A.1 Muutos myyntiluvan haltijan nimessä ja/tai osoitteessa

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

1

1, 2

IAIN

Ehdot

1.

Myyntiluvan haltijana säilyy sama oikeushenkilö.

Asiakirjat

1.

Asiaan liittyvän virallisen elimen (esim. kauppakamarin) virallinen asiakirja, jossa mainitaan uusi nimi tai uusi osoite.

2.

Tarkistetut valmistetiedot.

A.2 Muutos (keksityssä) lääkevalmisteen nimessä

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Keskitetysti hyväksytyt valmisteet

1

1, 2

IAIN

b)

Kansallisesti hyväksytyt valmisteet

2

IB

Ehdot

1.

EMEAn suorittama uuden nimen hyväksyttävyyden tarkastus on valmis ja puoltava.

Asiakirjat

1.

Jäljennös kirjeestä, jossa EMEA hyväksyy uuden (keksityn) nimen.

2.

Tarkistetut valmistetiedot.

A.3 Muutos vaikuttavan aineen nimessä

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

1, 2

1, 2

IAIN

Ehdot

1.

Vaikuttava aine ei muutu.

2.

Tuotantoeläimillä käytettävien lääkkeiden yhteydessä uusi nimi on julkaistu asetuksessa (EY) N:o 470/2009 ennen muutoksen toteutusta.

Asiakirjat

1.

WHO:n hyväksymistodistus tai jäljennös INN-nimiluettelosta. Kasvirohdosvalmisteiden osalta ilmoitus siitä, että nimi on kasvirohdosvalmisteiden laatuohjeistusta koskevan muistion mukainen ja (perinteisissä) kasvirohdosvalmisteissa käytettävien rohdosaineiden ja rohdosvalmisteiden ilmoittamista koskevan ohjeiston mukainen.

2.

Tarkistetut valmistetiedot.

A.4 Muutos vaikuttavan aineen tai vaikuttavan aineen valmistuksessa käytettävän lähtöaineen, reagenssin tai välituotteen (mikäli määritelty valmisteasiakirjoissa) valmistajan (ja tarvittaessa asiaan liittyvien laadunvalvontakohteiden) tai toimittajan nimessä ja/tai osoitteessa, kun Euroopan farmakopean sertifikaatti ei ole mukana hyväksytyissä asiakirjoissa

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

1

1, 2, 3

IA

Ehdot

1.

Valmistuspaikka ja mitkään valmistusoperaatiot eivät muutu.

Asiakirjat

1.

Asiaan liittyvän virallisen elimen (esim. kauppakamarin) virallinen asiakirja, jossa mainitaan uusi nimi ja/tai uusi osoite.

2.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa).

3.

Vaikuttavan aineen pääasiakirjan haltijan nimen muuttuessa ajantasaistettu ”tietojen käyttölupa”.

A.5 Muutos lopputuotteen valmistajan nimessä ja/tai osoitteessa, laadunvalvontakohteet mukaan luettuina

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Erän vapauttamisesta vastaava valmistaja

1

1, 2

IAIN

b)

Kaikki muut

1

1, 2

IA

Ehdot

1.

Valmistuspaikka ja mitkään valmistusoperaatiot eivät muutu.

Asiakirjat

1.

Jäljennös muutetusta valmistusluvasta, jos saatavissa, tai asiaan liittyvän virallisen elimen (esim. kauppakamarin tai, jollei sellaista ole saatavissa, sääntelyviraston) virallinen asiakirja uusi nimi ja/tai osoite.

2.

Mikäli tarpeen, asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa), tarvittaessa myös tarkistetut valmistetiedot.

A.6 Muutos ATC-koodissa tai ATC VET-koodissa

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

1

1, 2

IA

Ehdot

1.

Muutos sen seurauksena, että WHO on myöntänyt ATC-koodin tai muuttanut ATC-koodia.

Asiakirjat

1.

WHO:n hyväksymistodistus tai jäljennös ATC (Vet) -koodiluettelosta.

2.

Tarkistetut valmistetiedot.

A.7 Valmistuspaikkojen poistaminen (mukaan luettuna vaikuttavan aineen, välituotteen tai lopputuotteen valmistuspaikka, pakkauspaikka, erän vapauttamisesta vastaava valmistaja, paikka jossa erän valvonta tapahtuu, tai lähtöaineen, reagenssin tai täyteaineen toimittaja (mikäli mainittu asiakirjoissa).

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

1, 2

1, 2

IA

Ehdot

1.

Jäljelle on jäätävä ainakin yksi aiemmin luvan saanut paikka/valmistaja, joka harjoittaa samaa tehtävää kuin nyt poistettavassa paikassa.

2.

Poisto ei saa johtua valmistukseen liittyvistä kriittisistä puutteista.

Asiakirjat

1.

Muutoshakemuslomakkeella on esitettävä selvästi hakulomakkeen (osan IA) kohdassa 2.5 luetellut ”nykyiset” ja ”ehdotetut” valmistajat.

2.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa), tarvittaessa myös tarkistetut valmistetiedot.

B.I.a.1 Muutos vaikuttavan aineen valmistusprosessissa käytetyn lähtöaineen/reagenssin/välituotteen valmistajassa tai muutos vaikuttavan aineen valmistajassa (tarvittaessa asiaan liittyvät laadunvalvontakohteet mukaan luettuina), kun Euroopan farmakopean sertifikaatti ei ole mukana hyväksytyissä asiakirjoissa

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Ehdotettu valmistaja on osa samaa farmaseuttista konsernia kuin nykyinen hyväksytty valmistaja.

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

IAIN

b)

ASMF-asiakirjalla tuetun vaikuttavan aineen uuden valmistajan lisääminen

II

c)

Ehdotettu valmistaja käyttää olennaisesti poikkeavaa synteettistä reittiä tai valmistusolosuhteita, mikä saattaa muuttaa vaikuttavan aineen tärkeitä laatuominaisuuksia, esimerkiksi laadullista ja/tai määrällistä epäpuhtausprofiilia, joka edellyttää validointia, tai biologiseen hyväksikäytettävyyteen vaikuttavia fysikaalis-kemiallisia ominaisuuksia.

II

d)

Uusi valmistaja materiaalille, jolta edellytetään virusturvallisuuden ja/tai TSE-riskin arviointia

II

e)

Muutos liittyy biologiseen vaikuttavaan aineeseen tai biologisen/immunologisen lääkkeen valmistuksessa käytettävään lähtöaineeseen/reagenssiin/välituotteeseen.

II

f)

Muutokset korvaavan vaikuttavan aineen laadunvalvontatestauksen järjestelyihin tai sellaisen paikan lisääminen, jossa erän valvonta/testaus tapahtuu

2, 4

1, 5

IA

Ehdot

1.

Lähtöaineiden reagenssien osalta laatuvaatimukset (myös valmistuksenaikaisessa valvonnassa, kaikkien materiaalien analyysimenetelmissä) ovat identtiset niiden kanssa, jotka on jo hyväksytty. Välituotteiden ja vaikuttavien aineiden osalta laatuvaatimukset (mukaan luettuna valmistuksenaikainen valvonta, kaikkien aineiden analyysimenetelmät), valmistusmenetelmä (mukaan luettuna eräkoko) ja yksityiskohtainen synteesireitti ovat identtiset niiden kanssa, jotka on jo hyväksytty.

2.

Vaikuttava aine ei ole biologinen/immunologinen aine tai steriili.

3.

Kun ihmis- tai eläinperäisiä aineita käytetään prosessissa, valmistaja ei käytä mitään uusia toimittajia, joista edellytetään virusturvallisuuden arviointia tai voimassa olevan Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products -ohjeiston noudattamista.

4.

Menetelmän siirto vanhasta uuteen paikkaan on onnistunut ja valmis.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa), mikäli tarpeen.

2.

Myyntiluvan haltijan tai tarvittaessa ASMF-asiakirjan haltijan ilmoitus, jonka mukaan synteesireitin (tai kasvirohdosvalmisteiden yhteydessä tarvittaessa valmistusmenetelmän, maantieteellisen alkuperän, kasviperäisen aineen tuotannon ja valmistusreitin) laadunvalvontamenetelmät ja vaikuttavan aineen ja vaikuttavan aineen valmistusprosessin lähtöaineen/reagenssin/välituotteen laatuvaatimukset (tarvittaessa) ovat samat kuin ne, jotka on jo hyväksytty.

3.

Joko TSE:tä koskevan Euroopan farmakopean sertifikaatti uudesta materiaalin alkuperästä tai tarvittaessa asiakirjatodisteet siitä, että toimivaltainen viranomainen on arvioinut aiemmin TSE-riskiaineksen nimenomaisen lähteen ja osoittanut sen täyttävän nykyisen Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products -asiakirjan vaatimukset. Luettelossa on ilmoitettava seuraavat tiedot: valmistajan nimi, eläinlajit ja kudokset, joista materiaali on peräisin, lähtöeläinten alkuperämaa, materiaalin käyttö ja aiempi hyväksyntä. Keskitetyssä menettelyssä nämä tiedot on sisällytettävä ajantasaistettuun TSE-taulukkoon A (ja tarvittaessa taulukkoon B).

4.

Eräanalyysien tiedot (vertailevassa taulukkomuodossa) ainakin kahdesta erästä (vähimmäiskoe-erästä) vaikuttavaa ainetta, joka on peräisin nykyiseltä ja ehdotetulta valmistajalta tai nykyisistä ja ehdotetuista paikoista.

5.

Muutoshakemuslomakkeella on esitettävä selvästi hakulomakkeen (osan IA) kohdassa 2.5 luetellut ”nykyiset” ja ”ehdotetut” valmistajat.

6.

Hakemuksessa, jossa vaikuttavaa ainetta käytetään lähtöaineena, mainitun jokaisen valmistusluvan haltijan pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön (QP) ilmoitus ja jokaisen hakemuksessa luetellun valmistusluvan haltijan erän vapauttamisesta vastaavaksi henkilöksi ilmoitetun pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön (P) ilmoitus. Näissä ilmoituksissa on todettava, että hakemuksessa mainitut vaikuttavan aineen valmistajat toimivat lähtöaineiden osalta hyviä valmistuskäytäntöjä koskevien yksityiskohtaisten ohjeistojen mukaisesti. Yksi ilmoitus on hyväksyttävissä tietyissä olosuhteissa – katso huomautus muutoksen nro B.II.b.1 kohdalla.

7.

Tarvittaessa vaikuttavan aineen valmistajan sitoumus, jonka mukaan se ilmoittaa myyntiluvan haltijalle kaikista muutoksista vaikuttavan aineen valmistusprosessissa, laatuvaatimuksissa ja testimenettelyissä.

B.I.a.2 Muutokset vaikuttavan aineen valmistusprosessissa

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Pieni muutos vaikuttavan aineen valmistusprosessissa

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

1, 2, 3

IA

b)

Olennainen vaikuttavan aineen valmistusprosessin muutos, joka voi vaikuttaa merkittävästi lääkkeen laatuun, turvallisuuteen tai tehoon.

II

c)

Muutos koskee biologista/immunologista ainetta tai kemiallisesti eri tavoin johdetun aineen käyttöä biologisen/immunologisen lääkkeen valmistuksessa, eikä muutos liity tutkimussuunnitelmaan.

II

d)

Muutos liittyy kasvirohdosvalmisteeseen ja koskee jotain seuraavista: maantieteellinen alkuperä, valmistusreitti tai tuotanto.

II

e)

Pieni muutos vaikuttavan aineen päätiedot sisältävän tiedoston rajoitettuun osaan.

1, 2, 3, 4

IB

Ehdot

1.

Ei haitallista muutosta laadullisissa ja määrällisissä epäpuhtausominaisuuksissa eikä fysikaalis-kemiallisissa ominaisuuksissa.

2.

Synteesireitti ei muutu, eli välituotteet eivät muutu eikä prosessissa käytetä uusia reagensseja, katalyyttejä eikä liuottimia. Kun kyseessä on kasvirohdosvalmiste, maantieteellinen alkuperä, kasviperäisen aineen tuotanto ja valmistusreitti eivät muutu.

3.

Vaikuttavan aineen tai välituotteiden laatuvaatimukset eivät muutu.

4.

Muutos on kuvattu kokonaisuudessaan vaikuttavan aineen päätiedot sisältävän tiedoston avoimessa (hakijan) osassa, mikäli tarpeen.

5.

Vaikuttava aine ei ole biologinen/immunologinen aine.

6.

Muutos ei koske kasvirohdosvalmisteen maantieteellistä alkuperää, valmistusreittiä tai tuotantoa.

7.

Muutos ei koske vaikuttavan aineen päätiedot sisältävän tiedoston rajoitettua osaa.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen asiaan liittyvien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden osalta niteen 6B NTA-muodossa) ja hyväksytyn vaikuttavan aineen päätiedot sisältävän tiedoston (mikäli tarpeen) mukautus, mukaan lukien nykyisen prosessin ja uuden prosessin suora vertailu.

2.

Eräanalyysien tiedot (vertailevassa taulukkomuodossa) ainakin kahdesta erästä (vähimmäiskoe-erästä), jotka on valmistettu nykyisin hyväksytyn ja ehdotetun prosessin mukaisesti.

3.

Jäljennös vaikuttavan aineen hyväksytyistä laatuvaatimuksista.

4.

Tarvittaessa myyntiluvan haltijan tai ASMF:n haltijan ilmoitus, jonka mukaan laadullista ja määrällistä epäpuhtausprofiilia tai fysikaalis-kemiallisia ominaisuuksia ei ole muutettu, synteesireittiä ei ole muutettu ja vaikuttavan aineen tai välituotteiden laatuvaatimukset ovat muuttumattomat.

Huomio: Kohtaan B.I.a.2.b Kemiallisten vaikuttavien aineiden osalta tällä tarkoitetaan olennaisesti poikkeavaa synteettistä reittiä tai valmistusolosuhteita, jotka saattavat muuttaa vaikuttavan aineen tärkeitä laatuominaisuuksia, esimerkiksi laadullista ja/tai määrällistä epäpuhtausprofiilia, joka edellyttää validointia, tai biologiseen hyväksikäytettävyyteen vaikuttavissa fysikaalis-kemiallisissa ominaisuuksissa.

B.I.a.3 Muutos vaikuttavan aineen tai välituotteen eräkoossa (sisältää myös erien kokoluokat)

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Enintään 10-kertainen lisäys verrattuna nykyiseen hyväksyttyyn eräkokoon

1, 2, 3, 4, 6, 7, 8

1, 2, 5

IA

b)

Erän pienentäminen

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 5

IA

c)

Muutos, joka edellyttää biologisen/immunologisen vaikuttavan aineen vastaavuuden arviointia

II

d)

Yli 10-kertainen lisäys verrattuna nykyiseen hyväksyttyyn eräkokoon

1, 2, 3, 4

IB

e)

Biologisen/immunologisen vaikuttavan aineen mittakaavan suurentaminen/pienentäminen prosessin pysyessä samana (esim. linjan toisintaminen).

