|
21.3.2015
|
EL
|
Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης
|
C 95/10
|
Κατευθυντήριες γραμμές
της 19ης Μαρτίου 2015
σχετικά με την τυποποιημένη αξιολόγηση κινδύνου για την εξακρίβωση της κατάλληλης ορθής παρασκευαστικής πρακτικής για έκδοχα φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση
(Κείμενο που παρουσιάζει ενδιαφέρον για τον ΕΟΧ)
(2015/C 95/02)
Εισαγωγή
Οι παρούσες κατευθυντήριες γραμμές βασίζονται στην πέμπτη παράγραφο του άρθρου 4 της οδηγίας 2001/83/ΕΚ (1).
Σύμφωνα με το άρθρο 46 δεύτερο εδάφιο στοιχείο στ) της οδηγίας 2001/83/ΕΚ, ο κάτοχος της άδειας παραγωγής υποχρεούται να εξασφαλίσει ότι τα έκδοχα είναι κατάλληλα για χρήση σε φάρμακα εξακριβώνοντας ποια είναι η κατάλληλη ορθή παρασκευαστική πρακτική (ΟΠΠ). Η κατάλληλη ΟΠΠ για τα έκδοχα φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση θα εξακριβώνεται με βάση τυποποιημένη αξιολόγηση κινδύνου σύμφωνα με τις εν λόγω κατευθυντήριες γραμμές. Η αξιολόγηση κινδύνου λαμβάνει υπόψη τις απαιτήσεις στο πλαίσιο άλλων κατάλληλων συστημάτων ποιότητας, καθώς και την πηγή και την προβλεπόμενη χρήση των εκδόχων και προηγούμενα περιστατικά ελαττωμάτων ποιότητας. Ο κάτοχος της άδειας παραγωγής διασφαλίζει ότι εφαρμόζεται η κατάλληλη εξακριβωμένη ΟΠΠ. Ο κάτοχος της άδειας παραγωγής καταγράφει τα μέτρα που λήφθηκαν.
Η διαδικασία αξιολόγησης κινδύνου/διαχείρισης κινδύνου του εκδόχου θα πρέπει να ενσωματωθεί στο φαρμακευτικό σύστημα ποιότητας του κατόχου της άδειας παραγωγής.
Οι κάτοχοι άδειας παραγωγής θα πρέπει να έχουν την τεκμηρίωση για την αξιολόγηση/διαχείριση κινδύνου για την κατάλληλη ΟΠΠ για τα έκδοχα που είναι διαθέσιμη επιτόπου για να ελεγχθεί από τους επιθεωρητές ΟΠΠ. Θα πρέπει να εξεταστεί εάν θα κοινοποιηθούν σχετικές πληροφορίες από την αξιολόγηση κινδύνου στον παρασκευαστή του εκδόχου, έτσι ώστε να διευκολυνθεί η συνεχής βελτίωση.
Η αξιολόγηση κινδύνου, όπως ορίζεται στις παρούσες κατευθυντήριες γραμμές, θα πρέπει να διεξάγεται για έκδοχα για εγκεκριμένα φάρμακα για ανθρώπινη χρήση το αργότερο στις 21 Μαρτίου 2016.
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 — ΠΕΔΙΟ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ
|
1.1.
|
Οι παρούσες κατευθυντήριες γραμμές εφαρμόζονται για την αξιολόγηση κινδύνου για την εξακρίβωση της κατάλληλης ΟΠΠ για έκδοχα φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση. Σύμφωνα με το άρθρο 1 παράγραφος 3β της οδηγίας 2001/83/ΕΚ, έκδοχο είναι οποιοδήποτε συστατικό φαρμάκου εκτός από τη δραστική ουσία και το υλικό συσκευασίας.
|
|
1.2.
|
Οι παρούσες κατευθυντήριες γραμμές δεν καλύπτουν τις ουσίες που προστίθενται για τη σταθεροποίηση των δραστικών ουσιών που δεν μπορούν υπάρξουν από μόνες τους.
|
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 — ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΚΑΤΑΛΛΗΛΩΝ ΟΠΠ ΒΑΣΕΙ ΤΟΥ ΤΥΠΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΧΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΕΚΔΟΧΟΥ
|
2.1.
