RAPPORT DE LA COMMISSION AU PARLEMENT EUROPÉEN ET AU CONSEIL conformément à l’article 25 du règlement (CE) n° 1394/2007 du Parlement européen et du Conseil concernant les médicaments de thérapie innovante et modifiant la directive 2001/83/CE ainsi que le règlement (CE) n° 726/2004 /* COM/2014/0188 final */
RAPPORT DE LA COMMISSION AU PARLEMENT
EUROPÉEN ET AU CONSEIL conformément à l’article 25 du règlement (CE)
n° 1394/2007 du Parlement européen et du Conseil concernant les
médicaments de thérapie innovante et modifiant la directive 2001/83/CE ainsi
que le règlement (CE) n° 726/2004 (Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE) 1. Introduction Les progrès scientifiques ont permis de créer un
nouveau type de médicaments issus de la thérapie génique, de la thérapie
cellulaire somatique ou de l’ingénierie tissulaire. Le règlement (CE)
n° 1394/2007 du Parlement européen et du Conseil concernant les
médicaments de thérapie innovante (ci-après le «règlement MTI») a été adopté en
2007 en vue d’établir un cadre commun pour la mise sur le marché des
médicaments dits «de thérapie innovante» (ci-après les «MTI»).[1] Le règlement MTI a été conçu pour garantir un
niveau élevé de protection de la santé humaine et pour assurer la libre circulation
des MTI dans l’Union. Sa pierre angulaire est l’obligation d’obtenir une
autorisation préalable de mise sur le marché pour tout MTI. Cette autorisation ne
peut être accordée que si une évaluation scientifique du profil de qualité, d’efficacité
et de sécurité démontre que les avantages l’emportent sur les risques. La
demande d’autorisation de mise sur le marché doit être soumise à l’Agence
européenne des médicaments (ci-après l’«Agence») et la décision finale est
prise par la Commission. Cette procédure garantit que ces produits sont évalués
par un organisme spécialisé (le comité des thérapies innovantes, ci-après le
«CTI») et que l’autorisation de mise sur le marché est valable dans tous les
États membres de l’Union. Le règlement MTI a habilité l’Agence à formuler
des recommandations scientifiques (ci-après les «classifications») quant à la
question de savoir si un produit donné devrait être considéré comme un MTI. Il
a aussi établi un nouvel instrument: la procédure de certification, destinée à
favoriser les PME qui ont participé à la phase initiale du développement de MTI,
mais qui n’ont pas eu les ressources nécessaires pour réaliser des essais
cliniques. En particulier, le fait de certifier que la qualité et les aspects
précliniques du développement sont conformes aux exigences réglementaires
applicables était censé aider les PME à attirer des capitaux et à transférer
plus facilement leurs activités de recherche vers des entités capables de commercialiser
des médicaments. Le règlement MTI est applicable depuis
le 30 décembre 2008. Une période transitoire a toutefois été
prévue pour les MTI déjà présents sur le marché de l’Union au moment de l’adoption
du règlement. Plus précisément, les produits issus de la thérapie génique et de
la thérapie cellulaire somatique devaient être mis en conformité avec les
dispositions du règlement le 30 décembre 2011 au plus tard, tandis que les
produits issus de l’ingénierie tissulaire devaient être mis en conformité avec nouvelles
exigences le 30 décembre 2012 au plus tard. Dans le cadre du présent rapport, élaboré
conformément à l’article 25 du règlement MTI, la Commission fait le point
sur la situation des MTI dans l’Union et analyse l’incidence du règlement sur
les thérapies innovantes. Le rapport tient compte des résultats de la
consultation publique sur l’application du règlement MTI, qui a été réalisée
par les services de la Commission (ci-après la «consultation publique»)[2]. 2. Activités de recherche et de
développement dans le domaine des thérapies innovantes dans l’Union: état des
lieux Des recherches importantes sont menées dans l’Union
dans le domaine des thérapies innovantes. Par exemple, jusqu’à 250 MTI
différents ont été notifiés dans la base de données EudraCT[3] entre 2004 et 2010. La majeure partie de la recherche dans les
thérapies innovantes est menée par des petites entreprises et des entités sans
but lucratif, qui représentent près de 70 % des commanditaires d’essais
cliniques de MTI notifiés via EudraCT, alors que les grandes entreprises
pharmaceutiques prennent en charge moins de 2 % de l’ensemble des essais.
