5.3.2011

FI

Euroopan unionin virallinen lehti

C 73/1

---

Ohjeet ihmisille ja eläimille tarkoitettujen lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi (EMA/410/01 Rev. 3)

2011/C 73/01

Tässä asiakirjassa annetaan ohjeita ihmisille ja eläimille tarkoitettujen lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi.

Tällä kolmannella TSE:tä (tarttuvaa spongiformista enkefalopatiaa) koskevien ohjeiden teknisellä tarkistuksella pyritään ottamaan huomioon tieteen kehitys tarttuvien spongiformisten enkefalopatioiden alalla sekä naudan spongiformista enkefalopatiaa (BSE) koskevan tilanteen muuttuminen maailmassa.

Tarkistetuissa ohjeissa viitataan maiden ja alueiden BSE-riskin luokittelun osalta Maailman eläintautijärjestön sääntöihin, jotka korvaavat aiemman GBR-luokittelun. Maihin, jotka on luokiteltu GBR-kriteerein mutta ei vielä Maailman eläintautijärjestön kriteerein, olisi kuitenkin sovellettava voimassa olevaa GBR-luokittelua, edellyttäen että ei ole näyttöä niiden BSE-riskin muuttumisesta merkittävästi.

On otettu käyttöön uudet edellytykset, joita sovelletaan gelatiinin ja naudanverituotteiden hankintaan ja käsittelyyn ihmisille ja eläimille tarkoitettujen lääkkeiden valmistuksessa, sekä uusi peptoneja koskeva osio.

Näillä ohjeilla korvataan ohjeiden edellinen tarkistettu versio (EMEA/410/01 Rev. 2, julkaistu Euroopan unionin virallisessa lehdessä C 24, 28.1.2004, s. 6). Näitä tarkistettuja ohjeita ehdotetaan sovellettavaksi 1. heinäkuuta 2011 alkaen.

1.   JOHDANTO

1.1    Tieteellinen tausta

Tarttuvat spongiformiset enkefalopatiat (TSE) ovat kroonisia hermorappeumasairauksia, joille on tunnusomaista solun glykoproteiinin (tunnetaan nimellä PrP tai prioniproteiini) epänormaalin isoformin kertyminen. PrP:n epänormaali isoformi (PrPTSE) eroaa normaalista PrP:stä (PrPc) siten, että se on erittäin proteaasiresistentti sekä kestää erittäin hyvin lämpödenaturaatiokäsittelyjä. PrPTSE:n katsotaan olevan TSE-sairauksien siirtymisen aiheuttava tartuntatekijä.

Eläinten TSE-sairauksia ovat

—	naudan spongiforminen enkefalopatia (BSE),

—	lampaiden ja vuohien scrapie,

—	hirvieläinten (peurojen ja hirvien) CWD-tauti,

—	tarttuva minkin enkefalopatia (TME) tarhaminkeillä,

—	kissojen spongiforminen enkefalopatia (FSE) kissaeläimillä (erityisesti kesykissoilla ja vankeudessa elävillä suurilla kissaeläimillä) ja

—	eläintarhoissa elävien eksoottisten sorkka- ja kavioeläinten spongiforminen enkefalopatia.

Ihmisillä esiintyviä spongiformisia enkefalopatioita ovat Creutzfeldt-Jacobin taudin (CJD) eri muodot, Kuru-tauti, Gerstmann-Sträussler-Scheinkerin syndrooma (GSS) ja fataali familiaalinen insomnia.

Spongiformisen enkefalopatian hoidosta johtuvaan tartuntaan liittyviä tapauksia on raportoitu. Lampaisiin scrapie on vahingossa tarttunut Louping Ill -rokotteesta, jota valmistetaan formaldehydillä käsiteltyjen lampaiden aivojen ja pernan yhdistelmästä, jonka joukkoon on epähuomiossa joutunut tartunnan saaneista lampaista peräisin olevia aineita. Scrapie on tarttunut lampaisiin ja vuohiin myös, kun tarttuvaa agalaktiaa on torjuttu käyttämällä formaliinilla inaktivoitua rokotetta, jonka valmistuksessa on käytetty Mycoplasma agalactiae -tartunnan saaneiden lampaiden aivo- ja maitorauhashomogenaatteja. Ihmisissä on raportoitu CJD-tartuntoja, jotka ovat johtuneet kasvuhormonin parenteraalisesta antotavasta ja ihmisruumiiden aivolisäkkeestä saadusta gonadotropiinista. On myös raportoitu CJD-tapauksia, jotka ovat johtuneet aivoleikkauksissa käytetyistä saastuneista instrumenteista ja ihmisen kovakalvon ja sarveiskalvon siirroista.

TSE:n siirtymistä lajien välillä rajoittavat useat luonnolliset esteet, sillä siirtyvyyteen on vaikutusta alkuperälajilla, prionikannalla, taudin aiheuttajien määrällä, tartuntareitillä ja joillakin lajeilla PRNP-geenin alleelilla. Lajiesteet voivat poistua sopivissa olosuhteissa.

BSE diagnosoitiin ensimmäisenä Yhdistyneessä kuningaskunnassa vuonna 1986, ja suuri määrä nautoja ja kokonaisia karjoja on saanut tartunnan. On selvää, että BSE tarttuu TSE-tartunnan saaneista eläimistä peräisin olevan rehun (esim. lihaluujauhon) kautta. Muissa maissa on ollut joitakin BSE-tapauksia joko Yhdistyneestä kuningaskunnasta tuoduissa eläimissä tai kotoperäisessä karjassa. On olemassa vakuuttavaa näyttöä siitä, että CJD:n uuden variantin (vCJD) ja karjan BSE-taudin aiheuttaja on sama. Tästä syystä on edelleen aihetta varovaisuuteen, jos lääkkeiden valmistuksessa käytetään biologista ainesta, joka on peräisin lajeista, joihin TSE-sairaudet tarttuvat luonnollista kautta. Erityisesti tämä koskee nautaeläimistä peräisin olevaa ainesta.

Aktiivisten valvontaohjelmien yhteydessä Euroopassa, Pohjois-Amerikassa ja Japanissa on havaittu harvinaisissa yksittäistapauksissa kaksi aiemmin tunnistamatonta epätyypillisiä BSE:n muotoa (BSE-L, jota kutsutaan myös nimellä BASE, ja BSE-H). Kirjaimet L ja H osoittavat niiden proteaasiresistenttien PrPTSE-isoformien suuremman ja pienemmän elektoroforeettisen liikkuvuuden. On huomattavaa, että epätyypillisiä tapauksia on havaittu maissa, joissa ei ole tähän mennessä ollut tavallista BSE:tä, kuten Ruotsissa, tai maissa, joissa tavallisia BSE-tapauksia on ollut vain muutama, kuten Kanadassa ja Yhdysvalloissa. Epätyypillinen BSE-taudinaiheuttaja on kokeellisesti siirretty ihmisen prioniproteiinia ilmentäviin siirtogeenisiin hiiriin ja jaavanmakakiin.

Scrapieta esiintyy maailmanlaajuisesti, ja tautitapauksia on raportoitu useimmissa Euroopan maissa. Runsaimmin scrapieta on esiintynyt Kyproksessa. Ihmiset ovat olleet altistuneina luontaisesti ilmenevälle scrapielle ainakin 250 vuotta, mutta scrapien suorasta yhteydestä ihmisten spongiformisiin enkefalopatioihin ei ole epidemiologista näyttöä (1). On kuitenkin olemassa teoreettinen riski, että lampaille on syötetty BSE-infektoitunutta valkuaislisää. Kyseistä riskiä ei tällä hetkellä pystytä arvioimaan määrällisesti. Lisäksi voidaan myös olettaa, että infektoituneen rehun kautta pienmärehtijöihin levinneet BSE:n taudinaiheuttajat todennäköisesti pääsevät ravintoketjuun ja lisääntyvät (2).

Määritysten tekemiseksi ja tieteellisistä syistä soluja on pyritty tartuttamaan TSE:n taudinaiheuttajilla. Tässä on jossain määrin onnistuttu, ja yleensä – mutta ei aina – kyseessä on ollut hermosolulinja. Solun tartuttamiseen tarvittavia olosuhteita ei vielä tunneta hyvin, ja kyseessä on vaikea prosessi, joka edellyttää tietynlaisia tartunnanaiheuttajan ja solun yhdistelmiä. Ei ole katsottu asianmukaiseksi antaa suosituksia soluviljelyalustoista, joita biologisten / bioteknisesti tuotettujen aineiden tuottamiseen pitäisi käyttää. Mahdollisuus tartuttaa solulinjoja TSE:n taudinaiheuttajilla olisi kuitenkin otettava huomioon riskinarvioinneissa.

1.2    Säännöstenmukaisuus

Riskinarviointi– Eläinperäisen aineksen käyttö on väistämätöntä joidenkin lääkkeiden valmistuksessa, ja alkuperäainekseen liittyvän riskin täydellinen eliminointi on harvoin mahdollista. Tämän vuoksi toimenpiteillä, joilla hallitaan lääkkeiden välityksellä tapahtuvaa eläinten TSE-sairauksien siirtymisriskiä, pyritään pikemminkin riskin vähentämiseen mahdollisimman pieneksi kuin riskin eliminointiin. Siksi säännöstenmukaisuuden pohjana on oltava riskinarviointi, jossa otetaan huomioon kaikki näissä ohjeissa esitetyt olennaiset tekijät (ks. jäljempänä).

Oikeusperusta– Euroopan komissio julkaisee nämä ohjeet seuraavien nojalla:

ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä 6 päivänä marraskuuta 2001 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/83/EY (3), sellaisena kuin se on muutettuna, liite I, osa I, moduuli 3, kohta 3.2: Sisältö: perusperiaatteet ja -vaatimukset, alakohta 9 ja

eläinlääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä 6 päivänä marraskuuta 2001 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/82/EY (4), sellaisena kuin se on muutettuna, liite I, I osasto, 2 osa, kohta C Lähtöaineiden tarkastus.

