EUR-Lex Access to European Union law

Back to EUR-Lex homepage

This document is an excerpt from the EUR-Lex website

Document 52019DC0591

A BIZOTTSÁG JELENTÉSE AZ EURÓPAI PARLAMENTNEK ÉS A TANÁCSNAK az emberi felhasználásra szánt, kiegészítő monitorozás tárgyát képező gyógyszerek jegyzékével kapcsolatos nemzeti és európai gyógyszerügynökségi tapasztalatokról

COM/2019/591 final

Brüsszel, 2019.11.15.

COM(2019) 591 final

A BIZOTTSÁG JELENTÉSE AZ EURÓPAI PARLAMENTNEK ÉS A TANÁCSNAK

az emberi felhasználásra szánt, kiegészítő monitorozás tárgyát képező gyógyszerek jegyzékével kapcsolatos nemzeti és európai gyógyszerügynökségi tapasztalatokról


1.Bevezetés

Az EU-ban az emberi felhasználásra szánt gyógyszereket a minőségük, hatékonyságuk és biztonságosságuk tekintetében szigorú vizsgálatnak vetik alá, mielőtt akár nemzeti, akár uniós szinten engedélyeznék azokat. Miután a gyógyszerek forgalomba kerültek, a biztonságosságuk egy farmakovigilancia-rendszeren keresztül folyamatos megfigyelés alatt áll. Ez azt jelenti, hogy bármi, ami hatással van a gyógyszer biztonságossági profiljára, gyorsan kimutatható, értékelhető és megérthető. Megfelelő intézkedéseket lehet hozni a probléma kezelésére, valamint a köz és a betegek egészségének megóvására.

A 726/2004/EK rendelet 1 és a 2001/83/EK irányelv 2 biztosítja az emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel kapcsolatos farmakovigilancia uniós jogi keretét. A farmakovigilanciára vonatkozó rendelkezések 2010-ben 3 és 2012-ben 4 módosultak. A változások következtében valamennyi fél feladatait és felelősségi körét egy proaktív és arányos kockázatkezelési rendszer vázolja fel. Megerősítésre került a biztonságosság értékelése és a szabályozási fellépés közötti kapcsolat, továbbá az átláthatóság, a kommunikáció és a beteg bevonása. E jelentés a „kiegészítő monitorozás” során szerzett tapasztalatokkal foglalkozik, amely a farmakovigilancia-tevékenységek sajátos, a jogszabályok módosítása során bevezetett szempontja 5 .

Egyes gyógyszerek esetében a klinikai vizsgálatok lehetősége korlátozott, például mert a betegek száma és a rendelkezésre álló bizonyítékok is korlátozottak. A valós életkörülmények közötti felhasználás tapasztalatai kiegészíthetik a klinikai vizsgálatok során szerzett bizonyítékokat. A kiegészítő monitorozás célja a kevésbé fejlett klinikai bizonyítékbázissal rendelkező gyógyszerek esetében a mellékhatások jelentésének megerősítése. A fő célja az információk lehető legkorábban történő összegyűjtése annak érdekében, hogy további információkat nyerjünk e gyógyszerek biztonságos és hatékony használatáról, valamint az előny-kockázat profiljukról a mindennapi orvosi gyakorlatban történő felhasználásuk során.

A 2010. évi módosítás 6 egyes gyógyszerek vonatkozásában kiegészítő monitorozást vezetett be, az új biológiai gyógyszerek vagy az új hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek vonatkozásában pedig kötelező hatályt. A kiegészítő monitorozás alatt álló gyógyszereket a termék tájékoztatójukban szereplő „fekete jelzés” 7 (fekete fordított háromszög) azonosítja.

2012-ben 8 a kötelező hatály kiterjesztésre került bizonyos engedélyezés utáni kötelezettségekkel járó gyógyszerekre. Akkoriban néhány tagállam fenntartását fejezte ki a kötelező hatály kiterjesztésével kapcsolatosan. Ezért a Bizottságot felkérték, hogy a kiegészítő monitorozási jegyzék alkalmazásáról készítsen az Európai Parlament és a Tanács számára jelentést 9 .

A tagállamok és az Európai Gyógyszerügynökség a következők segítségével gyűjtött információkat a kiegészítő monitorozás végrehajtása során szerzett tapasztalatokról:

a.A fekete jelzés és a kiegészítő monitorozás fogalmának ismertségét becslő felmérés a betegek és egészségügyi szakemberek körében.

b.Az Európai Gyógyszerügynökség tapasztalata a kiegészítő monitorozási jegyzék alkalmazásáról és egy tanulmány arról, hogy a termékek szerepeltetése a jegyzéken hatással volt-e a mellékhatásaik bejelentésére.

c.Felmérés a tagállamok kiegészítő monitorozással kapcsolatos tapasztalatainak a megértéséhez.

E jelentés fő alapját a gyógyszerügynökségek vezetőinek és az Európai Gyógyszerügynökségnek a fenti felméréseken és elemzéseken alapuló együttes jelentése képezi 10 .

2.Háttér-információk

A gyógyszerek biztonságosságát a teljes életciklusuk alatt monitorozzák, ami magában foglalja a feltételezett mellékhatásokra vonatkozó információk gyűjtését is. Az Európai Gyógyszerügynökség felelős az Európai Gazdasági Térségben (a továbbiakban: EGT) engedélyezett gyógyszerek feltételezett mellékhatásaira vonatkozó információkat kezelő és elemző informatikai rendszer, az EudraVigilance fejlesztéséért és fenntartásáért 11 .

