02001L0020 — FR — 01.01.2022 — 003.001
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DIRECTIVE 2001/20/CE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL du 4 avril 2001 (JO L 121 du 1.5.2001, p. 34) |
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RÈGLEMENT (CE) No 1901/2006 DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL du 12 décembre 2006 |
L 378 |
1 |
27.12.2006 |
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RÈGLEMENT (CE) No 596/2009 DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL du 18 juin 2009 |
L 188 |
14 |
18.7.2009 |
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DIRECTIVE (UE) 2022/642 DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL du 12 avril 2022 |
L 118 |
4 |
20.4.2022 |
DIRECTIVE 2001/20/CE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL
du 4 avril 2001
concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain
Article premier
Champ d'application
La Commission publie ces principes et règles détaillées.
Article 2
Définitions
Aux fins de la présente directive, on entend par:
«essai clinique»: toute investigation menée chez l'homme, afin de déterminer ou de confirmer les effets cliniques, pharmacologiques et/ou les autres effets pharmacodynamiques d'un ou de plusieurs médicaments expérimentaux, et/ou de mettre en évidence tout effet indésirable d'un ou de plusieurs médicaments expérimentaux, et/ou d'étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination d'un ou de plusieurs médicaments expérimentaux, dans le but de s'assurer de leur innocuité et/ou efficacité.
Sont compris les essais cliniques réalisés sur un site unique ou sur des sites multiples, dans un ou plusieurs États membres;
«essai clinique multicentrique»: essai clinique réalisé selon un même protocole, mais sur des sites différents et donc par plusieurs investigateurs, les sites de l'essai pouvant se trouver dans un seul État membre, dans plusieurs États membres et/ou dans des États membres et des pays tiers;
«essai non interventionnel»: étude dans le cadre duquel le ou les médicaments sont prescrits de la manière habituelle conformément aux conditions fixées dans l'autorisation de mise sur le marché. L'affectation du patient à une stratégie thérapeutique donnée n'est pas fixée à l'avance par un protocole d'essai, elle relève de la pratique courante et la décision de prescrire le médicament est clairement dissociée de celle d'inclure le patient dans l'étude. Aucune procédure supplémentaire de diagnostic ou de surveillance ne doit être appliquée aux patients et des méthodes épidémiologiques sont utilisées pour analyser les données recueillies;
«médicament expérimental»: principe actif sous forme pharmaceutique ou placebo expérimenté ou utilisé comme référence dans un essai clinique, y compris les produits bénéficiant déjà d'une autorisation de mise sur le marché, mais utilisés ou formulés (présentation ou conditionnement) différemment de la forme autorisée, ou utilisés pour une indication non autorisée ou en vue d'obtenir de plus amples informations sur la forme autorisée;
«promoteur»: personne, entreprise, institut ou organisme responsable du lancement, de la gestion et/ou du financement d'un essai clinique;
«investigateur»: un médecin ou une personne exerçant une profession agréée dans l'État membre aux fins de travaux d'investigation en raison des connaissances scientifiques et de l'expérience dans le domaine des soins aux patients qu'elle requiert. L'investigateur est responsable de la conduite de l'essai clinique sur un site. Si, sur un site, l'essai est réalisé par une équipe, l'investigateur est le responsable de l'équipe et peut être appelé investigateur principal;
«brochure pour l'investigateur»: ensemble des données cliniques ou non concernant le ou les médicaments expérimentaux, et qui sont pertinentes pour l'étude de ce(s) produit(s) chez l'homme;
«protocole»: document décrivant le ou les objectifs, la conception, la méthode, les aspects statistiques et l'organisation d'un essai. Le terme protocole recouvre le protocole, ses versions successives et ses modifications;
«participant»: personne qui participe à un essai clinique, qu'il reçoive le médicament expérimental ou serve de témoin;
