1.   Vaikuttavan aineen valmistajien, jäljempänä ’valmistaja’, on perustettava, dokumentoitava ja pantava täytäntöön toimiva järjestelmä näiden aineiden laadunhallintaa varten valmistajien suorittaman valmistustoiminnan aikana, jäljempänä ’valmistusprosessi’. Järjestelmässä on määrättävä johto- ja valmistushenkilöstön aktiivisesta osallistumisesta.

Järjestelmällä on varmistettava, että vaikuttavat aineet täyttävät 12 artiklan 1 kohdan mukaisesti vahvistetut laatu- ja puhtauseritelmät.

Järjestelmään on sisällytettävä laatua koskeva riskinhallinta.

2.   Valmistajan on nimitettävä laatuyksikkö, joka on riippumaton tuotantoyksiköstä ja vastaa laadunvarmistuksesta ja -valvonnasta.

3.   Valmistajan on suoritettava säännöllisesti sisäisiä auditointeja ja toteutettava seurantatoimia tulosten perusteella.

1.   Valmistajan on varmistettava, että riittävän monella henkilöstöön kuuluvalla on koulutuksen tai kokemuksen kautta hankittu riittävä pätevyys, jotta he voivat valmistaa vaikuttavia aineita ja valvoa valmistusta.

2.   Henkilöstön on noudatettava hyviä saniteetti- ja hygieniakäytäntöjä valmistusalueella. Valmistusalueelle eivät saa tulla henkilöt,

1.   Vaikuttavien aineiden valmistukseen käytetyt rakennukset ja tilat on sijoitettava, suunniteltava ja rakennettava niin, että ne sopivat suunniteltuun toimintaan ja helpottavat puhdistusta ja kunnossapitoa ottaen huomioon valmistuksen tyyppi ja vaihe, johon rakennuksia ja tiloja käytetään.

Tilat sekä materiaalien ja henkilöstön liikkuminen tiloissa on suunniteltava niin, että varmistetaan eri aineiden ja materiaalien pitäminen erillään, jotta ne eivät kontaminoi toisiaan.

2.   Rakennukset on pidettävä asianmukaisesti kunnossa, korjattuina ja puhtaina.

3.   Erittäin herkistävät vaikuttavat aineet on valmistettava erillisellä tuotantoalueella.

Tuotantotoimintaa suorittaessaan valmistajan on arvioitava, tarvitaanko erillisiä tuotantoalueita muille vaikuttaville aineille, jotka saattavat olla haitallisia ihmisten terveydelle voimakkuutensa taikka infektoivan tai toksisen luonteensa vuoksi. Arvioinnissa on arvioitava näiden vaikuttavien aineiden ihmisten terveydelle aiheuttama riski ottaen huomioon vaikuttavan aineen voimakkuus, toksisuus ja infektoivuus sekä käytössä olevat riskinminimointimenettelyt. Arviointi on dokumentoitava kirjallisesti.

Jos arvioinnissa tulee esiin riski ihmisten terveydelle, vaikuttava aine on tuotettava erillisellä tuotantoalueella.

1.   Vaikuttavan aineen valmistuksessa käytettävät laitteet on suunniteltava ja sijoitettava asianmukaisesti ja niiden koon on oltava asianmukainen tarkoitettua käyttöä, puhdistusta, kunnossapitoa ja tarpeen mukaan desinfiointia varten.

Laitteet on rakennettava ja niiden on toimittava niin, että raaka-aineiden, vaikuttavan aineen lähtöaineiden, vaikuttavan aineen väliaineiden tai vaikuttavien aineiden kanssa kosketuksiin joutuvat pinnat eivät muuta raaka-aineiden, vaikuttavan aineen lähtöaineiden, vaikuttavan aineen väliaineiden tai vaikuttavien aineiden laatua siinä määrin, että ne eivät enää täytä 12 artiklan 1 kohdan mukaisesti vahvistettuja eritelmiä.

2.   Valmistajan on laadittava kirjallisesti menettelyt, jotka koskevat laitteiden puhdistusta ja sen jälkeen tehtävää tarkastusta laitteiden soveltuvuudesta valmistusprosessissa käyttöä varten.

