02001L0020 — ES — 01.01.2022 — 003.001
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DIRECTIVA 2001/20/CE DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO de 4 de abril de 2001 (DO L 121 de 1.5.2001, p. 34) |
Modificada por:
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Diario Oficial |
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REGLAMENTO (CE) NO 1901/2006 DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO de 12 de diciembre de 2006 |
L 378 |
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27.12.2006 |
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REGLAMENTO (CE) No 596/2009 DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO de 18 de junio de 2009 |
L 188 |
14 |
18.7.2009 |
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DIRECTIVA (UE) 2022/642 DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO de 12 de abril de 2022 |
L 118 |
4 |
20.4.2022 |
DIRECTIVA 2001/20/CE DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO
de 4 de abril de 2001
relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano
Artículo 1
Ámbito de aplicación
La Comisión publicará estos principios y normas detalladas.
Artículo 2
Definiciones
A efectos de la presente Directiva, se entenderá por:
ensayo clínico: toda investigación efectuada en seres humanos, con el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación, y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios medicamentos en investigación, y/o de estudiar la absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.
La presente definición incluye los ensayos clínicos realizados en uno o varios centros, tanto en uno como en varios Estados miembros;
ensayo clínico multicéntrico: ensayo clínico realizado de acuerdo con un protocolo único pero en más de un centro y, por tanto, realizado por más de un investigador. Los centros de ensayo pueden estar situados en un único Estado miembro, en varios Estados miembros o en Estados miembros y terceros países;
ensayo no intervencional: estudio en el que el o los medicamentos se prescriban de la manera habitual, de acuerdo con las condiciones establecidas en la autorización de comercialización. La asignación del paciente a una estrategia terapéutica concreta no estará decidida de antemano por un protocolo de ensayo, sino que estará determinada por la práctica habitual de la medicina, y la decisión de prescribir el medicamento estará claramente disociada de la decisión de incluir al paciente en el estudio. No deberá aplicarse a los pacientes ningún procedimiento complementario de diagnóstico o de seguimiento y se utilizarán métodos epidemiológicos para el análisis de los datos recogidos;
medicamento en investigación: forma farmacéutica de una sustancia activa o placebo que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clínico, incluidos los productos con autorización de comercialización cuando se utilicen o combinen (en la formulación o en el envase) de forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicación no autorizada, o para obtener más información sobre un uso autorizado;
promotor: individuo, empresa, institución u organización responsable del inicio, gestión y/o financiación de un ensayo clínico;
investigador: médico o persona que ejerza una profesión reconocida en el Estado miembro para llevar a cabo investigaciones en razón de su formación científica y de su experiencia en la atención sanitaria requerida. El investigador es responsable de la realización del ensayo clínico en un centro. Si es un equipo el que realiza el ensayo en un centro, el investigador es el jefe responsable del equipo y puede denominarse investigador principal;
manual del investigador: conjunto de datos clínicos y no clínicos sobre el medicamento en investigación pertinente para el estudio de dicho medicamento en seres humanos;
protocolo: documento donde se describen los objetivos, el diseño, la metodología, las consideraciones estadísticas y la organización de un ensayo. El término «protocolo» se refiere al protocolo, a las sucesivas versiones del mismo y a sus modificaciones;
sujeto: individuo que participa en un ensayo clínico, bien recibiendo el medicamento en investigación o bien como control;