«consentement éclairé»: décision, qui doit être écrite, datée et signée, de participer à un essai clinique, prise de plein gré après avoir été dûment informé de la nature, de la portée, des conséquences et des risques et avoir reçu une documentation appropriée, par une personne capable de donner son consentement ou, s'il s'agit d'une personne qui n'est pas en mesure de le faire, par son représentant légal; si la personne concernée n'est pas en mesure d'écrire, elle peut donner, dans des cas exceptionnels prévus par la législation nationale, son consentement oral en présence d'au moins un témoin;
«comité d'éthique»: organe indépendant, dans un État membre, composé de professionnels de la santé et de membres non médecins, chargé de préserver les droits, la sécurité et le bien-être des participants à un essai et de rassurer le public à ce sujet, notamment en formulant un avis sur le protocole d'essai, l'aptitude des investigateurs et l'adéquation des installations, ainsi que sur les méthodes et les documents à utiliser pour informer les participants aux essais en vue d'obtenir leur consentement éclairé;
«inspection»: activité menée par une autorité compétente et consistant à procéder à l'examen officiel des documents, installations, enregistrements, systèmes d'assurance qualité et de tout autre élément qui, de l'avis de l'autorité compétente, ont trait à l'essai clinique et qui peuvent se trouver sur le site de l'essai, dans les locaux du promoteur et/ou de l'organisme de recherche sous-traitant ou dans tout autre établissement que l'autorité compétente juge nécessaire d'inspecter;
«événement indésirable»: toute manifestation nocive chez un patient ou un participant à un essai clinique traité par un médicament, et qui n'est pas nécessairement liée à ce traitement;
«effet indésirable»: toute réaction nocive et non désirée à un médicament expérimental, quelle que soit la dose administrée;
«événement indésirable grave ou effet indésirable grave»: événement indésirable ou effet indésirable qui, quelle que soit la dose, entraîne la mort, met en danger la vie du participant, nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l'hospitalisation, provoque un handicap ou une incapacité importants ou durables, ou bien, se traduit par une anomalie ou une malformation congénitales;
«effet indésirable inattendu»: effet indésirable dont la nature ou la gravité ne concorde pas avec les informations relatives au produit (par exemple, la brochure pour l'investigateur pour un produit expérimental non autorisé ou, dans le cas d'un produit autorisé, la notice jointe au résumé des caractéristiques du produit).
Article 3
Protection des participants aux essais cliniques
Un essai clinique ne peut être entrepris que si, notamment:
les risques et inconvénients prévisibles ont été pesés au regard du bénéfice attendu pour le sujet participant à l'essai et pour d'autres patients actuels et futurs. Un essai clinique ne peut commencer que si le comité d'éthique et/ou l'autorité compétente conclut que les bénéfices attendus sur le plan thérapeutique et en matière de santé publique justifient les risques et ne peut se poursuivre que si le respect de cette exigence est constamment surveillé;
le sujet participant à l'essai ou, lorsque cette personne n'est pas en mesure de donner son consentement éclairé, son représentant légal a eu la possibilité, par le biais d'un entretien préalable avec l'investigateur ou un membre de l'équipe d'investigation, de comprendre les objectifs de l'essai, ses risques et ses inconvénients, ainsi que les conditions dans lesquelles il sera réalisé, et a, en outre, été informé de son droit de se retirer des essais à tout moment;
sont garantis le droit du participant au respect de son intégrité physique et mentale tout comme le droit du participant à la vie privée, ainsi qu'à la protection des données le concernant selon les modalités prévues par la directive 95/46/CE;
le sujet participant à l'essai ou, lorsque cette personne n'est pas en mesure de donner son consentement éclairé, son représentant légal a donné son consentement écrit après avoir été informé de la nature, de la portée, des conséquences et des risques de l'essai clinique; si la personne concernée n'est pas en mesure d'écrire, elle peut, dans des cas exceptionnels prévus par la législation nationale, donner son consentement oral en présence d'au moins un témoin;
le participant peut, à tout moment et sans qu'il n'encoure aucun préjudice de ce fait, se retirer de l'essai clinique du fait de la révocation de son consentement éclairé;
il existe des dispositions relatives à l'assurance ou à l'indemnité couvrant la responsabilité de l'investigateur et du promoteur.