Kyseisissä direktiiveissä edellytetään, että ihmisille ja eläimille tarkoitettujen lääkkeiden myyntilupien hakijoiden on osoitettava, että lääkettä valmistetaan näiden Euroopan unionin virallisessa lehdessä julkaistavien ohjeiden viimeisimmän version mukaisesti. Kyseessä on jatkuva velvoite myyntiluvan myöntämisen jälkeen.

Erikseen määriteltyä riskiainesta, sellaisena kuin se on määritelty Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksessa (EY) N:o 999/2001 (5), koskevaa periaatetta ei sovelleta lääkkeisiin. Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksessa (EY) N:o 1774/2002 (6), jota sovelletaan 1. toukokuuta 2003 alkaen, vahvistetaan muiden kuin ihmisravinnoksi tarkoitettujen eläimistä saatavien sivutuotteiden terveyssäännöt. Eläimistä saatavien sivutuotteiden, joita käytetään lähtöaineina lääkkeiden valmistuksessa, olisi yleensä oltava luokkaan 3 kuuluvia (eli turvallisia) tai vastaavia aineksia asetuksessa (EY) N:o 1774/2002 määritellyllä tavalla, ellei tästä poikkeaminen on perusteltavissa. Korkean tarttuvuusasteen aineksista peräisin olevien aineiden käyttö on perusteltava asianmukaisen hyöty-riski-arvioinnin mukaisesti (ks. asiasta lähemmin jäljempänä).

Näitä ohjeita on luettava yhdessä muiden Euroopan unionin säännösten, muun muassa vuodesta 1991 asteittain täytäntöön pantujen komission päätösten, kanssa. Tekstissä viitataan tarvittaessa kyseisiin päätöksiin. Ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevän komitean ja eläinlääkekomitean kannanottoja ja perusteluja sovelletaan edelleen säännöstenmukaisuuden osalta, jollei näissä ohjeissa ole toisin määrätty.

Euroopan farmakopea sisältää yleismonografian ”Products with risk of transmitting agents of animal spongiform encephalopathies” (Tuotteet, joihin liittyy eläinten spongiformisten enkefalopatioiden aiheuttajien siirtymisriski). Kyseisessä monografiassa viitataan yhteen Euroopan farmakopean yleiseen lukuun, ja se vastaa näitä ohjeita. Monografia muodostaa perustan soveltuvuutta osoittavien todistusten antamismenettelylle, jossa osoitetaan ihmisille ja eläimille tarkoitettujen lääkkeiden valmistuksessa käytettyjen aineiden ja ainesten olevan TSE-säännösten mukaisia.

Ohjeiden selkeyttäminen– Koska TSE-sairauksiin ja erityisesti niiden patogeneesiin liittyvä tieteellinen tieto kehittyy, saatetaan ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevää komiteaa ja sen biologiatyöryhmää yhteistyössä eläinlääkekomitean ja sen immunologiatyöryhmän kanssa tulevaisuudessa ajoittain pyytää laatimaan lisäohjeita kannanottojen tai perustelujen muodossa näiden ohjeiden selventämiseksi. Komissio julkaisee lisäohjeet, ja lisäksi ne ovat luettavissa Euroopan lääkeviraston verkkosivuilta. Ohjeet on otettava vastaavasti huomioon lääkkeiden ja terveydenhuollon eurooppalaisen laatutyöelimen (European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care, EDQM) todistuksenantomenettelyn yhteydessä.

2.   SOVELTAMISALA

TSE:n kannalta olennaiset eläinlajit– TSE:n kannalta olennaisia eläinlajeja (7) ovat naudat, lampaat, vuohet ja eläimet, jotka ovat luontaisesti alttiita tarttuvien spongiformisten enkefalopatioiden aiheuttajille tai jotka ovat alttiita oraaliteitse aiheutuvalle tartunnalle, ihmisiä (8) ja kädellisiä eläimiä lukuun ottamatta.

Ainekset– Nämä ohjeet koskevat ainesta, joka on saatu TSE:n kannalta olennaisista eläinlajeista ja jota käytetään valmistettaessa

tehoaineita

apu- ja lisäaineita ja

valmistuksessa käytettäviä raaka- ja lähtöaineita ja reagensseja (esim. nautaeläinten verinesteen albumiini, entsyymit ja viljelynesteet, työsolupankkien tai uusien kantasolupankkien valmistukseen tarkoitetut mukaan luettuina, uutta myyntilupaa edellyttävien lääkkeiden osalta).

Näitä ohjeita sovelletaan myös aineksiin, jotka ovat suorassa kosketuksessa lääkkeen valmistuksessa käytettäviin laitteisiin tai jotka ovat kosketuksissa lääkkeen kanssa ja voivat tästä syystä saastua.

Aineksiin, joita käytetään laitteiden ja laitteistojen pätevöintiin, kuten viljelynesteiden, joita käytetään nesteiden täyttökokeissa aseptisen täyttöprosessin validoimiseksi, katsotaan olevan näiden ohjeiden mukaisia sillä edellytyksellä, että ainesosa tai ainesosat on saatu kudoksista, jotka kuuluvat luokkaan ”ei havaittavaa tartuntaa” (luokan IC kudokset). Tällöin mahdollisesti infektoituneiden kudosten kanssa tapahtuvan ristikontaminaation riski on oltava otettu huomioon (ks. kohta 3.3) ja ainesten on oltava peräisin maista, joissa on merkityksettömän alhainen BSE-riski tai hallinnassa oleva BSE-riski (luokat A ja B – ks. kohta 3.2). Kyseiset tiedot on toimitettava myyntilupahakemuksen yhteydessä, ja ne tarkistetaan hyvien tuotantotapojen noudattamista koskevassa rutiinitarkastuksessa.

Muiden aineiden kuten puhdistus-, huuhtelu- ja voiteluaineiden, jotka ovat kosketuksissa lääkkeen kanssa sen rutiinivalmistuksessa, loppuvaiheessa tai sisäpakkauksen yhteydessä, katsotaan olevan näiden ohjeiden mukaisia, jos ne ovat 6 kohdassa kuvatulla tavalla tarkkojen fysikaalis-kemiallisten prosessien mukaisesti valmistettuja talijohdannaisia.

Kanta-aineserät, solupankit ja rutiinifermentointi tai -tuotanto (9)– Säännöstenmukaisuuden noudattamiseksi alkuperäiskannat tai kantasolupankit, jotka sisältyvät 1. heinäkuuta 2000 jälkeen (ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden osalta) tai 1. lokakuuta 2000 jälkeen (eläinlääkkeiden osalta) jätettyihin myyntilupahakemuksiin, kuuluvat näiden ohjeiden soveltamisalaan.

Alkuperäiskantojen ja kantasolupankkien, jotka liittyvät

rokoteantigeeneihin,

Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 726/2004 (10) liitteessä kuvattuihin bioteknologisesti tuotettuihin lääkkeisiin ja

muihin lääkkeisiin, joiden valmistuksessa käytetään kanta-aineseriä tai solupankkien muodostamisjärjestelmiä,

ja jotka on jo hyväksytty luvan saaneen lääkkeen ainesosan valmistukseen, katsotaan olevan näiden ohjeiden mukaisia, vaikka ne sisältyisivät myyntilupahakemuksiin, jotka on jätetty 1. heinäkuuta 2000 jälkeen (ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden osalta) tai 1. lokakuuta 2000 jälkeen (eläinlääkkeiden osalta).

Kantasolupankkien ja alkuperäiskantojen, jotka on perustettu ennen 1. heinäkuuta 2000 (ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden osalta) tai ennen 1. lokakuuta 2000 (eläinlääkkeiden osalta) mutta joita ei vielä ole hyväksytty luvan saaneen lääkkeen ainesosaksi, on osoitettava täyttävän näiden ohjeiden vaatimukset. Jos kyseisten solupankkien tai kanta-ainesten perustamiseen käytettyjen raaka- tai lähtöaineiden tai reagenssien täydellistä asiakirjanäyttöä ei ole enää saatavilla, hakijan on esitettävä näiden ohjeiden kohdassa 4 kuvatulla tavalla tehty riskinarviointi.

Perustettujen työkantojen tai solupankkien, joita käytetään ennen 1. heinäkuuta 2000 (ihmisille tarkoitetut lääkkeet) tai ennen 1. lokakuuta 2000 (eläimille tarkoitetut lääkkeet) luvan saaneiden lääkkeiden valmistuksessa ja jotka jäsenvaltioiden toimivaltainen viranomainen tai Euroopan lääkevirasto on todennut hyväksyttäviksi tekemässään asianmukaisessa riskinarvioinnissa, katsotaan myös olevan näiden ohjeiden mukaisia.

Jos fermentointi- tai rutiinituotantoprosessissa tai työkantojen ja työsolupankkien perustamisessa kuitenkin käytetään ainesta, joka on peräisin TSE:n kannalta olennaisista eläinlajeista, hakijan on osoitettava, että se täyttää näiden ohjeiden vaatimukset.

3.   YLEISET NÄKÖKOHDAT

3.1    Riskin minimoinnin tieteelliset periaatteet

Kun valmistajilla on valinnanvaraa, on käytettävä mieluimmin ainesta, joka ei ole peräisin TSE:n kannalta olennaisista eläinlajeista tai joka ei ole eläinperäistä. Jos niiden sijaan käytetään TSE:n kannalta olennaisista eläinlajeista peräisin olevaa ainesta, käyttö on perusteltava. Jos on käytettävä TSE:n kannalta olennaisista eläinlajeista peräisin olevaa ainesta, on otettava huomioon kaikki toimenpiteet, jotka ovat tarpeen TSE:n siirtymisriskin minimoimiseksi.

TSE-tarttuvuutta mittaavia helppokäyttöisiä diagnostisia in vivo -testejä ei vielä ole saatavilla. Diagnoosi perustuu post mortem -vahvistukseen histopatologisilla tutkimuksilla havaituista tyypillisistä aivovaurioista ja/tai PrPTSE:n havaitsemiseen immunoblottauksella (Western blot) tai immuunimäärityksellä. Tarttuvuus voidaan vahvistaa myös istuttamalla epäilyttävää kudosta kohdelajeihin tai koe-eläimiin. TSE-tautien pitkien itämisaikojen vuoksi tulokset in vivo -testeistä saadaan kuitenkin vasta useiden kuukausien tai vuosien kuluttua.