1, 2, 3, 4

IB

Ehdot

1.

Valmistusmenetelmiin tehdään ainoastaan lisäämisen tai vähentämisen edellyttämiä muutoksia, esim. käytetään erikokoisia laitteita.

2.

Ehdotetusta eräkoosta olisi oltava laatuvaatimusten mukaiset analyysitulokset vähintään kahdesta erästä.

3.

Kyseinen valmiste ei ole biologinen/immunologinen lääke.

4.

Muutos ei vaikuta haitallisesti prosessin toistettavuuteen.

5.

Muutos ei saisi olla seurausta odottamattomista tapahtumista valmistuksen aikana eikä säilyvyyttä koskevista ongelmista.

6.

Vaikuttavan aineen tai välituotteiden laatuvaatimukset eivät muutu.

7.

Vaikuttava aine ei ole steriili.

8.

Nykyistä hyväksyttyä eräkokoa ei ole hyväksytty tyypin IA muutoksena.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa).

2.

Ehdotetun eräkoon mukaisten testattujen erien eränumerot.

3.

Eräanalyysien tiedot (vertailtavassa taulukkomuodossa) ainakin yhdestä vaikuttavan aineen tai välituotteen tuotantoerästä tarpeen mukaan, valmistettuna sekä nykyisin hyväksytyn kokoisena että ehdotetun kokoisena eränä. Myyntiluvan haltijan on annettava pyynnöstä käyttöön erätiedot kahdesta seuraavasta täydestä tuotantoerästä ja raportoitava asiasta, jos ne eivät täytä laatuvaatimuksia (ehdotetussa muodossaan).

4.

Jäljennös vaikuttavan aineen (ja välituotteen, mikäli tarpeen) hyväksytyistä laatuvaatimuksista.

5

Myyntiluvan haltijan tai tarvittaessa ASMF-asiakirjan haltijan ilmoitus siitä, että valmistusmenetelmiin tehdään ainoastaan lisäämisen tai vähentämisen edellyttämiä muutoksia, esim. käytetään erikokoisia laitteita, ettei muutos vaikuta haitallisesti prosessin toistettavuuteen, ettei muutos voi olla seurausta odottamattomista tapahtumista valmistuksen aikana eikä säilyvyyttä koskevista ongelmista ja että vaikuttavan aineen tai välituotteiden laatuvaatimukset eivät muutu.

B.I.a.4 Muutos vaikuttavan aineen valmistuksen aikana sovellettavissa analyyseissä tai rajoissa

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Valmistuksenaikaisten rajojen tiukentaminen

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

Uuden valmistuksen aikaisen analyysin tai rajan lisääminen

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 6

IA

c)

Ei-merkitsevän valmistuksen aikaisen analyysin poisto

1, 2

1, 2, 5

IA

d)

Hyväksyttyjen valmistuksenaikaisen analyysin rajojen väljentäminen, joka voi vaikuttaa merkitsevästi vaikuttavan aineen yleiseen laatuun

II

e)

Hyväksytyn valmistuksenaikaisen analyysin poistaminen, joka voi vaikuttaa merkitsevästi vaikuttavan aineen yleiseen laatuun

II

f)

Valmistuksenaikaisen analyysin lisäys tai korvaus turvallisuus- tai laatuongelman seurauksena

1, 2, 3, 4, 6

IB

Ehdot

1.

Muutos ei ole seurausta mahdollisista sitoumuksista, jotka liittyvät aiempiin arviointeihin laatuvaatimusten rajojen tarkistamiseksi (esim. tehty markkinoille saattamista koskevassa lupahakemusmenettelyssä tai tyypin II muutosta koskevassa menettelyssä).

2.

Muutos ei ole seurausta odottamattomista tapahtumista valmistuksen aikana, esim. uudesta luokittelemattomasta epäpuhtaudesta; muutos kokonaisepäpuhtauksien rajoissa

3.

Muutoksen olisi sijoituttava nykyisten hyväksyttyjen rajojen sisälle.

4.

Analyysimenettely ei muutu, tai analyysimenettelyn muutokset ovat vähäisiä.

5.

Mahdollisessa uudessa analyysimenetelmässä ei ole kyse uudesta vakiintumattomasta tekniikasta eikä uudella tavalla käytettävästä vakiintuneesta tekniikasta.

6.

Uusi analyysimenetelmä ei ole biologinen/immunologinen/immunohistokemiallinen menetelmä tai biologista reagenssia käyttävä menetelmä biologisen vaikuttavan aineen saamiseksi (ei sisällä farmakopean vakioituja mikrobiologisia menetelmiä)

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa).

2.

Vertailutaulukko nykyisistä ja ehdotetuista valmistuksenaikaisista analyyseista

3.

Yksityiskohtaiset tiedot kaikista uusista analyysimenetelmistä, jotka eivät kuulu farmakopeaan, ja validointitiedot tarvittaessa.

4.

Eräanalyysitiedot vaikuttavan aineen kahdesta tuotantoerästä (biologisten valmisteiden yhteydessä kolmesta tuotantoerästä, jollei muulla tavoin perusteltua) kaikkien laatuvaatimusparametrien osalta.

5.

Myyntiluvan haltijan tai tarvittaessa ASMF-asiakirjan haltijan perustelu/riskiarviointi, josta ilmenee, että parametri ei ole merkitsevä.

6.

Tarvittaessa myyntiluvan haltijan tai ASMF-asiakirjan haltijan perustelu uudelle valmistuksenaikaiselle analyysille ja rajoille

B.I.a.5 Muutokset ihmisen influenssaa vastaan tarkoitettujen kausiluonteisten, pandemiaa edeltävien ja pandemiarokotteiden vaikuttaviin aineisiin

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Kannan/kantojen korvaaminen uudella kausiluontoisessa, pandemiaa edeltävässä tai pandemiarokotteessa ihmisen influenssaa vastaan

II

B.I.b.1 Muutos vaikuttavan aineen, vaikuttavan aineen valmistusprosessissa käytetyn lähtöaineen/välituotteen/reagenssin laatuvaatimusten parametreissa ja/tai rajoissa

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Virallista erän vapauttamista edellyttävien lääkkeiden laatuvaatimusten rajojen tiukentaminen

1, 2, 3, 4

1, 2

IAIN

b)

Laatuvaatimusten rajojen tiukentaminen

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

c)

Uuden laatuvaatimusparametrin lisääminen laatuvaatimuksiin vastaavan analyysimenetelmän kera

1, 2, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 7

IA

d)

Ei-merkittävän laatuvaatimusparametrin poistaminen (esim. vanhentuneen parametrin poistaminen)

1, 2

1, 2, 6

IA

e)

Sellaisen laatuvaatimusparametrin poistaminen, joka voi vaikuttaa merkittävästi vaikuttavan aineen ja/tai lopputuotteen yleiseen laatuun

II

f)

Muutos ei ole vaikuttavan aineen laatuvaatimusten rajojen hyväksytyllä alueella

II

g)

Sellainen hyväksyttyjen lähtöaineiden/välituotteiden laatuvaatimusrajojen laajentaminen, joka voi vaikuttaa merkittävästi vaikuttavan aineen ja/tai lopputuotteen yleiseen laatuun

II

h)

Laatuvaatimuksen parametrin lisäys tai korvaus (biologisia tai immunologisia aineita lukuun ottamatta) turvallisuus- tai laatuongelman seurauksena

1, 2, 3, 4, 5, 7

IB

Ehdot

1.

Muutos ei ole seurausta mahdollisista sitoumuksista, jotka liittyvät aiempiin arviointeihin laatuvaatimusten rajojen tarkistamiseksi (esim. tehty markkinoille saattamista koskevassa lupahakemusmenettelyssä tai tyypin II muutosta koskevassa menettelyssä).

2.

Muutos ei ole seurausta odottamattomista tapahtumista valmistuksen aikana, esim. uudesta luokittelemattomasta epäpuhtaudesta; muutos kokonaisepäpuhtauksien rajoissa

3.

Muutoksen olisi sijoituttava nykyisten hyväksyttyjen rajojen sisälle.

4.

Analyysimenettely ei muutu, tai analyysimenettelyn muutokset ovat vähäisiä.

5.

Mahdollisessa uudessa analyysimenetelmässä ei ole kyse uudesta vakiintumattomasta tekniikasta eikä uudella tavalla käytettävästä vakiintuneesta tekniikasta.

6.

Analyysimenetelmä ei ole biologinen/immunologinen/immunohistokemiallinen menetelmä tai biologista reagenssia käyttävä menetelmä biologisen vaikuttavan aineen saamiseksi (ei sisällä farmakopean vakioituja mikrobiologisia menetelmiä)

7.

Muutos ei liity genotoksiseen epäpuhtauteen.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa).

2.

Nykyisten ja ehdotettujen laatuvaatimusten vertailutaulukko.

3.

Yksityiskohtaiset tiedot kaikista uusista analyysimenetelmistä ja validointitiedot tarvittaessa.

4.

Eräanalyysitiedot asiaan liittyvän aineen kahdesta tuotantoerästä (biologisten valmisteiden yhteydessä kolmesta tuotantoerästä, jollei muulla tavoin perusteltua) kaikkien laatuvaatimusparametrien osalta.

5.

Tarvittaessa lopputuotteen vertailevat liukenemisprofiilitiedot ainakin yhdestä koe-erästä, joka sisältää nykyiset ja ehdotetut laatuvaatimukset täyttävää vaikuttavaa ainetta. Kasvirohdosvalmisteiden yhteydessä voidaan hyväksyä komparatiiviset hajoamistiedot.

6.

Myyntiluvan haltijan tai tarvittaessa ASMF-asiakirjan haltijan perustelu/riskiarviointi, josta ilmenee, että parametri ei ole merkitsevä.

7.

Myyntiluvan haltijan tai tarvittaessa ASMF-asiakirjan haltijan perustelu uudelle laatuvaatimusparametrille ja rajoille.

B.I.b.2 Muutos vaikuttavan aineen tai vaikuttavan aineen valmistusprosessissa käytetyn lähtöaineen/reagenssin/välituotteen analyysimenetelmässä

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Pienet muutokset hyväksytyssä analyysimenetelmässä

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

Vaikuttavan aineen tai lähtöaineen/reagenssin/välituotteen analyysimenettelyn poisto, kun vaihtoehtoinen analyysimenettely on jo hyväksytty.

7

1

IA

c)

Muut muutokset reagenssin analyysimenettelyyn (myös korvaukset ja lisäykset), joilla ei ole merkittävää vaikutusta vaikuttavan aineen yleiseen laatuun

1, 2, 3, 5, 6

1, 2

IA

d)

Muutos biologiseen/immunologiseen/immunohistokemialliseen analyysimenetelmään tai biologiseen reagenssiin perustuvaan menetelmään biologisen vaikuttavan aineen yhteydessä, esim. peptidikartta, glykokartta jne.

II

e)

Muut muutokset vaikuttavan aineen tai lähtöaineen/välituotteen analyysimenettelyyn (myös korvaus tai lisäys)

1, 2

IB

Ehdot

1.

Tarvittavat validointitutkimukset on suoritettu asiaankuuluvien ohjeistojen mukaisesti, ja ne osoittavat, että ajantasaistettu menetelmä on vähintään edellistä menetelmää vastaava.

2.

Kokonaisepäpuhtausrajat eivät ole muuttuneet; uusia luokittelemattomia epäpuhtauksia ei ole havaittu.

3.

Analyysimenetelmän olisi säilyttävä samana (esim. muutos kolonnin pituudessa tai lämpötilassa, mutta ei erityyppinen kolonni tai menetelmä).

4.

Analyysimenetelmä ei ole biologinen/immunologinen/immunohistokemiallinen menetelmä tai biologista reagenssia käyttävä menetelmä biologisen vaikuttavan aineen saamiseksi (ei sisällä farmakopean vakioituja mikrobiologisia menetelmiä)

5.

Mahdollisessa uudessa analyysimenetelmässä ei ole kyse uudesta vakiintumattomasta tekniikasta eikä uudella tavalla käytettävästä vakiintuneesta tekniikasta.

6.

Vaikuttava aine ei ole biologinen/immunologinen aine.

7.

Vaihtoehtoinen analyysimenettely on jo hyväksytty laatuvaatimusparametria varten, eikä menettelyä ole lisätty IA-/IA(IN)-ilmoituksen avulla.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa), mukaan luettuna kuvaus analyyttisestä menetelmästä, validointitietojen yhteenveto, tarkistetut laatuvaatimukset epäpuhtauksien varalta (mikäli tarpeen).

2.

Vertailevat validointitulokset tai perustelluissa tapauksissa vertailevan analyysin tulos, joka osoittaa, että nykyinen analyysi ja ehdotettu analyysi ovat samanarvoiset. Tätä vaatimusta ei sovelleta lisättäessä uutta analyysimenettelyä.

B.I.c.1 Muutos vaikuttavan aineen pakkauksessa

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Laadullinen ja/tai määrällinen koostumus

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 6

IA

b)

Laadullinen ja/tai määrällinen koostumus steriilien ja jäähdyttämättömien biologisten/immonologisten vaikuttavien aineiden yhteydessä

II

c)

Nestemäiset vaikuttavat aineet (ei-steriilit)

1, 2, 3, 5, 6

IB

Ehdot

1.

Ehdotetun pakkausmateriaalin on oltava asiaankuuluvilta ominaisuuksiltaan vähintään hyväksyttyä materiaalia vastaava.

2

Asiaankuuluvat säilyvyystutkimukset on aloitettu ICH-olosuhteissa ja asiaankuuluvat säilyvyysparametrit on arvioitu ainakin kahdella koe- tai tuotantoerällä, ja hakijan käytettävissä on vähintään kolmen kuukauden hyväksyttävät säilyvyystiedot toteutushetkellä. Jos ehdotettu pakkaus on kestävämpi kuin nykyinen pakkaus, kolmen kuukauden säilyvyystietojen ei tarvitse olla käytettävissä vielä. Tutkimusten on oltava päättyneitä ja jos tiedot eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle tai mahdollisesti eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle hyväksytyn kestoajan/uudelleenanalysointijakson lopussa, ne toimitetaan välittömästi toimivaltaisille viranomaisille (ja esitetään toimintaehdotus).

3

Steriilit, nestemäiset ja biologiset/immunologiset vaikuttavat aineet eivät kuulu mukaan.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa).

2.

Asianmukaiset tiedot uudesta pakkauksesta (esim. vertailutiedot O2-, CO2- ja kosteuden läpäisevyydestä), myös vahvistus siitä, että materiaali täyttää asiaan liittyvät farmakopean vaatimukset tai yhteisön muoveja ja elintarvikkeiden kanssa kosketukseen joutuvia esineitä koskevan EU-lainsäädännön vaatimukset.

3.

Tarvittaessa on osoitettava, etteivät sisällys ja pakkausmateriaali reagoi keskenään (esim. ehdotetusta materiaalista ei siirry ainesosia sisällykseen, eikä valmisteen komponentteja pääse pakkaukseen), myös vahvistus siitä, että materiaali täyttää asiaan liittyvät farmakopean vaatimukset tai yhteisön muoveja ja elintarvikkeiden kanssa kosketukseen joutuvia esineitä koskevan EU-lainsäädännön vaatimukset.

