02001L0083 — DE — 01.01.2022 — 015.006
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RICHTLINIE 2001/83/EG DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (ABl. L 311 vom 28.11.2001, S. 67) |
Geändert durch:
Berichtigt durch:
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Berichtigung, ABl. L 137 vom 25.5.2023, S. 72 (Richtlinie 2004/24/EG) |
RICHTLINIE 2001/83/EG DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES
vom 6. November 2001
zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel
TITEL I
BEGRIFFSBESTIMMUNGEN
Artikel 1
Im Sinne dieser Richtlinie bedeutet:
▼M4 —————
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2. |
Arzneimittel :
a)
Alle Stoffe oder Stoffzusammensetzungen, die als Mittel mit Eigenschaften zur Heilung oder zur Verhütung menschlicher Krankheiten bestimmt sind, oder
b)
alle Stoffe oder Stoffzusammensetzungen, die im oder am menschlichen Körper verwendet oder einem Menschen verabreicht werden können, um entweder die menschlichen physiologischen Funktionen durch eine pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu beeinflussen oder eine medizinische Diagnose zu erstellen. |
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3. |
Stoffe : Alle Stoffe jeglicher Herkunft, und zwar
—
menschlicher Herkunft, wie z. B.:
menschliches Blut und daraus gewonnene Erzeugnisse;
—
tierischer Herkunft, wie z. B.:
Mikroorganismen, ganze Tiere, Teile von Organen, tierische Sekrete, Toxine, durch Extraktion gewonnene Stoffe, aus Blut gewonnene Erzeugnisse;
—
pflanzlicher Herkunft, wie z. B.:
Mikroorganismen, Pflanzen, Teile von Pflanzen, Pflanzensekrete, durch Extraktion gewonnene Stoffe;
—
chemischer Herkunft, wie z. B.:
chemische Elemente, natürliche chemische Stoffe und durch Verarbeitung oder auf synthetischem Wege gewonnene chemische Verbindungen.
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3a. |
Wirkstoff : Jeder Stoff oder jedes Gemisch von Stoffen, der bzw. das bei der Herstellung eines Arzneimittels verwendet werden soll und im Fall der Verwendung bei seiner Herstellung zu einem Wirkstoff dieses Arzneimittels wird, das eine pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung ausüben soll, um die physiologischen Funktionen wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu beeinflussen, oder eine medizinische Diagnose erstellen soll. |
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3b. |
Arzneiträgerstoff : Jeder Bestandteil eines Arzneimittels mit Ausnahme des Wirkstoffs und des Verpackungsmaterials. |
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4. |
Immunologisches Arzneimittel : Jedes Arzneimittel bestehend aus Impfstoffen, Toxinen und Seren sowie Allergenen:
a)
Impfstoffe, Toxine und Seren, die insbesondere abdecken
i)
Wirkstoffe, die verwendet werden, um eine aktive Immunität hervorzurufen, z. B. Cholera-Impfstoff, Tuberkulose-Impfstoff, Poliomyelitis-Impfstoff und Pocken-Impfstoff;
ii)
Wirkstoffe, die verwendet werden, um den Immunitätszustand zu diagnostizieren, und die insbesondere folgende Stoffe umfassen: Tuberkulin sowie PPD-Tuberkulin, die für den Schicktest und den Dicktest verwendeten Toxine sowie Brucellin;
iii)
Wirkstoffe, die verwendet werden, um eine passive Immunität hervorzurufen, z. B. Diphtherie-Antitoxin, Antipocken-Globulin und Antilymphozyten-Globulin.
b)
Allergene sind alle Arzneimittel, mit denen eine besondere erworbene Veränderung der Immunreaktion auf eine allergisierende Substanz festgestellt oder hervorgerufen werden soll. |
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4a. |
Arzneimittel für neuartige Therapien : Arzneimittel gemäß Artikel 2 der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 13. November 2007 über Arzneimittel für neuartige Therapien ( 1 ). |
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5. |
Homöopathische Arzneimittel : Jedes Arzneimittel, das nach einem im Europäischen Arzneibuch oder, in Ermangelung dessen, nach einem in den derzeit offiziell gebräuchlichen Pharmakopöen der Mitgliedstaaten beschriebenen homöopathischen Zubereitungsverfahren aus Substanzen hergestellt worden ist, die homöopathische Ursubstanzen genannt werden. Ein homöopathisches Arzneimittel kann auch mehrere Wirkstoffe enthalten. |
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6. |
Radioaktives Arzneimittel : Jedes Arzneimittel, das in gebrauchsfertiger Form ein oder mehrere für medizinische Zwecke aufgenommene Radionuklide (radioaktive Isotope) enthält. |
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7. |
Radionuklidgenerator : Jedes System mit einem festen Mutterradionuklid, auf dessen Grundlage ein Tochterradionuklid erzeugt wird, das durch Elution oder ein anderes Verfahren herausgelöst und in einem radioaktiven Arzneimittel verwendet wird. |
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8. |
►M4 Kit ◄ : Jede Zubereitung, die — normalerweise vor ihrer Verabreichung — in den endgültigen radioaktiven Arzneimitteln neu gebildet oder mit Radionukliden verbunden wird. |
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9. |
Radionuklidvorstufe : Jedes andere für die Radiomarkierung eines anderen Stoffes vor der Verabreichung hergestellte Radionuklid. |
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10. |
Arzneimittel aus menschlichem Blut oder Blutplasma : Gewerblich von staatlichen oder privaten Einrichtungen zubereitete Arzneimittel, die sich aus Blutbestandteilen zusammensetzen; zu diesen Arzneimitteln gehören insbesondere Albumin, Gerinnungsfaktoren und Immunglobuline menschlichen Ursprungs. |
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11. |
Nebenwirkung : Eine Reaktion auf das Arzneimittel, die schädlich und unbeabsichtigt ist. |
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12. |
Schwerwiegende Nebenwirkung : Eine Nebenwirkung, die tödlich oder lebensbedrohend ist, eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich macht, zu bleibender oder schwer wiegender Behinderung oder Invalidität führt oder eine kongenitale Anomalie bzw. ein Geburtsfehler ist. |
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13. |
Unerwartete Nebenwirkung : Eine Nebenwirkung, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels abweicht. |
▼M10 —————
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15. |
Unbedenklichkeitsstudie nach der Genehmigung : Jede Studie zu einem genehmigten Arzneimittel, die durchgeführt wird, um ein Sicherheitsrisiko zu ermitteln, zu beschreiben oder zu quantifizieren, das Sicherheitsprofil eines Arzneimittels zu bestätigen oder die Effizienz von Risikomanagement-Maßnahmen zu messen. |
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16. |
Missbrauch eines Arzneimittels : Die beabsichtigte, ständige oder sporadische übermäßige Verwendung von Arzneimitteln mit körperlichen oder psychologischen Schäden als Folge. |
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17. |
Großhandelsvertrieb von Arzneimitteln : Jede Tätigkeit, die in der Beschaffung, der Lagerung, der Lieferung oder der Ausfuhr von Arzneimitteln besteht, mit Ausnahme der Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit; diese Tätigkeiten werden mit Herstellern oder deren Kommissionären, Importeuren oder sonstigen Großhändlern oder aber mit Apothekern und Personen abgewickelt, die in dem betreffenden Mitgliedstaat zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit ermächtigt oder befugt sind. |
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17a. |
Vermittlung von Arzneimitteln : Sämtliche Tätigkeiten, die im Zusammenhang mit dem Ver- oder Ankauf von Arzneimitteln stehen, mit Ausnahme des Großhandelsvertriebs, die nicht mit physischem Umgang verbunden sind und die darin bestehen, unabhängig und im Namen einer anderen juristischen oder natürlichen Person zu verhandeln. |
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18. |
Gemeinwirtschaftliche Verpflichtung : Die Verpflichtung der betreffenden Großhändler, ständig ein Sortiment von Arzneimitteln bereitzuhalten, das den Anforderungen eines bestimmten geografischen Gebiets genügt, und die rasche Verfügbarkeit dieser Arzneimittel innerhalb des genannten Gebiets zu gewährleisten. |
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18a. |
Vertreter des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen : Die im Allgemeinen als örtlicher Vertreter bezeichnete Person, die vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen benannt wurde, um ihn in dem entsprechenden Mitgliedstaat zu vertreten. |
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19. |
Ärztliche Verschreibung : Jede Verschreibung von Arzneimitteln eines Angehörigen eines Gesundheitsberufes, der dazu befugt ist. |
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20. |
Name des Arzneimittels : Der Name, der entweder ein nicht zu Verwechslungen mit dem gebräuchlichen Namen führender Phantasienahme oder ein gebräuchlicher oder wissenschaftlicher Name in Verbindung mit einem Warenzeichen oder dem Namen des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen sein kann. |
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21. |
Gebräuchliche Bezeichnung : Die von der Weltgesundheitsorganisation empfohlene international gebräuchliche Bezeichnung bzw. — in Ermangelung dessen — die übliche gebräuchliche Bezeichnung. |
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22. |
Stärke des Arzneimittels : Je nach Verabreichungsform der Wirkstoffanteil pro Dosierungs-, Volumen- oder Gewichtseinheit. |
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23. |
Primärverpackung : Das Behältnis oder jede andere Form der Arzneimittelverpackung, die unmittelbar mit dem Arzneimittel in Berührung kommt. |
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24. |
Äußere Umhüllung : Die Verpackung, in der die Primärverpackung enthalten ist. |
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25. |
Etikettierung : Auf der äußeren Umhüllung oder der Primärverpackung angebrachte Hinweise. |
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26. |
Packungsbeilage : Der dem Arzneimittel beigefügte Beipackzettel für den Verbraucher. |
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26a. |
„Änderung“ und „Änderung der Zulassungsbedingungen“ :
a)
in Artikel 8 Absatz 3, den Artikeln 9 bis 11 und Anhang I dieser Richtlinie, in Artikel 6 Absatz 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 und in Artikel 7 der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 und
b)
in der Entscheidung bzw. dem Beschluss über die Erteilung der Zulassung eines Humanarzneimittels, einschließlich der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und jeglicher Bedingungen, Verpflichtungen oder Beschränkungen, denen die Zulassung unterliegt, oder Änderungen der Etikettierung oder der Packungsbeilage im Zusammenhang mit Änderungen der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. |
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27. |
Agentur : Die durch die Verordnung (EG) Nr. 726/2004 ( 2 ) errichtete Europäische Arzneimittel-Agentur. |
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28. |
Mit der Verwendung des Arzneimittels verbundenes Risiko :
—
jedes Risiko im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten oder die öffentliche Gesundheit;
—
jedes Risiko unerwünschter Auswirkungen auf die Umwelt.