Article 4
Essais cliniques sur les mineurs
Outre toute autre restriction pertinente, un essai clinique sur des mineurs ne peut être entrepris que si:
le consentement éclairé des parents ou du représentant légal a été obtenu; ce consentement doit exprimer la volonté présumée du mineur et peut être annulé à tout moment sans que ce dernier en pâtisse;
le mineur a reçu des informations, en fonction de sa capacité de compréhension, de la part d'un personnel pédagogiquement qualifié, au sujet de l'essai, des risques et des bénéfices;
le souhait explicite d'un mineur, capable de se former une opinion et d'évaluer ces informations, de refuser de participer à l'essai clinique ou d'en être retiré à tout moment est examiné par l'investigateur ou, le cas échéant, l'investigateur principal;
aucun encouragement ni avantage financier n'est accordé hormis des compensations;
certains avantages directs résultant de l'essai clinique sont obtenus pour le groupe de patients, et seulement dans le cas où cette recherche est essentielle pour valider des données obtenues dans des essais cliniques sur des personnes capables de donner leur consentement éclairé ou par d'autres méthodes de recherche; en outre, cette recherche doit soit se rapporter directement à une condition clinique dont le mineur concerné souffre, soit être telle qu'elle ne puisse être conduite que sur des mineurs;
les orientations scientifiques correspondantes de l'Agence ont été suivies;
les essais cliniques ont été conçus pour minimiser la douleur, les désagréments, la peur et tout autre risque prévisible lié à la maladie et au niveau de développement; le seuil de risque et le degré d'atteinte doivent être expressément définis et constamment réexaminés;
le protocole a été adopté par un comité d'éthique doté de compétences en pédiatrie, ou après consultation sur des problèmes cliniques, éthiques et psychosociaux liés à la pédiatrie; et
les intérêts du patient priment toujours ceux de la science et de la société.
Article 5
Essais cliniques sur les incapables majeurs non en mesure de donner leur consentement éclairé légal
Toutes les exigences pertinentes énumérées pour les personnes capables de donner leur consentement éclairé légal s'appliquent à d'autres personnes qui ne sont pas en mesure de donner un tel consentement. Outre ces exigences, la participation à un essai clinique des incapables majeurs qui n'ont pas donné ou pas refusé de donner leur consentement éclairé avant le début de leur incapacité n'est possible que si:
le consentement éclairé du représentant légal a été obtenu; ce consentement doit exprimer la volonté présumée du patient et peut être annulé à tout moment sans que ce dernier en pâtisse;
la personne qui n'est pas en mesure de donner un consentement éclairé légal a reçu des informations, en fonction de sa capacité de compréhension, au sujet de l'essai, des risques et des bénéfices;
le souhait explicite d'un sujet, capable de se former une opinion et d'évaluer ces informations, de refuser de participer à l'essai clinique ou d'en être retiré à tout moment est examiné par l'investigateur ou, le cas échéant, l'investigateur principal;
aucun encouragement ni avantage financier n'est accordé hormis des compensations;
cette recherche est essentielle pour valider des données obtenues dans des essais cliniques sur des personnes capables de donner leur consentement éclairé ou par d'autres méthodes de recherche et elle se rapporte directement à une condition clinique mettant la vie en danger, ou débilitante dont souffre l'incapable majeur concerné;
les essais cliniques ont été conçus pour minimiser la douleur, les désagréments, la peur et tout autre risque prévisible lié à la maladie et au niveau de développement; le seuil de risque et le degré d'atteinte sont expressément définis et constamment réexaminés;
le protocole a été adopté par un comité d'éthique doté de compétences quant à la maladie et à la population concernées, ou après consultation sur des problèmes cliniques, éthiques et psychosociaux liés à la maladie et à la population concernées;
les intérêts du patient priment toujours ceux de la science et de la société; et
il existe un espoir justifié que l'administration du médicament à tester offre un bénéfice plus grand que le risque pour le patient concerné ou ne présente aucun risque.
