(1)   Hersteller von Wirkstoffen („Hersteller“) legen ein wirksames System für das Qualitätsmanagement in Bezug auf diese Stoffe während der von ihnen durchgeführten Herstellungstätigkeiten („Herstellungsvorgänge“) fest, setzen dieses um und dokumentieren es. Das System sorgt für eine aktive Beteiligung des Managements und des an der Herstellung beteiligten Personals.

Das System gewährleistet, dass die Wirkstoffe in Bezug auf ihre Qualität und Reinheit die gemäß Artikel 12 Absatz 1 festgelegten Spezifikationen erfüllen.

Das System umfasst das Qualitätsrisikomanagement.

(2)   Der Hersteller benennt eine von der Herstellungseinheit unabhängige Qualitätseinheit, die für die Qualitätssicherung und Qualitätskontrolle zuständig ist.

(3)   Der Hersteller führt regelmäßige interne Prüfungen durch und trifft Folgemaßnahmen in Bezug auf die Ergebnisse.

(1)   Der Hersteller gewährleistet, dass für die Durchführung und Überwachung der Herstellung von Wirkstoffen ausreichend Personal zur Verfügung steht, das aufgrund von Ausbildung, Schulung oder Erfahrung über die erforderlichen Qualifikationen verfügt.

(2)   Das Personal verhält sich im Herstellungsbereich so, dass gute sanitäre und hygienische Verhältnisse gewährleistet sind. Keinen Zugang zum Herstellungsbereich erhält Personal, das

(1)   Die Gebäude und Einrichtungen für die Herstellung von Wirkstoffen müssen so gelegen, konzipiert und gebaut sein, dass sie sich für die beabsichtigten Tätigkeiten eignen und Reinigung und Wartung erleichtert werden, wobei zu berücksichtigen ist, für welche Herstellungsart bzw. welche Schritte des Herstellungsprozesses die Gebäude und Einrichtungen genutzt werden.

Die Einrichtungen sowie der Materialfluss und der Durchgang von Personen in diesen Einrichtungen sind so zu konzipieren, dass gewährleistet ist, dass die verschiedenen Stoffe und Materialien getrennt gehalten werden und sich nicht gegenseitig kontaminieren.

(2)   Die Gebäude sind ordnungsgemäß instand zu halten, zu reparieren und sauber zu halten.

(3)   Stark sensibilisierende Wirkstoffe müssen in gesonderten Herstellungsbereichen hergestellt werden.

Bei der Durchführung von Herstellungstätigkeiten prüft der Hersteller die Notwendigkeit gesonderter Herstellungsbereiche für Wirkstoffe, die aufgrund ihrer Wirkstärke oder ihrer infektiösen oder toxischen Eigenschaften schädlich für die menschliche Gesundheit sein können. Bei dieser Prüfung wird das von diesen Wirkstoffen ausgehende Risiko für die menschliche Gesundheit bewertet, unter Berücksichtigung der Wirkstärke, Toxizität und Infektiosität des Wirkstoffs sowie der vorhandenen Verfahren zur Risikominderung. Die Prüfung wird schriftlich dokumentiert.

Ergibt die Prüfung, dass ein Risiko für die menschliche Gesundheit besteht, so wird der Wirkstoff in gesonderten Herstellungsbereichen hergestellt.

(1)   Die bei der Herstellung von Wirkstoffen verwendete Ausrüstung muss in Bezug auf ihren beabsichtigten Gebrauch sowie ihre Reinigung, Wartung und gegebenenfalls Hygienisierung angemessen konzipiert und angeordnet sein und die passende Größe aufweisen.

Die Ausrüstung ist so zu konzipieren und zu nutzen, dass die Oberflächen, die mit Rohstoffen, Ausgangsstoffen und Zwischenstoffen oder mit Wirkstoffen in Berührung kommen, die Qualität der verwendeten Rohstoffe, Ausgangsstoffe und Zwischenstoffe oder der Wirkstoffe nicht so weit verändern, dass sie nicht mehr den gemäß Artikel 12 Absatz 1 festgelegten Spezifikationen entsprechen.