|
Στην Eudralex τόμος 4, Κατευθυντήριες γραμμές για την ορθή πρακτική παρασκευής, φάρμακα για ανθρώπινη και για κτηνιατρική χρήση, μέρος III: έγγραφα σχετικά με την ΟΠΠ, κατευθυντήρια γραμμή Q9 της ICH για την ποιοτική διαχείριση κινδύνων (ICH Q9), υπάρχουν αρχές και παραδείγματα εργαλείων για την ποιοτική διαχείριση των κινδύνων που μπορούν να εφαρμοστούν σε διάφορες πτυχές της ποιότητας των φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένων των εκδόχων.
|
|
2.2.
|
Αυτές οι αρχές διαχείρισης κινδύνων στην ποιότητα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση των κινδύνων που παρουσιάζονται για την ποιότητα, την ασφάλεια και τη λειτουργία κάθε εκδόχου και για να ταξινομηθεί το εν λόγω έκδοχο, π.χ. ως χαμηλού κινδύνου, μέσου κινδύνου ή υψηλού κινδύνου. Για τον σκοπό αυτόν θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν τα εργαλεία διαχείρισης κινδύνων στην ποιότητα, όπως εκείνα που απαριθμούνται στο έγγραφο Eudralex τόμος 4, μέρος III, ICH Q9 (π.χ. ανάλυση επικινδυνότητας και κρίσιμων σημείων ελέγχου — HACCP).
|
|
2.3.
|
Για κάθε έκδοχο από κάθε κατασκευαστή που χρησιμοποιείται, ο κάτοχος της άδειας παραγωγής θα πρέπει να προσδιορίζει τους κινδύνους που παρουσιάζονται για την ποιότητα, την ασφάλεια και τη λειτουργία κάθε εκδόχου από την πηγή του — είτε είναι ζωικό, ορυκτό, φυτικό, συνθετικό κ.λπ. — έως την ενσωμάτωσή του στην τελική φαρμακοτεχνική μορφή. Οι τομείς προς εξέταση θα πρέπει να περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε:
|
i)
|
μεταδοτική σπογγώδη εγκεφαλοπάθεια·
|
|
ii)
|
πιθανότητα ιογενούς μόλυνσης·
|
|
iii)
|
πιθανότητα για μικροβιολογική μόλυνση ή μόλυνση από ενδοτοξίνη/πυρετογόνα·
|
|
iv)
|
πιθανότητα, σε γενικές γραμμές, για τυχόν πρόσμειξη που προέρχεται από τις πρώτες ύλες, π.χ. αφλατοξίνες ή παρασιτοκτόνα, ή που παράγεται στο πλαίσιο της διαδικασίας και μεταφέρεται, π.χ. υπολειπόμενοι διαλύτες και καταλύτες·
|
|
v)
|
επιβεβαίωση αποστείρωσης για τα έκδοχα που υποστηρίζεται ότι είναι αποστειρωμένα·
|
|
vi)
|
πιθανότητα για τυχόν προσμείξεις που μεταφέρονται από άλλες διαδικασίες, ελλείψει ειδικού εξοπλισμού και/ή εγκαταστάσεων·
|
|
vii)
|
περιβαλλοντικός έλεγχος και όροι αποθήκευσης/μεταφοράς συμπεριλαμβανομένης της διαχείρισης της ψυκτικής αλυσίδας, κατά περίπτωση·
|
|
viii)
|
πολυπλοκότητα της αλυσίδας εφοδιασμού·
|
|
ix)
|
σταθερότητα του εκδόχου·
|
|
x)
|
αποδεικτικά στοιχεία ακεραιότητας της συσκευασίας.
|
|
|
2.4.
|
Επιπλέον, όσον αφορά τη χρήση και τη λειτουργία κάθε εκδόχου, ο κάτοχος της άδειας παραγωγής θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη:
|
i)
|
τη φαρμακευτική μορφή και χρήση του φαρμάκου που περιέχει το έκδοχο·
|
|
ii)
|
τη λειτουργία του εκδόχου στη σύνθεση, π.χ. λιπαντικό σε προϊόν δισκίου ή συντηρητικό υλικό σε υγρή σύνθεση κ.λπ.·
|
|
iii)
|
το ποσοστό του εκδόχου στη σύνθεση του φαρμάκου·
|
|
iv)
|
ημερήσια πρόσληψη του εκδόχου από τους ασθενείς·
|
|
v)
|
τυχόν γνωστά ελαττώματα ποιότητας/δόλιες νοθεύσεις, τόσο σε παγκόσμιο όσο και σε τοπικό επίπεδο επιχειρήσεων σχετικά με τα έκδοχα·
|
|
vi)
|
αν το έκδοχο είναι σύνθετο·
|
|
vii)
|
γνωστές ή πιθανές επιπτώσεις στα σημαντικά χαρακτηριστικά ποιότητας του φαρμάκου·
|
|
viii)
|
άλλοι παράγοντες που εντοπίστηκαν ή είναι γνωστό ότι έχουν σημασία για την εγγύηση της ασφάλειας των ασθενών.