PrPTSE:n havaitsemiseksi post mortem -näytteistä on kehitetty useita immunokemiallisia testejä, ja joitakin niistä pidetään nyt erittäin tarkkoina. Niiden kyky havaita tartunnan saanut eläin riippuu kuitenkin näytteenoton ajankohdasta suhteessa altistumisajankohtaan, kerätystä kudostyypistä ja taudinaiheuttajien määrästä sekä näistä seuraavasta kliinisen taudin puhkeamisen ajankohdasta. Tällä hetkellä ei ole riittävästi tietoa siitä, miten kannan variaatiot voivat vaikuttaa tähän.

Vaikka seulomalla lähtöeläimet in vitro -testien avulla voidaan estää eläinten käyttö taudin itämisajan myöhäisvaiheissa ja saada tietoa tietyn maan tai alueen epidemiologisesta tilanteesta, millään testillä ei kuitenkaan voida yksiselitteisesti vahvistaa eläimen negatiivista tilannetta.

TSE:n siirtymisriskin minimointi perustuu kolmeen toisiaan täydentävään parametriin:

—	lähtöeläimet ja niiden maantieteellinen alkuperä,

—	valmistuksessa käytettävän eläinperäisen aineksen luonne ja käytössä olevat menettelyt

—	korkeariskisestä aineksesta aiheutuvan ristikontaminaation välttämiseksi,

—	tuotantomenetelmä(t), mukaan luettuna käytössä oleva laadunvarmistusjärjestelmä tuotteiden yhdenmukaisuuden ja jäljitettävyyden varmistamiseksi.

3.2    Lähtöeläimet

Lääkkeiden valmistusaineiden tuotantoon käytettävän lähtöaineksen on oltava peräisin eläimistä, joiden on ante ja post mortem -tarkastuksissa katsottu kelpaavan ihmisravinnoksi EU:ssa asetettujen tai vastaavien (kolmannen maan) edellytysten mukaisesti. Jos aines on peräisin elävistä eläimistä, niiden on oltava kliinisessä tutkimuksessa terveeksi todettuja.

3.2.1   Maantieteellinen alkuperä

3.2.1.1   Nautaeläimistä peräisin oleva aines

Maailman eläintautijärjestö (OIE) (11) vahvistaa maiden tilanteen arviointikriteerit eläinten terveyttä koskevan kansainvälisen säännöstön BSE:tä koskevassa luvussa. Maat ja alueet luokitellaan seuraavasti:

A.	Maat tai alueet, joiden BSE-riski on merkityksettömän alhainen

B.	Maat tai alueet, joiden BSE-riski on hallinnassa

C.	Maat tai alueet, joiden BSE-riskiä ei ole määritelty.

Kuten komission asetuksessa (EY) N:o 999/2001, sellaisena kuin se on muutettuna (12), säädetään, maiden ja niiden alueiden luokittelu BSE-riskin mukaan OIE:n sääntöjen perusteella on EU:ssa oikeudellisesti sitovaa 1. heinäkuuta 2007 alkaen. Maiden ja alueiden luokittelusta BSE-riskin mukaan säädetään komission päätöksessä 2007/453/EY (13), sellaisena kuin se on muutettuna.

Euroopan komission tieteellinen ohjauskomitea (SSC) (14) oli aiemmin luonut väliaikaisen järjestelmän maiden luokittelemiseksi niiden maantieteellisen BSE-riskin (GBR) (15) mukaan.

Näissä ohjeissa käytetään OIE:n sääntöihin perustuvaa BSE-luokittelua. Jos maata, joka on aiemmin luokiteltu SSC:n GBR-kriteerein, ei ole vielä luokiteltu OIE:n sääntöjen mukaisesti, voidaan käyttää GBR-luokitusta, kunnes OIE-luokitus on tehty, edellyttäen että ei ole näyttöä BSE-riskin merkittävästä muuttumisesta (16).

Mahdollisuuksien mukaan lähtöeläimet on valittava maista, joissa BSE-riski on mahdollisimman alhainen (merkityksettömän BSE-riskin maat (luokka A)), jollei suuremman BSE-riskin maista peräisin olevan aineksen käyttö ole perusteltua. Jotkin kohdassa 6, ”Erityisnäkökohtia”, mainitut ainekset voidaan hankkia maista, joissa on hallinnassa oleva BSE-riski (luokka B) ja joissain tapauksissa maista, joissa BSE-riski on määrittelemätön (luokka C), edellyttäen, että sovelletaan jäljempänä olevissa asiaa koskevissa kohdissa esitettyjä tarkastuksia ja vaatimuksia. Näitä poikkeuksia lukuun ottamatta eläimet eivät saa olla peräisin maista, joissa BSE-riski on määrittelemätön (luokka C), ja määrittelemättömän BSE-riskin maista (luokka C) peräisin olevien eläinten käytölle on aina esitettävä perustelut.

3.2.1.2   Lampaat ja vuohet (pienmärehtijät)

Luontaisesti ilmeneviä kliinisiä scrapietapauksia on raportoitu useissa maissa eri puolilla maailmaa. Koska lampaisiin ja vuohiin tarttunutta BSE:tä voidaan erehdyksessä luulla scrapieksi, pienmärehtijöistä peräisin olevan aineksen käytössä on varotoimenpiteenä otettava huomioon sekä BSE:n että scrapien esiintyminen kyseisessä maassa. Lisäksi aineksen käytössä on otettava huomioon, mistä kudoksista aines on peräisin.

Sellaiseen nautakarjaan (suljettuun), jonka BSE-riski on vähäinen (ks. kohta 3.2.2), liittyviä periaatteita voitaisiin vastaavasti soveltaa pienmärehtijöihin, jotta saataisiin luotua puitteet pienmärehtijöistä koostuvan karjan TSE-tilanteen määrittelemiseen. Koska lampaissa saattaa esiintyä BSE:tä, niiden osalta TSE-vapaan karjan perustamisessa voitaisiin harkita sellaisen genotyypin (genotyyppien) käyttöä, jonka on osoitettu olevan resistentti BSE-/scrapieinfektiolle (17). On kuitenkin otettava huomioon se mahdollisuus, että scrapieinfektiolle resistentit genotyypit voivat olla alttiita BSE:lle (suun kautta tapahtuva kokeellinen altistus) tai epätyypilliselle scrapielle (luonnolliset tapaukset). Vuohia ei vielä ole tutkittu riittävästi genotyypin spesifisen herkkyyden osalta.

Pienmärehtijöistä peräisin olevaa ainesta on mieluummin hankittava maista, joissa scrapieta ei ole esiintynyt pitkään aikaan. Jos aines on peräisin muualta, tälle vaaditaan perustelut.

3.2.2   Nautakarja (suljettu), jonka BSE-riski on vähäinen

Turvallisinta on hankkia ainesta maista tai alueilta, joissa BSE-riski on vähäinen (luokkaan A kuuluvat maat). Muissa maissa saattaa jossain vaiheessa esiintyä tai olla esiintynyt BSE-tapauksia. Tästä syystä SSC on kehittänyt käytännöllisen käsitteen ”nautakarja (suljettu), jonka riski on vähäinen”, jonka ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevä komitea ja eläinlääkekomitea ovat vahvistaneet. Kriteerit sellaisen nautakarjan (suljetun), jonka BSE-riski on vähäinen, perustamiseksi ja ylläpitämiseksi ovat luettavissa 22.–23. heinäkuuta 1999 annetusta SSC:n lausunnosta (18).

Tällä hetkellä ei ole mahdollista ilmoittaa sellaisesta nautakarjasta (suljetusta), jonka BSE-riski on vähäinen, peräisin olevien nautojen maantieteellisen BSE-riskin alentumista määrällisesti. On kuitenkin oletettavaa, että tämä riski alentuu huomattavasti. Sen vuoksi aineksen hankkiminen tällaisesta suljetusta nautakarjasta on otettava huomioon riskinarvioinnissa yhdessä maan OIE-luokituksen kanssa.

3.3    Eläimen osat, ruumiin nesteet ja eritteet lähtöaineena

TSE:n saaneessa eläimessä taudin tarttuvuusaste vaihtelee eri elinten ja eritteiden välillä. Jos on käytettävä TSE:n kannalta olennaisista eläinlajeista peräisin olevaa ainesta, olisi pyrittävä käyttämään ainesta, joka kuuluu alimpaan riskiluokkaan. Näiden ohjeiden liitteessä olevissa taulukoissa (19) esitetään yhteenveto tämänhetkisistä tiedoista, jotka koskevat BSE:n tarttuvuuden ja PrPTSE:n esiintymistä nautakarjassa sekä scrapien tarttuvuuden ja PrPSc:n esiintymistä lampaissa ja vuohissa (20).

Taulukoissa olevat tiedot perustuvat yksinomaan luontaisesti ilmenevästä taudista tai oraaliteitse (naudoille) aiheutetusta primaarista kokeellisesta tartunnasta tehtyihin havaintoihin. Mukana ei kuitenkaan ole tietoja koe-eläimille sopeutettuja TSE-kantoja käyttävistä malleista, sillä siirtyneiden kantojen fenotyypit voivat erota merkittävästi ja ennalta arvaamattomasti luontaisesti ilmenevän taudin fenotyypeistä. Koska immunohistokemiallinen ja/tai Western blot -menetelmän avulla tehtävä muuntuneen proteiinin (PrPTSE) määritys on osoittautunut korvaavaksi tarttuvuuden osoittajaksi, PrPTSE-testien tulokset on esitetty rinnakkain eläinkoemääritystietojen kanssa. Kudokset ryhmitellään kolmeen pääasialliseen tarttuvuusluokkaan taudin vaiheesta riippumatta:

Luokka IA	:	Korkean tarttuvuusasteen kudokset: keskushermostojärjestelmään kuuluvat kudokset, joiden tarttuvuusaste on korkea kaikkien TSE-sairauksien myöhemmissä vaiheissa, sekä tietyt keskushermostojärjestelmään anatomisesti yhteydessä olevat kudokset.
Luokka IB	:	Heikomman tarttuvuusasteen kudokset: ääreiskudokset, jotka ovat testissä osoittautuneet positiivisiksi tarttuvuuden ja/tai PrPTSE:n osalta ainakin yhdessä TSE:n muodossa.
Luokka IC	:	Kudokset ilman havaittavaa tarttuvuutta: kudokset, joista tarttuvuus on tutkittu, mutta tulos on negatiivinen eli tartuntaa ja/tai PrPTSE:tä ei ole havaittu.

