PROVEDBENA UREDBA KOMISIJE (EU) 2023/2210

оd 20. listopada 2023.

o odobravanju stavljanja na tržište 3-fukozil laktoze proizvedene s izvedenim sojem Escherichia coli K-12 DH1 kao nove hrane i o izmjeni Provedbene uredbe (EU) 2017/2470

(Tekst značajan za EGP)

EUROPSKA KOMISIJA,

uzimajući u obzir Ugovor o funkcioniranju Europske unije,

uzimajući u obzir Uredbu (EU) 2015/2283 Europskog parlamenta i Vijeća od 25. studenoga 2015. o novoj hrani, o izmjeni Uredbe (EU) br. 1169/2011 Europskog parlamenta i Vijeća i o stavljanju izvan snage Uredbe (EZ) br. 258/97 Europskog parlamenta i Vijeća i Uredbe Komisije (EZ) br. 1852/2001 (1), a posebno njezin članak 12. stavak 1.,

budući da:

(1)	Uredbom (EU) 2015/2283 propisano je da se samo nova hrana koja je odobrena i uvrštena na Unijin popis nove hrane smije stavljati na tržište u Uniji.

(2)	U skladu s člankom 8. Uredbe (EU) 2015/2283 Provedbenom uredbom Komisije (EU) 2017/2470 (2) utvrđen je Unijin popis nove hrane.

(3)	Provedbenom uredbom Komisije (EU) 2021/2029 (3) odobreno je stavljanje na tržište Unije 3-fukozil laktoze dobivene mikrobnom fermentacijom s genetički modificiranim sojem Escherichia coli („E. coli”) K12 MG1655 kao nove hrane u skladu s Uredbom (EU) 2015/2283.

(4)	Provedbenom uredbom Komisije (EU) 2023/52 (4) оd 4. siječnja 2023. odobreno je stavljanje na tržište 3-fukozil laktoze proizvedene s izvedenim sojem E. coli BL21(DE3) kao nove hrane u skladu s Uredbom (EU) 2015/2283.

(5)

Društvo Glycom A/S („podnositelj zahtjeva”) Komisiji je 25. ožujka 2021. podnijelo zahtjev za izdavanje odobrenja u skladu s člankom 10. stavkom 1. Uredbe (EU) 2015/2283 za stavljanje 3-fukozil laktoze („3-FL”) dobivene mikrobnom fermentacijom s genetički modificiranim sojem E. coli K-12 DH1 na tržište Unije kao nove hrane. Podnositelj zahtjeva zatražio je odobrenje da se 3-FL upotrebljava u početnoj i prijelaznoj hrani za dojenčad kako je definirana u Uredbi (EU) br. 609/2013 Europskog parlamenta i Vijeća (5), nearomatiziranim pasteriziranim i nearomatiziranim steriliziranim (uključujući UHT) mliječnim proizvodima, nearomatiziranim i aromatiziranim fermentiranim proizvodima na bazi mlijeka uključujući toplinski obrađene proizvode, žitnim pločicama, napitcima na bazi mlijeka i sličnim proizvodima, hrani za posebne medicinske potrebe kako je definirana u Uredbi (EU) br. 609/2013, napitcima (aromatizirani napitci, osim napitaka s pH-vrijednošću manjom od 5), hrani koja je zamjena za cjelodnevnu prehranu pri redukcijskoj dijeti kako je definirana u Uredbi (EU) br. 609/2013 i dodacima prehrani kako su definirani u Direktivi 2002/46/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (6), namijenjenima općoj populaciji. Podnositelj zahtjeva je nakon toga 15. lipnja 2023. izmijenio svoj prvotni zahtjev u pogledu upotrebe 3-FL-a u dodacima prehrani tako što je predložio da se isključe dojenčad i mala djeca. U vezi s uvjetima upotrebe podnositelj zahtjeva također je predložio da se dodaci prehrani koji sadržavaju 3-FL ne bi smjeli upotrebljavati ako se isti dan konzumira druga hrana kojoj je dodan 3-FL.