4.

Myyntiluvan haltijan tai tarvittaessa ASMF-asiakirjan haltijan vakuutus siitä, että asiaankuuluvat säilyvyystutkimukset on aloitettu ICH-olosuhteissa (kyseiset eränumerot ilmoitettu) ja että tarvittaessa hakijan käytettävissä oli toteutushetkellä vaaditut vähimmäissäilyvyyttä koskevat hyväksytyt tiedot ja ettei käytettävissä olleista tiedoista ilmennyt ongelmia. Lisäksi annetaan vakuutus siitä, että nämä tutkimukset saatetaan loppuun ja että jos tiedot eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle tai mahdollisesti eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle hyväksytyn kestoajan lopussa, ne toimitetaan välittömästi toimivaltaisille viranomaisille (ja esitetään toimintaehdotus).

5.

Tulokset säilyvyystutkimuksista, jotka on tehty ICH-olosuhteissa asiaankuuluvilla säilyvyysparametreilla ja ainakin kahdesta koe- tai tuotantoerästä vähintään kolmen kuukauden ajalta, ja vakuutus siitä, että nämä tutkimukset saatetaan loppuun ja että tiedot toimitetaan välittömästi toimivaltaisille viranomaisille hyväksytyn uudelleenanalysointijakson lopussa (ja esitetään toimintaehdotus), jos tiedot eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle tai mahdollisesti eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle hyväksytyn kestoajan lopussa.

6.

Nykyisen ja ehdotetun pakkauksen laatuvaatimusten vertailu, mikäli tarpeen.

B.I.c.2 Muutos vaikuttavan aineen pakkauksen laatuvaatimusparametreihin ja/tai rajoihin

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Laatuvaatimusten rajojen tiukentaminen

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

Uuden laatuvaatimusparametrin lisääminen laatuvaatimuksiin vastaavan analyysimenetelmän kera

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

IA

c)

Ei-merkittävän laatuvaatimusparametrin poistaminen (esim. vanhentuneen parametrin poistaminen)

1, 2

1, 2, 5

IA

d)

Laatuvaatimusparametrin lisäys tai korvaus turvallisuus- tai laatuongelman seurauksena

1, 2, 3, 4, 6

IB

Ehdot

1.

Muutos ei ole seurausta mahdollisista sitoumuksista, jotka liittyvät aiempiin arviointeihin laatuvaatimusten rajojen tarkistamiseksi (esim. tehty myyntilupahakemusmenettelyssä tai tyypin II muutosta koskevassa menettelyssä), paitsi jos muutos on arvioitu aiemmin ja siitä on sovittu osana seurantatoimenpidettä.

2.

Muutos ei ole seurausta odottamattomista tapahtumista pakkausmateriaalin valmistuksen tai vaikuttavan aineen varastoinnin aikana.

3.

Muutoksen olisi sijoituttava nykyisten hyväksyttyjen rajojen sisälle.

4.

Analyysimenettely ei muutu, tai analyysimenettelyn muutokset ovat vähäisiä.

5.

Mahdollisessa uudessa analyysimenetelmässä ei ole kyse uudesta vakiintumattomasta tekniikasta eikä uudella tavalla käytettävästä vakiintuneesta tekniikasta.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa).

2.

Nykyisten ja ehdotettujen laatuvaatimusten vertailutaulukko.

3.

Yksityiskohtaiset tiedot kaikista uusista analyysimenetelmistä ja validointitiedot tarvittaessa.

4.

Eräanalyysitiedot pakkauksen kahdesta erästä kaikkien laatuvaatimusparametrien osalta.

5

Myyntiluvan haltijan tai tarvittaessa ASMF-asiakirjan haltijan perustelu/riskiarviointi, josta ilmenee, että parametri ei ole merkitsevä.

6.

Myyntiluvan haltijan tai tarvittaessa ASMF-asiakirjan haltijan perustelu uudelle laatuvaatimusparametrille ja rajoille.

B.I.c.3 Muutos vaikuttavan aineen pakkauksen analyysimenettelyssä

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Pienet muutokset hyväksytyssä analyysimenetelmässä

1, 2, 3

1, 2

IA

b)

Muut muutokset analyysimenettelyssä (myös korvaus tai lisäys)

1, 3, 4

1, 2

IA

c)

Analyysimenettelyn poistaminen, jos vaihtoehtoinen analyysimenettely on jo sallittu.

5

1

IA

Ehdot

1.

Tarvittavat validointitutkimukset on suoritettu asiaankuuluvien ohjeistojen mukaisesti, ja ne osoittavat, että ajantasaistettu menetelmä on vähintään edellistä menetelmää vastaava.

2.

Analyysimenetelmän olisi säilyttävä samana (esim. muutos kolonnin pituudessa tai lämpötilassa, mutta ei erityyppinen kolonni tai menetelmä).

3.

Mahdollisessa uudessa analyysimenetelmässä ei ole kyse uudesta vakiintumattomasta tekniikasta eikä uudella tavalla käytettävästä vakiintuneesta tekniikasta.

4.

Vaikuttava aine/lopputuote ei ole biologinen/immunologinen.

5.

Laatuvaatimusparametria varten on edelleen olemassa rekisteröity analyysimenetelmä, jota ei ole lisätty IA-/IA(IN)-ilmoituksen avulla.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa), mukaan luettuna kuvaus analyyttisestä menetelmästä, validointitietojen yhteenveto.

2.

Vertailevat validointitulokset tai perustelluissa tapauksissa vertailevan analyysin tulos, joka osoittaa, että nykyinen analyysi ja ehdotettu analyysi ovat samanarvoiset. Tätä vaatimusta ei sovelleta lisättäessä uutta analyysimenettelyä.

B.I.d.1 Muutos vaikuttavan aineen uudellenanalysointi-/varastointijaksossa tai varastointiedellytyksissä, kun uudelleenanalysointijakson kattava Euroopan farmakopean sertifikaatti ei kuulu hyväksyttyihin asiakirjoihin.

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Uudelleenanalysointijakso/varastointijakso

1.

Pienentäminen

1

1, 2, 3

IA

2.

Uudelleenanalysointijakson pidennys ICH-ohjeistoa  (1) täyttämättömien säilyvyystietojen ekstrapoloinnin perusteella

II

3.

Biologisen/immunologisen vaikuttavan aineen varastointijakson pidennys hyväksytyn säilyvyystutkimussuunnitelman vastaisesti

II

4.

Uudelleenanalysointijakson/varastointijakson pidennys tai käyttöönotto tosiaikaisten tietojen tukemana

1, 2, 3

IB

b)

Varastointiedellytykset

1.

Vaikuttavan aineen varastointiedellytysten muutos tiukemmiksi

1

1, 2, 3

IA

2.

Biologisten/immunologisten vaikuttavien aineiden varastointiedellytysten muutos, kun säilyvyystutkimuksia ei ole tehty nykyisin hyväksytyn säilyvyystutkimussuunnitelman mukaisesti

II

3.

Muutos vaikuttavan aineen varastointiedellytyksissä

1, 2, 3

IB

Ehdot

1.

Muutos ei saisi olla seurausta odottamattomista tapahtumista valmistuksen aikana eikä säilyvyyttä koskevista ongelmista.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa). Asiakirjojen on sisällettävä tulokset asiaankuuluvista tosiaikaisista säilyvyystutkimuksista, jotka on suoritettu asiaankuuluvien säilyvyysohjeistojen mukaisesti ainakin kahdesta (biologisten lääkkeiden yhteydessä kolmesta) koe- tai tuotantoerästä vaikuttavaa ainetta, joka on hyväksytyssä pakkausmateriaalissa, ja jotka kattavat halutun uudelleenanalysointijakson tai haluttujen varastointiedellytysten keston.

2.

Vahvistus siitä, että säilyvyystutkimukset on tehty nykyisin hyväksytyn tutkimussuunnitelman mukaisesti. Tutkimusten on osoitettava, että sovitut asiaankuuluvat laatuvaatimukset täyttyvät edelleen.

3.

Jäljennös vaikuttavan aineen hyväksytyistä laatuvaatimuksista.

B.I.e.1 Vaikuttavan aineen uuden suunnitteluavaruuden käyttöönotto tai hyväksytyn suunnitteluavaruuden laajennus, joka koskee

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Yhden yksikön toimintaa vaikuttavan aineen valmistusprosessissa, mukaan lukien valmistuksenaikainen valvonta ja/tai analyysimenettelyt

1, 2, 3

II

b)

Lähtöaineiden/reagenssien/välituotteiden ja/tai vaikuttavan aineen analyysimenettelyt

1, 2, 3

II

Asiakirjat

1.

Suunnitteluavaruus on kehitetty olennaisten eurooppalaisten ja kansainvälisten tieteellisten ohjeistojen mukaisesti. Tuote-, prosessi- ja analyysikehitystutkimusten tulokset (esim. suunnitteluavaruuden muodostavien eri parametrien vuorovaikutus on tutkittava, mukaan luettuna riskiarviointi ja tarvittaessa moniulotteiset tutkimukset), jotka osoittavat tarvittaessa, että materiaalin ominaisuuksien ja prosessin parametrien merkitys vaikuttavan aineen kriittisten laatuominaisuuksien kannalta on ymmärretty järjestelmällis-mekanistisesti.

2.

Kuvaus suunnitteluavaruudesta taulukkomuodossa, mukaan luettuina muuttujat (materiaalin ominaisuudet ja prosessi parametrin tarpeen mukaan) ja niiden ehdotetut variaatiovälit.

3.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa).

B.I.e.2 Vaikuttavaa ainetta koskevan, hyväksynnän jälkeisen muutoksenhallintasuunnitelman käyttöönotto

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

1, 2

II

Asiakirjat

1.

Yksityiskohtainen kuvaus ehdotetusta muutoksesta.

2.

Vaikuttavaa ainetta koskeva muutoksenhallintasuunnitelma.

B.I.e.3 Vaikuttavaa ainetta koskevan, hyväksytyn muutoksenhallintasuunnitelman poistaminen

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

1

1

IAIN

Ehdot

1.

Vaikuttavaa ainetta koskevan hyväksytyn muutoksenhallintasuunnitelman poistaminen ei ole seurausta odottamattomista tapahtumista tai laatuvaatimusten vastaisista tuloksista suunnitelmassa kuvatun muutoksen tai muutosten toteutuksen aikana.

Asiakirjat

1.

Ehdotetun poiston perustelu.

B.II.a.1 Muutos kaiverruksissa, kohokuvioissa tai muissa merkinnöissä, mukaan luettuna valmisteen merkitsemisessä käytettävien musteiden korvaaminen tai lisääminen

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Muutokset kaiverruksissa, kohokuvioissa tai muissa merkinnöissä

1, 2, 3

1, 2

IAIN

b)

Muutokset jakouurteessa, jolla valmiste jaetaan yhtä suuriin annoksiin

1, 2, 3

IB

Ehdot

1.

Lopputuotteen vapauttaminen ja kestoajan lopun laatuvaatimukset eivät muutu (lukuun ottamatta ulkonäköä).

2.

Mahdollisten musteiden on oltava asiaankuuluvan lääkelainsäädännön mukaisia.

3.

Jakouurteiden tarkoituksena ei ole valmisteen jakaminen yhtä suuriin annoksiin.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa), mukaan lukien yksityiskohtainen piirros tai kirjallinen kuvaus nykyisestä ja uudesta ulkonäöstä, tarvittaessa myös tarkistetut valmistetiedot.

2.

Tarvittaessa näytteet valmiista tuotteesta (ks. yhteinen tekninen asiakirja, Jäsenvaltioiden näytteitä koskevat vaatimukset).

3.

Tulokset asiaankuuluvista Euroopan farmakopean analyyseista, jotka osoittavat ominaisuuksien/oikean annostelun vastaavuuden.

B.II.a.2 Muutos lääkemuodon fyysisessä muodossa tai mitoissa

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Välittömästi vapautuvat tabletit, kapselit, peräpuikot ja emätinpuikot

1, 2, 3, 4

1, 4

IAIN

b)

Entero- tai depotlääkemuodot ja jakouurteiset tabletit, jotka on tarkoitettu jaettaviksi yhtä suuriin annoksiin

1, 2, 3, 4, 5

IB

Ehdot

1.

Uudelleenmuotoillun valmisteen liukenemisominaisuudet vastaavat vanhaa valmistetta (mikäli tarpeen). Kasvirohdosvalmisteiden osalta, joilla liukenemisanalyysit eivät välttämättä ole soveltuvia, uuden valmisteen hajoamisaika vastaa vanhan valmisteen hajoamisaikaa.

2.

Vapauttaminen ja kestoajan lopun laatuvaatimukset eivät muutu (lukuun ottamatta mittoja).

3.

Laadullinen ja määrällinen koostumus ja keskipaino eivät muutu.

4.

Muutos ei liity jakouurteisiin tabletteihin, jotka on tarkoitettu jaettaviksi yhtä suuriin annoksiin.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa), mukaan lukien yksityiskohtainen piirros nykyisestä ja ehdotetusta tilanteesta, tarvittaessa myös tarkistetut valmistetiedot.

2.

Vertailevat liukenemistiedot ainakin yhdestä nykyisten mittojen ja ehdotettujen mittojen koe-erästä (ei merkittävää eroa vastaavuudessa, katso asiaankuuluva (ihmisille tai eläimille tarkoitettujen lääkkeiden) biologista hyväksikäytettävyyttä koskeva ohjeisto). Kasvirohdosvalmisteen yhteydessä voidaan hyväksyä komparatiiviset hajoamistiedot.

3.

Perustelut sille, ettei biologista samanarvoisuutta koskevaa uutta tutkimusta ole toimitettu asiaankuuluvan (ihmisille tai eläimille tarkoitettujen lääkkeiden) biologista hyväksikäytettävyyttä koskevan ohjeiston mukaisesti.

4.

Tarvittaessa näytteet valmiista tuotteesta (ks. yhteinen tekninen asiakirja, Jäsenvaltioiden näytteitä koskevat vaatimukset).

5.

Tulokset asiaankuuluvista Euroopan farmakopean analyyseista, jotka osoittavat ominaisuuksien/oikean annostelun vastaavuuden.

B.II.a.3 Muutokset lopputuotteen koostumuksessa (apuaineissa)

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Muutokset väri- tai aromiainejärjestelmän komponenteissa

1.

Lisäys, poisto tai korvaus

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9

1, 2, 4, 5, 6

IAIN

2.

Suurennus tai vähennys

1, 2, 3, 4

1, 2, 4

IA

3.

Suun kautta annettavaksi tarkoitetut biologiset eläinlääkkeet, joissa väriaine tai aromiaine on merkityksellinen kohde-eläinlajien lääkkeenottokyvylle.

II

b)

Muut apuaineet

1.