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28a. |
Nutzen-Risiko-Verhältnis : Eine Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem Risiko gemäß der Definition in Nummer 28 erster Gedankenstrich. |
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28b. |
Risikomanagement-System : eine Reihe von Pharmakovigilanz-Tätigkeiten und -Maßnahmen, durch die Risiken im Zusammenhang mit Arzneimitteln ermittelt, beschrieben, vermieden oder minimiert werden sollen; dazu gehört auch die Bewertung der Wirksamkeit derartiger Tätigkeiten und Maßnahmen. |
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28c. |
Risikomanagement-Plan : eine detaillierte Beschreibung des Risikomanagement-Systems |
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28d. |
Pharmakovigilanz-System : System, das der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen und die Mitgliedstaaten anwendet, um den in Titel IX aufgeführten Aufgaben und Pflichten nachzukommen und das der Überwachung der Sicherheit genehmigter Arzneimittel und der Entdeckung sämtlicher Änderungen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses dient. |
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28e. |
Pharmakovigilanz-Stammdokumentation (Pharmakovigilanz-Master-File) : Detaillierte Beschreibung des Systems der Pharmakovigilanz, das der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen auf eines oder mehrere genehmigte Arzneimittel anwendet. |
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29. |
Traditionelles pflanzliches Arzneimittel : Ein pflanzliches Arzneimittel, das die in Artikel 16a Absatz 1 festgelegten Bedingungen erfüllt. |
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30. |
Pflanzliches Arzneimittel : Alle Arzneimittel, die als Wirkstoff(e) ausschließlich einen oder mehrere pflanzliche Stoffe oder eine oder mehrere pflanzliche Zubereitungen oder eine oder mehrere solcher pflanzlichen Stoffe in Kombination mit einer oder mehreren solcher pflanzlichen Zubereitungen enthalten. |
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31. |
Pflanzliche Stoffe : Alle vorwiegend ganzen, zerkleinerten oder geschnittenen Pflanzen, Pflanzenteile, Algen, Pilze, Flechten in unverarbeitetem Zustand, gewöhnlich in getrockneter Form, aber zuweilen auch frisch. Bestimmte pflanzliche Ausscheidungen, die keiner speziellen Behandlung unterzogen wurden, werden ebenfalls als pflanzliche Stoffe angesehen. Pflanzliche Stoffe sind durch den verwendeten Pflanzenteil und die botanische Bezeichnung nach dem binomialen System (Gattung, Art, Varietät und Autor) genau definiert. |
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32. |
Pflanzliche Zubereitungen : Zubereitungen, die dadurch hergestellt werden, dass pflanzliche Stoffe Behandlungen wie Extraktion, Destillation, Pressung, Fraktionierung, Reinigung, Konzentrierung oder Fermentierung unterzogen werden. Diese umfassen zerriebene oder pulverisierte pflanzliche Stoffe, Tinkturen, Extrakte, ätherische Öle, Presssäfte und verarbeitete Ausscheidungen von Pflanzen. |
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33. |
Gefälschtes Arzneimittel : Jedes Arzneimittel, bei dem Folgendes gefälscht wurde:
a)
seine Identität, einschließlich seiner Verpackung und Kennzeichnung, seines Namens oder seiner Zusammensetzung in Bezug auf jegliche Inhaltsstoffe, einschließlich der Arzneiträgerstoffe und des Gehalts dieser Inhaltsstoffe;
b)
seine Herkunft, einschließlich Hersteller, Herstellungsland, Herkunftsland und Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen; oder
c)
seine Herkunft, einschließlich der Aufzeichnungen und Dokumente in Zusammenhang mit den genutzten Vertriebswegen. Diese Begriffsbestimmung erstreckt sich nicht auf unbeabsichtigte Qualitätsmängel und lässt Verstöße gegen die Rechte des geistigen Eigentums unberührt. |
TITEL II
ANWENDUNGSGEBIET
Artikel 2
Artikel 3
Diese Richtlinie gilt nicht für:
Arzneimittel, die in einer Apotheke nach ärztlicher Verschreibung für einen bestimmten Patienten zubereitet werden (sog. formula magistralis);
In der Apotheke nach Vorschrift einer Pharmakopöe zubereitete Arzneimittel, die für die unmittelbare Abgabe an die Patienten bestimmt sind, die Kunden dieser Apotheke sind (sog. formula officinalis);
Arzneimittel, die für Versuche in Forschung und Entwicklung bestimmt sind, jedoch unbeschadet der Bestimmungen der Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln ( 3 );
Zwischenprodukte, die für eine weitere Verarbeitung durch einen autorisierten Hersteller bestimmt sind;
Radionuklide in Form geschlossener Quellen;
Vollblut, Plasma und Blutzellen menschlichen Ursprungs, mit Ausnahme des Plasmas, bei dessen Herstellung ein industrielles Verfahren zur Anwendung kommt;
Arzneimittel für neuartige Therapien gemäß der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007, die nicht routinemäßig nach spezifischen Qualitätsnormen hergestellt und in einem Krankenhaus in demselben Mitgliedstaat unter der ausschließlichen fachlichen Verantwortung eines Arztes auf individuelle ärztliche Verschreibung eines eigens für einen einzelnen Patienten angefertigten Arzneimittels verwendet werden.
Die Herstellung dieser Arzneimittel muss durch die zuständige Behörde des Mitgliedstaats genehmigt werden. Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass die einzelstaatlichen Rückverfolgbarkeits- und Pharmakovigilanzanforderungen sowie die in diesem Absatz genannten spezifischen Qualitätsnormen denen entsprechen, die auf Gemeinschaftsebene für Arzneimittel für neuartige Therapien gelten, für die eine Genehmigung gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur ( 4 ) erforderlich ist.
Artikel 4
Artikel 5
Artikel 5a
Abweichend von Artikel 6 können die zuständigen Behörden des Vereinigten Königreichs in Bezug auf Nordirland die Abgabe eines Arzneimittels, das zu den in Artikel 3 Absätze 1 und 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genannten Kategorien gehört, an Patienten in Nordirland vorübergehend genehmigen, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:
Für das betreffende Arzneimittel wurde von der zuständigen Behörde des Vereinigten Königreichs eine Genehmigung für das Inverkehrbringen in anderen Teilen des Vereinigten Königreichs als Nordirland erteilt;
das betreffende Arzneimittel wird nur Patienten oder Endverbrauchern im Hoheitsgebiet Nordirlands und nicht in einem anderen Mitgliedstaat zugänglich gemacht.
Die Geltungsdauer der befristeten Genehmigung beträgt höchstens sechs Monate. Ungeachtet der angegebenen Geltungsdauer erlischt die befristete Genehmigung, wenn für das betreffende Arzneimittel eine Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 10 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 erteilt oder verweigert wurde.
TITEL III
INVERKERKEHRBRINGEN
KAPITEL 1
Genehmigung für das Inverkehrbringen
Artikel 6
Ist für ein Arzneimittel eine Erstgenehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Unterabsatz 1 erteilt worden, so müssen auch alle weiteren Stärken, Darreichungsformen, Verabreichungswege und Verabreichungsformen sowie alle Änderungen und Erweiterungen gemäß Unterabsatz 1 genehmigt oder in die Erstgenehmigung für das Inverkehrbringen einbezogen werden. Alle diese Genehmigungen für das Inverkehrbringen werden insbesondere für den Zweck der Anwendung des Artikels 10 Absatz 1 als Bestandteil derselben umfassenden Genehmigung für das Inverkehrbringen angesehen.
Artikel 7
Eine Genehmigung für das Inverkehrbringen ist für ein radioaktives Arzneimittel dann nicht erforderlich, wenn es zurzeit des Verbrauchs durch eine Person oder eine Institution, die in Übereinstimmung mit nationalem Recht zur Verwendung solcher Arzneimittel befugt ist, nach den Anweisungen des Herstellers in einer zugelassenen Einrichtung des Gesundheitswesens ausschließlich auf der Grundlage genehmigter Radionuklidgeneratoren, ►M4 Kits ◄ oder Radionuklidvorstufen zubereitet wird.
Artikel 8
Die zuständigen Behörden des Vereinigten Königreichs in Bezug auf Nordirland und, bis zum 31. Dezember 2024, die zuständigen Behörden Zyperns, Irlands und Maltas, können bereits erteilte Genehmigungen für das Inverkehrbringen vor dem 20. April 2022 für Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen verlängern, die in anderen Teilen des Vereinigten Königreichs als Nordirland niedergelassen sind.
Die Gültigkeit der von den zuständigen Behörden Zyperns, Irlands oder Maltas gemäß den Unterabsätzen 1 und 2 erteilten oder verlängerten Genehmigungen für das Inverkehrbringen endet spätestens am 31. Dezember 2026.
Dem Antrag sind folgende Angaben und Unterlagen nach Maßgabe von Anhang I beizufügen:
Name oder Firma und Anschrift des Antragstellers und gegebenenfalls des Herstellers;
Name des Arzneimittels;
Zusammensetzung nach Art und Menge aller Bestandteile des Arzneimittels, einschließlich der Nennung des von der Weltgesundheitsorganisation empfohlenen internationalen Freinamens (INN), falls ein INN für das Arzneimittel besteht, oder des einschlägigen chemischen Namens;
Bewertung der möglichen Umweltrisiken des Arzneimittels. Diese Auswirkungen sind zu prüfen; im Einzelfall sind Sonderbestimmungen zu ihrer Begrenzung vorzusehen;
Angaben über die Herstellungsweise;
Heilanzeigen, Gegenanzeigen und Nebenwirkungen;
Dosierung, Darreichungsform, Art und Form der Anwendung und mutmaßliche Dauer der Haltbarkeit;
Gründe für etwaige Vorsichts- und Sicherheitsmaßnahmen bei der Lagerung des Arzneimittels, seiner Verabreichung an Patienten und der Beseitigung der Abfallprodukte, zusammen mit einer Angabe potenzieller Risiken, die das Arzneimittel für die Umwelt darstellt;
Beschreibung der vom Hersteller angewandten Kontrollmethoden;
Eine schriftliche Bestätigung darüber, dass der Hersteller des Arzneimittels durch Audits gemäß Artikel 46 Buchstabe f die Einhaltung der Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis durch den Hersteller des Wirkstoffs nachgeprüft hat. Die schriftliche Bestätigung muss einen Hinweis auf das Datum der Audits und eine Erklärung enthalten, wonach das Ergebnis der Audits bestätigt, dass die Herstellung den Grundsätzen und Leitlinien der guten Herstellungspraxis genügt;
Ergebnisse von:
Zusammenfassung des Pharmakovigilanz-Systems des Antragstellers, die Folgendes umfassen muss:
Risikomanagement-Plan, mit einer Beschreibung des Risikomanagementsystems, das der Antragsteller für das betreffende Arzneimittel einführen wird, verbunden mit einer Zusammenfassung;
Erklärung dahingehend, dass die klinischen Versuche, die außerhalb der Europäischen Union durchgeführt wurden, den ethischen Anforderungen der Richtlinie 2001/20/EG entsprechen;
Eine Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels nach Artikel 11, ein Modell der äußeren Umhüllung mit den Angaben des Artikels 54, der Primärverpackung des Arzneimittels mit den Angaben des Artikels 55 sowie die Packungsbeilage gemäß Artikel 59;
Ein Nachweis darüber, dass der Hersteller in seinem Land die Genehmigung zur Herstellung von Arzneimittel besitzt;
Kopien von:
Eine Kopie jeder Ausweisung des Arzneimittels als Arzneimittel für seltene Leiden gemäß der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden ( 8 ) zusammen mit einer Kopie der entsprechenden Stellungnahme der Agentur;
▼M10 —————
Den Unterlagen und Angaben in Bezug auf die in Unterabsatz 1 Buchstabe i) genannten Ergebnisse der pharmazeutischen, vorklinischen und klinischen Versuche sind detaillierte Zusammenfassungen gemäß Artikel 12 beizufügen.
Das Risikomanagement-System gemäß Unterabsatz 1 Buchstabe iaa muss in einem angemessenen Verhältnis zu den ermittelten und den potenziellen Risiken des Arzneimittels und dem Bedarf an Daten über die Unbedenklichkeit nach der Genehmigung stehen.
Die in Unterabsatz 1 genannten Angaben sind gegebenenfalls auf den neuesten Stand zu bringen.
Artikel 9
Zusätzlich zu den Anforderungen nach den Artikeln 8 und 10 Absatz 1 hat ein Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Radionuklidengenerators auch die nachstehenden Angaben und Unterlagen zu enthalten:
Artikel 10
Ein Generikum, das gemäß dieser Bestimmung genehmigt wurde, wird erst nach Ablauf von zehn Jahren nach Erteilung der Erstgenehmigung für das Referenzarzneimittel in Verkehr gebracht.
Unterabsatz 1 gilt auch dann, wenn das Referenzarzneimittel nicht in dem Mitgliedstaat genehmigt wurde, in dem der Antrag für das Generikum eingereicht wird. In diesem Fall gibt der Antragsteller im Antragsformular den Namen des Mitgliedstaats an, in dem das Referenzarzneimittel genehmigt ist oder wurde. Auf Ersuchen der zuständigen Behörde des Mitgliedstaats, in dem der Antrag eingereicht wird, übermittelt die zuständige Behörde des anderen Mitgliedstaats binnen eines Monats eine Bestätigung darüber, dass das Referenzarzneimittel genehmigt ist oder wurde, sowie die vollständige Zusammensetzung des Referenzarzneimittels und erforderlichenfalls andere relevante Unterlagen.
Der in Unterabsatz 2 vorgesehene Zeitraum von zehn Jahren wird auf höchstens elf Jahre verlängert, wenn der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen innerhalb der ersten acht Jahre dieser zehn Jahre die Genehmigung eines oder mehrerer neuer Anwendungsgebiete erwirkt, die bei der wissenschaftlichen Bewertung vor ihrer Genehmigung als von bedeutendem klinischen Nutzen im Vergleich zu den bestehenden Therapien betrachtet werden.
