PROVEDBENA UREDBA KOMISIJE (EU) 2022/1107

оd 4. srpnja 2022.

o utvrđivanju zajedničkih specifikacija za određene in vitro dijagnostičke medicinske proizvode klase D u skladu s Uredbom (EU) 2017/746 Europskog parlamenta i Vijeća

(Tekst značajan za EGP)

EUROPSKA KOMISIJA,

uzimajući u obzir Ugovor o funkcioniranju Europske unije,

uzimajući u obzir Uredbu (EU) 2017/746 Europskog parlamenta i Vijeća od 5. travnja 2017. o in vitro dijagnostičkim medicinskim proizvodima te o stavljanju izvan snage Direktive 98/79/EZ i Odluke Komisije 2010/227/EU (1), a posebno njezin članak 9. stavak 1.,

budući da:

(1)

Za određene in vitro dijagnostičke medicinske proizvode klase D koji su obuhvaćeni područjem primjene Uredbe (EU) 2017/746 ne postoje usklađene norme u pogledu određenih zahtjeva iz Priloga I. toj uredbi te je stoga potrebno riješiti pitanja javnog zdravlja jer postoji znatan rizik za javno zdravlje i sigurnost pacijenata povezan s uporabom tih proizvoda. Stoga je u vezi s tim zahtjevima primjereno donijeti zajedničke specifikacije za te proizvode.

(2)

Uredbom (EU) 2017/746 zamjenjuje se Direktiva 98/79/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (2). Zajedničke tehničke specifikacije iz Odluke Komisije 2002/364/EZ (3) za određene proizvode obuhvaćene Direktivom 98/79/EZ i dalje su relevantne. Te su zajedničke tehničke specifikacije stoga uzete u obzir i prema potrebi ažurirane kako bi odražavale najnovija tehnička dostignuća.

(3)

Kako bi se proizvođačima, drugim gospodarskim subjektima, prijavljenim tijelima i drugim sudionicima omogućilo da se prilagode ovoj Uredbi te kako bi se osigurala njezina pravilna primjena, primjereno je odgoditi njezinu primjenu. Međutim, u interesu javnog zdravlja i sigurnosti pacijenata proizvođačima bi trebalo dopustiti da se na dobrovoljnoj osnovi usklade sa zajedničkim specifikacijama utvrđenima u ovoj Uredbi prije datuma početka njezine primjene.

(4)

Kako bi se osigurala trajno visoka razina sigurnosti i učinkovitosti proizvodâ, trebalo bi kao prijelaznu mjeru predvidjeti da se za proizvode koji su u skladu s Odlukom 2002/364/EZ pretpostavlja da su u skladu sa zahtjevima u vezi s određenim svojstvima učinkovitosti iz Priloga I. Uredbi (EU) 2017/746 do datuma početka primjene ove Uredbe.

(5)	Provedeno je savjetovanje s Koordinacijskom skupinom za medicinske proizvode.

(6)	Mjere predviđene u ovoj Uredbi u skladu su s mišljenjem Odbora za medicinske proizvode,

DONIJELA JE OVU UREDBU:

Članak 1.

Zajedničke specifikacije

Ovom se Uredbom utvrđuju zajedničke specifikacije za određene in vitro dijagnostičke medicinske proizvode klase D u pogledu zahtjeva u vezi sa svojstvima učinkovitosti iz odjeljka 9.1. točaka (a) i (b), odjeljka 9.3. i odjeljka 9.4. točke (a) Priloga I. Uredbi (EU) 2017/746.

U Prilogu I. utvrđuju se zajedničke specifikacije za proizvode obuhvaćene prilozima od II. do XIII., kako je navedeno u tom prilogu.

U Prilogu II. utvrđuju se zajedničke specifikacije za proizvode namijenjene otkrivanju antigena krvnih grupa u sustavima krvnih grupa ABO, Rh, Kell, Duffy i Kidd.

U Prilogu III. utvrđuju se zajedničke specifikacije za proizvode namijenjene otkrivanju ili kvantifikaciji markera infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV).

U Prilogu IV. utvrđuju se zajedničke specifikacije za proizvode namijenjene otkrivanju ili kvantifikaciji markera infekcije humanim T-staničnim limfotropnim virusom (HTLV).

U Prilogu V. utvrđuju se zajedničke specifikacije za proizvode namijenjene otkrivanju ili kvantifikaciji markera infekcije virusom hepatitisa C (HCV).

U Prilogu VI. utvrđuju se zajedničke specifikacije za proizvode namijenjene otkrivanju ili kvantifikaciji markera infekcije virusom hepatitisa B (HBV).

U Prilogu VII. utvrđuju se zajedničke specifikacije za proizvode namijenjene otkrivanju ili kvantifikaciji markera infekcije virusom hepatitisa D (HDV).

U Prilogu VIII. utvrđuju se zajedničke specifikacije za proizvode namijenjene otkrivanju markera varijante Creutzfeldt-Jakobove bolesti (vCJD).

U Prilogu IX. utvrđuju se zajedničke specifikacije za proizvode namijenjene otkrivanju ili kvantifikaciji markera infekcije citomegalovirusom (CMV).

U Prilogu X. utvrđuju se zajedničke specifikacije za proizvode namijenjene otkrivanju ili kvantifikaciji markera infekcije Epstein-Barrovim virusom (EBV).

U Prilogu XI. utvrđuju se zajedničke specifikacije za proizvode namijenjene otkrivanju markera infekcije bakterijom Treponema pallidum.

U Prilogu XII. utvrđuju se zajedničke specifikacije za proizvode namijenjene otkrivanju ili kvantifikaciji markera infekcije parazitom Trypanosoma cruzi.

U Prilogu XIII. utvrđuju se zajedničke specifikacije za proizvode namijenjene otkrivanju ili kvantifikaciji markera infekcije koronavirusom 2 (SARS-CoV-2) koji uzrokuje teški akutni respiratorni sindrom.

Članak 2.

Definicije

Za potrebe ove Uredbe, primjenjuju se sljedeće definicije:

(1)	„stvarno pozitivan” znači uzorak za koji se zna da je pozitivan na ciljni marker i da ga je proizvod pravilno kategorizirao;

(2)	„lažno negativan” znači uzorak za koji se zna da je pozitivan na ciljni marker i da ga je proizvod nepravilno kategorizirao;

(3)	„lažno pozitivan” znači uzorak za koji se zna da je negativan na ciljni marker i da ga je proizvod nepravilno kategorizirao;

(4)	„granica otkrivanja” znači najmanja količina ciljnog markera koja se može otkriti;

(5)	„tehnike umnožavanja nukleinske kiseline” („NAT”) znači metode za otkrivanje i/ili kvantifikaciju nukleinskih kiselina umnožavanjem ciljne sekvence, umnožavanjem signala ili hibridizacijom;

(6)	„NAT sustav” znači kombinacija proizvoda koji se upotrebljavaju za ekstrakciju, umnožavanje i otkrivanje nukleinskih kiselina;

(7)	„brzi test” znači kvalitativni ili polukvantitativni in vitro dijagnostički medicinski proizvod koji se upotrebljava pojedinačno ili u malim serijama, uključuje neautomatizirane postupke (osim očitavanja rezultata) i osmišljen je tako da daje brze rezultate;

(8)	„robusnost” znači sposobnost analitičkog postupka da na njega ne utječu male ali namjerne varijacije parametara metode i naznaka je njegove pouzdanosti tijekom normalne uporabe;

(9)	„unakrsna reaktivnost” znači sposobnost neciljnih analita ili markera da na testu daju lažno pozitivne rezultate zbog sličnosti, npr. sposobnosti nespecifičnih protutijela da se vežu na testni antigen u testu na protutijela ili reaktivnosti neciljnih nukleinskih kiselina na NAT testu;

(10)	„interferencija” znači sposobnost nepovezanih tvari da utječu na rezultate testa;

(11)	„stopa greške cijelog sustava” znači učestalost grešaka kada se cijeli proces provodi kako je propisao proizvođač;

(12)	„test prvog reda” znači proizvod koji se upotrebljava za otkrivanje markera ili analita, nakon kojeg se može upotrijebiti potvrdni test; proizvodi namijenjeni isključivo za nadzor prethodno utvrđenog markera ili analita ne smatraju se testovima prvog reda;

(13)	„potvrdni test” znači proizvod koji se upotrebljava za potvrdu reaktivnog rezultata testa prvog reda;

(14)	„dopunski test” znači proizvod koji se upotrebljava kao izvor dodatnih informacija za tumačenje rezultata drugog testa;

(15)	„proizvod za tipizaciju virusa” znači proizvod koji se upotrebljava za tipizaciju već poznatih pozitivnih uzoraka, a ne upotrebljava se za primarnu dijagnozu infekcije ili za probir;

(16)

„granična vrijednost od 95 % pozitivnih rezultata” znači koncentracija analita u kojoj 95 % testiranja daje pozitivne rezultate nakon uzastopnih razrjeđivanja međunarodnog referentnog materijala, ako je dostupan, kao što je međunarodni standard Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) ili referentni materijal umjeren prema međunarodnom standardu SZO-a.

Članak 3.

Prijelazne odredbe

1. Od 25. srpnja 2022. do 25. srpnja 2024. za proizvode koji su u skladu sa zajedničkim tehničkim specifikacijama iz Odluke 2002/364/EZ pretpostavlja se da su u skladu sa zahtjevima u vezi sa svojstvima učinkovitosti iz odjeljka 9.1. točaka (a) i (b), odjeljka 9.3. i odjeljka 9.4. točke (a) Priloga I. Uredbi (EU) 2017/746.

Tijekom tog razdoblja proizvođači proizvoda koji nisu u skladu sa zajedničkim tehničkim specifikacijama iz Odluke 2002/364/EZ dužni su propisno dokazati da su usvojili rješenja kojima se osigurava razina sigurnosti i učinkovitosti koja je barem istovjetna zajedničkim specifikacijama.

2. Od 25. srpnja 2022. do 25. srpnja 2024., za proizvode koji su u skladu sa zajedničkim specifikacijama iz ove Uredbe pretpostavlja se da su u skladu sa zahtjevima u vezi sa svojstvima učinkovitosti iz odjeljka 9.1. točaka (a) i (b), odjeljka 9.3. i odjeljka 9.4. točke (a) Priloga I. Uredbi (EU) 2017/746.

Članak 4.

Stupanje na snagu i datum primjene

Ova Uredba stupa na snagu dvadesetog dana od dana objave u Službenom listu Europske unije.

Primjenjuje se od 25. srpnja 2024.

Međutim, članak 3. primjenjuje se od 25. srpnja 2022.

Ova je Uredba u cijelosti obvezujuća i izravno se primjenjuje u svim državama članicama.

Sastavljeno u Bruxellesu 4. srpnja 2022.

Za Komisiju

Predsjednica

Ursula VON DER LEYEN

(1) SL L 117, 5.5.2017., str. 176.

(2) Direktiva 98/79/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 27. listopada 1998. o in vitro dijagnostičkim medicinskim proizvodima (SL L 331, 7.12.1998., str. 1.).

(3) Odluka Komisije 2002/364/EZ od 7. svibnja 2002. o zajedničkim tehničkim specifikacijama za in vitro dijagnostičke medicinske proizvode (SL L 131, 16.5.2002., str. 17.).

PRILOG I.

OPĆE ZAJEDNIČKE SPECIFIKACIJE

Dio I. – Zahtjevi za svojstva učinkovitosti proizvodâ iz priloga od II. do XIII.

Svojstva učinkovitosti

Zahtjev

Sva svojstva učinkovitosti utvrđena u odjeljku 9.1. točkama (a) i (b), odjeljku 9.3. i odjeljku 9.4. točki (a) Priloga I. Uredbi (EU) 2017/746

1.	Određivanje svojstava učinkovitosti provodi se u izravnoj usporedbi s najsuvremenijim proizvodom. Proizvod za usporedbu jest onaj s oznakom CE, ako je na tržištu u vrijeme procjene učinkovitosti.

2.	Proizvodi za određivanje statusa uzoraka koji se upotrebljavaju za određivanje svojstava učinkovitosti moraju biti najsuvremeniji proizvodi s oznakom CE.

Ako se u okviru određivanja svojstava učinkovitosti utvrde nepodudarni rezultati, pojašnjavaju se, koliko je to moguće, na jedan ili više sljedećih načina:

—	ocjenjivanjem nepodudarnog uzorka u daljnjim proizvodima,

—	korištenjem alternativne metode ili markera,

—	ponovnim pregledom kliničkog statusa i dijagnoze pacijenta,

—	testiranjem uzoraka za praćenje.

4.	Određivanje svojstava učinkovitosti provodi se na populaciji koja je ekvivalentna europskoj populaciji.

Stopa greške cijelog sustava

5.	Kao dio zahtijevane analize rizika, stopa greške cijelog sustava koja dovodi do lažno negativnih rezultata određuje se u ponovljenim testovima na slabo pozitivnim uzorcima.

Analitička osjetljivost i analitička specifičnost, interferencija

Za proizvode namijenjene uporabi s plazmom proizvođač provjerava učinkovitost proizvoda s pomoću svih antikoagulansa koje proizvođač naznači za uporabu s proizvodom, i to za najmanje 50 uzoraka plazme (za proizvode namijenjene otkrivanju i/ili kvantifikaciji uzročnika infekcije, 25 pozitivnih i 25 negativnih).

Analitička i dijagnostička specifičnost, interferencija i unakrsna reaktivnost

7.	Proizvođač odabire potencijalne interferirajuće tvari koje će se ocijeniti uzimajući u obzir sastav reagensa i konfiguraciju proizvoda.

Ujednačenost među serijama

8.	Za proizvode namijenjene otkrivanju antigena i protutijela, proizvođačevim kriterijima za testiranje serija osigurava se da se u svakoj seriji dosljedno utvrđuju relevantni antigeni, epitopi i protutijela te da je serija prikladna za deklarirane vrste uzoraka.

9.	Proizvođačevo testiranje serija za puštanje u promet za testove prvog reda uključuje najmanje 100 uzoraka negativnih na odgovarajući analit (1).

Dio II. – Zahtjevi za svojstva učinkovitosti proizvodâ iz priloga od III. do XIII.

Svojstvo učinkovitosti

Zahtjev

Analitička i dijagnostička osjetljivost

10.