Luokkaan IA kuuluvia kudoksia ja niistä peräisin olevaa ainesta ei saa käyttää lääkkeiden valmistuksessa, jollei tämä ole perusteltua (ks. kohta 5).

Vaikka heikomman tarttuvuusasteen kudosten luokkaan (luokan IB kudokset) melko varmasti kuuluu joitakin alhaisemman riskin sisältäviä kudoksia (esim. veri) kuin muut (esim. imusolmukekudokset), tiedot tarttuvuusasteesta näissä kudoksissa ovat liian suppeita, jotta luokka voitaisiin jakaa eri riskitasoihin. On siis ilmeistä, että tietyn kudoksen luokittelu voi olla tauti- ja lajikohtaista, ja luokittelua tarkistetaan, kun saadaan uusia tietoja.

Riskinarvioinnissa (ks. kohta 4) valmistajien ja/tai myyntiluvan haltijoiden/hakijoiden on otettava huomioon näiden ohjeiden liitteessä olevat kudosten luokittelutaulukot.

Taulukon luokat ovat ainoastaan ohjeellisia, ja on tärkeää ottaa huomioon seuraavat seikat:

—

Tietyissä tilanteissa voi esiintyä eri tartuntaluokkiin kuuluvien kudosten ristikontaminaatiota. Olosuhteet, joissa kudokset poistettiin, vaikuttavat mahdolliseen riskiin erityisesti, jos heikomman tarttuvuusasteen tai ilman havaittavaa tarttuvuutta olevia kudoksia (luokkien IB ja IC kudokset) joutuu kosketuksiin korkean tarttuvuusasteen kudosten (luokan IA kudokset) kanssa. Tiettyjen kudosten ristikontaminaatio voi lisääntyä, jos tartunnan saaneet eläimet teurastetaan tainnuttamalla ne (lävistävällä tai ei-lävistävällä tainnutuksella) tai aivot ja/tai selkäydin sahataan. Ristikontaminaation riski vähenee, jos ruumiin nesteet kerätään mahdollisimman vähän kudoksia vaurioittaen ja solujen muodostamat komponentit poistetaan ja jos sikiöveri kerätään ilman tartuntaa muista emon tai sikiön kudoksista mukaan lukien istukka, lapsivesi ja allantoiininesteet. Joidenkin kudosten osalta on erittäin vaikeaa tai mahdotonta estää ristikontaminaatio luokan IA kudosten kanssa (esim. kallo). Tämä on otettava huomioon riskinarvioinnissa.

—

Joidenkin ainesluokkien osalta tainnutus- ja teurastusmenetelmillä  (21) voi olla merkitystä potentiaalisen riskin määrittämisessä, sillä on todennäköistä, että aivopartikkelit leviävät muihin elimiin, etenkin keuhkoihin. Tästä syystä tainnutus- ja teurastusmenetelmät on kuvattava, samoin myös korkean tarttuvuusasteen kudosten poistamismenettelyt. Lisäksi on kuvattava yksityiskohtaisesti menettelyt, joilla käytettävät eläinten kudokset ja elimet kerätään, sekä korkeampaan riskiluokkaan kuuluvan aineksen kanssa tapahtuvan ristikontaminaation välttämiseksi toteutettavat toimenpiteet.

—

Keskushermostoainekseen nautojen teurastuksessa käytetyn tainnutusmenetelmän seurauksena mahdollisesti päässeen BSE-infektion aiheuttama kudosten ja elinten infektoitumisriski riippuu seuraavista tekijöistä: — teurastetun eläimen aivoissa olevan BSE-tartunnanaiheuttajan määrä, — aivojen vaurioitumisaste, — aivopartikkelien leviäminen eläimen ruhoon.

Nämä tekijät on otettava huomioon yhdessä lähtöeläinten OIE/GBR-luokittelun, eläinten iän – kun on kyse naudoista – ja validoitua menetelmää käyttäen tehtävän nautojen post mortem -testauksen kanssa.

Edellä mainitut perusperiaatteet soveltuisivat vastaavasti lampaisiin ja vuohiin.

Ristikontaminaation riski riippuu useista lisätekijöistä, joihin kuuluvat

—	toimenpiteet tartunnan välttämiseksi kudosten keräämisen aikana (katso edellä),

—	tartunnan aste (tartuttavan kudoksen määrä),

—	samaan aikaan kerätyn aineksen määrä ja tyyppi.

Valmistajien tai myyntiluvan haltijoiden/hakijoiden on otettava huomioon ristikontaminaatioon liittyvä riski.

3.4    Eläinten ikä

Koska TSE-tarttuvuus kumuloituu nautaeläimissä useita vuosia kestävänä itämisaikana, on perusteltua käyttää nuoria lähtöeläimiä.

Tartuttavaa ainesta on raportoitu esiintyvän lähinnä keskushermostojärjestelmässä ja siihen liittyvissä kudoksissa sekä imusolmukejärjestelmässä TSE:n taudinaiheuttajasta riippuen (BSE naudoissa ja scrapie lampaissa ja vuohissa). Kummankaan lajin osalta ei tiedetä täsmällisesti, minkä ajan kuluessa tartunnan saamisesta ruhon osat ja kudokset ovat tartuttavia, ja siksi on vaikeaa antaa selviä ohjeita siitä, minkä iän ylittyessä eri kudoksissa voi olla tartunta eikä niitä pitäisi kerätä. Alkuperäinen suositus kerätä kudoksia nuorimmilta eläimiltä on yhä voimassa. Lisäksi on huomattava, että ikäkriteerit riippuvat myös maantieteellisestä alkuperästä. Ikä on tärkeämpi parametri, jos aines tulee maista, joissa riski on suurempi (luokkien B ja C maat), kuin jos se tulee maista, joissa BSE-riski on vähäinen (luokan A maat).

3.5    Valmistusmenetelmä

Lääkkeen TSE-riskin yleisen vähentämisen arvioinnissa on otettava huomioon käyttöön otetut valvontatoimenpiteet, jotka liittyvät

—	raaka- ja lähtöaineiden hankintaan ja

—	valmistusprosessiin.

Valvottu hankinta on erittäin tärkeä kriteeri hyväksyttävän tuoteturvallisuuden saavuttamisessa, sillä TSE:n taudinaiheuttajien on todettu olevan vastustuskykyisiä useimmille inaktivointimenettelyille.

Tuotantoprosessin valvomista ja erien kuvausta (esimerkiksi erän määrittely, erien erottelu, puhdistus erien välillä) varten on otettava käyttöön laadunvarmistusjärjestelmä kuten ISO 9000 -sertifiointi, HACCP (22) tai hyvät tuotantotavat. Menettelyt on otettava käyttöön jäljitettävyyden ja itse suoritettavien tarkastusten varmistamiseksi sekä raaka- ja lähtöaineiden toimittajien valvomiseksi.

Tietyt tuotantomenetelmät, kuten talista valmistettujen tuotteiden valmistuksessa käytetyt menetelmät (ks. kohta 6), voivat vaikuttaa huomattavasti TSE-tartunnan riskin vähenemiseen. Koska tällaisia täsmällisiä menetelmiä ei voida soveltaa moniin tuotteisiin, fyysistä erottamista sisältävät prosessit kuten saostus ja suodatus runsaasti prioneita sisältävän aineksen erottamiseksi soveltuvat tähän todennäköisesti paremmin kuin kemialliset käsittelyt. On esitettävä valmistusprosessin kuvaus, myös prosessinaikaisen valvonnan osalta, ja tarkasteltava vaiheita, jotka saattavat vaikuttaa TSE-tartunnan vähenemiseen tai eliminoimiseen. Jos valmistuspaikkoja on useampia, kussakin paikassa suoritetut vaiheet on eriteltävä selkeästi. On kuvattava käytössä olevat toimenpiteet, joilla varmistetaan jokaisen tuotantoerän lähtöaineksen jäljitettävyys.

Puhdistusprosessi– Prosessilaitteiston puhdistaminen siten, että voidaan vahvistaa TSE:n taudinaiheuttajien eliminointi, voi olla vaikeaa. Raportoitujen tietojen mukaan korkeita TSE:n taudinaiheuttajan pitoisuuksia sisältäville valmisteille altistamisen jälkeen ruostumattoman teräksen pinnalle voi jäädä havaittava tartuttavuus. Kaiken adsorboituneen proteiinin poistaminen käyttämällä 1 M natriumhydroksidia tai klooria vapauttavia desinfiointiaineita (esimerkiksi 20 000 ppm klooria / tunti) on katsottu hyväksyttäväksi menettelyksi, kun laitteisto, jota ei voida vaihtaa, on ollut alttiina mahdollisesti infektoituneelle ainekselle. Prionit on saatu häviämään yhtä tehokkaasti kuin perinteisissä NaOH- tai kloorikäsittelyissä myös miedommissa käsittelyissä, joissa on käytetty alkalia tai stabiloitua valkaisuainetta pieninä pitoisuuksina pesuaineeseen kunnolla formuloituna ja tietyssä lämpötilassa käytettynä. TSE:n taudinaiheuttajien inaktivoimisessa myös höyrystyneeseen vetyperoksidiin perustuva järjestelmä on osoittautunut tehokkaaksi. Nämä uudet käsittelyt sopivat paremmin herkille aineille, ja ne voivat sopia käytännössä sovellettaviksi (23).