Im Sinne dieses Artikels bedeutet:
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a) |
„Referenzarzneimittel“ : ein gemäß Artikel 6 in Übereinstimmung mit Artikel 8 genehmigtes Arzneimittel; |
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b) |
„Generikum“ : ein Arzneimittel, das die gleiche qualitative und quantitative Zusammensetzung aus Wirkstoffen und die gleiche Darreichungsform wie das Referenzarzneimittel aufweist und dessen Bioäquivalenz mit dem Referenzarzneimittel durch geeignete Bioverfügbarkeitsstudien nachgewiesen wurde. Die verschiedenen Salze, Ester, Ether, Isomere, Mischungen von Isomeren, Komplexe oder Derivate eines Wirkstoffs gelten als ein und derselbe Wirkstoff, es sei denn, ihre Eigenschaften unterscheiden sich erheblich hinsichtlich der Sicherheit und/oder Wirksamkeit. In diesem Fall müssen vom Antragsteller ergänzende Daten vorgelegt werden, die die Sicherheit und/oder Wirksamkeit der verschiedenen Salze, Ester oder Derivate eines zugelassenen Wirkstoffs belegen. Die verschiedenen oralen Darreichungsformen mit sofortiger Wirkstofffreigabe gelten als ein und dieselbe Darreichungsform. Dem Antragsteller können die Bioverfügbarkeitsstudien erlassen werden, wenn er nachweisen kann, dass das Generikum die relevanten Kriterien erfüllt, die in den entsprechenden ausführlichen Leitlinien festgelegt sind. |
Artikel 10a
Abweichend von Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe i) und unbeschadet des Rechts über den Schutz des gewerblichen und kommerziellen Eigentums ist der Antragsteller nicht verpflichtet, die Ergebnisse der vorklinischen oder klinischen Versuche vorzulegen, wenn er nachweisen kann, dass die Wirkstoffe des Arzneimittels für mindestens zehn Jahre in der Gemeinschaft allgemein medizinisch verwendet wurden und eine anerkannte Wirksamkeit sowie einen annehmbaren Grad an Sicherheit gemäß den Bedingungen des Anhangs I aufweisen. In diesem Fall werden die Ergebnisse dieser Versuche durch einschlägige wissenschaftliche Dokumentation ersetzt.
Artikel 10b
Enthalten Arzneimittel Wirkstoffe, die Bestandteil bereits genehmigter Arzneimittel sind, bisher jedoch zu therapeutischen Zwecken noch nicht miteinander kombiniert wurden, so sind die Ergebnisse neuer vorklinischer oder neuer klinischer Versuche zu dieser Kombination gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe i) vorzulegen, ohne dass zu jedem einzelnen Wirkstoff wissenschaftliche Referenzen angegeben werden müssen.
Artikel 10c
Nach Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen kann der Inhaber dieser Genehmigung darin einwilligen, dass zur Prüfung nachfolgender Anträge für andere Arzneimittel mit derselben qualitativen und quantitativen Wirkstoffzusammensetzung und derselben Darreichungsform auf die pharmazeutischen, vorklinischen und klinischen Unterlagen zurückgegriffen wird, die in dem Dossier des Arzneimittels enthalten sind.
Artikel 11
Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels enthält folgende Angaben in der nachstehenden Reihenfolge:
Name des Arzneimittels, gefolgt von der Stärke und der Darreichungsform;
Qualitative und quantitative Zusammensetzung aus Wirkstoffen und Bestandteilen der Arzneiträgerstoffe, deren Kenntnis für eine zweckgemäße Verabreichung des Mittels erforderlich ist. Der übliche gebräuchliche Name oder chemische Name wird verwendet;
Darreichungsform;
Klinische Angaben:
Anwendungsgebiete,
Dosierung und Art der Anwendung bei Erwachsenen und — soweit erforderlich — bei Kindern,
Gegenanzeigen,
besondere Warn- und Vorsichtshinweise für den Gebrauch und bei immunologischen Arzneimitteln alle besonderen Vorsichtsmaßnahmen, die von Personen, die mit immunologischen Arzneimitteln zu tun haben, und von Personen, die diese Arzneimittel Patienten verabreichen, zu treffen sind, sowie alle gegebenenfalls von dem Patienten zu treffenden Vorsichtsmaßnahmen,
medikamentöse und sonstige Wechselwirkungen,
Verwendung bei Schwangerschaft und Stillzeit,
Auswirkungen auf die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen und zum Führen von Kraftfahrzeugen,
unerwünschte Nebenwirkungen,
Überdosierung (Symptome, Notfallmaßnahmen, Gegenmittel);
Pharmakologische Eigenschaften:
pharmakodynamische Eigenschaften,
pharmakokinetische Eigenschaften,
vorklinische Sicherheitsdaten;
Pharmazeutische Angaben:
Liste der Arzneiträgerstoffe,
Hauptinkompatibilitäten,
Dauer der Haltbarkeit, nötigenfalls nach Rekonstitution des Arzneimittels oder bei erstmaliger Öffnung der Primärverpackung,
besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung,
Art und Inhalt des Behältnisses,
gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung von angebrochenen Arzneimitteln oder der davon stammenden Abfallmaterialien;
Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen;
Nummer(n) der Genehmigung für das Inverkehrbringen;
Datum der Erteilung der Erstgenehmigung oder Verlängerung der Genehmigung;
Datum der Überarbeitung des Textes;
für radioaktive Arzneimittel alle zusätzlichen Einzelheiten der internen Strahlungsdosimetrie;
für radioaktive Arzneimittel zusätzliche detaillierte Anweisungen für die ex-temporane Zubereitung und die Qualitätskontrolle für diese Zubereitung und gegebenenfalls Höchstlagerzeit, während der eine Zwischenzubereitung wie ein Eluat oder das gebrauchsfertige radioaktive Arzneimittel seinen vorgesehenen Spezifikationen entspricht.
Für Genehmigungen nach Artikel 10 müssen die Teile der Zusammenfassung der Merkmale des Referenzarzneimittels, die sich auf die Indikationen oder Dosierungen beziehen und die zum Zeitpunkt des Inverkehrbringens eines Generikums noch unter das Patentrecht fielen, nicht enthalten sein.
Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels muss bei Arzneimitteln, die sich auf der Liste gemäß Artikel 23 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 befinden, folgende Erklärung enthalten: „Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.“ Dieser Erklärung muss das schwarze Symbol gemäß Artikel 23 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 vorangehen und ein geeigneter standardisierter erläuternder Satz folgen.
Bei allen Arzneimitteln ist ein Standardtext aufzunehmen, durch den die Angehörigen von Gesundheitsberufen ausdrücklich aufgefordert werden, vermutete Nebenwirkungen in Übereinstimmung mit dem in Artikel 107a Absatz 1 genannten nationalen System für Spontanmeldungen zu melden. In Übereinstimmung mit Artikel 107a Absatz 1 Unterabsatz 2 müssen unterschiedliche Arten der Meldung einschließlich der Meldung auf elektronischem Weg zur Verfügung stehen.
Artikel 12
KAPITEL 2
Besondere auf homöopathische Arzneimittel anzuwendende Bestimmungen
Artikel 13
Artikel 14
Einem besonderen vereinfachten Registrierungsverfahren können nur homöopathische Arzneimittel unterliegen, die alle nachstehend aufgeführten Bedingungen erfüllen:
Der Kommission wird die Befugnis übertragen, gemäß Artikel 121a delegierte Rechtsakte zur Änderung von Unterabsatz 1 dritter Gedankenstrich zu erlassen, sofern dies aus Gründen neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse gerechtfertigt erscheint.
Die Mitgliedstaaten legen bei der Registrierung die Einstufung des Arzneimittels hinsichtlich der Abgabe fest.
▼M4 —————
Artikel 15
Der Antrag für das Besondere vereinfachte Registrierungsverfahren kann sich auf eine Serie von Arzneimitteln erstrecken, die aus derselben bzw. denselben homöopathischen Ursubstanz bzw. Ursubstanzen gewonnen worden sind. Diesem Antrag wird vor allem zum Nachweis der pharmazeutischen Qualität und der Einheitlichkeit der Chargen dieser Arzneimittel Folgendes beigefügt:
Artikel 16
Macht ein Mitgliedstaat von dieser Möglichkeit Gebrauch, so teilt er der Kommission die geltenden besonderen Vorschriften mit.
KAPITEL 2a
Besondere auf traditionelle pflanzliche Arzneimittel anzuwendende Bestimmungen
Artikel 16a
Hiermit wird ein vereinfachtes Registrierungsverfahren (nachfolgend „Registrierung als traditionelles Arzneimittel“ genannt) für pflanzliche Arzneimittel festgelegt, die allen nachstehenden Anforderungen genügen:
Ihre Anwendungsgebiete entsprechen ausschließlich denen traditioneller pflanzlicher Arzneimittel, die nach ihrer Zusammensetzung und ihrem Verwendungszweck dazu bestimmt und konzipiert sind, ohne ärztliche Aufsicht zwecks Stellung einer Diagnose, Verschreibung oder Überwachung der Behandlung angewendet zu werden.
Sie sind ausschließlich in einer bestimmten Stärke und Dosierung zu verabreichen.
Sie sind eine Zubereitung, die zur oralen, äußerlichen Anwendung und/oder zur Inhalation bestimmt ist.
Der für eine traditionelle Verwendung gemäß Artikel 16c Absatz 1 Buchstabe c) festgelegte Zeitraum ist verstrichen.
Die Angaben über die traditionelle Verwendung des Arzneimittels sind ausreichend; insbesondere ist nachgewiesen, dass das Produkt unter den angegebenen Anwendungsbedingungen unschädlich ist und dass die pharmakologischen Wirkungen oder die Wirksamkeit des Arzneimittels aufgrund langjähriger Anwendung und Erfahrung plausibel sind.
Artikel 16b
Artikel 16c
Dem Antrag ist Folgendes beizufügen:
Angaben und Unterlagen:
gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstaben a) bis h) sowie Buchstaben j) und k),
die Ergebnisse der in Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe i) zweiter Gedankenstrich genannten pharmazeutischen Versuche,
die Zusammenfassung der Erzeugnismerkmale ohne die in Artikel 11 Absatz 4 aufgeführten Angaben,
bei Kombinationen gemäß Artikel 1 Nummer 30 oder Artikel 16a Absatz 2 die in Artikel 16a Absatz 1 Buchstabe e) genannten Angaben in Bezug auf die Kombination als solche; sind die einzelnen Wirkstoffe nicht hinreichend bekannt, so sind auch Angaben zu den einzelnen Wirkstoffen zu machen;
Genehmigungen oder Registrierungen, die der Antragsteller in einem anderen Mitgliedstaat oder einem Drittland für das Inverkehrbringen des Arzneimittels erhalten hat, sowie Einzelheiten etwaiger ablehnender Entscheidungen über eine Genehmigung oder Registrierung in der Gemeinschaft oder einem Drittland und die Gründe für diese Entscheidungen;
bibliografische Angaben oder Berichte von Sachverständigen, aus denen hervorgeht, dass das betreffende oder ein entsprechendes Arzneimittel zum Zeitpunkt der Antragstellung seit mindestens 30 Jahren, davon mindestens 15 Jahre in der Gemeinschaft, medizinisch verwendet wird. Auf Antrag des Mitgliedstaats, in dem die Registrierung als traditionelles Arzneimittel beantragt worden ist, erarbeitet der Ausschuss für pflanzliche Arzneimittel eine Stellungnahme zu der Frage aus, ob der Nachweis der langjährigen Anwendung des Arzneimittels oder des entsprechenden Arzneimittels ausreicht. Der Mitgliedstaat legt entsprechende Unterlagen zur Begründung seines Antrags vor;
ein bibliografischer Überblick betreffend die Angaben zur Unbedenklichkeit zusammen mit einem Sachverständigenbericht, und, falls die zuständige Behörde dies zusätzlich verlangt, die zur Beurteilung der Unbedenklichkeit des Arzneimittels notwendigen Angaben.
Anhang I gilt sinngemäß für die unter Buchstabe a) genannten Angaben und Unterlagen.
Der Ausschuss prüft, ob die übrigen Kriterien für eine vereinfachte Registrierung gemäß Artikel 16a in vollem Umfang erfüllt sind. Sofern der Ausschuss dies für möglich hält, erstellt er eine gemeinschaftliche Pflanzenmonografie gemäß Artikel 16h Absatz 3, die von dem betreffenden Mitgliedstaat bei seiner endgültigen Entscheidung zu berücksichtigen ist.
