1)

Korvataan 1.2.1 kohta seuraavasti:

”1.2.1   Varmistusmenetelmiä koskevat yleiset vaatimukset

Kiellettyjen tai muiden kuin sallittujen aineiden osalta CCα:n on oltava niin pieni kuin on kohtuudella mahdollista saavuttaa. Jos kielletylle tai muulle kuin sallitulle aineelle on vahvistettu valvonnan toimenpideraja (RPA) asetuksen (EU) 2019/1871 nojalla, CCα:n on oltava pienempi tai yhtä suuri kuin kyseinen valvonnan toimenpideraja.

Sallittujen aineiden osalta CCα:n on oltava suurempi kuin jäämän enimmäismäärä (MRL) tai enimmäismäärä (ML) mutta kuitenkin mahdollisimman lähellä sitä.

Varmistustarkoituksiin saa käyttää vain sellaisia määritysmenetelmiä, joista voidaan dokumentoidusti ja jäljitettävissä olevalla tavalla osoittaa, että menetelmä on validoitu ja että sen väärien vaatimustenvastaisten tulosten osuus (α-virhe) on enintään 1 %, kun kyseessä ovat kielletyt tai muut kuin sallitut aineet, ja enintään 5 %, kun kyseessä ovat sallitut aineet.

Varmistusmenetelmien on annettava tietoa analyytin kemiallisesta rakenteesta. Sen vuoksi pelkästään kromatografiaan perustuvat varmistusmenetelmät, joissa ei käytetä massaspektrometrista detektiota, eivät sovellu sellaisenaan varmistusmenetelmiksi, kun kyseessä ovat kielletyt tai muut kuin sallitut farmakologisesti vaikuttavat aineet. Jos massaspektrometria ei sovellu sallituille aineille, voidaan käyttää muita menetelmiä, esimerkiksi HPLC-DAD tai HPLC-FLD tai niiden yhdistelmä.

Jos varmistusmenetelmä tätä edellyttää, sopiva sisäinen standardi on lisättävä testiannokseen uuttoprosessin alussa. Saatavuuden mukaan on käytettävä joko analyytin vakaita isotooppimerkittyjä muotoja, jotka soveltuvat erityisesti massaspektrometridetektioon, tai vastaavia yhdisteitä, jotka ovat rakenteellisesti lähellä analyyttiä.”.

2)

Lisätään 1.2.1 ja 1.2.2 kohdan väliin 1.2.1a kohta seuraavasti:

”1.2.1a   Yhteiskromatografian käyttö, kun sisäistä standardia ei ole saatavilla

Jos sopivaa sisäistä standardia ei ole käytettävissä, analyytin tunnistus on suositeltavaa varmistaa yhteiskromatografialla (*). Tässä tapauksessa kromatografiassa saa tulla vain yksi piikki, jolloin piikin korkeuden (tai pinta-alan) lisääntyminen vastaa lisätyn analyytin määrää. Jos tämä ei ole mahdollista, on käytettävä matriisisovitettuja tai matriisiväkevöityjä standardeja.

(*)  Yhteiskromatografia on menetelmä, jossa näyteuute jaetaan kahteen osaan ennen kromatografisia vaiheita. Yksi osanäyte erotellaan kromatografisesti sellaisenaan. Toinen osanäyte sekoitetaan standardianalyytin kanssa, joka on tarkoitus mitata. Sitten myös tämä seos erotellaan kromatografisesti. Lisätyn standardianalyytin määrän on oltava samansuuruinen kuin uutteen sisältämän tutkittavan analyytin arvioitu määrä. Yhteiskromatografiaa käytetään parantamaan analyytin tunnistusta käytettäessä kromatografisia menetelmiä, erityisesti kun sopivaa sisäistä standardia ei ole käytettävissä.”."

3)

Korvataan 1.2.2.2 kohdassa olevan taulukon 2 jälkeen tuleva virke seuraavasti:

”Toistettavuusolosuhteissa tehdyille määrityksille vaihtelukerroin on toistettavuusolosuhteissa yleensä alle kaksi kolmasosaa taulukossa 2 luetelluista arvoista, ja sen on oltava pienempi tai yhtä suuri kuin vaihtelukertoimen arvo on uusittavuusolosuhteissa.”.

4)

Korvataan 1.2.3 kohta seuraavasti:

”1.2.3   Kromatografista erotusta koskevat vaatimukset

1.2.3.1   Pienin hyväksyttävä retentioaika

Neste- tai kaasukromatografiassa (LC tai GC) tutkittavan analyytin pienin hyväksyttävä retentioaika on kaksi kertaa kolonnin tyhjätilavuutta vastaava retentioaika.

1.2.3.2   Uutteen sisältämän analyytin retentioaika

Uutteen sisältämän analyytin retentioajan on vastattava kalibrointistandardin, matriisisovitetun standardin tai matriisiväkevöidyn standardin retentioaikaa ± 0,1 minuutin toleranssin puitteissa. Nopeassa kromatografiassa, jossa retentioaika on alle 2 minuuttia, hyväksytään alle 5 %:n poikkeama retentioajasta.

1.2.3.3   Retentioaika käytettäessä sisäistä standardia

Jos käytetään sisäistä standardia, analyytin suhteellisen retentioajan, eli analyytin kromatografisen retentioajan suhde sisäisen standardin retentioaikaan, on vastattava kalibrointistandardin, matriisisovitetun standardin tai matriisiväkevöidyn standardin suhteellista retentioaikaa siten, että poikkeama on enintään 0,5 % kaasukromatografiassa ja 1 % nestekromatografiassa menetelmillä, jotka on validoitu tämän asetuksen voimaantulopäivästä alkaen.”

