13/Sv. 61 |
HR |
Službeni list Europske unije |
214 |
32009D0886
L 318/25 |
SLUŽBENI LIST EUROPSKE UNIJE |
ODLUKA KOMISIJE
od 27. studenoga 2009.
o izmjeni Odluke 2002/364/EZ o zajedničkim tehničkim specifikacijama za in vitro dijagnostičke medicinske proizvode
(priopćena pod brojem dokumenta C(2009) 9464)
(Tekst značajan za EGP)
(2009/886/EZ)
KOMISIJA EUROPSKIH ZAJEDNICA,
uzimajući u obzir Ugovor o osnivanju Europske zajednice,
uzimajući u obzir Direktivu 98/79/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 27. listopada 1998. o in vitro dijagnostičkim medicinskim proizvodima (1), a posebno drugi podstavak njezinog članka 5. stavka 3.,
budući da:
(1) |
Zajedničke tehničke specifikacije za in vitro dijagnostičke medicinske proizvode utvrđene su u Odluci Komisije 2002/364/EZ (2). |
(2) |
U interesu javnog zdravlja i kako bi se reflektirao tehnički napredak uključujući evoluciju u uspješnosti i analitičkoj osjetljivosti proizvoda, prikladno je preispitati zajedničke tehničke specifikacije utvrđene u Odluci 2002/364/EZ. |
(3) |
Definiciju brzog testa potrebno je izmijeniti kako bi bila preciznija. Radi jasnoće treba dodati daljnje definicije. |
(4) |
Kako bi se zajedničke tehničke specifikacije uskladile s tekućom znanstvenom i tehničkom praksom neophodno je ažurirati određeni broj znanstvenih i tehničkih referenci. |
(5) |
Treba pojasniti zahtjeve za probirne testove za HIV. Kako bi se osiguralo da kriteriji uspješnosti koji odgovaraju današnjoj tehnologiji budu odraženi u zajedničkim tehničkim specifikacijama neophodno je dodati zahtjeve za kombinirane testove za HIV antitijela/antigene i daljnje specifikacije za zahtjeve za uzorke za određene testove. |
(6) |
Prilog Odluci 2002/364/EZ stroga treba na odgovarajući način izmijeniti i, s ciljem jasnoće, zamijeniti. |
(7) |
Zbog administrativne greške, Odluka Komisije 2009/108/EZ od 3. ožujka 2009. o izmjeni Odluke 2002/364/EZ o zajedničkim tehničkim specifikacijama za in vitro dijagnostičke medicinske proizvode (3) donesena je a da Europski parlament nije dobio mogućnost izvršavanja svog prava kontrole u skladu s člankom 8. Odluke Vijeća 1999/468/EZ od 28. lipnja 1999. o utvrđivanju postupaka za izvršavanje provedbenih ovlasti dodijeljenih Komisiji (4). Stoga Odluku 2009/108/EZ treba zamijeniti ovom Odlukom. |
(8) |
Proizvođačima čiji proizvodi su već na tržištu treba dati prijelazno razdoblje da se prilagode novim zajedničkim tehničkim specifikacijama. S druge strane, u interesu javnog zdravlja, proizvođači koji to žele, trebaju moći primjenjivati nove zajedničke tehničke specifikacije prije isteka prijelaznog razdoblja. |
(9) |
Mjere predviđene ovom Odlukom su u skladu s mišljenjem odbora uspostavljenog člankom 6. stavkom 2. Direktive Vijeća 90/385/EEZ (5), |
DONIJELA JE OVU ODLUKU:
Članak 1.
Prilog Odluci 2002/364/EZ zamjenjuje se tekstom u Prilogu ovoj Odluci.
Članak 2.
Odluka 2009/108/EZ stavlja se izvan snage.
Članak 3.
Ova se Odluka primjenjuje od 1. prosinca 2010. za proizvode prvi put stavljene na tržište prije 1. prosinca 2009.
Primjenjuje se od 1. prosinca 2009. za sve druge proizvode.
Međutim, države članice odobravaju proizvođačima da primjenjuju zahtjeve iz Priloga prije ovih datuma iz prvog i drugog stavka.
Članak 4.
Ova je odluka upućena državama članicama.
Sastavljeno u Bruxellesu 27. studenoga 2009.
Za Komisiju
Günter VERHEUGEN
Potpredsjednik
(1) SL L 331, 7.12.1998., str. 1.
(2) SL L 131, 16.5.2002., str. 17.
(3) SL L 39, 10.2.2009., str. 34.
(4) SL L 184, 17.7.1999., str. 23.
(5) SL L 189, 20.7.1990., str. 17.
PRILOG
„PRILOG
ZAJEDNIČKE TEHNIČKE SPECIFIKACIJE (CTS) ZA IN VITRO DIJAGNOSTIČKE MEDICINSKE PROIZVODE
1. PODRUČJE PRIMJENE
Zajedničke tehničke specifikacije utvrđene u ovom Prilogu primjenjuju se za potrebe Priloga II. popisa A Direktivi 98/79/EZ.
2. DEFINICIJE I POJMOVI
(Dijagnostička) osjetljivost
Vjerojatnost da će proizvod dati pozitivan rezultat u prisutnosti ciljnog markera.
Stvarno pozitivan
Uzorak za koji se zna da je pozitivan na ciljni marker i da ga je proizvod pravilno kategorizirao.
Lažno negativan
Uzorak za koji se zna da je pozitivan na ciljni marker i da ga je proizvod nepravilno kategorizirao.
(Dijagnostička) specifičnost
Vjerojatnost da proizvod daje negativan rezultat u nedostatku ciljnog markera.