De même, la plupart des demandes d’avis scientifiques adressées au CTI sont
également présentées par des PME (voir partie 3.5). Le processus qui va du lancement d'activités de
recherche à la commercialisation d'un médicament accessible aux patients est
généralement complexe. Seule une petite partie des molécules étudiées en vue de
leur éventuelle utilisation comme médicaments finissent par obtenir une
autorisation de mise sur le marché. La plupart n’atteignent même pas le stade de
l’expérimentation sur l’homme, et ce pour diverses raisons (par exemple lorsque
l’activité supposée de la molécule ou du mécanisme d’action n’est pas confirmée
ou lorsque des études précliniques démontrent que le profil de sécurité n’est
pas acceptable). On estime par ailleurs qu’en moyenne, moins d’un quart des
molécules soumises à des essais cliniques obtiennent une autorisation de mise
sur le marché. Il n'est pas rare que le délai entre l’identification d’une
substance active et l’autorisation du médicament dépasse dix ans. Les spécificités des thérapies innovantes sont une
source de difficultés supplémentaires pour les concepteurs de MTI. Par exemple,
en raison de la variabilité des matériaux de base, il est difficile de prouver
l’homogénéité du produit. De même, la petite taille des lots généralement disponibles
et leur courte durée de stabilité (quelques heures à quelques jours) rendent
parfois impossible toute expérimentation approfondie. En outre, il n’est pas
toujours possible de réaliser des essais cliniques à contrôle aléatoire, notamment
lorsque l’administration du produit exige une intervention chirurgicale (c’est
le cas de la majorité des produits issus de l’ingénierie tissulaire) ou qu'il n’existe
pas d’autre traitement. Le développement des MTI est aussi entravé par le
fait que les équipes de recherche ont souvent du mal à surmonter l'écueil que
constituent les procédures d’autorisation de mise sur le marché, en raison de moyens
financiers ou de connaissances réglementaires insuffisantes. Le rendement
incertain des investissements représente lui aussi un frein majeur pour les
investisseurs. 3. Aperçu de l’application du
règlement MTI entre le 1er janvier 2009 et le 30 juin 2013 Le règlement MTI joue un rôle important dans la
protection des patients contre les traitements scientifiquement infondés. Il a
aussi établi un cadre commun pour l’évaluation des thérapies innovantes dans l’Union.
La mise au point de thérapies innovantes n’en est
encore qu’à ses balbutiements et seuls quatre MTI ont obtenu une autorisation
de mise sur le marché. L'intensification marquée de l’activité du CTI en
matière d’avis scientifiques et de classifications, de même que la multitude d’essais
cliniques portant sur des MTI, témoignent du dynamisme de ce secteur de la recherche. 3.1. Un organisme spécialisé et un
cadre réglementaire adapté La mise en place du CTI, conformément à l’article 20
du règlement, a été une étape essentielle dans la mise en œuvre du règlement
MTI. Ce comité regroupe certains des meilleurs experts de l’Union en matière
d'évaluation de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité des MTI. Il s’est
réuni pour la première fois en janvier 2009. En outre, un groupe de coopération
a été établi en novembre 2010 entre le CTI et les organismes notifiés dans le
domaine des dispositifs médicaux afin de fournir au CTI des conseils sur les
MTI combinés[4]. Le règlement MTI habilite la Commission à adopter
des exigences spécifiques en ce qui concerne le contenu des demandes d’autorisation
de mise sur le marché, les bonnes pratiques de fabrication, les bonnes
pratiques cliniques et la traçabilité des MTI. Une modification de la partie IV
de l’annexe de la directive 2001/83/CE, adoptée le 14 septembre 2009, a permis
d'adapter certaines exigences en ce qui concerne le contenu des demandes d’autorisation
de mise sur le marché de MTI[5].
En outre, une ligne directrice révisée concernant les bonnes pratiques de
fabrication et contenant des adaptations spécifiques pour les MTI s’applique
depuis le 31 janvier 2013[6].
En revanche, la question de l’adoption d’exigences spécifiques applicables aux
bonnes pratiques cliniques et à la traçabilité reste en suspens, puisqu’il a
été jugé nécessaire d’acquérir davantage d’expérience en la matière afin de
mieux définir les types d’adaptations nécessaires[7]. Des dispositions spécifiques relatives à la
procédure de certification ont été adoptées par l’intermédiaire du règlement
(CE) n° 668/2009 de la Commission du 24 juillet 2009[8]. 3.2. Autorisations de mise sur le
marché Au 30 juin 2013, l’Agence avait reçu dix demandes
d’autorisation de mise sur le marché de MTI. Cinq d’entre elles concernaient
des produits qui se trouvaient déjà sur le marché de l’Union. Quatre ont franchi toutes les étapes de la
procédure et se sont vu octroyer une autorisation de mise sur le marché par la
Commission: - ChondroCelect, produit
issu de l’ingénierie tissulaire indiqué pour la réparation des lésions
cartilagineuses localisées et symptomatiques des condyles fémoraux du genou
chez l’adulte[9];
- Glybera, médicament issu de la
thérapie génique indiqué chez les patients adultes présentant un diagnostic de
déficit familial en lipoprotéine lipase (LPL) et souffrant de crises de
pancréatite sévères ou multiples malgré un régime pauvre en lipides[10]; - MACI, MTI combiné indiqué pour la
réparation des lésions symptomatiques et d’épaisseur totale touchant le
cartilage du genou (grades III et IV sur l’échelle modifiée d’Outerbridge), d’une
surface de 3 à 20 cm2, chez des patients adultes dont le
squelette est mature[11]; - Provenge, médicament issu de la
thérapie cellulaire somatique indiqué pour le traitement du cancer de la
prostate métastatique (non viscéral) résistant à la castration, asymptomatique
ou très peu symptomatique, chez les hommes adultes chez lesquels la
chimiothérapie n’est pas encore cliniquement indiquée[12]. En revanche, quatre demandes d’autorisation de
mise sur le marché n’ont pas abouti. L’une d’elles visait un produit qui se
trouvait déjà sur le marché avant l’entrée en vigueur du règlement MTI. Au 30 juin 2013, deux demandes d’autorisation de
mise sur le marché étaient en cours d’évaluation par le CTI. 3.3. Classifications Au 30 juin 2013, le CTI avait reçu 87 demandes et
émis 81 recommandations de classification[13].