Az új farmakovigilianciai rendelkezések végrehajtásának részeként alkalmazásra került 2013-ban az azon gyógyszerek címkézésére vonatkozó új rendszer, amelyek különösen szoros monitorozás alatt állnak, mert általában kevesebb információ áll róluk rendelkezésre. E gyógyszerek a „kiegészítő monitorozás” tárgyát képező gyógyszerként írhatók le.

A kiegészítő monitorozás alatt álló gyógyszerek terméktájékoztatója tartalmaz egy fordított fekete háromszöget (amelyre a jogszabályok fekete jelzésként utalnak), valamint egy magyarázó nyilatkozatot 12 . Például a következő szerepel a betegtájékoztatóban:

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonságossági információ gyors azonosítását. Ehhez Ön is hozzájárulhat a tudomására jutó bármilyen mellékhatás jelentésével. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4. pont végén talál további tájékoztatást. 

A kiegészítő monitorozás alatt álló gyógyszerek jegyzékét az Európai Gyógyszerügynökség teszi közzé és havonta naprakésszé teszi: hozzáadja az új gyógyszereket és beviszi a jegyzékben szereplő gyógyszerek monitorozási státuszában bekövetkezett esetleges változásokat 13 .

Az új farmakovigilanciai rendelkezések tagállamok általi végrehajtásának támogatására a Bizottság finanszírozta a Strengthening Collaboration for Operating Pharmacovigilance in Europe (SCOPE) közös fellépést 14 . A SCOPE szakértelmet és információkat gyűjtött arról, hogy a tagállamok szabályozó hatóságai hogyan működtetik a nemzeti farmakovigilancia rendszereiket, és a bevált gyakorlat támogatására különféle eszközöket fejlesztett ki 15 .

Az Európai Gyógyszerügynökség által megfogalmazott Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP): Module X – Additional monitoring (Iránymutatás a bevált farmakovigilancia gyakorlatokról: X modul – kiegészítő monitorozás) ismerteti a gyógyszerek kiegészítő monitorozási státuszának kijelölésére vonatkozó általános elveket, a kommunikációs és átláthatósági szempontokat, valamint a kiegészítő monitorozás felügyeletével kapcsolatos uniós hálózat működésének leírását 16 .

2.1.Mely gyógyszerek tartoznak kiegészítő monitorozás hatálya alá?

A jogszabályok 2010-es módosításában szereplő kiegészítő monitorozási kötelezettség kötelező hatálya a következők megnevezésére és hatóanyagára terjedt ki:

·azok az Unióban engedélyezett gyógyszerek, amelyek olyan új hatóanyagot tartalmaznak, amelyet 2011. január 1-jén az Unióban engedélyezett gyógyszerek egyike sem tartalmazott;

·bármely olyan biológiai gyógyszer, amelyet 2011. január 1-je után engedélyeztek.

A jogszabályok 2012-es módosítása során a kiegészítő monitorozási jegyzék kötelező hatályát kiterjesztették egyes konkrét engedélyezés utáni kötelezettségekkel járó gyógyszerekre, nevezetesen a következőkre:

·azon termékek, amelyekre engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálatot kértek a forgalombahozatali engedély kiadásának időpontjában vagy azt követően;

·azon termékek, amelyek forgalomba hozatalára feltételekhez kötött engedélyt adtak ki;

·kivételes körülmények között engedélyezett termékek;

·a feltételezett mellékhatások miatt szigorúbb nyilvántartási/monitorozási kötelezettség mellett engedélyezett termékek.

A jogszabályok a kiegészítő monitorozás úgynevezett „választható hatálya” alá tartozó egyéb feltételekhez kötött gyógyszerek felvételének lehetőségéről is rendelkeznek 17 . Ez a Bizottság vagy valamely nemzeti illetékes hatóság kérésére, a farmakovigilanciai kockázatfelmérési bizottsággal (PRAC) történt konzultációt követően tehető meg. Ezt a választási lehetőséget azon időszak alatt, amely tapasztalatairól a jelentés készült, nem használták.

Elvben a kiegészítő monitorozási státusz időben korlátozott. Ez az idő 5 év azon gyógyszerek esetében, amelyek kizárólag azért kerültek felvételre, mert új biológiai gyógyszerek vagy új hatóanyagot tartalmaznak. Egyéb esetekben azután történhet meg, ha a kiegészítő monitorozási jegyzékbe való felvétel valamennyi feltétele teljesült. Miután a gyógyszerek kikerülnek a kiegészítő monitorozás hatálya alól, a fekete jelzést eltávolítják a termék ismertetőről.

Kizárólag a jegyzéken kifejezetten megnevezett gyógyszerek tartoznak a kiegészítő monitorozás hatálya alá. Ez azt jelenti, hogy a kifejezetten meg nem nevezett gyógyszerek nem tartoznak a kiegészítő monitorozás hatálya alá, még ha meg is egyezik a hatóanyaguk és a javallatuk a jegyzéken szereplő gyógyszerekkel.

A jegyzék első változatát 2013 áprilisában tették közzé és 105 gyógyszert tartalmazott. 2016 decemberében 18 összesen 2099 gyógyszer szerepelt a listán (részletekért lásd a 4.1. szakaszt).