Lažno pozitivan
Uzorak za koji se zna da je negativan na ciljni marker i da ga je proizvod nepravilno kategorizirao.
Stvarno negativan
Uzorak za koji se zna da je negativan na ciljni marker i da ga je proizvod pravilno kategorizirao.
Analitička osjetljivost
Analitička osjetljivost može se izraziti kao granica detekcije, t.j. najmanja količina ciljnog markera koja se može precizno otkriti.
Analitička specifičnost
Analitička specifičnost znači sposobnost metode da utvrdi prisutnost samo ciljnog markera.
Tehnike umnožavanja nukleinske kiseline (NAT)
Pojam ‚NAT’ koristi se za otkrivanje i/ili mjerenje količine nukleinskih kiselina umnožavanjem ciljne sekvence, pojačavanjem signala ili hibridizacijom.
Brzi test
‚Brzi test’ znači kvalitativni ili polukvantitativni in vitro dijagnostički medicinski proizvodi, koji se koriste pojedinačno ili u malim serijama, koji uključuju neautomatizirane postupke i namijenjeni su da daju brzi rezultat.
Robusnost
Robusnost analitičkog postupka znači sposobnost analitičkog postupka da na njega ne utječu male ali namjerne varijacije parametara metode i ukazuje na njegovu pouzdanost tijekom normalne upotrebe.
Stopa greške cijelog sustava
Stopa greške cijelog sustava znači učestalost grešaka kada se cijeli proces provodi kako je propisao proizvođač.
Potvrdni test
Potvrdni test znači test koji se koristi za potvrdu reaktivnog rezultata iz probirnog testa.
Test tipizacije virusa
Test tipizacije virusa znači test koji se koristi za tipizaciju već poznatih pozitivnih uzoraka, a ne koristi se za primarnu dijagnozu infekcije ili za probir.
Serokonverzija HIV uzoraka
Serokonverzija HIV uzoraka znači:
— |
antigen p 24 i/ili HIV RNA pozitivno, i |
— |
prepoznato u svim probirnim testovima na antitijela, i |
— |
pozitivni ili neodređeni potvrdni testovi. |
Rana serokonverzija HIV uzoraka
Rana serokonverzija HIV uzoraka znači:
— |
antigen p24 i/ili HIV RNA pozitivno, i |
— |
nije prepoznato u svim probirnim testovima na antitijela, i |
— |
neodređeni ili negativni potvrdni testovi. |
3. ZAJEDNIČKE TEHNIČKE SPECIFIKACIJE (CTS) ZA PROIZVODE IZ PRILOGA II., S POPISA A DIREKTIVE 98/79/EZ
3.1. CTS za ocjenjivanje uspješnosti reagensa ili proizvoda reagensa za otkrivanje, potvrđivanje i kvantifikaciju markera HIV infekcije (HIV 1 i 2), HTLV I i II, i hepatitisa B, C, D u ljudskim uzorcima
Opća načela
3.1.1. Proizvodi koji otkrivaju virusne infekcije stavljeni na tržište kao probirni ili dijagnostički testovi trebaju ispunjavati zahtjeve za osjetljivost i specifičnost iz tablice 1. Vidjeti i načelo 3.1.11 za probirne testove.
3.1.2. Proizvodi koje je proizvođač namijenio za testiranje tjelesnih tekućina koje nisu serum ili plazma, npr. urin, slina itd., trebaju ispunjavati iste zahtjeve CTS za osjetljivost i specifičnost kao testovi seruma ili plazme. Ocjenjivanje uspješnosti treba testirati uzorke istih pojedinaca u oba testa da bi bili odobreno te u odgovarajućem testu seruma ili plazme.
3.1.3. Proizvodi koje je proizvođač namijenio za samotest, t.j. kućnu upotrebu, trebaju ispunjavati iste zahtjeve CTS za osjetljivost i specifičnost kao odgovrajući proizvodi za profesionalnu upotrebu. Relevantne dijelove ocjenjivanja uspješnosti provode (ili ponavljaju) odgovarajući nestručnjaci kako bi potvrdili djelovanje proizvoda i uputa za upotrebu.
3.1.4. Sve ocjene uspješnosti treba provoditi u izravnoj usporedbi s potvrđenim najsuvremenijim proizvodom. Proizvod koji se koristi za usporedbu treba imati oznaku CE ako je na tržištu u vrijeme ocjenjivanja uspješnosti.
3.1.5. Ako se kao dio ocjenjivanja utvre međusobno različiti rezultati testova, te rezultate treba koliko je moguće pojasniti, na primjer:
— |
ocjenjivanjem uzorka koji se razlikuje od drugih u daljnjim sistemskim testiranjima, |
— |
korištenjem alternativne metode ili markera, |
— |
ponovnim pregledom kliničkog statusa i dijagnoze pacijenta, i |
— |
testiranjem daljnjih uzoraka. |
3.1.6. Ocjenjivanja uspješnosti treba provoditi na populaciji jednakovrijednoj europskoj populaciji.
3.1.7. Pozitivni uzorci korišteni u ocjenjivanju uspješnosti odabiru se tako da odražavaju različite faze odgovarajuće-ih) bolesti, različite uzorke antitijela, različite genotipe, različite podtipove, mutante itd.