Jos tuotteen valmistuksessa käytetään riskiainesta, on otettava käyttöön puhdistusmenettelyt, valvontatoimenpiteet mukaan luettuina, tuotantoerien välisen ristikontaminaation riskin minimoimiseksi. Tämä on erityisen tärkeää, jos eri riskiryhmiin kuuluvaa ainesta käsitellään samassa laitoksessa ja samalla laitteistolla. Kun tuotteen valmistuksessa käytetään luokkaan IA kuuluvaa aineita, on käytettävä siihen tarkoitukseen varattuja laitteita, jollei ole perusteltua toimia muulla tavoin.

Tarvitaan lisätutkimusta, jotta voidaan kehittää ja validoida uusia dekontaminaatiomenettelyjä ristikontaminaatioriskin pienentämiseksi sellaisen aineksen ja sellaisten laitteiden osalta, joihin WHO:n suosittelemat menettelyt eivät sovellu.

Poistamisen ja inaktivoinnin validointi– TSE:n poisto- ja inaktivointimenettelyjä koskevat validointitutkimukset voivat olla vaikeita tulkita. On tarpeen ottaa huomioon sen aineksen, johon tartunnanaiheuttaja lisätään, luonne ja merkitys luonnollisessa tilanteessa, tutkimuksen suunnittelu (prosessien päättäminen mukaan luettuna) ja taudinaiheuttajan havaitsemismenetelmä (in vitro -määritys tai in vivo -määritys). Lisätutkimuksia tarvitaan tietämyksen lisäämiseksi sopivimmasta ”spike”-valmisteesta validointitutkimuksia varten. Sen vuoksi validointitutkimuksia ei nykyään yleensä vaadita. Jos kuitenkin tuotteen TSE-turvallisuudesta esitetään väitteitä, jotka perustuvat valmistusprosessin kelpoisuuteen poistaa tai inaktivoida TSE:n taudinaiheuttajia, ne on perusteltava asianmukaisilla selvityksillä (24).

Asianmukaisen lähtöaineiden hankinnan lisäksi valmistajia kannustetaan jatkamaan poisto- ja inaktivointimenetelmiä koskevia tutkimuksiaan sellaisten toimien ja prosessien yksilöimiseksi, joista olisi hyötyä TSE:n taudinaiheuttajien poiston tai inaktivoimisen varmistamisessa. Joka tapauksessa tuotantoprosessi on aina kun mahdollista suunniteltava ottaen huomioon käytettävissä olevat tiedot menetelmistä, joiden arvellaan inaktivoivan tai poistavan TSE:n taudinaiheuttajia.

Tietyntyyppisiltä tuotteilta (ks. kohta 6.3 Naudanverituotteet) voidaan vaatia prosessinarviointi, jos validoitu poistaminen/inaktivointi ei ole helposti sovellettavissa. Arviointi olisi tehtävä lähtöaineen ja TSE-riskiä koskevan julkaistun tiedon perusteella.

4.   LÄÄKKEEN VALMISTUKSESSA JA KÄSITTELYSSÄ KÄYTETTYJEN AINESTEN TAI AINEIDEN RISKINARVIOINTI SÄÄNNÖSTENMUKAISUUDEN KANNALTA

TSE:hen liittyvän riskin arvioinnissa on tutkittava tarkoin kaikkia kohdassa 3.1 (Riskin minimoinnin tieteelliset periaatteet) esitettyjä parametrejä.

Kuten näiden ohjeiden johdannossa todetaan, säännöstenmukaisuus perustuu riskinarvioinnissa saatuun myönteiseen tulokseen. Valmistajan ja/tai myyntiluvan haltijan/hakijan suorittamien, lääkkeen valmistuksessa käytettäviä TSE:n kannalta olennaisista eläinlajeista peräisin olevia erilaisia aineksia tai aineita koskevien riskinarviointien on osoitettava, että kaikki TSE-riskitekijät on otettu huomioon ja että riski on mahdollisuuksien mukaan minimoitu näissä ohjeissa kuvattujen periaatteiden mukaisesti. Myyntiluvan haltijat/hakijat voivat käyttää lääkkeiden ja terveydenhuollon eurooppalaisen laatutyöelimen antamaa TSE-todistusta (TSE certificate of suitability from the European Directorate for the Quality of Medicines) riskinarviointien perustana.

Myyntiluvan haltijoiden/hakijoiden suorittamassa lääkkeen yleisessä riskinarvioinnissa on otettava huomioon riskinarvioinnit kaikkien TSE:n kannalta olennaisista eläinlajeista peräisin olevien eri ainesten osalta ja tarvittaessa valmistusvaiheiden aikana tapahtuva tehoaineen ja/tai valmiin tuotteen TSE:n vähentyminen tai inaktivointi.

Lopullisen päätöksen säännöstenmukaisuudesta tekee toimivaltainen viranomainen.

Valmistajilla ja/tai myyntiluvan haltijoilla tai hakijoilla on sekä ihmisille että eläimille tarkoitettujen lääkkeiden osalta velvollisuus valita ja perustella tietyn TSE:n kannalta olennaisesta eläinlajista peräisin olevaa ainesta sisältävän tuotteen valvontatoimenpiteet. Tällöin on otettava huomioon tieteen ja teknologian viimeisin kehitys.

5.   HYÖDYN/RISKIN ARVIOINTI

Niiden parametrien lisäksi, jotka on mainittu kohdassa 3 (joille voidaan antaa lääkkeiden ja terveydenhuollon eurooppalaisen laatutyöelimen TSE-todistus) ja kohdassa 4, tietyn lääkkeen, joka sisältää TSE:n kannalta olennaisesta eläinlajista peräisin olevaa ainesta tai joka voi sisältää tällaista ainesta valmistusprosessin tuloksena, hyväksyttävyyttä arvioitaessa on otettava huomioon myös seuraavat tekijät:

—	lääkkeen antotapa,

—	lääkkeessä käytetyn eläinperäisen aineksen määrä,

—	enimmäisannos (päivittäinen annos ja lääkehoidon kesto),

—	lääkkeen suunniteltu käyttö ja sen kliininen hyöty,

—	lajiesteiden olemassaolo.

Korkean tarttuvuusasteen kudoksia (luokan IA kudokset) ja niistä peräisin olevia aineita ei saa käyttää lääkkeiden, niiden lähtöaineiden ja välituotteiden (tehoaineet, täyteaineet ja reagenssit mukaan luettuina) valmistuksessa, jollei tämä ole perusteltua. On esitettävä perusteet sille, miksei voida käyttää muita aineita. Näissä poikkeuksellisissa ja perustelluissa tapauksissa korkean tarttuvuusasteen kudoksia voitaisiin käyttää tehoaineiden valmistukseen, jos myyntiluvan hakija pystyy esittämään näiden ohjeiden 4 kohdassa kuvatun riskinarvioinnin suorittamisen jälkeen ja aiotun kliinisen käytön huomioon ottaen positiivisen tuloksen hyödyn ja riskin välillä tehdystä arvioinnista. Luokkaan IA kuuluvista kudoksista – jos niiden käyttö on perusteltua – valmistettavien aineiden on oltava peräisin maista, joissa BSE-riski on vähäinen (luokka A).

6.   ERITYISET NÄKÖKOHDAT

Seuraavien ainesten, jotka on valmistettu TSE:n kannalta olennaisista eläinlajeista, on katsottu olevan näiden ohjeiden mukaisia edellyttäen, että ne täyttävät vähintään jäljempänä yksilöidyt ehdot. Myyntiluvan hakijan/haltijan on esitettävä tarpeelliset tiedot tai EDQM:n myöntämä todistus soveltuvuudesta.

6.1    Kollageeni

Kollageeni on nisäkkäiden sidekudoksen säikeinen proteiinikomponentti.

Yhdenmukaisuuden näiden ohjeiden kanssa osoittavien asiakirjojen esittämisessä on kollageenin osalta otettava huomioon kohdissa 3–5 luetellut ehdot. Lisäksi on otettava huomioon seuraavat seikat:

—	Luusta tuotetun kollageenin osalta sovelletaan gelatiinia koskevia ehtoja (ks. jäljempänä). Inaktivointikyvyn oletetaan olevan kollageenin valmistusprosessissa alhaisempi kuin gelatiinin valmistusprosessissa. Siksi hankinta on tärkeämpi huomioon otettava näkökohta.

—

Vuotien, nahkojen ja jänteiden kaltaisista kudoksista tuotettu kollageeni ei tavallisesti aiheuta havaittavaa TSE-riskiä edellyttäen, että mahdollisesti tartunnan saaneiden ainesten aiheuttama kontaminaatio, esimerkiksi veren ja/tai keskushermostokudosten vuoto, vältetään kyseisten aineiden hankinnan aikana. Vuodat ovat siksi turvallisempi raaka-aine ihmiselle tarkoitetuille kollageeni-implanteille. On kuitenkin vaikeaa eliminoida ristikontaminaatiota teurastuksessa vapautuvan, vuotien pinnalle mahdollisesti kuivuvan aivoaineksen kanssa. Myös tämä näkökohta on otettava huomioon arvioitaessa tämän lähtöaineen turvallisuutta.

Kollageenin valmistusprosessissa voi olla joitakin samoja vaiheita kuin gelatiinin valmistuksessa, kuten alkali- ja natriumsulfaattikäsittely, kalsiumhydroksidi- ja natriumhydroksidikäsittelyt tai entsyymikäsittely. Kuitenkin myös nämä yhteiset vaiheet voivat poiketa toisistaan kestoltaan ja pH-olosuhteiltaan, mikä voi merkitä huomattavia eroja niiden inaktivointikyvyssä. Tuotteen turvallisuuden lisäämiseksi valmistajien olisi vähintäänkin tehtävä prosessinarviointi sillä perustella, mitkä kollageenin käsittelyn vaiheet ovat samanlaisia kuin gelatiinin valmistuksen tunnetut inaktivointivaiheet. Käsittelyn erojen lisäksi myös aineksen loppukäytössä on eroja ja sen myötä myös niiden riskinarvioinnissa. Gelatiinia annetaan yleisesti suun kautta, kun taas kollageenisovelluksia käytetään usein kirurgisissa implanteissa. Myös tämä näkökohta olisi otettava huomioon lopullisessa riskinarvioinnissa.