Près de la moitié des demandes de classification reçues provenaient de PME, et
15 % supplémentaires émanaient d'organisations sans but lucratif. Les
demandes de classification soumises par de grandes entreprises pharmaceutiques
représentaient environ 5 % de l’ensemble des demandes. 3.4. Certifications Au 30 juin 2013, seules trois demandes de
certification avaient été soumises à l’Agence. Deux d’entre elles concernaient
exclusivement des données sur la qualité, tandis que la troisième portait sur
la qualité et les données non cliniques. Le CTI a accordé la certification dans
les trois cas. 3.5. Avis scientifique Au 30 juin 2013, l’Agence avait
rendu des avis scientifiques concernant des MTI à 93 reprises, et ce à l’égard
de 65 produits différents. Plus de 60 % des demandes d’avis scientifiques
ont été soumises par des PME et 6 % supplémentaires par des universités.
Les demandes émanant de grandes entreprises pharmaceutiques ont représenté
moins de 10 % de l’ensemble des demandes. Il convient en outre de noter que sept des dix
demandeurs d’autorisation de mise sur le marché avaient auparavant sollicité un
avis scientifique. 4. Analyse
La contribution du règlement MTI à la santé
publique pourrait être mesurée à l’aune de deux paramètres: 1) la disponibilité
de nouveaux MTI sur le marché de l’Union et 2) le degré d’efficacité et de
sécurité des MTI autorisés. Si les exigences énoncées par le règlement MTI semblent
suffisamment strictes pour garantir que les produits autorisés présentent un
bon profil de qualité, d’efficacité et de sécurité, il convient néanmoins d’examiner
si le niveau élevé de protection de la santé publique que le règlement est
censé favoriser n’est pas compromis par la mise sur le marché de produits
présentant des caractéristiques propres aux MTI, mais commercialisés en dehors
du cadre du règlement MTI (par exemple en vertu du cadre réglementaire
applicable aux tissus et aux cellules, aux dispositifs médicaux, etc.). Il y a également lieu de déterminer s’il est
possible de faciliter l’accès des patients à un plus grand nombre de MTI. 4.1. L’incidence du règlement MTI
sur la disponibilité des MTI existants 4.1.1 Les thérapies innovantes disponibles dans l’Union avant l’entrée
en vigueur du règlement MTI Il est difficile d’obtenir des chiffres précis sur
le nombre de médicaments de thérapie innovante disponibles sur le marché de l’Union
avant l’entrée en vigueur du règlement MTI. Cette situation s’explique en
partie par les difficultés inhérentes à l’application de la définition des
«MTI» (voir partie 4.3). Les États membres ont notifié 31 MTI
commercialisés légalement sur le marché de l’Union avant l’entrée en vigueur du
règlement MTI[14]. Ce chiffre doit être considéré avec prudence car, d’une part, le même
produit peut avoir été notifié par plusieurs États membres et, d’autre part,
tous les États membres n’ont pas été en mesure d’effectuer des notifications.
Même en ce qui concerne les États membres ayant effectué des notifications, il
n’est pas exclu que les chiffres communiqués soient incomplets, étant donné que
certains produits peuvent avoir été mis sur le marché en tant que tissus/cellules
ou dispositifs médicaux, alors qu’ils auraient pu relever de la définition des
MTI. Il convient de noter que certains États membres
ont indiqué qu’aucun MTI n’était disponible sur leur territoire avant l’entrée
en vigueur du règlement MTI, cette indisponibilité étant plus fréquente dans
les petits États membres. 4.1.2 Les thérapies innovantes après l’entrée en vigueur du
règlement MTI Le faible nombre de demandes d’autorisation de
mise sur le marché soumises à l’Agence (voir partie 3.2) indique que de
nombreux concepteurs de MTI disponibles sur le marché avant l’entrée en vigueur
du règlement MTI n’avaient pas demandé d’autorisation de mise sur le marché. D’après les données fournies par les États
membres, une soixantaine de dérogations à l’obligation d’obtenir une
autorisation de mise sur le marché avant la commercialisation de produits de
thérapies innovantes ont été accordées jusqu’en avril 2012[15], au titre de l’article 3, paragraphe 7 (dans le cadre de l’«exemption
hospitalière»), et d’autres dispositions de la directive 2001/83/CE, notamment
son article 5[16]. L’effet de l’entrée en vigueur du règlement MTI
sur la disponibilité de traitements déjà disponibles auparavant est donc
difficile à établir dans la pratique. D’une part, de nombreux MTI existants continuent à
être utilisés sans autorisation de mise sur le marché en vertu des dérogations
accordées par les États membres (exemption hospitalière ou autre). D’autre part, la plupart des MTI notifiés par les
États membres comme étant déjà commercialisés sur leur territoire avant l’entrée
en vigueur du règlement MTI étaient des produits contenant des chondrocytes (16
sur 31). Étant donné que l’autorisation de mise sur le marché en vertu du
règlement MTI est valable dans tous les États membres et que deux autorisations
de mise sur le marché ont été accordées pour des produits contenant des
chondrocytes, l’application du règlement MTI aurait en réalité pu permettre une
couverture plus vaste du territoire de l’Union en ce qui concerne ces produits. 4.2. Exemption hospitalière Le règlement MTI habilite les États membres à
autoriser l’utilisation de MTI spécialement conçus et préparés de façon
ponctuelle en l’absence d’une autorisation de mise sur le marché, à condition
que le produit soit utilisé dans un hôpital pour un patient déterminé et sous
la responsabilité professionnelle d’un médecin[17]. En
vertu de cette «exemption hospitalière», les exigences nationales appliquées en
matière de qualité, de traçabilité et de pharmacovigilance doivent être
équivalentes à celles qui sont requises pour les médicaments autorisés. L’«exemption hospitalière» permet d’administrer
aux patients un MTI dans des conditions contrôlées lorsqu’il n’existe pas de
médicament autorisé. En outre, elle facilite la recherche et le développement
dans le domaine des thérapies innovantes pour les organisations sans but
lucratif (comme les universités et les hôpitaux) et peut constituer une source
d’informations précieuse préalablement à une demande d'autorisation de mise sur
le marché. Toutefois, l’expérience acquise depuis l’entrée en