3.A fokozott felügyelet fogalmának ismertsége a nyilvánosság körében

2017-ben az Európai Gyógyszerügynökség nyilvános konzultációt folytatott annak megértésére, hogy mennyire van tisztában a lakosság a gyógyszerek – többek között a kiegészítő monitorozás alatt álló gyógyszerek – mellékhatásainak bejelentésével 19 .

Az EGT-országokból összesen 2862 válasz, az EGT-n kívüli országokból pedig 56 válasz érkezett (összesen 2918). A válaszadók 53 %-a egészségügyi szakember, míg 47 %-uk nem egészségügyi szakember volt (azaz beteg vagy lakos).

Az egészségügyi szakemberek csoportjában a csoport 85 %-a legalább egy mellékhatást figyelt meg, akik közül 76 % legalább egy mellékhatást jelentett be. A nem egészségügyi szakemberek csoportjában 67 % tapasztalt legalább egy mellékhatást, és 73 %-uk jelentett be legalább egy mellékhatást.

Összességében a válaszadók 88 %-a jelezte, hogy egy fekete háromszöggel jelölt (azaz fokozott felügyelet alatt álló) gyógyszer mellékhatását biztosan vagy valószínűleg jelentené. A mellékhatás-jelentések kapcsán beszámolt tapasztalatok alapján a fekete háromszöggel jelölt termék mellékhatását jelentő 227 válaszadó közül 37 % jelezte, hogy a fekete háromszög befolyásoló tényező volt. Valamely mellékhatás jelentésének elmulasztására adott okok az alábbiak voltak: már szerepelt a jegyzékben (28 %); nem volt súlyos (15 %); nem volt biztos abban, hogy a mellékhatás összefüggött a gyógyszerrel (13 %); gyakorlati/technikai/egyéb okok (18 %).

Az összes válaszadó közül 51 % jelezte, hogy látták a fekete háromszöget és a kísérő nyilatkozatot. A legtudatosabbak a gyógyszerészek (83 %), míg a legkevésbé tudatosak a betegek (30 %) között voltak. A többség (83 %) jelezte, hogy megértette a fekete háromszög/kísérő nyilatkozat jelentését. Az Európai Gyógyszerügynökség ugyanakkor úgy ítélte meg, hogy a fekete háromszög és a kísérő nyilatkozat jelentését vizsgáló kérdésre adott válaszok alapján 53 % értette meg elfogadhatóan és 17 % értette félre a fogalmat 20 . A „félreértésként” értékelt válaszok esetében a fekete háromszög feltüntetésére a leggyakrabban a biztonságossági aggályok, illetve a biztonságosságra vonatkozó adatok hiánya témákat említették.

A kérdőív összes válaszadójából 36 %-nál volt kimutatható az elfogadható megértés. A válaszadók különböző csoportjaiban a megértés szintje eltért. A legmagasabb szintű megértés a gyógyszerészek (45 %), a legalacsonyabb szintű pedig az ápolók (23 %) között voltak. Azoknak a válaszadóknak, akik már korábban is látták a fekete háromszöget, közel fele (48 %) „elfogadhatóan” megértette, szemben azokkal a válaszadókkal, akik még nem látták (24 %).

A gyógyszerügynökségek vezetői/az Európai Gyógyszerügynökség jelentése megemlít egy 2016-os konzultációt, amelyet a Ritka Betegségek Európai Szervezete (EURORDIS) folytatott arról, hogy mit jelent az új farmakovigiliancia rendszer a beteg számára 21 . Az EURORDIS-konzultáció szerint a betegek 61 %-a tapasztalt mellékhatást, ebből 84 %-uk jelentette a mellékhatást. A konzultáció során a betegek 20 %-a számolt be arról, hogy láttak fekete háromszöget.

Az egészségügyi szakemberek biológiai gyógyszerek farmakovigilanciájával kapcsolatos tudatosságáról Írországban 22 folyt konzultáció 23 . A megkérdezett egészségügyi szakemberek többsége ismerte a kiegészítő monitorozás fogalmát (82 %). A gyógyszerészek 94 %-a, míg az orvosok és ápolók 73 %-a ismerte. Azok között, akik ismerték a kiegészítő monitorozás fogalmát, a fekete háromszög ismertsége 88 %-os volt a gyógyszerészek és 30 %-os az orvosok és ápolók körében.

4.A monitorozás hatása a mellékhatásokra

4.1.A kiegészítő monitorozási jegyzék

Az Európai Gyógyszerügynökség a 2013 áprilisa és 2016 decembere között szerzett tapasztalatok alapján elemezte, hogy valamely gyógyszer felvétele a kiegészítő monitorozási jegyzékbe volt-e valamilyen hatással a mellékhatások bejelentésére.

A kiegészítő monitorozási jegyzék első változata 2013 áprilisában került közzétételre és 105 gyógyszert tartalmazott (101 központilag engedélyezett gyógyszert és 4 nem központilag engedélyezett gyógyszert). A jegyzékbe való felvétel okai a következők voltak: új hatóanyag 24 70 %; új biológiai gyógyszer 2 %; engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálat elrendelése 8 %; kivételes körülmények között megadott forgalombahozatali engedély vagy feltételes forgalombahozatali engedély 21 %.

