1.

το σημείο 1.2.1 αντικαθίσταται από το ακόλουθο κείμενο:

«1.2.1.   Γενικές απαιτήσεις για τις μεθόδους επιβεβαίωσης

Για τις απαγορευμένες ή τις μη επιτρεπόμενες ουσίες, η τιμή CCα είναι η χαμηλότερη ευλόγως εφικτή. Για τις απαγορευμένες ή τις μη εγκεκριμένες ουσίες για τις οποίες έχουν θεσπιστεί RPA βάσει του κανονισμού (ΕΕ) 2019/1871, η τιμή CCα είναι μικρότερη ή ίση με το σημείο αναφοράς για τη λήψη μέτρων.

Για τις εγκεκριμένες ουσίες, η τιμή CCα είναι υψηλότερη αλλά όσο το δυνατόν πλησιέστερη προς το ΑΟΚ ή το ΑΕ.

Για σκοπούς επιβεβαίωσης, χρησιμοποιούνται μόνο αναλυτικές μέθοδοι για τις οποίες μπορεί να αποδειχθεί με τεκμηριωμένο και επαληθεύσιμο τρόπο ότι είναι επικυρωμένες και δίνουν ψευδώς μη συμμορφούμενο αποτέλεσμα (σφάλμα τύπου α) σε ποσοστό μικρότερο ή ίσο του 1 % για τις απαγορευμένες ή τις μη εγκεκριμένες ουσίες, ή μικρότερο ή ίσο του 5 % για τις εγκεκριμένες ουσίες.

Οι μέθοδοι επιβεβαίωσης πρέπει να παρέχουν πληροφορίες σχετικά με τη δομική χημική σύνθεση της αναλυτέας ουσίας. Συνεπώς, οι μέθοδοι επιβεβαίωσης που βασίζονται μόνο στη χρωματογραφική ανάλυση χωρίς να χρησιμοποιούν ανίχνευση με φασματομετρία μάζας δεν είναι κατάλληλες για να χρησιμοποιούνται μόνες τους ως επιβεβαιωτικές μέθοδοι για απαγορευμένες ή μη εγκεκριμένες φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες. Στην περίπτωση που η φασματομετρία μάζας δεν είναι κατάλληλη για εγκεκριμένες ουσίες, μπορούν να χρησιμοποιούνται άλλες μέθοδοι, όπως η HPLC-DAD και η HPLC-FLD, ή συνδυασμός αυτών.

Όταν απαιτείται σύμφωνα με τη μέθοδο επιβεβαίωσης, στην αρχή της διαδικασίας εκχύλισης προστίθεται κατάλληλο εσωτερικό πρότυπο στο δοκιμαζόμενο κλάσμα. Ανάλογα με τη διαθεσιμότητα, χρησιμοποιούνται είτε σταθερές ραδιοσημασμένες μορφές της αναλυτέας ουσίας, που είναι ιδιαιτέρως κατάλληλες για ανίχνευση με φασματομετρία μάζας, είτε ανάλογες ενώσεις που έχουν παρόμοια δομή με την αναλυτέα ουσία.»·

2.

μεταξύ των σημείων 1.2.1 και 1.2.2 παρεμβάλλεται το σημείο 1.2.1α:

«1.2.1α.   Ειδική χρήση συγχρωματογραφίας όταν δεν υπάρχει διαθέσιμο εσωτερικό πρότυπο

Όταν δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατάλληλο εσωτερικό πρότυπο, η ταυτοποίηση της αναλυτέας ουσίας επιβεβαιώνεται κατά προτίμηση με συγχρωματογραφία (*). Στην περίπτωση αυτή λαμβάνεται μία μόνο κορυφή, με ύψος (ή το εμβαδόν) αυξημένο κατά ποσότητα ισοδύναμη με την προστιθέμενη αναλυτέα ουσία. Εάν αυτό δεν είναι εφικτό, χρησιμοποιούνται πρότυπα αντίστοιχης ή εμβολιασμένης μήτρας.

(*)  Η συγχρωματογραφία είναι διαδικασία κατά την οποία το εκχύλισμα του δείγματος μοιράζεται σε δύο μέρη πριν από τη χρωματογραφία. Ένα μέρος υποβάλλεται σε χρωματογραφία ως έχει. Το δεύτερο μέρος αναμειγνύεται με την πρότυπη αναλυτέα ουσία που πρόκειται να μετρηθεί. Στη συνέχεια, το μείγμα αυτό υποβάλλεται επίσης σε χρωματογραφία. Η ποσότητα της προστιθέμενης πρότυπης αναλυτέας ουσίας πρέπει να είναι όμοια με την εκτιμώμενη ποσότητα της αναλυτέας ουσίας στο εκχύλισμα. Η συγχρωματογραφία έχει σχεδιαστεί για τη βελτίωση της ταυτοποίησης της αναλυτέας ουσίας όταν χρησιμοποιούνται χρωματογραφικές μέθοδοι, ιδίως όταν δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατάλληλο εσωτερικό πρότυπο.»·"

3.