3.1.8. Osjetljivost stvarno pozitivnih i serkonverzijskih uzroaka ocjenjuje se kako slijedi:
3.1.8.1. |
Osjetljivost dijagnostičkog testa tijekom serokonverzije treba odgovrati najnovijem tehničkom razvoju. Bez obzira provodi li daljnje testiranje istih ili dodatnih serkonverzijskih panela provodi prijavljeno tijelo ili proizvođač, rezultati trebaju potvrditi početne podatke ocjenjivanja uspješnosti (vidjeti tablicu 1). Serokonverzijski paneli trebaju početi s negativnim uzrocima krvi, a intervali između trebaju biti kratki. |
3.1.8.2. |
Za proizvode za testiranje krvi (osim testova na HBsAg i antitijela protiv HBc), svi stvarno pozitivni uzorci utvrđuju se kao pozitivni od proizvoda koji ima oznaku CE (tablica 1). Za testove na HBsAg i antitijela protiv HBc novi proizvod treba imati ukupnu uspješnost brem jednakovrijednu onoj od potvrđenog proizvoda (vidjeti 3.1.4.). |
3.1.8.3. |
Što se tiče testova na HIV:
|
3.1.9. Ocjenjivanje uspješnosti probirnih testova uključuje 25 pozitivnih (ako su dostupni u slučaju rijetkih infekcija) uzoraka svježeg seruma i/ili plazme uzetih na dan testiranja (≤ 1 dan nakon uzorkovanja).
3.1.10. Negativni uzorci korišteni u ocjeni uspješnosti definiraju se tako da odražavaju ciljnu populaciju za koju je test namijenjen, na primjer davatelje krvi, hospitalizirane pacijente, trudnice itd.
3.1.11. Za ocjenjivanja uspješnosti probirnih testova (tablica 1) populacije darivatelja krvi istražuju se barem u dva centra za darivanje krvi i sastoje se od uzastopnih darivanja krvi, koja nisu odabrama za isključivanje osoba koje daruju krv prvi put.
3.1.12. Proizvodi trebaju imati specifičnost od najmanje 99,5 % za darivanja krvi, osim ako je drukčije navedeno u popratnim tablicama. Specifičnost se izračunava koristeći učestalost ponovljeno reaktivnih (tj. lažno pozitivnih) rezultata kod darivatelja krvi negativnih na ciljni marker.
3.1.13. U sklopu ocjenjivanja uspješnosti proizvode treba ocjenjivati kako bi se utvrdio učinak potencijalno intereferirajućih tvari. Potencijalno interferirajuće tvari koje treba ocijeniti ovisit će do neke mjere o sastavu reagensa i strukturi testa. Potencijalno interferirajuće tvari utvrđuju se kao dio analize rizika koju zahtijevaju bitni zahtjevi za svaki novi proizvod, ali mogu na primjer uključivati:
— |
uzorke koji predstavljaju ‚srodne’ infekcije, |
— |
uzorke od višerotkinja, tj. žena koje su imale više od jedne trudnoće, ili pacijenata s pozitivnim reumatoidnim faktorom, |
— |
kod rekombinantnih antigena, ljudska antitijela na dijelove ekspresijskog sustava, na primjer na E. coli ili gljivice. |
3.1.14. Za proizvode koje je proizvođač namijenio da se koriste sa serumom i plazmom, ocjenjivanje uspješnosti mora pokazati jednaku uspješnost u serumu i u plazmi. To treba pokazati u najmanje 50 darivanja krvi (25 pozitivnih i 25 negativnih).
3.1.15. Za proizvode koji su namijenjeni za korištenje s plazmom, ocjenjivanje uspješnosti treba potvrditi uspješnost proizvoda koristeći sve antikoagulante koje proizvođač navodi za korištenje s proizvodom. To treba pokazati u najmanje 50 darivanja krvi (25 pozitivnih i 25 negativnih).
3.1.16. Kao dio zahtijevane analize rizika stopa greške cijelog sustava koja dovodi do lažno negativnih rezultata određuje se u ponovljenim testovima slabo pozitivnih uzoraka.
3.1.17. Ako novi in vitro dijagnostički medicinski proizvod s popisa A Priloga II. nije izričito obuhvaćen zahedničkim tehničkim specifikacijama, treba uzeti u obzir zajedničku tehničku specifikaciju za srodni proizvod. Srodni proizvodi mogu se utvrditi na različitim temeljima, npr. istim ili sličnim namijenjenim upotrebama ili sličnim rizicima.
3.2. Dodatni zahtjevi za kombinirane testove na HIV antitijela/antigene
3.2.1. Kombinirani testovi na HIV antitijela/antigene namijenjeni za otkrivanje antitijela na HIV i antigena p24 antigen koji uključuju zahtjeve za pojedinačno otkirvanje antigena p24 trebaju slijediti tablicu 1 i tablicu 5, uključujući kriterije za analitičku osjetljivost na antigen p24.
3.2.2. Kombinirani testovi na HIV antitijela/antigene namijenjeni za otkrivanje antitijela na HIV i antigena p24 antigen koji uključuju zahtjeve za pojedinačno otkirvanje antigena p24 trebaju slijediti tablicu 1 i tablicu 5, isključujući kriterije za analitičku osjetljivost na antigen p24.
3.3. Dodatni zahtjevi za tehnike umnožavanja nukleinske kiseline (NAT)
Kriteriji ocjenjivanja uspješnosti NAT testova mogu se naći u tablici 2.
3.3.1. Za testove umnožavanja ciljne sekvence, kontrola funkcionalnosti za svaki uzorak testa (unutarnja kontrola) treba odražavati najnovija tehnička dostignuća. Ova se kontrola koristi što je više moguće tijekom cijelog procesa, tj. ekstrakcije, amplifikacije/hibridizacije, otkrivanja.