Proizvodi koje je proizvođač namijenio za testiranje tjelesnih tekućina koje nisu serum ili plazma, npr. urin, slina itd., trebaju ispunjavati iste zahtjeve kao proizvodi namijenjeni za korištenje sa serumom ili plazmom. Proizvođač testira uzorke istih pojedinaca u oba proizvoda koje treba odobriti i u odgovarajućem proizvodu za uporabu sa serumom ili plazmom (2).

11.	Proizvodi za samotestiranje moraju ispunjavati iste zahtjeve kao odgovarajući proizvodi za profesionalnu uporabu.

12.	Pozitivni uzorci korišteni u procjeni učinkovitosti odabiru se tako da odražavaju različite faze odgovarajućih bolesti, različite uzorke protutijela, različite genotipe, različite podtipove, mutante itd.

13.	Serokonverzijski paneli moraju početi s negativnim uzorkom (uzorcima) krvi i imati što kraće intervale krvarenja. Ako to nije moguće, proizvođači moraju navesti obrazloženje u izvješću o procjeni učinkovitosti.

14.	Za proizvode koje je proizvođač namijenio za uporabu sa serumom i plazmom, procjena učinkovitosti mora pokazati jednaku učinkovitost u serumu i u plazmi. To se dokazuje na najmanje 25 pozitivnih uzoraka darivatelja.

15.	Za proizvode za otkrivanje ili kvantifikaciju antigena ili nukleinskih kiselina, ciljni antigeni odnosno regije ciljnih nukleinskih kiselina navode se u uputama za uporabu.

16.	Za proizvode za otkrivanje ili kvantifikaciju protutijela na uzročnika infekcije, ciljni antigen (antigeni) tih protutijela navode se u uputama za uporabu.

Analitička i dijagnostička specifičnost

17.

Proizvodi koje je proizvođač namijenio za testiranje tjelesnih tekućina koje nisu serum ili plazma, npr. urin, slina itd., trebaju ispunjavati iste zahtjeve kao proizvodi namijenjeni za korištenje sa serumom ili plazmom. U procjeni učinkovitosti testiraju se uzorci istih pojedinaca u oba proizvoda koje treba odobriti i u odgovarajućem proizvodu za uporabu sa serumom ili plazmom (2).

18.	Proizvodi za samotestiranje moraju ispunjavati iste zahtjeve kao odgovarajući proizvodi za profesionalnu uporabu.

19.	Negativni uzorci korišteni u procjeni učinkovitosti definiraju se tako da odražavaju ciljnu populaciju za koju je proizvod namijenjen, na primjer darivatelje krvi, hospitalizirane pacijente, trudnice itd.

20.	Specifičnost se temelji na ponovljeno reaktivnim lažno pozitivnim rezultatima u uzorcima koji su negativni za ciljni marker.

21.	Za proizvode koje je proizvođač namijenio za uporabu sa serumom i plazmom, procjena učinkovitosti mora pokazati jednaku učinkovitost u serumu i u plazmi. To se dokazuje na najmanje 25 negativnih uzoraka darivatelja.

Analitička i dijagnostička specifičnost, interferencija i unakrsna reaktivnost

22.

Proizvođač, prema potrebi, uključuje uzorke kao što su:

—	uzorci koji predstavljaju srodne infekcije,

—	uzorci od višerotkinja, tj. žena koje su imale više od jedne trudnoće, ili pacijenata s pozitivnim reumatoidnim faktorom (RF),

—	uzorci koji sadržavaju ljudska protutijela na dijelove ekspresijskog sustava, na primjer na E. coli ili gljivice.

Učinkovitost koju postižu laici

23.	Relevantne dijelove procjene učinkovitosti provode (ili ponavljaju) odgovarajući laici radi potvrde funkcioniranja proizvoda i uputa za uporabu. Laici odabrani za procjenu učinkovitosti reprezentativni su za predviđene skupine korisnika.

(1) Ovaj se zahtjev ne primjenjuje na proizvode obuhvaćene tablicama 1. i 2. Priloga XIII.

(2) Ovaj se zahtjev ne primjenjuje na proizvode obuhvaćene tablicama 4., 5. i 6. Priloga XIII.

PRILOG II.

ZAJEDNIČKE SPECIFIKACIJE ZA PROIZVODE NAMIJENJENE OTKRIVANJU ANTIGENA KRVNIH GRUPA U SUSTAVIMA KRVNIH GRUPA ABO, RH, KELL, DUFFY I KIDD

Područje primjene

Ovaj se Prilog primjenjuje na proizvode namijenjene otkrivanju antigena krvnih grupa u sustavima krvnih grupa ABO, Rh, Kell, Duffy i Kidd.

Tablica 1. primjenjuje se na procjenu učinkovitosti proizvoda za otkrivanje antigena krvnih grupa u sustavima krvnih grupa ABO, Rh, Kell, Duffy i Kidd.

Tablica 2. primjenjuje se na proizvođačeva testiranja ujednačenosti među serijama reagensa i njihovih proizvoda za određivanje antigena krvnih grupa u sustavima krvnih grupa ABO, Rh, Kell, Duffy i Kidd (testni reagensi, kontrolni materijali).

Tablica 1. Procjena učinkovitosti proizvoda za otkrivanje antigena krvnih grupa u sustavima krvnih grupa ABO, Rh, Kell, Duffy i Kidd

Specifičnost reagensa	Broj testova po metodi koje deklarira proizvođač	Ukupni broj uzoraka koji se testiraju prije stavljanja proizvoda na tržište	Ukupni broj uzoraka koji se testiraju za novu formulaciju ili uporabu jasno definiranih reagensa	Opći kriteriji kvalificiranosti	Specifični kriteriji kvalificiranosti	Kriteriji prihvatljivosti
Anti-ABO1 (Anti-A), Anti-ABO2 (Anti-B), Anti-ABO3 (Anti-A,B)	≥ 500	≥ 3 000	≥ 1 000	klinički uzorci: 10 % ispitivane populacije neonatalni uzorci: > 2 % ispitivane populacije	uzorci ABO uključuju > 40 % uzoraka pozitivnih na A i B antigen koji mogu uključivati uzorke iz grupe A, grupe B i grupe AB	Svi reagensi moraju pokazivati učinkovitost usporedivu s najsuvremenijim proizvodima s oznakom CE s obzirom na deklariranu reaktivnost proizvoda. Za proizvode s oznakom CE kod kojih je primjena ili uporaba promijenjena ili proširena daljnja se testiranja provode u skladu sa zahtjevima navedenima u stupcu 2. („Broj testova po metodi koje deklarira proizvođač”).
Anti-RH1 (Anti-D)	≥ 500	≥ 3 000	≥ 1 000		Procjena učinkovitosti anti-D reagensa uključuje testove na raspon uzoraka sa slabim RH1 (D) i djelomičnim RH1 (D), ovisno o namjeni proizvoda. Slabe i/ili djelomične D stanice čine > 2 % uzoraka pozitivnih na RH1 (D).
Anti-RH2 (anti-C), anti-RH4 (anti-c), anti-RH3 (anti-E)	≥ 100	≥ 1 000	≥ 200
Anti-RH5 (anti-e)	≥ 100	≥ 500	≥ 200
Anti-KEL1 (anti-K)	≥ 100	≥ 500	≥ 200
Anti-JK1 (Jka), anti-JK2 (Jkb)	≥ 100	≥ 500	≥ 200
Anti-FY1 (Fya), anti-FY2 (Fyb)	≥ 100	≥ 500	≥ 200
Napomena: Pozitivni uzorci korišteni u procjeni učinkovitosti odabiru se tako da odražavaju raznoliku i slabu ekspresiju antigena.

Tablica 2. Proizvođačeva testiranja ujednačenosti među serijama reagensa i njihovih proizvoda za određivanje antigena krvnih grupa u sustavima krvnih grupa ABO, Rh, Kell, Duffy i Kidd

1. Testni reagensi

Reagensi krvnih grupa	Minimalan broj kontrolnih stanica za testiranje u sklopu testiranja specifičnosti							Kriteriji prihvatljivosti
	Pozitivne reakcije				Negativne reakcije			Svaka serija reagensa mora davati nedvojbeno pozitivne ili negativne rezultate u svim tehnikama koje deklarira proizvođač u skladu s rezultatima dobivenima iz podataka o procjeni učinkovitosti.
	A1	A2B	Ax		B	O
Anti-ABO1 (anti-A)	2	2	2 (1)		2	2
	B	A1B			A1	O
Anti-ABO2 (anti-B)	2	2			2	2
	A1	A2	Ax	B	O
Anti-ABO3(anti-A,B)	2	2	2 (1)	2	4
	R1r	R2r	slabo D		r’r	r”r	rr
Anti-RH1 (anti-D)	2	2	2 (1)		1	1	1
	R1R2	R1r	r’r		R2R2	r”r	rr
Anti-RH2 (anti-C)	2	1	1		1	1	1
	R1R2	R1r	r’r		R1R1
Anti-RH4 (anti-c)	1	2	1		3
	R1R2	R2r	r”r		R1R1	r’r	rr
Anti-RH3 (anti-E)	2	1	1		1	1	1
	R1R2	R2r	r”r		R2R2
Anti-RH5 (Anti-e)	2	1	1		3
	Kk				kk
Anti-KEL1 (Anti-K)	4				3
	Jk(a+b+)				Jk(a–b+)
Anti-JK1 (anti-Jka)	4				3
	Jk(a+b+)				Jk(a+b–)
Anti-JK2 (anti-Jkb)	4				3
	Fy(a+b+)				Fy(a–b+)
Anti-FY1 (anti-Fya)	4				3
	Fy(a+b+)				Fy(a+b–)
Anti-FY2 (anti-Fyb)	4				3
Napomena: Poliklonalni reagensi testiraju se na širem panelu stanica kako bi se potvrdila specifičnost i isključila prisutnost neželjenih protutijela koja kontaminiraju uzorak.

2. Kontrolni materijali (crvena krvna zrnca)

Fenotip crvenih krvnih zrnaca korištenih u kontroli prethodno navedenih reagensa za tipizaciju krvi potvrđuje se primjenom potvrđenog proizvoda (ili više njih).

(1) Samo ako je deklarirana reaktivnost na navedene antigene.

PRILOG III.

ZAJEDNIČKE SPECIFIKACIJE ZA PROIZVODE NAMIJENJENE OTKRIVANJU ILI KVANTIFIKACIJI MARKERA INFEKCIJE VIRUSOM HUMANE IMUNODEFICIJENCIJE (HIV)

Područje primjene

Ovaj se Prilog primjenjuje na proizvode namijenjene otkrivanju ili kvantifikaciji markera infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV).

Tablica 1. primjenjuje se na testove prvog reda za protutijela na HIV-1/2 (anti-HIV-1/2) i kombinirane testove prvog reda na antigene/protutijela za HIV-1/2 (HIV-1/2 Ag/Ab), koji nisu brzi testovi.

Tablica 2. primjenjuje se na testove prvog reda za anti-HIV-1/2 i HIV-1/2 Ag/Ab, koji su brzi testovi.

Tablica 3. primjenjuje se na potvrdne testove za anti-HIV-1/2.

Tablica 4. primjenjuje se na antigenske testove za HIV-1 i testove za HIV Ag/Ab.

Tablica 5. primjenjuje se na kvalitativne i kvantitativne NAT proizvode za dokazivanje prisutnosti ribonukleinske kiseline (RNK) virusa HIV.

Tablica 6. primjenjuje se na samotestove na HIV-1/2.

Definicije

Za potrebe ovog Priloga, primjenjuju se sljedeće definicije:

(1)

„serokonverzijski uzorak HIV-a” znači:

—	pozitivno na antigen p24 i/ili RNK virusa HIV, i

—	prepoznato u testovima na protutijela prvog reda, i

—	pozitivno ili neodređeno u potvrdnim testovima.

(2)

„rani serokonverzijski uzorak HIV-a” znači:

—	pozitivno na antigen p24 i/ili RNK virusa HIV, i

—	nije prepoznato u testovima na protutijela prvog reda, i

—	neodređeno ili negativno u potvrdnim testovima.

Tablica 1. Testovi prvog reda: anti-HIV-1/2, HIV-1/2 Ag/Ab (zahtjevi za otkrivanje protutijela)

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Brojevi uzoraka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	≥ 400 HIV-1 ≥ 100 HIV-2 uključujući 40 podtipova koji nisu B uključujući 25 pozitivnih uzoraka svježeg seruma uzetih na dan testiranja (≤ 1 dan nakon uzorkovanja) svi dostupni HIV/1 podtipovi moraju biti zastupljeni s najmanje 3 uzorka po podtipu	svi stvarno pozitivni uzorci utvrđuju se kao pozitivni
	Serokonverzijski paneli	≥ 30 panela testira se barem 40 ranih serokonverzijskih uzoraka HIV-a	dijagnostička osjetljivost tijekom serokonverzije treba biti u skladu s najnovijim tehničkim dostignućima svi serokonverzijski uzorci HIV-a utvrđuju se kao pozitivni
Dijagnostička specifičnost	Neodabrani darivatelji krvi (uključujući osobe koje krv daruju prvi put) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %
Dijagnostička specifičnost	Hospitalizirani pacijenti	≥ 200	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 100 ukupno (kao što je RF+, od srodnih virusnih infekcija, od trudnica, od ispitanika koji su nedavno cijepljeni protiv bilo kojeg uzročnika infekcije)	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje

Tablica 2. Brzi testovi: anti-HIV-1/2, HIV-1/2 Ag/Ab (zahtjevi za otkrivanje protutijela)

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Brojevi uzoraka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	≥ 400 HIV-1 ≥ 100 HIV-2 uključujući 40 podtipova koji nisu B svi dostupni HIV/1 podtipovi moraju biti zastupljeni s najmanje 3 uzorka po podtipu	svi stvarno pozitivni uzorci utvrđuju se kao pozitivni
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli	≥ 30 panela testira se barem 40 ranih serokonverzijskih uzoraka HIV-a	dijagnostička osjetljivost tijekom serokonverzije treba biti u skladu s najnovijim tehničkim dostignućima svi serokonverzijski uzorci HIV-a utvrđuju se kao pozitivni
Dijagnostička specifičnost	Neodabrani darivatelji krvi (uključujući osobe koje krv daruju prvi put)	≥ 1 000	≥ 99 %
Dijagnostička specifičnost	Hospitalizirani pacijenti	≥ 200	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 200 uzoraka od trudnica ukupno ≥ 100 drugih uzoraka kod kojih je moguća unakrsna reakcija (npr. RF+, od srodnih infekcija)	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje

Tablica 3. Potvrdni testovi: anti-HIV-1/2

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Brojevi uzoraka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	≥ 200 HIV-1 ≥ 100 HIV-2 uključujući različite faze infekcije i različite uzorke protutijela	Prepoznavanje kao „potvrđeno pozitivno” ili „neodređeno”, ne kao „negativno”
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli	≥ 15 serokonverzijskih panela/panela s niskim titrom ≥ 40 ranih serokonverzijskih uzoraka HIV-a	Dijagnostička osjetljivost tijekom serokonverzije treba biti u skladu s najnovijim tehničkim dostignućima Svi serokonverzijski uzorci HIV-a utvrđuju se kao pozitivni
Dijagnostička specifičnost	Darivatelji krvi	≥ 200	bez lažno pozitivnih rezultata/bez neutralizacije
Dijagnostička specifičnost	Hospitalizirani pacijenti	≥ 200
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 50 ukupno (uključujući uzorke od trudnica i uzorke s neodređenim rezultatima u drugim potvrdnim testovima)

Tablica 4. Antigenski testovi: HIV-1, HIV Ag/Ab (zahtjevi za otkrivanje antigena)

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Brojevi uzoraka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	≥ 50 pozitivnih na HIV-1 antigen ≥ 50 supernatanata staničnih kultura, uključujući različite podtipove HIV-1 i HIV-2	svi stvarno pozitivni uzorci utvrđuju se kao pozitivni (nakon neutralizacije, ako je primjenjivo)
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli	≥ 20 serokonverzijskih panela/panela s niskim titrom ≥ 40 ranih serokonverzijskih uzoraka HIV-a	dijagnostička osjetljivost tijekom serokonverzije treba biti u skladu s najnovijim tehničkim dostignućima svi serokonverzijski uzorci HIV-a utvrđuju se kao pozitivni
Analitička osjetljivost	prvi međunarodni referentni reagens za HIV-1 p24 antigen, šifra NIBSC: 90/636		≤ 2 IU/ml
Dijagnostička specifičnost	Darivatelji krvi	≥ 200	≥ 99,5 % nakon neutralizacije ili, ako nije dostupan test neutralizacije, nakon utvrđivanja statusa uzorka
Dijagnostička specifičnost	Hospitalizirani pacijenti	≥ 200	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 50	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje

Tablica 5. Kvalitativni i kvantitativni NAT proizvodi za RNK virusa HIV

Za proizvode za umnožavanje ciljne sekvence, kontrola funkcionalnosti za svaki uzorak (unutarnja kontrola) treba biti u skladu s najnovijim tehničkim dostignućima. Ta se kontrola koristi što je više moguće tijekom cijelog procesa, tj. ekstrakcije, umnožavanja/hibridizacije, otkrivanja.

Otkrivanje genotipa i/ili podtipa prikazuje se odgovarajućim potvrđivanjem sastava primera ili sonde i također se potvrđuje testiranjem karakterističnih genotipiziranih uzoraka.

Potencijalna unakrsna reaktivnost sekvenci neciljnih nukleinskih kiselina analizira se odgovarajućim potvrđivanjem sastava primera ili sonde i također se potvrđuje testiranjem odabranih uzoraka.

Rezultati kvantitativnih NAT proizvoda mogu se slijediti do međunarodnih standarda ili kalibriranih referentnih materijala, ako su dostupni, te se izražavaju u međunarodnim jedinicama korištenima u određenom području primjene.

Kvalitativni NAT proizvodi za HIV namijenjeni otkrivanju prisutnosti HIV-a u krvi, krvnim sastojcima, stanicama, tkivima ili organima ili u bilo kojim njihovim derivatima, u svrhu ocjenjivanja njihove prikladnosti za transfuziju, transplantaciju ili unošenje stanica, osmišljeni su za otkrivanje i HIV-1 i HIV-2.

Kvalitativni NAT proizvodi za HIV, osim proizvodâ za tipizaciju virusa, osmišljeni su tako da se kompenzira moguće neuspješno otkrivanje ciljne regije NAT testa za HIV-1 uporabom dviju neovisnih ciljnih regija.

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Brojevi uzoraka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Analitička osjetljivost	međunarodni standard SZO-a za RNK virusa HIV-1; međunarodni standard SZO-a za RNK virusa HIV-2; ili kalibrirani referentni materijali	NAT osjetljivost i NAT granica otkrivanja potvrđuju se serijama razrjeđivanja referentnih materijala, testiranjem replika (najmanje 24) pri različitim koncentracijama analita, uključujući one koje su s odgovarajućim NAT proizvodom nakon početnog pozitivnog rezultata postale negativne. Granica otkrivanja izražava se kao granična vrijednost od 95 % pozitivnih rezultata (IU/ml) nakon statističke analize (npr. Probit) (2). Kvantitativni NAT: definicija donje i gornje granice kvantifikacije, preciznost, točnost, „linearni” mjerni raspon, „dinamički raspon”. Ponovljivost pri različitim razinama koncentracije	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Osjetljivost na različite genotipove/podtipove HIV-a	svi relevantni genotipovi/podtipovi, po mogućnosti iz međunarodnih referentnih materijala moguće zamjene za rijetke podtipove HIV-a (koje je potrebno kvantificirati odgovarajućim metodama): supernatanti staničnih kultura; in vitro transkripcije; plazmidi	Kvalitativni NAT: najmanje 10 uzoraka po genotipu ili podtipu Kvantitativni NAT: serije razrjeđivanja za dokazivanje učinkovitosti kvantifikacije	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci koji odražavaju rutinske uvjete korisnika (npr. bez predodabira uzoraka)	Kvantitativni NAT: ≥ 100 Komparativni rezultati s drugim NAT sustavom generirat će se usporedno	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli	Kvalitativni NAT: ≥ 10 panela Komparativni rezultati s drugim NAT sustavom generirat će se usporedno	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Dijagnostička specifičnost	Uzorci darivatelja krvi	Kvalitativni NAT: ≥ 500 Kvantitativni NAT: ≥ 100	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 10 ljudskih uzoraka pozitivnih na retroviruse (npr. HTLV)	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Prijenos	Visoko pozitivni na RNK virusa HIV; negativni na RNK virusa HIV	Tijekom studija robusnosti treba provesti barem pet testiranja s naizmjence visoko pozitivnim i negativnim uzorcima. Titri virusa u visoko pozitivnim uzorcima reprezentativni su za uzorke s prirodno visokim titrom virusa.	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Otkrivanje u vezi sa statusom protutijela	Pozitivni na HIV-RNK: negativni na anti-HIV, pozitivni na anti-HIV	Uzorci prije serokonverzije (negativni na anti-HIV) i nakon serokonverzije (pozitivni na anti-HIV)	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Stopa greške cijelog sustava	Slabo pozitivni na RNK virusa HIV	Testira se ≥ 100 slabo pozitivnih uzoraka na RNK virusa HIV. Ti uzorci sadržavaju koncentraciju virusa ekvivalentnu tri puta 95 % pozitivne granične vrijednosti koncentracije virusa.	≥ 99 % pozitivnih

Tablica 6. Dodatni zahtjevi za samotestove na HIV-1/2

Svojstvo učinkovitosti

Uzorci (3)

Broj laika

Tumačenje rezultata (4)

Tumačenje rezultata (5) od strane laika koje odražava sljedeći raspon razina reaktivnosti:

—	nereaktivni

—

reaktivni

—	slabo reaktivni (6)

—

nevažeći

≥ 100

Dijagnostička osjetljivost

laici za koje se zna da su pozitivni

≥ 200

Dijagnostička specifičnost

laici koji ne znaju svoj status

≥ 400

Laici koji su izloženi visokom riziku od infekcije

≥ 200

(1) Ispituju se populacije darivatelja krvi iz najmanje dva centra za darivanje krvi, pri čemu mora biti riječ o uzastopnim darivanjima krvi, koja nisu odabrana na način da se isključe osobe koje krv daruju prvi put.

(2) Referentni materijal: Europska farmakopeja 9.0, 2.6.21. Tehnike umnožavanja nukleinske kiseline, Potvrđivanje.

(3) Za svaku tjelesnu tekućinu s kojom se proizvod treba koristiti, npr. za punu krv, urin, slinu itd., osjetljivost i specifičnost proizvoda za samotestiranje koje provode laici definira se prema potvrđenom infekcijskom statusu pacijenta.

(4) Studija tumačenja rezultata uključuje očitavanje i tumačenje rezultata testiranja od strane najmanje 100 laika, pri čemu svaki laik očitava rezultate koji obuhvaćaju određeni raspon razina reaktivnosti rezultata. Proizvođač utvrđuje podudarnost između očitavanja koja provode laici i onih koja provode profesionalni korisnici.

(5) Testiranja se provode prije studije tumačenja rezultata korištenjem, kad god je to moguće, vrste uzorka koju je odredio proizvođač. Testiranja se mogu provesti na simuliranim uzorcima na temelju prirodnog matriksa odgovarajuće vrste uzorka.

(6) Veći udio uzoraka mora biti u slabo pozitivnom rasponu blizu granične vrijednosti ili granice otkrivanja za testiranje.

PRILOG IV.

ZAJEDNIČKE SPECIFIKACIJE ZA PROIZVODE NAMIJENJENE OTKRIVANJU ILI KVANTIFIKACIJI MARKERA INFEKCIJE HUMANIM T-STANIČNIM LIMFOTROPNIM VIRUSOM (HTLV)

Područje primjene

Ovaj se Prilog primjenjuje na proizvode namijenjene otkrivanju ili kvantifikaciji markera infekcije humanim T-staničnim limfotropnim virusom (HTLV).

Tablica 1. primjenjuje se na testove prvog reda za protutijela na HTLV I ili II (anti-HTLV I/II), koji nisu brzi testovi.

Tablica 2. primjenjuje se na testove prvog reda za anti-HTLV I/II, koji su brzi testovi.

Tablica 3. primjenjuje se na potvrdne testove za anti-HTLV I/II.

Tablica 4. primjenjuje se na NAT proizvode za HTLV I/II.

Tablica 1. Testovi prvog reda: anti-HTLV I/II

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Brojevi uzoraka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti

Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	≥ 300 HTLV-I ≥ 100 HTLV-II uključujući 25 pozitivnih uzoraka svježeg seruma uzetih na dan testiranja (≤ 1 dan nakon uzorkovanja)	svi stvarno pozitivni uzorci utvrđuju se kao pozitivni
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli	Definirat će se kad bude dostupno	dijagnostička osjetljivost tijekom serokonverzije treba biti u skladu s najnovijim tehničkim dostignućima, ako je primjenjivo
Dijagnostička specifičnost	Neodabrani darivatelji krvi (uključujući osobe koje krv daruju prvi put) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %
Dijagnostička specifičnost	Hospitalizirani pacijenti	≥ 200	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 100 ukupno (npr. RF+, od srodnih virusnih infekcija, od trudnica)	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje

Tablica 2. Brzi testovi: anti-HTLV I/II

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Brojevi uzoraka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	≥ 300 HTLV-I ≥ 100 HTLV-II	svi stvarno pozitivni uzorci utvrđuju se kao pozitivni
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli	Definirat će se kad bude dostupno	dijagnostička osjetljivost tijekom serokonverzije treba biti u skladu s najnovijim tehničkim dostignućima, ako je primjenjivo
Dijagnostička specifičnost	Neodabrani darivatelji krvi (uključujući osobe koje krv daruju prvi put)	≥ 1 000	≥ 99 %
Dijagnostička specifičnost	Hospitalizirani pacijenti	≥ 200	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 200 uzoraka od trudnica ukupno ≥ 100 drugih uzoraka kod kojih je moguća unakrsna reakcija (npr. RF+, od srodnih infekcija)	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje

Tablica 3. Potvrdni testovi: anti-HTLV I/II

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Brojevi uzoraka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	≥ 200 HTLV I ≥ 100 HTLV II	Prepoznavanje kao „potvrđeno pozitivno” ili „neodređeno”, ne kao „negativno”
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli	Definirat će se kad bude dostupno	dijagnostička osjetljivost tijekom serokonverzije treba biti u skladu s najnovijim tehničkim dostignućima, ako je primjenjivo
Dijagnostička specifičnost	Darivatelji krvi	≥ 200	bez lažno pozitivnih rezultata
Dijagnostička specifičnost	Hospitalizirani pacijenti	≥ 200
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 50 ukupno (uključujući uzorke od trudnica i uzorke s neodređenim rezultatima u drugim potvrdnim testovima)

Tablica 4. NAT proizvodi za HTLV I/II

Otkrivanje genotipa i/ili podtipa prikazuje se odgovarajućim potvrđivanjem sastava primera ili sonde i također se potvrđuje testiranjem karakterističnih genotipiziranih uzoraka.

Potencijalna unakrsna reaktivnost sekvenci neciljnih nukleinskih kiselina analizira se odgovarajućim potvrđivanjem sastava primera ili sonde i također se potvrđuje testiranjem odabranih uzoraka.

