1.   Le fabricant de substances actives (ci-après le «fabricant») établit, décrit dans un document et applique un système qui lui permet de gérer efficacement la qualité de ces substances durant les opérations de fabrication qu'il effectue (ci-après le «processus de fabrication»). Ce système repose sur la participation active de la direction et du personnel affecté à la fabrication.

Le système de gestion de la qualité doit permettre de garantir que les substances actives répondent aux spécifications de qualité et de pureté établies conformément à l'article 12, paragraphe 1.

Il englobe la gestion des risques afférents à la qualité.

2.   Le fabricant attribue la responsabilité de l'assurance de la qualité et du contrôle de la qualité à une «unité de la qualité» indépendante de l'unité de production.

3.   Le fabricant effectue régulièrement des audits internes et assure le suivi des résultats obtenus.

1.   Le fabricant veille à ce qu'un nombre suffisant de membres de son personnel ait les qualifications nécessaires — acquises par l'éducation, la formation ou l'expérience — pour effectuer et surveiller les opérations de fabrication des substances actives.

2.   Le personnel respecte les règles d'hygiène et de salubrité dans la zone de fabrication. L'accès à la zone de fabrication est interdit aux membres du personnel:

1.   Les bâtiments et installations utilisés pour la fabrication des substances actives sont situés, conçus et construits de manière à convenir aux opérations prévues et à faciliter leur nettoyage et leur entretien, eu égard au type et à l'étape de fabrication pour lesquels ils sont utilisés.

Les installations ainsi que les circuits suivis dans celles-ci par les matières et les membres du personnel sont conçus de manière à garantir que les différentes substances et matières sont toujours séparées et ne se contaminent pas.

2.   Les bâtiments sont correctement entretenus et réparés et maintenus en état de propreté.

3.   Les substances actives hautement sensibilisantes sont fabriquées dans des zones de production séparées.

Lors de l'accomplissement d'opérations de production, le fabricant examine la nécessité de prévoir des zones de production séparées pour d'autres substances actives susceptibles de nuire à la santé humaine en raison de leur activité ou de leur nature toxique ou infectieuse. Aux fins de cet examen, il évalue le risque que ces substances actives présentent pour la santé publique en tenant compte de l'activité, de la toxicité et de l'infectiosité des substances actives, ainsi que des procédures de réduction des risques en vigueur. L'examen est détaillé dans un document écrit.

Lorsqu'il ressort de cet examen qu'une substance active présente un risque de nocivité pour la santé humaine, cette substance est produite dans des zones de production séparées.

1.   L'équipement utilisé pour la fabrication de substances actives est conçu, dimensionné et placé de manière à permettre son utilisation aux fins prévues, son nettoyage, son entretien et, le cas échéant, sa désinfection.

L'équipement est construit et utilisé de telle sorte que les surfaces entrant en contact avec des matières premières, des matières de départ, des produits intermédiaires ou des substances actives ne modifient pas la qualité des matières premières, des matières de départ, des produits intermédiaires ou des substances actives dans une mesure telle qu'ils ne satisfont plus aux spécifications établies conformément à l'article 12, paragraphe 1.

2.   Le fabricant définit par écrit les procédures de nettoyage de l'équipement et de contrôle ultérieur de son aptitude à être réutilisé dans le processus de fabrication.

3.   Les appareils de contrôle, de pesage, de mesurage, de suivi et d'essai qui sont essentiels pour garantir la qualité des substances actives sont étalonnés conformément à des procédures écrites et suivant un calendrier prédéfini.

1.   Le fabricant dispose d'un système de documentation et de procédures écrites se rapportant à l'ensemble du processus de fabrication et il assure sa gestion.

Tous les documents en rapport avec le processus de fabrication sont élaborés, révisés, approuvés et distribués conformément aux procédures écrites.

Le fabricant archive les informations concernant, au moins, les éléments suivants, qui se rapportent au processus de fabrication:

L'émission, la révision, le remplacement et le retrait des documents se rapportant au processus de fabrication sont contrôlés, et les informations relatives à la révision, au remplacement et au retrait de ces documents sont archivées.

2.   Toutes les actions se rapportant à la qualité qui sont menées au cours du processus de fabrication sont enregistrées au moment où elles sont accomplies. Toute dérogation aux procédures écrites visées à l'article 7, paragraphe 1, est consignée et expliquée. Les dérogations portant atteinte à la qualité de la substance active ou empêchant que la substance active satisfasse aux spécifications visées à l'article 12, paragraphe 1, sont examinées, et les informations relatives à cet examen et aux conclusions qu'il permet de tirer sont consignées.

