a) la documentation est accompagnée, s'il en existe, de documents de référence faisant autorité, qui démontrent que la maladie ou l'affection qui justifierait l'administration du médicament ne touche pas plus de cinq personnes sur dix mille dans la Communauté au moment où la demande de désignation est introduite;

b) la documentation contient tous les détails utiles sur l'affection à traiter et démontre, références scientifiques ou médicales à l'appui, que l'affection peut constituer une menace pour la vie ou entraîner une invalidité chronique;

c) la documentation fournie par le promoteur contient ou fait référence à une analyse bibliographique de la littérature scientifique pertinente et fournit des renseignements issus des bases de données appropriées de la Communauté, le cas échéant. En l'absence de bases de données communautaires, il est possible de faire référence aux bases de données de pays tiers, à condition de procéder aux extrapolations nécessaires;

d) si une maladie ou une affection a été étudiée dans le cadre d'autres activités communautaires portant sur les maladies rares, cette information est précisée. Dans le cas de maladies ou d'affections faisant partie de projets qui bénéficient d'un concours financier de la Communauté en vue d'améliorer la connaissance des maladies rares, un extrait adéquat des informations s'y rapportant est fourni, incluant des détails sur la prévalence de la maladie ou de l'affection en question.

a) la documentation contient tous les détails utiles sur l'affection à traiter et démontre, références scientifiques ou médicales à l'appui, que l'affection peut constituer une menace pour la vie, qu'elle est très invalidante, ou grave et chronique;

b) la documentation fournie par le promoteur contient des renseignements sur toutes les dépenses supportées par le fabricant durant la mise au point du médicament;

c) la documentation fournie précise toute subvention, incitation fiscale ou autre disposition de recouvrement de coûts dont le promoteur aurait bénéficié au sein de la Communauté ou dans des pays tiers;

d) si le médicament est déjà autorisé pour une indication ou si le médicament fait l'objet d'investigations en vue de l'autorisation d'une ou de plusieurs autres indications, la méthode utilisée pour répartir les coûts de développement entre les différentes indications est clairement expliquée et justifiée;

e) tous les coûts de développement que le promoteur s'attend à encourir après introduction de la demande de désignation sont spécifiés et justifiés;

f) tous les coûts de production et de commercialisation que le promoteur a encourus précédemment ainsi que ceux qu'il s'attend à encourir pendant les dix premières années suivant l'autorisation du médicament sont spécifiés et justifiés;

g) une estimation et un justificatif des recettes escomptées des ventes du médicament pendant les dix premières années suivant son autorisation sont fournis;

h) tous les coûts et recettes sont déterminés conformément aux pratiques comptables généralement acceptées et sont certifiés par un expert-comptable de la Communauté;

i) la documentation fournie contient des informations sur la prévalence et l'incidence, dans la Communauté, de l'affection qui justifierait l'administration du médicament, au moment où la demande de désignation est introduite.

a) des renseignements détaillés sont fournis sur toute méthode existante de diagnostic, de prévention ou de traitement de l'affection, ayant été autorisée dans la Communauté, accompagnés de références à la littérature scientifique et médicale ou à toute autre information pertinente. Ces méthodes peuvent consister en médicaments, dispositifs médicaux ou autres méthodes de diagnostic, de prévention ou de traitement autorisés et utilisés dans la Communauté;

b) la documentation expose les raisons pour lesquelles les méthodes visées au point a) ne sont pas jugées satisfaisantes

c) les raisons pour lesquelles on estime que le médicament faisant l'objet de la demande de désignation procurera un bénéfice notable aux personnes souffrant de l'affection.

a) Un promoteur souhaitant obtenir la désignation d'un médicament en tant que médicament orphelin introduit la demande de désignation à n'importe quel stade de développement du médicament avant la demande d'autorisation de mise sur le marché. Une demande de désignation peut, toutefois, être introduite pour une nouvelle indication d'un médicament déjà autorisé. Dans ce cas, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché introduit une demande d'autorisation de mise sur le marché distincte, couvrant uniquement la ou les indications orphelines.

b) Plusieurs promoteurs peuvent obtenir une désignation de médicament orphelin pour un même médicament destiné à prévenir, traiter ou diagnostiquer la même maladie ou affection, à condition qu'une demande de désignation complète, conformément aux lignes directrices visées à l'article 5, paragraphe 3, ait été introduite dans chaque cas.

c) Lorsqu'un médicament est désigné par le comité des médicaments orphelins, il est fait référence aux critères de désignation visés à l'article 2, paragraphe 1, ou à l'article 2, paragraphe 2, du présent règlement.

— «substance», une substance utilisée dans la fabrication d'un médicament à usage humain tel que défini à l'article 1er de la directive 65/65/CEE.

— «bénéfice notable», un avantage important sur le plan clinique ou une contribution majeure aux soins prodigués au patient.

a) supprimé;

b) «médicament similaire»: un médicament contenant une ou plusieurs substances actives similaires à celles contenues dans un médicament orphelin déjà autorisé et qui a la même indication thérapeutique;

c) «substance active similaire»: une substance active identique ou une substance active ayant les mêmes grandes caractéristiques de structure moléculaire (mais pas nécessairement toutes les mêmes caractéristiques de structure moléculaire) et qui agit par le même mécanisme. Toutefois, dans le cas des médicaments de thérapie innovante, pour lesquels les grandes caractéristiques de structure moléculaire ne peuvent pas être complètement définies, la similarité entre deux substances actives est évaluée sur la base des caractéristiques fonctionnelles et biologiques.

d) On entend par «médicament cliniquement supérieur», un médicament qui présente un avantage thérapeutique ou diagnostique notable par rapport aux effets d'un médicament orphelin autorisé, sous un ou plusieurs des angles suivants:

1) efficacité supérieure à celle d'un médicament orphelin autorisé (évaluée d'après l'effet constaté sur un paramètre cliniquement significatif dans des essais cliniques appropriés et bien contrôlés). En règle générale, il s'agit du même type de preuves que celles requises pour étayer une allégation concernant l'efficacité relative de deux médicaments différents. Des essais cliniques comparatifs directs sont généralement nécessaires, mais les comparaisons peuvent également reposer sur d'autres paramètres, y compris des paramètres d'évaluation intermédiaires. En tout état de cause, l'approche méthodologique retenue doit être justifiée

2) plus grande innocuité pour une importante proportion de la ou des populations concernées. Dans certains cas, des essais cliniques comparatifs directs seront nécessaires

3) dans les cas exceptionnels où il n'est pas démontré que le médicament présente une efficacité supérieure ou garantit une plus grande innocuité, il est prouvé que le médicament apporte d'une autre façon une contribution majeure au diagnostic ou aux soins prodigués au patient.