Kaikki lopputuotteen määrällisen koostumuksen vähäiset muutokset apuaineiden osalta

1, 2, 4, 8, 9, 10

1, 2, 7

IA

2.

Yhden tai useamman apuaineen laadulliset tai määrälliset muutokset, joilla voi olla merkitsevä vaikutus lääkkeen turvallisuuteen, laatuun tai tehoon.

II

3.

Biologista/immunologista valmistetta koskeva muutos

II

4.

Mahdollinen uusi apuaine, jossa käytetään ihmis- tai eläinperäisiä aineita, joista edellytetään virusturvallisuustietojen tai TSE-riskin arviointia.

II

5.

Muutoksen tukena on biologista samanarvoisuutta koskeva tutkimus.

II

6.

Yksittäisen apuaineen korvaaminen vastaavalla apuaineella, jolla on samat toiminnalliset ominaisuudet ja vastaavalla tasolla

1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10

IB

Ehdot

1.

Ei muutosta lääkemuodon toiminnallisissa ominaisuuksissa, esim. hajoamisajassa, liukenemisominaisuuksissa.

2.

Kaikki lääkevalmisteeseen tehtävät vähäiset muutokset sen kokonaispainon säilyttämiseksi olisi tehtävä sellaisen apuaineen avulla, joka on jo lopputuotteen merkittävä aineosa.

3.

Lopputuotteen laatuvaatimukset on ajantasaistettu ainoastaan ulkonäön/hajun/maun osalta, ja mahdollisesti on poistettu tunnistamistesti.

4.

Säilyvyystutkimukset on aloitettu ICH-olosuhteissa (eränumerot on ilmoitettu) ja asiaankuuluvat säilyvyysparametrit on arvioitu ainakin kahdella koe- tai tuotantoerällä ja hakijan käytettävissä on vähintään kolmen kuukauden hyväksyttävät säilyvyystiedot (tyypin IAs yhteydessä toteutushetkellä ja tyypin IBs yhteydessä ilmoitushetkellä) ja säilyvyysprofiili vastaa nykyistä rekisteröityä tilannetta. Annetaan vakuutus siitä, että nämä tutkimukset saatetaan loppuun ja että jos tiedot eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle tai mahdollisesti eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle hyväksytyn kestoajan lopussa, ne toimitetaan välittömästi toimivaltaisille viranomaisille (ja esitetään toimintaehdotus). Lisäksi tarvittaessa olisi analysoitava valonkestävyys.

5.

Mahdollisten uusien komponenttien on oltava asiaan liittyvien direktiivien mukaiset (esim. elintarvikkeissa käytettäviksi tarkoitettujen väriaineiden osalta direktiivit 94/36/EY ja 2008/128/EY ja makuaineiden osalta direktiivi 88/388/ETY).

6.

Mahdollisissa uusissa aineosissa ei käytetä ihmis- tai eläinperäisiä aineita, joista edellytetään virusturvallisuustietojen arviointia tai voimassa olevan Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products -ohjeiston noudattamista.

7.

Tarvittaessa: muutos ei vaikuta vahvuuksien erotteluun eikä vaikuta kielteisesti maun hyväksyttävyyteen lastenlääkkeissä.

8.

Vähintään kahdella koe-erällä määritetyt uuden valmisteen liukenemisominaisuudet vastaavat vanhan valmisteen ominaisuuksia (ei merkittävää eroa vastaavuudessa, ks. asiaankuuluva (ihmisille tai eläimille tarkoitettujen lääkkeiden) biologista hyväksikäytettävyyttä koskeva ohjeisto). Kasvirohdosvalmisteiden osalta, joilla liukenemisanalyysit eivät välttämättä ole soveltuvia, uuden valmisteen hajoamisaika vastaa vanhan valmisteen hajoamisaikaa.

9.

Muutos ei ole seurausta säilyvyysongelmista ja/tai ei voi aiheuttaa turvallisuusongelmia esim. vahvuuksien erottelussa.

10.

Kyseinen valmiste ei ole biologinen/immunologinen lääke.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa), mukaan lukien tarvittaessa jokaisen uuden väriaineen tunnistusmenetelmä, tarvittaessa myös tarkistetut valmistetiedot.

2.

Vakuutus siitä, että asiaankuuluvat säilyvyystutkimukset on aloitettu ICH-olosuhteissa (kyseiset eränumerot ilmoitettu) ja että tarvittaessa hakijan käytettävissä oli toteutushetkellä vaaditut vähimmäissäilyvyyttä koskevat hyväksytyt tiedot ja ettei käytettävissä olleista tiedoista ilmennyt ongelmia. Lisäksi annetaan vakuutus siitä, että nämä tutkimukset saatetaan loppuun ja että jos tiedot eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle tai mahdollisesti eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle hyväksytyn kestoajan lopussa, ne toimitetaan välittömästi toimivaltaisille viranomaisille (ja esitetään toimintaehdotus).

3.

Tulokset säilyvyystutkimuksista, jotka on tehty ICH-olosuhteissa asiaankuuluvilla säilyvyysparametreilla ja ainakin kahdesta koe- tai tuotantoerästä vähintään kolmen kuukauden ajalta, ja vakuutus siitä, että nämä tutkimukset saatetaan loppuun ja että tiedot toimitetaan välittömästi toimivaltaisille viranomaisille (ja esitetään toimintaehdotus), jos tiedot eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle tai mahdollisesti eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle hyväksytyn kestoajan lopussa.

4.

Tarvittaessa näyte uudesta tuotteesta (ks. Hakijoiden opas, Jäsenvaltioiden näytteitä koskevat vaatimukset).

5.

Joko TSE:tä koskevan Euroopan farmakopean sertifikaatti uudesta TSE-riskin piiriin kuuluvasta eläinperäisestä komponentista tai tarvittaessa asiakirjatodisteet siitä, että toimivaltainen viranomainen on arvioinut aiemmin TSE-riskiaineksen nimenomaisen lähteen ja osoittanut sen täyttävän nykyisen Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products -asiakirjan vaatimukset. Kaikesta tällaisesta materiaalista on ilmoitettava seuraavat tiedot: valmistajan nimi, eläinlajit ja kudokset, joista materiaali on peräisin, lähtöeläinten alkuperämaa ja materiaalin käyttö.

Keskitetyssä menettelyssä nämä tiedot on sisällytettävä ajantasaistettuun TSE-taulukkoon A (ja tarvittaessa taulukkoon B).

6.

Tarvittaessa tiedot, jotka osoittavat, ettei uusi apuaine vaikuta lopputuotteen laatuvaatimusten analyysimenetelmiin.

7.

Perustelu apuaineiden muutokselle/valinnalle jne. on annettava asiaankuuluvan farmaseuttisen tuotekehityksen avulla (mukaan lukien säilyvyysseikat ja tarvittaessa mikrobilääkkeiden säilyttäminen).

8.

Kiinteissä lääkemuodoissa: vertailevat liukenemisprofiilitiedot ainakin kahdesta uuden ja vanhan koostumuksen mukaisen lopputuotteen koe-erästä. Kasvirohdosvalmisteiden yhteydessä voidaan hyväksyä komparatiiviset hajoamistiedot.

9.

Perustelut sille, ettei biologista samanarvoisuutta koskevaa uutta tutkimusta ole toimitettu voimassa olevan Note for Guidance on Bioavailability and Bioequivalence -asiakirjan mukaisesti.

10.

Tuotantoeläimille tarkoitettujen eläinlääkkeiden osalta osoitus siitä, että apuaine on luokiteltu yhteisön menettelyistä farmakologisesti vaikuttavien aineiden jäämien enimmäismäärien vahvistamiseksi eläimistä saatavissa elintarvikkeissa, neuvoston asetuksen (ETY) N:o 2377/90 kumoamisesta sekä Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/82/EY ja Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 726/2004 muuttamisesta 6 päivänä toukokuuta 2009 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 470/2009 14 artiklan 2 kohdan c alakohdan mukaisesti, tai jollei näin ole, perustelu sille, ettei apuaine vaikuta farmakologisesti kohde-eläimelle annettavana annoksena.

B.II.a.4 Muutos suun kautta annettavan lääkemuodon päällysteen painossa tai muutos kapselikuoren painossa

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Kiinteät suun kautta annettavat lääkemuodot

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

Entero- tai depotlääkemuodot, joissa päällyste on olennainen tekijä vapauttamismekanismin kannalta.

II

Ehdot

1.

Vähintään kahdella koe-erällä määritetyt uuden valmisteen liukenemisominaisuudet vastaavat vanhaa valmistetta. Kasvirohdosvalmisteiden osalta, joilla liukenemisanalyysit eivät välttämättä ole soveltuvia, uuden valmisteen hajoamisaika vastaa vanhan valmisteen hajoamisaikaa.

2.

Päällyste ei ole olennainen tekijä vapauttamismekanismin kannalta.

3.

Lopputuotteen laatuvaatimusten mahdollinen ajantasaistus koskee ainoastaan painoa ja mittoja.

4.

Asiaankuuluvien ohjeistojen mukaiset säilyvyystutkimukset on aloitettu vähintään kahdella koe- tai tuotantoerällä, hakijan käytettävissä on vähintään kolmen kuukauden hyväksyttävät säilyvyystiedot toteutushetkellä ja vakuutus siitä, että nämä tutkimukset saatetaan loppuun. Jos tiedot eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle tai mahdollisesti eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle hyväksytyn kestoajan lopussa, ne toimitetaan välittömästi toimivaltaisille viranomaisille (ja esitetään toimintaehdotus).

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa).

2.

Vakuutus siitä, että asiaankuuluvat säilyvyystutkimukset on aloitettu ICH-olosuhteissa (kyseiset eränumerot ilmoitettu) ja että tarvittaessa hakijan käytettävissä oli toteutushetkellä vaaditut vähimmäissäilyvyyttä koskevat hyväksytyt tiedot ja ettei käytettävissä olleista tiedoista ilmennyt ongelmia. Lisäksi annetaan vakuutus siitä, että nämä tutkimukset saatetaan loppuun ja että jos tiedot eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle tai mahdollisesti eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle hyväksytyn kestoajan lopussa, ne toimitetaan välittömästi toimivaltaisille viranomaisille (ja esitetään toimintaehdotus). Lisäksi tarvittaessa olisi analysoitava valonkestävyys.

B.II.a.5 Muutos parenteraalisen kokonaan käytettävän yksiannosvalmisteen pitoisuudessa, kun vaikuttavan aineen määrä yksikköannosta kohden (eli vahvuus) ei muutu.

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

II

B.II.a.6 Liuottimen/laimenteen säiliön poistaminen pakkauksesta

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

1, 2

IB

Asiakirjat

1.

Perustelu poistamiselle, mukaan lukien lausunto vaihtoehtoisista keinoista, joilla saadaan aikaan lääkkeen turvallisen ja tehokkaan käytön kannalta tarpeellinen liuotin/laimenne.

2.

Tarkistetut valmistetiedot.

B.II.b.1 Valmistuspaikan korvaaminen tai lisääminen lopputuotteen valmistusprosessin osan tai koko valmistusprosessin osalta

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Ulkopakkauksen pakkauspaikka

1, 2

1,3, 8

IAIN

b)

Sisäpakkauksen pakkauspaikka

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 3, 4, 8, 9

IAIN

c)

Valmistusoperaatio(ide)n tapahtumispaikka lukuun ottamatta biologisten/immunologisten lääkkeiden erän vapauttamista, erän valvontaa ja ulkopakkaukseen pakkaamista.

II

d)

Alku- tai tuotekohtaista tarkastusta edellyttävä paikka

II

e)

Valmistusoperaatio(ide)n tapahtumispaikka lukuun ottamatta ei-steriilien lääkkeiden erän vapauttamista, erän valvontaa ja sisä- ja ulkopakkaukseen pakkaamista.

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9

IB

f)

Valmistusoperaatio(ide)n tapahtumispaikka lukuun ottamatta erän vapauttamista, erän valvontaa ja ulkopakkaukseen pakkaamista sellaisten steriilien lääkkeiden yhteydessä, jotka on valmistettu käyttäen aseptista menetelmää, lukuun ottamatta biologisia/immunologisia lääkkeitä.

1, 2, 3, 4, 5, 7, 8

IB

Ehdot

1.

Viimeisten kolmen vuoden aikana suoritettu hyväksyttävä tarkastus, jonka on suorittanut jonkin ETA-alueen jäsenvaltion tarkastusyksikkö tai muun maan tarkastusyksikkö, kun kyseisen maan ja EU:n välillä on toiminnassa oleva hyvään valmistustapaan (Good Manufacturing Practice, GMP) liittyvä vastavuoroista tunnustamista koskeva sopimus (Mutual Recognition Agreement, MRA).

2.

Valmistuspaikka on saanut asianmukaiset luvat (valmistaa kyseistä lääkemuotoa tai valmistetta).

3.

Kyseinen valmiste ei ole steriili valmiste.

4.

Tarvittaessa – esimerkiksi suspensioiden ja emulsioiden yhteydessä – validointijärjestelmä on käytettävissä tai valmistuksen validointi uudessa valmistuspaikassa on suoritettu hyväksyttävästi voimassa olevan järjestelyn mukaisesti vähintään kolmella tuotantoerällä.

5.

Kyseinen valmiste ei ole biologinen/immunologinen lääke.

Asiakirjat

1.

Osoitus siitä, että ehdotettu valmistuspaikka on saanut asianmukaiset luvat valmistaa kyseistä lääkemuotoa tai valmistetta, esim.

ETA-alueella sijaitsevan valmistuspaikan osalta jäljennös voimassa olevasta valmistusluvasta. Viittaus EudraGMP-tietokantaan riittää, kun tietokannan julkinen versio on toiminnassa.

ETA-alueen ulkopuolella sijaitseva valmistuspaikka, kun maan ja EU:n välillä on toiminnassa oleva hyvään valmistustapaan (GMP) liittyvä vastavuoroista tunnustamista koskeva sopimus (MRA): asiaan liittyvän toimivaltaisen viranomaisen viimeksi kuluneen kolmen vuoden aikana myönnetty GMP-todistus.

Kun valmistuspaikka sijaitsee ETA-alueen ulkopuolella eikä vastavuoroista tunnustamista koskevaa sopimusta ole, tarvitaan jonkin ETA-jäsenvaltion tarkastusviraston viimeksi kuluneen kolmen vuoden aikana myöntämä GMP-todistus. Viittaus EudraGMP-tietokantaan riittää, kun tietokannan julkinen versio on toiminnassa.

2.

Tarvittaessa olisi ilmoitettava eränumerot, jotka osoittavat validointitutkimuksessa käytettyjen erien eräkoon ja erien valmistuspäivän (3), ja toimitettava validointitiedot tai validointisuunnitelma (-järjestelmä).

3.

Muutoshakemuslomakkeella on esitettävä selvästi hakulomakkeen (osan IA) kohdassa 2.5 luetellut ”nykyiset” ja ”ehdotetut” lopputuotteen valmistajat.

4.

Tarvittaessa jäljennös hyväksytyistä vapauttamisen ja kestoajan lopun laatuvaatimuksista.