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Brojevi uzoraka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Analitička osjetljivost	Međunarodni referentni pripravci	NAT osjetljivost i NAT granica otkrivanja potvrđuju se serijama razrjeđivanja referentnih materijala, testiranjem replika (najmanje 24) pri različitim koncentracijama analita, uključujući one koje su s odgovarajućim NAT proizvodom nakon početnog pozitivnog rezultata postale negativne. Granica otkrivanja izražava se kao granična vrijednost od 95 % pozitivnih rezultata (IU/ml) nakon statističke analize (npr. Probit). (2) Kvantitativni NAT: definicija donje i gornje granice kvantifikacije, preciznost, točnost, „linearni” mjerni raspon, „dinamički raspon”. Ponovljivost pri različitim razinama koncentracije	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Osjetljivost genotipova HTLV I i HTLV II	svi relevantni genotipovi, po mogućnosti iz međunarodnih referentnih materijala moguće zamjene za rijetke genotipove HTLV-a (koje je potrebno kvantificirati odgovarajućim metodama): supernatanti staničnih kultura; in vitro transkripcije; plazmidi	Kvalitativni NAT: najmanje 10 uzoraka po genotipu ili podtipu Kvantitativni NAT: serije razrjeđivanja za dokazivanje učinkovitosti kvantifikacije	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Dijagnostička specifičnost	Uzorci darivatelja krvi	Kvalitativni NAT: ≥ 500 Kvantitativni NAT: ≥ 100	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 10 ljudskih uzoraka pozitivnih na retroviruse (npr. HIV-1, HIV-2)	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Prijenos	Visoko pozitivni na RNK virusa HTLV; negativni na RNK virusa HTLV	Tijekom studija robusnosti treba provesti barem pet testiranja s naizmjence visoko pozitivnim i negativnim uzorcima. Titri virusa u visoko pozitivnim uzorcima reprezentativni su za uzorke s prirodno visokim titrom virusa.	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Otkrivanje u vezi sa statusom protutijela	Pozitivni na HTLV-RNK: negativni na anti-HTLV, pozitivni na anti-HTLV	Uzorci prije serokonverzije (negativni na anti-HTLV) i nakon serokonverzije (pozitivni na anti-HTLV)	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Stopa greške cijelog sustava	Slabo pozitivni na RNK virusa HTLV	Testira se ≥ 100 slabo pozitivnih uzoraka na RNK virusa HTLV. Ti uzorci sadržavaju koncentraciju virusa ekvivalentnu tri puta 95 % pozitivne granične vrijednosti koncentracije virusa.	≥ 99 % pozitivnih

(2) Referentni materijal: Europska farmakopeja 9.0, 2.6.21. Tehnike umnožavanja nukleinske kiseline, Potvrđivanje.

PRILOG V.

ZAJEDNIČKE SPECIFIKACIJE ZA PROIZVODE NAMIJENJENE OTKRIVANJU ILI KVANTIFIKACIJI MARKERA INFEKCIJE VIRUSOM HEPATITISA C (HCV)

Područje primjene

Ovaj se Prilog primjenjuje na proizvode namijenjene otkrivanju ili kvantifikaciji markera infekcije virusom hepatitisa C (HCV).

Tablica 1. primjenjuje se na testove prvog reda za anti-HCV protutijela (anti-HCV) i kombinirane testove na antigene/protutijela za HCV (HCV Ag/Ab), koji nisu brzi testovi.

Tablica 2. primjenjuje se na testove prvog reda za anti-HCV i HCV Ag/Ab, koji su brzi testovi.

Tablica 3. primjenjuje se na potvrdne i dopunske testove za anti-HCV.

Tablica 4. primjenjuje se na antigenske testove za HCV i HCV Ag/Ab.

Tablica 5. primjenjuje se na kvalitativne i kvantitativne NAT proizvode za RNK virusa HCV.

Tablica 6. primjenjuje se na samotestove na HCV.

Tablica 1. Testovi prvog reda: anti-HCV, HCV Ag/Ab (zahtjevi za otkrivanje protutijela)

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Brojevi uzoraka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	≥ 400 uključujući uzorke iz različitih faza infekcije koji odražavaju različite uzorke protutijela genotip HCV-a 1–4: > 20 uzoraka po genotipu (uključujući podtipove genotipa 4 koji nisu a); genotipovi HCV-a 5 i 6: > 5 uzoraka svaki; uključujući 25 pozitivnih uzoraka svježeg seruma uzetih na dan testiranja (≤ 1 dan nakon uzorkovanja)	svi stvarno pozitivni uzorci utvrđuju se kao pozitivni
	Serokonverzijski paneli	≥ 30 panela Serokonverzijski paneli za HCV za ocjenu kombiniranih testova na HCV antigen i protutijela na HCV (HCV Ag/Ab) počinju s jednim ili više negativnih uzoraka krvi i sastoje se od članova panela u ranoj fazi infekcije HCV-om (pozitivni na HCV jezgreni antigen i/ili HCV RNK, ali negativni na anti-HCV protutijela).	dijagnostička osjetljivost tijekom serokonverzije treba biti u skladu s najnovijim tehničkim dostignućima Kombinirani testovi na HCV Ag/Ab moraju pokazivati pojačanu osjetljivost u ranoj fazi infekcije HCV-om u usporedbi s testovima samo na protutijela na HCV.
Dijagnostička specifičnost	Neodabrani darivatelji krvi (uključujući osobe koje krv daruju prvi put) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %
Dijagnostička specifičnost	Hospitalizirani pacijenti	≥ 200	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 100 ukupno (npr. RF+, od srodnih virusnih infekcija, od trudnica)	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje

Tablica 2. Brzi testovi: anti-HCV, HCV Ag/Ab (zahtjevi za otkrivanje protutijela)

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Brojevi uzoraka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	≥ 400 uključujući uzorke iz različitih faza infekcije koji odražavaju različite uzorke protutijela. genotip HCV-a 1–4: > 20 uzoraka po genotipu (uključujući podtipove genotipa 4 koji nisu a); genotipovi HCV-a 5 i 6: > 5 uzoraka svaki;	svi stvarno pozitivni uzorci utvrđuju se kao pozitivni
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli	≥ 30 panela Serokonverzijski paneli za HCV za ocjenu kombiniranih testova na HCV antigen i protutijela na HCV (HCV Ag/Ab) počinju s jednim ili više negativnih uzoraka krvi i sastoje se od članova panela u ranoj fazi infekcije HCV-om (pozitivni na HCV jezgreni antigen i/ili HCV RNK, ali negativni na anti-HCV protutijela).	dijagnostička osjetljivost tijekom serokonverzije treba biti u skladu s najnovijim tehničkim dostignućima Kombinirani testovi na HCV Ag/Ab moraju pokazivati pojačanu osjetljivost u ranoj fazi infekcije HCV-om u usporedbi s testovima samo na protutijela na HCV.
Dijagnostička specifičnost	Neodabrani darivatelji krvi (uključujući osobe koje krv daruju prvi put)1	≥ 1 000	≥ 99 %
Dijagnostička specifičnost	Hospitalizirani pacijenti	≥ 200	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 200 uzoraka od trudnica ukupno ≥ 100 drugih uzoraka kod kojih je moguća unakrsna reakcija (npr. RF+, od srodnih infekcija)	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje

Tablica 3. Potvrdni i dopunski testovi: anti-HCV

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Brojevi uzoraka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	≥ 300 uključujući uzorke iz različitih faza infekcije koji odražavaju različite uzorke protutijela genotipovi HCV-a 1–4: > 20 uzoraka (uključujući podtipove genotipa 4 koji nisu a); genotip HCV-a 5: > 5 uzoraka; genotip HCV-a 6: ako je dostupan	prepoznavanje kao „potvrđeno pozitivno” ili „neodređeno”, ne kao „negativno”
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli	≥ 15 serokonverzijskih panela/panela s niskim titrom	dijagnostička osjetljivost tijekom serokonverzije treba biti u skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Dijagnostička specifičnost	Darivatelji krvi	≥ 200	Bez lažno pozitivnih rezultata/bez neutralizacije
Dijagnostička specifičnost	Hospitalizirani pacijenti	≥ 200
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 50 ukupno (uključujući uzorke od trudnica i uzorke s neodređenim rezultatima u drugim potvrdnim testovima)

Tablica 4. Antigenski testovi: HCV antigen, HCV Ag/Ab (zahtjevi za otkrivanje antigena)

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Brojevi uzoraka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	≥ 25 uzoraka pozitivnih na HCV jezgreni antigen i/ili HCV RNK, ali negativnih na anti-HCV protutijela, koji se sastoje od genotipova HCV-a 1–6 (ako genotip nije dostupan, navodi se obrazloženje)	svi stvarno pozitivni uzorci utvrđuju se kao pozitivni
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli	≥ 20 serokonverzijskih panela/panela s niskim titrom Serokonverzijski paneli za HCV za ocjenu kombiniranih testova na HCV antigen i protutijela na HCV počinju s jednim ili više negativnih uzoraka krvi i sastoje se od članova panela u ranoj fazi infekcije HCV-om (pozitivni na HCV jezgreni antigen i/ili HCV RNK, ali negativni na anti-HCV protutijela).	dijagnostička osjetljivost tijekom serokonverzije treba biti u skladu s najnovijim tehničkim dostignućima Kombinirani testovi na HCV antigen i protutijela na HCV moraju pokazivati pojačanu osjetljivost u ranoj fazi infekcije HCV-om u usporedbi s testovima samo na protutijela na HCV.
Analitička osjetljivost	međunarodni standard SZO-a za HCV jezgreni antigen (PEI 129096/12)	serija razrjeđivanja
Dijagnostička specifičnost	Darivatelji krvi	≥ 200	≥ 99,5 % nakon neutralizacije ili, ako nije dostupan test neutralizacije, nakon utvrđivanja statusa uzorka
Dijagnostička specifičnost	Hospitalizirani pacijenti	≥ 200	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 50	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje

Tablica 5. Kvalitativni i kvantitativni NAT proizvodi za RNK virusa HCV

Otkrivanje genotipa i/ili podtipa prikazuje se odgovarajućim potvrđivanjem sastava primera ili sonde i također se potvrđuje testiranjem karakterističnih genotipiziranih uzoraka.

Potencijalna unakrsna reaktivnost sekvenci neciljnih nukleinskih kiselina analizira se odgovarajućim potvrđivanjem sastava primera ili sonde i također se potvrđuje testiranjem odabranih uzoraka.

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Brojevi uzoraka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Analitička osjetljivost	međunarodni standard SZO-a za RNK virusa HCV (ili kalibrirani referentni materijali)	NAT osjetljivost i NAT granica otkrivanja potvrđuju se serijama razrjeđivanja referentnih materijala, testiranjem replika (najmanje 24) pri različitim koncentracijama analita, uključujući one koje su s odgovarajućim NAT proizvodom nakon početnog pozitivnog rezultata postale negativne. Granica otkrivanja izražava se kao granična vrijednost od 95 % pozitivnih rezultata (IU/ml) nakon statističke analize (npr. Probit). (2) Kvantitativni NAT: definicija donje i gornje granice kvantifikacije, preciznost, točnost, „linearni” mjerni raspon, „dinamički raspon”. Ponovljivost pri različitim razinama koncentracije	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
osjetljivost genotipa HCV	svi relevantni genotipovi/podtipovi, po mogućnosti iz međunarodnih referentnih materijala moguće zamjene za rijetke genotipove HCV-a (koje je potrebno kvantificirati odgovarajućim metodama): in vitro transkripcije; plazmidi	Kvalitativni NAT: ≥ 10 uzoraka po genotipu ili podtipu Kvantitativni NAT: serije razrjeđivanja za dokazivanje učinkovitosti kvantifikacije	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci koji odražavaju rutinske uvjete korisnika (npr. bez predodabira uzoraka)	Kvantitativni NAT: ≥ 100 Komparativni rezultati s drugim NAT sustavom generirat će se usporedno	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli	Kvalitativni NAT: ≥ 10 panela Komparativni rezultati s drugim NAT sustavom generirat će se usporedno	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Dijagnostička specifičnost	Uzorci darivatelja krvi	Kvalitativni NAT: ≥ 500 Kvantitativni NAT: ≥ 100	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	> 10 ljudskih uzoraka pozitivnih na flavivirus (npr. HGV, YFV)	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Prijenos	Visoko pozitivni na RNK virusa HCV; negativni na RNK virusa HCV	Tijekom studija robusnosti treba provesti barem pet testiranja s naizmjence visoko pozitivnim i negativnim uzorcima. Titri virusa u visoko pozitivnim uzorcima reprezentativni su za uzorke s prirodno visokim titrom virusa.	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Otkrivanje u vezi sa statusom protutijela	Pozitivni na RNK virusa HCV: negativni na anti-HCV, pozitivni na anti-HCV	Uzorci prije serokonverzije (negativni na anti-HCV) i nakon serokonverzije (pozitivni na anti-HCV)	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Stopa greške cijelog sustava	Slabo pozitivni na RNK virusa HCV	Testira se ≥ 100 slabo pozitivnih uzoraka na RNK virusa HCV. Ti uzorci sadržavaju koncentraciju virusa ekvivalentnu tri puta 95 % pozitivne granične vrijednosti koncentracije virusa.	≥ 99 % pozitivnih

Tablica 6. Dodatni zahtjevi za samotestove na HCV

Svojstvo učinkovitosti

Uzorci (3)

Broj laika

Tumačenje rezultata (4)

Tumačenje rezultata (5) od strane laika koje odražava sljedeći raspon razina reaktivnosti:

—	nereaktivni

—

reaktivni

—	slabo reaktivni (6)

—

nevažeći

≥ 100

Dijagnostička osjetljivost

laici za koje se zna da su pozitivni

≥ 200

Dijagnostička specifičnost

laici koji ne znaju svoj status

≥ 400

laici koji su izloženi visokom riziku od infekcije

≥ 200

(2) Referentni materijal: Europska farmakopeja 9.0, 2.6.21. Tehnike umnožavanja nukleinske kiseline, Potvrđivanje.

(6) Veći udio uzoraka mora biti u slabo pozitivnom rasponu blizu granične vrijednosti ili granice otkrivanja za testiranje.

PRILOG VI.

ZAJEDNIČKE SPECIFIKACIJE ZA PROIZVODE NAMIJENJENE OTKRIVANJU ILI KVANTIFIKACIJI MARKERA INFEKCIJE VIRUSOM HEPATITISA B (HBV)

Područje primjene

Ovaj se Prilog primjenjuje na proizvode namijenjene otkrivanju ili kvantifikaciji markera infekcije virusom hepatitisa B (HBV).

Tablica 1. primjenjuje se na testove prvog reda za površinski antigen hepatitisa B (HBsAg) i za protutijela na jezgreni antigen hepatitisa B (anti-HBc), koji nisu brzi testovi.

Tablica 2. primjenjuje se na testove prvog reda za HBsAg i anti-HBc, koji su brzi testovi.

Tablica 3. primjenjuje se na potvrdne testove za HBsAg.

Tablica 4. primjenjuje se na testove za markere virusa hepatitisa B: protutijela na površinski antigen hepatitisa B (anti-HBs), IgM protutijelo na jezgreni antigen hepatitisa B (anti-HBc IgM), protutijela na antigen omotača hepatitisa B (anti-HBe) i antigen omotača hepatitisa B (HBeAg).

Tablica 5. primjenjuje se na kvalitativne i kvantitativne NAT proizvode za deoksiribonukleinsku kiselinu (DNK) virusa HBV.

Tablica 6. primjenjuje se na samotestove na HBV.