(6)

Podnositelj zahtjeva Komisiji je 25. ožujka 2021. podnio i zahtjev za zaštitu vlasnički zaštićenih znanstvenih studija i podataka koje je dostavio u potporu zahtjevu, i to za validaciju metode tekućinske kromatografije visoke djelotvornosti – masene spektrometrije s ionizacijom elektrosprejem („HPLC-ESI-MS/MS”), spektroskopije nuklearnom magnetskom rezonancijom („NMR”) i anionske izmjenjivačke kromatografije visoke djelotvornosti s pulsirajućom amperometrijskom detekcijom („HPAEC-PAD”) i rezultate određivanja identiteta 3-FL-a (7); detaljan opis genetički modificiranog soja za proizvodnju 3-FL-a (8); detaljan opis proizvodnog postupka (9); detaljnu analizu sastava i rezultate ispitivanja stabilnosti (10); bakterijski test povratnih mutacija s 3-FL-om (11); in vitro mikronukleus test na stanicama sisavaca s 3-FL-om (12); 14-dnevnu studiju oralne toksičnosti za određivanje raspona doza na štakorima s 3-FL-om (13); i 90-dnevnu studiju oralne toksičnosti na štakorima s 3-FL-om (14).

(7)

Komisija je 4. listopada 2021. od Europske agencije za sigurnost hrane („Agencija”) zatražila da provede ocjenu 3-FL-a dobivenog mikrobnom fermentacijom s genetički modificiranim proizvodnim sojem, dobivenim od soja domaćina E. coli K-12 DH1, kao nove hrane, u skladu s člankom 10. stavkom 3. Uredbe (EU) 2015/2283.

(8)	Agencija je 27. travnja 2023. u skladu s člankom 11. Uredbe (EU) 2015/2283 donijela znanstveno mišljenje o sigurnosti 3-fukozil laktoze (3-FL) proizvedene s izvedenim sojem Escherichia coli K-12 DH1 kao nove hrane u skladu s Uredbom (EU) 2015/2283 (15).

(9)

Agencija je u svojem znanstvenom mišljenju zaključila da je 3-FL proizveden s izvedenim sojem E. coli K-12 DH1 siguran u predloženim uvjetima upotrebe za predloženu ciljnu populaciju. Stoga se u tom znanstvenom mišljenju iznosi dovoljno informacija na temelju kojih se može utvrditi da 3-FL proizveden s izvedenim sojem E. coli K-12 DH1 ispunjava zahtjeve za odobravanje u skladu s člankom 12. stavkom 1. Uredbe (EU) 2015/2283 kad se upotrebljava u početnoj i prijelaznoj hrani za dojenčad kako je definirana u Uredbi (EU) br. 609/2013, nearomatiziranim pasteriziranim i nearomatiziranim steriliziranim (uključujući UHT) mliječnim proizvodima, nearomatiziranim i aromatiziranim fermentiranim proizvodima na bazi mlijeka uključujući toplinski obrađene proizvode, žitnim pločicama, napitcima na bazi mlijeka i sličnim proizvodima, hrani za posebne medicinske potrebe kako je definirana u Uredbi (EU) br. 609/2013, napitcima (aromatizirani napitci, osim napitaka s pH-vrijednošću manjom od 5), hrani koja je zamjena za cjelodnevnu prehranu pri redukcijskoj dijeti kako je definirana u Uredbi (EU) br. 609/2013 i dodacima prehrani kako su definirani u Direktivi 2002/46/EZ.

(10)

Agencija je u svojem znanstvenom mišljenju navela da ne bi mogla donijeti zaključke o sigurnosti 3-FL-a proizvedenog s izvedenim sojem E. coli K-12 DH1 bez dostavljenih znanstvenih studija i podataka, odnosno validacije metode HPLC-ESI-MS/MS, NMR i HPAEC-PAD i rezultata određivanja identiteta 3-FL-a; detaljnog opisa genetički modificiranog soja za proizvodnju 3-FL-a; detaljnog opisa proizvodnog postupka; detaljne analize sastava i rezultata ispitivanja stabilnosti; bakterijskog testa povratnih mutacija s 3-FL-om; in vitro mikronukleus testa na stanicama sisavaca s 3-FL-om; 14-dnevne studije oralne toksičnosti za određivanje raspona doza na štakorima s 3-FL-om; i 90-dnevne studije oralne toksičnosti na štakorima s 3-FL-om.