3.   Vaikuttavan aineen laadun varmistamisen kannalta ratkaisevan tärkeät valvonta-, punnitus-, mittaus-, seuranta- ja testauslaitteet on kalibroitava kirjallisten menettelyjen ja vahvistetun aikataulun mukaisesti.

1.   Valmistajan on perustettava ja pidettävä yllä dokumentointijärjestelmää ja kirjallisia menettelyjä, jotka kattavat valmistusprosessin.

Kaikki valmistusprosessiin liittyvät asiakirjat on laadittava, tarkistettava, hyväksyttävä ja jaettava kirjallisten menettelyjen mukaisesti.

Valmistajan on pidettävä kirjaa vähintään seuraavista tekijöistä, jotka liittyvät valmistusprosessiin:

Valmistusprosessiin liittyvien asiakirjojen julkaisemisen, tarkistamisen, korvaamisen ja peruuttamisen on oltava valvottua, ja niiden tarkistuksesta, korvaamisesta ja peruuttamisesta on pidettävä kirjaa.

2.   Kaikki valmistusprosessin aikana toteutetut laatuun liittyvät toimet on kirjattava silloin, kun ne suoritetaan. Kaikki 7 artiklan 1 kohdassa tarkoitetuista kirjallisista menettelyistä poikkeamiset on dokumentoitava ja selitettävä. Poikkeamat, jotka vaikuttavat vaikuttavan aineen laatuun tai estävät vaikuttavaa ainetta täyttämästä 12 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja eritelmiä, on tutkittava, ja tutkimus ja sen päätelmät on dokumentoitava.

3.   Tuotanto- ja valvontatoiminnan toteuttamisen jälkeen valmistajan on säilytettävä kaikki tuotanto- ja valvonta-asiakirjat vähintään vuoden ajan erän viimeisen käyttöpäivän jälkeen. Sellaisen vaikuttavan aineen osalta, jolle on asetettu uudelleentestauspäivämäärät, valmistajan on säilytettävä asiakirjat vähintään kolme vuotta sen jälkeen, kun koko erä on saatettu markkinoille.

1.   Valmistajalla on oltava käytössä kirjalliset menettelyt, joilla varmistetaan sisääntulevan materiaalin laatu ja jotka kattavat seuraavat tekijät:

2.   Valmistajalla on oltava käytössä järjestelmä, jolla arvioidaan kriittisen materiaalin toimittajat.

1.   Tuotantotoimintaan on kohdistettava valvontaa, jotta voidaan seurata ja mukauttaa tuotantoprosessia tai todentaa, että vaikuttava aine täyttää laatua ja puhtautta koskevat eritelmät 12 artiklan 1 kohdan mukaisesti. Tuotantotoiminta, joka on kriittistä sen varmistamiseksi, että vaikuttava aine täyttää 12 artiklan 1 kohdassa tarkoitetut laatueritelmät, on toteutettava pätevän henkilöstön silmämääräisessä valvonnassa, tai siihen on kohdistettava vastaavaa valvontaa.

2.   Raaka-aineiden ja vaikuttavan aineen lähtöaineiden punnitsemisen ja mittaamisen on oltava täsmällistä, ja se on suoritettava tavalla, joka ei vaikuta aineiden soveltuvuuteen käyttöä varten.

3.   Tuotantotoiminta, mukaan luettuna kaikki toiminta vaikuttavan aineen väliaineiden tai vaikuttavan aineen puhdistamisen jälkeen, on suoritettava niin, että estetään raaka-aineiden, vaikuttavan aineen lähtöaineiden, vaikuttavan aineen väliaineiden ja vaikuttavien aineiden kontaminoituminen muilla aineilla.

1.   Säiliöiden on tarjottava riittävä suoja vaikuttavan aineen heikentymistä ja kontaminoitumista vastaan siitä hetkestä lähtien, kun vaikuttava aine pakataan, siihen asti, kun se käytetään lääkkeiden valmistukseen.