5.

Eräanalyysitiedot yhdestä tuotantoerästä ja kahdesta koe-erästä, joissa simuloidaan tuotantoprosessia, (tai kahdesta tuotantoerästä) ja vertailutiedot edellisen valmistuspaikan kolmesta viimeisestä erästä; erätiedot kahdesta seuraavasta tuotantoerästä olisi saatettava saataville pyynnöstä tai raportoitava, jos ne sijoittuvat laatuvaatimusten ulkopuolelle (ja esitettävä toimintaehdotus).

6.

Puolikiinteissä ja nestemäisissä lääkemuodoissa, joissa vaikuttava aine on liukenemattomassa muodossa, asiaankuuluvat validointitiedot, joihin sisältyy partikkelikoon ja morfologian mikroskooppinen kuvantaminen.

7.

8.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa).

9.

Jos valmistuspaikka ei ole sama kuin sisäpakkauksen pakkauspaikka, on määriteltävä ja validoitava kuljetusedellytykset ja pakkaamattoman tavaran varastointiedellytykset.

Huomautuksia: Jos valmistuspaikka muuttuu tai käyttöön otetaan uusi valmistuspaikka ETA-alueen ulkopuolisessa valtiossa, jonka kanssa EU:lla ei ole toiminnassa olevaa hyvään valmistustapaan (Good Manufacturing Practice, GMP) liittyvää vastavuoroista tunnustamista koskevaa sopimusta, myyntiluvan haltijoita neuvotaan kääntymään asiaan liittyvien toimivaltaisten viranomaisten puoleen ennen ilmoituksen toimittamista ja luovuttamaan tiedot mahdollisista aiemmista ETA-tarkastuksista edeltävinä 2–3 vuonna ja/tai mahdollisesti suunnitelluista ETA-tarkastuspäivämääristä, tarkastetuista tai tarkastettavista tuoteluokista ja valvontaviranomaisesta sekä luovuttamaan muut asiaan liittyvät tiedot. Tämä helpottaa tarvittaessa hyvää valmistustapaa koskevan tarkastuksen teettämistä jonkin jäsenvaltion tarkastusvirastolla.

Pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön ilmoitukset vaikuttavista aineista

Valmistusluvan haltijat ovat velvollisia käyttämään lähtöaineina ainoastaan sellaisia vaikuttavia aineita, jotka on valmistettu hyvän valmistuskäytännön mukaisesti, joten ilmoitusta odotetaan jokaiselta valmistusluvan haltijalta, joka käyttää vaikuttavaa ainetta lähtöaineena. Koska erän varmentamisesta vastuussa oleva pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö on yleisesti vastuussa jokaisesta erästä, erän varmentamisesta vastuussa olevan pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön uusi ilmoitus on odotettavissa aina, kun erän vapautuspaikka ei ole edellä mainittu paikka.

Monissa tapauksissa toimii ainoastaan yksi valmistusluvan haltija, jolloin tarvitaan ainoastaan yksi ilmoitus. Kun toimijoina on useampia kuin yksi valmistusluvan haltija, useiden ilmoitusten toimittamisen sijaan voi olla hyväksyttävää antaa yksi, yhden pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön allekirjoittama ilmoitus. Tämä on sallittua seuraavin ehdoin:

Ilmoituksessa kerrotaan selvästi, että se on allekirjoitettu kaikkien osallistuvien pätevyysvaatimukset täyttävien henkilöiden nimissä.

Järjestelyjen tukena on GMP-ohjeiston luvussa 7 kuvattu tekninen sopimus, ja ilmoituksen antava pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö on merkitty sopimukseen erityiseksi vastuuhenkilöksi sen suhteen, että vaikuttavan aineen valmistaja(t) noudatta(v)a(t) GMP-vaatimuksia. Huomio: Toimivaltaiset viranomaiset voivat tarkastaa nämä järjestelyt.

Hakijoille muistutetaan, että pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö on valmistusluvan haltijan käytettävissä direktiivin 2001/83/EY 41 artiklan ja direktiivin 2001/82/EY 45 artiklan nojalla ja sijoittautunut ETA-alueelle. Siksi kolmansiin maihin, esimerkiksi MRA-kumppanuusmaihin, sijoittautuneiden valmistajien palveluksessa olevan henkilöstön ilmoituksia ei hyväksytä.

Direktiivin 2001/83/EY 46 a artiklan 1 kohdan ja direktiivin 2001/82/EY 50 a artiklan 1 kohdan mukaan valmistamisella tarkoitetaan täydellistä tai osittaista valmistamista tai maahantuontia, osiinjakamis- ja pakkausmenettelyjä ennen vaikuttavan aineen lisäämistä lääkkeeseen, mukaan lukien uudelleenpakkaus tai uudelleenmerkitseminen, jonka suorittaa tukkukauppias.

Direktiivin 2002/98/EY vaatimusten soveltamisalaan kuuluvasta verestä tai veren komponenteista ei tarvitse antaa ilmoitusta.

B.II.b.2 Muutos erän vapauttamisjärjestelyissä ja lopputuotteen laadunvalvonnassa

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Sellaisen paikan korvaaminen tai lisääminen, jossa erän laadunvalvonta tapahtuu

2, 3, 4

1, 2, 5

IA

b)

Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan korvaaminen tai lisääminen

1.

Ei sisällä erän laadunvalvontaa/testausta

1, 2

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

2.

Sisältää erän laadunvalvonnan/testauksen

1, 2, 3, 4

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

3.

Sisältää biologisen/immunologisen lääkkeen erän laadunvalvonnan/testauksen ja yksi paikassa käytetyistä analyysimenetelmistä on biologinen/immunologinen/immunohistokemiallinen menetelmä.

II

Ehdot

1.

Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan on sijaittava ETA-alueella.

2.

Valmistuspaikka on saanut asianmukaiset luvat.

3.

Valmiste ei ole biologinen/immunologinen lääke.

4.

Menetelmän siirto vanhasta valmistuspaikasta uuteen valmistuspaikkaan tai uuteen valvontalaboratorioon on toteutettu hyväksyttävästi kokonaisuudessaan.

Asiakirjat

1.

ETA-alueella sijaitsevan valmistuspaikan osalta liitettävä jäljennös valmistusluvasta/-luvista tai, jollei valmistuslupaa ole, asiaan liittyvän toimivaltaisen viranomaisen viimeksi kuluneen kolmen vuoden aikana myöntämä todistus GMP-vaatimusten täyttämisestä.

ETA-alueen ulkopuolella sijaitseva valmistuspaikka, kun maan ja EU:n välillä on toiminnassa oleva hyvään valmistustapaan (GMP) liittyvä vastavuoroista tunnustamista koskeva sopimus (MRA): asiaan liittyvän toimivaltaisen viranomaisen viimeksi kuluneen kolmen vuoden aikana myönnetty GMP-todistus. Jos tällaista sopimusta ei ole, EU:n/ETA:n toimivaltaisen viranomaisen viimeksi kuluneiden kolmen vuoden aikana myönnetty GMP-todistus.

2.

Muutoshakemuslomakkeella on esitettävä selvästi hakulomakkeen (osan IA) kohdassa 2.5 luetellut ”nykyiset” ja ”ehdotetut” lopputuotteen valmistajat.

3.

Vain keskitetyssä menettelyssä: ETA-alueelle sijoittautuneen uuden yhteyshenkilön yhteystiedot tuotevirheiden ja takaisinvetojen varalta, mikäli tarpeen.

4.

Erän varmentamisesta vastaavan pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön ilmoitus, jossa todetaan, että myyntiluvassa mainitut vaikuttavan aineen valmistajat toimivat lähtöaineiden osalta hyviä valmistuskäytäntöjä koskevien yksityiskohtaisten ohjeistojen mukaisesti. Yksi ilmoitus on hyväksyttävissä tietyissä olosuhteissa – katso huomautus muutoksen nro B.II.b.1 kohdalla.

5.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa), tarvittaessa myös tarkistetut valmistetiedot.

B.II.b.3 Muutokset lopputuotteen valmistusprosessissa

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Pieni muutos välittömästi vapautuvan suun kautta annettavan kiinteän lääkemuodon tai suun kautta annettavan liuoksen valmistusprosessissa

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

1, 3, 4, 6, 7, 8

IA

b)

Valmistusprosessin olennaiset muutokset, jotka voivat vaikuttaa merkitsevästi lääkkeen laatuun, turvallisuuteen ja tehoon

II

c)

Tuote biologinen/immunologinen lääke, ja muutos edellyttää vastaavuuden arviointia.

II

d)

Vakioimattoman loppusterilointimenetelmän käyttöönotto

II

e)

Vaikuttavan aineen yliannostuksen käyttöönotto tai suurentaminen

II

f)

Pieni muutos suun kautta annettavan vesisuspension valmistusprosessissa.

1, 2, 4, 6, 7, 8

IB

Ehdot

1.

Ei muutosta laadullisissa ja määrällisissä epäpuhtausominaisuuksissa eikä fysikaalis-kemiallisissa ominaisuuksissa.

2.

Kyseinen valmiste ei ole biologinen/immunologinen lääke eikä kasvirohdosvalmiste.

3.

Valmistusperiaate ja yksittäiset valmistusvaiheet, esimerkiksi jalostuksen välituotteet, eivät muutu, eikä prosessissa käytettävää valmistuksen liuotinta muuteta.

4

Nykyistä rekisteröityä prosessia on valvottava asiaankuuluvalla valmistuksenaikaisella valvonnalla, eikä valvontaa tarvitse muuttaa (rajojen laajentaminen tai poistaminen).

5.

Lopputuotteen tai välituotteiden laatuvaatimukset eivät muutu.

6.

Uusi menetelmä johtaa laadun, turvallisuuden ja tehon kannalta identtiseen valmisteeseen.

7.

Asiaankuuluvien ohjeistojen mukaiset säilyvyystutkimukset on aloitettu vähintään yhdellä koe- tai tuotantoerällä, ja hakijan käytettävissä on vähintään kolmen kuukauden säilyvyystiedot. Annetaan vakuutus siitä, että nämä tutkimukset saatetaan loppuun ja että jos tiedot eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle tai mahdollisesti eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle hyväksytyn kestoajan lopussa, ne toimitetaan välittömästi toimivaltaisille viranomaisille (ja esitetään toimintaehdotus).

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa), mukaan luettuna nykyisen prosessin ja uuden prosessin suora vertailu.

2.

Puolikiinteissä ja nestemäisissä tuotteissa, joissa vaikuttava aine on liukenemattomassa muodossa. muutoksen asianmukainen validointi, mukaan lukien partikkelien mikroskooppinen kuvantaminen näkyvien morfologisten muutosten tarkistamiseksi; kokojakauman vertailutiedot asianmukaisella menetelmällä.

3.

Kiinteissä lääkemuodoissa: liukenemisprofiilitiedot yhdestä tilastollisesti edustavasta tuotantoerästä ja vertailutiedot edellisen prosessin kolmesta viimeisestä erästä; erätiedot kahdesta seuraavasta täysimittaisesta tuotantoerästä olisi saatettava saataville pyynnöstä tai raportoitava, jos ne sijoittuvat laatuvaatimusten ulkopuolelle (ja esitettävä toimintaehdotus). Kasvirohdosvalmisteiden yhteydessä voidaan hyväksyä komparatiiviset hajoamistiedot.

4.

Perustelut sille, ettei biologista samanarvoisuutta koskevaa uutta tutkimusta ole toimitettu asiaankuuluvan (ihmisille tai eläimille tarkoitettujen lääkkeiden) biologista hyväksikäytettävyyttä koskevan ohjeiston mukaisesti.

5.

Jos muutos koskee sterilointiprosessia, on ilmoitettava validointitiedot.

6.

Jäljennös hyväksytyistä vapauttamisen ja kestoajan lopun laatuvaatimuksista.

7.

Eräanalyysien tiedot (vertailtavassa taulukkomuodossa) ainakin yhdestä erästä, joka on valmistettu sekä nykyisin hyväksytyn että ehdotetun prosessin mukaisesti. Myyntiluvan haltijan on annettava pyynnöstä käyttöön erätiedot kahdesta seuraavasta täydestä tuotantoerästä ja raportoitava asiasta, jos ne eivät täytä laatuvaatimuksia (ehdotetussa muodossaan).

8.

Ilmoitus siitä, että asiaankuuluvat säilyvyystutkimukset on aloitettu ICH-olosuhteissa (kyseiset eränumerot on ilmoitettu) ja asiaankuuluvat säilyvyysparametrit on arvioitu ainakin yhdellä koe- tai tuotantoerällä ja hakijan käytettävissä on vähintään kolmen kuukauden hyväksyttävät säilyvyystiedot toteutushetkellä ja että säilyvyysprofiili vastaa nykyistä rekisteröityä tilannetta. Annetaan vakuutus siitä, että nämä tutkimukset saatetaan loppuun ja että jos tiedot eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle tai mahdollisesti eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle hyväksytyn kestoajan lopussa, ne toimitetaan välittömästi toimivaltaisille viranomaisille (ja esitetään toimintaehdotus).

B.II.b.4 Muutos lopputuotteen eräkoossa (sisältää myös erien kokoluokat)

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Enintään 10-kertainen lisäys verrattuna nykyiseen hyväksyttyyn eräkokoon

1, 2, 3, 4, 5, 7

1, 4

IA

b)

Kymmenkertainen pienennys

1, 2, 3, 4, 5, 6

1, 4

IA

c)

Muutos, joka edellyttää biologisen/immunologisen lääkkeen vastaavuuden arviointia

II

d)

Muutos liittyy kaikkiin muihin monimutkaisissa valmistusprosesseissa valmistettuihin lääkemuotoihin

II

e)

Yli 10-kertainen lisäys verrattuna nykyiseen hyväksyttyyn välittömästi vapautuvaan eräkokoon

1, 2, 3, 4, 5, 6

IB

f)

Biologisen/immunologisen lääkkeen mittakaavan suurentaminen/pienentäminen prosessin pysyessä samana (esim. linjan toisintaminen).

1, 2, 3, 4, 5, 6

IB

Ehdot

1.

Muutos ei vaikuta valmisteen toistettavuuteen ja/tai yhdenmukaisuuteen.

2.

Muutos koskee ainoastaan normaaleja välittömästi vapautuvia suun kautta annettavia lääkemuotoja tai ei-steriilejä nestepohjaisia lääkemuotoja.

3.

Valmistusmenetelmään ja/tai valmistuksenaikaiseen valvontaan tehdään ainoastaan eräkoon muutoksen edellyttämiä muutoksia, esim. käytetään erikokoisia laitteita.

4.

Validointijärjestelmä on käytettävissä tai valmistuksen validointi on suoritettu hyväksyttävästi voimassa olevan tutkimussuunnitelman mukaisesti vähintään kolmella ehdotetun uuden eräkoon mukaisella erällä asiaankuuluvien ohjeistojen mukaisesti.

5.

Kyseinen valmiste ei ole biologinen/immunologinen lääke.

6.