Article 6
Comité d'éthique
Le comité d'éthique formule son avis en prenant en compte, notamment, les éléments suivants:
la pertinence de l'essai clinique et de sa conception;
le caractère satisfaisant de l'évaluation des bénéfices et des risques attendus, telle que prévue à l'article 3, paragraphe 2, point a), et le bien-fondé des conclusions;
le protocole;
l'aptitude de l'investigateur et de ses collaborateurs;
la brochure pour l'investigateur;
la qualité des installations;
l'adéquation et l'exhaustivité des informations écrites à fournir ainsi que la procédure à suivre pour obtenir le consentement éclairé, et la justification de la recherche sur des personnes incapables de donner leur consentement éclairé en ce qui concerne les restrictions spécifiques visées à l'article 3;
les dispositions prévues en vue de la réparation ou de l'indemnisation en cas de dommages ou de décès imputables à l'essai clinique;
toutes assurances ou indemnités couvrant la responsabilité de l'investigateur et du promoteur;
les montants et les modalités de rétribution ou d'indemnisation éventuelles des investigateurs et des participants à l'essai clinique et les éléments pertinents de tout contrat prévu entre le promoteur et le site;
les modalités de recrutement des participants.
Lorsqu'un État membre se prévaut de la présente disposition, il en informe la Commission, les autres États membres et l'Agence.
Article 7
Avis unique
Pour les essais cliniques multicentriques limités au territoire d'un seul État membre, les États membres définissent une procédure prévoyant, nonobstant le nombre de comités d'éthique, la formulation d'un avis unique pour cet État membre.
Dans le cas d'essais cliniques multicentriques effectués dans plusieurs États membres à la fois, il y a autant d'avis uniques que d'États membres concernés par cet essai clinique.
Article 8
Indications détaillées
La Commission, en consultation avec les États membres et les parties concernées, formule et publie des indications détaillées concernant la présentation de la demande et les documents à fournir pour solliciter l'avis du comité d'éthique, en particulier en ce qui concerne les informations communiquées aux participants, ainsi que les garanties appropriées pour assurer la protection des données personnelles.
Article 9
Commencement d'un essai clinique
Le promoteur ne peut commencer un essai clinique qu'après délivrance d'un avis favorable de la part du comité d'éthique et pour autant que l'autorité compétente de l'État membre concerné n'ait pas signifié au promoteur d'objections motivées. Les procédures visant à la prise de ces décisions peuvent ou non se dérouler en parallèle selon ce que souhaite le promoteur.
Aucune nouvelle prolongation du délai visé au premier alinéa ne peut être accordée sauf s'il s'agit d'essais impliquant les médicaments énumérés au paragraphe 6, pour lesquels une prolongation maximale de 30 jours est accordée. Pour ces produits, cette période de 90 jours peut être prolongée de 90 jours supplémentaires en cas de consultation d'un groupe ou d'un comité conformément aux réglementations et procédures de l'État membre concerné. Il n'existe pas de limitation de la durée du délai d'autorisation pour la thérapie cellulaire xénogénique.
En consultation avec les États membres, la Commission formule et publie des indications détaillées concernant:
la présentation et le contenu de la demande visée au paragraphe 2, ainsi que les documents à fournir à l'appui de cette demande, portant sur la qualité et la fabrication du médicament expérimental, les essais toxicologiques et pharmacologiques, le protocole et les informations cliniques relatives au médicament expérimental, notamment la brochure pour l'investigateur;
la présentation et le contenu de la proposition de modification visée à l'article 10, point a), relative aux modifications substantielles apportées au protocole;
la déclaration de fin de l'essai clinique.
Article 10
Conduite d'un essai clinique
La conduite d'un essai clinique peut être modifiée selon les modalités suivantes:
après le commencement de l'essai clinique, le promoteur peut apporter des modifications au protocole. Lorsque ces modifications sont substantielles et de nature à avoir des incidences sur la sécurité des participants ou à changer l'interprétation des pièces scientifiques qui viennent appuyer le déroulement de l'essai, ou si elles sont significatives de quelque autre point de vue que ce soit, le promoteur notifie les raisons et le contenu de ces modifications aux autorités compétentes du ou des États membres concernés et en informe le ou les comités d'éthique concernés conformément aux articles 6 et 9.