Tablica 1. Testovi prvog reda: HBsAg, anti-HBc

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Brojevi uzoraka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	≥ 400 anti-HBc: uključujući ocjenu različitih HBV markera HBsAg: uključujući različite genotipove/podtipove/mutante HBV-a anti-HBc ili HBsAg: uključujući 25 pozitivnih uzoraka svježeg seruma uzetih na dan testiranja (≤ 1 dan nakon uzorkovanja)	Ukupna učinkovitost mora biti barem jednakovrijedna proizvodu za usporedbu
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli	testovi na HBsAg: ≥ 30 panela testovi na anti-HBc: definirat će se kad bude dostupno	dijagnostička osjetljivost tijekom serokonverzije treba biti u skladu s najnovijim tehničkim dostignućima (to vrijedi za anti-HBc, ako je primjenjivo)
Analitička osjetljivost	treći međunarodni standard SZO-a za HBsAg (podtipovi ayw1/adw2, HBV genotip B4, šifra NIBSC: 12/226)		Za testove na HBsAg: < 0,130 IU/ml
Dijagnostička specifičnost	Neodabrani darivatelji krvi (uključujući osobe koje krv daruju prvi put) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %
Dijagnostička specifičnost	Hospitalizirani pacijenti	≥ 200	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 100 ukupno (npr. RF+, od srodnih virusnih infekcija, od trudnica)	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje

Tablica 2. Brzi testovi: HBsAg, anti-HBc

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Brojevi uzoraka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	≥ 400 uključujući ocjenu različitih HBV markera uključujući različite genotipove/podtipove/mutante HBV-a	Ukupna učinkovitost mora biti barem jednakovrijedna onoj proizvoda za usporedbu
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli	testovi na HBsAg: ≥ 30 panela testovi na anti-HBc: definirat će se kad bude dostupno	Dijagnostička osjetljivost tijekom serokonverzije treba biti u skladu s najnovijim tehničkim dostignućima (to vrijedi za anti-HBc, ako je primjenjivo)
Dijagnostička specifičnost	Neodabrani darivatelji krvi (uključujući osobe koje krv daruju prvi put)	≥ 1 000	testovi na HBsAg: ≥ 99 % testovi na anti-HBc: ≥ 99 %
Dijagnostička specifičnost	Hospitalizirani pacijenti	≥ 200	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 200 uzoraka od trudnica ukupno ≥ 100 drugih uzoraka kod kojih je moguća unakrsna reakcija (npr. RF+, od srodnih infekcija)	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje

Tablica 3. Potvrdni testovi: HBsAg

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Brojevi uzoraka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	≥ 300 Uključujući uzorke iz različitih faza infekcije uključujući 20 „visoko pozitivnih” uzoraka (> 26 IU/ml); 20 uzoraka u graničnom rasponu	Ispravno prepoznavanje kao pozitivno (ili neodređeno), ne kao negativno
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli	≥ 15 serokonverzijskih panela/panela s niskim titrom	Dijagnostička osjetljivost tijekom serokonverzije treba biti u skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Analitička osjetljivost	Treći međunarodni standard SZO-a za HBsAg, podtipovi ayw1/adw2, HBV genotip B4, šifra NIBSC: 12/226
Dijagnostička specifičnost	Negativni uzorci	≥ 10 lažno pozitivnih rezultata dostupnih na temelju procjene učinkovitosti testa prvog reda	Bez lažno pozitivnih rezultata/bez neutralizacije
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 50	Bez lažno pozitivnih rezultata/bez neutralizacije

Tablica 4. Testovi za markere HBV-a: anti-HBs, anti-HBc IgM, anti-HBe, HBeAg

Svojstvo učinkovitosti		anti-HBs	anti-HBc IgM	anti-HBe	HBeAg	Kriteriji prihvatljivosti
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	≥ 100 cijepljenih osoba ≥ 100 prirodno zaraženih osoba	≥ 200 Uključujući uzorke iz različitih faza infekcije (akutni/kronični itd.)	≥ 200 Uključujući uzorke iz različitih faza infekcije (akutni/kronični itd.)	≥ 200 Uključujući uzorke iz različitih faza infekcije (akutni/kronični itd.)	≥ 98 % (za anti-HBc IgM: primjenjivo samo na uzorke iz faze akutne infekcije)
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli	10 serokonverzijskih panela anti-HBs ili serija za praćenje	Kad bude dostupno	Kad bude dostupno	Kad bude dostupno	Dijagnostička osjetljivost tijekom serokonverzije treba biti u skladu s najnovijim tehničkim dostignućima (to vrijedi za anti-HBc IgM, anti-HBe, HBeAg, ako je primjenjivo)
Analitička osjetljivost	Standardi	Drugi međunarodni standard SZO-a za ljudski imunoglobulin protiv površinskog antigena hepatitisa B (anti-HBs), šifra NIBSC: 07/164		Prvi međunarodni standard SZO-a za protutijela protiv antigena e virusa hepatitisa B (anti-HBe), šifra PEI 129095/12	Prvi međunarodni standard SZO-a za antigen e virusa hepatitisa B (HBeAg), šifra PEI 129097/12 HBe	anti-HBs: < 10 mIU/ml
Dijagnostička specifičnost	Negativni uzorci	≥ 500 Uključujući kliničke uzorke ≥ 50 potencijalno interferirajućih uzoraka	≥ 200 darivanja krvi ≥ 200 kliničkih uzoraka ≥ 50 potencijalno interferirajućih uzoraka	≥ 200 darivanja krvi ≥ 200 kliničkih uzoraka ≥ 50 potencijalno interferirajućih uzoraka	≥ 200 darivanja krvi ≥ 200 kliničkih uzoraka ≥ 50 potencijalno interferirajućih uzoraka	≥ 98 %

Tablica 5. Kvalitativni i kvantitativni NAT proizvodi za DNK virusa HBV

Otkrivanje genotipa i/ili podtipa prikazuje se odgovarajućim potvrđivanjem sastava primera ili sonde i također se potvrđuje testiranjem karakterističnih genotipiziranih uzoraka.

Potencijalna unakrsna reaktivnost sekvenci neciljnih nukleinskih kiselina analizira se odgovarajućim potvrđivanjem sastava primera ili sonde i također se potvrđuje testiranjem odabranih uzoraka.

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Brojevi uzoraka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Analitička osjetljivost	međunarodni standard SZO-a za DNK virusa HBV (ili kalibrirani referentni materijali)	NAT osjetljivost i NAT granica otkrivanja potvrđuju se serijama razrjeđivanja referentnih materijala, testiranjem replika (najmanje 24) pri različitim koncentracijama analita, uključujući one koje su s odgovarajućim NAT proizvodom nakon početnog pozitivnog rezultata postale negativne. Granica otkrivanja izražava se kao granična vrijednost od 95 % pozitivnih rezultata (IU/ml) nakon statističke analize (npr. Probit) (2). Kvantitativni NAT: definicija donje i gornje granice kvantifikacije, preciznost, točnost, „linearni” mjerni raspon, „dinamički raspon”. Ponovljivost pri različitim razinama koncentracije	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
osjetljivost genotipa HBV	međunarodni referentni panel SZO-a za DNK virusa HBV (genotipovi HBV-a) svi relevantni genotipovi/podtipovi, po mogućnosti iz međunarodnih referentnih materijala moguće zamjene za rijetke genotipove HBV-a (koje je potrebno kvantificirati odgovarajućim metodama): plazmidi; sintetički DNK	Kvalitativni NAT: najmanje 10 uzoraka po genotipu ili podtipu Kvantitativni NAT: serije razrjeđivanja za dokazivanje učinkovitosti kvantifikacije	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci koji odražavaju rutinske uvjete korisnika (bez predodabira uzoraka)	Kvantitativni NAT: ≥ 100 Komparativni rezultati s drugim NAT sustavom generirat će se usporedno	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli	Kvalitativni NAT: ≥ 10 panela Komparativni rezultati s drugim NAT sustavom generirat će se usporedno	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Dijagnostička specifičnost	Uzorci darivatelja krvi	Kvalitativni NAT: ≥ 500 Kvantitativni NAT: ≥ 100	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija		U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Prijenos	Visoko pozitivni na DNK virusa HBV; negativni na DNK virusa HBV	Tijekom studija robusnosti treba provesti barem pet testiranja s naizmjence visoko pozitivnim i negativnim uzorcima. Titri virusa u visoko pozitivnim uzorcima reprezentativni su za uzorke s prirodno visokim titrom virusa.	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Otkrivanje u vezi sa statusom protutijela	Pozitivni na DNK virusa HBV: negativni na anti-HBV, pozitivni na anti-HBV	Uzorci prije serokonverzije (negativni na anti-HBV) i nakon serokonverzije (pozitivni na anti-HBV)	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Stopa greške cijelog sustava	Slabo pozitivni na DNK virusa HBV	Testira se ≥ 100 slabo pozitivnih uzoraka na DNK virusa HBV. Ti uzorci sadržavaju koncentraciju virusa ekvivalentnu tri puta 95 % pozitivne granične vrijednosti koncentracije virusa.	≥ 99 % pozitivnih

Tablica 6. Dodatni zahtjevi za samotestove na HBV

Svojstvo učinkovitosti

Uzorci (3)

Broj laika

Tumačenje rezultata (4)

Tumačenje rezultata (5) od strane laika koje odražava sljedeći raspon razina reaktivnosti:

—	nereaktivni

—

reaktivni

—	slabo reaktivni (6)

—

nevažeći

≥ 100

Dijagnostička osjetljivost

laici za koje se zna da su pozitivni

≥ 200

Dijagnostička specifičnost

laici koji ne znaju svoj status

≥ 400

laici koji su izloženi visokom riziku od infekcije

≥ 200

(2) Referentni materijal: Europska farmakopeja 9.0, 2.6.21. Tehnike umnožavanja nukleinske kiseline, Potvrđivanje.

(6) Veći udio uzoraka mora biti u slabo pozitivnom rasponu blizu granične vrijednosti ili granice otkrivanja za testiranje.

PRILOG VII.

ZAJEDNIČKE SPECIFIKACIJE ZA PROIZVODE NAMIJENJENE OTKRIVANJU ILI KVANTIFIKACIJI MARKERA INFEKCIJE VIRUSOM HEPATITISA D (HDV)

Područje primjene

Ovaj se Prilog primjenjuje na proizvode namijenjene otkrivanju ili kvantifikaciji markera infekcije virusom hepatitisa D (HDV).

Tablica 1. primjenjuje se na proizvode namijenjene otkrivanju (uključujući potvrđivanje) ili kvantifikaciji sljedećih markera virusa hepatitisa D: protutijela na virus hepatitisa D (anti-HDV), IgM protutijela na virus hepatitisa D (anti-HDV IgM), delta antigen.

Tablica 2. primjenjuje se na kvalitativne i kvantitativne NAT proizvode za RNK virusa HDV.

Tablica 1. Testovi za markere HDV-a: anti-HDV, anti-HDV IgM, delta antigen

Svojstvo učinkovitosti

anti-HDV

anti-HDV IgM

Delta antigen

Kriteriji prihvatljivosti

Dijagnostička osjetljivost

Pozitivni uzorci

≥ 100

Specifikacija markera koinfekcije HBV-om

≥ 50

Specifikacija markera koinfekcije HBV-om

≥ 10

Specifikacija markera koinfekcije HBV-om

≥ 98 %

Dijagnostička specifičnost

Negativni uzorci

≥ 200

Uključujući kliničke uzorke

≥ 50 potencijalno interferirajućih uzoraka

≥ 200

Uključujući kliničke uzorke

≥ 50 potencijalno interferirajućih uzoraka

≥ 200

Uključujući kliničke uzorke

≥ 50 potencijalno interferirajućih uzoraka

≥ 98 %

Tablica 2. Kvalitativni i kvantitativni NAT proizvodi za RNK virusa HDV

Otkrivanje genotipa i/ili podtipa prikazuje se odgovarajućim potvrđivanjem sastava primera ili sonde i također se potvrđuje testiranjem karakterističnih genotipiziranih uzoraka.

Potencijalna unakrsna reaktivnost sekvenci neciljnih nukleinskih kiselina analizira se odgovarajućim potvrđivanjem sastava primera ili sonde i također se potvrđuje testiranjem odabranih uzoraka.

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Brojevi uzoraka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Analitička osjetljivost	Prvi međunarodni standard SZO-a za RNK virusa HDV, šifra PEI 7657/12	NAT osjetljivost i NAT granica otkrivanja potvrđuju se serijama razrjeđivanja referentnih materijala, testiranjem replika (najmanje 24) pri različitim koncentracijama analita, uključujući one koje su s odgovarajućim NAT proizvodom nakon početnog pozitivnog rezultata postale negativne. Granica otkrivanja izražava se kao granična vrijednost od 95 % pozitivnih rezultata (IU/ml) nakon statističke analize (npr. Probit). (1) Kvantitativni NAT: definicija donje i gornje granice kvantifikacije, preciznost, točnost, „linearni” mjerni raspon, „dinamički raspon”. Ponovljivost pri različitim razinama koncentracije	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
osjetljivost genotipa HDV	svi relevantni genotipovi/podtipovi, po mogućnosti iz međunarodnih referentnih materijala moguće zamjene za rijetke genotipove HDV-a (koje je potrebno kvantificirati odgovarajućim metodama): plazmidi; sintetički RNK	Kvantitativni NAT: serije razrjeđivanja za dokazivanje učinkovitosti kvantifikacije	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Dijagnostička specifičnost	Uzorci darivatelja krvi	Kvalitativni NAT: ≥ 100 Kvantitativni NAT: ≥ 100	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija		U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Prijenos	Visoko pozitivni na RNK virusa HDV; negativni na RNK virusa HDV	Tijekom studija robusnosti treba provesti barem pet testiranja s naizmjence visoko pozitivnim i negativnim uzorcima. Titri virusa u visoko pozitivnim uzorcima reprezentativni su za uzorke s prirodno visokim titrom virusa.	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Stopa greške cijelog sustava	Slabo pozitivni na RNK virusa HDV	Testira se ≥ 100 slabo pozitivnih uzoraka na RNK virusa HDV. Ti uzorci sadržavaju koncentraciju virusa ekvivalentnu tri puta 95 % pozitivne granične vrijednosti koncentracije virusa.	≥ 99 % pozitivnih

(1) Referentni materijal: Europska farmakopeja 9.0, 2.6.21. Tehnike umnožavanja nukleinske kiseline, Potvrđivanje.