Muutos ei saisi olla seurausta odottamattomista tapahtumista valmistuksen aikana eikä säilyvyyttä koskevista ongelmista.

7.

Nykyistä hyväksyttyä eräkokoa ei ole hyväksytty tyypin IA muutoksena.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa).

2.

Eräanalyysien tiedot (vertailtavassa taulukkomuodossa) ainakin yhdestä tuotantoerästä, joka on valmistettu sekä nykyisin hyväksytyssä että ehdotetussa koossa. Myyntiluvan haltijan on annettava pyynnöstä käyttöön erätiedot kahdesta seuraavasta täydestä tuotantoerästä ja raportoitava asiasta, jos ne eivät täytä laatuvaatimuksia (ehdotetussa muodossaan).

3.

Jäljennös hyväksytyistä vapauttamisen ja kestoajan lopun laatuvaatimuksista.

4.

Tarvittaessa olisi ilmoitettava eränumerot, jotka osoittavat validointitutkimuksessa käytettyjen erien eräkoon ja erien valmistuspäivän (≥ 3), ja toimitettava validointitiedot tai validointisuunnitelma (-järjestelmä).

5.

Validoinnin tulokset olisi ilmoitettava.

6.

Tulokset säilyvyystutkimuksista, jotka on tehty ICH-olosuhteissa asiaankuuluvilla säilyvyysparametreilla ja ainakin yhdestä koe- tai tuotantoerästä vähintään kolmen kuukauden ajalta, ja vakuutus siitä, että nämä tutkimukset saatetaan loppuun ja että tiedot toimitetaan välittömästi toimivaltaisille viranomaisille (ja esitetään toimintaehdotus), jos tiedot eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle tai mahdollisesti eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle hyväksytyn kestoajan lopussa. Biologisten/immunologisten lääkkeiden osalta: ilmoitus siitä, ettei vastaavuuden arviointia tarvita.

B.II.b.5 Muutos lopputuotteen valmistuksen aikana sovellettavissa analyyseissa tai rajoissa

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Valmistuksenaikaisten rajojen tiukentaminen

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

Uusien analyysien ja rajojen lisääminen

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 5, 7

IA

c)

Ei-merkitsevän valmistuksen aikaisen analyysin poisto

1, 2

1, 2, 6

IA

d)

Hyväksytyn valmistuksenaikaisen analyysin poistaminen, joka voi vaikuttaa merkitsevästi lopputuotteen yleiseen laatuun

II

e)

Hyväksyttyjen valmistuksenaikaisten rajojen laajentaminen, jolla voi olla merkitsevä vaikutus lopputuotteen yleiseen laatuun

II

f)

Valmistuksenaikaisen analyysin lisäys tai korvaus turvallisuus- tai laatuongelman seurauksena

1, 2, 3, 4, 5, 7

IB

Ehdot

1.

Muutos ei ole seurausta mahdollisista sitoumuksista, jotka liittyvät aiempiin arviointeihin laatuvaatimusten rajojen tarkistamiseksi (esim. tehty markkinoille saattamista koskevassa lupahakemusmenettelyssä tai tyypin II muutosta koskevassa menettelyssä).

2.

Muutos ei ole seurausta odottamattomista tapahtumista valmistuksen aikana, esim. uudesta luokittelemattomasta epäpuhtaudesta; muutos kokonaisepäpuhtauksien rajoissa

3.

Muutoksen olisi sijoituttava nykyisten hyväksyttyjen rajojen sisälle.

4.

Analyysimenettely ei muutu, tai analyysimenettelyn muutokset ovat vähäisiä.

5.

Mahdollisessa uudessa analyysimenetelmässä ei ole kyse uudesta vakiintumattomasta tekniikasta eikä uudella tavalla käytettävästä vakiintuneesta tekniikasta.

6.

Uusi analyysimenetelmä ei ole biologinen/immunologinen/immunohistokemiallinen menetelmä tai biologista reagenssia käyttävä menetelmä biologisen vaikuttavan aineen saamiseksi (ei sisällä farmakopean vakioituja mikrobiologisia menetelmiä)

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa).

2.

Vertailutaulukko nykyisistä ja ehdotetuista valmistuksenaikaisista analyyseista ja rajoista.

3.

Yksityiskohtaiset tiedot kaikista uusista analyysimenetelmistä ja validointitiedot tarvittaessa.

4.

Eräanalyysitiedot lopputuotteen kahdesta tuotantoerästä (biologisten valmisteiden yhteydessä kolmesta tuotantoerästä, jollei muulla tavoin perusteltua) kaikkien laatuvaatimusparametrien osalta.

5.

Tarvittaessa lopputuotteen vertailevat liukenemisprofiilitiedot ainakin yhdestä koe-erästä, joka on valmistettu nykyisiä ja uusia valmistuksenaikaisia analyyseja käyttäen. Kasvirohdosvalmisteiden yhteydessä voidaan hyväksyä komparatiiviset hajoamistiedot.

6.

Perustelu/riskiarviointi, joka osoittaa, ettei parametri ole merkitsevä.

7.

Uuden valmistuksenaikaisen analyysin tai rajan perustelu.

B.II.c.1 Muutos apuaineen laatuvaatimusparametreissa ja/tai rajoissa

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Laatuvaatimusten rajojen tiukentaminen

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

Uuden laatuvaatimusparametrin lisääminen laatuvaatimuksiin vastaavan analyysimenetelmän kera

1, 2, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 6, 8

IA

c)

Ei-merkittävän laatuvaatimusparametrin poistaminen (esim. vanhentuneen parametrin poistaminen)

1, 2

1, 2, 7

IA

d)

Muutos hyväksyttyjen laatuvaatimusrajojen alueen ulkopuolella

II

e)

Laatuvaatimusparametrin poistaminen, joka voi vaikuttaa merkitsevästi lopputuotteen yleiseen laatuun

II

f)

Laatuvaatimuksen parametrin lisäys tai korvaus (biologisia tai immunologisia lääkkeitä lukuun ottamatta) turvallisuus- tai laatuongelman seurauksena

1, 2, 3, 4, 5, 6, 8

IB

Ehdot

1.

Muutos ei ole seurausta mahdollisista sitoumuksista, jotka liittyvät aiempiin arviointeihin laatuvaatimusten rajojen tarkistamiseksi (esim. tehty markkinoille saattamista koskevassa lupahakemusmenettelyssä tai tyypin II muutosta koskevassa menettelyssä).

2.

Muutos ei ole seurausta odottamattomista tapahtumista valmistuksen aikana, esim. uudesta luokittelemattomasta epäpuhtaudesta; muutos kokonaisepäpuhtauksien rajoissa

3.

Muutoksen olisi sijoituttava nykyisten hyväksyttyjen rajojen sisälle.

4.

Analyysimenettely ei muutu, tai analyysimenettelyn muutokset ovat vähäisiä.

5.

Mahdollisessa uudessa analyysimenetelmässä ei ole kyse uudesta vakiintumattomasta tekniikasta eikä uudella tavalla käytettävästä vakiintuneesta tekniikasta.

6.

Analyysimenetelmä ei ole biologinen/immunologinen/immunohistokemiallinen menetelmä tai biologista reagenssia käyttävä menetelmä (ei sisällä farmakopean vakioituja mikrobiologisia menetelmiä)

7.

Muutos ei liity genotoksiseen epäpuhtauteen.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa).

2.

Nykyisten ja ehdotettujen laatuvaatimusten vertailutaulukko.

3.

Yksityiskohtaiset tiedot kaikista uusista analyysimenetelmistä ja validointitiedot tarvittaessa.

4.

Eräanalyysitiedot apuaineen kahdesta tuotantoerästä (biologisten apuaineiden yhteydessä kolmesta tuotantoerästä) kaikkien laatuvaatimusparametrien osalta.

5.

Tarvittaessa lopputuotteen vertailevat liukenemisprofiilitiedot ainakin yhdestä koe-erästä, joka sisältää nykyiset ja ehdotetut laatuvaatimukset täyttävää apuainetta. Kasvirohdosvalmisteiden yhteydessä voidaan hyväksyä komparatiiviset hajoamistiedot.

6.

Tarvittaessa perustelut sille, ettei biologista samanarvoisuutta koskevaa uutta tutkimusta ole toimitettu asiaankuuluvan (ihmisille tai eläimille tarkoitettujen lääkkeiden) biologista hyväksikäytetttävyyttä koskevan ohjeiston mukaisesti.

7.

Perustelu/riskiarviointi, joka osoittaa, ettei parametri ole merkitsevä.

8.

Uuden laatuvaatimusparametrin ja rajojen perustelu.

B.II.c.2 Muutos apuaineen analyysimenetelmässä

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Pienet muutokset hyväksytyssä analyysimenetelmässä

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

Analyysimenettelyn poistaminen, jos vaihtoehtoinen analyysimenettely on jo sallittu.

5

1

IA

c)

Biologisen/immunologisen/immunohistokemiallisen analyysimenetelmän tai biologista reagenssia käyttävän menetelmän korvaaminen

II

d)

Muut muutokset analyysimenettelyssä (myös korvaus tai lisäys)

1, 2

IB

Ehdot

1.

Tarvittavat validointitutkimukset on suoritettu asiaankuuluvien ohjeistojen mukaisesti, ja ne osoittavat, että ajantasaistettu menetelmä on vähintään edellistä menetelmää vastaava.

2.

Kokonaisepäpuhtausrajat eivät ole muuttuneet; uusia luokittelemattomia epäpuhtauksia ei ole havaittu.

3.

Analyysimenetelmän olisi säilyttävä samana (esim. muutos kolonnin pituudessa tai lämpötilassa, mutta ei erityyppinen kolonni tai menetelmä).

4.

Analyysimenetelmä ei ole biologinen/immunologinen/immunohistokemiallinen menetelmä tai biologista reagenssia käyttävä menetelmä (ei sisällä farmakopean vakioituja mikrobiologisia menetelmiä).

5.

Vaihtoehtoinen analyysimenettely on jo hyväksytty laatuvaatimusparametria varten, eikä menettelyä ole lisätty IA-/IA(IN)-ilmoituksen avulla.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa), mukaan luettuna kuvaus analyyttisestä menetelmästä, validointitietojen yhteenveto, tarkistetut laatuvaatimukset epäpuhtauksien varalta (mikäli tarpeen).

2.

Vertailevat validointitulokset tai perustelluissa tapauksissa vertailevan analyysin tulos, joka osoittaa, että nykyinen analyysi ja ehdotettu analyysi ovat samanarvoiset. Tätä vaatimusta ei sovelleta lisättäessä uutta analyysimenettelyä.

B.II.c.3 Muutos TSE-riskin sisältävän apuaineen tai reagenssin lähteessä

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

TSE-riskin sisältävästä materiaalista kasviperäiseen tai synteettiseen aineeseen

1.

Apuaineet ja reagenssit, joita ei käytetä biologisen/immunologisen vaikuttavan aineen valmistamiseen tai biologisessa/immunologisessa lääkkeessä

1

1

IA

2.

Apuaineet ja reagenssit, joita käytetään biologisen/immunologisen vaikuttavan aineen valmistamiseen tai biologisessa/immunologisessa lääkkeessä

1, 2

IB

b)

Muutos TSE-riskin sisältävässä materiaalissa tai TSE-riskin sisältävän materiaalin käyttöönotto tai TSE-riskin sisältävän materiaalin korvaaminen toisella TSE-riskin sisältävällä aineella, jolla ei ole TSE-sertifikaattia

II

Ehdot

1.

Apuaineen ja lopputuotteen vapauttaminen ja kestoajan lopun laatuvaatimukset eivät muutu.

Asiakirjat

1.

Materiaalin valmistajan tai myyntiluvan haltijan ilmoitus siitä, että materiaali on täysin kasviperäistä tai synteettistä.

2.

Vastaavuustutkimus materiaaleista ja vaikutuksesta lopullisen materiaalin tuotantoon ja vaikutuksesta lopputuotteen käyttäytymiseen (esim. liukenemisominaisuuksiin).

B.II.c.4 Muutos farmakopeaan kuulumattoman apuaineen synteesissä tai saannossa (jos kuvattu asiakirja-aineistossa)

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Pieni muutos farmakopeaan kuulumattoman apuaineen synteesissä tai saannossa

1, 2

1, 2, 3, 4

IA

b)

Muutos vaikuttaa laatuvaatimuksiin tai apuaineen fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien muutos, joka voi vaikuttaa lopputuotteen laatuun.

II

c)

Apuaine on biologinen/immunologinen aine.

II

Ehdot

1.

Synteettinen reitti ja laatuvaatimukset ovat samat, eikä laadullista ja määrällistä epäpuhtausprofiilia (lukuun ottamatta liuotinjäämiä, kunhan niitä valvotaan (V)ICH-rajojen mukaisesti) tai fysikaalis-kemiallisia ominaisuuksia ole muutettu.

2.

Adjuvantit eivät kuulu mukaan.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa).

2.

Eräanalyysien tiedot (vertailevassa taulukkomuodossa) ainakin kahdesta apuaineen erästä (vähimmäiskoe-erästä), jotka on valmistettu vanhan ja uuden prosessin mukaisesti.

3.

Tarvittaessa lopputuotteen vertailevat liukenemisprofiilitiedot ainakin kahdesta erästä (vähimmäiskoe-erästä). Kasvirohdosvalmisteiden yhteydessä voidaan hyväksyä komparatiiviset hajoamistiedot.

4.

Jäljennös apuaineen hyväksytyistä ja (tarvittaessa) uusista laatuvaatimuksista.

B.II.d.1 Muutos lopputuotteen laatuvaatimusparametreissa ja/tai rajoissa

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Laatuvaatimusten rajojen tiukentaminen

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

Virallista erän vapauttamista edellyttävien lääkkeiden laatuvaatimusten rajojen tiukentaminen

1, 2, 3, 4

1, 2

IAIN

c)

Uuden laatuvaatimusparametrin lisääminen laatuvaatimuksiin vastaavan analyysimenetelmän kera

1, 2, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 5, 7

IA

d)

Ei-merkittävän laatuvaatimusparametrin poistaminen (esim. vanhentuneen parametrin poistaminen)

1, 2

1, 2, 6

IA

e)

Muutos hyväksyttyjen laatuvaatimusrajojen alueen ulkopuolella

II

f)

Laatuvaatimusparametrin poistaminen, joka voi vaikuttaa merkitsevästi lopputuotteen yleiseen laatuun

II

g)

Laatuvaatimuksen parametrin lisäys tai korvaus (biologisia tai immunologisia lääkkeitä lukuun ottamatta) turvallisuus- tai laatuongelman seurauksena

1, 2, 3, 4, 5, 7

IB

Ehdot

1.

Muutos ei ole seurausta mahdollisista sitoumuksista, jotka liittyvät aiempiin arviointeihin laatuvaatimusten rajojen tarkistamiseksi (esim. tehty markkinoille saattamista koskevassa lupahakemusmenettelyssä tai tyypin II muutosta koskevassa menettelyssä).

2.