2016 decemberében a lista összesen 2099 gyógyszert foglalt magában (273 központilag engedélyezett gyógyszert és 1826 nem központilag engedélyezett gyógyszert), elkülönítve egy 301 gyógyszerből álló fő jegyzékben és összesen 1798 gyógyszert tartalmazó 13 mellékletben. Minden egyes melléklet olyan gyógyszereket tartalmazott, amelyek hatóanyaga azonos volt és amelyek vonatkozásában az érintett hatóanyag biztonságosságának uniós felülvizsgálata eredményeként engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálatot rendeltek el. A jegyzékbe való felvétel okai a következők voltak: új hatóanyag 9 %; új biológiai gyógyszer 2 %; engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálat elrendelése 88 %; kivételes körülmények között megadott forgalombahozatali engedély vagy feltételes forgalombahozatali engedély 1 %. Ha azonban minden egyes mellékletet a főjegyzék egy bejegyzésének tekintjük (ami összesen 314 terméket tesz ki), a felvétel okai a következők: új hatóanyag 63 %; új biológiai gyógyszer 15 %; engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálat elrendelése 18 %; kivételes körülmények között megadott forgalombahozatali engedély vagy feltételes forgalombahozatali engedély 5 %. A 2016. decemberi jegyzéken szereplő termékek többsége (87 %) nem központilag engedélyezett gyógyszer volt az országos szinten engedélyezett, engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálat alatt álló termékek nagy száma miatt.

4.2.A kiegészítő monitorozás alatt álló gyógyszerek mellékhatásainak jelentése

A kiegészítő monitorozás elsődleges célja, hogy a mellékhatásokat fokozottabban jelentsék. Az Európai Gyógyszerügynökség megvizsgálta, hogy az EudraVigilance adatbázisba történő mellékhatás-jelentések megváltoztak-e, miután a gyógyszert felvették a kiegészítő monitorozási jegyzékbe.

Az Európai Gyógyszerügynökség a 2015. decemberi kiegészítő monitorozási jegyzéket használta az elemzésre szolgáló gyógyszerek kiválasztására, mivel ez a mellékhatások bejelentésének legalább 12 hónapos nyomon követését tette lehetővé a kiegészítő monitorozás időszakában. A végleges elemzés azokra a gyógyszerekre korlátozódott, amelyek vonatkozásában az EGT-ből havonta legalább 10 mellékhatás-jelentés érkezett. Az Európai Gyógyszerügynökség 11 gyógyszer vonatkozásában elemezte a mellékhatások bejelentését 12 hónappal a kiegészítő monitorozási jegyzékbe történő felvételt megelőzően, valamint 12 hónappal azt követően.

Az Európai Gyógyszerügynökség arról számolt be, hogy a jegyzékbe történő felvételt követően a mellékhatás bejelentések módjában bekövetkezett változások különbözőek voltak. Az új hatóanyagot tartalmazó öt gyógyszer közül kettőnél volt kimutatható statisztikailag jelentős növekedés a mellékhatás-jelentések görbéjében, miután azokat felvették a jegyzékbe, a többinél nem volt kimutatható jelentős változás. Az engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálat miatt felvett hat termék közül három terméknél nem volt azonosítható változás a jelentésekben, miközben három termék esetében a mellékhatás-jelentések görbéjében jelentős csökkenés volt kimutatható.

Az Európai Gyógyszerügynökség megjegyezte, hogy a tanulmányt több tényező korlátozta, például a korlátozott adatállomány (11 gyógyszer), illetve a megfigyelt időszak hossza (legfeljebb 24 hónap) miatt. Az idővel összefüggő zavaró tényezőket nem lehetett az elemzésben figyelembe venni, és a feltételezések, amelyeken a számítások alapultak, hatással lehettek az eredményekre. Korlátozott volt a jelentéstételben bekövetkezett változások kimutatásának képessége.

Összefoglalásképpen az Európai Gyógyszerügynökség jelezte, hogy a bizonyítékok egy része arra utalt, hogy több bejelentést tehetnek egyes, új hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek esetében. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a kiegészítő monitorozás miatt az engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálatnak alávetett termékek több mellékhatását jelentenék be. Az Európai Gyógyszerügynökség megjegyezte, hogy az elemzés a termékek kis részhalmazára korlátozódott, és előfordulhat, hogy nem elég alapos, így az eredményeket óvatosan kell értelmezni. Ezen kívül az Európai Gyógyszerügynökség azt is megjegyezte, hogy a mellékhatások jelentése a kiegészítő monitorozási jegyzékbe való felvételen kívül más tényezők miatt is nőhetett.

Az Európai Gyógyszerügynökség/gyógyszerügynökségek vezetőinek jelentése azt a következtetést vonja le, hogy „Ha az elemzés a mellékhatások jelentésében észrevehető és következetes növekedést mutatott volna ki, észszerű lenne azt a következtetést levonni, hogy a kiegészítő monitorozás növelte az e termékekkel kapcsolatos jelentéseket. A következetlen és elhanyagolható eredmény azonban a mellékhatások jelentésére gyakorolt ismert, különböző külső befolyásokkal együtt arra utal, hogy akár nagyobb mintával és hosszabb nyomon követéssel is valószínűtlen lenne a kiegészítő monitorozás és a több jelentés közötti ok-okozati összefüggés határozott kimutatásának lehetősége.”

4.3.A kiegészítő monitorozási státusz hatása a gyógyszerekre vonatkozó biztonsági jelzésekre

A biztonsági jelzés információ egy olyan új vagy ismert nemkívánatos eseményről, amelyet gyógyszer okozhat és további vizsgálatot igényel 25 . Az Európai Gyógyszerügynökség megvizsgálta, hogy valamely gyógyszer kiegészítő monitorozási jegyzékbe való felvétele hatással volt-e az azzal kapcsolatos biztonsági jelzések felismerésére és kezelésére. A farmakovigilanciai kockázatfelmérési bizottság 2013 áprilisa és 2016 decembere között 269 jelzést értékelt, amelyek közül 58 kizárólag kiegészítő monitorozás alatt álló gyógyszerekben található hatóanyagokat érintett, miközben 26 jelzés több gyógyszerre vonatkozott, amelyek közül egyesek már szerepeltek a kiegészítő monitorozási jegyzékben.