vigueur du règlement montre qu’un recours excessif à l’exemption hospitalière
risquerait de freiner la soumission de demandes d’autorisation de mise sur le
marché. Plus précisément, les MTI faisant l’objet d’une autorisation de mise
sur le marché présentent des coûts de développement et de maintenance plus
élevés que ceux qui sont mis à disposition par l’intermédiaire d’une exemption
hospitalière, étant donné que l’autorisation de mise sur le marché impose des
exigences plus strictes en ce qui concerne les données et les obligations
postérieures à la mise sur le marché. Les concepteurs sollicitant une
autorisation de mise sur le marché sont donc désavantagés par rapport à leurs
concurrents qui commercialisent leurs produits via l’exemption hospitalière. Si l’exemption hospitalière devenait le mode
habituel de commercialisation des thérapies innovantes, cela aurait des
conséquences néfastes pour la santé publique. Premièrement, les essais
cliniques restent le principal moyen de recueillir des informations fiables sur
le profil d’efficacité et de sécurité d’un médicament, et l’administration
systématique de médicaments complexes en l’absence d’essais cliniques
appropriés pourrait mettre les patients en danger. Deuxièmement, la collecte de
données sur l’efficacité et la sécurité du traitement serait gravement
compromise, étant donné que chaque site ne générerait que des informations
relatives à un petit nombre de patients et qu’aucune donnée ne serait transmise
aux autorités d’un autre État membre dans lequel le même type de produit
pourrait également être utilisé dans le cadre d’une exemption hospitalière. En
outre, le traitement ne serait pas accessible à tous les patients dans l’ensemble
de l’Union. Il est donc nécessaire de trouver un équilibre
entre, d’une part, la nécessité de veiller à ce que les MTI ne soient mis à la
disposition des patients qu’une fois que leur qualité, leur efficacité et leur
sécurité ont été dûment démontrées et, d’autre part, la nécessité de permettre
un accès plus rapide à de nouveaux traitements pour répondre à des besoins
médicaux insatisfaits. Le manque d'harmonisation des conditions imposées
par les États membres pour l’application de l’exemption fait également partie
des préoccupations formulées dans le cadre de la consultation publique. Cette
dérogation est utilisée de manière très différente d’un État membre à l’autre,
en partie à cause des interprétations hétérogènes de la notion de préparation
«ponctuelle». Par exemple, certains États membres interprètent cette notion de
manière restrictive et plafonnent le nombre de patients, tandis que d’autres ne
fixent pas de limites et appliquent la dérogation au cas par cas. La clarification des conditions dans lesquelles l’exemption
hospitalière est possible ainsi que des exigences applicables à cet égard
pourrait contribuer à améliorer le fonctionnement du marché intérieur des
thérapies innovantes. Dans ce contexte, il convient d’accorder une attention
particulière à la communication des résultats, et notamment des résultats
négatifs, afin que les patients ne soient pas exposés inutilement à des
traitements dangereux ou inefficaces. D’autres questions qui mériteraient d’être
clarifiées concernent entre autres: - le rôle des dispositions dérogatoires de la
directive 2001/83/CE autres que l’exemption hospitalière (et notamment les
dispositions de l'article 5, paragraphe 1) dans le contexte des MTI, - le rôle que les données résultant de l’utilisation
d’un produit en vertu d’une exemption hospitalière pourraient jouer dans le
cadre d’une demande d’autorisation de mise sur le marché. 4.3. Champ d’application du
règlement et classification des MTI 4.3.1. Champ d’application du règlement MTI Trois types de médicaments sont considérés comme
des MTI: les produits issus de la thérapie génique, ceux qui sont issus de la
thérapie cellulaire somatique et ceux qui sont issus de l’ingénierie
tissulaire. La classification d’un produit dans l’une ou l’autre de ces
catégories peut nécessiter une évaluation scientifique complexe. Plus
précisément, il peut être difficile de déterminer si la manipulation d’une
matière vivante doit être considérée comme substantielle. Même la question de
savoir si les cellules ou tissus sont destinés à remplir la même fonction chez
le donneur et chez le receveur peut être difficile à trancher dans certains cas
(c’est par exemple le cas pour la matière issue de la moelle osseuse). L’expérience tirée de l’application des
définitions des différentes catégories de MTI par le CTI montre que certains
aspects de la définition pourraient être clarifiés de manière à ce que les
définitions juridiques reflètent mieux la réalité scientifique sous‑jacente. Étant donné que les thérapies innovantes sont susceptibles
de faire l’objet de progrès scientifiques rapides, il convient en outre de
veiller à l’actualisation constante de la définition de la thérapie génique, de
la thérapie cellulaire somatique et de l’ingénierie tissulaire. De nouveaux
produits innovants, qui ne sont pas clairement couverts par les dispositions
existantes, sont mis au point. Par exemple, la mise au point de dispositifs
permettant de recueillir des cellules ou des tissus, de les transformer en
milieu confiné et de les réinjecter dans le corps du donneur en une seule et
même procédure soulève des questions quant à la manière dont ces traitements
devraient être réglementés (en particulier dans le cas d’une utilisation non
homologue). 4.3.2. Classification De plus en plus de produits biologiques innovants
présentent des caractéristiques susceptibles d’être couvertes par différentes
réglementations (relatives par exemple aux médicaments, aux dispositifs
médicaux, aux produits cosmétiques ou aux tissus et cellules). Il est essentiel
de définir clairement la réglementation applicable aux nouveaux produits pour
garantir un niveau approprié de protection de la santé publique. De plus, les
concepteurs doivent bien comprendre le cadre réglementaire qui s’appliquera à
leurs produits afin de pouvoir adapter la conception aux exigences pertinentes. Or, il est déjà arrivé que les autorités
compétentes des États membres parviennent à des conclusions divergentes quant à
la question de savoir si un produit devrait ou non être considéré comme un MTI.