(11)

Komisija je od podnositelja zahtjeva zatražila da dodatno pojasni dano obrazloženje u pogledu njegova zahtjeva za zaštitu vlasničkih prava nad tim znanstvenim studijama i podacima i da pojasni zahtjev za isključivo pravo upućivanja na njih, u skladu s člankom 26. stavkom 2. točkom (b) Uredbe (EU) 2015/2283.

(12)

Podnositelj zahtjeva izjavio je da je u trenutku podnošenja zahtjeva bio nositelj vlasničkih i isključivih prava upućivanja na znanstvene studije i podatke u skladu s nacionalnim pravom, i to na validaciju metode HPLC-ESI-MS/MS, NMR i HPAEC-PAD i rezultate određivanja identiteta 3-FL-a; detaljan opis genetički modificiranog soja za proizvodnju 3-FL-a; detaljan opis proizvodnog postupka; detaljnu analizu sastava i rezultate ispitivanja stabilnosti; bakterijski test povratnih mutacija s 3-FL-om; in vitro mikronukleus test na stanicama sisavaca s 3-FL-om; 14-dnevnu studiju oralne toksičnosti za određivanje raspona doza na štakorima s 3-FL-om; i 90-dnevnu studiju oralne toksičnosti na štakorima s 3-FL-om te da treće osobe ne mogu zakonito pristupiti tim podacima i studijama, koristiti se njima ili upućivati na njih.

(13)

Komisija je ocijenila sve informacije koje je dostavio podnositelj zahtjeva te zaključila da je podnositelj zahtjeva dostatno potkrijepio ispunjenje zahtjeva utvrđenih u članku 26. stavku 2. Uredbe (EU) 2015/2283. Stoga bi dostavljene znanstvene studije i podatke, odnosno validaciju metode HPLC-ESI-MS/MS, NMR i HPAEC-PAD i rezultate određivanja identiteta 3-FL-a; detaljan opis genetički modificiranog soja za proizvodnju 3-FL-a; detaljan opis proizvodnog postupka; detaljnu analizu sastava i rezultate ispitivanja stabilnosti; bakterijski test povratnih mutacija s 3-FL-om; in vitro mikronukleus test na stanicama sisavaca s 3-FL-om; 14-dnevnu studiju oralne toksičnosti za određivanje raspona doza na štakorima s 3-FL-om; i 90-dnevnu studiju oralne toksičnosti na štakorima s 3-FL-om, trebalo zaštititi u skladu s člankom 27. stavkom 1. Uredbe (EU) 2015/2283. Stoga bi samo podnositelju zahtjeva trebalo odobriti stavljanje 3-FL-a proizvedenog s izvedenim sojem E. coli K-12 DH1 na tržište u Uniji tijekom razdoblja od pet godina od stupanja na snagu ove Uredbe.

(14)

Međutim, ograničavanje odobrenja 3-FL-a proizvedenog s izvedenim sojem E. coli K-12 DH1 i upućivanja na znanstvene studije i podatke iz dokumentacije podnositelja zahtjeva isključivo za potrebe podnositelja zahtjeva ne sprečava buduće podnositelje zahtjeva da zatraže odobrenje za stavljanje na tržište iste nove hrane, pod uvjetom da se njihov zahtjev temelji na zakonito pribavljenim informacijama koje podupiru takvo odobrenje.

(15)

U skladu s uvjetima upotrebe dodataka prehrani koji sadržavaju 3-FL proizveden s izvedenim sojem E. coli K-12 DH1, kako ih je predložio podnositelj zahtjeva i ocijenila Agencija, potrošače treba odgovarajućom oznakom informirati da dodatke prehrani koji sadržavaju tu novu hranu ne smiju konzumirati dojenčad i djeca mlađa od tri godine te da se ne smiju upotrebljavati ako se isti dan konzumira druga hrana kojoj je dodan 3-FL.

(16)	Primjereno je da se pri uvrštavanju 3-FL-a proizvedenog s izvedenim sojem E. coli K-12 DH1 kao nove hrane na Unijin popis nove hrane navedu i potrebni uvjeti upotrebe, specifikacije i druge informacije povezane s njegovim odobravanjem, kako je utvrđeno u članku 9. stavku 3. Uredbe (EU) 2015/2283.