Sur la base des éléments visés à l'article 6, paragraphe 3, et conformément à l'article 7, le comité d'éthique rend un avis dans un délai maximum de 35 jours à compter de la date de la réception de la proposition de modification en bonne et due forme. Si cet avis n'est pas favorable, le promoteur ne peut pas mettre en œuvre la modification du protocole.
Si l'avis du comité d'éthique est favorable, et si les autorités compétentes des États membres n'ont pas émis d'objections motivées à l'encontre de ces modifications substantielles, le promoteur poursuit la conduite de l'essai clinique en suivant le protocole modifié. Dans le cas contraire, soit le promoteur tient compte de ces objections et adapte, en conséquence, la modification envisagée du protocole, soit il retire sa proposition de modification;
sans préjudice du point a), et selon les circonstances, notamment la survenue de tout fait nouveau concernant le déroulement de l'essai ou le développement du médicament expérimental lorsque ce fait nouveau est susceptible de porter atteinte à la sécurité des participants de l'essai, le promoteur ainsi que l'investigateur prennent les mesures urgentes de sécurité appropriées afin de protéger les participants contre un danger immédiat. Le promoteur informe sans délai les autorités compétentes de ces faits nouveaux et des mesures prises et s'assure que le comité d'éthique est informé simultanément;
dans un délai de 90 jours suivant la fin d'un essai clinique, le promoteur avise les autorités compétentes du ou des États membres concernés ainsi que le comité d'éthique, que l'essai clinique est terminé. Lorsque l'arrêt de l'essai clinique doit être anticipé, ce délai est ramené à 15 jours et les raisons qui le motivent sont clairement exposées.
Article 11
Échange d'informations
Les États membres, sur le territoire desquels l'essai clinique a lieu, introduisent dans une base européenne de données accessible uniquement aux autorités compétentes des États membres, à l'Agence et à la Commission:
des données extraites de la demande d'autorisation visée à l'article 9, paragraphe 2;
d'éventuelles modifications apportées à cette demande, conformément à l'article 9, paragraphe 3;
d'éventuelles modifications apportées au protocole, conformément à l'article 10, point a);
l'avis favorable du comité d'éthique;
la déclaration de fin de l'essai clinique;
la mention des inspections réalisées sur la conformité aux bonnes pratiques cliniques.
Article 12
Suspension de l'essai ou infractions
Avant de prendre une décision, l'État membre, sauf en cas de risque imminent, demande l'avis du promoteur et/ou de l'investigateur; cet avis doit lui être notifié dans un délai d'une semaine.
Dans ce cas, l'autorité compétente concernée informe immédiatement les autres autorités compétentes, le comité d'éthique concerné, l'agence ainsi que la Commission de sa décision de suspension ou d'interdiction et des raisons qui l'ont motivée.
Article 13
Fabrication et importation des médicaments expérimentaux
La Commission fixe les exigences minimales auxquelles le demandeur et, ultérieurement, le titulaire d’une autorisation doivent satisfaire en vue d’obtenir ladite autorisation.
Ces mesures, qui visent à modifier des éléments non essentiels de la présente directive en la complétant, sont arrêtées en conformité avec la procédure de réglementation avec contrôle visée à l’article 21, paragraphe 3.