Les disparités existant dans l’Union en ce qui concerne la classification des
MTI ont également soulevé des préoccupations dans le cadre de la consultation
publique réalisée par les services de la Commission en amont du présent
rapport. Le fait qu’un même produit puisse être soumis à
des exigences différentes d’un État membre à l'autre implique que le niveau de
protection de la santé publique varie en fonction du lieu de résidence du
patient. Non seulement la commercialisation d’un même produit sous des régimes
réglementaires différents n’est pas souhaitable sur le plan de la santé
publique, mais en plus, elle fait obstacle aux mesures d’incitation en faveur
de la mise au point de MTI. En premier lieu, les incertitudes liées au
potentiel de marché d’un produit découragent les investissements. En deuxième
lieu, les classifications divergentes d’un même produit faussent la concurrence
entre les concepteurs. En troisième et dernier lieu, l’application de
prescriptions réglementaires différentes d’un pays à l’autre de l’Union entrave
la libre circulation de ces produits. Le règlement MTI a chargé l’Agence de formuler des
recommandations scientifiques concernant la classification en tant que thérapie
innovante. Les avis sont fournis à titre gratuit et n’ont pas de caractère
contraignant. Le mécanisme de classification prévu par le
règlement MTI comporte deux points forts: premièrement, l’évaluation
centralisée offre un point de vue unique pour l’ensemble de l’Union et assure
la sécurité juridique; deuxièmement, la gratuité du service a incité les
petites entreprises à utiliser ce mécanisme (voir partie 3.3). Selon la
Commission, il s’agit là d’un résultat positif, puisqu’il peut contribuer à
garantir que le processus de conception de ces produits obéit dès le début à
des règles qui maximisent les chances d’obtenir une autorisation de mise sur le
marché. Toutefois, le mécanisme de classification actuel comporte
aussi certaines lacunes. Tout d’abord, une conclusion du CTI classant un
produit dans la catégorie des MTI peut ne pas être prise en compte par un concepteur
qui déciderait de commercialiser un produit sans générer de données relatives à
son efficacité et à sa sécurité et/ou sans respecter les exigences de qualité
et de pharmacovigilance propres aux médicaments. L’autre défaut du système
actuel tient au fait que les autorités compétentes des États membres n’ont pas
la possibilité de solliciter l’avis du CTI lorsqu’elles se demandent si un
produit devrait être considéré comme un MTI. 4.4. Exigences relatives à l’autorisation
de mise sur le marché de MTI 4.4.1. Considérations générales Le règlement MTI s’appuie sur les procédures,
notions et exigences applicables aux médicaments chimiques. Or, les
caractéristiques des MTI sont très différentes de celles des médicaments
chimiques. En outre, à la différence des médicaments chimiques, la recherche en
matière de thérapies innovantes est majoritairement conduite par des
universités, des organisations sans but lucratif et des PME qui n’ont que peu
de ressources financières et connaissent souvent mal le système réglementaire
applicable aux médicaments. La directive 2009/120/CE de la Commission prévoit
des exigences adaptées en ce qui concerne les informations que les demandeurs
doivent fournir lorsqu’ils sollicitent une autorisation de mise sur le marché
pour un MTI. La possibilité de recourir à une approche fondée sur le risque
pour déterminer l’étendue des données sur la qualité ainsi que celle des
données cliniques et non cliniques est également envisagée. Toutefois, la consultation publique révèle une
aspiration générale à davantage de souplesse, notamment dans le domaine de la
qualité, afin que les exigences relatives à la demande d’autorisation de mise
sur le marché tiennent dûment compte des progrès scientifiques et des
spécificités des MTI. Ce point de vue émane de répondants représentant l’industrie,
les patients, les hôpitaux, les universités et les organisations sans but
lucratif. Outre les éventuelles adaptations spécifiques des
exigences relatives aux données sur la qualité ou l’efficacité/la sécurité, il
a été proposé d’explorer aussi d’autres pistes pour réduire les coûts liés aux
obligations réglementaires, dans le but de donner un coup de pouce aux
thérapies innovantes. Ainsi, plusieurs des personnes interrogées lors de la
consultation publique ont suggéré la création d’une autorisation de mise sur le
marché qui serait octroyée sur la base de données limitées et destinée à être
utilisée dans un contexte restreint, notamment pour répondre à des besoins
médicaux insatisfaits. Les données
tirées des utilisations en contexte restrictif permettraient ensuite d’étendre
l’autorisation de mise sur le marché jusqu’à en faire une autorisation
classique. 4.4.2. Le cas des MTI autologues Dans le cas des produits autologues, les
cellules/tissus sont prélevés sur un patient, puis traités ou multipliés, et
enfin réintroduits dans le corps du même patient. La matière première (à savoir
les cellules/tissus) diffère d’un patient à l’autre et le procédé de
fabrication de ces produits présente donc des spécificités que d’autres
médicaments n’ont pas. Or, tous les produits autologues ne présentent pas
les mêmes difficultés de fabrication. À cet égard, il convient de distinguer