(17)	3-FL proizveden s izvedenim sojem E. coli K-12 DH1 trebalo bi uvrstiti na Unijin popis nove hrane utvrđen u Provedbenoj uredbi (EU) 2017/2470. Prilog Provedbenoj uredbi (EU) 2017/2470 trebalo bi stoga na odgovarajući način izmijeniti.

(18)	Mjere predviđene u ovoj Uredbi u skladu su s mišljenjem Stalnog odbora za bilje, životinje, hranu i hranu za životinje,

DONIJELA JE OVU UREDBU:

Članak 1.

1. Odobrava se stavljanje 3-fukozil laktoze proizvedene s izvedenim sojem E. coli K-12 DH1 na tržište u Uniji.

3-fukozil laktoza proizvedena s izvedenim sojem E. coli K-12 DH1 uvrštava se na Unijin popis nove hrane utvrđen u Provedbenoj uredbi (EU) 2017/2470.

2. Prilog Provedbenoj uredbi (EU) 2017/2470 mijenja se u skladu s Prilogom ovoj Uredbi.

Članak 2.

Tijekom razdoblja od pet godina od 12. studenoga 2023. stavljanje na tržište u Uniji nove hrane iz članka 1. odobreno je isključivo društvu Glycom A/S (16), osim ako budući podnositelj zahtjeva dobije odobrenje za tu novu hranu bez upućivanja na znanstvene podatke zaštićene u skladu s člankom 3. ili uz suglasnost društva Glycom A/S.

Članak 3.

Znanstveni podaci iz dokumentacije zahtjeva koji ispunjavaju uvjete utvrđene u članku 26. stavku 2. Uredbe (EU) 2015/2283 ne smiju se upotrebljavati u korist budućih podnositelja zahtjeva tijekom razdoblja od pet godina od datuma stupanja na snagu ove Uredbe bez suglasnosti društva Glycom A/S.

Članak 4.

Ova Uredba stupa na snagu dvadesetog dana od dana objave u Službenom listu Europske unije.

Ova je Uredba u cijelosti obvezujuća i izravno se primjenjuje u svim državama članicama.

Sastavljeno u Bruxellesu 20. listopada 2023.

Za Komisiju

Predsjednica

Ursula VON DER LEYEN

(1) SL L 327, 11.12.2015., str. 1.

(2) Provedbena uredba Komisije (EU) 2017/2470 оd 20. prosinca 2017. o utvrđivanju Unijina popisa nove hrane u skladu s Uredbom (EU) 2015/2283 Europskog parlamenta i Vijeća o novoj hrani (SL L 351, 30.12.2017., str. 72.).

(3) Provedbena uredba Komisije (EU) 2021/2029 оd 19. studenoga 2021. o odobravanju stavljanja na tržište 3-fukozil laktoze (3-FL) kao nove hrane u skladu s Uredbom (EU) 2015/2283 Europskog parlamenta i Vijeća i o izmjeni Provedbene uredbe Komisije (EU) 2017/2470 ( SL L 415, 22.11.2021., str. 9.).

(4) Provedbena uredba Komisije (EU) 2023/52 оd 4. siječnja 2023. o odobravanju stavljanja na tržište 3-fukozil laktoze proizvedene s izvedenim sojem Escherichia coli BL21(DE3) kao nove hrane i o izmjeni Provedbene uredbe (EU) 2017/2470 ( SL L 3, 5.1.2023., str. 1.).

(5) Uredba (EU) br. 609/2013 Europskog parlamenta i Vijeća od 12. lipnja 2013. o hrani za dojenčad i malu djecu, hrani za posebne medicinske potrebe i zamjeni za cjelodnevnu prehranu pri redukcijskoj dijeti te o stavljanju izvan snage Direktive Vijeća 92/52/EEZ, direktiva Komisije 96/8/EZ, 1999/21/EZ, 2006/125/EZ i 2006/141/EZ, Direktive 2009/39/EZ Europskog parlamenta i Vijeća i uredbi Komisije (EZ) br. 41/2009 i (EZ) br. 953/2009 (SL L 181, 29.6.2013., str. 35.).

(6) Direktiva 2002/46/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 10. lipnja 2002. o usklađivanju zakona država članica u odnosu na dodatke prehrani (SL L 183, 12.7.2002., str. 51.).

(7) Glycom A/S 2021. i 2022. (neobjavljeno).

(8) Glycom A/S 2021. i 2022. (neobjavljeno).