3.3.2. Analitička osjetljivost ili granica otkirvanja za NAT testove izražava s 95 % pozitivnom graničnom vrijednosti. Ovo je koncentracija analita u kojoj 95 % testiranja daje pozitivne rezultate nakon uzastopnih razrjeđivanja međunarodnog referentnog materijala, na primjer standardnog materijala Svjetske zdravstvene organizacije ili kalibriranog referentnog materijala.
3.3.3. Otkrivanje genotipa prikazuje se odgovarajućim potvrđivanjem sastava primera ili sonde i također se potvrđuje testiranjem karakterističnih genotipiziranih uzoraka.
3.3.4. Rezultati kvantitativnih NAT mogu se slijediti do međunarodnih standarda ili kalibriranih referentnih materijala, ako su dostupni, te se izražavaju u međunarodnim jedinicama korištenim u određenom području primjene.
3.3.5. NAT testovi mogu se koristiti za otkrivanje virusa u uzrocima negativnim na antitijela tj. u predserokonverzijskim uzorcima. Virusi u imunokompleksima mogu se ponašati drukčije od slobodnih virusa, na primjer tijekom faze centrifugiranja. Stoga je važno da tijekom studija robusnosti budu uključeni uzorci negativni na antitijela (predserokonverzijski).
3.3.6. Za istraživanje potencijalnog prijenosa, tijekom studija robusnosti treba provesti barem pet testiranja s naizmjence visoko pozitivnim i negativnim uzorcima. Visoko pozitivni uzroci obuhvaćaju uzorke s prirodno visokim titrom virusa.
3.3.7. Stopa greške cijelog sustava koja dovodi do lažno negativnih rezultata određuje se testiranje nisko pozitivnih uzoraka. Nisko pozitivni uzorci sadrže koncentraciju virusa ekvivalentnu tri puta 95 % pozitivne granične vrijednosti koncentracije virusa.
3.4. CTS za testiranje reagensa i njhovih proizvoda za otkrivanje, potvrđivanje i kvantifikaciju markera HIV infekcije (HIV 1 i 2), HTLV I i II, i hepatitisa B, C, D (samo imunološki testovi) u ljudskim uzorcima, koje proizvođač provodi prije puštanja proizvoda u promet
3.4.1. Proizvođačevi kriteriji za testiranje prije puštanja proizvoda u promet osiguravaju da svaka serija dosljedno utvrđuje relevantne antigene, epitope i antitijela.
3.4.2. Testiranje proizvodnih serija prije puštanja u promet uključuje barem 100 uzoraka negativnih na odgovarajući analit.
3.5. CTS za ocjenu uspješnosti reagensa i njihovih proizvoda za utvrđivanje sljedećih antigena krvnih grupa: ABO1 (A), ABO2 (B), ABO3 (A,B) sustava krvnih grupa ABO; RH1 (D), RH2 (C), RH3 (E), RH4 (c), RH5 (e) sustava krvnih grupa Rh; KEL1 (K) sustava krvnih grupa Kell
Kriteriji za ocjenu uspješnosti reagensa i njihovih proizvoda za utvrđivanje antigena krvnih grupa: ABO1 (A), ABO2 (B), ABO3 (A,B) sustava krvnih grupa ABO; RH1 (D), RH2 (C), RH3 (E), RH4 (c), RH5 (e) sustava krvnih grupa Rh; KEL1 (K) sustava krvnih grupa Kell nalaze se u tablici 9.
3.5.1. Sve ocjene uspješnosti provode se u izravnoj usporeddbi s potvrđenim proizvodom najnovije tehnologije. Proizvod za usporedbu jest onaj s oznakom CE, ako je na tržištu u vrijeme ocjenjivanja uspješnosti.
3.5.2. Ako se utvrde međusobno različiti rezutati testa utvrde kao dio ocjene, ti se rezultati što je više moguće pojašnjavaju, na primjer:
— |
ocjenjivanjem različitog uzorka u daljnjim sustavima testiranja, |
— |
korištenjem alternativne metode. |
3.5.3. Ocjenjivanja uspješnosti treba provoditi na populaciji jednakovrijednoj europskoj populaciji.
3.5.4. Pozitivni uzorci korišteni u ocjeni uspješnosti odabiru se da odražavaju raznoliko i slabo izražavanje antigena.
3.5.5. U sklopu ocjenjivanja uspješnosti proizvode treba ocjenjivati kako bi se utvrdio učinak potencijalno intereferirajućih tvari. Potencijalno interferirajuće tvari koje treba ocijeniti ovisit će do neke mjere o sastavu reagensa i strukturi testa. Potencijalno interferirajuće tvari utvrđuju se kao dio analize rizika koju zahtijevaju bitni zahtjevi za svaki novi proizvod.
3.5.6. Za uređaje namijenjene za korištenje s plazmom ocjenjivanje uspješnosti provjerava uspješnost proizvoda koristeći sve antikoagulanse koje proizvođač navodi za korištenje s proizvodom. To se dokazuje na najmanje 50 darivanja uzoraka.
3.6. CTS za testiranje reagensa i njihovih proizvoda za utvrđivanje sljedećih antigena krvnih grupa: ABO1 (A), ABO2 (B), ABO3 (A,B) sustava krvnih grupa ABO; RH1 (D), RH2 (C), RH3 (E), RH4 (c), RH5 (e) sustava krvnih grupa Rh; KEL1 (K) sustava krvnih grupa Kell, koje proizvođač provodi prije puštanja proizvoda u promet
3.6.1. Proizvođačevi kriteriji za testiranje prije puštanja u promet osiguravaju da svaka serija dosljedno utvrđuje relevantne antigene, epitope i antitijela.