deux scénarios distincts. Dans le premier cas de figure, les produits
autologues pour lesquels les cellules/tissus du patient sont transportés vers
une entreprise pharmaceutique; le médicament final est ensuite livré à l’hôpital,
la greffe ou l'injection se faisant chez le même patient. ChondroCelect, MACI
et Provenge, qui ont fait l’objet d’une procédure centralisée d’autorisation de
mise sur le marché, font partie de cette catégorie de MTI autologues. Dans le
second cas, les cellules/tissus du patient sont manipulés au sein de l’hôpital
(par exemple au moyen de dispositifs médicaux conçus pour séparer et manipuler
les cellules), puis réadministrés au même patient. Lors de la consultation publique, certains
répondants ont considéré que les MTI autologues ne devraient pas être
réglementés comme des médicaments. S’il est vrai que cette approche permettrait
de réduire les coûts de conception liés à l’utilisation de ces produits, la
Commission estime que la nécessité d’assurer un niveau adéquat de protection de
la santé publique doit l’emporter sur les considérations économiques. Le fait de réglementer ces produits comme des
médicaments garantit que leur rapport bénéfices/risques a été jugé positif par
un organisme indépendant et hautement spécialisé, que les patients font l’objet
d’un suivi après le traitement et que les professionnels de la santé peuvent
avoir connaissance des effets durables du traitement (en matière non seulement
de sécurité, mais aussi d’efficacité). Il importe néanmoins que les exigences applicables
aux produits autologues soient proportionnées et adaptées à leurs spécificités.
Si les produits autologues fabriqués au sein de l’hôpital avant leur
administration au patient devaient respecter les mêmes exigences en matière de
contrôle de la qualité et de fabrication que les médicaments chimiques
normalisés, leur mise au point serait entravée dans la pratique, puisque chaque
traitement devrait s’accompagner d’un certificat de libération des lots et
chaque hôpital devrait être titulaire d’une licence de fabrication. 4.4.3. Le cas des MTI combinés Un MTI combiné est un MTI qui contient des
cellules ou des tissus viables et intègre directement un ou plusieurs
dispositifs médicaux. Les MTI comportant un dispositif, mais contenant des
cellules ou des tissus non viables sont également considérés comme des MTI
combinés dès lors que l’action des cellules ou tissus sur le corps humain prime
celle du dispositif. Les règles actuelles prévoient que l’évaluation
scientifique finale des MTI combinés incombe au CTI. Toutefois, en ce qui
concerne le dispositif, l’Agence doit se fonder sur l’évaluation des organismes
notifiés (si celle-ci existe). Si aucune évaluation n’est disponible auprès des
organismes notifiés, l’Agence est en principe tenue de consulter un organisme
notifié, à moins que le CTI ne juge cette démarche inutile. La consultation publique a montré que l’évaluation
séparée du dispositif médical et du médicament est globalement perçue comme une
charge excessive lorsque le dispositif n’est pas commercialisé séparément. En
effet, les répondants se sont montrés très favorables au principe d’une
évaluation unique (par le CTI) pour les MTI dans lesquels le dispositif fait
partie intégrante du produit (c’est-à-dire tous les MTI combinés). La
consultation publique a aussi révélé que les parties intéressées ont du mal à
comprendre l’interaction entre l’Agence et les organismes notifiés dans la
pratique. Par ailleurs, la consultation a mis en évidence un
risque existant dans le cadre actuel, à savoir que les concepteurs pourraient
être davantage tentés d’utiliser des dispositifs médicaux déjà autorisés (même
s’ils envisagent une utilisation différente de celle qui est prévue pour le MTI
combiné) que de mettre au point des dispositifs nouveaux et mieux ciblés,
pensant peut-être que le choix d’un dispositif portant le marquage «CE»
permettra d’alléger la procédure réglementaire. 4.5. Procédure
d’autorisation de mise sur le marché Le règlement MTI exige que les demandes d’autorisation
de mise sur le marché des thérapies innovantes soient soumises à l’Agence. L’évaluation
scientifique de ces demandes fait intervenir jusqu’à cinq comités. Plus
précisément: i) le
CTI évalue la demande d’autorisation de mise sur le marché et donne son avis au
comité des médicaments à usage humain; ii) le
comité des médicaments à usage humain adopte un avis qui est transmis à la
Commission; iii) le
comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance fournit
des recommandations sur des questions de pharmacovigilance au comité des
médicaments à usage humain; iv) le
comité pédiatrique intervient sur les aspects relatifs aux obligations imposées
par le règlement (CE) n° 1901/2006 du Parlement européen et du Conseil[18]; v) enfin,
le comité des médicaments orphelins donne des avis scientifiques à la
Commission sur les aspects relatifs à l’application des incitations relatives
aux médicaments orphelins (par conséquent, ce comité n’intervient que si le
demandeur sollicite le statut de médicament orphelin). La procédure actuelle d’autorisation de mise sur
le marché s’est avérée difficile à gérer dans la pratique, et elle est
déconcertante pour les demandeurs potentiels, qui n’ont généralement aucune
connaissance de la procédure centralisée d’autorisation de mise sur le marché.