στο σημείο 1.2.2.2, η πρόταση μετά τον πίνακα 2 αντικαθίσταται από τον εξής τίτλο:

«Για τις αναλύσεις που διεξάγονται υπό συνθήκες επαναληψιμότητας, ο συντελεστής μεταβλητότητας υπό συνθήκες επαναληψιμότητας είναι συνήθως μικρότερος από τα δύο τρίτα των τιμών που παρατίθενται στον πίνακα 2 και είναι ίσος ή μικρότερος από τον συντελεστή μεταβλητότητας υπό συνθήκες αναπαραγωγιμότητας.»·

4.

το σημείο 1.2.3 αντικαθίσταται από το ακόλουθο κείμενο:

«1.2.3.   Απαιτήσεις για τον χρωματογραφικό διαχωρισμό

1.2.3.1.   Ελάχιστος αποδεκτός χρόνος κατακράτησης

Για υγροχρωματογραφία (LC) ή αεριοχρωματογραφία (GC), ο ελάχιστος αποδεκτός χρόνος κατακράτησης για την εξεταζόμενη αναλυτέα ουσία είναι διπλάσιος του χρόνου κατακράτησης που αντιστοιχεί στον κενό όγκο της στήλης.

1.2.3.2.   Χρόνος κατακράτησης της αναλυτέας ουσίας στο εκχύλισμα

Ο χρόνος κατακράτησης της αναλυτέας ουσίας στο εκχύλισμα αντιστοιχεί σ’ εκείνον του προτύπου βαθμονόμησης, προτύπου αντίστοιχης μήτρας ή προτύπου εμβολιασμένης μήτρας με ανοχή ± 0,1 λεπτό. Για την ταχεία χρωματογραφία, όταν ο χρόνος κατακράτησης είναι μικρότερος από 2 λεπτά, γίνεται δεκτή απόκλιση μικρότερη από το 5 % του χρόνου κατακράτησης.

1.2.3.3.   Χρόνος κατακράτησης σε περίπτωση χρήσης εσωτερικού προτύπου

Σε περίπτωση που χρησιμοποιείται εσωτερικό πρότυπο, ο λόγος του χρωματογραφικού χρόνου κατακράτησης της αναλυτέας ουσίας προς τον αντίστοιχο του εσωτερικού προτύπου, δηλαδή ο σχετικός χρόνος κατακράτησης της αναλυτέας ουσίας, αντιστοιχεί σε αυτόν του προτύπου βαθμονόμησης, του προτύπου αντίστοιχης μήτρας ή του προτύπου εμβολιασμένης μήτρας, με μέγιστη απόκλιση 0,5 % για αεριοχρωματογραφία και 1 % για υγροχρωματογραφία για τις μεθόδους που επικυρώνονται μετά την ημερομηνία έναρξης ισχύος του παρόντος κανονισμού.»·

5.

στο σημείο 2.1, ο πίνακας 5 αντικαθίσταται από τον ακόλουθο πίνακα:

«Πίνακας 5

Ταξινόμηση των αναλυτικών μεθόδων ανάλογα με τα χαρακτηριστικά επιδόσεων που πρέπει να προσδιορίζονται

6.

το σημείο 2.2.1 αντικαθίσταται από το ακόλουθο κείμενο:

«2.2.1.   Συμβατική επικύρωση

Ο υπολογισμός των παραμέτρων σύμφωνα με τις συμβατικές μεθόδους απαιτεί τη διεξαγωγή αρκετών επιμέρους πειραμάτων (βλέπε πίνακα 5 του παρόντος παραρτήματος). Για σημαντικές μεταβολές πρέπει να επαληθεύεται η διατήρηση της εγκυρότητας των χαρακτηριστικών επιδόσεων. Για τις μεθόδους πολλαπλών αναλυτέων ουσιών, μπορούν να αναλυθούν ταυτόχρονα παραπάνω από μία αναλυτέες ουσίες, εφόσον έχει αποκλειστεί το ενδεχόμενο σημαντικής παρεμπόδισης. Με παρόμοιο τρόπο μπορούν να προσδιοριστούν αρκετά χαρακτηριστικά επιδόσεων. Ως εκ τούτου, για να ελαχιστοποιείται ο φόρτος εργασίας, συνιστάται να γίνεται όσο το δυνατόν περισσότερο συνδυασμός των πειραμάτων (π.χ. επαναληψιμότητα και ενδοεργαστηριακή αναπαραγωγιμότητα μαζί με ειδικότητα, ανάλυση τυφλών δειγμάτων για τον προσδιορισμό του ορίου απόφασης για επιβεβαίωση και δοκιμές για ειδικότητα).»·

7.