Artikel 16d
Unbeschadet des Artikels 16h Absatz 1 gilt Titel III Kapitel 4 sinngemäß für Registrierungen gemäß Artikel 16a, sofern
eine gemeinschaftliche Pflanzenmonografie gemäß Artikel 16h Absatz 3 erstellt worden ist oder
das pflanzliche Arzneimittel aus pflanzlichen Stoffen, Zubereitungen oder Kombinationen davon besteht, die in der Liste gemäß Artikel 16f aufgeführt sind.
Artikel 16e
Die Registrierung als traditionelles Arzneimittel ist abzulehnen, wenn der Antrag nicht den Bestimmungen der Artikel 16a, 16b oder 16c entspricht oder wenn zumindest eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist:
Die qualitative und/oder quantitative Zusammensetzung entspricht nicht den Angaben.
Die Anwendungsgebiete entsprechen nicht den in Artikel 16a festgelegten Bedingungen.
Das Produkt könnte unter den normalen Anwendungsbedingungen schädlich sein.
Die Angaben über die traditionelle Verwendung sind unzureichend, insbesondere wenn die pharmakologischen Wirkungen oder die Wirksamkeit auf der Grundlage langjähriger Verwendung und Erfahrung nicht plausibel sind.
Die pharmazeutische Qualität ist nicht ausreichend nachgewiesen.
Artikel 16f
Artikel 16g
Zusätzlich zu den Anforderungen der Artikel 54 bis 65 muss jede Etikettierung und Packungsbeilage eine Erklärung enthalten, dass
das Produkt ein traditionelles pflanzliches Arzneimittel zur Verwendung für ein spezifiziertes Anwendungsgebiet/spezifizierte Anwendungsgebiete ausschließlich aufgrund langjähriger Anwendung ist und
der Anwender einen Arzt oder eine in einem Heilberuf tätige qualifizierte Person konsultieren sollte, wenn die Symptome bei Anwendung des Arzneimittels weiterbestehen oder andere als die in der Packungsbeilage erwähnte Nebenwirkungen auftreten.
Die Mitgliedstaaten können verlangen, dass in der Etikettierung und Packungsbeilage auch die Art der betreffenden Tradition angegeben wird.
Artikel 16h
Es wird ein Ausschuss für pflanzliche Arzneimittel eingesetzt. Dieser Ausschuss gehört der Agentur an und verfügt über folgende Zuständigkeiten:
im Hinblick auf vereinfachte Registrierungen:
im Hinblick auf Genehmigungen für pflanzliche Arzneimittel, Erstellung gemeinschaftlicher Pflanzenmonografien für pflanzliche Arzneimittel gemäß Absatz 3 des vorliegenden Artikels;
im Hinblick auf Verweisungen an die Agentur gemäß Titel III Kapitel 4 im Zusammenhang mit pflanzlichen Arzneimitteln gemäß Artikel 16a Erfüllung der Aufgaben gemäß Artikel 32;
im Hinblick auf Verweisungen an die Agentur gemäß Titel III Kapitel 4 im Zusammenhang mit anderen Arzneimitteln, die pflanzliche Stoffe enthalten, gegebenenfalls Abgabe einer Stellungnahme zu dem pflanzlichen Stoff.
Der Ausschuss für pflanzliche Arzneimittel erfüllt außerdem jede andere Aufgabe, die ihm durch gemeinschaftliche Rechtsvorschriften übertragen wird.
Die entsprechende Koordinierung mit dem Ausschuss für Humanarzneimittel erfolgt mit Hilfe eines Verfahrens, das vom Verwaltungsdirektor der Agentur gemäß Artikel 57 Absatz 2 der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 festgelegt wird.
Die stellvertretenden Mitglieder vertreten die Mitglieder bei deren Abwesenheit und stimmen für sie ab. Die Mitglieder und die stellvertretenden Mitglieder werden aufgrund ihrer Aufgabe und Erfahrung bei der Beurteilung von pflanzlichen Arzneimitteln ausgewählt; sie vertreten die zuständigen nationalen Behörden.
Der genannte Ausschuss kann maximal fünf zusätzliche Mitglieder kooptieren, die aufgrund ihrer spezifischen wissenschaftlichen Kompetenz ausgewählt werden. Diese Mitglieder werden für einen Zeitraum von drei Jahren ernannt und haben keine Stellvertreter; Wiederernennung ist zulässig.
Im Hinblick auf diese Kooptation ermittelt der genannte Ausschuss die spezifische, ergänzende wissenschaftliche Kompetenz des (der) zusätzlichen Mitglieds (Mitglieder). Kooptierte Mitglieder werden unter den von den Mitgliedstaaten oder der Agentur benannten Experten ausgewählt.
Die Mitglieder des genannten Ausschusses können von Experten aus speziellen Bereichen von Wissenschaft oder Technik begleitet werden.
Sind gemeinschaftliche Pflanzenmonografien im Sinne dieses Absatzes erstellt worden, so sind sie von den Mitgliedstaaten bei der Prüfung von Anträgen zu berücksichtigen. Ist noch keine gemeinschaftliche Pflanzenmonografie erstellt, so können andere einschlägige Monografien, Publikationen oder Daten herangezogen werden.
Werden neue gemeinschaftliche Pflanzenmonografien erstellt, so muss der Registrierungsinhaber prüfen, ob eine entsprechende Änderung der Registrierungsunterlagen erforderlich ist. Der Registrierungsinhaber teilt diese Änderung der zuständigen Behörde des betreffenden Mitgliedstaats mit.
Die Pflanzenmonografien werden veröffentlicht.
Artikel 16i
Vor dem 30. April 2007 legt die Kommission dem Europäischen Parlament und dem Rat einen Bericht über die Anwendung dieses Kapitels vor.
In diesem Bericht wird eine mögliche Ausdehnung der Registrierung als traditionelles Arzneimittel auf andere Arten von Arzneimitteln beurteilt.
KAPITEL 3
Verfahren zur Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen
Artikel 17
Anträge auf Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels in zwei oder mehr Mitgliedstaaten sind gemäß den ►M10 Artikeln 28 ◄ bis 39 einzureichen.
Artikel 18
Wird ein Mitgliedstaat gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe l) davon unterrichtet, dass ein anderer Mitgliedstaat ein Arzneimittel bereits genehmigt hat, für das in dem betreffenden Mitgliedstaat ein Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen gestellt wurde, so lehnt er diesen Antrag ab, es sei denn, er wurde gemäß den ►M10 Artikeln 28 ◄ bis 39 eingereicht.
Artikel 18a
Wird ein Antrag auf Genehmigung in einem oder mehreren Mitgliedstaaten und im Vereinigten Königreich in Bezug auf Nordirland gestellt oder wird im Vereinigten Königreich in Bezug auf Nordirland ein Antrag auf Genehmigung eines Arzneimittels gestellt, das bereits in einem Mitgliedstaat geprüft wird oder zugelassen wurde, so muss der Antrag hinsichtlich des Vereinigten Königreichs in Bezug auf Nordirland abweichend von Artikel 17 Absatz 1 Unterabsatz 2, Artikel 17 Absatz 2 und Artikel 18 nicht gemäß den Artikeln 28 bis 39 gestellt werden, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:
Die Genehmigung für das Inverkehrbringen für das Vereinigte Königreich in Bezug auf Nordirland wird von der für das Vereinigte Königreich in Bezug auf Nordirland zuständigen Behörde in Übereinstimmung mit dem Unionsrecht erteilt und diese Übereinstimmung mit dem Unionsrecht ist während der Gültigkeitsdauer dieser Genehmigung gewährleistet;
die von der für das Vereinigte Königreich in Bezug auf Nordirland zuständigen Behörde zugelassenen Arzneimittel werden Patienten oder Endverbrauchern nur im Hoheitsgebiet Nordirlands zur Verfügung gestellt, nicht aber in anderen Mitgliedstaaten.
Artikel 19
Bei der Prüfung des gemäß ►M4 Artikel 8 und den Artikeln 10, 10a, 10b und 10c ◄ gestellten Antrags verfährt die zuständige Behörde eines Mitgliedstaates wie folgt:
Sie hat die Übereinstimmung der eingereichten Angaben und Unterlagen mit den ►M4 Artikel 8 und den Artikeln 10, 10a, 10b und 10c ◄ zu prüfen und festzustellen, ob die Voraussetzungen für die Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen gegeben sind.
Sie kann das Arzneimittel, seine Ausgangsstoffe und erforderlichenfalls seine Zwischenprodukte oder sonstigen Bestandteile ►M4 einem amtlichen Arzneimittelkontrolllabor oder einem von einem Mitgliedstaat zu diesem Zweck benannten Labor ◄ vorlegen, um sich zu vergewissern, dass die gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe h) vom Hersteller angewandten und in den Angaben und Unterlagen beschriebenen Kontrollmethoden ausreichend sind.
Sie kann gegebenenfalls vom Antragsteller verlangen, dass er die Angaben und Unterlagen in Bezug auf ►M4 Artikel 8 Absatz 3 und die Artikel 10, 10a, 10b und 10c ◄ ergänzt. Macht die zuständige Behörde von dieser Möglichkeit Gebrauch, so werden die in Artikel 17 vorgesehenen Fristen bis zur Übermittlung der benötigten zusätzlichen Angaben gehemmt. Diese Fristen werden außerdem für die Zeit gehemmt, die dem Antragsteller gegebenenfalls für mündliche oder schriftliche Erklärungen eingeräumt wird.
Artikel 20
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit:
die zuständigen Behörden nachprüfen, ob die Hersteller und die Einführer von Arzneimitteln mit Herkunft aus Drittländern in der Lage sind, die Herstellung unter Beachtung der Angaben nach Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe d) durchzuführen und/oder die Kontrollen gemäß den in den Angaben und Unterlagen nach Maßgabe des Artikels 8 Absatz 3 Buchstabe h) beschriebenen Methoden vorzunehmen;
die zuständigen Behörden die Hersteller und die Einführer von Arzneimitteln mit Herkunft aus Drittländern ►M4 in begründeten Fällen ◄ ermächtigen können, einige Phasen der Herstellung und/oder einige der Kontrollen nach Buchstabe a) durch Dritte vornehmen zu lassen; in diesem Fall erfolgt auch die Nachprüfung durch die zuständigen Behörden auch in dem bezeichneten Betrieb.
In Bezug auf Qualitätsprüfungen, die in anderen Teilen des Vereinigten Königreichs als Nordirland in Bezug auf Arzneimittel durchgeführt werden, die in dem Verzeichnis nach Artikel 127d aufgeführt sind und nicht von der Kommission zugelassen wurden, können die zuständigen Behörden des Vereinigten Königreichs in Bezug auf Nordirland und bis zum 31. Dezember 2024 die zuständigen Behörden Zyperns, Irlands und Maltas davon ausgehen, dass ein begründeter Fall im Sinne von Absatz 1 Buchstabe b vorliegt, ohne eine Einzelfallprüfung durchzuführen, sofern:
jede Charge der betreffenden Arzneimittel von einer sachkundigen Person an einem Ort in der Union oder in Nordirland oder von einer sachkundigen Person an einem Ort in anderen Teilen des Vereinigten Königreichs als Nordirland freigegeben wurde, die Qualitätsstandards anwendet, die den in Artikel 51 festgelegten gleichwertig sind;
die von dem Dritten benannte Einrichtung, die die Qualitätsprüfung durchführt, von einer zuständigen Behörde des Vereinigten Königreichs beaufsichtigt wird, auch mittels Durchführung von Vor-Ort-Kontrollen;
der Inhaber der Herstellungserlaubnis, wenn die Chargenfreigabe von einer sachkundigen Person durchgeführt wird, die in anderen Teilen des Vereinigten Königreichs als Nordirland niedergelassen und tätig ist, erklärt, dass ihm keine sachkundige Person zur Verfügung steht, die am 20. April 2022 in der Union niedergelassen und tätig ist.
Artikel 21
Die zuständige nationale Behörde stellt der Öffentlichkeit unverzüglich den Beurteilungsbericht und die Begründung für die Stellungnahme nach Streichung aller vertraulichen Angaben kommerzieller Art zur Verfügung. Die Begründung wird für jede beantragte Indikation gesondert angegeben.
Der öffentliche Beurteilungsbericht enthält eine allgemeinverständlich formulierte Zusammenfassung. Diese Zusammenfassung muss insbesondere einen Abschnitt über die Bedingungen der Anwendung des Arzneimittels enthalten.