À cet égard, la consultation publique a montré que la procédure qu'applique
l'Agence pour évaluer les MTI est jugée trop fastidieuse, notamment par les PME
et les organisations sans but lucratif. En somme, l’expérience acquise depuis l’entrée en
vigueur du règlement MTI indique qu’il est possible de rationaliser la
procédure d’évaluation des MTI. La simplification de cette procédure devrait
non seulement présenter des avantages pour les demandeurs potentiels, mais
aussi garantir une évaluation sérieuse de ces produits complexes et une
répartition claire des responsabilités au sein de l’Agence dans la réalisation de
cette tâche. 4.6. Certification La certification des données sur la qualité et des
données non cliniques par l’Agence est un instrument d’un nouveau genre destiné
à aider les PME à attirer des investissements ou à obtenir les recettes
nécessaires pour concevoir des MTI. Par analogie avec les réductions appliquées
dans le cas des avis scientifiques, l’Agence a appliqué une réduction de
90 % sur les redevances afférentes aux demandes de certification soumises
par des PME[19]. Or, il est décevant de constater que seul un très
petit nombre de demandes de certification ont été présentées. Le faible recours
à la procédure de certification s’explique en partie par le fait que les
entités non commerciales sont exclues du système de certification. L’élargissement
de la catégorie de demandeurs pouvant solliciter une certification contribuerait
donc probablement à accroître la valeur de cet instrument. En outre, les résultats de la consultation
publique et de l’enquête réalisée par l’EMA[20]
montrent que la valeur de la certification pourrait augmenter pour peu qu’il
soit procédé à quelques changements, par exemple si le lien entre la
certification et la procédure d’autorisation de mise sur le marché était
clarifié ou si le système de certification était étendu à d’autres parties du
dossier (à savoir les aspects cliniques). 4.7. Avis scientifique Il est important que les concepteurs de MTI et les
autorités soient en contact dès les premières phases du processus, afin que les
activités de conception soient organisées au mieux pour maximiser les chances d’obtenir
une autorisation de mise sur le marché. Il est crucial que les concepteurs qui
ne sont pas familiarisés avec les procédures d’autorisation de mise sur le
marché sachent dès les premières étapes de la conception quelles sont les
exigences à respecter pour démontrer l’efficacité et la sécurité du produit. Afin d’inciter les concepteurs de MTI à discuter
de la mise au point de leurs produits avec l’Agence, le règlement MTI a prévu d’importantes
réductions de redevances pour les demandes d’avis scientifiques. Cette
réduction a atteint 90 % dans le cas des PME. Le grand nombre de demandes d’avis scientifiques
reçues par l’Agence au cours de la période considérée dans le présent rapport
constitue une évolution positive qui peut contribuer à transposer les activités
de recherche en médicaments. Il est particulièrement important de souligner que
la majorité des demandes d’avis scientifiques ont été soumises par des PME
(voir partie 3.5). La forte réduction des redevances accordée aux PME a donc
porté ses fruits. A contrario, le fait que certaines organisations
sans but lucratif ne puissent pas bénéficier de ces réductions a été critiqué
lors de la consultation publique. Le
faible pourcentage de demandes d’avis scientifiques émanant des universités
(6 %) donne à penser qu’une réduction des redevances analogue à celle qui
est appliquée aux PME pourrait encourager les chercheurs travaillant en milieu
universitaire (ou dans un autre contexte sans but lucratif) à solliciter un
avis scientifique de la part de l’Agence. 4.8. Réductions du montant des redevances
perçues pour les demandes d’autorisation de mise sur le marché et obligations
postérieures à la mise sur le marché Le montant des redevances liées aux demandes d’autorisation
de mise sur le marché et aux activités postérieures à la mise sur le marché (au
cours de la première année suivant l’octroi de l’autorisation) a été réduit de
50 % pour les PME et les hôpitaux chaque fois que les MTI concernés
présentaient un intérêt de santé publique. Ces réductions étaient cependant
limitées dans le temps et ne s’appliquent plus. Il est difficile de tirer des conclusions
générales sur l’impact de la réduction du montant des redevances, car seules
deux autorisations de mise sur le marché ont été octroyées au cours de la
période de validité desdites réductions. Toutefois, en règle générale, les
coûts liés à des activités postérieures à la mise sur le marché peuvent être
très importants, en particulier si de nombreuses obligations postérieures à la
mise sur le marché sont imposées. Ces coûts peuvent être trop lourds pour les
petites entreprises, surtout tant que le médicament ne génère pas encore de
recettes (c’est-à-dire en attendant l’aval des organismes nationaux compétents
pour les procédures de remboursement). 5. Conclusions Les thérapies innovantes peuvent apporter d’immenses
bénéfices aux patients. Toutefois, de nombreuses inconnues subsistent et il est
donc important de mettre en place des contrôles adéquats afin d’éviter toute conséquence
néfaste pour la santé publique. Le règlement MTI protège les patients en exigeant
que les MTI fassent l’objet d’un examen indépendant réalisé par les meilleurs
experts de l’Union sur la base de normes élevées en matière de qualité, d’efficacité