3.6.2. Zahtjevi za proizvođačevo testiranje serija prije puštanja u promet navedeni su u tablici 10.
Tablica 1
‚Probirni’ testovi: anti-HIV 1 i 2, anti-HTLV I i II, anti-HCV, HBsAg, anti-HBc
|
|
Anti-HIV-1/2 |
Anti-HTLV-I/II |
Anti-HCV |
HBsAg |
Anti-HBc |
Dijagnostička osjetljivost |
Pozitivni uzorci |
400 HIV-1 100 HIV-2 uključujući 40 podtipova koji nisu B, za sve prisutne podtipove HIV-a 1 mora biti najmanje tri uzorka po podtipu |
300 HTLV-I 100 HTLV-II |
400 (pozitivni uzorci) Uključujući uzorke iz različitih faza infekcije i koji odražavaju različite uzorke antitijela. Genotip 1-4: > 20 uzoraka po genotipu (uključujući podtipove koji nisu a genotipa 4); 5: > 5 uzoraka; 6: ako je dostupno |
400 uključujući podstipove |
400 uključujući ocjenu ostalih HBV markera |
Serokonverzijski paneli |
20 panela 10 daljnjih panela (kod prijavljeog tijela ili proizvođača) |
Definirat će se kad budu dostupni |
20 panela 10 daljnjih panela (kod prijavljeog tijela ili proizvođača) |
20 panela 10 daljnjih panela (kod prijavljeog tijela ili proizvođača) |
Definirat će se kad budu dostupni |
|
Analitička osjetljivost |
Standardi |
|
|
|
0,130 IU/ml (drugi međunarodni standard za HBsAg, podtip adw2, genotip A, NIBSC šifra: 00/588) |
|
Specifičnost |
Neprobrani darivatelji (uključujući one koji krv daruju prvi put) |
5 000 |
5 000 |
5 000 |
5 000 |
5 000 |
Hospitalizirani pacijenti |
200 |
200 |
200 |
200 |
200 |
|
Krvni uzorci kod kojih je moguća unakrižna reakcija (RF+, srodni virusi, trudnice itd.) |
100 |
100 |
100 |
100 |
100 |
Tablica 2
NAT testovi za HIV1, HCV, HBV, HTLV I/II (kvalitativni i kvantitativni; bez molekularne tipizacije)
HIV1 |
HCV |
HBV |
HTLV I/II |
Kriteriji prihvatljivosti |
|||||||
NAT |
kvalitativni |
kvantitativni |
kvalitativni |
kvantitativni |
kvalitativni |
kvantitativni |
kvalitativni |
kvantitativni |
|||
Kao kvantitativni za HIV |
Kao kvantitativni za HIV |
Kao kvantitativni za HIV |
|||||||||
Osjetljivost Granica otkrivanja Otkrivanje analitičke osjetljivosti (IU/ml; definirani standardima WHO-a ili kalibriranim referentnim materijalima) |
Sukladno validacijskoj smjernici EP (1): više serija razrjeđivanja do granične koncentracije; statističke analize (npr. Probit analiza) na temelju najmanje 24 kopije; izračun 95 % granične vrijednosti |
Otkrivanje granice: kao za kvalitativne testove; Granica kvantifikacije: razrjeđivanja (half-log10 ili manje) kalibriranih referentnih pripravaka, definicija donje i gornje granice kvantifikacije, preciznost, točnost, ‚linearni’ mjerni raspon, ’dinamički raspon’. Treba pokazati ponovljivost pri različitim razinama koncentracije |
Sukladno validacijskoj smjernici EP (1): više serija razrjeđivanja do granične koncentracije; statističke analize (npr. Probit analiza) na temelju najmanje 24 kopije; izračun 95 % granične vrijednosti |
|
Sukladno validacijskoj smjernici EP (1): više serija razrjeđivanja do granične koncentracije; statističke analize (npr. Probit analiza) na temelju najmanje 24 kopije; izračun 95 % granične vrijednosti; izračun 95 % granične vrijednosti |
|
Sukladno validacijskoj smjernici EP (1): više serija razrjeđivanja do granične koncentracije; statističke analize (npr. Probit analiza) na temelju najmanje 24 kopije; izračun 95 % granične vrijednosti |
|
|
||
Učinkovitost otkrivanja/kvantifikacije genotipa/podtipa |
Najmanje 10 uzoraka po podtipu (ako su dostupni) |
Serije razrjeđivanja svih važnih genotipova/podtipova, po mogućnosti referentnih materijala, tamo gdje su dostupni |
Najmanje 10 uzoraka po genotipu (ako su dostupni) |
|
Ako su dostupni kalibrirani referentni materijali za genotipove |
|
Ako su dostupni kalibrirani referentni materijali za genotipove |
|
|
||
Supernatanti stanične kulture (mogu biti zamjena za rijetke podtipove HIV 1) |
Mogu se rabiti transkripcije odnosno plazmidi kvantificirani odgovarajućom metodom. |
|
|
|
|
|
|
|
|||
Sukladno validacijskoj smjernici EP (1) ako su dostupni kalibrirani referentni materijali za podtipove; in vitro transkripcije ulaze u obzir |
|
Sukladno validacijskoj smjernici EP (1) ako su dostupni kalibrirani referentni materijali za podtipove; in vitro transkripcije ulaze u obzir |