consentimiento informado: decisión, que debe figurar por escrito y estar fechada y firmada, de participar en un ensayo clínico, adoptada voluntariamente, tras haber sido quien la adopta debidamente informado de su naturaleza, importancia, implicaciones y riesgos, y adecuadamente documentado, por una persona capaz de dar su consentimiento o, si se trata de una persona que no está en condiciones de hacerlo, por su representante legal. Si la persona interesada no está en condiciones de escribir, podrá dar, en casos excepcionales, su consentimiento oral en presencia de al menos un testigo, tal como esté estipulado en la legislación nacional;
comité ético: organismo independiente, en un Estado miembro, constituido por profesionales sanitarios y miembros no médicos, encargado de velar por la protección de los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos que participen en un ensayo y de ofrecer garantía pública al respecto, mediante un dictamen sobre el protocolo del ensayo, la idoneidad de los investigadores y la adecuación de las instalaciones, así como sobre los métodos y los documentos que vayan a utilizarse para informar a los sujetos del ensayo con el fin de obtener su consentimiento informado;
inspección: revisión oficial por una autoridad competente de los documentos, las instalaciones, los archivos, los sistemas de garantía de calidad y cualesquiera otros elementos que la autoridad competente considere relacionados con el ensayo clínico y que puedan encontrarse en el lugar del ensayo, en las instalaciones del promotor y/o del organismo de investigación por contrato, o en cualquier otro establecimiento que la autoridad competente considere oportuno inspeccionar;
acontecimiento adverso: cualquier incidencia perjudicial en un paciente o sujeto de una investigación clínica tratado con un medicamento, aunque no tenga necesariamente relación causal con dicho tratamiento;
reacción adversa: toda reacción perjudicial y no deseada a un medicamento en investigación, independientemente de la dosis administrada;
acontecimiento adverso grave o reacción adversa grave: cualquier acontecimiento adverso o reacción adversa que, a cualquier dosis, produzca la muerte, amenace la vida del sujeto, haga necesaria la hospitalización o la prolongación de ésta, produzca invalidez o incapacidad permanente o importante, o dé lugar a una anomalía o malformación congénita;
reacción adversa inesperada: reacción adversa cuya naturaleza o gravedad no corresponde a la información referente al producto (por ejemplo, el manual del investigador, en el caso de un producto en investigación no autorizado, o la ficha técnica del producto, en el caso de un producto autorizado).
Artículo 3
Protección de los sujetos del ensayo
Un ensayo clínico podrá iniciarse sólo si, en particular,
los riesgos e inconvenientes previsibles se han sopesado en función del beneficio personal que suponen para el sujeto del ensayo y para otros pacientes actuales o futuros. Un ensayo clínico sólo se podrá iniciar cuando el Comité ético y/o la autoridad competente haya llegado a la conclusión de que los beneficios terapéuticos y para la salud pública esperados justifican los riesgos y sólo podrá proseguir si se supervisa permanentemente el cumplimiento de este criterio;
el sujeto del ensayo o, cuando la persona no esté en condiciones de dar su consentimiento informado, su representante legal ha tenido la oportunidad, mediante una entrevista previa con el investigador o con un miembro del equipo de investigación, de entender los objetivos del ensayo, sus riesgos e inconvenientes, así como las condiciones en las que se llevará a cabo, y se le ha informado de su derecho a retirarse de los ensayos en cualquier momento;
se respeta el derecho del sujeto del ensayo a su integridad física y mental, así como su derecho a la intimidad, y a la protección de los datos que le afecten según las modalidades previstas en la Directiva 95/46/CE;
el sujeto del ensayo o, cuando la persona no esté en condiciones de dar su consentimiento informado, su representante legal ha dado su consentimiento por escrito tras haber sido informado sobre la naturaleza, importancia, implicaciones y riesgos del ensayo clínico; si la persona no está en condiciones de escribir, podrá dar en casos excepcionales su consentimiento oral en presencia de al menos un testigo, tal como esté estipulado en la legislación nacional;
el sujeto del ensayo puede abandonarlo en todo momento, retirando el consentimiento y sin sufrir por ello perjuicio alguno;
las disposiciones sobre los seguros o indemnizaciones que cubren la responsabilidad del investigador y del promotor.