PRILOG IX.

ZAJEDNIČKE SPECIFIKACIJE ZA PROIZVODE NAMIJENJENE OTKRIVANJU ILI KVANTIFIKACIJI MARKERA INFEKCIJE CITOMEGALOVIRUSOM (CMV)

Područje primjene

Ovaj se Prilog primjenjuje na proizvode namijenjene otkrivanju ili kvantifikaciji markera infekcije citomegalovirusom (CMV).

Tablica 1. primjenjuje se na testove prvog reda za ukupna protutijela na CMV (ukupni anti-CMV) i IgG protutijela na CMV (anti-CMV IgG).

Tablica 2. primjenjuje se na kvalitativne i kvantitativne NAT proizvode za DNK virusa CMV.

Tablica 1. Testovi prvog reda: ukupno anti-CMV i anti-CMV IgG

Svojstvo učinkovitosti	Uzorci	Broj uzorka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	≥ 400 uključujući uzorke nedavne i ranije infekcije CMV-om, uzorke niskog i visoko pozitivnog titra	≥ 99 %-tna osjetljivost na dokazivu raniju infekciju (1); ukupna osjetljivost uključujući nedavnu infekciju (2) mora biti barem jednakovrijedna proizvodu za usporedbu
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli	Testirat će se kad bude dostupno	Dijagnostička osjetljivost tijekom serokonverzije treba biti u skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Analitička osjetljivost	Standardi	međunarodni standard SZO-a za anti-CMV IgG (šifra PEI 136616/17) U slučaju utvrđivanja titra i kvantitativnih iskaza
Dijagnostička specifičnost	Negativni uzorci	≥ 400 (3) uzoraka negativnih na CMV od neodabranih darivatelja, u usporedbi s drugim testom na CMV.	≥ 99 %
Dijagnostička specifičnost	Hospitalizirani pacijenti (4)	≥ 200	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija (5)	≥ 100 ukupno (npr. RF+, srodni virusi ili drugi uzročnici infekcije, trudnice itd.)	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje

Tablica 2. Kvalitativni i kvantitativni NAT proizvodi za DNK virusa CMV

Otkrivanje genotipa i/ili podtipa prikazuje se odgovarajućim potvrđivanjem sastava primera ili sonde i također se potvrđuje testiranjem karakterističnih genotipiziranih uzoraka.

Potencijalna unakrsna reaktivnost sekvenci neciljnih nukleinskih kiselina analizira se odgovarajućim potvrđivanjem sastava primera ili sonde i također se potvrđuje testiranjem odabranih uzoraka.

Svojstvo učinkovitosti	Uzorci	Brojevi uzoraka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Analitička osjetljivost	Prvi međunarodni standard SZO-a za DNK virusa CMV (09/162; 5 000 000 IU po bočici) (ili kalibrirani referentni materijali)	NAT osjetljivost i NAT granica otkrivanja potvrđuju se serijama razrjeđivanja referentnih materijala, testiranjem replika (najmanje 24) pri različitim koncentracijama analita, uključujući one koje su s odgovarajućim NAT proizvodom nakon početnog pozitivnog rezultata postale negativne. Granica otkrivanja izražava se kao granična vrijednost od 95 % pozitivnih rezultata (IU/ml) nakon statističke analize (npr. Probit). (6) Kvantitativni NAT: definicija donje i gornje granice kvantifikacije, preciznost, točnost, „linearni” mjerni raspon, „dinamički raspon”. Ponovljivost pri različitim razinama koncentracije	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Dijagnostička osjetljivost osjetljivost na sojeve CMV-a	uzorci pacijenata za koje se proizvodom za usporedbu utvrdi da su pozitivni na DNK virusa CMV serije razrjeđivanja staničnih kultura pozitivnih na CMV moguća su zamjena	Kvalitativni NAT: ≥ 100 Kvantitativni NAT: ≥ 100 serije razrjeđivanja za dokazivanje učinkovitosti kvantifikacije	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Dijagnostička specifičnost	Uzorci darivatelja krvi	Kvalitativni NAT: ≥ 500 Kvantitativni NAT: ≥ 100	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 20 uzoraka ukupno Uključujući uzorke ljudskog tkiva pozitivne na povezane ljudske herpesviruse, npr. EBV, HHV6, VZV Stanične kulture pozitivne na herpesvirus moguća su zamjena	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Prijenos	Visoko pozitivni na DNK virusa CMV; negativni na DNK virusa CMV	Tijekom studija robusnosti treba provesti barem pet testiranja s naizmjence visoko pozitivnim i negativnim uzorcima. Titri virusa u visoko pozitivnim uzorcima reprezentativni su za uzorke s prirodno visokim titrom virusa.	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Stopa greške cijelog sustava	Slabo pozitivni na DNK virusa CMV	Testira se ≥ 100 slabo pozitivnih uzoraka na DNK virusa CMV. Ti uzorci sadržavaju koncentraciju virusa ekvivalentnu tri puta 95 % pozitivne granične vrijednosti koncentracije virusa.	≥ 99 % pozitivnih

(1) Uključujući testiranje drugih parametara CMV-a (npr. CMV-IgM, aviditet, imunoblot) ili prethodnih uzoraka/uzoraka za praćenje za ocjenu stvarnog statusa uzorka.

(2) Dopunsko testiranje kojim se potvrđuje nedavna infekcija CMV-om (primarna ili ponovna infekcija): npr. CMV-IgM, IgG-aviditet, analiza imunoblota.

(3) Podudara se s početnim brojem od 1 000 darivatelja s pretpostavljenom prevalencijom CMV-a od 60 %.

(4) Uključujući primatelje prije transplantacije.

(5) Uključujući povezane viruse β-herpesa (HHV-6, HHV-7).

(6) Referentni materijal: Europska farmakopeja 9.0, 2.6.21. Tehnike umnožavanja nukleinske kiseline, Potvrđivanje.

PRILOG X.

ZAJEDNIČKE SPECIFIKACIJE ZA PROIZVODE NAMIJENJENE OTKRIVANJU ILI KVANTIFIKACIJI MARKERA INFEKCIJE EPSTEIN-BARROVIM VIRUSOM (EBV)

Područje primjene

Ovaj se Prilog primjenjuje na proizvode namijenjene otkrivanju ili kvantifikaciji markera infekcije Epstein-Barrovim virusom (EBV).

Tablica 1. primjenjuje se na testove prvog reda za IgG protutijela na antigen virusne kapside EBV-a (anti-EBV VCA IgG).

Tablica 2. primjenjuje se na kvalitativne i kvantitativne NAT proizvode za DNK virusa EBV.

Tablica 1.: Testovi prvog reda: anti-EBV VCA IgG

Svojstvo učinkovitosti	Uzorci	Broj uzorka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	≥ 400 uključujući uzorke nedavne i ranije infekcije EBV-om, uzorke niskog i visoko pozitivnog titra	≥ 99 % na dokazivu raniju infekciju (1); ukupna osjetljivost uključujući nedavnu infekciju (2) mora biti barem jednakovrijedna proizvodu za usporedbu
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli	Testirat će se kad bude dostupno	dijagnostička osjetljivost tijekom serokonverzije treba biti u skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Analitička osjetljivost	Standardi	međunarodni referentni reagensi, kad su dostupni
Dijagnostička specifičnost	Negativni uzorci	≥ 200 (3) uzoraka negativnih na EBV od neodabranih darivatelja, u usporedbi s drugim proizvodom EBV	≥ 99 %
Dijagnostička specifičnost	Hospitalised patients (4)	≥ 200	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 100 ukupno (npr. RF+, srodni virusi ili drugi uzročnici infekcije, trudnice itd.)	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje

Tablica 2. Kvalitativni i kvantitativni NAT proizvodi za DNK virusa EBV

Otkrivanje genotipa i/ili podtipa prikazuje se odgovarajućim potvrđivanjem sastava primera ili sonde i također se potvrđuje testiranjem karakterističnih genotipiziranih uzoraka.

Potencijalna unakrsna reaktivnost sekvenci neciljnih nukleinskih kiselina analizira se odgovarajućim potvrđivanjem sastava primera ili sonde i također se potvrđuje testiranjem odabranih uzoraka.

Svojstvo učinkovitosti	Uzorci	Brojevi uzoraka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Analitička osjetljivost	Prvi međunarodni standard SZO-a za DNK virusa EBV (09/260; 5 000 000 IU po bočici) (ili kalibrirani referentni materijali)	NAT osjetljivost i NAT granica otkrivanja potvrđuju se serijama razrjeđivanja referentnih materijala, testiranjem replika (najmanje 24) pri različitim koncentracijama analita, uključujući one koje su s odgovarajućim NAT proizvodom nakon početnog pozitivnog rezultata postale negativne. Granica otkrivanja izražava se kao granična vrijednost od 95 % pozitivnih rezultata (IU/ml) nakon statističke analize (npr. Probit). (5) Kvantitativni NAT: definicija donje i gornje granice kvantifikacije, preciznost, točnost, „linearni” mjerni raspon, „dinamički raspon”. Ponovljivost pri različitim razinama koncentracije	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Dijagnostička osjetljivost osjetljivost na sojeve EBV-a	Uzorci pacijenata za koje se proizvodom za usporedbu utvrdi da su pozitivni na DNK virusa EBV Serije razrjeđivanja staničnih kultura pozitivnih na EBV moguća su zamjena	Kvalitativni NAT: ≥ 100 Kvantitativni NAT: ≥ 100 serije razrjeđivanja za dokazivanje učinkovitosti kvantifikacije
Dijagnostička specifičnost	Negativni uzorci	Kvalitativni NAT: ≥ 500 Kvantitativni NAT: ≥ 100	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 20 uzoraka ukupno Uključujući uzorke ljudskog tkiva pozitivne na povezane ljudske herpesviruse, npr. CMV, HHV6, VZV Stanične kulture pozitivne na herpesvirus moguća su zamjena	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Prijenos	visoko pozitivni na DNK virusa EBV; negativni na DNK virusa EBV	Tijekom studija robusnosti treba provesti barem pet testiranja s naizmjence visoko pozitivnim i negativnim uzorcima. Titri virusa u visoko pozitivnim uzorcima reprezentativni su za uzorke s prirodno visokim titrom virusa.	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Stopa greške cijelog sustava	Slabo pozitivni na DNK virusa EBV	Testira se ≥ 100 slabo pozitivnih uzoraka na DNK virusa EBV. Ti uzorci sadržavaju koncentraciju virusa ekvivalentnu tri puta 95 % pozitivne granične vrijednosti koncentracije virusa.	≥ 99 % pozitivnih

(1) Uključujući testiranje drugih markera i parametara EBV-a (npr. VCA-IgM, EBNA-1 IgG, imunoblot) ili prethodnih uzoraka/uzoraka za praćenje za ocjenu stvarnog statusa uzorka.

(2) Dopunsko testiranje kojim se potvrđuje nedavna infekcija EBV-om: npr. VCA-IgM, IgG-aviditet, analiza imunoblota.

(3) Uz pretpostavljenu prevalenciju EBV-a od 80 % koja odgovara početnom broju od 1 000 darivatelja.

(4) Uključujući primatelje prije transplantacije.

(5) Referentni materijal: Europska farmakopeja 9.0, 2.6.21. Tehnike umnožavanja nukleinske kiseline, Potvrđivanje.

PRILOG XII.

ZAJEDNIČKE SPECIFIKACIJE ZA PROIZVODE NAMIJENJENE OTKRIVANJU ILI KVANTIFIKACIJI MARKERA INFEKCIJE PARAZITOM TRYPANOSOMA CRUZI

Područje primjene

Ovaj se Prilog primjenjuje na proizvode namijenjene otkrivanju ili kvantifikaciji markera infekcije parazitom Trypanosoma cruzi (T. cruzi).

Tablica 1. primjenjuje se na testove prvog reda za protutijela na parazit Trypanosoma cruzi (anti-T. cruzi).

Tablica 2. primjenjuje se na potvrdne i dopunske testove za anti-T. cruzi.

Tablica 3. primjenjuje se na kvalitativne i kvantitativne NAT proizvode za DNK T. cruzi.

Tablica 1. Testovi prvog reda: anti-T. cruzi

Svojstvo učinkovitosti	Uzorci	Broj uzorka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	≥ 400 pozitivnih uzoraka, uključujući visoko pozitivne uzorke potvrđene barem dvama različitim serološkim testovima na različita protutijela na T. cruzi. Od tih 400, ≥ 25 uzoraka pozitivnih na parazite, potvrđenih izravnim otkrivanjem.	99,5 %-tna ukupna osjetljivost
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli	Definirat će se kad bude dostupno	Dijagnostička osjetljivost tijekom serokonverzije treba biti u skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Analitička osjetljivost	Standardi	međunarodni standardi SZO-a šifra NIBSC: 09/186 šifra NIBSC: 09/188
Dijagnostička specifičnost	Neodabrani darivatelji krvi (uključujući osobe koje krv daruju prvi put) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %
Dijagnostička specifičnost	Hospitalizirani pacijenti	≥ 200	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 100 ukupno uključujući sljedeće uzorke: pozitivni na anti-Toxoplasma gondii; barem 5 uzoraka pozitivnih na anti-Leishmania; RF+; povezani mikrobni uzročnici ili drugi uzročnici infekcije; uzorci pacijenata koji boluju od SLE-a; uzorci pacijenata pozitivnih na antifosfolipidna protutijela; uzorci trudnica itd.	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje

Tablica 2. Potvrdni i dopunski testovi: anti-T. cruzi

Svojstvo učinkovitosti	Uzorci	Broj uzorka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	Ukupno ≥ 300 pozitivnih uzoraka, uključujući visoko pozitivne uzorke potvrđene barem dvama različitim serološkim testovima za različita protutijela na T. cruzi. Od tih 300, ≥ 25 uzoraka pozitivnih na parazite, potvrđenih izravnim otkrivanjem.	≥ 99 % uzoraka prepoznato kao „potvrđeno pozitivni” ili „neodređeni”
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli	ako je dostupno	dijagnostička osjetljivost tijekom serokonverzije treba biti u skladu s najnovijim tehničkim dostignućima, ako je primjenjivo
Analitička osjetljivost	Standardi	međunarodni standardi SZO-a šifra NIBSC: 09/186 šifra NIBSC: 09/188
Dijagnostička specifičnost	Negativni uzorci	≥ 200	≥ 99 %
Dijagnostička specifičnost	Klinički uzorci	≥ 200	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 50 ukupno, uključujući uzorke od trudnica i uzorke s neodređenim rezultatima u drugim potvrdnim testovima	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje

Tablica 3.: NAT proizvodi za DNK T. cruzi

Otkrivanje genotipa i/ili podtipa prikazuje se odgovarajućim potvrđivanjem sastava primera ili sonde i također se potvrđuje testiranjem karakterističnih genotipiziranih uzoraka.