|
Sukladno validacijskoj smjernici EP (1) ako su dostupni kalibrirani referentni materijali za podtipove; in vitro transkripcije ulaze u obzir |
|
Sukladno validacijskoj smjernici EP (1) ako su dostupni kalibrirani referentni materijali za podtipove; in vitro transkripcije ulaze u obzir |
|
|
|||
Dijagnostička specifilčnost Negativni uzorci |
500 davatelja krvi |
100 davatelja krvi |
500 davatelja krvi |
|
500 davatelja krvi |
|
500 individualnih darivanja krvi |
|
|
||
Markeri kod kojih je moguća unakrižna reakcija |
Dokazom prikladnosti namjene testa (npr. usporedbom sekvenci) i/ili testiranjem najmanje 10 ljudskih uzoraka pozitivnih na retroviruse (npr. HTLV) |
Kao za kvalitativne testove |
Namjenom testa i/ili testiranjem najmanje 10 ljudskih uzoraka pozitivnih na flaviviruse (npr. HGV, YFV) |
|
Namjenom testa i/ili testiranjem najmanje 10 drugih uzoraka pozitivnih na virusni DNA |
|
Namjenom testa i/ili testiranjem najmanje 10 ljudskih uzoraka pozitivnih na retroviruse (npr. HIV) |
|
|
||
Robusnost |
|
Kao za kvalitativne testove |
|
|
|
|
|
|
|
||
Križna kontaminacija |
Najmanje 5 pokušaja izmjenjujući visoko pozitivne (prirodno nastale) i negativne uzorke |
|
Najmanje 5 pokušaja izmjenjujući visoko pozitivne (prirodno nastale) i negativne uzorke |
|
Najmanje 5 pokušaja izmjenjujući visoko pozitivne (prirodno nastale) i negativne uzorke |
|
Najmanje 5 pokušaja izmjenjujući visoko pozitivne (prirodno nastale) i negativne uzorke |
|
|
||
Inhibicija |
Unutarnja kontrola, najbolje kroz cijeli postupak NAT |
|
Unutarnja kontrola, najbolje kroz cijeli postupak NAT |
|
Unutarnja kontrola, najbolje kroz cijeli postupak NAT |
|
Unutarnja kontrola, najbolje kroz cijeli postupak NAT |
|
|
||
Stopa greške cijelog sustava koja dovodi do lažno negativnih rezultata |
Najmanje 100 virusom obogaćenih uzoraka s koncentracijom 3 puta većom od 95 % pozitivne granične vrijednosti |
|
Najmanje 100 virusom obogaćenih uzoraka s koncentracijom 3 puta većom od 95 % pozitivne granične vrijednosti |
|
Najmanje 100 virusom obogaćenih uzoraka s koncentracijom 3 puta većom od 95 % pozitivne granične vrijednosti |
|
Najmanje 100 virusom obogaćenih uzoraka s koncentracijom 3 puta većom od 95 % pozitivne granične vrijednosti |
|
99/100 testova su pozitivni |
||
|
Tablica 3
Brzi testovi: anti-HIV 1 and 2, anti-HCV, HBsAg, anti-HBc, anti-HTLV I i II
|
|
Anti-HIV 1/2 |
Anti-HCV |
HBsAg |
Anti-HBc |
Anti-HTLV I/II |
Kriteriji prihvatljivosti |
Dijagnostička osjetljivost |
Pozitivni uzorci |
Isti kriteriji kao za probirne testove |
Isti kriteriji kao za probirne testove |
Isti kriteriji kao za probirne testove |
Isti kriteriji kao za probirne testove |
Isti kriteriji kao za probirne testove |
Isti kriteriji kao za probirne testove |
Serokonverzijski paneli |
Isti kriteriji kao za probirne testove |
Isti kriteriji kao za probirne testove |
Isti kriteriji kao za probirne testove |
Isti kriteriji kao za probirne testove |
Isti kriteriji kao za probirne testove |
Isti kriteriji kao za probirne testove |
|
Dijagnostička specifičnost |
Negativni uzorci |
1 000 darivanja krvi |
1 000 darivanja krvi |
1 000 darivanja krvi |
1 000 darivanja krvi |
1 000 darivanja krvi |
≥ 99 % (anti-HBc: ≥ 96 %) |
200 kliničkih uzoraka |
200 kliničkih uzoraka |
200 kliničkih uzoraka |
200 kliničkih uzoraka |
200 kliničkih uzoraka |
|||
200 uzoraka od trudnica |
200 uzoraka od trudnica |
200 uzoraka od trudnica |
|
200 uzoraka od trudnica |
|||
100 potencijalno interferirajućih uzoraka |
100 potencijalno interferirajućih uzoraka |
100 potencijalno interferirajućih uzoraka |
100 potencijalno interferirajućih uzoraka |
100 potencijalno interferirajućih uzoraka |
Tablica 4
Potvrdni/dopunski testovi na anti-HIV 1 i 2, anti-HTLV I i II, anti-HCV, HBsAg
|
|
Potvrdni test na anti-HIV |
Potvrdni test na anti-HTLV |
Dopunski test na HCV |
Potvrdni test na HBsAg |
Kriteriji prihvatljivosti |
Dijagnostička osjetljivost |
Pozitivni uzorci |
200 HIV-1 i 100 HIV-2 |
200 HTLV-I i 100 HTLV-II |
300 HCV (pozitivni uzorci) |
300 HBsAg |
Ispravno prepoznavanje kao pozitivno (ili neodređeno), ne kao negativno |