6.2    Gelatiini

Gelatiini on luonnollinen, liukoinen ja hyytelöivä tai ei-hyytelöivä proteiini, jota saadaan eläinten luista, vuodasta ja nahasta valmistetun kollageenin osittaisella hydrolyysilla.

Yhdenmukaisuuden näiden ohjeiden kanssa osoittavien asiakirjojen esittämisessä on gelatiinin osalta otettava huomioon kohdissa 3–5 luetellut ehdot. Lisäksi on otettava huomioon seuraavat seikat (25):

i)   Käytetty lähtöaine

Lääketuotteissa käytettävä gelatiini voidaan valmistaa luista tai vuodista.

—   Vuodat lähtöaineena- Nykyisen tiedon perusteella vuodat ovat gelatiinin valmistuksessa luita turvallisempia lähtöaineita. On kuitenkin erittäin suositeltavaa ryhtyä toimenpiteisiin ristikontaminaation välttämiseksi mahdollisesti tartunnan saaneiden ainesten kanssa hankinnan aikana.

—   Luut lähtöaineena- Kun luita käytetään gelatiinin valmistukseen, lähtöaineiden laadun valvonta on lisäparametri, jolla varmistetaan lopputuotteen turvallisuus. Sen vuoksi olisi sovellettava seuraavia toimenpiteitä:

ii)   Valmistusmenetelmät

—   Vuodat- Vuodista tuotetun gelatiinin valmistusmenetelmien osalta ei vaadita erityisiä toimenpiteitä edellyttäen, että toteutetaan valvontatoimenpiteet ristikontaminaation välttämiseksi vuotien hankinnan ja valmistusprosessin aikana.

—   Luut- Kun luita käytetään lähtöaineena, toinen tekijä gelatiinin turvallisuuden varmistamisessa on valmistustapa.

Gelatiini voidaan valmistaa luista, jotka on hankittu maista, joissa BSE-riski on vähäinen, hallinnassa tai määrittelemätön (luokat A, B ja C), kohdan 6.2 alakohdassa i) mainittujen edellytysten mukaisesti käyttämällä happo-, alkali- tai lämpö-/painekäsittelyn sisältävää valmistusprosessia.

Valmistusprosessi on otettava huomioon, kun tehdään näiden ohjeiden 4 kohdassa kuvattua riskinarviointia. Sekä alkali- että happomenetelmät ovat osoittaneet samanlaista yleistä TSE-tarttuvuuden inaktivointi-/eliminointikykyä gelatiinin validointikokeissa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että luiden/osseiinin alkalikäsittely (pH 13, 2 tuntia) lisää TSE-tarttuvuuden inaktivointi-/eliminointikykyä valmistusprosessissa. Myös muut käsittelyvaiheet, kuten suodatus, ionivaihtokromatografia ja UHT-sterilointi, vaikuttavat gelatiinin turvallisuuteen.

Normaalissa alkalikäsittelyn sisältävässä valmistusprosessissa luut murskataan hienoksi, niistä poistetaan rasva kuumalla vedellä ja niitä demineralisoidaan laimennetulla suolahapolla (vähimmäispitoisuus 4 prosenttia ja pH < 1,5) vähintään kahden päivän ajan osseiinin tuottamiseksi. Tämän jälkeen luuaineelle tehdään kyllästetyllä kalkkiliuoksella (pH vähintään 12,5) vähintään 20 päivää kestävä alkalikäsittely.

Nautaeläinten luut voidaan lisäksi käsitellä happomenetelmällä. Tällöin kalkkikäsittelyvaihe korvataan happo-esikäsittelyllä, jossa osseiinia käsitellään vähintään 10 tunnin ajan liuoksessa, jonka pH on pienempi kuin 3,5.

Lisäksi sekä happo- että alkaliprosessissa suoritetaan vähintään 4 sekunnin pituinen ”iskukuumennus” (sterilointi) vähintään 138 °C:n lämpötilassa.

Lämpö-/painemenetelmässä autoklavoidaan kuivatut ja murskatut luut, joista on poistettu rasva, kyllästetyn höyryn kanssa yli 3 baarin paineessa ja vähintään 133 °C:n lämpötilassa vähintään 20 minuutin ajan, jonka jälkeen proteiini uutetaan käyttäen kuumaa vettä.

Alkali-, happo- ja lämpö-/painemenetelmän viimeistelyvaiheet ovat samanlaiset, ja ne sisältävät gelatiinin uuttamisen, huuhtelemisen, suodattamisen ja tiivistämisen.

6.3    Naudan veri ja verituotteet

Naudan sikiön seerumia käytetään yleisesti soluviljelmissä. Naudan sikiön seerumia olisi hankittava sikiöistä, jotka ovat peräisin teurastamoiden terveistä ihmisravinnoksi kelpaavista emoista. Kohdut olisi poistettava kokonaan ja sikiöveri kerättävä suljettuun keräysjärjestelmään tähän tarkoituksen varatussa tilassa tai siihen varatulla alueella sydämen punktiolla aseptista tekniikkaa käyttäen.

Vastasyntyneen vasikan seerumia saadaan alle 20 päivän ikäisistä vasikoista ja vasikan seerumia alle 12 kuukauden ikäisistä eläimistä. Alle 36 kuukauden ikäisistä eläimistä saadun luovuttajanaudan seerumin osalta luovuttajakarjan TSE-negatiivinen tilanne on määriteltävä ja dokumentoitava hyvin. Seerumi on kerättävä kaikissa tapauksissa yksilöityjen menettelytapojen mukaisesti, ja näihin menetelmiin koulutetun henkilöstön on suoritettava kerääminen korkean tarttuvuusasteen kudosten kanssa tapahtuvan ristikontaminaation välttämiseksi.

Yhdenmukaisuuden näiden ohjeiden kanssa osoittavien asiakirjojen esittämisessä on naudan veren ja verituotteiden osalta otettava huomioon kohdissa 3–5 luetellut ehdot. Lisäksi on otettava huomioon seuraavat seikat:

i)   Jäljitettävyys

Teurastamoiden jäljitettävyys on varmistettava jokaisen seerumi- tai plasmaerän osalta. Teurastamoissa on oltava saatavina luettelot maatiloista, joista eläimet ovat peräisin. Jos seerumi on tuotettu elävistä eläimistä, jokaisesta seerumierästä on oltava saatavina merkinnät maatilojen jäljitettävyyden varmistamiseksi.

ii)   Maantieteellinen alkuperä

Koska kudosten tarttuvuusaste on karjassa BSE:n osalta rajoitetumpi kuin scrapien, naudanveri olisi hankittava varotoimenpiteenä luokkaan A kuuluvista maista. Naudanveri voidaan hankkia myös luokkaan B kuuluvista maista, jos ei ole vaaraa, että tapahtuu veren ristikontaminaatio yli 21 kuukauden ikäisten (26) eläinten teurastuksen yhteydessä aivoaineksen kanssa.

iii)   Tainnutusmenetelmät

Teurastusmenetelmällä on tärkeä merkitys aineen turvallisuuden varmistamiseksi, jos näyte on otettu teurastetuista eläimistä. On osoitettu, että pulttipistoolilla pistäen tai ilman pistoa ja kaasupistoolilla, erityisesti ilmaa pistäen, suoritettu tainnuttaminen voi tuhota aivot ja levittää aivoainesta verenkiertoon. Ei-lävistävää tainnutusta ei enää pidetä vaihtoehtona lävistävälle tainnutukselle, koska on osoitettu veren ristikontaminaatio aivoaineksen kanssa (27). Sähkönarkoosiin sisältyvä riski on merkityksetön (28), mutta sekään ei takaa turvallisuutta, sillä jos sähkönarkoosi epäonnistuu, eläimet voidaan joutua lisäksi tainnuttamaan. Tainnutusmenetelmät on tämän vuoksi kuvattava naudanveren keräämisen osalta.

Jos maissa, joissa BSE-riski on hallinnassa (luokka B), ei voida rutiiniteurastuksessa välttää veren ristikontaminaatiota aivojen kanssa, on sovellettava turvallisuustoimenpiteitä, kuten eläinten iän rajoittaminen ja/tai taudinaiheuttajien vähentäminen valmistuksessa.

iv)   Ikä

Maissa, joissa BSE-riski on hallinnassa (luokka B), on naudan vereen ja verituotteisiin sovellettava turvallisuussyistä 21 kuukauden ikärajaa, jos ei voida olettaa, että TSE:n taudinaiheuttajat vähenevät merkittävästi valmistuksessa. Jos voidaan osoittaa, että TSE:n taudinaiheuttajat vähenevät merkittävästi, kuten jäljempänä on kuvattu, 30 kuukauden ikärajaa pidetään verituotteiden osalta riittävänä.

v)   TSE:n taudinaiheuttajien väheneminen valmistuksessa

Verituotteiden osalta mahdollisuudet vähentää TSE:n taudinaiheuttajia tai eliminoida ne valmistusprosessissa olisi arvioitava selvitystutkimusten perusteella. Arviointi voi perustua julkaistuihin tietoihin tai omiin tietoihin, jos voidaan osoittaa, että tiedot koskevat kyseistä valmistusprosessia. Jos ei voida päätellä, että vähentämiskapasiteetti on vertailukelpoinen, valmistajille suositellaan tuotekohtaisten selvitystutkimusten tekemistä. Biokemiallista määritystä käyttävät tutkimukset voivat olla riittäviä, jos on tieteellistä näyttöä, että määritys korreloi tarttuvuustietojen kanssa. TSE:n taudinaiheuttajien vähentämistä koskevien selvitystutkimusten tekemiseen on olemassa yleiset ohjeet (29). Aivoista peräisin olevat ”spike”-valmisteet soveltuvat aivoaineksella kontaminoituneesta verestä aiheutuvan riskin tutkimiseen.