Potencijalna unakrsna reaktivnost sekvenci neciljnih nukleinskih kiselina analizira se odgovarajućim potvrđivanjem sastava primera ili sonde i također se potvrđuje testiranjem odabranih uzoraka.

Svojstvo učinkovitosti	Uzorci	Broj uzorka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Analitička osjetljivost	definirani interni referentni pripravak (ako nisu dostupni međunarodni referentni materijali)	NAT osjetljivost i NAT granica otkrivanja potvrđuju se serijama razrjeđivanja referentnih materijala, testiranjem replika (najmanje 24) pri različitim koncentracijama analita, uključujući one koje su s odgovarajućim NAT proizvodom nakon početnog pozitivnog rezultata postale negativne. Granica otkrivanja izražava se kao granična vrijednost od 95 % pozitivnih rezultata (IU/ml) nakon statističke analize (npr. Probit). (2)	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Dijagnostička osjetljivost: različiti sojevi/izolati parazita T. cruzi	Uzorci pacijenata iz različitih regija za koje se proizvodom za usporedbu utvrdi da su pozitivni na DNK T. cruzi; varijante sekvenci	≥ 100 serija razrjeđivanja staničnih kultura (izolata) pozitivnih na T. cruzi ili materijala pozitivnih na T. cruzi iz životinjskih modela moguća su zamjena	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Dijagnostička specifičnost	Negativni uzorci	≥ 100	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 10 ljudskih uzoraka pozitivnih na druge parazite, npr. vrste Plasmodium, Trypanosoma brucei. Pozitivne stanične kulture moguća su zamjena.	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Prijenos		Tijekom studija robusnosti treba provesti barem pet testiranja s naizmjence visoko pozitivnim i negativnim uzorcima. Titri T. cruzi u visoko pozitivnim uzorcima reprezentativni su za uzorke s prirodno visokim titrom T. cruzi.	U skladu s najnovijim tehničkim dostignućima
Stopa greške cijelog sustava		Testira se ≥ 100 slabo pozitivnih uzoraka na DNK T. cruzi. Ti uzorci sadržavaju koncentraciju T. cruzi jednakovrijednu trostrukoj 95 %-tnoj pozitivnoj graničnoj vrijednosti koncentracije T. cruzi.	≥ 99 % pozitivnih

(2) Ispituju se populacije darivatelja krvi iz najmanje dva centra za darivanje krvi, pri čemu mora biti riječ o uzastopnim darivanjima krvi, koja nisu odabrana na način da se isključe osobe koje krv daruju prvi put.

PRILOG XIII.

ZAJEDNIČKE SPECIFIKACIJE ZA PROIZVODE NAMIJENJENE OTKRIVANJU ILI KVANTIFIKACIJI MARKERA INFEKCIJE KORONAVIRUSOM 2 KOJI UZROKUJE TEŠKI AKUTNI RESPIRATORNI SINDROM

Područje primjene

Ovaj se Prilog primjenjuje na proizvode namijenjene otkrivanju ili kvantifikaciji markera infekcije koronavirusom 2 (SARS-CoV-2) koji uzrokuje teški akutni respiratorni sindrom.

Tablica 1. primjenjuje se na sljedeće testove prvog reda (uključujući brze testove) za protutijela na SARS-CoV-2 (anti-SARS-CoV-2): ukupna protutijela, samo IgG, IgG kombiniran s IgM i/ili IgA.

Tablica 2. primjenjuje se na testove prvog reda (uključujući brze testove) za otkrivanje anti-SARS-CoV-2 IgM i/ili IgA.

Tablica 3. primjenjuje se na potvrdne ili dopunske testove za anti-SARS-CoV-2.

Tablica 4. primjenjuje se na antigenske testove za SARS-CoV-2, uključujući brze antigenske testove.

Tablica 5. primjenjuje se na NAT testove za RNK virusa SARS-CoV-2.

Tablica 6. primjenjuje se na antigenske samotestove na SARS-CoV-2 koji su već podvrgnuti procjeni učinkovitosti za profesionalnu uporabu.

Tablica 7. primjenjuje se na samotestove na protutijela protiv SARS-CoV-2 koji su već podvrgnuti procjeni učinkovitosti za profesionalnu uporabu.

Tablica 1.: Testovi prvog reda (uključujući brze testove) za anti-SARS-CoV-2: ukupna protutijela, samo IgG, IgG kombiniran (1) s IgM i/ili IgA

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Broj uzorka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	≥ 400 uključujući uzorke iz rane faze infekcije i nakon serokonverzije (2) (unutar prvih 21 dan i 21 dan nakon pojave simptoma); uključujući uzorke od asimptomatskih ili subkliničkih i blago simptomatskih osoba (na izvanbolničkom liječenju); uključujući uzorke niskog i visokog titra; prema potrebi uključujući uzorke od cijepljenih osoba (3); razmatranje genetskih varijanti	≥ 90 % osjetljivost (4) za uzorke uzete > 21 dan nakon pojave simptoma (5); ukupna osjetljivost uključujući ranu fazu infekcije mora biti barem jednakovrijedna proizvodu za usporedbu (6)
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli	Ako su dostupni	Osjetljivost serokonverzije usporediva s drugim proizvodima s oznakom CE
Analitička osjetljivost	referentni pripravci	međunarodni standard SZO-a za anti-SARS-CoV-2 (šifra NIBSC 20/136); međunarodni referentni panel SZO-a za protutijela za anti-SARS-CoV-2 (šifre NIBSC 20/140, 20/142, 20/144, 20/148, 20/150)	međunarodni standard: za određivanje titra/kvantitativne (7) rezultate; referentni panel: svi testovi na protutijela
Dijagnostička specifičnost	Negativni uzorci (8)	≥ 400 uzorci nezaraženih i necijepljenih pojedinaca (9)	> 99 %-tna specifičnost (10)
Dijagnostička specifičnost		≥ 200 hospitalizirani pacijenti (bez infekcije virusom SARS-CoV-2)	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 100 ukupno uključujući RF+, trudnice, uzorke s protutijelima na endemske ljudske koronaviruse 229E, OC43, NL63, HKU1 i druge patogene uzročnike respiratornih bolesti kao što su influenca A, B, RSV itd.	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje

Tablica 2.: Testovi prvog reda (uključujući brze testove) za anti-SARS-CoV-2: otkrivanje IgM i/ili IgA

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Broj uzorka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	≥ 200 (11) Uzorci (12) sa znatnim udjelom iz rane faze infekcije (unutar 21 dana nakon pojave simptoma) u odnosu na uzorke nakon serokonverzije (> 21 dan nakon pojave simptoma); uključujući uzorke od asimptomatskih, subkliničkih i blago simptomatskih osoba (na izvanbolničkom liječenju); prema potrebi uključujući nedavno (13) cijepljene osobe; razmatranje genetskih varijanti	≥ 80 %-tna osjetljivost (14) za uzorke uzete tijekom prvih 21 dan nakon pojave simptoma (15); ukupna osjetljivost mora biti barem jednakovrijedna proizvodu za usporedbu (16) iste vrste (tj. IgM i/ili IgA)
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli	Ako su dostupni	Osjetljivost serokonverzije usporediva s drugim proizvodima s oznakom CE
Analitička osjetljivost	Standardi	nije primjenjivo	nije primjenjivo
Dijagnostička specifičnost	Negativni uzorci (17)	≥ 200 uzorci nezaraženih i necijepljenih pojedinaca (18)	≥ 98 %-tna specifičnost (19)
Dijagnostička specifičnost		≥ 100 od hospitaliziranih pacijenata (bez infekcije virusom SARS-CoV-2)	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 100 ukupno uključujući RF+, trudnice, uzorke s protutijelima na endemske ljudske koronaviruse 229E, OC43, NL63, HKU1 i druge patogene uzročnike respiratornih bolesti kao što su influenca A, B, RSV itd.	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje

Tablica 3.: Potvrdni ili dopunski (20) testovi za anti-SARS-CoV-2

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Broj uzorka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	≥ 200 uključujući uzorke prije i nakon serokonverzije (unutar prvih 21 dan i 21 dan nakon pojave simptoma)	ispravno određivanje kao „pozitivno” (ili „neodređeno”)
Dijagnostička osjetljivost	Serokonverzijski paneli/paneli niskog titra	ako su dostupni	ispravno određivanje kao „pozitivno” (ili „neodređeno”)
Analitička osjetljivost	Standardi	nije primjenjivo	nije primjenjivo
Dijagnostička specifičnost	Negativni uzorci (21)	≥ 200 od nezaražene/necijepljene populacije	bez lažno pozitivnih rezultata; ispravno određivanje kao „negativno” (ili „neodređeno”)
Dijagnostička specifičnost		≥ 200 od hospitaliziranih pacijenata (bez infekcije virusom SARS-CoV-2)
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 50 ukupno uključujući uzorke s protutijelima na endemske ljudske koronaviruse 229E, OC43, NL63, HKU1 i druge patogene uzročnike respiratornih bolesti kao što su influenca A, B, RSV itd. uključujući uzorke neodređenih ili lažno pozitivnih rezultata iz drugih testova za anti-SARS-CoV-2

Tablica 4.: Antigenski testovi (uključujući brze testove): SARS-CoV-2

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Broj uzorka, obilježja, uporaba	Kriteriji prihvatljivosti
Dijagnostička osjetljivost	Pozitivni uzorci	≥ 100 (22) pozitivni NAT uzorci (23) iz rane faze infekcije unutar prvih sedam dana nakon pojave simptoma (24); uzorci moraju odražavati prirodna virusna opterećenja (25); razmatranje genetskih varijanti (26) ; razmatranje varijacija pri prikupljanju uzoraka i/ili rukovanju uzorcima (27)	otkrivanje > 80 % (brzi testovi); otkrivanje > 85 % (laboratorijski testovi (28)); u odnosu na SARS-CoV-2-NAT (29), (30)
Analitička osjetljivost	Standardi	čim postane dostupno	utvrđivanje granice otkrivanja (31)
Dijagnostička specifičnost	Negativni uzorci	≥ 300 od nezaraženih osoba	specifičnost > 98 % (brzi testovi) specifičnost > 99 % (laboratorijski testovi (28))
Dijagnostička specifičnost	Negativni uzorci	≥ 100 od hospitaliziranih pacijenata	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje
Unakrsna reaktivnost	Uzorci kod kojih je moguća unakrsna reakcija	≥ 50 ukupno uključujući uzorke pozitivne na virus endemskih ljudskih koronavirusa 229E, OC43, NL63, HKU1; influencu A, B, RSV i druge patogene uzročnike respiratornih bolesti koji su prikladni za diferencijalnu dijagnozu; uključujući bakterije (32) prisutne u području uzorkovanja	Utvrđuju se moguća ograničenja specifičnosti, ako postoje

Tablica 5.: NAT proizvodi za RNK virusa SARS-CoV-2

Svojstvo učinkovitosti	Uzorak	Kvalitativni test za RNK virusa SARS-CoV-2	Kvantitativni test za RNK virusa SARS-CoV-2
Osjetljivost
analitička osjetljivost: Granica otkrivanja	Prvi međunarodni standard SZO-a za RNK virusa SARS-CoV-2 (šifra NIBSC 20/146; 7,70 Log10 IU/mL) sekundarni standardi kalibrirani prema međunarodnom standardu SZO-a	prema validacijskoj smjernici za NAT iz Europske farmakopeje: nekoliko serija razrjeđivanja do granične koncentracije; statistička analiza (npr. Probit) na temelju najmanje 24 replike; izračun granične vrijednosti od 95 %	prema validacijskoj smjernici za NAT iz Europske farmakopeje: nekoliko serija razrjeđivanja kalibriranih referentnih pripravaka do granične koncentracije; statistička analiza (npr. Probit) na temelju najmanje 24 replike; izračun granične vrijednosti od 95 % kao granice otkrivanja
Granica kvantifikacije; obilježja kvantifikacije	Prvi međunarodni standard SZO-a za RNK virusa SARS-CoV-2 (šifra NIBSC 20/146; 7,70 Log10 IU/mL) sekundarni standardi kalibrirani prema međunarodnom standardu SZO-a		Razrjeđivanja (half-log10 ili manje) kalibriranih referentnih pripravaka; određivanje donje i gornje granice kvantifikacije, granice otkrivanja, preciznosti, točnosti, „linearnog” mjernog raspona, „dinamičkog raspona”. Sintetička ciljna nukleinska kiselina može se upotrijebiti kao sekundarni standard za postizanje viših razina koncentracije. Treba pokazati ponovljivost pri različitim razinama koncentracije
Dijagnostička osjetljivost: različiti sojevi RNK virusa SARS-CoV-2	uzorci pacijenata za koje se proizvodom za usporedbu utvrdi da su pozitivni na SARS-CoV-2 RNK, iz različitih regija i klastera žarišta; varijante sekvenci serije razrjeđivanja staničnih kultura (izolata) pozitivnih na SARS-CoV-2 moguća su zamjena	≥ 100 (33)
učinkovitost kvantifikacije	uzorci pacijenata pozitivni na SARS-CoV-2 RNK iz različitih regija i klastera žarišta; varijante sekvenci s kvantitativnim vrijednostima dobivenima proizvodom za usporedbu serije razrjeđivanja staničnih kultura pozitivnih na SARS-CoV-2 RNK moguća su zamjena		≥ 100
uključivost	analiza in silico (34); najmanje dvije neovisne ciljne genske regije u jednom testiranju (projekt s dvostrukim ciljem)	Dokaz prikladnosti projekta proizvoda: usklađivanja sekvenci primera/sonde s objavljenim sekvencama SARS-CoV-2	Dokaz prikladnosti projekta proizvoda: usklađivanja sekvenci primera/sonde s objavljenim sekvencama SARS-CoV-2
Specifičnost
Dijagnostička specifičnost	ljudski uzorci negativni na RNK virusa SARS-CoV-2	≥ 500	≥ 100
analiza in silico (34)		Dokaz prikladnosti projekta proizvoda (usklađivanja sekvenci); redovite provjere sekvenci primera/sonde u odnosu na unose u banku podataka o sekvencama	Dokaz prikladnosti projekta proizvoda (usklađivanja sekvenci); redovite provjere sekvenci primera/sonde u odnosu na unose u banku podataka o sekvencama
Unakrsna reaktivnost	uzorci (različitih koncentracija) pozitivni na povezane ljudske koronaviruse 229E, HKU1, OC43, NL63 i koronavirus MERS; SARS CoV-1 ako je dostupno; virus influence A, B; RSV; Legionella pneumophila; pozitivne stanične kulture moguća su zamjena	≥ 20 ukupno	≥ 20 ukupno
Robusnost
Prijenos		Najmanje 5 pokušaja uz izmjenjivanje visoko pozitivnih i negativnih uzoraka. Titri virusa u visoko pozitivnim uzorcima reprezentativni su za uzorke s prirodno visokim titrom virusa.	Najmanje 5 pokušaja uz izmjenjivanje visoko pozitivnih (prirodno nastalih) i negativnih uzoraka
inhibicija		Unutarnja kontrola, po mogućnosti cijelim NAT postupkom	Unutarnja kontrola, po mogućnosti cijelim NAT postupkom
stopa greške cijelog sustava koja dovodi do lažno negativnih rezultata: 99/100 testova je pozitivno		≥ 100 virusom obogaćenih uzoraka s koncentracijom 3 puta većom od 95 % pozitivne granične vrijednosti (3 x granica otkrivanja)	≥ 100 virusom obogaćenih uzoraka s koncentracijom 3 puta većom od 95 % pozitivne granične vrijednosti (3 x granica otkrivanja)

