1)

Le point 1.2.1 est remplacé par le texte suivant:

«1.2.1.   Exigences générales applicables aux méthodes de confirmation

Pour les substances interdites ou non autorisées, la CCα doit être aussi faible que raisonnablement possible. Pour les substances interdites ou non autorisées pour lesquelles une VR est établie en vertu du règlement (UE) 2019/1871, la CCα doit être inférieure ou égale à ladite valeur de référence.

Pour les substances autorisées, la CCα doit être supérieure à la LMR ou à la TM, tout en étant aussi proche que possible.

Aux fins de la confirmation, seules sont utilisées des méthodes d’analyse dont on peut démontrer, sur la base de preuves identifiables, qu’elles sont validées et présentent un taux de faux non conformes (erreur α) inférieur ou égal à 1 % pour les substances interdites ou non autorisées, ou inférieur ou égal à 5 % pour les substances autorisées.

Les méthodes de confirmation doivent fournir des indications sur la composition chimique structurelle de l’analyte. Par conséquent, les méthodes de confirmation fondées uniquement sur l’analyse chromatographique et ne prévoyant pas l’utilisation d’une détection par spectrométrie de masse ne conviennent pas à elles seules comme méthodes de confirmation pour les substances pharmacologiquement actives interdites ou non autorisées. Dans le cas où la spectrométrie de masse ne convient pas à des substances autorisées, d’autres méthodes telles que la CLHP-DAD, la CLHP-DFL, ou une combinaison de ces méthodes, peuvent être appliquées.

Lorsque la méthode de confirmation l’exige, un étalon interne approprié est ajouté à la fraction à analyser au début de l’extraction. En fonction des disponibilités, il y a lieu d’utiliser soit des formes de l’analyte marquées d’un isotope stable qui conviennent particulièrement à la détection par spectrométrie de masse, soit des composés analogues fortement apparentés structurellement à l’analyte.».

2)

Le point 1.2.1a est inséré entre les points 1.2.1 et 1.2.2:

«1.2.1a.   Utilisation spécifique de la cochromatographie en l’absence d’un étalon interne

S’il n’est pas possible d’utiliser un étalon interne approprié, l’identification de l’analyte est de préférence confirmée par cochromatographie (*). Dans ce cas, un seul pic doit être obtenu, l’augmentation de la hauteur (ou aire) du pic correspondant à la quantité d’analyte ajoutée. Si cela n’est pas réalisable, il convient d’utiliser des étalons avec adaptation matricielle ou avec supplémentation matricielle.

(*)  La cochromatographie est une méthode dans laquelle l’échantillon extrait à tester avant la ou les étapes chromatographiques est divisé en deux fractions. Une fraction fait l’objet d’une chromatographie en l’état. La deuxième fraction est mélangée avec l’analyte étalon à mesurer. Ce mélange est ensuite chromatographié. La quantité d’analyte étalon ajoutée doit être comparable à la quantité estimée de l’analyte contenue dans l’extrait. L’utilisation de la cochromatographie vise à améliorer l’identification d’un analyte par des méthodes chromatographiques, en particulier lorsqu’il est impossible d’utiliser un étalon interne approprié.»."

3)

Au point 1.2.2.2, la phrase après le tableau 2 est remplacée par le texte suivant:

«Pour les analyses effectuées dans des conditions de répétabilité, le coefficient de variation en conditions de répétabilité est généralement inférieur aux deux tiers des valeurs indiquées dans le tableau 2 et doit être inférieur ou égal au coefficient de variation en conditions de reproductibilité.».

4)

Le point 1.2.3 est remplacé par le texte suivant:

«1.2.3.   Exigences applicables à la séparation chromatographique

1.2.3.1.   Temps de rétention minimal admissible

Pour les chromatographies liquide (CL) ou en phase gazeuse (CG), le temps de rétention minimal admissible pour le ou les analytes étudiés doit être de deux fois le temps de rétention correspondant au volume vide de la colonne.

1.2.3.2.   Temps de rétention de l’analyte dans l’extrait

Le temps de rétention de l’analyte dans l’extrait doit correspondre à celui de l’étalon, d’un étalon avec adaptation matricielle ou d’un étalon avec supplémentation matricielle, avec une tolérance de ± 0,1 minute. Pour la chromatographie rapide, lorsque le temps de rétention est inférieur à 2 minutes, un écart de moins de 5 % du temps de rétention est admissible.

1.2.3.3.   Temps de rétention en cas d’utilisation d’un étalon interne

En cas d’utilisation d’un étalon interne, le rapport entre le temps de rétention chromatographique de l’analyte et celui de l’étalon interne, c’est-à-dire le temps de rétention relatif de l’analyte, doit correspondre à celui de l’étalon, de l’étalon avec adaptation matricielle ou de l’étalon avec supplémentation matricielle, avec un écart maximal de 0,5 % pour la chromatographie en phase gazeuse et de 1 % pour la chromatographie liquide pour les méthodes validées à partir de la date d’entrée en vigueur du présent règlement.».