Taulukko 1

Naudan veren/seerumin ja niistä peräisin olevien tuotteiden hyväksymiskonsepti

Tuote	Naudan sikiön seerumi	Luovuttajavasikan seerumi	Täysikasvuisen luovuttajanaudan seerumi	Vasikan seerumi	Täysikasvuisen naudan seerumi/plasma	Täysikasvuisen naudan seerumi/plasma/seerumituote	Täysikasvuisen naudan seerumituote	Täysikasvuisen naudan seerumituote
Eläinten maantieteellinen alkuperä	(Luokat A ja B)	(Luokat A ja B)	(Luokat A ja B) (30)	(Luokat A ja B)	Luokka A	Luokka B	Luokka A	Luokka B
Eläinten ikä	syntymätön	1 vuosi	36 kuukautta	1 vuosi	Ei rajoituksia	< 21 kuukautta (31)	Ei rajoituksia	< 30 kuukautta
Teurastus/veren ristikontaminaatio keskushermostoaineksen kanssa	Ei ristikontaminaation riskiä			Ristikontaminaation riski
Prionien vähentyminen valmistuksessa osoitettu	Ei			Ei				Kyllä (32)

6.4    Talijohdannaiset

Tali on rasva, jota saadaan kudoksista, mukaan luettuina ihonalaiset, vatsan ja lihasten väliset alueet sekä luut. Talijohdannaisten valmistuksessa lähtöaineena käytettävä tali on katsottava ”luokkaan 3 kuuluvaksi tai vastaavaksi” aineeksi muiden kuin ihmisravinnoksi tarkoitettujen eläimistä saatavien sivutuotteiden terveyssäännöistä 3 päivänä lokakuuta 2002 annetussa Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksessa (EY) N:o 1774/2002 säädetyllä tavalla.

On epätodennäköistä, että talista tarkkojen prosessien mukaisesti valmistetuissa talijohdannaisissa, kuten glyserolissa ja rasvahapoissa, ilmenisi tartuntaa. Lisäksi ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevä komitea ja eläinlääkekomitea ovat tarkastelleet niitä erityisesti. Tämän vuoksi kyseisten aineiden, jotka on valmistettu vähintään yhtä tarkkojen edellytysten mukaisesti kuin on esitetty jäljempänä, on katsottava olevan yhdenmukaisia näiden ohjeiden kanssa riippumatta niiden kudosten maantieteellisestä alkuperästä ja luonteesta, joista talijohdannaiset ovat peräisin. Tarkkoja menetelmiä ovat esimerkiksi

—	transesteröinti tai hydrolyysi vähintään 200 °C:n lämpötilassa vähintään 20 minuutin ajan paineenalaisena (glyserolin, rasvahappojen ja rasvahappoestereiden tuotanto) tai

—	saippuoiminen 12 M NaOH:lla (glyserolin ja saippuan tuotanto) — eräkohtaisena prosessina: vähintään 95 °C:n lämpötilassa vähintään 3 tunnin ajan, — jatkuvana prosessina: vähintään 140 °C:n lämpötilassa paineenalaisena vähintään 8 minuutin ajan tai vastaavissa olosuhteissa,

—	tislaus 200 °C:n lämpötilassa.

Näiden ehtojen mukaisesti valmistettujen talijohdannaisten TSE-riski on epätodennäköinen, ja siten ne on katsottava yhdenmukaisiksi näiden ohjeiden kanssa.

Yhdenmukaisuus näiden ohjeiden kanssa on osoitettava muiden ehtojen mukaisesti tuotettujen talijohdannaisten osalta.

6.5    Eläinhiili

Eläinhiili valmistetaan hiillyttämällä eläinkudoksia, kuten luita, käyttämällä yli 800 °C:n lämpötilaa. Eläinhiilen valmistamiseen käytettävä lähtöaine on katsottava luokkaan 3 kuuluvaksi tai vastaavaksi aineeksi muiden kuin ihmisravinnoksi tarkoitettujen eläimistä saatavien sivutuotteiden terveyssäännöistä 3 päivänä lokakuuta 2002 annetussa Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksessa (EY) N:o 1774/2002 säädetyllä tavalla, jos poikkeaminen ei ole perusteltavissa. Säännösten noudattamisen osalta eläinhiilen on katsottava olevan yhdenmukainen näiden ohjeiden kanssa riippumatta kudoksen maantieteellisestä alkuperästä ja luonteesta.

Näiden ehtojen mukaisesti valmistetun eläinhiilen TSE-riski on epätodennäköinen, ja siten se on katsottava yhdenmukaiseksi näiden ohjeiden kanssa. Yhdenmukaisuus näiden ohjeiden kanssa on osoitettava muiden ehtojen mukaisesti tuotetun eläinhiilen osalta.

6.6    Maito ja maidosta valmistetut tuotteet

Maidon maantieteellisestä alkuperästä riippumatta on nykyisen tieteellisen tiedon valossa epätodennäköistä, että TSE tarttuisi naudan maidosta (33).

Tietyt aineet, mukaan luettuna laktoosi, uutetaan juuston valmistuksessa juoksettumisen seurauksena syntyvästä nesteestä eli herasta. Juoksettumisessa voidaan käyttää vasikan juoksetetta, uutetta juoksutusmahasta tai muista märehtijöistä peräisin olevaa juoksetetta. Ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevä komitea / eläinlääkekomitea on suorittanut laktoosin ja muiden vasikan juoksetetta käyttämällä valmistettujen herajalosteiden riskiarvioinnin ja todennut, että TSE-riski on vähäinen, jos juoksete on tuotettu riskinarviointiraportissa määritetyn menetelmän mukaisesti (34). Tämän johtopäätelmän vahvisti myös ohjauskomitea (35), joka on myös arvioinut juoksetteen TSE-riskin yleisesti (36).

Seuraavien ehtojen mukaisesti valmistettujen naudanmaitojalosteiden TSE-riski on epätodennäköinen, ja siten ne on katsottava yhdenmukaisiksi näiden ohjeiden kanssa:

—	maito on kerätty terveistä eläimistä samoissa olosuhteissa kuin ihmisravinnoksi tarkoitettu maito ja

—	kyseisten tuotteiden valmistuksessa ei ole käytetty juoksetetta lukuun ottamatta muita märehtijöistä peräisin olevia aineita (kuten haiman entsyymien liuottamaa kaseiinia).

Yhdenmukaisuus näiden ohjeiden kanssa on osoitettava maidosta valmistettujen tuotteiden osalta, jos niiden valmistuksessa on käytetty muita menetelmiä tai muista märehtijälajeista peräisin olevaa juoksetetta.

6.7    Villasta valmistetut tuotteet

Märehtijöiden villasta ja karvasta valmistetut tuotteet, kuten lanoliini ja karvasta peräisin olevat villarasva-alkoholit, katsotaan yhdenmukaisiksi näiden ohjeiden kanssa edellyttäen, että villa ja karva ovat peräisin elävistä eläimistä.

Teurastetuista eläimistä, jotka on katsottu ihmisravinnoksi kelpaaviksi, peräisin olevasta villasta valmistettujen tuotteiden TSE-riski on epätodennäköinen, ja siksi ne on katsottava yhdenmukaisiksi näiden ohjeiden kanssa, jos valmistusmenetelmä täyttää vähintään yhden jäljempänä luetelluista säädetyistä edellytyksistä pH-arvon, lämpötilan ja käsittelyajan osalta:

—	Käsittely: pH K 13 (alustava; vastaa vähintään NaOH-pitoisuutta 0,1 M NaOH) t 60 °C:ssa vähintään tunnin ajan. Tämä esiintyy yleensä orgaanisen alkalikäsittelyn palautusvaiheessa.

—	Molekyylitislaus M 220 °C:ssa alennetussa paineessa.

Yhdenmukaisuus näiden ohjeiden kanssa on osoitettava muiden ehtojen mukaisesti villasta valmistettujen tuotteiden osalta.

6.8    Aminohapot

Aminohappoja voidaan saada eri lähteistä olevien aineiden hydrolyysista.

Aminohappojen valmistamiseen käytettävä lähtöaine on katsottava ”luokkaan 3 kuuluvaksi tai vastaavaksi” aineeksi muiden kuin ihmisravinnoksi tarkoitettujen eläimistä saatavien sivutuotteiden terveyssäännöistä 3 päivänä lokakuuta 2002 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksessa (EY) N:o 1774/2002 säädetyllä tavalla, jos poikkeaminen ei ole perusteltavissa.

Seuraavien käsittelyehtojen mukaisesti valmistettujen aminohappojen TSE-riski on epätodennäköinen, ja ne on katsottava yhdenmukaisiksi näiden ohjeiden kanssa:

—	Aminohapot tuotetaan vuodista ja nahoista sellaisella menetelmällä, joka sisältää käsittelyn pH:ssa 1–2 ja sen jälkeen pH:ssa > 11 sekä tämän jälkeen 30 minuutin pituisen lämpökäsittelyn 140 °C:n lämpötilassa 3 baarin paineessa.

—	Tuotetut aminohapot ja peptidit suodatetaan valmistuksen jälkeen ja

—	Analyysi suoritetaan käyttämällä vahvistettua ja tarkkaa menetelmää mahdollisten ehyiden jäännösmakromolekyylien tarkkailemiseksi määrättyjen raja-arvojen mukaisesti.

Yhdenmukaisuus näiden ohjeiden kanssa on osoitettava muiden ehtojen mukaisesti valmistettujen aminohappojen osalta.

6.9    Peptonit

Peptonit ovat proteiinin osittaisia hydrolysaatteja, joita saadaan entsyymi- tai happokeiton avulla. Niitä käytetään mikrobiologisissa viljelynesteissä täyttämään ravintovaatimuksia mikro-organismeilla, joita voidaan käyttää siemenkantana, tai teollisen mittakaavan fermentoinnissa ihmisten ja eläinten lääkkeiden, kuten rokotteiden, tuotannossa. Kasviproteiinin käyttö eläinproteiinin sijaan on varteenotettava vaihtoehto. Kuitenkin:

—	Jos proteiinin lähtöaineena käytetään gelatiinia, ks. näiden ohjeiden kohta 6.2 Gelatiini.

—	Jos proteiinin lähtöaineena käytetään kaseiinia, ks. näiden ohjeiden kohta 6.6 Maito ja maidosta valmistetut tuotteet.