Tablica 6.: Dodatni zahtjevi za antigenske samotestove na SARS-CoV-2 (35)

Svojstvo učinkovitosti

Uzorci (36)

Broj laika

Tumačenje rezultata (37)

Tumačenje rezultata (38) od strane laika koje odražava sljedeći raspon razina reaktivnosti:

—	nereaktivni

—

reaktivni

—	slabo reaktivni (39)

—

nevažeći

≥ 100

Dijagnostička osjetljivost (40)

Laici za koje se zna da su pozitivni na antigen (41) , (42)

≥ 30

Dijagnostička specifičnost (43)

Laici koji ne znaju svoj status (39)

≥ 60

Tablica 7.: Dodatni zahtjevi za samotestove na protutijela protiv SARS-CoV-2 (44)

Svojstvo učinkovitosti

Uzorci (45)

Broj laika

Tumačenje rezultata (46)

Tumačenje rezultata (47) od strane laika koje odražava sljedeći raspon razina reaktivnosti:

—	nereaktivni

—

reaktivni

—	slabo reaktivni (48)

—

nevažeći

≥ 100

Dijagnostička osjetljivost (49)

Laici za koje se zna da su pozitivni na protutijela (50)

≥ 100

Dijagnostička specifičnost (51)

Laici koji ne znaju svoj status (48)

≥ 100

(1) Deklarirana učinkovitost kombiniranog ukupnog rezultata; za proizvode s posebnim tvrdnjama za IgM i/ili IgA vidjeti tablicu 2.

(2) Navode se pojedinosti o vremenskom razdoblju između uzorkovanja i pojave simptoma (ili vremena infekcije, ako je dostupno).

(3) Proizvođač mora navesti obrazloženje o prikladnosti i vremenu za ocjenu osjetljivosti relevantnih protutijela kod cijepljenih osoba.

(4) Na temelju potvrđenog pozitivnog rezultata NAT-a na SARS-CoV-2.

(5) Tvrdnje o osjetljivosti navode se u odnosu na vrijeme između uzorkovanja nakon pojave simptoma ili početne dijagnoze s pomoću PCR-a i testiranja.

(6) Oznaka CE u skladu s Uredbom (EU) 2017/746 kao klasa D, ako je dostupna.

(7) Primjenjuje se na kvantitativne testove ako su oni ujedno testovi prvog reda.

(8) Negativni uzorci potječu od pojedinaca koji nisu bili inficirani virusom SARS-CoV-2 (ako su dostupni podaci prije pandemije).

(9) Prema potrebi mogu se uključiti pojedinci cijepljeni protiv antigena različitog od onog koji je upotrijebljen u proizvodu.

(10) Lažno pozitivni rezultati pojašnjavaju se ponovnim provođenjem drugih seroloških testova za SARS-CoV-2, prema potrebi testova s različitom namjenom i oblaganjem antigenom u odnosu na početni test, i/ili potvrdnim testiranjem.

(11) U slučaju proizvoda za otkrivanje i IgM i IgA, 200 po markeru IgM i IgA.

(12) Navode se pojedinosti o vremenskom razdoblju između uzorkovanja i pojave simptoma (ili vremena infekcije, ako je dostupno).

(13) Proizvođač mora navesti obrazloženje o prikladnosti i vremenu za ocjenu osjetljivosti IgM i IgA kod cijepljenih osoba.

(14) Dijagnoza na temelju potvrđenog pozitivnog rezultata NAT-a na SARS-CoV-2.

(15) Tvrdnje o osjetljivosti navode se u odnosu na vrijeme između uzorkovanja nakon pojave simptoma ili početne dijagnoze s pomoću PCR-a i testiranja.

(16) Oznaka CE u skladu s Uredbom (EU) 2017/746 kao klasa D, ako je dostupna.

(17) Negativni uzorci potječu od pojedinaca koji nisu bili inficirani virusom SARS-CoV-2 (ako su dostupni podaci prije pandemije).

(18) Prema potrebi mogu se uključiti pojedinci cijepljeni protiv antigena različitog od onog koji je upotrijebljen u proizvodu.

(19) Lažno pozitivni rezultati pojašnjavaju se ponovnim provođenjem drugih seroloških testova za SARS-CoV-2, prema potrebi testova s različitom namjenom i oblaganjem antigenom u odnosu na početni test, i/ili potvrdnim testiranjem. Pojašnjenje lažno pozitivnih rezultata može dodatno uključivati testiranje na prisutnost drugih vrsta protutijela za anti-SARS-CoV-2 (IgA, IgG, ukupna protutijela).

(20) Npr. imunoblot s antigenima različitima od onih koji su upotrijebljeni u početnom testu na protutijela.

(21) Negativni uzorci potječu od pojedinaca koji nisu bili inficirani virusom SARS-CoV-2 (ako su dostupni podaci prije pandemije)

(22) Ako je proizvod namijenjen uporabi za više od jedne vrste uzoraka, za svaku vrstu uzorka potrebno je 100 uzoraka. Ako to nije moguće u iznimnim okolnostima (npr. ako je uzimanje uzoraka vrlo invazivno), proizvođač mora navesti obrazloženje i dokaz o jednakovrijednosti matriksa.

(23) Uzorkovanje se usklađuje za antigensko i NAT testiranje, npr. dva istovremena uzorka od svakog pojedinca ili optimalno NAT i antigensko testiranje iz istog uzorka (npr. iz eluata jednog brisa); pufer/transportni medij mora biti kompatibilan s antigenskim testiranjem; potrebno je jasno priopćiti svaku promjenu volumena pufera/medija za uzimanje uzorka između antigena i NAT proizvoda.

(24) Ili vrijeme infekcije, ako je poznato, uzimajući u obzir vrijeme inkubacije.

(25) Tj. bez predodabira; prikazuju se virusna opterećenja i njihova distribucija, npr. definirana vrijednostima Ct za RT-PCR; ili pretvorena u virusno opterećenje po ml uzorka, ako je primjenjivo.

(26) Ovisno o projektu proizvoda i prirodi genetske varijante. Za potrebe ocjenjivanja, za svaku relevantnu genetsku varijantu predstavljaju se najmanje 3 uzorka.

(27) Materijali za prikupljanje i ekstrakciju uzoraka kao što su brisevi, puferi za ekstrakciju itd. obuhvaćeni su ocjenjivanjem. Ako vlasnički zaštićeno uzorkovanje/priprema uzorka nisu uključeni u proizvod, učinkovitost proizvoda razmatra se s obzirom na primjenjivi skup proizvoda za uzorkovanje. Ako se uzorak ne testira odmah, npr. nakon određenog vremena transporta, razmatra se stabilnost antigena.

(28) Osim brzih testova, tj. formalnih laboratorijskih proizvoda, npr. enzimski imunološki test, automatizirani testovi itd.

(29) Osjetljivost od ≥ 80 % odnosno ≥ 85 % vrijedi za sve deklarirane vrste uzoraka. Sve deklarirane vrste uzoraka uspoređuju se s uparenim rezultatima NAT proizvoda iz nazofaringealnih uzoraka.

(30) Dokazuje se odnos između osjetljivosti antigenskog testa i NAT-a; osjetljivost se može pokazati u odnosu na različite raspone virusnog opterećenja i na prag infektivnosti. Opisuje se korišteni NAT i metoda ekstrakcije.

(31) Osim ako postoji dostupan međunarodni standard, analitička osjetljivost može se testirati serijom razrjeđivanja internih virusnih pripravaka, u usporedbi s drugim antigenskim testovima i NAT-om; ako se upotrebljava inaktivirani virus, razmatra se učinak inaktivacije i zamrzavanja/odmrzavanja na antigen.

(32) Na primjer, stafilokoki i streptokoki koji eksprimiraju protein A ili G.

(33) Ako je proizvod namijenjen uporabi za više vrsta uzoraka, za svaku vrstu uzorka potrebno je 100 uzoraka. Ako to nije moguće u iznimnim okolnostima (npr. ako je uzimanje uzoraka vrlo invazivno), proizvođač mora navesti obrazloženje i dokaz o jednakovrijednosti matriksa.

(34) Proizvođač evidentira dokaze proaktivnih redovitih nadzornih provjera u odnosu na ažurirane unose u banku podataka u izvješću o praćenju učinka nakon stavljanja u promet.

(35) Pretpostavlja se da je temeljna učinkovitost samotesta već prethodno dokazana ocjenom/procjenom testa za profesionalnu uporabu projektiranog na isti način kao odgovarajući samotest koji se ocjenjuje. Ako za predmetne uzorke za samotestiranje ne postoji odgovarajuća varijanta za profesionalnu uporabu, usporedba se vrši u odnosu na standardnu vrstu uzorka (npr. nazofaringealni brisevi za antigensko testiranje, serum ili plazma za test na protutijela) u odgovarajućem testu za profesionalnu uporabu.

(36) Za svaku vrstu uzorka za samotestiranje s kojom se proizvod treba upotrebljavati (npr. nazalni uzorak, sputum, slina, puna krv itd.).

(37) Studija tumačenja rezultata uključuje očitavanje i tumačenje rezultata testiranja od strane najmanje 100 laika, pri čemu svaki laik očitava rezultate koji obuhvaćaju određeni raspon razina reaktivnosti rezultata. Proizvođač utvrđuje podudarnost između očitavanja koja provode laici i onih koja provode profesionalni korisnici.

(38) Testiranja se provode prije studije tumačenja rezultata korištenjem, kad god je to moguće, vrste uzorka koju je odredio proizvođač. Testiranja se mogu provesti na simuliranim uzorcima na temelju prirodnog matriksa odgovarajuće vrste uzorka.

(39) Veći udio uzoraka mora biti u slabo pozitivnom rasponu blizu granične vrijednosti ili granice otkrivanja za testiranje.

(40) U usporedbi s RT-PCR-om. Proizvođač utvrđuje podudarnost između očitavanja koja provode laici i onih koja provode profesionalni korisnici.

(41) Pojedinci koji nisu upoznati sa stručnim dijagnostičkim rezultatom prije samotestiranja i koji provode cijeli postupak testiranja od prikupljanja uzoraka i prethodne obrade uzoraka (uzimanje brisa, ekstrakcija pufera itd.) do očitanja.

(42) Ispitanici do najviše oko sedam dana nakon pojave simptoma.

(43) Proizvođač utvrđuje podudarnost između očitavanja koja provode laici i onih koja provode profesionalni korisnici.

(44) Pretpostavlja se da je temeljna učinkovitost samotesta već prethodno dokazana ocjenom/procjenom testa za profesionalnu uporabu projektiranog na isti način kao odgovarajući samotest koji se ocjenjuje. Ako za predmetne uzorke za samotestiranje ne postoji odgovarajuća varijanta za profesionalnu uporabu, usporedba se vrši u odnosu na standardnu vrstu uzorka (npr. nazofaringealni brisevi za antigensko testiranje, serum ili plazma za test na protutijela) u odgovarajućem testu za profesionalnu uporabu.

(45) Za svaku vrstu uzorka za samotestiranje s kojom se proizvod treba upotrebljavati (npr. nazalni uzorak, sputum, slina, puna krv itd.).

(46) Studija tumačenja rezultata uključuje očitavanje i tumačenje rezultata testiranja od strane najmanje 100 laika, pri čemu svaki laik očitava rezultate koji obuhvaćaju određeni raspon razina reaktivnosti rezultata. Proizvođač utvrđuje podudarnost između očitavanja koja provode laici i onih koja provode profesionalni korisnici.

(47) Testiranja se provode prije studije tumačenja rezultata korištenjem, kad god je to moguće, vrste uzorka koju je odredio proizvođač. Testiranja se mogu provesti na simuliranim uzorcima na temelju prirodnog matriksa odgovarajuće vrste uzorka.

(48) Veći udio uzoraka mora biti u slabo pozitivnom rasponu blizu granične vrijednosti ili granice otkrivanja za testiranje.

(49) S prethodnom infekcijom virusom SARS-CoV-2 koja je početno potvrđena RT PCR-om; u usporedbi s prethodno potvrđenim rezultatom za protutijela. Proizvođač utvrđuje podudarnost između očitavanja koja provode laici i onih koja provode profesionalni korisnici.

(50) Pojedinci koji nisu upoznati sa stručnim dijagnostičkim rezultatom prije samotestiranja i koji provode cijeli postupak testiranja od prikupljanja uzoraka i prethodne obrade uzoraka (uzimanje brisa, ekstrakcija pufera itd.) do očitanja.

(51) Proizvođač utvrđuje podudarnost između očitavanja koja provode laici i onih koja provode profesionalni korisnici.