Muutos ei ole seurausta odottamattomista tapahtumista valmistuksen aikana, esim. uudesta luokittelemattomasta epäpuhtaudesta; muutos kokonaisepäpuhtauksien rajoissa

3.

Muutoksen olisi sijoituttava nykyisten hyväksyttyjen rajojen sisälle.

4.

Analyysimenettely ei muutu, tai analyysimenettelyn muutokset ovat vähäisiä.

5.

Mahdollisessa uudessa analyysimenetelmässä ei ole kyse uudesta vakiintumattomasta tekniikasta eikä uudella tavalla käytettävästä vakiintuneesta tekniikasta.

6.

Analyysimenetelmä ei ole biologinen/immunologinen/immunohistokemiallinen menetelmä tai biologista reagenssia käyttävä menetelmä biologisen vaikuttavan aineen saamiseksi.

7.

Muutos ei liity genotoksiseen epäpuhtauteen.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa).

2.

Nykyisten ja ehdotettujen laatuvaatimusten vertailutaulukko.

3.

Yksityiskohtaiset tiedot kaikista uusista analyysimenetelmistä ja validointitiedot tarvittaessa.

4.

Eräanalyysitiedot lopputuotteen kahdesta tuotantoerästä (biologisten valmisteiden yhteydessä kolmesta tuotantoerästä, jollei muulla tavoin perusteltua) kaikkien laatuvaatimusparametrien osalta.

5.

Tarvittaessa lopputuotteen vertailevat liukenemisprofiilitiedot ainakin yhdestä koe-erästä, joka täyttää nykyiset ja ehdotetut laatuvaatimukset. Kasvirohdosvalmisteiden yhteydessä voidaan hyväksyä komparatiiviset hajoamistiedot.

6.

Perustelu/riskiarviointi, joka osoittaa, ettei parametri ole merkitsevä.

7.

Uuden laatuvaatimusparametrin ja rajojen perustelu.

B.II.d.2 Muutos lopputuotteen analyysimenetelmässä

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Pienet muutokset hyväksytyssä analyysimenetelmässä

1, 2, 3, 4

1,2

IA

b)

Analyysimenettelyn poistaminen, jos vaihtoehtoinen analyysimenetelmä on jo sallittu

4

1

IA

c)

Biologisen/immunologisen/immunohistokemiallisen analyysimenetelmän tai biologista reagenssia käyttävän menetelmän korvaaminen.

II

d)

Muut muutokset analyysimenettelyssä (myös korvaus tai lisäys)

1, 2

IB

Ehdot

1.

Tarvittavat validointitutkimukset on suoritettu asiaankuuluvien ohjeistojen mukaisesti, ja ne osoittavat, että ajantasaistettu menetelmä on vähintään edellistä menetelmää vastaava.

2.

Kokonaisepäpuhtausrajat eivät ole muuttuneet; uusia luokittelemattomia epäpuhtauksia ei ole havaittu.

3.

Analyysimenetelmän olisi säilyttävä samana (esim. muutos kolonnin pituudessa tai lämpötilassa, mutta ei erityyppinen kolonni tai menetelmä);

4.

Analyysimenetelmä ei ole biologinen/immunologinen/immunohistokemiallinen menetelmä tai biologista reagenssia käyttävä menetelmä (ei sisällä farmakopean vakioituja mikrobiologisia menetelmiä).

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa), mukaan luettuna kuvaus analyyttisestä menetelmästä, validointitietojen yhteenveto, tarkistetut laatuvaatimukset epäpuhtauksien varalta (mikäli tarpeen).

2.

Vertailevat validointitulokset tai perustelluissa tapauksissa vertailevan analyysin tulos, joka osoittaa, että nykyinen analyysi ja ehdotettu analyysi ovat samanarvoiset. Tätä vaatimusta ei sovelleta lisättäessä uutta analyysimenettelyä.

B.II.d.3 Muutokset, jotka liittyvät tosiaikaisen vapautumisen tai parametrisen vapautumisen käyttöönottoon lopputuotteen valmistuksessa

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

II

Asiakirjat

B.II.e.1 Muutos lopputuotteen pakkauksessa

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Laadullinen ja määrällinen koostumus

1.

Kiinteät lääkemuodot

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 6

IA

2.

Puolikiinteät ja ei-steriilit nestemäiset lääkemuodot

1, 2, 3, 5, 6

IB

3.

Steriilit lääkkeet ja biologiset/immunologiset lääkkeet.

II

4.

Muutos koskee heikommin suojaavaa pakkausta, ja siihen liittyy muutoksia varastointiedellytyksissä ja/tai lyhyempi kestoaika.

II

b)

Säiliön tyyppi

1.

Kiinteät, puolikiinteät ja ei-steriilit nestemäiset lääkemuodot

1, 2, 3, 5, 6, 7

IB

2.

Steriilit lääkkeet ja biologiset/immunologiset lääkkeet

II

Ehdot

1.

Muutos koskee ainoastaan samaa pakkaustyyppiä (esim. läpipainopakkauksesta läpipainopakkaukseksi).

2.

Ehdotetun pakkausmateriaalin on oltava asiaankuuluvilta ominaisuuksiltaan vähintään hyväksyttyä materiaalia vastaava.

3.

Asiaankuuluvat säilyvyystutkimukset on aloitettu ICH-olosuhteissa ja asiaankuuluvat säilyvyysparametrit on arvioitu ainakin kahdella koe- tai tuotantoerällä, ja hakijan käytettävissä on vähintään kolmen kuukauden hyväksyttävät säilyvyystiedot toteutushetkellä. Jos ehdotettu pakkaus on kestävämpi kuin nykyinen pakkaus, esim. paksumpi läpipainopakkaus, kolmen kuukauden säilyvyystietojen ei tarvitse olla käytettävissä vielä. Tutkimusten on oltava päättyneitä ja jos tiedot eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle tai mahdollisesti eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle hyväksytyn kestoajan lopussa, ne toimitetaan välittömästi toimivaltaisille viranomaisille (ja esitetään toimintaehdotus).

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa), tarvittaessa myös tarkistetut valmistetiedot.

2.

Asianmukaiset tiedot uudesta pakkauksesta (esim. vertailutiedot O2-, CO2- ja kosteuden läpäisevyydestä).

3.

Tarvittaessa on osoitettava, etteivät sisällys ja pakkausmateriaali reagoi keskenään (esim. ehdotetusta materiaalista ei siirry ainesosia sisällykseen, eikä valmisteen komponentteja pääse pakkaukseen), myös vahvistus siitä, että materiaali täyttää asiaan liittyvät farmakopean vaatimukset tai yhteisön muoveja ja elintarvikkeiden kanssa kosketukseen joutuvia esineitä koskevan EU-lainsäädännön vaatimukset.

4.

Vakuutus siitä, että asiaankuuluvat säilyvyystutkimukset on aloitettu ICH-olosuhteissa (kyseiset eränumerot ilmoitettu) ja että tarvittaessa hakijan käytettävissä oli toteutushetkellä vaaditut vähimmäissäilyvyyttä koskevat hyväksytyt tiedot ja ettei käytettävissä olleista tiedoista ilmennyt ongelmia. Lisäksi annetaan vakuutus siitä, että nämä tutkimukset saatetaan loppuun ja että jos tiedot eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle tai mahdollisesti eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle hyväksytyn kestoajan lopussa, ne toimitetaan välittömästi toimivaltaisille viranomaisille (ja esitetään toimintaehdotus).

5.

Tulokset säilyvyystutkimuksista, jotka on tehty ICH-olosuhteissa asiaankuuluvilla säilyvyysparametreilla ja ainakin kahdesta koe- tai tuotantoerästä vähintään kolmen kuukauden ajalta, ja vakuutus siitä, että nämä tutkimukset saatetaan loppuun ja että tiedot toimitetaan välittömästi toimivaltaisille viranomaisille (ja esitetään toimintaehdotus), jos tiedot eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle tai mahdollisesti eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle hyväksytyn kestoajan lopussa.

6.

Nykyisen ja ehdotetun pakkauksen laatuvaatimusten vertailutaulukko, mikäli tarpeen.

7.

Tarvittaessa näytteet uudesta pakkauksesta/sulkimesta (ks. yhteinen tekninen asiakirja, Jäsenvaltioiden näytteitä koskevat vaatimukset/EMEA).

Huomio: Kohdan B.II.e.1.b) mukaisille hakijoille muistutetaan, että kaikki muutokset, joista aiheutuu ”uusi lääkemuoto”, edellyttävät laajennushakemuksen toimittamista.

B.II.e.2 Muutos lopputuotteen pakkauksen laatuvaatimusparametreihin ja/tai rajoihin

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Laatuvaatimusten rajojen tiukentaminen

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

Uuden laatuvaatimusparametrin lisääminen laatuvaatimuksiin vastaavan analyysimenetelmän kera

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

IA

c)

Ei-merkittävän laatuvaatimusparametrin poistaminen (esim. vanhentuneen parametrin poistaminen)

1, 2

1, 2, 5

IA

d)

Laatuvaatimusparametrin lisäys tai korvaus turvallisuus- tai laatuongelman seurauksena

1, 2, 3, 4, 6

IB

Ehdot

1.

Muutos ei ole seurausta mahdollisista sitoumuksista, jotka liittyvät aiempiin arviointeihin laatuvaatimusten rajojen tarkistamiseksi (esim. tehty markkinoille saattamista koskevassa lupahakemusmenettelyssä tai tyypin II muutosta koskevassa menettelyssä).

2.

Muutos ei ole seurausta odottamattomista tapahtumista valmistuksen aikana.

3.

Muutoksen olisi sijoituttava nykyisten hyväksyttyjen rajojen sisälle.

4.

Analyysimenettely ei muutu, tai analyysimenettelyn muutokset ovat vähäisiä.

5.

Mahdollisessa uudessa analyysimenetelmässä ei ole kyse uudesta vakiintumattomasta tekniikasta eikä uudella tavalla käytettävästä vakiintuneesta tekniikasta.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa).

2.

Nykyisten ja ehdotettujen laatuvaatimusten vertailutaulukko.

3.

Yksityiskohtaiset tiedot kaikista uusista analyysimenetelmistä ja validointitiedot tarvittaessa.

4.

Eräanalyysitiedot pakkauksen kahdesta erästä kaikkien laatuvaatimusparametrien osalta.

5.

Perustelu/riskiarviointi, joka osoittaa, ettei parametri ole merkitsevä.

6.

Uuden laatuvaatimusparametrin ja rajojen perustelu.

B.II.e.3 Muutos lopputuotteen pakkauksen analyysimenettelyssä

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Pienet muutokset hyväksytyssä analyysimenetelmässä

1, 2, 3

1, 2

IA

b)

Muut muutokset analyysimenettelyssä (myös korvaus tai lisäys)

1, 3, 4

1, 2

IA

c)

Analyysimenettelyn poistaminen, jos vaihtoehtoinen analyysimenettely on jo sallittu.

5

1

IA

Ehdot

1.

Tarvittavat validointitutkimukset on suoritettu asiaankuuluvien ohjeistojen mukaisesti, ja validointitutkimukset osoittavat, että ajantasaistettu menetelmä on vähintään edellistä menetelmää vastaava.

2.

Analyysimenetelmän olisi säilyttävä samana (esim. muutos kolonnin pituudessa tai lämpötilassa, mutta ei erityyppinen kolonni tai menetelmä).

3.

Mahdollisessa uudessa analyysimenetelmässä ei ole kyse uudesta vakiintumattomasta tekniikasta eikä uudella tavalla käytettävästä vakiintuneesta tekniikasta.

4.

Vaikuttava aine/lopputuote ei ole biologinen/immunologinen.

5.

Vaihtoehtoinen analyysimenettely on jo hyväksytty laatuvaatimusparametria varten, eikä menettelyä ole lisätty IA-/IA(IN)-ilmoituksen avulla.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa), mukaan luettuna kuvaus analyyttisestä menetelmästä, validointitietojen yhteenveto.

2.

Vertailevat validointitulokset tai perustelluissa tapauksissa vertailevan analyysin tulos, joka osoittaa, että nykyinen analyysi ja ehdotettu analyysi ovat samanarvoiset. Tätä vaatimusta ei sovelleta lisättäessä uutta analyysimenettelyä.

B.II.e.4 Muutos pakkauksen tai sulkimen muodossa tai mitoissa (lopputuotteen pakkaus)

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Ei-steriilit lääkkeet

1, 2, 3

1, 2, 4

IA

b)

Muutos muodossa tai mitoissa koskee pakkausmateriaalin olennaista osaa, joka vaikuttaa merkittävästi lopputuotteen jakeluun, käyttöön, turvallisuuteen tai säilyvyyteen.

II

c)

Steriilit lääkkeet

1, 2, 3, 4

IB

Ehdot

1.

Pakkauksen laadullinen ja määrällinen koostumus ei muutu.

2.

Muutos ei koske pakkausmateriaalin olennaista osaa, joka vaikuttaa lopputuotteen jakeluun, käyttöön, turvallisuuteen tai säilyvyyteen.

3.

Jos höyrytila (head space) muuttuu tai pinnan ja tilavuuden suhde muuttuu, asiaankuuluvien ohjeistojen mukaiset säilyvyystutkimukset on aloitettu vähintään kahdella (biologisten lääkkeiden osalta kolmella) koe-erällä tai tuotantoerällä ja hakijan käytettävissä on vähintään kolmen kuukauden (biologisten lääkkeiden osalta kuuden kuukauden) säilyvyystiedot. Annetaan vakuutus siitä, että nämä tutkimukset saatetaan loppuun ja että jos tiedot eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle tai mahdollisesti eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle hyväksytyn kestoajan lopussa, ne toimitetaan välittömästi toimivaltaisille viranomaisille (ja esitetään toimintaehdotus).

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa), mukaan lukien pakkauksen sulkimen materiaalin kuvaus, yksityiskohtainen piirros ja koostumus, tarvittaessa myös tarkistetut valmistetiedot.

2.

Tarvittaessa näytteet uudesta pakkauksesta/sulkimesta (ks. yhteinen tekninen asiakirja, Jäsenvaltioiden näytteitä koskevat vaatimukset).

3.

Uudelleenvalidointitutkimukset on suoritettu loppusteriloitujen steriilien tuotteiden yhteydessä. Uudelleenvalidointitutkimuksissa käytettyjen erien eränumerot on ilmoitettava tarvittaessa.

4.

Jos höyrytila (head space) muuttuu tai pinnan ja tilavuuden suhde muuttuu, ilmoitus siitä, että asiaankuuluvat säilyvyystutkimukset on aloitettu ICH-olosuhteissa (kyseiset eränumerot ilmoitettu) ja että tarvittaessa hakijan käytettävissä oli tyypin IA muutoksen toteutushetkellä ja tyypin IB ilmoituksen ilmoitushetkellä vaaditut vähimmäissäilyvyyttä koskevat hyväksytyt tiedot ja ettei käytettävissä olleista tiedoista ilmennyt ongelmia. Lisäksi annetaan vakuutus siitä, että nämä tutkimukset saatetaan loppuun ja että jos tiedot eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle tai mahdollisesti eivät sijoitu laatuvaatimusten sisälle hyväksytyn kestoajan lopussa, ne toimitetaan välittömästi toimivaltaisille viranomaisille (ja esitetään toimintaehdotus).