Artículo 4
Ensayos clínicos con menores
Sin perjuicio de cualquier otra restricción pertinente, se podrá llevar a cabo un ensayo clínico con menores únicamente si:
se ha obtenido el consentimiento informado de los padres o del representante legal del menor; el consentimiento deberá reflejar la presunta voluntad del menor y podrá retirarse en cualquier momento sin perjuicio para el menor;
el menor ha recibido, de personal que cuente con experiencia en el trato con menores, una información adecuada a su capacidad de entendimiento sobre el ensayo, los riesgos y los beneficios;
el investigador o, en su caso, el investigador principal tiene en cuenta el deseo explícito de un menor capaz de formarse una opinión y de apreciar estas informaciones, de negarse a participar o de retirarse en todo momento del ensayo clínico;
no se proporciona ningún incentivo o estímulo económico aparte de una compensación;
se obtiene del ensayo clínico algún tipo de beneficio directo para el grupo de pacientes y sólo cuando dicha investigación sea esencial para validar datos obtenidos de ensayos clínicos efectuados en personas capaces de otorgar su consentimiento informado o por otros métodos de investigación; además, la investigación deberá bien guardar relación directa con algún estado clínico que padezca el menor en cuestión o bien ser de naturaleza tal que sólo pueda efectuarse con menores;
se cumplen las correspondientes directrices científicas de la Agencia;
los ensayos clínicos han sido diseñados para reducir al mínimo el dolor, la incomodidad, el miedo y cualquier otro riesgo previsible relacionado con la enfermedad y el grado de desarrollo; además, el umbral de riesgo y el grado de sufrimiento han de definirse específicamente y comprobarse constantemente;
el Protocolo ha sido aprobado por un Comité ético que cuente con expertos en pediatría o tras haber solicitado asesoramiento sobre las cuestiones clínicas, éticas y psicosociales en el ámbito de la pediatría; y
los intereses del paciente siempre prevalecen sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad.
Artículo 5
Ensayos clínicos con adultos incapacitados que no están en condiciones de dar un consentimiento informado jurídicamente válido
En el caso de otras personas que no están en condiciones de dar su consentimiento informado jurídicamente válido, se aplicarán los mismos requisitos pertinentes existentes para las personas que están en condiciones de dar su consentimiento. Sin perjuicio de estos criterios, la participación en un ensayo clínico de mayores de edad incapacitados que no hayan dado o no se hayan negado a dar su consentimiento informado con anterioridad al comienzo de su incapacidad sólo será posible si:
se ha obtenido el consentimiento informado del representante legal; el consentimiento deberá reflejar la presunta voluntad del sujeto y podrá retirarse en cualquier momento sin perjuicio para éste;
la persona que no está en condiciones de dar su consentimiento informado jurídicamente válido ha recibido una información adecuada a su capacidad de entendimiento sobre el ensayo, los riesgos y los beneficios;
el investigador o, en su caso, el investigador principal tiene en cuenta el deseo explícito de un sujeto capaz de formarse una opinión y de apreciar las informaciones, de negarse a participar o de retirarse en todo momento del ensayo clínico;
no se proporciona ningún incentivo o estímulo económico aparte de una compensación;
la investigación es esencial para validar datos obtenidos de ensayos clínicos efectuados en personas capaces de otorgar su consentimiento informado o por otros métodos de investigación y guarda relación directa con algún estado clínico que padezca el mayor de edad incapacitado y que le debilite o ponga en peligro su vida;
los ensayos clínicos han sido diseñados para reducir al mínimo el dolor, la incomodidad, el miedo y cualquier otro riesgo previsible relacionado con la enfermedad y el grado de desarrollo; además, el umbral de riesgo y el grado de sufrimiento han de definirse específicamente y comprobarse constantemente;
el Protocolo ha sido aprobado por un Comité ético que cuente con expertos en la enfermedad en cuestión y en el grupo de pacientes afectado o tras haber solicitado asesoramiento sobre las cuestiones clínicas, éticas y psicosociales en el ámbito de la enfermedad en cuestión y del grupo de pacientes afectado;
los intereses del paciente siempre prevalecen sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad; y
existe la esperanza fundada de que la administración del medicamento en investigación reporte algún beneficio al paciente que prevalezca sobre los riesgos o no produzca ningún riesgo.