Artikel 21a
Zusätzlich zu den Bestimmungen des Artikels 19 kann eine Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels unter einer oder mehrerer der folgenden Bedingungen erteilt werden:
Ergreifen bestimmter im Risikomanagement-System enthaltener Maßnahmen zur Gewährleistung der sicheren Anwendung des Arzneimittels;
Durchführung von Unbedenklichkeitsstudien nach der Genehmigung;
Einhaltung von Verpflichtungen im Hinblick auf die Erfassung oder Meldung von vermuteten Nebenwirkungen, die über die in Titel IX genannten hinausgehen;
alle sonstigen Bedingungen oder Einschränkungen hinsichtlich der sicheren und wirksamen Anwendung des Arzneimittels;
Bestehen eines angemessenen Pharmakovigilanz-Systems;
Durchführung von Wirksamkeitsstudien nach der Genehmigung, soweit Bedenken bezüglich einzelner Aspekte der Wirksamkeit des Arzneimittels bestehen und erst nach seinem Inverkehrbringen beseitigt werden können. Eine solche Verpflichtung bezüglich der Durchführung solcher Studien baut auf den gemäß Artikel 22b erlassenen delegierten Rechtsakten auf und trägt den wissenschaftlichen Leitlinien gemäß Artikel 108a Rechnung.
In der Genehmigung für das Inverkehrbringen werden, soweit erforderlich, Fristen für die Erfüllung dieser Bedingungen gesetzt.
Artikel 22
In Ausnahmefällen und nach Konsultation des Antragstellers kann die Genehmigung für das Inverkehrbringen unter bestimmten Bedingungen, die insbesondere die Sicherheit des Arzneimittels, die Information der zuständigen nationalen Behörden über alle Zwischenfälle im Zusammenhang mit seiner Anwendung und die zu ergreifenden Maßnahmen betreffen, erteilt werden.
Die Genehmigung für das Inverkehrbringen kann nur erteilt werden, wenn der Antragsteller nachweisen kann, dass er aus objektiven und nachprüfbaren Gründen keine vollständigen Daten über die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels bei bestimmungsgemäßem Gebrauch zur Verfügung stellen kann, und muss auf einem der in Anhang I genannten Gründe beruhen.
Die Aufrechterhaltung der Genehmigung für das Inverkehrbringen ist von der jährlichen Neubeurteilung dieser Bedingungen abhängig.
Artikel 22a
Nach Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen kann die zuständige nationale Behörde dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die Verpflichtung auferlegen,
dass er eine Unbedenklichkeitsstudie nach der Genehmigung durchführt, falls Bedenken hinsichtlich der Risiken eines genehmigten Arzneimittels bestehen. Betreffen dieselben Bedenken mehr als ein Arzneimittel, legt die zuständige nationale Behörde nach Konsultation des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz den betroffenen Inhabern einer Genehmigung für das Inverkehrverbringen nahe, eine gemeinsame Unbedenklichkeitsstudie nach der Genehmigung durchzuführen;
dass er eine Wirksamkeitsstudie nach der Genehmigung durchführt, wenn Erkenntnisse über die Krankheit oder die klinische Methodik darauf hindeuten, dass frühere Bewertungen der Wirksamkeit möglicherweise erheblich korrigiert werden müssen. Die Verpflichtung, diese Wirksamkeitsstudienach der Genehmigung durchzuführen, muss auf den gemäß Artikel 22b erlassenen delegierten Rechtsakten aufbauen und den wissenschaftlichen Leitlinien gemäß Artikel 108a Rechnung tragen.
Die Auferlegung einer solchen Verpflichtung ist hinreichend zu begründen und erfolgt schriftlich; dabei müssen die Ziele der Studie sowie ein Zeitrahmen für ihre Vorlage und ihre Durchführung vorgegeben werden.
Artikel 22b
Artikel 22c
Artikel 23
Diese Änderungen unterliegen der Genehmigung der zuständigen Behörde des betroffenen Mitgliedstaats.
Insbesondere teilt der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen der zuständigen nationalen Behörde unverzüglich alle Verbote oder Beschränkungen durch die zuständigen Behörden jedes Landes, in dem das Arzneimittel in Verkehr gebracht wird, sowie alle anderen neuen Informationen mit, die die Beurteilung des Nutzens und der Risiken des betreffenden Arzneimittels beeinflussen könnten. Zu diesen Informationen gehören sowohl positive als auch negative Ergebnisse von klinischen Prüfungen oder anderen Studien, die sich nicht nur auf die in der Genehmigung für das Inverkehrbringen genannten, sondern auf alle Indikationen und Bevölkerungsgruppen beziehen können, sowie Angaben über eine Anwendung des Arzneimittels, die über die Bestimmungen der Genehmigung für das Inverkehrbringen hinausgeht.
Die zuständige nationale Behörde kann vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen jederzeit die Vorlage einer Kopie der Pharmakovigilanz-Stammdokumentation verlangen. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen muss diese Kopie spätestens sieben Tage nach Erhalt der Aufforderung vorlegen.
Artikel 23a
Nach Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen informiert der Inhaber dieser Genehmigung die zuständige Behörde des die Genehmigung erteilenden Mitgliedstaats über den Termin für das tatsächliche Inverkehrbringen des Humanarzneimittels in diesem Mitgliedstaat unter Berücksichtigung der unterschiedlichen genehmigten Verabreichungsformen.
Wenn das Inverkehrbringen des Arzneimittels in einem Mitgliedstaat vorübergehend oder endgültig eingestellt wird, meldet der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen dies der zuständigen Behörde dieses Mitgliedstaats. Diese Meldung erfolgt spätestens zwei Monate vor der Einstellung des Inverkehrbringens des Arzneimittels, es sei denn, dass außergewöhnliche Umstände vorliegen. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen informiert die zuständige Behörde über die Gründe für solche Maßnahmen gemäß Artikel 123 Absatz 2.
Auf Aufforderung der zuständigen Behörde, insbesondere zu Zwecken der Pharmakovigilanz, stellt der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen der zuständigen Behörde alle Daten im Zusammenhang mit dem Umsatzvolumen des Arzneimittels sowie alle ihm vorliegenden Daten im Zusammenhang mit dem Verschreibungsvolumen zur Verfügung.
Artikel 23b
Der Kommission wird die Befugnis übertragen, gemäß Artikel 121a zur Ergänzung dieser Richtlinie delegierte Rechtsakte zu erlassen, um
die Kategorien anzugeben, in die Änderungen eingeteilt werden, und
die Verfahren für die Beurteilung von Anträgen auf Änderungen der Bedingungen für Zulassungen festzulegen.
Artikel 24
Zu diesem Zweck legt der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen der zuständigen nationalen Behörde spätestens neun Monate vor Ablauf der nach Absatz 1 vorgesehenen Gültigkeitsdauer der Genehmigung eine konsolidierte Fassung der Unterlagen in Bezug auf die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit vor; darin sind Bewertungen von Daten aus den gemäß Titel IX vorgelegten Berichten über vermutete Nebenwirkungen und den regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichten sowie Informationen über alle seit der Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgenommenen Änderungen enthalten.
Artikel 25
Die Genehmigung lässt die zivil- und strafrechtliche Haftung des Herstellers und gegebenenfalls des Inhabers der Genehmigung unberührt.
Artikel 26
Die Genehmigung für das Inverkehrbringen wird versagt, wenn sich nach Prüfung der in Artikel 8 und den Artikeln 10, 10a, 10b und 10c aufgeführten Angaben und Unterlagen ergibt, dass
das Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht als günstig betrachtet wird oder
seine therapeutische Wirksamkeit vom Antragsteller unzureichend begründet ist oder
das Arzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge aufweist.
▼M10 —————
Artikel 27
Es wird eine Koordinierungsgruppe für folgende Zwecke eingesetzt:
Prüfung aller Fragen im Zusammenhang mit der Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels in zwei oder mehr Mitgliedstaaten nach den in Kapitel 4 vorgesehenen Verfahren;
Prüfung von Fragen im Zusammenhang mit der Pharmakovigilanz von Arzneimitteln, die von den Mitgliedstaaten genehmigt worden sind, gemäß den Artikeln 107c,107e, 107g, 107k und 107q;
Prüfung von Fragen im Zusammenhang mit Änderungen der Genehmigungen für das Inverkehrbringen, die von den Mitgliedstaaten erteilt worden sind, gemäß Artikel 35 Absatz 1.
Die Agentur stellt dieser Koordinierungsgruppe das Sekretariat zur Verfügung.
Bei der Erfüllung ihrer Pharmakovigilanz-Aufgaben, einschließlich der Genehmigung von Risikomanagement-Systemen und der Überwachung ihrer Wirksamkeit, stützt sich die Koordinierungsgruppe auf die wissenschaftliche Bewertung und die Empfehlungen des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz gemäß Artikel 56 Absatz 1 Buchstabe aa der Verordnung (EG) Nr. 726/2004.
Die Mitglieder der Koordinierungsgruppe und die Sachverständigen stützen sich bei der Erfüllung ihrer Aufgaben auf die wissenschaftlichen und administrativen Ressourcen, die den zuständigen nationalen Behörden zur Verfügung stehen. Jede zuständige nationale Behörde achtet auf das fachliche Niveau der durchgeführten Bewertungen und unterstützt die benannten Mitglieder der Koordinierungsgruppe und die Sachverständigen bei ihrer Arbeit.
Hinsichtlich der Transparenz und der Unabhängigkeit der Mitglieder der Koordinierungsgruppe gilt Artikel 63 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004.
KAPITEL 4
Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentralisiertes Verfahren
Artikel 28
Der Antragsteller ersucht einen Mitgliedstaat, als „Referenzmitgliedstaat“ zu fungieren und einen Beurteilungsbericht über das Arzneimittel gemäß den Absätzen 2 und 3 zu erstellen.
Artikel 29
Artikel 30
Die Koordinierungsgruppe stellt unter Berücksichtigung der von sämtlichen Mitgliedstaaten eingereichten Vorschläge ein Verzeichnis auf und leitet dieses an die Kommission weiter.
Die Kommission oder ein Mitgliedstaat kann diese Arzneimittel im Einvernehmen mit der Agentur und unter Berücksichtigung der Standpunkte der interessierten Parteien gemäß Absatz 1 an den Ausschuss verweisen.
Artikel 31
Ergibt sich eine solche Befassung aus der Bewertung von Pharmakovigilanzdaten eines genehmigten Arzneimittels, ist die Angelegenheit an den Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz zu verweisen, und Artikel 107j Absatz 2 kann Anwendung finden. Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz gibt nach dem Verfahren des Artikels 32 eine Empfehlung ab. Die abschließende Empfehlung wird dem Ausschuss für Humanarzneimittel oder gegebenenfalls der Koordinierungsgruppe übermittelt, und es gilt das Verfahren des Artikels 107k.
Ist jedoch eines der in Artikel 107i Absatz 1 aufgeführten Kriterien erfüllt, so findet das Verfahren der Artikel 107i bis 107k Anwendung.
Der betreffende Mitgliedstaat oder die Kommission geben die Frage, mit der der Ausschuss befasst werden soll, deutlich an und unterrichten den Antragsteller oder den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen.
Die Mitgliedstaaten und der Antragsteller bzw. der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen übermitteln dem Ausschuss alle verfügbaren Informationen im Hinblick auf die betreffende Angelegenheit.
In diesem Fall gilt Artikel 35 nur dann für diese Arzneimittel, wenn sie unter die in dem vorliegenden Kapitel genannten Verfahren für die Genehmigung des Inverkehrbringens fallen.
Betrifft der Geltungsbereich eines gemäß diesem Artikel eingeleiteten Verfahrens eine Substanzklasse oder einen therapeutischen Bereich, so fallen darunter auch Arzneimittel dieser Klasse oder dieses Bereichs, die gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genehmigt wurden.
Artikel 32
In Fällen, die nach den Artikeln 30 und 31 an den Ausschuss verwiesen werden, kann der Ausschuss diese Frist jedoch unter Berücksichtigung der Standpunkte der Antragsteller oder der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen um bis zu 90 Tage verlängern.
In Notfällen kann der Ausschuss auf Vorschlag seines Vorsitzenden eine kürzere Frist festsetzen.
Dem Gutachten des Ausschusses liegen der Entwurf der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels sowie der Entwurf der Etikettierung und der Packungsbeilage bei.
Sofern der Ausschuss dies für erforderlich hält, kann er jede andere Person auffordern, Auskünfte über die zu behandelnde Frage zu erteilen.
Der Ausschuss kann die in Absatz 1 genannten Fristen hemmen, um dem Antragsteller oder dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die Möglichkeit zur Vorbereitung seiner Erklärungen zu geben.
