatását, módosítását vagy leállítását javasolja a megbízó számára. A vizsgálati tervben szerepelnie kell az ellenőrző bizottság összetételének és működésének.

117.

A kódfeltörést követően minden esetben, ha az eseményről kiderül, hogy feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatás (például a vártság tekintetében), a feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatás jelentéstételi szabályait kell alkalmazni (lásd a fenti szakaszokat). Azokban az esetekben, ahol a feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatás csak a vizsgálat végét követően válik nyilvánvalóvá, a 7.4 szakasz az irányadó.

118.

A komparátorok és placebók vizsgálati készítmények (63). Ezért a valamely összehasonlító készítménnyel kapcsolatba hozható feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatásokra ugyanazok a jelentéstételi követelmények érvényesek, mint a vizsgálati készítményekre. A placebóval kapcsolatba hozható események rendszerint nem tesznek eleget a feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatásokra vonatkozó kritériumoknak, és így a gyorsított jelentésekre vonatkozóknak sem. Azonban, ha a feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatások placebóhoz kapcsolhatók (pl. segédanyag vagy szennyeződés miatti reakció), a megbízónak jelentenie kell ezeket az eseteket (64).

119.

Azok a súlyos mellékhatások, amelyek nem a vizsgálati készítményhez, hanem egy vizsgálaton kívüli készítményhez köthetők, nem feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatások, és mint ilyet, nem kell jelenteni őket (lásd a 7.2.1 szakaszt);

120.

Jóllehet a 2001/83/EK irányelvben és a 726/2004/EK rendeletben meghatározott, a farmakovigilanciára vonatkozó szabályokban szereplő jogi kötelezettségek nem alkalmazandók (lásd a 2. szakaszt) a vizsgálati készítmények vagy vizsgálaton kívüli készítmények mellékhatásaira azokban az esetekben, ahol a nem vizsgálati készítmény engedélyezett gyógyszer, ugyanakkor arra ösztönzik a vizsgálókat és a megbízókat, hogy a nem vizsgálati készítmény feltételezett mellékhatásait jelentsék az illetékes nemzeti hatóságoknak vagy a forgalmazónak.

121.

Klinikai vizsgálat során előfordulhatnak olyan esetek, amelyek nem felelnek meg a feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatások fogalommeghatározásának, és ezért nem tartoznak a feltételezett, nem várt súlyos mellékhatások jelentéstételi követelményei alá, azonban a résztvevők biztonsága tekintetében mégis fontosak lehetnek. Például (65):

122.

Ezeket az eseményeket/megfigyeléseket nem kell feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatásokként jelenteni, de előfordulhat, hogy egyéb eljárás szükséges, például:

123.

Ezenfelül javasolt, hogy a megbízó tájékoztassa az illetékes nemzeti hatóságot és az etikai bizottságot azokról a biztonsági kérdésekről, amelyek lényegesen megváltoztathatják egy vizsgálati készítmény aktuális előny-kockázat felmérését, ám nem tartoznak a fent felsorolt eljárások körébe.

124.

A 2001/20/EK irányelv 17. cikkének (2) bekezdése kimondja:

„Az egész klinikai vizsgálat folyamán évente egyszer a megbízó minden, ezen időszak alatt előforduló feltételezett, súlyos mellékhatást tartalmazó listát és a részvevő biztonságára vonatkozó jelentést készít az etikai bizottság és azon tagállamok részére, amelyek területén a klinikai vizsgálat folyik.”

125.

A jelentést az illetékes nemzeti hatóságnak, valamint az érintett tagállam etikai bizottságának kell elküldeni.

126.

A jelentést csak abban az esetben kell az illetékes nemzeti hatóságnak és az etikai bizottságnak benyújtani, ha a résztvevők kezelése az érintett tagállamban még folyamatban van (66).

127.

Az éves biztonsági jelentés részleteinek tekintetében – ideértve a kódfeltörés szabályait – az ICH Topic E2F – Development Safety Update Report  (67) (ICH iránymutatás E2F témája – A gyógyszerfejlesztési biztonsági jelentés (DSUR), a továbbiakban: az ICH E2F iránymutatáshoz fűzött megjegyzések) az irányadó. Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek engedélyezése műszaki követelményeinek összehangolásáról szóló nemzetközi konferencia (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH) a gyógyszerfejlesztési biztonság vonatkozásában jelentésmintákat tett közzé. Ezek a gyógyszerfejlesztési biztonsági jelentésminták figyelembe veszik a valamely gyógyszer tekintetében meglévő, eltérő tudásszintet attól függően, hogy a megbízó rendelkezik-e forgalomba hozatali engedéllyel, vagy nem (68).

128.

A jelentésnek a függelékben tartalmaznia kell a jelentési időszak elején érvényes biztonsági referenciainformációt (lásd a 7.2.3.2. szakaszt, valamint az ICH E2F iránymutatáshoz fűzött megjegyzések 2.6. és 3.20. szakaszait).

129.

A jelentési időszak elején érvényes biztonsági referenciainformáció a jelentési időszak egészén keresztül biztonsági referenciainformációként szolgál (69).

130.

Ha a jelentési időszak alatt a biztonsági referenciainformációk tekintetében jelentős változások történnek, akkor ezeket fel kell sorolni az éves biztonsági jelentésben (70), (71). Ezenfelül ebben az esetben a felülvizsgált biztonsági referenciainformációkat a jelentés mellékleteként el kell küldeni (72), a jelentési időszak kezdetén érvényes biztonsági referenciainformáció mellett (lásd fent). A biztonsági referenciainformáció változása ellenére a jelentési időszak elején érvényes biztonsági referenciainformáció a jelentési időszak egészén keresztül biztonsági referenciainformációként szolgál (73).

131.

Az EVCTM a következő célokat szolgálja:

132.

Az EVCTM-ben szereplő adatokat csak az illetékes nemzeti hatóságok, az Ügynökség és a Bizottság érheti el (74).

133.

Az EVCTM kiválasztható listákon, legördülő menükön és szótárakon vagy automatikusan generált kódokon és szövegen alapul. Nem lehet majd az összes szótárt valamennyi hivatalos nyelven elérni; előfordulhat, hogy kezdetben csak angol nyelvű szótárak állnak majd rendelkezésre. A szótárak fordításait csak ott lehet majd használni, ahol a szótárak létrehozói a teljes és naprakész változatokat elérhetővé teszik.

134.

Az EVCTM alapfunkciói lehetővé teszik a következőket:

135.

Az átmeneti intézkedéseket követően (7.4.1. szakasz) az EVCTM kiterjesztett funkciókkal is rendelkezni fog az EudraCT-vel összefüggésben, amely lehetővé teszi, hogy az illetékes nemzeti hatóságok

136.

A részletes műszaki követelményeket, valamint a kiterjesztett funkciók végrehajtási terveit külön dokumentumban adják ki.