(2)   Der Hersteller legt schriftliche Verfahren für die Reinigung der Ausrüstung und der anschließenden Überprüfung ihrer Eignung zur Verwendung im Herstellungsprozess fest.

(3)   Ausrüstung, die zum Kontrollieren, Wiegen, Messen, Überwachen und Prüfen verwendet wird und für die Sicherstellung der Qualität des Wirkstoffs von entscheidender Bedeutung ist, wird gemäß schriftlichen Verfahren und nach einem festgelegten Zeitplan kalibriert.

(1)   Der Hersteller richtet ein Dokumentationssystem und schriftliche Verfahren in Bezug auf den Herstellungsprozess ein und unterhält diese.

Alle Dokumente im Zusammenhang mit dem Herstellungsprozess werden gemäß schriftlichen Verfahren erstellt, überarbeitet, genehmigt und verteilt.

Der Hersteller führt mindestens über folgende Elemente im Zusammenhang mit dem Herstellungsprozess Aufzeichnungen:

Die Erstellung, Überarbeitung, Ersetzung und Rücknahme von Dokumenten im Zusammenhang mit dem Herstellungsprozess wird kontrolliert, und es werden Aufzeichnungen über die Überarbeitung, Ersetzung und Rücknahme geführt.

(2)   Alle während des Herstellungsprozesses durchgeführten qualitätsbezogenen Tätigkeiten werden zum Zeitpunkt ihrer Durchführung aufgezeichnet. Jede Abweichung von den schriftlichen Verfahren gemäß Artikel 7 Absatz 1 wird dokumentiert und begründet. Abweichungen, die die Qualität des Wirkstoffs beeinträchtigen oder dazu führen, dass er den Spezifikationen gemäß Artikel 12 Absatz 1 nicht mehr entspricht, werden untersucht, und die Ergebnisse dieser Untersuchung werden dokumentiert.

(3)   Nach Durchführung der Herstellungs- und Kontrollvorgänge bewahrt der Hersteller alle Herstellungs- und Kontrollaufzeichnungen mindestens ein Jahr lang ab dem Verfallsdatum der Charge auf. Im Fall eines Wirkstoffs, für den Termine für erneute Tests vorgesehen sind, bewahrt der Hersteller die Aufzeichnungen mindestens drei Jahre lang auf, nachdem die gesamte Charge in Verkehr gebracht worden ist.

(1)   Der Hersteller legt schriftliche Verfahren zur Sicherstellung der Qualität des angelieferten Materials fest; diese umfassen folgende Elemente:

(2)   Der Hersteller muss über ein System für die Bewertung der Lieferanten von kritischen Materialien verfügen.

(1)   Die Herstellungsvorgänge werden Kontrollen unterzogen, um den Herstellungsprozess zu überwachen und anzupassen oder um zu überprüfen, ob der Wirkstoff den Spezifikationen für Qualität und Reinheit gemäß Artikel 12 Absatz 1 entspricht. Herstellungsvorgänge, die von entscheidender Bedeutung dafür sind, dass der Wirkstoff den Qualitätsanforderungen gemäß Artikel 12 Absatz 1 entspricht, werden unter Aufsicht qualifizierten Personals durchgeführt oder einer gleichwertigen Kontrolle unterzogen.

(2)   Das Wiegen und Messen von Rohstoffen und Ausgangsstoffen wird mit Genauigkeit und in einer Weise durchgeführt, die die Verwendungstauglichkeit der Stoffe nicht beeinträchtigt.

(3)   Die Herstellungsvorgänge, einschließlich Vorgänge nach der Reinigung der Zwischenstoffe oder des Wirkstoffs, werden in einer Weise durchgeführt, die verhindert, dass Rohstoffe, Ausgangsstoffe, Zwischenstoffe und Wirkstoffe durch andere Materialien kontaminiert werden.

(1)   Behälter müssen einen angemessenen Schutz gegen die Verschlechterung oder die Kontamination des Wirkstoffs ab dem Zeitpunkt, zu dem der Wirkstoff verpackt wird, bis zu dem Zeitpunkt bieten, zu dem er bei der Herstellung von Arzneimitteln verwendet wird.