Artículo 6
Comité ético
El Comité ético emitirá dictamen tomando en consideración, en particular, los aspectos siguientes:
la pertinencia del ensayo clínico y de su diseño;
la evaluación de los riesgos y los beneficios previsibles se ajusta a lo dispuesto en la letra a) del apartado 2 del artículo 3 y las conclusiones son justificadas;
el Protocolo;
la idoneidad del investigador y de sus colaboradores;
el manual del investigador;
la calidad de las instalaciones;
la adecuación y exhaustividad de la información escrita que se proporcione al sujeto, así como el procedimiento, para que éste dé su consentimiento informado, y la justificación de la investigación en personas que no están en condiciones de dar su consentimiento informado por lo que se refiere a las restricciones específicas establecidas en el artículo 3;
las disposiciones previstas para la reparación o indemnización en caso de lesión o muerte de un sujeto cuando ésta sea atribuible al ensayo clínico;
todos los seguros o indemnizaciones que cubran la responsabilidad del investigador y del promotor;
las cantidades y el modo en que los investigadores y sujetos puedan ser, en su caso, remunerados o indemnizados por su participación en el ensayo clínico, así como los elementos pertinentes de todo contrato previsto entre el promotor y el centro;
las modalidades de reclutamiento de los sujetos que participen en el ensayo.
Cuando un Estado miembro se acoja a la presente disposición informará a la Comisión, a los demás Estados miembros y a la Agencia.
Artículo 7
Dictamen único
En el caso de ensayos clínicos multicéntricos realizados en el territorio de un solo Estado miembro, los Estados miembros establecerán un procedimiento para que se emita un único dictamen, independientemente del número de Comités éticos, para dicho Estado miembro.
En caso de ensayos clínicos multicéntricos realizados simultáneamente en varios Estados miembros, se emitirá un dictamen único para cada uno de los Estados miembros en los que se lleve a cabo el ensayo.
Artículo 8
Directrices detalladas
La Comisión, previa consulta a los Estados miembros y las partes interesadas, establecerá y publicará unas directrices detalladas sobre la presentación de la solicitud y la documentación que deba acompañarse a una solicitud de dictamen del Comité ético, en particular respecto a la información proporcionada a los sujetos del ensayo, y sobre las garantías adecuadas de protección de los datos personales.
Artículo 9
Inicio de un ensayo clínico
El promotor sólo podrá iniciar el ensayo clínico una vez que el Comité ético haya emitido un dictamen favorable, y siempre y cuando las autoridades competentes del Estado miembro interesado no le hayan comunicado objeciones motivadas. Los procedimientos para adoptar estas decisiones podrán desarrollarse en paralelo o no, según los deseos del promotor.
No podrá concederse ninguna nueva prórroga del plazo previsto en el párrafo primero, excepto si se trata de ensayos que impliquen los medicamentos enumerados en el apartado 6, para los que podrá permitirse una prórroga máxima de 30 días. El plazo de 90 días previsto podrá prorrogarse para estos productos por otros 90 días cuando se consulte a un grupo o a un comité de conformidad con las normas y los procedimientos vigentes en el Estado miembro. Para la terapia celular xenogénica no existirá ninguna limitación de plazo.
La Comisión establecerá y publicará, previa consulta a los Estados miembros, directrices detalladas sobre:
el modelo y el contenido de la solicitud mencionada en el apartado 2, así como la documentación que deba adjuntarse en apoyo de esta solicitud en relación con la calidad y fabricación del medicamento en investigación, las pruebas toxicológicas y farmacológicas, el protocolo y la información clínica sobre dicho medicamento, incluyendo el manual del investigador;
la presentación y el contenido de la propuesta de modificación contemplada en la letra a) del artículo 10, relativa a las modificaciones relevantes efectuadas en el Protocolo;
la comunicación de finalización del ensayo clínico.
Artículo 10
Realización de un ensayo clínico
La realización de un ensayo clínico podrá modificarse con arreglo a las disposiciones siguientes:
una vez iniciado el ensayo clínico, el Promotor podrá efectuar modificaciones al Protocolo. Cuando estas modificaciones sean relevantes y susceptibles de incidir en la seguridad de los sujetos del ensayo o de modificar la interpretación de las pruebas científicas que respalden el desarrollo del ensayo, o sean significativas desde cualquier otro punto de vista, el promotor comunicará a las autoridades competentes del Estado o Estados miembros implicados los motivos y el contenido de dichas modificaciones e informará de ello a los Comités éticos interesados conforme a los artículos 6 y 9.