A kizárólag kiegészítő monitorozás alatt álló gyógyszerekben található hatóanyagokkal kapcsolatos 58 jelzést (21 %) illetően, 78%-uk új hatóanyagot tartalmazó gyógyszerekkel volt kapcsolatos, 19 %-ukra engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálatot rendeltek el és 3 %-uk kivételes körülmények között megadott forgalombahozatali engedéllyel vagy feltételes forgalombahozatali engedéllyel rendelkezett.

A kiegészítő monitorozási jegyzéken szereplő gyógyszerekkel kapcsolatos jelzések közül négy esetben (7 %) kezdeményeztek biztonsági felülvizsgálatot (bizottság elé utalás) 26 , szemben a jegyzéken nem szereplő gyógyszerek két esetével (1 %). A kiegészítő monitorozási jegyzéken szereplő gyógyszerekkel kapcsolatos, értékelt jelzések 7 %-ánál javasolták egy egészségügyi szakembereknek szóló közvetlen tájékoztatás (DHPC) terjesztését, szemben a jegyzéken nem szereplő gyógyszerek 5 %-ával. Az Európai Gyógyszerügynökség megjegyezte, hogy az esetleges különbségeket elővigyázatosan kell értékelni. A jegyzéken szereplő gyógyszerek értékelésének 38 %-a, a jegyzéken nem szereplő gyógyszerekének pedig 49 %-a került frissítésre. Az Európai Gyógyszerügynökség azt a következtetést vonta le, hogy a jelzések eredménye hasonló volt a kiegészítő monitorozási jegyzéken szereplő, illetve nem szereplő termékek esetében, és így nem vonható le az a következtetés, hogy a kiegészítő monitorozási státusz hatással lenne a jelzések eredményére.

5.Nemzeti tapasztalatok a kiegészítő monitorozásról

5.1.Tagállami tapasztalatok

A SCOPE közös fellépés megvizsgálta a mellékhatások gyűjtésével kapcsolatos tagállami tapasztalatokat, beleértve a kiegészítő monitorozást is 27 . Arról számolt be, hogy a tagállamok 60 %-a nem azonosítja kifejezetten a kiegészítő monitorozás alatt álló gyógyszerekkel kapcsolatos mellékhatások jelentéseit.

2017-ben egy különálló konzultáció során az Európai Gyógyszerügynökség megkérdezte a tagállamokat a kiegészítő monitorozással kapcsolatos tapasztalataikról. Huszonhat nemzeti illetékes hatóság válaszolt a kérdőívre, és valamennyien végeztek legalább egy tevékenységet a kiegészítő monitorozás fogalmának népszerűsítésére. 2013-ban, körülbelül a fekete háromszögnek és a kísérő nyilatkozatnak a termékinformációban történő bevezetésekor, huszonöt nemzeti illetékes hatóságnak volt ilyen kezdeményezése. 2014–2017 között évente átlagosan nyolc nemzeti illetékes hatóság számolt be új kommunikációs tevékenységek folytatásáról.

Húsz nemzeti illetékes hatóság számolt be arról, hogy a kiegészítő monitorozási jelzés bevezetésével összefüggően nőtt a munkateher. Amikor becsléseket adtak a többletidőről, a becsült idő körülbelül 0,02–1 teljes munkaidős egyenérték 28 között mozgott, bár az erőforrások eredeti alapértékéről nem állt rendelkezésre információ. A munkateher növekedésére adott fő okok olyan adminisztratív és szabályozási feladatok voltak, mint például: jelzésfelismerési tevékenységek; mellékhatás-menedzsment; a mellékhatás-jelentések számának növekedése; honlapfrissítések; kérdések kezelése; egyéb szabályozási feladatok (például a forgalombahozatali engedély módosulásai, tananyagok felülvizsgálata).

A kérdőívben a három nemzeti illetékes hatóság további észrevételeket tett. Egyikük megjegyzése szerint léteznek arra utaló jelek, hogy egyes betegek tartózkodhatnak a kiegészítő monitorozás alatt álló termékek használatától. Egy másik arról számolt be, hogy az egészségügyi szakemberek körében ismert a fekete jelzés, továbbá, hogy az egészségügyi szakemberek kifejezetten jelentik a kiegészítő monitorozás alatt álló gyógyszerek mellékhatásait. Két nemzeti illetékes hatóság fenntartásait fejezte ki a rendszer hasznosságát illetően, különösen azon termékekkel kapcsolatosan, amelyekre engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálatot rendeltek el.