(9) Glycom A/S 2021. i 2022. (neobjavljeno).

(10) Glycom 2021. (neobjavljeno).

(11) Phipps, K.R., Lozon, D., Stannard, D.R., Gilby, B., Baldwin, N., Miks, M.H., Lau, A. i Röhrig, C.H., 2022. Neonatal subchronic toxicity and in vitro genotoxicity studies of the human-identical milk oligosaccharide 3-fucosyllactose. Journal of Applied Toxicology, 2022, 1.–17.

(12) Phipps, K.R., Lozon, D., Stannard, D.R., Gilby, B., Baldwin, N., Miks, M.H., Lau, A. i Röhrig, C.H., 2022. Neonatal subchronic toxicity and in vitro genotoxicity studies of the human-identical milk oligosaccharide 3-fucosyllactose. Journal of Applied Toxicology, 2022, 1.–17.

(13) Phipps, K.R., Lozon, D., Stannard, D.R., Gilby, B., Baldwin, N., Miks, M.H., Lau, A. i Röhrig, C.H., 2022. Neonatal subchronic toxicity and in vitro genotoxicity studies of the human-identical milk oligosaccharide 3-fucosyllactose. Journal of Applied Toxicology, 2022, 1.–17.

(14) Phipps, K.R., Lozon, D., Stannard, D.R., Gilby, B., Baldwin, N., Miks, M.H., Lau, A. i Röhrig, C.H., 2022. Neonatal subchronic toxicity and in vitro genotoxicity studies of the human-identical milk oligosaccharide 3-fucosyllactose. Journal of Applied Toxicology, 2022, 1.–17.

(15) EFSA Journal 2023.;21(6):8026.

(16) Adresa: Kogle Allé 4, 2970 Hørsholm, Danska.

PRILOG

Prilog Provedbenoj uredbi (EU) 2017/2470 mijenja se kako slijedi:

(1)

u tablicu 1. (Odobrena nova hrana) abecednim se redoslijedom umeće sljedeći unos:

Odobrena nova hrana

Uvjeti pod kojima se nova hrana može upotrebljavati

Dodatni posebni zahtjevi za označivanje proizvoda

Ostali zahtjevi

Zaštita podataka

„3-fukozil laktoza („3-FL”)

(proizvedena s izvedenim sojem E. coli K-12 DH1)

Određena kategorija hrane

Najveće dopuštene količine

(izraženo kao 3-fukozil laktoza)

Pri označivanju hrane koja sadržava novu hranu navodi se „3-fukozil laktoza”.

Pri označivanju dodataka prehrani koji sadržavaju 3-fukozil laktozu (3-FL) navodi se izjava:

(a)	da ih ne smiju konzumirati djeca mlađa od tri godine;

(b)	da se ne smiju upotrebljavati ako se isti dan konzumira druga hrana s dodanom 3-fukozil laktozom.

Odobreno 12. studenoga 2023. Ovo uvrštenje temelji se na vlasnički zaštićenim znanstvenim dokazima i znanstvenim podacima zaštićenima u skladu s člankom 26. Uredbe (EU) 2015/2283.

Podnositelj zahtjeva: „Glycom A/S”, Kogle Allé 4, 2970 Hørsholm, Danska. Tijekom razdoblja zaštite podataka stavljanje nove hrane 3-fukozil laktoze proizvedene s izvedenim sojem E. coli K-12 DH1 na tržište u Uniji odobreno je isključivo društvu Glycom A/S, osim ako budući podnositelj zahtjeva dobije odobrenje za tu novu hranu bez upućivanja na vlasnički zaštićene znanstvene dokaze ili znanstvene podatke zaštićene u skladu s člankom 26. Uredbe (EU) 2015/2283 ili uz suglasnost društva Glycom A/S.

Datum prestanka zaštite podataka: 12. studenoga 2028.”