Sobre la base de lo establecido en el apartado 3 del artículo 6 y conforme al artículo 7, el Comité ético emitirá un dictamen en el plazo máximo de 35 días a contar desde la fecha de recepción de la solicitud de modificación formalmente válida. Si el dictamen no es favorable, el promotor no podrá modificar el Protocolo.
Si el dictamen del Comité ético es favorable, y si las autoridades competentes de los Estados miembros no han formulado objeciones razonadas a estas modificaciones relevantes, el promotor proseguirá el ensayo clínico según el Protocolo modificado. En caso de que se formulen objeciones, el Promotor deberá adaptar la modificación del Protocolo a dichas objeciones o retirar la propuesta de modificación;
sin perjuicio de lo dispuesto en la letra a), y en función de las circunstancias, en particular cualquier novedad relativa a la realización del ensayo o a la evolución del medicamento en investigación cuando dicha novedad pueda menoscabar la seguridad de los sujetos del ensayo, el promotor y el investigador tomarán las medidas urgentes de seguridad pertinentes para proteger a los sujetos del ensayo de un peligro inmediato. El promotor comunicará sin demora estas novedades y las medidas adoptadas a las autoridades competentes y se cerciorará de que se haya informado simultáneamente al Comité ético;
en el plazo de 90 días a partir de la finalización de un ensayo clínico, el promotor comunicará a las autoridades competentes del Estado o de los Estados miembros afectados y al Comité ético que ha finalizado el ensayo clínico. En caso de terminación anticipada del ensayo, el plazo quedará reducido a 15 días y deberán exponerse claramente los motivos de la misma.
Artículo 11
Intercambio de información
Los Estados miembros en cuyo territorio tenga lugar el ensayo clínico introducirán en una base de datos europea, accesible sólo para las autoridades competentes de los Estados miembros, para la Agencia y para la Comisión:
datos contenidos en la solicitud de autorización mencionada en el apartado 2 del artículo 9;
las posibles modificaciones de dicha solicitud realizadas de conformidad con el apartado 3 del artículo 9;
las modificaciones del Protocolo realizadas de conformidad con la letra a) del artículo 10;
el dictamen favorable del Comité ético;
la comunicación de finalización del ensayo;
la mención de que han sido realizadas las inspecciones para la verificación de la observancia de las buenas prácticas clínicas.
Artículo 12
Suspensión del ensayo o infracciones
El Estado miembro habrá de escuchar al promotor y/o al investigador antes de adoptar una decisión, salvo que exista un peligro si se produce un retraso. Éstos deberán pronunciarse en un plazo de una semana.
En tal caso, la autoridad competente concernida informará inmediatamente a las demás autoridades competentes, al Comité ético, a la Agencia y a la Comisión de su decisión de suspender o prohibir el ensayo y de las razones que han motivado dicha decisión.
Artículo 13
Fabricación e importación de medicamentos en investigación
La Comisión establecerá los requisitos mínimos que el solicitante y, posteriormente, el titular de la autorización deben cumplir para obtener la autorización.
Estas medidas, destinadas a modificar elementos no esenciales de la presente Directiva completándola, se adoptarán con arreglo al procedimiento de reglamentación con control contemplado en el artículo 21, apartado 3.
Como excepción a lo dispuesto en el párrafo primero, las autoridades competentes del Reino Unido con respecto a Irlanda del Norte y, hasta el 31 de diciembre de 2024, las autoridades competentes de Chipre, Irlanda y Malta permitirán la importación de medicamentos en investigación desde otros lugares del Reino Unido distintos de Irlanda del Norte sin que sea necesaria dicha autorización, siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:
que los medicamentos en investigación importados a Chipre, Irlanda, Malta o Irlanda del Norte hayan sido objeto de certificación de la liberación del lote, ya sea en la Unión, como dispone el apartado 3, letra a), o en otros lugares del Reino Unido distintos de Irlanda del Norte, de acuerdo con los requisitos establecidos en el apartado 3, letra b);
que los medicamentos en investigación únicamente se pongan a disposición de las personas en el Estado miembro al que se importen dichos medicamentos en investigación o, cuando se importan a Irlanda del Norte, únicamente se pongan a disposición de los sujetos en Irlanda del Norte.