Die Agentur unterrichtet den Antragsteller oder den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen unverzüglich, wenn der Ausschuss zu der Auffassung gelangt, dass
der Antrag die Kriterien für eine Genehmigung nicht erfüllt oder
die vom Antragsteller oder vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 11 vorgeschlagene Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels geändert werden muss oder
die Genehmigung nur unter bestimmten Bedingungen erteilt werden kann, die als wesentlich für die sichere und wirksame Verwendung des Arzneimittels angesehen werden, einschließlich der Pharmakovigilanz, oder
eine Genehmigung für das Inverkehrbringen ausgesetzt, geändert oder widerrufen werden muss.
Innerhalb von 15 Tagen nach Erhalt des Gutachtens kann der Antragsteller oder der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen der Agentur schriftlich mitteilen, dass er um Überprüfung des Gutachtens ersucht. In diesem Fall legt er der Agentur innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt des Gutachtens eine ausführliche Begründung des Gesuchs vor.
Innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt der Begründung des Gesuchs überprüft der Ausschuss sein Gutachten gemäß Artikel 62 Absatz 1 Unterabsatz 4 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004. Die Gründe für die erzielten Schlussfolgerungen werden dem in Absatz 5 des vorliegenden Artikels genannten Beurteilungsbericht beigefügt.
Im Fall eines positiven Gutachtens bezüglich der Erteilung oder Aufrechterhaltung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen des betreffenden Arzneimittels sind dem Gutachten folgende Unterlagen beizufügen:
ein Entwurf der in Artikel 11 genannten Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels;
gegebenenfalls Angaben zu den Bedingungen im Sinne des Absatzes 4 Buchstabe c), unter denen die Genehmigung erteilt wird;
Einzelheiten aller empfohlenen Bedingungen oder Beschränkungen für eine sichere und wirksame Anwendung des Arzneimittels;
die vorgeschlagene Etikettierung und Packungsbeilage.
Artikel 33
Innerhalb ►M4 von 15 Tagen ◄ nach Erhalt des Gutachtens erstellt die Kommission unter Berücksichtigung der gemeinschaftlichen Rechtsvorschriften einen Entwurf der Entscheidung über den Antrag.
Sieht der Entscheidungsentwurf die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen vor, so sind die in ►M4 Artikel 32 Absatz 5 Unterabsatz 2 ◄ genannten Unterlagen beizufügen.
Entspricht der Entscheidungsentwurf ausnahmsweise nicht dem Gutachten der Agentur, so hat die Kommission auch eine eingehende Begründung der Abweichung beizufügen.
Der Entscheidungsentwurf wird den Mitgliedstaaten und dem Antragsteller ►M4 oder dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen ◄ übermittelt.
Artikel 34
Bei der Anpassung wird Folgendes vorgesehen:
Mit Ausnahme der Fälle gemäß Artikel 33 Absatz 3 ergeht die Stellungnahme des Ständigen Ausschusses im Wege des schriftlichen Verfahrens.
Die Mitgliedstaaten verfügen über eine Frist von 22 Tagen, um der Kommission ihre schriftlichen Bemerkungen zum Entscheidungsentwurf zu übermitteln. Muss jedoch dringend eine Entscheidung getroffen werden, so kann der Vorsitzende eine kürzere Frist je nach Dringlichkeit festlegen. Diese Frist darf, von Ausnahmefällen abgesehen, nicht kürzer sein als 5 Tage.
Die Mitgliedstaaten können schriftlich beantragen, dass der Entscheidungsentwurf vom Ständigen Ausschuss im Plenum erörtert wird.
Ergeben sich nach Auffassung der Kommission aus den schriftlichen Bemerkungen eines Mitgliedstaats wichtige neue Fragen wissenschaftlicher oder technischer Art, die in dem Gutachten der Agentur nicht behandelt wurden, so setzt der Vorsitzende das Verfahren aus und verweist den Antrag zur weiteren Prüfung zurück an die Agentur.
Die Kommission erlässt die erforderlichen Durchführungsbestimmungen zu diesem Absatz nach dem in Artikel 121 Absatz 2 genannten Verfahren.
Betrifft der Geltungsbereich des gemäß Artikel 31 eingeleiteten Verfahrens gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genehmigte Arzneimittel im Sinne von Artikel 31 Absatz 2 Unterabsatz 3 dieser Richtlinie, so erlässt die Kommission erforderlichenfalls Beschlüsse, um die Genehmigungen für das Inverkehrbringen zu ändern, auszusetzen oder zu widerrufen oder die Verlängerung der betreffenden Genehmigungen für das Inverkehrbringen abzulehnen.
Artikel 35
▼M8 —————
▼M4 —————
▼M8 —————
▼M10 —————
Artikel 37
►M12 Artikel 35 gilt ◄ entsprechend für Arzneimittel, die von den Mitgliedstaaten aufgrund eines Gutachtens des Ausschusses gemäß Artikel 4 der Richtlinie 87/22/EWG vor dem 1. Januar 1995 genehmigt worden sind.
Artikel 38
Artikel 39
Die Artikel 29 Absätze 4, 5 und 6 und Artikel 30 bis 34 finden auf homöopathische Arzneimittel nach Artikel 14 keine Anwendung.
Die Artikel 28 bis 34 finden auf homöopathische Arzneimittel nach Artikel 16 Absatz 2 keine Anwendung.
TITEL IV
HERSTELLUNG UND IMPORT
Artikel 40
Abweichend von Absatz 1 gestatten die zuständigen Behörden des Vereinigten Königreichs in Bezug auf Nordirland und bis zum 31. Dezember 2024 die zuständigen Behörden Zyperns, Irlands und Maltas die Einfuhr von Arzneimitteln aus anderen Teilen des Vereinigten Königreichs als Nordirland durch Inhaber einer Großhandelserlaubnis gemäß Artikel 77 Absatz 1 ohne entsprechende Herstellungserlaubnis, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:
die Arzneimittel wurden entweder in der Union gemäß Artikel 51 Absatz 3 oder in anderen Teilen des Vereinigten Königreichs als Nordirland gemäß Artikel 20 Absatz 1 Buchstabe b einer Qualitätsprüfung unterzogen;
die Arzneimittel wurden von einer sachkundigen Person in der Union gemäß Artikel 51 Absatz 1 oder — bei Arzneimitteln, die von den zuständigen Behörden Zyperns, Irlands, Maltas und des Vereinigten Königreichs in Bezug auf Nordirland zugelassen wurden — in anderen Teilen des Vereinigten Königreichs als Nordirland unter Anwendung von Qualitätsstandards, die den in Artikel 51 Absatz 1 festgelegten gleichwertig sind, einer Chargenfreigabe unterzogen;
die Genehmigung für das Inverkehrbringen des betreffenden Arzneimittels wurde in Übereinstimmung mit dem Unionsrecht von der zuständigen Behörde eines Mitgliedstaats, von der Kommission oder — bei in Nordirland in Verkehr gebrachten Arzneimitteln — von der zuständigen Behörde des Vereinigten Königreichs in Bezug auf Nordirland erteilt;
die Arzneimittel werden nur Patienten und Endverbrauchern in dem Mitgliedstaat zugänglich gemacht, in den die Arzneimittel eingeführt werden, oder, falls sie nach Nordirland eingeführt werden, nur Patienten oder Endverbrauchern in Nordirland zugänglich gemacht;
die Arzneimittel tragen die Sicherheitsmerkmale nach Artikel 54 Buchstabe o.
Artikel 80 Unterabsatz 1 Buchstabe b gilt nicht für Einfuhren, die die in Unterabsatz 1 des vorliegenden Absatzes genannten Bedingungen erfüllen.
Diese Erlaubnis ist jedoch nicht erforderlich für die Zubereitung, die Abfüllung oder die Änderung der Abpackung oder Aufmachung, sofern diese Vorgänge lediglich im Hinblick auf die Abgabe durch Apotheker in einer Apotheke oder durch andere Personen vorgenommen werden, die in den Mitgliedstaaten zu dieser Tätigkeit gesetzlich ermächtigt sind.
Artikel 41
Um die Herstellungserlaubnis zu erhalten, muss der Antragsteller folgenden Mindestanforderungen genügen:
Er muss die herzustellenden oder einzuführenden Arzneimittel und Arzneimittelformen sowie den Ort ihrer Herstellung und/oder Kontrolle angeben;
er muss für die Herstellung oder die Einfuhr der Arzneimittel und Arzneimittelformen über geeignete und ausreichende Betriebsräume, technische Ausrüstungen und Kontrollmöglichkeiten verfügen, die den gesetzlichen Anforderungen genügen, welche der betreffende Mitgliedstaat sowohl bezüglich der Herstellung und Kontrolle als auch der Lagerung der Arzneimittel vorsieht; die Bestimmungen des Artikels 20 sind einzuhalten;
er muss mindestens über eine sachkundige Person gemäß Artikel 48 verfügen.
Der Antragsteller muss in seinem Antrag nachweisen, dass er diesen Anforderungen genügt.
Artikel 42
Artikel 43
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit das Verfahren zur Erteilung der Herstellungserlaubnis eine Frist von 90 Tagen — gerechnet vom Tage des Eingangs des Antrags bei der zuständigen Behörde — nicht überschreitet.
Artikel 44
Beantragt der Erlaubnisinhaber die Änderung einer der Angaben nach Artikel 41 Absatz 1 Buchstaben a) und b), so darf das Verfahren zur Behandlung dieses Antrags 30 Tage nicht überschreiten. Diese Frist kann in Ausnahmefällen bis auf 90 Tage verlängert werden.
Artikel 45
Die zuständige Behörde des Mitgliedstaats kann vom Antragsteller ergänzende Angaben in Bezug auf die Mitteilungen gemäß Artikel 41 sowie die in Artikel 48 genannte sachkundige Person verlangen; macht die zuständige Behörde von dieser Möglichkeit Gebrauch, so werden die in den Artikeln 43 und 44 vorgesehenen Fristen gehemmt, bis die verlangten ergänzenden Angaben vorliegen.
Artikel 46
Der Inhaber einer Herstellungserlaubnis ist verpflichtet, zumindest:
über das Personal zu verfügen, das den in dem betreffenden Mitgliedstaat bestehenden gesetzlichen Erfordernissen bezüglich der Herstellung und Kontrollen entspricht;
die Arzneimittel, für die eine Erlaubnis erteilt worden ist, nur nach Maßgabe der Rechtsvorschriften der betreffenden Mitgliedstaaten abzugeben;
der zuständigen Behörde im Voraus alle beabsichtigten Änderungen einer der Angaben nach Artikel 41 mitzuteilen; bei einer unvorhergesehenen Ersetzung der in Artikel 48 genannten sachkundigen Person werden die zuständigen Behörden jedoch unverzüglich unterrichtet;
seine Betriebsräume jederzeit den Beauftragten der zuständigen Behörde des betreffenden Mitgliedstaats zugänglich zu machen;
der in Artikel 48 genannten sachkundigen Person die Erfüllung ihrer Aufgabe zu ermöglichen und ihr insbesondere alle erforderlichen Hilfsmittel zur Verfügung zu stellen;
die Grundsätze und Leitlinien guter Herstellungspraxis für Arzneimittel einzuhalten und nur Wirkstoffe zu verwenden, die gemäß der guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe hergestellt und gemäß der guten Vertriebspraxis für Wirkstoffe vertrieben wurden. Zu diesem Zweck überprüft der Inhaber der Herstellungserlaubnis, ob der Hersteller und die Vertreiber der Wirkstoffe die gute Herstellungs- und Vertriebspraxis einhalten, indem er Audits an den Herstellungs- bzw. Vertriebsstandorten des Herstellers bzw. der Vertreiber der Wirkstoffe vornimmt. Der Inhaber der Herstellungserlaubnis überprüft die Einhaltung entweder selbst oder — unbeschadet seiner Verantwortung nach dieser Richtlinie — durch eine von ihm vertraglich beauftragte, für ihn handelnde Einrichtung.