Početna hrana za dojenčad kako je definirana u Uredbi (EU) br. 609/2013

1,75 g/l u konačnom proizvodu spremnom za upotrebu, koji je kao takav stavljen na tržište ili je pripremljen prema uputama proizvođača

Prijelazna hrana za dojenčad kako je definirana u Uredbi (EU) br. 609/2013

1,75 g/l u konačnom proizvodu spremnom za upotrebu, koji je kao takav stavljen na tržište ili je pripremljen prema uputama proizvođača

Nearomatizirani pasterizirani i nearomatizirani sterilizirani (uključujući UHT) mliječni proizvodi

2,0 g/l

Nearomatizirani fermentirani proizvodi na bazi mlijeka

2,0 g/l (napitci)

4,0 g/kg (proizvodi osim napitaka)

Aromatizirani fermentirani proizvodi na bazi mlijeka, uključujući toplinski obrađene proizvode

2,0 g/l (napitci)

12,0 g/kg (proizvodi osim napitaka)

Žitne pločice

25,0 g/kg

Napitci na bazi mlijeka i slični proizvodi

2,0 g/l u konačnom proizvodu spremnom za upotrebu, koji je kao takav stavljen na tržište ili je pripremljen prema uputama proizvođača

12,0 g/kg (proizvodi osim napitaka)

Napitci (aromatizirani napitci, osim napitaka s pH-vrijednošću manjom od 5)

1,25 g/l

Hrana koja je zamjena za cjelodnevnu prehranu pri redukcijskoj dijeti kako je definirana u Uredbi (EU) br. 609/2013

2,0 g/l (napitci)

25,0 g/kg (proizvodi osim napitaka)

Hrana za posebne medicinske potrebe kako je definirana u Uredbi (EU) br. 609/2013, osim hrane za dojenčad i malu djecu

U skladu s posebnim prehrambenim potrebama osoba kojima su proizvodi namijenjeni, ali u svakom slučaju ne više od 4,0 g/l ili 4,0 g/kg u konačnom proizvodu spremnom za upotrebu, koji je kao takav stavljen na tržište ili je pripremljen prema uputama proizvođača.

Dodaci prehrani kako su definirani u Direktivi 2002/46/EZ, namijenjeni općoj populaciji osim dojenčadi i male djece

4,0 g/dan

(2)

u tablicu 2. (Specifikacije) abecednim se redoslijedom umeće sljedeći unos:

Odobrena nova hrana

Specifikacije

„3-fukozil laktoza („3-FL”)

(proizvedena s izvedenim sojem E. coli K-12 DH1)

Opis:

3-fukozil laktoza (3-FL) pročišćeni je i koncentrirani bijeli do sivkastobijeli prah koji se proizvodi mikrobnom fermentacijom i sadržava ograničene razine D-laktoze, 3-fukozil laktuloze i L-fukoze.

Definicija:

Kemijski naziv: β-D-galaktopiranozil-(1→4)- [α-L-fukopiranozil-(1→3)]- D-glukopiranoza

Kemijska formula: C18H32O15

Molekulska masa: 488,44 Da

CAS broj: 41312-47-4

Izvor: genetički modificirani soj Escherichia coli K-12 DH1

Svojstva/sastav:

3-fukozil laktoza (% m/m suhe tvari): ≥ 90,0

D-laktoza (% m/m): ≤ 5,0

3-fukozil laktuloza (% m/m): ≤ 1,5

L-fukoza (% m/m): ≤ 1,0

Zbroj 3-fukozil laktoze, 3-fukozil laktuloze, D-laktoze i L-fukoze, (% m/m suhe tvari): ≥ 92,0

Zbroj drugih ugljikohidrata (% m/m): ≤ 5,0

Vlaga (% m/m): ≤ 6,0

pH (20 °C, 5 %-tna otopina): 3,2–7,0

Pepeo (% m/m): ≤ 0,5

Octena kiselina (% m/m): ≤ 1,0

Ostaci bjelančevina (% m/m): ≤ 0,01

Teški metali i kontaminanti:

Arsen: ≤ 0,2 mg/kg

Aflatoksin M1: ≤ 0,025 μg/kg

Mikrobiološki kriteriji:

Ukupan broj mikroorganizama: ≤ 1 000 CFU/g

Enterobakterije: nisu prisutne u 10 g

Salmonella spp.: nije prisutna u 25 g

Kvasci i plijesni: ≤ 100 CFU/g

Cronobacter spp.: nije prisutan u 10 g

Listeria monocytogenes: nije prisutna u 25 g

Pretpostavljeni Bacillus cereus: ≤ 50 CFU/g

Endotoksini: ≤ 10 EU/mg

CFU: jedinice koje tvore kolonije; EU: jedinice endotoksina”