5)

Korvataan 2.1 kohdassa oleva taulukko 5 seuraavasti:

”Taulukko 5

Määritysmenetelmien luokittelu määritettävien suorituskykyarvojen perusteella

6)

Korvataan 2.2.1 kohta seuraavasti:

”2.2.1   Tavanomainen validointi

Muuttujien laskenta tavanomaisilla menetelmillä vaatii useita erillisiä kokeita (ks. tämän liitteen taulukko 5). Merkittävien muutosten tapauksessa on tarkistettava, että suorituskykyarvot pysyvät valideina. Useita analyyttejä kattavissa menetelmissä voidaan analysoida useita aineita samanaikaisesti, kunhan mahdollisesti merkittävät häiriöt on suljettu pois. Samaan tapaan voidaan määrittää useita suorituskykyarvoja. Työmäärän vähentämiseksi onkin suositeltavaa yhdistellä kokeita niin paljon kuin mahdollista (esim. yhdistää toistettavuus ja laboratorion sisäinen uusittavuus spesifisyyteen tai yhdistää nollanäytteiden määritys varmistuksen päätösrajan määritystä varten spesifisyyden testaukseen).”.

7)

Korvataan 2.2.1.2 kohdan 1 kohdan a alakohta seuraavasti:

(**)  Jos muun kuin sallitun farmakologisesti vaikuttavan aineen kyseessä ollessa ei ole kohtuudella mahdollista validoida pitoisuutta, joka vastaa 0,5-kertaisesti valvonnan toimenpiderajaa (RPA), kyseinen pitoisuus voidaan korvata pienimmällä kohtuudella saavutettavissa olevalla pitoisuudella, joka vastaa 0,5–1,0-kertaisesti valvonnan toimenpiderajaa, tai alimmalla kalibrointitasolla (LCL), jos pitoisuus on pienempi kuin 0,5 kertaa valvonnan toimenpideraja (RPA).”."

8)

Muutetaan 2.2.1.3 kohta seuraavasti:

9)

Muutetaan 2.2.1.4 kohta seuraavasti:

10)

Korvataan 2.2.2 kohdassa olevan taulukon 6 jälkeen tuleva virke seuraavasti:

”Menetelmän ominaisarvot lasketaan teoksessa Jülicher et al. (*****) tai standardissa ISO/TS 23471:2022 (******) kuvatulla tavalla.

(*****)  Jülicher, B., Gowik, P. and Uhlig, S. (1998) Assessment of detection methods in trace analysis by means of a statistically based in-house validation concept. Analyst, 123, 173."

(******)  ISO/TS 23471:2022 Experimental designs for evaluation of uncertainty – Use of factorial designs for determining uncertainty functions.”."

11)

Korvataan 2.5 kohdan kolmas alakohta seuraavasti:

”Jos vaadittuja stabiiliustietoja ei ole saatavilla, on käytettävä seuraavia menetelmiä. Analyytin mahdollisten epästabiilisuuksien määrittämiseen ja asianmukaisten säilytysaikojen arvioimiseen voidaan käyttää myös isokronista menetelmää (*******) noudattaen tämän liitteen taulukossa 7 esitettyjä vastaavia säilytyslämpötiloja.

(*******)  Lamberty, A., Schimmel, H. and Pauwels, J. (1998) The study of the stability of reference materials by isochronous measurements. Fres. J. Anal. Chem. 360, 359.”."

12)

Korvataan 2.5.2 kohta seuraavasti:

”2.5.2   Matriisissa olevan analyytin stabiiliuden määrittäminen

13)

Muutetaan 2.7 kohta seuraavasti:

14)

Korvataan 2.9 kohdan ensimmäinen alakohta seuraavasti:

”Menetelmän absoluuttista saantoa ei tarvitse määrittää, jos voidaan käyttää sisäistä standardia tai tehdä kalibrointi matriisiväkevöidyllä standardilla tai jos molemmat näistä ovat mahdollisia. Menetelmän absoluuttinen saanto on määritettävä kaikissa muissa tapauksissa.”.

15)

Korvataan 2.10 kohdan viimeinen alakohta seuraavasti:

”Vaihtelukerroin ei saa olla tämän liitteen taulukossa 2 esitettyjä arvoja suurempi (sisäisen standardin suhteen normalisoitu standardi).”.

16)

Korvataan 3 kohdan kolmas alakohta seuraavasti:

”Rutiinianalyysissä suositeltavin vaihtoehto menetelmän suorituskykyä koskevan näytön saamiseksi on sertifioitujen vertailumateriaalien analysointi. Sertifioituja vertailumateriaaleja, jotka sisältävät sopivia analyyttejä vaadittuina pitoisuuksina, on kuitenkin harvoin saatavilla. Sen vuoksi vaihtoehtona voidaan käyttää myös vertailumateriaaleja, jotka on toimittanut ja karakterisoinut jokin EU:n vertailulaboratorio tai laboratorio, jolla on standardin ISO/IEC 17043:2023 (********) mukainen akkreditointi. Toisena vaihtoehtona on säännöllisesti tarkastettujen laboratorion sisäisten vertailumateriaalien käyttäminen.

(********)  ISO/IEC 17043:2023, Conformity assessment – General requirements for proficiency testing.”."