Uključujući uzorke iz različitih faza infekcije koji odražavaju različite obrasce antitijela |
|
Uključujući uzorke iz različitih faza infekcije koji odražavaju različite obrasce antitijela. Genotipovi 1 – 4: > 20 uzoraka (uključujući podtipove koji nisu a genotipa 4); 5: > 5 uzoraka; 6: ako je dostupno |
Uključujući uzorke iz različitih faza infekcije 20 ‚visoko pozitivnih’ uzoraka (> 26 IU/ml); 20 uzoraka u graničnom rasponu |
|
||
Serokonverzijski paneli |
15 serokonverzijskih panela/panela niskog titra |
|
15 serokonverzijskih panela/panela niskog titra |
15 serokonverzijskih panela/panela niskog titra |
|
|
Analitička osjetljivost |
Standardi |
|
|
|
Drugi međunarodni standard za HBsAg, podtip adw2, genotip A, NIBSC šifra: 00/588 |
|
Dijagnostička specifičnost |
Negativni uzorci |
200 darivanja krvi |
200 darivanja krvi |
200 darivanja krvi |
10 lažno pozitivnih dostupnih iz ocjene uspješnosti probirnog testa (2). |
Bez lažno pozitivnih rezultata/ (2) bez neutralizacije |
200 kliničkih uzoraka uključujući trudnice |
200 kliničkih uzoraka uključujući trudnice |
200 kliničkih uzoraka uključujući trudnice |
|
|
||
50 potencijalno interferirajućih uzoraka, uključujući uzorke s neodređenim rezultatima u drugim potvrdnim testovima |
50 potencijalno interferirajućih uzoraka, uključujući uzorke s neodređenim rezultatima u drugim potvrdnim testovima |
50 potencijalno interferirajućih uzoraka, uključujući uzorke s neodređenim rezultatima u drugim potvrdnim testovima |
50 potencijalno interferirajućih uzoraka |
|
Tablica 5
HIV 1 antigen
|
test na HIV-1 antigen |
Kriteriji prihvatljivosti |
|
Dijagnostička osjetljivost |
Pozitivni uzorci |
50 HIV-1 Ag-pozitivnih uzoraka 50 supernatanata staničnih kultura, uključujući različite podtipove HIV-a 1 i 2 |
Ispravno prepoznavanje (nakon neutralizacije) |
Serokonverzijski paneli |
20 serokonverzijskih panela/panela niskog titra |
|
|
Analitička osjetljivost |
Standards |
HIV-1 p24 Antigen, prvi međunarodni referentni ragens, NIBSC šifra: 90/636 |
≤ 2 IU/ml |
Dijagnostička specifičnost |
|
200 darivanja krvi 200 kliničkih uzoraka 50 potencijalno interferirajućih uzoraka |
≥ 99,5 % nakon neutralizacije |
Tablica 6
Test za određivanje serotipa i genotipa: HCV
|
Test za određivanje serotipa i genotipa HCV |
Kriteriji prihvatljivosti |
|
Dijagnostička osjetljivost |
Pozitivni uzorci |
200 (pozitivnih uzoraka) Uključujući uzorke iz različitih faza infekcije koji odražavaju različite uzorke antitijela. Genotipovi 1 – 4: > 20 uzoraka (uključujući podipove koji nisu a genotipa 4) 5: > 5 uzoraka; 6: ako je raspoloživo |
> 95 % podudarnosti između serotipa i genotipa ≥ 95 % podudarnosti između genotipa i sekvenciranja |
Dijagnostička specifičnost |
Negativni uzorci |
100 |
|
Tablica 7
HBV markeri: anti-HBs, anti HBc IgM, anti-HBe, HBeAg
|
Anti-HBs |
Anti-HBc IgM |
Anti-HBe |
HBeAg |
Kriteriji prihvatljivosti |
|
Dijagnostička osjetljivost |
Pozitivni uzorci |
100 cijepljenih osoba |
200 |
200 |
200 |
≥ 98 % |
100 prirodno zaraženih osoba |
Uključujući uzorke iz različitih faza infekcije (akutne/kronične itd.) Kriteriji prihvatljivosti primjenjuju se na uzorke iz faze akutne infekcije |
Uključujući uzorke iz različitih faza infekcije (akutne/kronične itd.) |
Uključujući uzorke iz različitih faza infekcije (akutne/kronične itd.) |
|||
Serokonverzijski paneli |
10 naknadnih ili anti-HBs serokonverzija |
Ako je dostupno |
|
|
|
|
Analitička osjetljivost |
Standardi |
WHO prvi međunarodni referentni pripravak 1977; NIBSC, Ujedinjena Kraljevina |
|
|
HBe — Referenzantigen 82; PEI Njemačka |
Anti-HBs: < 10 mIU/ml |
Dijagnostička specifičnost |
Negativni uzorci |
500 |
200 darivanja krvi |
200 darivanja krvi |
200 darivanja krvi |
≥ 98 % |
Uključujući kliničke uzorke |
200 kliničkih uzoraka |
200 kliničkih uzoraka |
200 kliničkih uzoraka |
|||
50 potencijalno interferirajućih uzoraka |
50 potencijalno interferirajućih uzoraka |
50 potencijalno interferirajućih uzoraka |
50 potencijalno interferirajućih uzoraka |
Tablica 8
HDV markeri: anti-HDV, anti-HDV IgM, delta antigen
|
Anti-HDV |
Anti-HDV IgM |
Delta antigen |
Kriteriji prihvatljivosti |
|
Dijagnostička osjetljivost |