Der Inhaber der Herstellungserlaubnis stellt sicher, dass die Arzneiträgerstoffe zur Verwendung in Arzneimitteln geeignet sind, indem er ermittelt, welches die angemessene gute Herstellungspraxis ist. Dies wird auf der Grundlage einer formalisierten Risikobewertung im Einklang mit den gemäß Artikel 47 Absatz 5 anzuwendenden Leitlinien ermittelt. Diese Risikobewertung berücksichtigt die Erfordernisse anderer angemessener Qualitätssicherungssysteme sowie die Herkunft und die beabsichtigte Verwendung der Arzneiträgerstoffe und vergangene Fälle von Qualitätsmängeln. Der Inhaber der Herstellungserlaubnis gewährleistet, dass die auf diese Weise ermittelte einschlägige gute Herstellungspraxis angewendet wird. Der Inhaber der Herstellungserlaubnis dokumentiert die gemäß diesem Absatz ergriffenen Maßnahmen;
die zuständige Behörde und den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sofort zu unterrichten, wenn ◄ er Kenntnis davon erhält, dass Arzneimittel, für die seine Herstellungserlaubnis gilt, tatsächlich oder mutmaßlich gefälscht sind, unabhängig davon, ob die Arzneimittel über die legale Lieferkette oder illegal, auch durch illegalen Verkauf über die Dienste der Informationsgesellschaft, vertrieben worden sind;
nachzuprüfen, ob die Hersteller, Einführer oder Vertreiber, von denen er Wirkstoffe bezieht, bei der zuständigen Behörde des Mitgliedstaats, in dem sie niedergelassen sind, registriert sind;
die Echtheit und Qualität der Wirkstoffe und der Arzneiträgerstoffe zu überprüfen.
Artikel 46a
Artikel 46b
Wirkstoffe dürfen nur eingeführt werden, wenn folgende Voraussetzungen erfüllt sind:
Die Wirkstoffe wurden nach Standards der guten Herstellungspraxis hergestellt, die den von der Union gemäß Artikel 47 Absatz 3 festgelegten Standards zumindest gleichwertig sind; und
den Wirkstoffen liegt eine schriftliche Bestätigung der zuständigen Behörde des ausführenden Drittlandes bei, dass
die Standards der guten Herstellungspraxis, die für den Herstellungsbetriebe gelten, in dem der ausgeführte Wirkstoff hergestellt wird, den von der Union gemäß Artikel 47 Absatz 3 festgelegten Standards zumindest gleichwertig sind;
dieser Herstellungsbetrieb regelmäßigen strengen und transparenten Kontrollen und Maßnahmen zur wirksamen Durchsetzung der guten Herstellungspraxis unterliegt, einschließlich wiederholter und unangekündigter Inspektionen, durch die gewährleistet wird, dass die öffentliche Gesundheit mindestens in gleichwertigem Maße wie in der Union geschützt wird; und
falls Verstöße festgestellt werden, Informationen zu solchen Verstößen vom ausführenden Drittstaat unverzüglich an die Union weitergeleitet werden.
Diese schriftliche Bestätigung lässt die Verpflichtungen nach Artikel 8 und Artikel 46 Buchstabe f unberührt.
Artikel 47
Der Kommission wird die Befugnis übertragen, gemäß Artikel 121a delegierte Rechtsakte zur Ergänzung dieser Richtlinie durch Festlegung der in Artikel 46 Buchstabe f genannten Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis für Arzneimittel zu erlassen.
Die Kommission veröffentlicht ausführliche Leitlinien, die im Einklang mit den genannten Grundsätzen stehen; diese werden überarbeitet, wenn sich dies aufgrund des technischen und wissenschaftlichen Fortschritts als erforderlich erweist.
Die Kommission erlässt durch delegierte Rechtsakte gemäß Artikel 121a und unter den in den Artikeln 121b und 121c genannten Bedingungen die in Artikel 46 Buchstabe f Absatz 1 und in Artikel 46b genannten Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe.
Die Grundsätze der guten Vertriebspraxis für Wirkstoffe nach Artikel 46 Buchstabe f Absatz 1 werden von der Kommission in Form von Leitlinien angenommen.
Die Kommission erlässt Leitlinien zur formalisierten Risikobewertung im Hinblick auf die Ermittlung der einschlägigen guten Herstellungspraxis für Arzneiträgerstoffe nach Artikel 46 Buchstabe f Absatz 2.
Artikel 47a
Die Sicherheitsmerkmale nach Artikel 54 Buchstabe o dürfen weder teilweise noch vollständig entfernt oder überdeckt werden, es sei denn, die folgenden Bedingungen sind erfüllt:
Der Inhaber der Herstellungserlaubnis prüft vor der teilweisen oder vollständigen Entfernung oder Überdeckung dieser Sicherheitsmerkmale, ob das betreffende Arzneimittel echt ist und nicht manipuliert worden ist;
der Inhaber der Herstellungserlaubnis hält Artikel 54 Buchstabe o ein, indem er diese Sicherheitsmerkmale durch Sicherheitsmerkmale ersetzt, die im Hinblick auf die Möglichkeit, die Echtheit und die Identität des Arzneimittels nachzuprüfen und im Hinblick auf die Möglichkeit des Nachweises der Manipulation des Arzneimittels gleichwertig sind. Diese Ersetzung wird ausgeführt, ohne dass dafür die Primärverpackung im Sinne des Artikel 1 Nummer 23 geöffnet wird.
Die Sicherheitsmerkmale gelten als gleichwertig, wenn:
sie den Anforderungen der gemäß Artikel 54a Absatz 2 erlassenen delegierten Rechtsakte entsprechen und
sie gleichermaßen geeignet sind, die Echtheit und die Identität von Arzneimitteln nachzuprüfen sowie den Nachweis der Manipulation von Arzneimitteln zu ermöglichen;
die Ersetzung der Sicherheitsmerkmale wird im Einklang mit der anwendbaren guten Herstellungspraxis für Arzneimittel durchgeführt, und
die Ersetzung der Sicherheitsmerkmale wird von der zuständigen Behörde überwacht.
Artikel 48
Artikel 49
Die Mindestdauer des akademischen Ausbildungsgangs kann jedoch dreieinhalb Jahre betragen, wenn auf den Ausbildungsgang eine theoretische und praktische Ausbildung von mindestens einem Jahr folgt, die ein Praktikum von mindestens sechs Monaten in einer Apotheke mit Publikumsverkehr umfasst und durch eine Prüfung auf Hochschulniveau abgeschlossen wird.
Bestehen in einem Mitgliedstaat zwei akademische oder von dem betreffenden Mitgliedstaat als gleichwertig anerkannte Ausbildungsgänge, von denen sich der eine über vier, der andere über drei Jahre erstreckt, so ist davon auszugehen, dass das Diplom, das Zeugnis oder der sonstige Nachweis über den akademischen oder als gleichwertig anerkannten Ausbildungsgang von drei Jahren Dauer die Anforderung an die Dauer nach Unterabsatz 2 erfüllt, sofern die Diplome, Zeugnisse oder sonstigen Nachweise über die beiden Ausbildungsgänge von diesem Staat als gleichwertig anerkannt werden.
Der Ausbildungsgang umfasst theoretischen und praktischen Unterricht in wenigstens folgenden Grundfächern:
Der Unterricht in diesen Fächern muss so ausgewogen sein, dass er dem Betreffenden die Erfüllung der Verpflichtungen nach Artikel 51 ermöglicht.
Falls bei bestimmten Diplomen, Zeugnissen oder sonstigen Nachweisen nach Unterabsatz 1 die in diesem Absatz genannten Kriterien nicht eingehalten werden, müssen die zuständigen Stellen des Mitgliedstaats sich vergewissern, dass der Betreffende in den jeweiligen Fächern ausreichende Kenntnisse nachgewiesen hat.
Die Dauer der praktischen Erfahrung kann um ein Jahr herabgesetzt werden, wenn der akademische Ausbildungsgang mindestens fünf Jahre umfasst, und um eineinhalb Jahre, wenn der Ausbildungsgang mindestens sechs Jahre umfasst.
Artikel 50
Hat der Betreffende die praktische Erfahrung nach Unterabsatz 1 vor dem 21. Mai 1965 erworben, so wird ein weiteres, der Ausübung dieser Tätigkeit unmittelbar vorangehendes Jahr praktischer Erfahrung nach Maßgabe des Unterabsatzes 1 gefordert.
Artikel 51
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die in Artikel 48 genannte sachkundige Person unbeschadet ihrer Beziehung zu dem Inhaber der Herstellungserlaubnis im Rahmen der Verfahren des Artikels 52 dafür Sorge trägt, dass:
bei in dem betreffenden Mitgliedstaat hergestellten Arzneimitteln jede Charge von Arzneimitteln gemäß den in diesem Mitgliedstaat geltenden Rechtsvorschriften und entsprechend den der Genehmigung für das Inverkehrbringen zugrunde gelegten Anforderungen hergestellt und kontrolliert worden ist;
bei aus Drittländern eingeführten Arzneimitteln unabhängig davon, ob sie in der Gemeinschaft hergestellt wurden, jede Arzneimittelcharge in einem Mitgliedstaat einer vollständigen qualitativen Analyse, einer quantitativen Analyse zumindest aller Wirkstoffe und sämtlichen sonstigen Versuchen oder Prüfungen unterzogen wurde, die erforderlich sind, um die Qualität der Arzneimittel entsprechend den der Genehmigung für das Inverkehrbringen zugrunde gelegten Anforderungen zu gewährleisten.
Die sachkundige Person nach Artikel 48 stellt bei Arzneimitteln, die in der Union in Verkehr gebracht werden sollen, sicher, dass die in Artikel 54 Buchstabe o genannten Sicherheitsmerkmale auf der Verpackung angebracht worden sind.
In einem Mitgliedstaat auf diese Weise geprüfte Chargen von Arzneimitteln sind bei der Einfuhr in einen anderen Mitgliedstaat von den genannten Kontrollen befreit, wenn von der sachkundigen Person unterzeichnete Kontrollberichte beigefügt sind.
Artikel 52
Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass die sachkundige Person nach Artikel 48 ihren Pflichten nachkommt, indem sie entweder geeignete Verwaltungsmaßnahmen treffen oder diese Personen einer berufsständischen Disziplinarordnung unterstellen.
Die Mitgliedstaaten können vorsehen, dass diese sachkundige Person bei Einleitung eines Verwaltungs- oder Disziplinarverfahrens wegen Pflichtverletzung vorläufig ihrer Funktion enthoben wird.
Artikel 52a
Das Registrierungsformblatt enthält mindestens folgende Angaben:
Name bzw. Firmenname und ständige Anschrift;
die Wirkstoffe, die eingeführt, hergestellt oder vertrieben werden sollen;
Angaben über die Räumlichkeiten und die technische Ausrüstung für ihre Tätigkeit.
Artikel 52b
Artikel 53
Die Bestimmungen dieses Titels finden auch Anwendung auf homöopathische Arzneimittel.
TITEL V
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
Artikel 54
Die äußere Umhüllung oder — sofern nicht vorhanden — die Primärverpackung jedes Arzneimittels muss die nachstehenden Angaben aufweisen:
Name des Arzneimittels, gefolgt von der Stärke und der Darreichungsform, und gegebenenfalls den Hinweis, ob es zur Anwendung für Säuglinge, Kinder oder Erwachsene bestimmt ist; enthält das Arzneimittel bis zu drei Wirkstoffe, muss der internationale Freiname (INN) aufgeführt werden oder, falls dieser nicht existiert, der gebräuchliche Name;
qualitative und quantitative Zusammensetzung an Wirkstoffen nach Dosierungseinheit oder je nach Form der Verabreichung für ein bestimmtes Volumen oder Gewicht unter Verwendung der gebräuchlichen Bezeichnungen;
pharmazeutische Form und Inhalt nach Gewicht, Volumen oder Dosierungseinheiten;
ein Verzeichnis der Arzneiträgerstoffe mit bekannter Wirkungsweise, die in den nach Artikel 65 veröffentlichten ►M4 ausführlichen Angaben ◄ vorgesehen sind. Bei injizierbaren Mitteln, topischen Zubereitungen oder Augentropfen sind jedoch alle Wirkstoffe anzugeben;
Art und erforderlichenfalls Weg der Verabreichung. Es ist Raum für die Angabe der verschriebenen Dosierung vorzusehen;
besondere Warnhinweise, wonach das Arzneimittel außerhalb der Reich- und Sichtweite von Kindern aufzubewahren ist;
besondere Warnhinweise, wenn diese bei dem betreffenden Arzneimittel geboten sind;
unverschlüsseltes Verfalldatum (Monat/Jahr);
gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung;
gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung nicht verwendeter Arzneimittel oder des Abfalls von Arzneimitteln sowie einen Hinweis auf bestehende geeignete Sammelsysteme;
Name und Anschrift des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen und gegebenenfalls der Name des von ihm benannten Vertreters;
Nummer der Genehmigung für das Inverkehrbringen;
Nummer der Herstellungscharge;
Verwendungszweck bei nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln;
im Fall der in Artikel 54a Absatz 1 genannten Arzneimittel — außer radioaktiven Arzneimitteln — Sicherheitsmerkmale, die es Großhändlern und Personen, die zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit ermächtigt oder befugt sind, ermöglichen,
sowie eine Vorrichtung, die es ermöglicht zu überprüfen, ob die äußere Umhüllung manipuliert worden ist.