Par dérogation au premier alinéa, les autorités compétentes du Royaume-Uni en ce qui concerne l’Irlande du Nord et, jusqu’au 31 décembre 2024, les autorités compétentes de Chypre, de l’Irlande et de Malte autorisent l’importation de médicaments expérimentaux en provenance de parties du Royaume-Uni autres que l’Irlande du Nord sans une telle autorisation, pour autant que toutes les conditions suivantes soient remplies:
les médicaments expérimentaux importés à Chypre, en Irlande, à Malte ou en Irlande du Nord ont fait l’objet d’un certificat de libération des lots soit dans l’Union, comme prévu au paragraphe 3, point a), soit dans des parties du Royaume-Uni autres que l’Irlande du Nord, conformément aux exigences énoncées au paragraphe 3, point b);
les médicaments expérimentaux sont uniquement mis à la disposition des participants dans l’État membre dans lequel ces médicaments expérimentaux sont importés ou, s’ils sont importés en Irlande du Nord, sont uniquement mis à la disposition des participants en Irlande du Nord.
Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la personne qualifiée visée à l'article 21 de la directive 75/319/CEE, sans préjudice de ses relations avec le fabricant ou l'importateur, ait la responsabilité, dans le cadre des procédures visées à l'article 25 de ladite directive, de veiller:
dans le cas de médicaments expérimentaux fabriqués dans l'État membre concerné, que chaque lot de médicament a été fabriqué et contrôlé conformément aux exigences de la directive 91/356/CEE de la Commission du 13 juin 1991 établissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments à usage humain ( 5 ), au dossier de spécification du produit et à l'information notifiée conformément à l'article 9, paragraphe 2, de la présente directive;
dans le cas de médicaments expérimentaux fabriqués dans un pays tiers, que chaque lot de fabrication a été fabriqué et contrôlé selon des normes de bonnes pratiques de fabrication au moins équivalentes à celles prévues par la directive 91/356/CEE de la Commission, conformément au dossier de spécification du produit et que chaque lot de fabrication a été contrôlé conformément à l'information notifiée conformément à l'article 9, paragraphe 2, de la présente directive;
dans le cas d'un médicament expérimental qui est un médicament de comparaison en provenance de pays tiers et ayant une autorisation de mise sur le marché, lorsque la documentation attestant que chaque lot de fabrication a été fabriqué selon des normes de bonnes pratiques de fabrication au moins équivalentes à celles précitées ne peut être obtenue, que chaque lot de fabrication a fait l'objet de toutes les analyses, essais ou vérifications pertinents et nécessaires pour confirmer sa qualité conformément à l'information notifiée conformément à l'article 9, paragraphe 2, de la présente directive.
Les indications détaillées concernant les éléments à prendre en compte lors de l'évaluation des produits en vue de la libération des lots dans la Communauté sont élaborées selon les lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication, et notamment de leur annexe 13. Ces indications seront adoptées conformément à la procédure visée à l'article 21, paragraphe 2, de la présente directive et publiées conformément à l'article 19 bis de la directive 75/319/CEE.
Si les points a), b) ou c) sont respectés, les médicaments expérimentaux sont dispensés des contrôles ultérieurs lorsqu'ils sont importés dans un autre État membre accompagnés des certificats de libération des lots signés par la personne qualifiée.
Article 14
Étiquetage
Les renseignements devant figurer, au moins dans la ou les langues officielles de l'État membre, sur l'emballage extérieur des médicaments expérimentaux ou, à défaut d'emballage extérieur, sur le conditionnement primaire, sont publiés par la Commission dans le guide des bonnes pratiques de fabrication des médicaments expérimentaux, adopté conformément à l'article 19 bis de la directive 75/319/CEE.
En outre, le guide arrête des dispositions appropriées sur l'étiquetage des médicaments expérimentaux destinés à des essais cliniques ayant les caractéristiques suivantes:
Article 15
Vérification de la conformité avec les bonnes pratiques cliniques et de fabrication des médicaments expérimentaux
Les inspections sont diligentées par l'autorité compétente de l'État membre concerné qui en informe l'agence; elles sont effectuées au nom de la Communauté et leurs résultats sont reconnus par tous les autres États membres. La coordination de ces inspections est assurée par l'Agence, dans le cadre de ses compétences prévues au règlement (CEE) no 2309/93. Un État membre peut à ce sujet demander assistance à un autre État membre.