Pozitivni uzorci |
100 |
50 |
10 |
≥ 98 % |
Specifikacija HBV markera |
Specifikacija HBV markera |
Specifikacija HBV markera |
|||
Dijagnostička specifičnost |
Negativni uzorci |
200 |
200 |
200 |
≥ 98 % |
Uključujući kliničke uzorke |
Uključujući kliničke uzorke |
Uključujući kliničke uzorke |
|||
50 potencijalno interferirajućih uzoraka |
50 potencijalno interferirajućih uzoraka |
50 potencijalno interferirajućih uzoraka |
Tablica 9
Antigeni krvnih grupa u sustavima krvnih grupa ABO, Rh i Kell
|
1 |
2 |
3 |
||||||||||||
Specifičnost |
Broj testova po preporučenoj metodi |
Ukupni broj uzoraka za testiranje za stavljanje proizvoda na tržište |
Ukupni broj uzoraka za testiranje za novu formulaciju ili za korištenje jasno definiranih reagensa |
||||||||||||
Anti-ABO1 (anti-A), anti-ABO2 (anti-B), anti-ABO3 (anti-A,B) |
500 |
3 000 |
1 000 |
||||||||||||
Anti-RH1 (anti-D) |
500 |
3 000 |
1 000 |
||||||||||||
Anti-RH2 (anti-C), anti-RH4 (anti-c), anti-RH3 (anti-E) |
100 |
1 000 |
200 |
||||||||||||
Anti-RH5 (anti-e) |
100 |
500 |
200 |
||||||||||||
Anti-KEL1 (anti-K) |
100 |
500 |
200 |
||||||||||||
Kriteriji prihvatljivosti: Svi gore navedeni reagensi trebaju pokazati rezultate testa s potvrđenim reagensima s prihvatljivom uspješnosti s obzirom na deklariranu reaktivnost proizvoda. Za potvrđene reagense kod kojih je došlo do promjene ili proširenja korištenja, treba provesti daljnje testiranje u skladu sa zahtjevima iz stupca 1 (iznad). Ocjena uspješnosti anti-D reagensa treba obuhvatiti testove na raspon uzoraka sa slabim RH1 (D) i djelomičnim RH1 (D), ovisno o namijenjenom korištenju proizvoda. Kvalifikacije:
|
Tablica 10
Kriteriji za proizvodne serije za stavljanje u promet za reagense i njihove proizvode za određivanje antigena krvnih grupa u skupinama krvnih grupa ABO, Rh i Kell
Zahtjevi za testiranje specifičnosti za svaki reagens
1. Testni reagensi
Reagensi krvnih grupa |
Minimalni broj kontrolnih stanica za testiranje |
|||||||||
|
Pozitivne reakcije |
|
Negativne reakcije |
|||||||
|
A1 |
A2B |
Ax |
|
B |
0 |
|
|||
Anti-ABO1 (anti-A) |
2 |
2 |
2 (*) |
|
2 |
2 |
|
|||
|
B |
A1B |
|
|
A1 |
0 |
|
|||
Anti-ABO2 (anti-B) |
2 |
2 |
|
|
2 |
2 |
|
|||
|
A1 |
A2 |
Ax |
B |
0 |
|
|
|||
Anti-ABO3 (anti-A,B) |
2 |
2 |
2 |
2 |
4 |
|
|
|||
|
R1r |
R2r |
slabo D |
|
r’r |
r’r |
rr |
|||
Anti-RH1 (anti-D) |
2 |
2 |
2 (*) |
|
1 |
1 |
1 |
|||
|
R1R2 |
R1r |
r’r |
|
R2R2 |
r’r |
rr |
|||
Anti-RH2 (anti-C) |
2 |
1 |
1 |
|
1 |
1 |
1 |
|||
|
R1R2 |
R1r |
r’r |
|
R1R1 |
|
|
|||
Anti-RH4 (anti-c) |
1 |
2 |
1 |
|
3 |
|
|
|||
|
R1R2 |
R2r |
r’r |
|
R1R1 |
r’r |
rr |
|||
Anti-RH 3 (anti-E) |
2 |
1 |
1 |
|
1 |
1 |
1 |
|||
|
R1R2 |
R2r |
r’r |
|
R2R2 |
|
|
|||
Anti-RH5 (anti-e) |
2 |
1 |
1 |
|
3 |
|
|
|||
|
Kk |
|
|
|
kk |
|
|
|||
Anti-KEL1 (anti-K) |
4 |
|
|
|
3 |
|
|
|||
|
Kriteriji prihvatljivosti:
Svaka serija reagensa mora davati nedvojbene pozitivne ili negativne rezultate u preporučenim tehnikama u skladu s rezultatima dobivenim iz podataka iz ocjene uspješnosti.
2. Kontrolni materijali (crvena krvna zrnca)
Fenotip crvenih krvnih zrnaca korištenih u kontroli gore navedenih reagensa za tipizaciju krvi treba potvrditi koristeći potvrđeni proizvod.”
(1) Smjernica Europske farmakopeje.
Napomene: |
Kriterij prihvatljivosti za”stopu greške cijelog sustava koja dovodi do lažnih negativnih rezultata” je 99/100 pozitivnih testova. Za kvantitativne NAT-e provest će se studija na najmanje 100 pozitivnih uzoraka koji odražavaju rutinske uvjete korisnika (npr. bez predodabira uzoraka). Komparativni rezultati s drugim sustavom testiranja NAT generirat će se usporedo. Za kvalitativne NAT-e provest će se studija o dijagnostičkoj osjetljivosti koristeći najmanje 10 serokonverzijskih panela. Komparativni rezultati s drugim sustavom testiranja NAT generirat će se usporedo. |
(2) Kriteriji prihvatljivosti: bez neutralizacije kod potvrdnog testa HBsAg.
(*) Samo pomoću preporučenih tehnika gdje je deklarirana reaktivnost na ove antigene.
Napomena: |
Poliklonalne reagense treba testirati na širem panelu stanica da se potvrdi specifičnost i isključi prisutnost neželjene kontamininacije antitijela. |