5.2.A farmakovigilanciai kockázatfelmérési bizottság véleménye

A kiegészítő monitorozással kapcsolatos tapasztalatokról készült európai gyógyszerügynökségi/gyógyszerügynökség vezetői jelentéstervezet kapcsán konzultációra került sor a farmakovigilanciai kockázatfelmérési bizottsággal. A konzultáció során néhány tag aggályait fejezte ki azzal kapcsolatosan, hogy az engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálat elrendelése kötelezően kiváltja a gyógyszer jegyzékbe való felvételét. A bizottság megjegyezte, hogy további farmakovigilanciai tevékenységek, mint például az engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálat elrendelhetők, amennyiben a rutin tevékenységek, mint például a spontán jelentéstétel nem oldja meg elégséges módon a biztonsági problémát. A farmakovigilanciai kockázatfelmérési bizottság azt is megjegyezte, hogy lehetnek olyan esetek, amikor az engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálatot az egyik termék esetében esetleg elrendelik, miközben más hasonló termékek esetében nem. Ilyen esetben csak az engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálaton átesett gyógyszer kerülne felvételre a kiegészítő monitorozási jegyzékbe. Említésre került, hogy egyes nemzeti illetékes hatóságok azt tapasztalták, hogy a betegek kérdőre vonhatják a következetesség hiányát, oly módon, hogy az azonos hatóanyagú gyógyszerek közül néhányat „biztonságosabbnak” tekintenek, mivel nincs rajtuk fekete háromszög. A farmakovigilanciai kockázatfelmérési bizottság úgy vélte, hogy ez a következetlenség alááshatja általánosságban a farmakovigilanciai rendszerbe, illetve különösen a kiegészítő monitorozási rendszerbe vetett bizalmat.

A farmakovigilanciai kockázatfelmérési bizottság azt javasolta, hogy amennyiben a kiegészítő monitorozási státuszt a hatóanyag szintjén és nem az egyes gyógyszerek szintjén határozzák meg, az megelőzné azokat a helyzeteket, amikor több azonos hatóanyagot tartalmazó termék kiegészítő monitorozási státusza eltérő. Azt is jelezte a bizottság, hogy ha úgy vélik, hogy a hatóanyag szintű kiegészítő monitorozás további kihívásokhoz vezet, akkor sok nehézség lenne megoldható azzal, ha a kiegészítő monitorozási státuszát megszüntetnék azoknak a termékeknek, amelyekre vizsgálatot rendeltek el.

5.3.A gyógyszerügynökségek vezetői/Európai Gyógyszerügynökség jelentésében bemutatott átfogó következtetések

A gyógyszerügynökségek vezetőinek/az Európai Gyógyszerügynökségnek a kiegészítő monitorozás során szerzett tapasztalatokról szóló jelentésében bemutatott átfogó következtetések alapján az eredmények az alábbiakra utalnak:

·Több időre és kommunikációra van szükség a kiegészítő monitorozás, valamint általánosságban a mellékhatás jelentések szükségességének megismertetésére. Az Európai Gyógyszerügynökség konzultációjának eredménye arra utal, hogy a kiegészítő monitorozás ismerete magasabb szintű egyes csoportokban mint másokban, valamint, hogy ezek az adatok felhasználhatóak lennének a kommunikáció üzenetének és intenzitásának tervezéséhez;

·A kiegészítő monitorozás státusz mellékhatások jelentésére gyakorolt hatását vizsgáló EudraVigilance elemzés nem volt meggyőző és a mellékhatások jelentésére gyakorolt különböző ismert külső befolyásokkal együtt kétségbe vonja azt, hogy akár nagyobb termék minta és hosszabb nyomon követés lehetővé tenné a kiegészítő monitorozásnak a mellékhatás jelentésre, illetve a jelzés felismerésére gyakorolt hatásának kimutatását, amennyiben ilyen hatás létezik;

·Ha az engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálat elrendelésének felvétele kötelezően a kiegészítő monitorozáshoz, és ezáltal nagy számú ismert termék jegyzékbe való felvételéhez vezet, korlátozott lesz az értéke.

·A kiegészítő monitorozás fogalmával kapcsolatos jelentős problémaként emelték ki, ha a termék szintű kiegészítő monitorozási státuszt kombinálják a kiegészítő monitorozást kötelezően kiváltó, elrendelt engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálat felvételével a jegyzékbe. Ez a betegek és egészségügyi szakemberek ebből fakadó félreértései miatt van így, mivel olyan helyzetek merülnek fel, amikor több, azonos hatóanyag tartalmú termék különböző kiegészítő monitorozási státusszal rendelkezik. A legtöbb ilyen jellegű következetlenség feloldható lenne, ha az elrendelt engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálat nem váltaná ki kötelezően a kiegészítő monitorozási státuszt.

·A farmakovigilanciai kockázatfelmérési bizottság támogatja a kiegészítő monitorozás hatályának felülvizsgálatát, különösen az elrendelt engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálat alá vetett termékek kötelező felvételét illetően.

6.Következtetések és ajánlások

A gyógyszerügynökségek vezetőinek/az Európai Gyógyszerügynökségnek a kiegészítő monitorozás során szerzett tagállami és európai gyógyszerügynökségi tapasztalatokról bemutatott jelentése áttekintést nyújt a fekete háromszög 2013-as bevezetése óta eltelt három év során szerzett tapasztalatokról.

Amikor a fekete háromszöget feltüntették az érintett gyógyszerek tájékoztatóiban, a nemzeti illetékes hatóságok tevékenységeket szerveztek a kiegészítő monitorozás fogalmának és általánosságban a mellékhatás jelentések fontosságának népszerűsítésére.