et de sécurité avant d’être mis à la disposition des patients. Or, des exigences excessives pourraient avoir des
conséquences néfastes pour la santé publique, puisqu’elles risqueraient d’empêcher
la mise au point de traitements efficaces qui répondraient à des besoins
médicaux insatisfaits. Une réglementation dans ce domaine devrait permettre de
créer les conditions qui facilitent l’émergence de nouveaux médicaments tout en
garantissant un haut niveau de protection de la santé publique. De même, il est
important que le cadre réglementaire soit adapté à la rapidité des progrès
scientifiques. L’expérience accumulée depuis l’entrée en vigueur
du règlement MTI montre qu’il est possible d’aider la recherche à mettre au
point des MTI accessibles aux patients dans l’ensemble de l’Union tout en
maintenant un niveau élevé de protection de la santé publique, et notamment: - de
clarifier le champ d’application du règlement MTI en affinant les définitions
actuelles des MTI et en réfléchissant au cadre réglementaire approprié qui
permettrait de couvrir les nouveaux produits innovants échappant aux
dispositions existantes, - d’envisager
des mesures visant à éviter les disparités dans la classification des MTI au
sein de l’Union, - de
clarifier les conditions d’application de l’exemption hospitalière et le rôle
des données ainsi obtenues dans le cadre des procédures d’autorisation de mise
sur le marché, - de
réviser les conditions d’autorisation des MTI en vue de garantir que les
exigences applicables en la matière sont proportionnées et bien adaptées aux
spécificités de ces médicaments, en prêtant une attention particulière aux
produits autologues, - de
rationaliser le processus d’autorisation de mise sur le marché, - d’élargir
la procédure de certification et de clarifier le lien entre la certification et
la procédure d’autorisation de mise sur le marché, - de
créer un environnement plus favorable aux concepteurs de MTI travaillant dans
une université ou dans un organisme sans but lucratif, y compris en les
encourageant à prendre contact au plus tôt avec les autorités grâce à l’application
de la réduction des redevances pour les avis scientifiques et en étendant le
système de certification à ces concepteurs, - d’envisager
d’éventuelles réductions de redevances visant à atténuer l’impact financier des
obligations postérieures à la mise sur le marché. [1] Règlement (CE) nº 1394/2007 du Parlement européen
et du Conseil du 13 novembre 2007 concernant les médicaments de thérapie
innovante et modifiant la directive 2001/83/CE ainsi que le règlement (CE)
n° 726/2004 (JO L 324 du 10.12.2007, p. 121). [2] http://ec.europa.eu/health/files/advtherapies/2013_05_pc_atmp/2013_04_03_pc_summary.pdf [3] Base de données regroupant tous les essais cliniques
entamés dans l’Union après le 1er mai 2004. [4] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2010/12/WC500099532.pdf
[5] Directive 2009/120/CE de la Commission modifiant la
directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil instituant un code
communautaire relatif aux médicaments à usage humain en ce qui concerne les
médicaments de thérapie innovante (JO L 242 du 15.9.2009, p. 3). [6] http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/vol4-an2__2012-06_en.pdf. [7] Les services de la Commission ont toutefois publié
certaines recommandations relatives aux bonnes pratiques cliniques (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/2009_11_03_guideline.pdf).
[8] Règlement (CE) n° 668/2009 de la Commission du 24
juillet 2009 mettant en œuvre le règlement (CE) n° 1394/2007 du Parlement
européen et du Conseil pour ce qui est de l’évaluation et de la certification
des données sur la qualité et des données non cliniques concernant les
médicaments de thérapie innovante développés par les micro, petites et moyennes
entreprises (JO L 194 du 25.7.2009, p. 7). [9] Décision d'exécution C(2009) 7726 de la Commission
du 5.10.2009 portant autorisation de mise sur le marché du «ChondroCelect». [10] Décision d'exécution C(2012) 7708 de la Commission du
25.10.2012 portant autorisation de mise sur le marché du «Glybera». [11] Décision d'exécution C(2013) 4190 de la Commission du
27.6.2013 portant autorisation de mise sur le marché du «Maci». [12] Décision d'exécution C(2013) 5841 de la Commission du
6.9.2013 portant autorisation de mise sur le marché du «Provenge». [13] La procédure de classification était en cours pour les six
demandes restantes. [14] Données centralisées issues des enquêtes réalisées par
l’Agence européenne des médicaments en 2007 et 2009. [15] http://ec.europa.eu/health/files/advtherapies/2013_05_pc_atmp/07_2_pc_atmp_2013.pdf [16] Aux termes de l’article 5, paragraphe 1, de la directive
2001/83/CE, un État membre peut exclure des dispositions de la directive les
médicaments fournis pour répondre à une commande loyale et non sollicitée,
élaborés conformément aux spécifications d’un professionnel de santé agréé et
destinés à ses malades particuliers sous sa responsabilité personnelle directe. [17] Article 28, paragraphe 2, du règlement MTI,
modifiant l’article 3 de la directive 2001/83/CE. [18] Règlement (CE) n° 1901/2006 du Parlement européen et
du Conseil relatif aux médicaments à usage pédiatrique, modifiant le règlement
(CEE) n° 1768/92, les directives 2001/20/CE et 2001/83/CE ainsi que le
règlement (CE) n° 726/2004 (JO L 378 du 27.12.2006, p. 1). [19] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/07/WC500146978.pdf [20] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/02/WC500138476.pdf