|
|
|
2.5.
|
Ο κάτοχος άδειας παραγωγής, αφού καταρτίσει και τεκμηριώσει το προφίλ κινδύνου του εκδόχου, θα πρέπει να καταρτίσει και να τεκμηριώσει τα στοιχεία του εγγράφου Eudralex τόμος 4 τα οποία πιστεύει ότι είναι απαραίτητα για να ελέγχεται και να διατηρείται η ποιότητα του εκδόχου, π.χ. το παράρτημα 1 και/ή το παράρτημα 2· Μέρος II: Βασικές απαιτήσεις για τις δραστικές ουσίες που χρησιμοποιούνται ως υλικό εκκίνησης.
|
|
2.6.
|
Αυτά τα στοιχεία θα ποικίλλουν ανάλογα με την πηγή, την αλυσίδα εφοδιασμού και τη μετέπειτα χρήση του εκδόχου, ωστόσο ο κάτοχος άδειας παραγωγής θα πρέπει να εξετάζει τουλάχιστον τα ακόλουθα στοιχεία ΟΠΠ υψηλού επιπέδου:
|
i)
|
δημιουργία και εφαρμογή αποτελεσματικού συστήματος ποιότητας φαρμάκων·
|
|
ii)
|
επαρκές, ικανό και κατάλληλα ειδικευμένο προσωπικό·
|
|
iii)
|
καθορισμένες περιγραφές καθηκόντων για το διοικητικό και εποπτικό προσωπικό που είναι αρμόδιο για την παραγωγή και τις δραστηριότητες ποιότητας·
|
|
iv)
|
προγράμματα κατάρτισης για όλο το προσωπικό που εμπλέκεται στην παραγωγή και τις δραστηριότητες ποιότητας·
|
|
v)
|
προγράμματα κατάρτισης που σχετίζονται με την υγεία, την υγιεινή και την ενδυμασία όπως προσδιορίζονται ως αναγκαία για τις εργασίες για τις οποίες προορίζονται·
|
|
vi)
|
παροχή και συντήρηση των χώρων και του εξοπλισμού ανάλογα με τις προβλεπόμενες δραστηριότητες·
|
|
vii)
|
συστήματα τεκμηρίωσης που καλύπτουν όλες τις διαδικασίες και τις προδιαγραφές για τις διάφορες παραγωγικές και ποιοτικές εργασίες·
|
|
viii)
|
συστήματα για την κωδικοποίηση και τον προσδιορισμό των υλικών εκκίνησης, των ενδιάμεσων προϊόντων και των εκδόχων ώστε να είναι δυνατή η πλήρης ανιχνευσιμότητα·
|
|
ix)
|
πρόγραμμα αξιολόγησης προμηθευτών·
|
|
x)
|
σύστημα για τον έλεγχο της ποιότητας του εκδόχου και ανεξάρτητο από την παραγωγή αρμόδιο πρόσωπο για την αποδέσμευση των παρτίδων·
|
|
xi)
|
τήρηση αρχείων για τα εισερχόμενα υλικά και τα έκδοχα και διατήρηση των δειγμάτων των εκδόχων για τις περιόδους που απαιτούνται από το έγγραφο Eudralex τόμος 4, μέρος II·
|
|
xii)
|
συστήματα για να διασφαλίζεται ότι κάθε δραστηριότητα που ανατίθενται σε τρίτους αποτελεί αντικείμενο γραπτής σύμβασης·
|
|
xiii)
|
διατήρηση αποτελεσματικού συστήματος με το οποίο εξετάζονται καταγγελίες και τα έκδοχα μπορούν να ανακληθούν·
|
|
xiv)
|
σύστημα διαχείρισης αλλαγών και διαχείρισης των αποκλίσεων·
|
|
xv)
|
πρόγραμμα αυτοεπιθεώρησης·
|
|
xvi)
|
περιβαλλοντικός έλεγχος και συνθήκες αποθήκευσης.
|
|
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 — ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΦΙΛ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΤΟΥ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΤΗ ΕΚΔΟΧΟΥ
|
3.1.