(2)   Die Lagerung, das Bedrucken und die Verwendung von Etiketten auf der Verpackung von Wirkstoffen werden kontrolliert. Etikette müssen die für die Gewährleistung der Qualität des Wirkstoffs erforderlichen Informationen enthalten.

(1)   Der Hersteller erstellt Spezifikationen für die Qualität und Reinheit der von ihm hergestellten Wirkstoffe sowie für die Rohstoffe, Ausgangsstoffe und Zwischenstoffe, die bei diesem Prozess verwendet werden.

(2)   Zur Überprüfung der Einhaltung der Spezifikationen gemäß Absatz 1 werden Labortests durchgeführt.

Der Hersteller stellt für jede Charge eines Wirkstoffs Analysezertifikate aus, wenn dies angefordert wird von

(3)   Der Hersteller überwacht die Stabilität des Wirkstoffs anhand von Stabilitätsstudien. Verfalldaten oder Termine für die erneute Prüfung von Wirkstoffen werden auf der Grundlage einer Bewertung der Daten aus den Stabilitätsstudien festgelegt. Angemessen gekennzeichnete Proben des Wirkstoffs werden in Übereinstimmung mit einem auf der Grundlage der Haltbarkeitsdauer des Wirkstoffs erstellten Probenahmeplan aufbewahrt.

(1)   Bevor der Hersteller Änderungen des Herstellungsprozesses vornimmt, die Auswirkungen auf Herstellung und Kontrolle des Wirkstoffs haben könnten, bewertet er die möglichen Auswirkungen dieser Änderungen auf die Qualität des Wirkstoffs.

(2)   Änderungen des Herstellungsprozesses, die die Qualität des Wirkstoffs beeinträchtigen, werden nicht durchgeführt.

(3)   Der Hersteller eines Wirkstoffs unterrichtet die Hersteller von Arzneimitteln, die er mit dem Wirkstoff beliefert, unverzüglich über alle Änderungen des Herstellungsprozesses, die Auswirkungen auf die Qualität des Wirkstoffs haben könnten.

(1)   Chargen mit Wirkstoffen und Zwischenstoffen, die den gemäß Artikel 12 Absatz 1 festgelegten Spezifikationen nicht entsprechen, werden abgelehnt, entsprechend gekennzeichnet und in Quarantäne gestellt.

(2)   Hersteller, die abgelehnte Chargen eines Wirkstoffs, die nicht den Spezifikationen entsprechen, aufbereiten oder nachbessern oder die Rohstoffe und Lösungsmittel für die erneute Verwendung im Herstellungsprozess rückgewinnen, wenden die Verfahren gemäß Artikel 7 Absatz 1 an und führen angemessene Kontrollen durch, um zu gewährleisten, dass

(3)   Zurückgesendete Wirkstoffe werden als solche gekennzeichnet und in Quarantäne gestellt.

(1)   Der Hersteller zeichnet alle qualitätsbezogenen Beschwerden auf und geht diesen nach.

(2)   Der Hersteller legt Verfahren für den Rückruf von Wirkstoffen vom Markt fest.

(3)   Stellt der zurückgerufene Wirkstoff eine ernste Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar, so teilt der Hersteller dies den zuständigen Behörden unverzüglich mit.

(1)   Soll ein Herstellungsvorgang oder ein damit verbundener Vorgang im Auftrag des Herstellers des Wirkstoffs von einer anderen Partei („der Auftragshersteller“) durchgeführt werden, ist hierüber ein schriftlichen Vertrag zu schließen.

In dem Vertrag sind die Pflichten des Auftragsherstellers in Bezug auf die gute Herstellungspraxis genau festgelegt.

(2)   Der Hersteller des Wirkstoffs überprüft, ob die von einem Auftragshersteller durchgeführten Tätigkeiten im Einklang mit der guten Herstellungspraxis stehen.

(3)   Ein Herstellungsvorgang oder ein damit verbundener Vorgang, der einem Auftragshersteller übertragen wurde, darf nicht ohne die schriftliche Zustimmung des Herstellers des Wirkstoffs im Unterauftrag an einen Dritten vergeben werden.