Los Estados miembros adoptarán todas las medidas adecuadas para que la persona cualificada indicada en el artículo 21 de la Directiva 75/319/CEE, sin perjuicio de sus relaciones con el fabricante o el importador, tenga la responsabilidad, a tenor de los procedimientos previstos en el artículo 25 de la mencionada Directiva, de velar:
en el caso de medicamentos en investigación fabricados en el Estado miembro en cuestión, por que cada lote de medicamento se haya fabricado y controlado de acuerdo con las exigencias de la Directiva 91/356/CEE de la Comisión, de 13 de junio de 1991, por la que se establecen los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos de uso humano ( 5 ), y de acuerdo, asimismo, con el expediente de especificación del producto y con la información notificada en cumplimiento del apartado 2 del artículo 9 de la presente Directiva;
en el caso de medicamentos en investigación fabricados en un tercer país, por que cada lote de medicamento se haya fabricado y controlado de acuerdo con unas prácticas correctas de fabricación al menos equivalentes a las previstas por la Directiva 91/356/CEE de la Comisión, de acuerdo con el expediente de especificación del producto, y por que cada lote de fabricación se haya controlado de acuerdo con la información notificada en cumplimiento del apartado 2 del artículo 9 de la presente Directiva;
en el caso de un medicamento en investigación que sea un medicamento de comparación, procedente de un tercer país y que cuenta con una autorización de comercialización, cuando no puede obtenerse la documentación por la que se certifica que cada lote de fabricación se fabricó según prácticas correctas de fabricación al menos equivalentes a las anteriormente citadas, por que cada lote de fabricación haya sido objeto de todos los análisis, pruebas o comprobaciones pertinentes y necesarios para confirmar su calidad de acuerdo con la información notificada en cumplimiento del apartado 2 del artículo 9 de la presente Directiva.
Las directrices detalladas relativas a los elementos que deben tenerse en cuenta en la evaluación de los productos para la liberación de los lotes en la Comunidad se elaborarán siguiendo las directrices de las prácticas correctas de fabricación, y en particular de su anexo 13. Las mencionadas directrices se adoptarán de acuerdo con el procedimiento indicado en el apartado 2 del artículo 21 de la presente Directiva y se publicarán de conformidad con el artículo 19 bis de la Directiva 75/319/CEE.
Si se cumplen las disposiciones previstas en las letras a), b) o c), se eximirá a los medicamentos en investigación de controles posteriores cuando se importen de otro Estado miembro acompañados de los certificados de liberación de los lotes firmados por la persona cualificada.
Artículo 14
Etiquetado
En el caso de los medicamentos en investigación, los datos que deben figurar, al menos en la lengua o lenguas oficiales del Estado miembro, en el envase exterior de los medicamentos o, cuando no haya envase exterior, en el envase primario, serán publicados por la Comisión en las directrices sobre prácticas correctas de fabricación de medicamentos en investigación, adoptadas conforme al artículo 19 bis de la Directiva 75/319/CEE.
Además, estas orientaciones establecerán disposiciones adaptadas relativas al etiquetado de los medicamentos en investigación destinados a los ensayos clínicos que tengan las siguientes características:
Artículo 15
Verificación del cumplimiento por los medicamentos en investigación de las buenas prácticas clínicas y de las prácticas correctas de fabricación
Las inspecciones serán efectuadas en nombre de la Comunidad por las autoridades competentes del Estado miembro de que se trate, que mantendrán informada a la Agencia. Todos los demás Estados miembros reconocerán los resultados de las mismas. La coordinación de las inspecciones corresponderá a la Agencia [en el marco de sus competencias previstas en el Reglamento (CEE) no 2309/93]. A este respecto, un Estado miembro podrá pedir ayuda a otro Estado miembro.