B.II.e.5 Muutos lopputuotteen pakkauskoossa

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Muutos pakkauksessa olevien yksiköiden (tablettien, ampullien jne.) määrässä

1.

Muutos sijoittuu nykyisin hyväksyttyjen pakkauskokojen valikoiman sisälle

1, 2

1, 3

IAIN

2.

Muutos sijoittuu nykyisin hyväksyttyjen pakkauskokojen valikoiman ulkopuolelle

1, 2, 3

IB

b)

Pakkauskoon/-kokojen poistaminen

3

1, 2

IA

c)

Muutos steriilin parenteraalisen moniannosvalmisteen (tai osittain käytettävän yksiannosvalmisteen) ja biologisen/immunologisen parenteraalisen moniannosvalmisteen täyttöpainossa tai -tilavuudessa.

II

d)

Muutos muun kuin parenteraalisen moniannosvalmisteen (tai osittain käytettävän yksiannosvalmisteen) täyttöpainossa tai -tilavuudessa

1, 2, 3

IB

Ehdot

1.

Uusi pakkauskoko on johdonmukainen valmisteyhteenvedossa hyväksytyn annostuksen ja hoidon keston kanssa.

2.

Sisäpakkausmateriaali ei muutu.

3.

Muiden tuotteen olomuotojen on oltava valmisteyhteenvedossa ilmoitetun annostuksen ja hoidon keston suhteen asianmukaisia.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa), tarvittaessa myös tarkistetut valmistetiedot.

2.

Uuden/jäävän pakkauskoon perustelu, joka osoittaa, että uusi/jäävä koko on johdonmukainen valmisteyhteenvedossa hyväksytyn annosteluohjelman ja hoidon keston kanssa.

3.

Ilmoitus siitä, että säilyvyystutkimukset suoritetaan asiaankuuluvien ohjeistojen mukaisesti niille tuotteille, joiden säilyvyysparametrit voivat muuttua. Tiedot on raportoitava ainoastaan, jos ne sijoittuvat laatuvaatimusten ulkopuolelle (ja esitettävä toimintaehdotus).

Huomio: Kohtien B.II.e.5.c) ja d) osalta hakijoille muistutetaan, että kaikki muutokset lääkkeen ”vahvuuteen” edellyttävät laajennushakemuksen toimittamista.

B.II.e.6 Muutos missä tahansa (sisä) pakkausmateriaalin osassa, joka ei ole kosketuksessa lopputuotteen kanssa (kuten poistettavien korkkien väri, ampullien värikoodirenkaat, neulansuojuksen muuttaminen (eri muovin käyttäminen))

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Valmistetietoihin vaikuttava muutos

1

1

IAIN

b)

Valmistetietoihin vaikuttamaton muutos

1

1

IA

Ehdot

1.

Muutos ei koske pakkausmateriaalin osaa, joka vaikuttaa lopputuotteen jakeluun, käyttöön, turvallisuuteen tai säilyvyyteen.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa), tarvittaessa myös tarkistetut valmistetiedot.

B.II.e.7 Muutos pakkauksen osien tai laitteiden toimittajassa (jos mainittu asiakirja-aineistossa)

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Toimittajan poistaminen

1

1

IA

b)

Toimittajan korvaaminen tai lisääminen

1, 2, 3, 4

1, 2, 3

IA

c)

Muutos annosinhalaattoreihin tarkoitettujen lääkkeenantoa parantavien lisäosien toimittajissa

II

Ehdot

1.

Ei pakkauksen osan tai laitteen poistoa.

2.

Pakkauksen osien/laitteiden laadullinen ja määrällinen koostumus ja suunnittelueritelmät eivät muutu.

3.

Laatuvaatimukset ja laadunvalvontamenetelmä ovat vähintään vastaavat.

4.

Mahdollinen sterilointimenetelmä ja olosuhteet eivät muutu.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa).

2.

Ihmisten käyttöön tarkoitettujen lääkkeiden laitteiden yhteydessä osoitus CE-merkinnästä.

3.

Tarvittaessa nykyisten ja ehdotettujen laatuvaatimusten vertailutaulukko.

B.II.f.1 Muutos lopputuotteen kestoajassa tai varastointiedellytyksissä

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Lopputuotteen kestoajan lyhentäminen

1.

Myyntipakkauksessa

1

1, 2, 3

IAIN

2.

Pakkauksen avaamisesta

1

1, 2, 3

IAIN

3.

Laimennuksen tai valmiiksisaattamisen jälkeen

1

1, 2, 3

IAIN

b)

Lopputuotteen kestoajan jatkaminen

1.

Myyntipakkauksessa (tukena reaaliaikaiset tiedot)

1, 2, 3

IB

2.

Pakkauksen avaamisesta (tukena reaaliaikaiset tiedot)

1, 2, 3

IB

3.

Laimennuksen tai valmiiksisaattamisen jälkeen (tukena reaaliaikaiset tiedot)

1, 2, 3

IB

4.

Kestoajan pidennys ICH-ohjeistoa  (2) täyttämättömien säilyvyystietojen ekstrapoloinnin perusteella

II

5.

Biologisen/immunologisen lääkkeen varastointijakson pidennys hyväksytyn säilyvyystutkimussuunnitelman mukaisesti

1, 2, 3

IB

c)

Biologisten/immunologisten lääkkeiden varastointiedellytysten muutos, kun säilyvyystutkimuksia ei ole tehty nykyisin hyväksytyn säilyvyystutkimussuunnitelman mukaisesti

II

d)

Muutos lopputuotteen tai laimennetun/valmiiksisaatetun valmisteen säilytysolosuhteissa

1, 2, 3

IB

Ehdot

1

Muutos ei saisi olla seurausta odottamattomista tapahtumista valmistuksen aikana eikä säilyvyyttä koskevista ongelmista.

Asiakirjat

1.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa). Asiakirjojen on sisällettävä tulokset asiaankuuluvista tosiaikaisista säilyvyystutkimuksista (jotka kattavat koko kestoajan ja) jotka on suoritettu asiaankuuluvien säilyvyysohjeistojen mukaisesti ainakin kahdesta koe-erästä1 lopputuotetta, joka on hyväksytyssä pakkausmateriaalissa, ja/tai pakkauksen avaamisen tai valmiiksisaattamisen jälkeen; tarvittaessa mukaan olisi otettava asiaankuuluvan mikrobiologisen analyysin tulokset.

1 Koe-erät voidaan hyväksyä, jos hakija sitoutuu tarkistamaan kestoajan tuotantoeristä.

2.

Tarkistetut valmistetiedot.

3.

Jäljennös lopputuotteen kestoajan lopun hyväksytyistä laatuvaatimuksista ja tarvittaessa laatuvaatimuksista laimennuksen/valmiiksisaattamisen tai pakkauksen avaamisen jälkeen.

B.II.g.1 Lopputuotteen uuden suunnitteluavaruuden käyttöönotto tai hyväksytyn suunnitteluavaruuden laajennus, joka koskee biologisia valmisteita lukuun ottamatta:

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Yhden tai useamman yksikön toimintaa lopputuotteen valmistusprosessissa, mukaan lukien valmistuksenaikainen valvonta ja/tai analyysimenettelyt

1, 2, 3

II

b)

Apuaineiden/välituotteiden ja/tai lopputuotteen analyysimenettelyt.

1, 2, 3

II

Asiakirjat

1.

Tuote- ja prosessikehitystutkimusten tulokset (mukaan luettuna riskiarviointi ja tarvittaessa moniulotteiset tutkimukset), jotka osoittavat, että materiaalin ominaisuuksien ja prosessien parametrien merkitys lopputuotteen laatuominaisuuksien kannalta on ymmärretty järjestelmällis-mekanistisesti.

2.

Kuvaus suunnitteluavaruudesta taulukkomuodossa, mukaan luettuina muuttujat (materiaalin ominaisuudet ja prosessi parametrin tarpeen mukaan) ja niiden ehdotetut variaatiovälit.

3.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (tapauskohtaisesti EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa tai eläinlääkkeiden yhteydessä niteen 6B NTA-muodossa).

B.II.g.2 Lopputuotetta koskevan, hyväksynnän jälkeisen muutoksenhallintasuunnitelman käyttöönotto

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

1, 2

II

Asiakirjat

1.

Yksityiskohtainen kuvaus ehdotetusta muutoksesta.

2.

Lopputuotetta koskeva muutoksenhallintasuunnitelma.

B.II.g.3 Lopputuotetta koskevan, hyväksytyn muutoksenhallintasuunnitelman poistaminen

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

1

1

IAIN

Ehdot

1.

Lopputuotetta koskevan hyväksytyn muutoksenhallintasuunnitelman poistaminen ei ole seurausta odottamattomista tapahtumista tai laatuvaatimusten vastaisista tuloksista suunnitelmassa kuvatun muutoksen tai muutosten toteutuksen aikana.

Asiakirjat

1.

Ehdotetun poiston perustelu.

B.III.1 Uuden tai ajantasaistetun Euroopan farmakopean sertifikaatin toimittaminen:

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

Vaikuttavasta aineesta

Vaikuttavan aineen valmistusprosessissa käytettävästä lähtöaineesta/reagenssista/välituotteesta

Apuaineesta

a)

Euroopan farmakopean sertifikaatti asiaankuuluvan Euroopan farmakopean monografian mukaisuudesta

1.

Uusi sertifikaatti jo hyväksytyltä valmistajalta

1, 2, 3, 4, 5, 8

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

2.

Ajantasaistettu sertifikaatti jo hyväksytyltä valmistajalta

1, 2, 3, 4, 8

1, 2, 3, 4, 5

IA

3.

Uusi sertifikaatti uudelta valmistajalta (korvaaminen tai lisääminen)

1, 2, 3, 4, 5, 8

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

b)

Euroopan farmakopean TSE-sertifikaatti vaikuttavalle aineelle/lähtöaineelle/reagenssille/välituotteelle tai apuaineelle

1.

Uusi sertifikaatti vaikuttavalle aineelle uudelta tai jo hyväksytyltä valmistajalta

3, 6

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

2.

Uusi sertifikaatti lähtöaineelle/reagenssille/välituotteelle tai apuaineelle uudelta tai jo hyväksytyltä valmistajalta

3, 6

1, 2, 3, 4, 5

IA

3.

Ajantasaistettu sertifikaatti jo hyväksytyltä valmistajalta

7

1, 2, 3, 4, 5

IA

Ehdot

1.

Lopputuotteen vapauttaminen ja kestoajan lopun laatuvaatimukset eivät muutu.

2.

Mahdolliset muuttumattomat (tiukentamista lukuun ottamatta) (Euroopan farmakopean mukaiset) lisälaatuvaatimukset epäpuhtauksille (lukuun ottamatta liuotinjäämiä, kunhan ne ovat ICH:n/VICH:n mukaisia) ja tuotekohtaiset vaatimukset (esim. partikkelikokoon liittyvät ominaisuudet, polymorfinen muoto).

3.

Vaikuttavan aineen, lähtöaineen/reagenssin/välituotteen valmistusprosessiin ei sisälly sellaisten ihmis- tai eläinperäisten aineiden käyttöä, joista edellytetään virusturvallisuustietojen arviointia.

4.

Yksinomaan vaikuttava aine analysoidaan välittömästi ennen käyttöä, jos Euroopan farmakopean sertifikaattiin ei sisälly uudelleenanalysointijaksoa tai jos uudelleenanalysointijaksoa tukevia tietoja ei esitetä asiakirjoissa.

5.

Vaikuttava aine/lähtöaine/reagenssi/välituote/apuaine ei ole steriili.

6.

Aine ei ole mukana eläinlääkkeessä, joka on tarkoitettu käytettäväksi TSE:lle alttiissa eläinlajeissa.

7.

Eläinlääkkeiden osalta: ei muutosta materiaalin alkuperässä.

8.

Kasviperäisten vaikuttavien aineiden osalta: valmistusreitin, fysikaalisen muodon, uuttamisliuottimen ja rohdoksen uutesuhteen (DER) olisi pysyttävä samoina.

Asiakirjat

1.

Jäljennös nykyisestä (ajantasaistetusta) Euroopan farmakopean sertifikaatista.

2.

Valmistuspaikan lisäyksen yhteydessä muutoshakemuslomakkeella on esitettävä selvästi hakulomakkeen (osan IA) kohdassa 2.5 luetellut ”nykyiset” ja ”ehdotetut” valmistajat.

3.

Asiakirjojen vastaavien kohtien mukautus (EU:n yhteisen teknisen asiakirjan muodossa).

4.

Tarvittaessa asiakirja, jossa annetaan tiedot kaikista materiaaleista, jotka kuuluvat Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products -asiakirjan soveltamisalaan, mukaan luettuina vaikuttavan aineen/apuaineen valmistuksessa käytetyt materiaalit. Kaikesta tällaisesta materiaalista on ilmoitettava seuraavat tiedot: valmistajan nimi, eläinlajit ja kudokset, joista materiaali on peräisin, lähtöeläinten alkuperämaa ja materiaalin käyttö.

Keskitetyssä menettelyssä nämä tiedot on sisällytettävä ajantasaistettuun TSE-taulukkoon A (ja tarvittaessa taulukkoon B).

5.

Vaikuttavan aineen osalta hakemuksessa, jossa vaikuttavaa ainetta käytetään lähtöaineena, mainitun jokaisen valmistusluvan haltijan pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön (QP) ilmoitus ja jokaisen hakemuksessa luetellun valmistusluvan haltijan erän vapauttamisesta vastaavaksi henkilöksi ilmoitetun pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön ilmoitus. Näissä ilmoituksissa on todettava, että hakemuksessa mainitut vaikuttavan aineen valmistajat toimivat lähtöaineiden osalta hyviä valmistuskäytäntöjä koskevien yksityiskohtaisten ohjeistojen mukaisesti. Yksi ilmoitus on hyväksyttävissä tietyissä olosuhteissa – katso huomautus muutoksen nro B.II.b.1 kohdalla. Myös välituotteiden valmistuksesta on saatava pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön ilmoitus, mutta vaikuttavien aineiden ja välituotteiden sertifikaattien ajantasaistuksen osalta pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön ilmoitus edellytetään vain, jos kulloinkin lueteltuihin valmistuspaikkoihin on tullut muutoksia sertifikaatin edelliseen rekisteröityyn versioon nähden.

B.III.2 Muutos Euroopan farmakopean tai jäsenvaltion kansallisen farmakopean noudattamiseksi

Vaatimukset

Toimitettavat tiedot

Menettelyn tyyppi

a)

Muutos aiemmin Euroopan farmakopeaan kuulumattoman aineen laatuvaatimuksissa Euroopan farmakopean tai jäsenvaltion kansallisen farmakopean noudattamiseksi

1.