A kiegészítő monitorozásról való tudatosságot illetően, a kiegészítő monitorozásról beszámolt tapasztalatok azt jelzik, hogy a kikérdezett csoportok, köztük a betegek és az egészségügyi szakemberek, ismerték a kiegészítő monitorozás fogalmát, bár a szint amelyen megértették eltérő volt. A betegekkel és egészségügyi szakemberekkel történt konzultáció jelezte, hogy félreértések vannak arra vonatkozóan, hogy valamely gyógyszert miért vetnek alá kiegészítő monitorozásnak. A gyógyszerügynökségek vezetői/Európai Gyógyszerügynökség jelentésének javaslata szerint több időre és kommunikációs tevékenységre van szükség a kiegészítő monitorozással és az azzal kapcsolatos tudatosság növelésére, hogy valamely gyógyszer miért kerül a jegyzékbe felvételre.

A Bizottság támogatta a SCOPE közös fellépés cselekvéseit. E projekt segítségével különböző anyagokat dolgoztak ki, amelyekkel támogatható az arról való ismeretek bővítése, hogy hogyan lehet jelenteni a gyógyszerek alkalmazásával összefüggő nemkívánatos eseményeket 29 .

1. ajánlás – a tagállamokat és az Európai Gyógyszerügynökséget biztatjuk arra, hogy továbbra is ösztönözzék a mellékhatások jelentését és, hogy a bevált gyakorlatok továbbfejlesztése érdekében osszák meg tapasztalataikat.

Ami valamely gyógyszernek a kiegészítő monitorozási jegyzékbe történő felvételének hatását illeti, a kiegészítő monitorozási jegyzékbe való felvételnek a mellékhatások jelentésére gyakorolt hatását vizsgáló EV elemzés nem volt meggyőző. Nem lehetett levonni következtetést arra vonatkozóan sem, hogy a kiegészítő monitorozási státusz hatással lenne a farmakovigilanciai kockázatfelmérési bizottság által érvényesített és értékelt jelzések számára vagy a jelzések eredményére.

A gyógyszerügynökségek vezetői/európai gyógyszerügynökségi jelentés céljából konzultációra került sor a tagállamokkal, amelynek során néhány válaszadó megemlítette, hogy az engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálat alatt álló gyógyszerek felvétele a kiegészítő monitorozási jegyzékbe túl nagyszámú olyan gyógyszernek a kiegészítő monitorozás alá vetéséhez vezet, amelyek több éve a piacon vannak. Néhány tagállam megkérdőjelezte ezen esetek hozzáadott értékét, és felvetette a félreértés lehetőségét annak okáról, hogy a fekete háromszög miért került feltüntetésre a termékinformációban. Azt is említették, hogy zavart kelthet, ha azonos hatóanyagú termékeket nem mindig vetnek alá kiegészítő monitorozásnak. A kérdés, hogy keletkezett-e bármilyen zavar az azonos hatóanyagú termékeket illetően, nem képezte részét a jelentésben említett kérdőíveknek.

2. ajánlás – a bizonyítékok nem teszik lehetővé következtetés levonását a kiegészítő monitorozásnak a nemkívánatos események jelentésére vagy kimutatására gyakorolt hatásáról. A rendszer jövőbeli felülvizsgálatához a bizonyítékalap megerősítése érdekében ajánljuk a hatás további nyomon követését.

A kiegészítő monitorozási jegyzék hatályát illetően, a farmakovigilanciai kockázatfelmérési bizottság jelezte, hogy támogatja a kiegészítő monitorozási kötelezettségek hatályának felülvizsgálatát, különösen azon termékek kötelező felvételét illetően, amelyek vonatkozásában engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálatot rendeltek el.

A Bizottság megjegyzi, hogy néhány tagállam észrevételeit és aggályait jelezte a kiegészítő monitorozási jegyzékbe való felvétel okai miatt, különösen ha engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálatot rendelnek el, továbbá a farmakovigilanciai kockázatfelmérési bizottság támogatja a kiegészítő monitorozás kötelező hatályának felülvizsgálatát.

A Bizottság úgy véli, hogy ezek az aggályok nem igénylik a jogszabályok azonnali felülvizsgálatát, de a kiegészítő monitorozás végrehajtására és hatására vonatkozó bizonyítékok megfelelőnek tekinthetők a jogszabályok esetleges jövőbeli felülvizsgálatához.

3. ajánlás – felhívjuk az illetékes hatóságokat, hogy folytassák a kiegészítő monitorozás végrehajtásával kapcsolatos adatok gyűjtését abból a célból, hogy egy későbbi szakaszban lehetővé tegyék a kiegészítő monitorozás és az azonos hatóanyagú gyógyszerekre gyakorolt hatásuk, valamint az engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálat alá vetett gyógyszerekkel kapcsolatos tapasztalatok megértésének további értékelését.

(1)

     Az Európai Parlament és a Tanács 726/2004/EK rendelete (2004. március 31.) az emberi, illetve állatgyógyászati felhasználásra szánt gyógyszerek engedélyezésére és felügyeletére vonatkozó közösségi eljárások meghatározásáról és az Európai Gyógyszerügynökség létrehozásáról (HL L 136., 2004.4.30., 1. o.).

(2)

     Az Európai Parlament és a Tanács 2001/83/EK irányelve (2001. november 6.) az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről (HL L 311., 2001.11.28., 67. o.).