|
Μετά τον προσδιορισμό των κατάλληλων ΟΠΠ, θα πρέπει να πραγματοποιείται ανάλυση αποκλίσεων των απαιτούμενων ΟΠΠ όσον αφορά τις δραστηριότητες και τις ικανότητες του παρασκευαστή του εκδόχου.
|
|
3.2.
|
Στοιχεία/αποδεικτικά στοιχεία που να στηρίζουν την ανάλυση αποκλίσεων των διαφορών θα πρέπει να συγκεντρώνονται μέσω λογιστικού ελέγχου ή από πληροφορίες που ελήφθησαν από τον παρασκευαστή του εκδόχου.
|
|
3.3.
|
Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη η πιστοποίηση της ποιότητας των συστημάτων και/ή των ΟΠΠ που κατέχει ο παρασκευαστής του εκδόχου και τα πρότυπα με βάση τα οποία έχει χορηγηθεί, καθώς μια τέτοια πιστοποίηση μπορεί να πληροί τις απαιτήσεις.
|
|
3.4.
|
Τυχόν αποκλίσεις που θα διαπιστωθούν ανάμεσα στην απαιτούμενη ΟΠΠ και τις δραστηριότητες και τις ικανότητες του παρασκευαστή του εκδόχου θα πρέπει να τεκμηριώνονται. Επιπλέον, ο κάτοχος της άδειας παραγωγής θα πρέπει να προβεί σε περαιτέρω αξιολόγηση του κινδύνου, ώστε να προσδιορίσει το προφίλ κινδύνου, π.χ. χαμηλού κινδύνου, μέσου κινδύνου ή υψηλού κινδύνου, για τον εν λόγω παρασκευαστή του εκδόχου. Το έγγραφο Eudralex τόμος 4, μέρος III, ICH Q9 θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τον σκοπό αυτό. Προς τούτο θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εργαλεία ποιοτικής διαχείρισης κινδύνων, όπως αυτά που απαριθμούνται στο έγγραφο αυτό – HACCP κ.λπ.
|
|
3.5.
|
Ο κάτοχος της άδειας παραγωγής θα πρέπει να έχει για τα διαφορετικά προφίλ κινδύνου μια σειρά στρατηγικές που να κυμαίνονται από την «αποδοχή μέσω ελέγχου» έως τη «μη αποδοχή» και με βάση αυτές να θεσπίσει στρατηγική ελέγχου, όπως π.χ. οικονομικός έλεγχος, ανάκτηση κειμένων και δοκιμές.
|
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 — ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΣΗ ΤΗΣ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ ΚΑΤΑΛΛΗΛΩΝ ΟΠΠ
|
4.1.
|
Αφότου οριστεί η κατάλληλη ΟΠΠ για το έκδοχο και το προφίλ κινδύνου του παρασκευαστή του εκδόχου, θα πρέπει να διενεργείται συνεχής επανεξέταση κινδύνου μέσω μηχανισμών όπως:
|
i)
|
ο αριθμός των ελαττωμάτων που συνδέονται με τις παρτίδες των εκδόχων που ελήφθησαν·
|
|
ii)
|
τύπος/σοβαρότητα των ελαττωμάτων αυτών·
|
|
iii)
|
παρακολούθηση και ανάλυση των τάσεων της ποιότητας του εκδόχου·
|
|
iv)
|
απώλεια κατάλληλου συστήματος ποιότητας και/ή πιστοποίηση ΟΠΠ από τον παρασκευαστή του εκδόχου·
|
|
v)
|
παρατήρηση των τάσεων όσον αφορά τα χαρακτηριστικά ποιότητας του φαρμάκου· αυτό θα εξαρτηθεί από τη φύση και τον ρόλο του εκδόχου·
|
|
vi)
|
διαπιστωμένες οργανωτικές, διαδικαστικές αλλαγές και αλλαγές στις τεχνικές/επεξεργασία στον παρασκευαστή του εκδόχου·
|
|
vii)
|
έλεγχος/επανέλεγχος του παρασκευαστή του εκδόχου·
|
|
Με βάση το αποτέλεσμα της επανεξέτασης του κινδύνου, η καθορισμένη στρατηγική ελέγχου θα πρέπει να επανεξεταστεί και, εάν κριθεί αναγκαίο, να αναθεωρηθεί.
(1) Οδηγία 2001/83/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 6ης Νοεμβρίου 2001, περί κοινοτικού κώδικος για τα φάρμακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση (ΕΕ L 311 της 28.11.2001, σ. 67).