3.   Après avoir effectué les opérations de production et de contrôle, le fabricant conserve toutes les archives s'y rapportant pendant au moins un an après la date de péremption du lot. Pour les substances actives assorties d'une date de recontrôle, le fabricant conserve ces archives pendant au moins trois ans après que la totalité du lot a été mise sur le marché.

1.   Le fabricant dispose de procédures écrites destinées à garantir la qualité des matières entrantes, procédures qui concernent les éléments suivants:

2.   Le fabricant dispose d'un système d'évaluation des fournisseurs de matières critiques.

1.   Les opérations de production sont soumises à des contrôles visant à surveiller et à ajuster le processus de fabrication ou à vérifier que la substance active satisfait aux spécifications de qualité et de pureté établies conformément à l'article 12, paragraphe 1. Les opérations de production qui sont essentielles pour garantir la conformité de la substance active aux spécifications de qualité visées à l'article 12, paragraphe 1, sont effectuées sous le contrôle visuel de membres du personnel qualifiés ou soumises à un contrôle équivalent.

2.   Le pesage et le mesurage des matières premières et des matières de départ sont effectués avec précision et d'une manière qui préserve leur aptitude à l'emploi.

3.   Les opérations de production, dont les opérations faisant éventuellement suite à la purification des produits intermédiaires ou de la substance active, sont effectuées de manière à empêcher la contamination, par d'autres matières, des matières premières, des matières de départ, des produits intermédiaires et des substances actives.

1.   Les récipients offrent une protection adéquate contre la dégradation ou la contamination de la substance active, depuis son conditionnement jusqu'à son utilisation dans la fabrication de médicaments.

2.   Le stockage, l'impression et l'utilisation d'étiquettes sur le conditionnement des substances actives sont soumis à un contrôle. Les étiquettes comprennent toutes les informations nécessaires pour garantir la qualité de la substance active.

1.   Le fabricant établit les spécifications de qualité et de pureté des substances actives qu'il fabrique, ainsi que des matières premières, des matières de départ et des produits intermédiaires utilisés dans ce processus de fabrication.

2.   Des essais de laboratoire sont effectués pour vérifier la conformité aux spécifications visées au premier paragraphe.

Le fabricant émet des certificats d'analyses pour chaque lot de substance active, à la demande:

3.   Le fabricant surveille la stabilité de la substance active au moyen d'études de stabilité. Une date de péremption ou de recontrôle des substances actives est fixée sur la base d'une évaluation des résultats de ces études. Des échantillons dûment identifiés de la substance active sont conservés conformément au plan d'échantillonnage établi en fonction de la durée de conservation de cette substance.

1.   Avant d'apporter une modification au processus de fabrication susceptible d'avoir une incidence sur la production et le contrôle de la substance active, le fabricant en évalue les effets potentiels sur la qualité de cette substance.

2.   Les modifications du processus de fabrication qui portent atteinte à la qualité de la substance active ne sont pas appliquées.

3.   Le fabricant d'une substance active informe sans délai les fabricants de médicaments auxquels il fournit cette substance de toute modification du processus de fabrication susceptible de porter atteinte à la qualité de celle-ci.

1.   Les lots de substances actives et de produits intermédiaires qui ne satisfont pas aux spécifications établies conformément à l'article 12, paragraphe 1, sont refusés, étiquetés en conséquence et mis en quarantaine.

2.   Les fabricants qui retraitent ou retravaillent des lots refusés d'une substance active non conforme aux spécifications ou qui récupèrent des matières premières et des solvants en vue de leur réutilisation dans le processus de fabrication appliquent les procédures établies conformément à l'article 7, paragraphe 1, et effectuent les contrôles appropriés pour s'assurer:

3.   Les substances actives renvoyées sont identifiées en conséquence et mises en quarantaine.

1.   Le fabricant enregistre et examine toutes les réclamations relatives à la qualité.

2.   Le fabricant établit des procédures concernant le rappel du marché des substances actives.

3.   Si la substance active rappelée constitue une menace grave pour la santé publique, le fabricant en informe sans délai les autorités compétentes.

1.   Les opérations de fabrication ou liées à la fabrication prises en charge par une autre partie (ci-après le «fabricant sous contrat») pour le compte du fabricant de la substance active font l'objet d'un contrat écrit.

Celui-ci énonce clairement les responsabilités du fabricant sous contrat en ce qui concerne le respect des bonnes pratiques de fabrication.

2.   Le fabricant de la substance active vérifie que les opérations prises en charge par un fabricant sous contrat sont effectuées dans le respect des bonnes pratiques de fabrication.

3.   Les opérations de fabrication ou liées à la fabrication confiées à un fabricant sous contrat ne sont sous-traitées auprès d'un tiers qu'avec l'accord écrit du fabricant de la substance active.