2.   Vaikuttavan aineen pakkauksissa olevien merkintöjen varastointia, painatusta ja käyttöä on valvottava. Pakkausmerkintöihin on sisällyttävä tarvittavat tiedot vaikuttavan aineen laadun varmistamiseksi.

1.   Valmistajan on vahvistettava valmistamiensa vaikuttavien aineiden laatu- ja puhtauseritelmät sekä eritelmät prosessissa käytetyille raaka-aineille, vaikuttavan aineen lähtöaineille ja vaikuttavan aineen väliaineille.

2.   Edellä 1 kohdassa tarkoitettujen eritelmien noudattamisen varmistamiseksi on tehtävä laboratoriotestejä.

Valmistajan on annettava analyysitodistus vaikuttavan aineen kustakin erästä seuraavien pyynnöstä:

3.   Valmistajan on seurattava vaikuttavan aineen säilyvyyttä säilyvyystutkimuksin. Vaikuttavan aineen viimeinen käyttöpäivä tai uudelleentestauspäivä on asetettava säilyvyystutkimuksista johdettujen tietojen arvioinnin perusteella. Vaikuttavan aineen asianmukaisesti yksilöityjä näytteitä on säilytettävä vaikuttavan aineen kelpoisuusajan perusteella vahvistetun näytteenottosuunnitelman mukaisesti.

1.   Valmistajan on arvioitava sellaisten valmistusprosessin muutosten mahdollinen vaikutus vaikuttavan aineen laatuun, jotka saattavat vaikuttaa vaikuttavan aineen tuotantoon ja valvontaan, ennen muutosten toteuttamista.

2.   Valmistusprosessin muutoksia, jotka vaikuttavat negatiivisesti vaikuttavan aineen laatuun, ei saa toteuttaa.

3.   Vaikuttavan aineen valmistajan on ilmoitettava viipymättä niille lääkkeiden valmistajille, joille se toimittaa vaikuttavaa ainetta, kaikista valmistusprosessin muutoksista, jotka saattavat vaikuttaa vaikuttavan aineen laatuun.

1.   Sellaiset vaikuttavien aineiden ja vaikuttavan aineen väliaineiden erät, jotka eivät täytä 12 artiklan 1 kohdan mukaisesti vahvistettuja eritelmiä, on hylättävä, merkittävä hylätyiksi ja asetettava karanteeniin.

2.   Valmistajan, joka jalostaa tai työstää uudelleen vaikuttavan aineen hylättyjä eriä, jotka eivät täytä eritelmiä, tai hyödyntää raaka-aineita tai liuottimia uudelleenkäyttöä varten valmistusprosessissa, on noudatettava 7 artiklan 1 kohdan mukaisesti vahvistettuja menetelmiä ja suoritettava asianmukaista valvontaa sen varmistamiseksi, että

3.   Palautetut vaikuttavat aineet on yksilöitävä palautetuiksi aineiksi ja asetettava karanteeniin.

1.   Valmistajan on kirjattava ja tutkittava kaikki laatuun liittyvät valitukset.

2.   Valmistajan on vahvistettava menettelyt vaikuttavien aineiden vetämiseksi pois markkinoilta.

3.   Jos markkinoilta vedetty vaikuttava aine aiheuttaa vakavan uhkan kansanterveydelle, valmistajan on ilmoitettava asiasta toimivaltaisille viranomaisille viipymättä.

1.   Valmistustoiminnasta tai siihen liittyvästä toiminnasta, jonka toinen osapuoli suorittaa vaikuttavan aineen valmistajan puolesta, jäljempänä ’sopimusvalmistaja’, on tehtävä kirjallinen sopimus.

Sopimuksessa on määriteltävä selvästi sopimusvalmistajan vastuualueet hyvän tuotantotavan osalta.

2.   Vaikuttavan aineen valmistajan on valvottava, että sopimusvalmistajan suorittamassa toiminnassa noudatetaan hyvää tuotantotapaa.

3.   Valmistustoimintaa tai siihen liittyvää toimintaa, joka on annettu sopimusvalmistajan tehtäväksi, ei saa antaa alihankintana toteutettavaksi kolmannelle osapuolelle ilman vaikuttavan aineen valmistajan kirjallista suostumusta.