5)

Au point 2.1, le tableau 5 est remplacé par le tableau suivant:

«Tableau 5

Classification des méthodes d’analyse par caractéristique de performance à déterminer

6)

Le point 2.2.1 est remplacé par le texte suivant:

«2.2.1.   Validation classique

Le calcul des paramètres selon les méthodes classiques exige de réaliser plusieurs expériences (voir tableau 5 de la présente annexe). Pour les variations importantes, la validité permanente des caractéristiques de performance doit être vérifiée. Pour les méthodes multianalytes, plusieurs analytes peuvent être analysés simultanément pour autant que les éventuelles interférences non négligeables aient été écartées. Plusieurs caractéristiques de performances peuvent être déterminées de la même manière. Par conséquent, pour réduire la charge de travail, il est recommandé de combiner autant que possible les expériences (par exemple répétabilité et reproductibilité intralaboratoire avec spécificité, analyse des blancs pour déterminer la limite de décision aux fins de la confirmation et essai de spécificité).».

7)

Au point 2.2.1.2, point 1, le sous-point a) est remplacé par le texte suivant:

(**)  Lorsque, pour une substance pharmacologiquement active non autorisée, la validation d’une concentration de 0,5 fois la VR n’est pas raisonnablement possible, cette valeur peut être remplacée par la concentration la plus faible, comprise entre 0,5 et 1,0 fois la VR, que l’on peut raisonnablement atteindre, ou par le LCL dans le cas où celui-ci est inférieur à 0,5 fois la VR.»."

8)

Le point 2.2.1.3 est modifié comme suit:

9)

Le point 2.2.1.4 est modifié comme suit:

10)

Au point 2.2.2, la phrase après le tableau 6 est remplacée par le texte suivant:

«Le calcul des caractéristiques de la méthode doit être effectué selon la description de Jülicher et al. (*****) ou de la norme ISO/TS 23471:2022 (******).

(*****)  Jülicher, B., Gowik, P., et Uhlig, S. (1998), Assessment of detection methods in trace analysis by means of a statistically based in-house validation concept. Analyst, 123, 173."

(******)  ISO/TS 23471:2022 Plans d’expériences pour l’évaluation de l’incertitude — Utilisation de plans factoriels pour la détermination des fonctions d’incertitude.»."

11)

Au point 2.5, le troisième alinéa est remplacé par le texte suivant:

«Si les données de stabilité requises ne sont pas disponibles, les approches suivantes devraient être appliquées. En outre, l’application d’une approche isochrone (*******) avec un plan des températures d’entreposage analogue à celui du tableau 7 de la présente annexe permet de déterminer les instabilités potentielles des analytes et d’estimer les durées d’entreposage appropriées, et une telle approche peut également être utilisée.

(*******)  Lamberty, A., Schimmel, H., et Pauwels, J. (1998), The study of the stability of reference materials by isochronous measurements. Fres. J. Anal. Chem., 360, 359.»."

12)

Le point 2.5.2 est remplacé par le texte suivant:

«2.5.2.   Détermination de la stabilité du ou des analytes dans la matrice

13)

Le point 2.7 est modifié comme suit:

14)

Au point 2.9, le premier alinéa est remplacé par le texte suivant:

«Il n’est pas nécessaire de déterminer le rendement absolu de la méthode si un étalon interne, un étalonnage avec supplémentation de la matrice ou les deux sont disponibles. Dans tous les autres cas, le rendement absolu de la méthode doit être déterminé.».

15)

Au point 2.10, le dernier alinéa est remplacé par le texte suivant:

«Le coefficient de variation ne doit pas être supérieur aux valeurs indiquées dans le tableau 2 de la présente annexe pour le FM (étalon normalisé pour l’EI).».

16)

Au chapitre 3, le troisième alinéa est remplacé par le texte suivant:

«Lors de l’analyse de routine, l’analyse des matériaux de référence certifiés (MRC) est l’option à privilégier pour obtenir des preuves des performances de la méthode. Étant donné qu’il est rare de disposer de MRC contenant les analytes pertinents aux niveaux de concentration requis, il est également possible d’utiliser des matériaux de référence fournis et caractérisés par les LRUE ou les laboratoires titulaires d’une accréditation ISO/IEC 17043:2023 (********). Des matériaux de référence internes, qui font l’objet d’un contrôle régulier, peuvent également être utilisés.

(********)  ISO/IEC 17043:2023 Évaluation de la conformité — Exigences générales concernant les essais d’aptitude.»."