Article 16
Notification des événements indésirables
Article 17
Notification des effets indésirables graves
Le promoteur s'assure que toutes les informations importantes concernant les suspicions d'effets indésirables graves inattendus ayant entraîné ou pouvant entraîner la mort sont enregistrées et notifiées le plus rapidement possible aux autorités compétentes de tous les États membres concernés, ainsi qu'au comité d'éthique, en tout état de cause, dans un délai maximum de 7 jours à compter du moment où le promoteur a eu connaissance de ce cas, et que des informations pertinentes concernant les suites soient ensuite communiquées dans un nouveau délai de 8 jours.
Toutes les suspicions d'autres effets indésirables graves inattendus sont notifiées aux autorités compétentes concernées, ainsi qu'au comité d'éthique concerné le plus rapidement possible, mais au plus tard dans un délai maximum de 15 jours à compter du jour où le promoteur en a eu connaissance pour la première fois.
Chaque État membre s'assure que toutes les suspicions d'effets indésirables graves inattendus d'un médicament expérimental qui ont été portées à sa connaissance sont enregistrées.
Le promoteur informe également les autres investigateurs.
Chaque État membre veille à ce que toutes les suspicions d'effets indésirables graves inattendus d'un médicament expérimental qui ont été portées à sa connaissance soient immédiatement introduites dans une banque européenne de données accessible uniquement, conformément à l'article 11, paragraphe 1, aux autorités compétentes des États membres, à l'Agence et à la Commission.
L'information notifiée par le promoteur est mise à la disposition des autorités compétentes des États membres par l'Agence.
Article 18
Indications concernant les rapports
La Commission, en consultation avec l'Agence, les États membres et les parties concernées, formule et publie des indications détaillées concernant l'établissement, la vérification et la présentation des rapports sur les événements/effets indésirables, ainsi que les modalités de décodage concernant les effets indésirables graves inattendus.
Article 19
Dispositions générales
La présente directive ne préjuge pas de la responsabilité civile et pénale du promoteur ou de l'investigateur. À cette fin, le promoteur ou un représentant légal du promoteur doit être établi dans la Communauté.
Les médicaments expérimentaux et, le cas échéant, les dispositifs utilisés pour les administrer sont fournis gratuitement par le promoteur, à moins que les États membres n'aient fixé des conditions précises applicables dans des cas exceptionnels.
Les États membres informent la Commission des conditions qu'ils auraient fixées.
Article 20
La Commission adapte la présente directive afin de tenir compte du progrès scientifique et technique.
Ces mesures, qui visent à modifier des éléments non essentiels de la présente directive, sont arrêtées en conformité avec la procédure de réglementation avec contrôle visée à l’article 21, paragraphe 3.
Article 21
La période prévue à l’article 5, paragraphe 6, de la décision 1999/468/CE est fixée à trois mois.
Article 22
Mise en application
Ils appliquent ces dispositions au plus tard à partir du 1er mai 2004.
Lorsque les États membres arrêtent ces dispositions, celles-ci contiennent une référence à la présente directive ou sont accompagnées d'une telle référence lors de leur publication officielle. Les modalités de cette référence sont arrêtées par les États membres.
Article 23
Entrée en vigueur
La présente directive entre en vigueur le jour de sa publication au Journal officiel des Communautés européennes.
Article 24
Destinataires
Les États membres sont destinataires de la présente directive.
( 1 ) JO L 117 du 8.5.1990, p. 1. Directive modifiée en dernier lieu par la directive 98/81/CE (JO L 330 du 5.12.1998, p. 13).
( 2 ) JO L 117 du 8.5.1990, p. 15. Directive modifiée en dernier lieu par la directive 97/35/CE de la Commission (JO L 169 du 27.6.1997, p. 72).
( 3 ) JO L 378 du 27.12.2006, p. 1.
( 4 ) JO L 147 du 9.6.1975, p. 13. Directive modifiée en dernier lieu par la directive 93/39/CE du Conseil (JO L 214 du 24.8.1993, p. 22).
( 5 ) JO L 193 du 17.7.1991, p. 30.
( 6 ) JO L 311 du 28.11.2001, p. 67.