Artículo 16
Comunicación de acontecimientos adversos
Artículo 17
Comunicación de reacciones adversas graves
El promotor se encargará de que cualquier información importante sobre sospechas de reacciones adversas graves inesperadas que hayan causado o puedan causar la muerte se registre y se comunique lo antes posible a las autoridades competentes de todos los Estados miembros interesados, así como al Comité ético, y en todo caso en el plazo máximo de siete días a partir del momento en que el promotor tenga conocimiento del caso; también se encargará de que posteriormente se comunique la información pertinente relativa a los hechos subsiguientes en un nuevo plazo de ocho días.
Todas las demás sospechas de reacciones adversas graves inesperadas se comunicarán a las autoridades competentes interesadas y al Comité ético interesado lo antes posible, y a más tardar en el plazo máximo de quince días a partir del día en que el promotor tenga conocimiento de ellas por primera vez.
Cada Estado miembro se cerciorará de que se registren todas las sospechas de reacciones adversas graves inesperadas de un medicamento en investigación que se hayan puesto en su conocimiento.
El promotor informará asimismo a los demás investigadores.
Cada Estado miembro se encargará de que todas las presuntas reacciones adversas graves inesperadas de las que el Estado miembro haya tenido conocimiento producidas por un medicamento en investigación se incluyan inmediatamente en una base de datos europea accesible sólo, con arreglo al apartado 1 del artículo 11, a las autoridades competentes de los Estados miembros, la Agencia y la Comisión.
La Agencia pondrá a disposición de las autoridades competentes de los Estados miembros esta información comunicada por el promotor.
Artículo 18
Directrices relativas a los informes
La Comisión, tras consultar a la Agencia, los Estados miembros y las partes interesadas, establecerá y publicará unas directrices detalladas sobre la elaboración, verificación y presentación de los informes relativos a la comunicación de acontecimientos o reacciones adversos, así como los procedimientos de descodificación relativos a las reacciones adversas graves inesperadas.
Artículo 19
Disposiciones generales
La presente Directiva se entenderá sin perjuicio de la responsabilidad civil y penal del promotor o del investigador. A tal efecto, el promotor o su representante legal deberá estar establecido en la Comunidad.
El promotor suministrará a título gratuito los medicamentos en investigación y, en su caso, los dispositivos utilizados para administrarlos, a menos que los Estados miembros hayan establecido condiciones precisas aplicables en casos excepcionales.
Los Estados miembros informarán a la Comisión de las condiciones que hayan establecido.
Artículo 20
La Comisión adaptará la presente Directiva para tener en cuenta el progreso científico y técnico.
Estas medidas, destinadas a modificar elementos no esenciales de la presente Directiva, se adoptarán con arreglo al procedimiento de reglamentación con control contemplado en el artículo 21, apartado 3.
Artículo 21
El plazo contemplado en el artículo 5, apartado 6, de la Decisión 1999/468/CE queda fijado en tres meses.
Artículo 22
Aplicación
Aplicarán estas disposiciones a partir del 1 de mayo de 2004 a más tardar.
Cuando los Estados miembros adopten dichas disposiciones, éstas harán referencia a la presente Directiva o irán acompañadas de dicha referencia en su publicación oficial. Los Estados miembros establecerán las modalidades de la mencionada referencia.
Artículo 23
Entrada en vigor
La presente Directiva entrará en vigor el día de su publicación en el Diario Oficial de las Comunidades Europeas.
Artículo 24
Destinatarios
Los destinatarios de la presente Directiva serán los Estados miembros.
( 1 ) DO L 117 de 8.5.1990, p. 1; Directiva modificada por última vez por la Directiva 98/81/CE (DO L 330 de 5.12.1998, p. 13).
( 2 ) DO L 117 de 8.5.1990, p. 15; Directiva modificada por última vez por la Directiva 97/35/CE de la Comisión (DO L 169 de 27.6.1997, p. 72).
( 3 ) DO L 378 de 27.12.2006, p. 1.
( 4 ) DO L 147 de 9.6.1975, p. 13; Directiva modificada por última vez por la Directiva 93/39/CE (DO L 214 de 24.8.1993, p. 22.)
( 5 ) DO L 193 de 17.7.1991, p. 30.
( 6 ) DO L 311 de 28.11.2001, p. 67..