—

Jos proteiinin lähtöaineena on TSE:n kannalta olennaisen eläinlajin kudos, kudoksen on oltava peräisin ravinnoksi kelpaavilta, enintään 30 kuukauden ikäisiltä eläimiltä (ks. näiden ohjeiden kohta 3.2 Lähtöeläimet), kun eläimet ovat peräisin maista, joissa BSE-riski on hallinnassa (luokka B). Eläinten iällä on olematon merkitys, jos eläimet ovat peräisin maista, joissa BSE-riski on vähäinen (luokka A).

---

(1)  EFSA ja ECDC arvioivat asiaa parhaillaan. Ajantasaista tietoa asiasta: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2009-0221

(2)  Kun Ranskassa oli todettu vuohessa BSE-tauti, tammikuussa 2005 toteutettiin lainsäädännöllisiä lisätoimia, jotka liittyivät pienmärehtijöiden seurantaan ja testauksen lisäämiseen. Valvonnan lisääminen EU:ssa ei tuonut esiin uusia lampaiden ja vuohien BSE-tapauksia.

(3)  EYVL L 311, 28.11.2001, s. 67.

(4)  EYVL L 311, 28.11.2001, s. 1.

(5)  EYVL L 147, 31.5.2001, s. 1.

(6)  EYVL L 273, 10.10.2002, s. 1. Asetus (EY) N:o 1774/2002 on kumottu asetuksella (EY) N:o 1069/2009, jota sovelletaan 4. maaliskuuta 2011 alkaen (EUVL L 300, 14.11.2009, s. 1).

(7)  Siat ja linnut, jotka ovat lääkkeiden valmistuksen kannalta erittäin tärkeitä eläinlajeja, eivät ole luontaisesti alttiita oraaliteitse aiheutuvalle tartunnalle. Tästä syystä ne eivät ole näissä ohjeissa tarkoitettuja TSE:n kannalta olennaisia eläinlajeja. Myöskään koirat, kanit ja kalat eivät ole näissä ohjeissa tarkoitettuja TSE:n kannalta olennaisia eläinlajeja.

(8)  Ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevä komitea ja sen biologiatyöryhmä ovat julkaisseet ohjeita ja kannanottoja, jotka koskevat ihmiskudoksesta saatuja lääkkeitä CJD:n ja vCJD:n kannalta. Näitä ohjeita on seuraavalla sivustolla: http://www.ema.europa.eu.

(9)  Katso myös: Kannanotto eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymistä eläinrokotteiden valmistuksessa käytettävien alkuperäiskantojen (Master Seeds -kantojen) välityksellä koskevan riskin arviointiin (EMEA/CVMP/019/01 - helmikuu 2001), eläinlääkekomitean (CVMP) hyväksymä - Heinäkuu 2001 (EYVL C 286, 12.10.2001, s. 12).

(10)  EUVL L 136, 30.4.2004, s. 1.

(11)  http://www.oie.int/eng/Status/BSE/en_BSE_free.htm

(12)  Asetus (EY) N:o 722/2007 (EUVL L 164, 26.6.2007, s.7).

(13)  EUVL L 172, 30.6.2007, s. 84.

(14)  Komission päätöksellä 97/404/EY (EYVL L 169, 27.6.1997, s. 85) perustetun tieteellisen ohjauskomitean tehtävänä on auttaa komissiota hankkimaan parhaat saatavilla olevat tieteelliset lausunnot kuluttajien terveyttä koskevissa asioissa. Toukokuusta 2003 lähtien sen tehtäviä on hoitanut Euroopan elintarviketurvallisuusviranomainen (EFSA): http://www.efsa.europa.eu.

(15)  Euroopan komission tieteellisen ohjauskomitean maantieteellistä BSE-riskiä (GBR) koskeva luokittelu osoittaa, millä todennäköisyydellä yhdellä tai useammalla nautaeläimellä on prekliininen tai kliininen BSE-infektio tietyssä maassa tai tietyllä alueella. Seuraavassa taulukossa esitetään luokittelussa käytettävien neljän luokan määritelmät:

GBR-taso	Yhdellä tai useammalla nautaeläimellä on prekliininen tai kliininen BSE-infektio maantieteellisellä alueella / maassa
I	Erittäin epätodennäköistä
II	Epätodennäköistä muttei poissuljettua
III	Todennäköistä muttei vahvistettu, tai vahvistettu alemmalla tasolla
IV	Vahvistettu ylemmällä tasolla (≥ 100 tapausta / miljoona täysikasvuista nautaa / vuosi)

Maiden GBR-arviointikertomukset ovat saatavilla SSC:n verkkosivuilla (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/outcome_en.html).

(16)  Asiantuntijoiden mielestä GBR-luokitusjärjestelmä on riittävän luotettava, jotta sitä voidaan siirtymävaiheessa edelleen käyttää osoittamaan, että näitä ohjeita noudatetaan.

(17)  Biologisia vaaroja käsittelevän tiedelautakunnan lausunto lampaiden TSE-resistensiin tähtäävästä jalostusohjelmasta: http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620775678.htm.

(18)  SSC:n tieteellinen lausunto edellytyksistä, jotka koskevat nautakarjaa (suljettua), jonka BSE-riski on vähäinen, annettu 22.–23. heinäkuuta 1999 pidetyssä kokouksessa. http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out56_en.html.

(19)  Kudosten luokittelua koskevat taulukot perustuvat uusimpiin WHO:n ohjeisiin tarttuvien spongiformisten enkefalopatioiden tarttuvuusasteesta eri kudoksissa (2010) http://www.who.int/bloodproducts/tablestissueinfectivity.pdf.

(20)  EFSA tarkastelee parhaillaan tieteellistä lausuntoa BSE/TSE-tarttuvuudesta pienmärehtijöiden kudoksissa (kysymys EFSA-Q-2010-052). Ajantasaista tietoa asiasta: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2010-0041.

(21)  SSC:n lausunto tainnutusmenetelmistä ja BSE-riskistä (”Scientific opinion on stunning methods and BSE risks (The risk of dissemination of brain particles into the blood and carcass when applying certain stunning methods)”), hyväksytty 10.–11.1.2002 pidetyssä kokouksessa http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out245_en.pdf.

EFSA:n työryhmän raportti BSE-riskistä aivopartikkelien levitessä vereen ja ruhoon.

Kysymys EFSA-Q-2003-122, hyväksytty 21. lokakuuta 2004, http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620777397.htm.

(22)  HACCP-järjestelmä (vaarojen analysointi ja kriittiset kohdat niiden hallitsemiseksi).

(23)  WHO:n ohjeet tarttuvien spongiformisten enkefalopatioiden tarttuvuusasteesta eri kudoksissa (2006) http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf.

(24)  Ohjeet veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden valmistusprosessin tutkimiseksi vCJD-riskin osalta CPMP/BWP/5136/03.

(25)  Perustuu Euroopan elintarviketurvallisuusviranomaisen biologisia vaaroja käsittelevän tiedelautakunnan lausuntoon asiakirjasta ”Quantitative assessment of the human BSE risk posed by gelatine with respect to residual BSE risk”, The EFSA Journal, 312, (1-28). http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620776107.htm

Lähtöaineiden valintaa ja valmistusta koskevia vaatimuksia voidaan soveltaa ihmisille ja eläimille tarkoitetuissa lääkkeissä käytettävässä oraalisessa ja parenteraalisessa gelatiinissa.

(26)  Biologisia vaaroja käsittelevän tiedelautakunnan lausunto nautojen ikärajan arvioinnista tietyn erikseen määritellyn riskiaineksen poistamiseksi. Kysymys EFSA-Q-2004-146, hyväksytty 28. huhtikuuta 2005.

(27)  WHO:n ohjeet tarttuvien spongiformisten enkefalopatioiden tarttuvuusasteesta eri kudoksissa (2006) http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf.

(28)  EFSA:n työryhmän raportti BSE-riskistä aivopartikkelien levitessä vereen ja ruhoon. Kysymys EFSA-Q-2003-122, hyväksytty 21. lokakuuta 2004, http://www.efsa.europa.eu/en/science/biohaz/biohaz_opinions/opinion_annexes/733.html.

(29)  Ohjeet veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden valmistusprosessin tutkimiseksi vCJD-riskin osalta CPMP/BWP/5136/03.

(30)  Luokan B maissa eläinten olisi oltava tarkkaan määritellyistä ja dokumentoiduista karjoista.

(31)  Eläimet voivat olla vanhempia, jos voidaan selvästi sulkea pois veren ristikontaminaatio keskushermostoaineksen kanssa (esim. halalteurastus).

(32)  Prionin vähenemistä ei ole pakko osoittaa, jos voidaan selvästi sulkea pois veren ristikontaminaatio keskushermostoaineksen kanssa (esim. halalteurastus).

(33)  Pienmärehtijöiden maidon ja maidosta valmistettujen tuotteiden osalta ks. EFSA:n lausunto kysymyksestä EFSA-Q-2008-310, hyväksytty 22. lokakuuta 2008, http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/scdoc/849.htm.

(34)  Ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevä komitea ja sen biologiatyöryhmä laativat riskin- ja sääntelyarvioinnin laktoosista, joka on valmistettu käyttämällä vasikan juoksetetta. Riskinarviointi sisälsi eläinten alkuperän, juoksutusmahojen poiston ja hyvin määritettyjen laadunvarmistusmenetelmien saatavuuden. Niiden eläinten, joista juoksutusmahat ovat peräisin, ruokintaan käytettyjen maidon korvikkeiden laadulla on erityisen tärkeä merkitys. Raportti on osoitteessa http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/press/pus/057102.pdf.

(35)  Vasikasta peräisin olevan juoksetteen turvallisuutta laktoosin valmistuksessa koskeva alustava selvitys, jonka SSC on hyväksynyt kokouksessaan 4.-5.4.2002. (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out255_en.pdf).

(36)  Tieteellinen ohjauskomitea julkaisi eläinjuoksetteen turvallisuudesta erityisesti eläimistä aiheutuvan TSE- ja BSE-riskin osalta lausunnon, joka on hyväksytty komitean kokouksessa 16.5.2002 (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf).

---

---