(3)      1235/2010/EU rendelet (HL L 348., 2010.12.31. 1. o.), 2010/84/EU irányelv (HL L 348., 2010.12.31. 74. o.).
(4)      1027/2012/EU rendelet (HL L 316., 2012.11.14. 38. o.), 2012/26/EU irányelv (HL L 299., 2012.10.27. 1. o.).
(5)      A kiegészítő monitorozás fogalmát és alkalmazási körét a 726/2004/EK rendelet 23. cikke vezette be az 1235/2010/EU rendelet segítségével, majd azt az 1027/2012/EU rendelet módosította.
(6)    A 726/2004/EK rendelet 23. cikkét módosító 1235/2010/EU rendelet 1. cikkének (11) bekezdése.
(7)    A „fekete jelzést” a 726/2004/EK rendelet 23. cikke és a 2001/83/EK irányelv 11. cikke határozzák meg. A jelzést a kiegészítő ellenőrzést igénylő, emberi felhasználásra szánt gyógyszerek azonosítására használandó jelölés kiválasztásáról szóló, 2013. március 7-i 198/2013/EU bizottsági végrehajtási rendelet (HL L 65., 2013.3.8., 17. o.) fekete fordított háromszögként jelölte ki.
(8)    A 726/2004/EK rendelet 23. cikkét módosító 1027/2012/EU rendelet 1. cikkének (4) bekezdése.
(9)    A 726/2004/EK rendelet 23. cikkének (4a) pontja.
(10)      European Medicines Agency and Member States joint report to the European Commission on the experience with the list of products subject to additional monitoring (Az Európai Gyógyszerügynökség és tagállamok együttes jelentése az Európai Bizottságnak a kiegészítő monitorozás tárgyát képező termékek jegyzékével kapcsolatos tapasztalatokról), EMA/153015/2018, 2018. március 8.
(11)      Az EudraVigilance-ból származó adatokat a feltételezett mellékhatásokról szóló jelentések európai adatbázisában teszik közzé, a következő címen: http://www.adrreports.eu/ .
(12)    Betegtájékoztató a fekete háromszögről https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/pharmacovigilance/2013-10_blacksymbol/bs2013_10_hu.pdf .
(13)       https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/pharmacovigilance/medicines-under-additional-monitoring/list-medicines-under-additional-monitoring
(14)       http://www.scopejointaction.eu/  
(15)

     Radecka A. Loughlin, L., Foy, M. et al., Enhancing Pharmacovigilance Capabilities in the EU Regulatory Network: The SCOPE Joint Action, (A farmakovigilancia képességek növelése az EU szabályozási hálózatában: a SCOPE közös fellépés), Drug Safety, (2018) 41: 1285.  https://doi.org/10.1007/s40264-018-0708-5

(16)       https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-good-pharmacovigilance-practices-module-x-additional-monitoring_en.pdf  
(17)    A 726/2004/EK rendelet 23. cikkének (1a) pontja.
(18)    Az Európai Gyógyszerügynökség tapasztalatainak jelentésére szolgáló határidő.
(19)    A kérdőív az EUSurvey platformon 2017 szeptemberében és októberében 5 hétig volt a nagy nyilvánosság számára elérhető. A konzultációra vonatkozó információkat az Európai Gyógyszerügynökség, a nemzeti illetékes hatóságok, egészségügyi szakemberek és beteg-érdekképviseleti szervezetek terjesztették.
(20)    A fennmaradó válaszokban az értékelés szerint nem volt elégséges az információ, illetve a válaszadó nem értette meg a kérdést vagy arra nem válaszolt.
(21)      François Houÿez előadása: „What does the new PhV [pharmacovigilance] system mean for patients in real life?” (Mit jelent a valós életben az új farmakovigilancia rendszer a betegek számára?) Elérhető a következő címen: https://www.eurordis.org/sites/default/files/Eurordis_patients_and_pharmacovigilance.pdf .
(22)      J. O’Callaghan et al, BioDrugs (2018) 32:267-280.
(23)    A kutatást a Gyógyászati Termékeket Szabályozó Hatóság, a Regulatory Science Ireland (szabályozó tudománnyal foglalkozó ír hálózat) és a University College Cork (corki egyetem) támogatta.
(24)    Azok az adatok, amelyek esetében a kiegészítő monitorozási jegyzékbe való felvétel oka az új hatóanyag, magukban foglalnak minden olyan terméket, amely új hatóanyagot tartalmaz.
(25)    A „jelzést” az 520/2012/EU bizottsági végrehajtási rendelet 19. cikke határozza meg.
(26)    A bizottság elé utalási eljárásokat valamely gyógyszer biztonságosságával vagy előny-kockázat egyensúlyával kapcsolatos aggályok kezelésére használják. A jelzések biztonsági felülvizsgálata a 2001/83/EK irányelv 31. cikkén vagy 107i. cikkén, valamint a 726/2004/EK rendelet 20. cikkén alapszik.
(27)      Work package 4 - Identification, management and raising awareness of ADR reports for drugs subject to additional monitoring (4. munkacsomag - A kiegészítő monitorozás alatt álló gyógyszerekkel kapcsolatos mellékhatás-jelentések azonosítása, kezelése, és az azokról való ismeretek bővítése) – http://www.scopejointaction.eu/_assets/files/WP4-DEL3-Additional-Monitoring.pdf .  
(28)    Három nemzeti illetékes hatóság említett csekély többlet-munkaterhet, négy nemzeti illetékes hatóság pedig havi 0,5 napot, 1 teljes munkaidős egyenértéket, 0,1 teljes munkaidős egyenértéket, illetőleg évi 150 órát említett.
(29)      SCOPE mellékhatásokról való tudatossági eszköztár – http://www.scopejointaction.eu/outputsandresults/adr-collection/awareness-levels/ .  
Top