στο σημείο 2.2.1.2. σημείο 1, το στοιχείο α) αντικαθίσταται από το ακόλουθο κείμενο:

(**)  Όταν, για μη επιτρεπόμενη φαρμακολογικώς δραστική ουσία, δεν είναι ευλόγως εφικτή η επικύρωση συγκέντρωσης ίσης με την τιμή RPA επί 0,5, η συγκέντρωση RPA επί 0,5 μπορεί να αντικατασταθεί από τη χαμηλότερη συγκέντρωση μεταξύ RPA επί 0,5 και RPA επί 1,0 η οποία είναι ευλόγως εφικτή ή από την τιμή LCL σε περίπτωση που είναι χαμηλότερη από την τιμή RPA επί 0,5.»·"

8.

το σημείο 2.2.1.3 τροποποιείται ως εξής:

9.

το σημείο 2.2.1.4 τροποποιείται ως εξής:

10.

στο σημείο 2.2.2, η πρόταση μετά τον πίνακα 6 αντικαθίσταται από τον εξής τίτλο:

«Ο υπολογισμός των χαρακτηριστικών της μεθόδου πραγματοποιείται όπως περιγράφεται από Jülicher et al. (*****) ή στο πρότυπο ISO/TS 23471:2022 (******).

(*****)  Jülicher, B., Gowik, P. and Uhlig, S. (1998) Assessment of detection methods in trace analysis by means of a statistically based in-house validation concept. Analyst, 123, 173."

(******)  ISO/TS 23471:2022 Πειραματικά σχέδια για την αξιολόγηση της αβεβαιότητας — Χρήση παραγοντικών σχεδίων για τον προσδιορισμό των λειτουργιών αβεβαιότητας.»·"

11.

στο σημείο 2.5, η τρίτη παράγραφος αντικαθίσταται από το ακόλουθο κείμενο:

«Σε περίπτωση που τα απαιτούμενα δεδομένα σταθερότητας δεν είναι διαθέσιμα, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται οι ακόλουθες προσεγγίσεις. Επιπλέον, η εφαρμογή ισόχρονης προσέγγισης (*******) με σύστημα θερμοκρασίας αποθήκευσης παρόμοιο με εκείνο του πίνακα 7 του παρόντος παραρτήματος επιτρέπει τον προσδιορισμό των δυνητικών διακυμάνσεων της αναλυτέας ουσίας, καθώς και εκτίμηση των κατάλληλων περιόδων αποθήκευσης, και μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί.

(*******)  Lamberty, A., Schimmel, H. and Pauwels, J. (1998) The study of the stability of reference materials by isochronous measurements. Fres. J. Anal. Chem. 360, 359.»·"

12.

το σημείο 2.5.2 αντικαθίσταται από το ακόλουθο κείμενο:

«2.5.2.   Προσδιορισμός της σταθερότητας της ή των αναλυτέων ουσιών σε μήτρα

13.

το σημείο 2.7 τροποποιείται ως εξής:

14.

στο σημείο 2.9 η πρώτη παράγραφος αντικαθίσταται από το ακόλουθο κείμενο:

«Η απόλυτη ανάκτηση της μεθόδου δεν είναι απαραίτητο να προσδιοριστεί εάν υπάρχει διαθέσιμο εσωτερικό πρότυπο, βαθμονόμηση διενεργούμενη με πρότυπο εμβολιασμένης μήτρας ή αμφότερα τα προαναφερθέντα πρότυπα. Σε όλες τις άλλες περιπτώσεις, προσδιορίζεται η απόλυτη ανάκτηση της μεθόδου.»·

15.

στο σημείο 2.10, η τελευταία παράγραφος αντικαθίσταται από το ακόλουθο κείμενο:

«Ο συντελεστής μεταβλητότητας δεν πρέπει να υπερβαίνει τις τιμές που παρατίθενται στον πίνακα 2 του παρόντος παραρτήματος για τον ΣΜ (πρότυπο κανονικοποιημένο για IS).»·

16.

στο κεφάλαιο 3, η τρίτη παράγραφος αντικαθίσταται από το ακόλουθο κείμενο:

«Κατά την ανάλυση ρουτίνας, η ανάλυση πιστοποιημένων υλικών αναφοράς είναι η προτιμότερη επιλογή για την τεκμηρίωση των επιδόσεων της μεθόδου. Δεδομένου ότι σπάνια υπάρχουν διαθέσιμα πιστοποιημένα υλικά αναφοράς που να περιέχουν τις σχετικές αναλυτέες ουσίες στα απαιτούμενα επίπεδα συγκέντρωσης, μπορούν εναλλακτικά να χρησιμοποιούνται και υλικά αναφοράς τα οποία παρέχονται και χαρακτηρίζονται από τα εργαστήρια αναφοράς της ΕΕ ή εργαστήρια που διαθέτουν διαπίστευση ISO/IEC 17043:2023 (********). Ως άλλη εναλλακτική δυνατότητα μπορούν να χρησιμοποιούνται εσωτερικά υλικά αναφοράς, τα οποία ελέγχονται τακτικά.

(********)  ISO/IEC 17043:2023 Conformity assessment – General requirements for proficiency testing (Αξιολόγηση συμμόρφωσης – Γενικές απαιτήσεις για δοκιμές ικανότητας).»."