Artikel 54a
Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel dürfen die Sicherheitsmerkmale nach Artikel 54 Buchstabe o nicht tragen, sofern sie nicht ausnahmsweise nach dem in Absatz 2 Buchstabe b des vorliegenden Artikels genannten Verfahren in eine Liste aufgenommen worden sind, nachdem in Bezug auf sie ein Fälschungsrisiko festgestellt wurde.
Diese delegierten Rechtsakte legen Folgendes fest:
die Eigenschaften und technischen Spezifikationen des individuellen Erkennungsmerkmals für die Sicherheitsmerkmale nach Artikel 54 Buchstabe o, das die Überprüfung der Echtheit von Arzneimitteln und die Identifikation von Einzelpackungen ermöglicht. Bei der Festlegung der Sicherheitsmerkmale ist das Kosten-Nutzen-Verhältnis gebührend zu berücksichtigen;
die Listen der Arzneimittel oder Arzneimittelkategorien, die die in Artikel 54 Buchstabe o genannten Sicherheitsmerkmale im Fall verschreibungspflichtiger Arzneimittel nicht tragen und im Fall nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel tragen müssen. Diese Listen werden unter Berücksichtigung des Fälschungsrisikos bei Arzneimitteln oder Arzneimittelkategorien und des sich aus der Fälschung ergebenden Risikos erstellt. Hierzu werden mindestens die folgenden Kriterien angewandt:
Preis und Absatzvolumen des Arzneimittels;
Anzahl und Häufigkeit der in der Vergangenheit gemeldeten Fälle von gefälschten Arzneimitteln in der Union und in Drittländern und Entwicklung der Anzahl und Häufigkeit derartiger Fälle bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt;
spezifische Merkmale der betreffenden Arzneimittel;
Schweregrad der zu behandelnden Erkrankungen;
sonstige mögliche Gefahren für die öffentliche Gesundheit.
die Verfahren zur Meldung an die Kommission gemäß Absatz 4 und ein schnelles Verfahren zur Bewertung und zur Entscheidung über diese Meldungen für die Zwecke der Anwendung des Buchstaben b;
die Modalitäten der Überprüfung der Sicherheitsmerkmale nach Artikel 54 Buchstabe o durch die Hersteller, die Großhändler, die Apotheker, die Personen, die zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit ermächtigt oder befugt sind, und die zuständigen Behörden. Diese Modalitäten müssen die Überprüfung der Echtheit jeder gelieferten Packung der Arzneimittel ermöglichen, die die in Artikel 54 Buchstabe o genannten Sicherheitsmerkmale trägt, und den Umfang dieser Prüfung vorgeben. Bei der Festlegung dieser Modalitäten sind die besonderen Merkmale der Lieferketten in den Mitgliedstaaten zu berücksichtigen sowie die Notwendigkeit sicherzustellen, dass die Auswirkung der Überprüfungsmaßnahmen auf bestimmte Akteure der Lieferketten verhältnismäßig ist;
Bestimmungen über die Einrichtung, die Verwaltung und die Zugänglichkeit des Datenspeicher- und -abrufsystems, das die Informationen über die Sicherheitsmerkmale bereitzuhalten hat, die die Überprüfung der Echtheit und die Identifizierung von Arzneimitteln, wie in Artikel 54 Buchstabe o vorgesehen, ermöglichen. Die Kosten des Datenspeicher- und -abrufsystems sind von den Inhabern von Herstellungserlaubnissen für Arzneimittel, die die Sicherheitsmerkmale tragen, zu tragen.
Beim Erlass der in Absatz 2 genannten Maßnahmen berücksichtigt die Kommission mindestens Folgendes:
den im Unionsrecht vorgesehenen Schutz personenbezogener Daten;
das legitime Interesse, vertrauliche Angaben kommerzieller Art zu schützen;
das Eigentum an den durch Verwendung der Sicherheitsmerkmale erzeugten Daten und deren Vertraulichkeit; und
die Kostenwirksamkeit der Maßnahmen.
Die Mitgliedstaaten können die Informationen, die das in Absatz 2 Buchstabe e dieses Artikels genannte Datenspeicher- und -abrufsystem enthält, für die Zwecke der Kostenerstattung, der Pharmakovigilanz oder der Pharmako-Epidemiologie nutzen.
Die Mitgliedstaaten können die Anwendung der in Artikel 54 Buchstabe o genannten Vorrichtung gegen Manipulation für die Zwecke der Sicherheit der Patienten auf andere Arzneimittel ausdehnen.
Artikel 55
Befinden sich die Primärverpackungen in einer äußeren Umhüllung, die den Vorschriften nach den Artikeln 54 und 62 entspricht, so müssen die Primärverpackungen in Form einer Blisterverpackung mindestens folgende Angaben aufweisen:
Kleine Primärverpackungen, auf denen die in den Artikel 54 und 62 genannten Angaben nicht möglich sind, müssen mindestens folgende Angaben aufweisen:
Artikel 56
Die Angaben nach den Artikeln 54, 55 und 62 müssen gut lesbar, klar verständlich und unauslöschlich aufgeführt sein.
Artikel 56a
Der Name des Arzneimittels gemäß Artikel 54 Buchstabe a) muss zusätzlich in Braille-Schrift auf der Verpackung angegeben sein. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sorgt dafür, dass die Packungsbeilage auf Ersuchen von Patientenorganisationen in Formaten verfügbar ist, die für blinde und sehbehinderte Personen geeignet sind.
Artikel 57
Abweichend von Artikel 60 können die Mitgliedstaaten fordern, dass auf bestimmte Etikettierungsmodalitäten zurückgegriffen wird, die es ermöglichen, auch Angaben über Folgendes aufzunehmen:
Bezüglich Arzneimitteln, die nach der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genehmigt werden, halten sich die Mitgliedstaaten bei der Anwendung des vorliegenden Artikels an die ausführlichen Angaben nach Artikel 65 der vorliegenden Richtlinie.
Artikel 58
Die Verpackung jedes Arzneimittels muss eine Packungsbeilage enthalten, außer wenn alle nach den Artikeln 59 und 62 erforderlichen Informationen direkt auf der äußeren Umhüllung oder auf der Primärverpackung angegeben sind.
Artikel 59
Die Packungsbeilage wird in Übereinstimmung mit der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels erstellt; sie muss folgende Angaben in der nachstehenden Reihenfolge enthalten:
zur Identifizierung des Arzneimittels:
den Namen des Arzneimittels, gefolgt von der Stärke und der Darreichungsform, und gegebenenfalls den Hinweis, ob es zur Anwendung für Säuglinge, Kinder oder Erwachsene bestimmt ist; der gebräuchliche Name muss aufgeführt werden, wenn das Arzneimittel nur einen Wirkstoff enthält und sein Name ein Phantasiename ist;
die pharmazeutisch-therapeutische Klasse oder Wirkungsweise in einer für den Patienten leicht verständlichen Form;
die Anwendungsgebiete;
eine Aufzählung von Informationen, die vor Einnahme des Arzneimittels bekannt sein müssen:
Gegenanzeigen,
entsprechende Vorsichtsmaßnahmen für die Verwendung,
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen (z. B. mit Alkohol, Tabak, Nahrungsmitteln), die die Wirkungsweise des Arzneimittels beeinträchtigen können,
besondere Warnhinweise;
die für eine ordnungsgemäße Verwendung erforderlichen üblichen Anweisungen, insbesondere
Dosierung,
Art und erforderlichenfalls Weg der Verabreichung,
Häufigkeit der Verabreichung, erforderlichenfalls mit Angabe des genauen Zeitpunkts, zu dem das Arzneimittel verabreicht werden kann oder muss,
sowie gegebenenfalls je nach Art des Arzneimittels:
Dauer der Behandlung, falls diese begrenzt werden sollte,
Maßnahmen für den Fall einer Überdosierung (z. B. Symptome, Erste-Hilfe-Maßnahmen),
Maßnahmen für den Fall, dass die Verabreichung einer oder mehrerer Dosen unterlassen wurde,
gegebenenfalls Hinweis auf das Risiko, dass das Absetzen des Arzneimittels Entzugserscheinungen auslösen kann;
die ausdrückliche Empfehlung, gegebenenfalls den Arzt oder Apotheker zur Klärung der Verwendung des Arzneimittels zu konsultieren;
eine Beschreibung der Nebenwirkungen, die bei normaler Anwendung des Arzneimittels eintreten können, und der gegebenenfalls zu ergreifenden Gegenmaßnahmen.
ein Verweis auf das auf der Verpackung angegebene Verfalldatum sowie
Warnung davor, das Arzneimittel nach Überschreiten dieses Datums zu verwenden,
gegebenenfalls Hinweis auf besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung,
gegebenenfalls Warnung vor bestimmten sichtbaren Anzeichen dafür, dass ein Arzneimittel nicht mehr zu verwenden ist,
vollständige qualitative Zusammensetzung (Wirkstoffe und Arzneiträgerstoffe) sowie quantitative Zusammensetzung an Wirkstoffen unter Verwendung gebräuchlicher Namen für jede Verabreichungsform des Arzneimittels,
Darreichungsform und Inhalt nach Gewicht, Volumen oder Dosierungseinheiten für jede Verabreichungsform des Arzneimittels,
Name und Anschrift des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen und gegebenenfalls Name der vom Inhaber benannten Vertreter in den Mitgliedstaaten;
Name und Anschrift des Herstellers;
bei Genehmigung des Arzneimittels nach den Artikeln 28 bis 39 mit verschiedenen Namen in den betroffenen Mitgliedstaaten ein Verzeichnis der in den einzelnen Mitgliedstaaten genehmigten Namen;
das Datum der letzten Überarbeitung der Packungsbeilage.
Bei Arzneimitteln, die sich auf der Liste gemäß Artikel 23 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 befinden, muss folgende zusätzliche Erklärung aufgenommen werden: „Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.“ Dieser Erklärung muss das schwarze Symbol gemäß Artikel 23 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 vorangehen und ein geeigneter standardisierter erläuternder Satz folgen.
Bei allen Arzneimitteln ist ein Standardtext aufzunehmen, durch den die Patienten ausdrücklich aufgefordert werden, vermutete Nebenwirkungen ihren Ärzten, Apothekern, Angehörigen von Gesundheitsberufen oder unmittelbar dem in Artikel 107a Absatz 1 genannten nationalen System für Spontanmeldungen zu melden, wobei die zur Verfügung stehenden unterschiedlichen Arten der Meldung (Meldung auf elektronischem Weg, auf dem Postweg oder sonstigen Wegen) gemäß Artikel 107a Absatz 1 Unterabsatz 2 anzugeben sind.
In der in Absatz 1 Buchstabe c) genannten Aufzählung
ist die besondere Situation bestimmter Verbrauchergruppen zu berücksichtigen (Kinder, schwangere oder stillende Frauen, ältere Menschen, Personen mit besonderen Erkrankungen),
sind gegebenenfalls die möglichen Auswirkungen auf die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen und zum Führen von Kraftfahrzeugen anzugeben,
sind die Arzneiträgerstoffe anzugeben, deren Kenntnis für eine sichere und wirksame Verwendung des Arzneimittels wichtig ist und die in den nach Artikel 65 veröffentlichten ausführlichen Angaben enthalten sind.
Artikel 60
Die Mitgliedstaaten dürfen das Inverkehrbringen von Arzneimitteln in ihrem Hoheitsgebiet nicht aus Gründen, die mit der Etikettierung oder der Packungsbeilage zusammenhängen, untersagen oder verhindern, sofern diese mit den Vorschriften dieses Titels übereinstimmt.
Artikel 61
Artikel 62
Die äußere Umhüllung und die Packungsbeilage können zur Veranschaulichung einiger der in den Artikeln 54 und 59 Absatz 1 genannten Informationen Zeichen oder Piktogramme sowie weitere mit der Zusammenfassung der Merkmale des Erzeugnisses zu vereinbarende Informationen enthalten, die für ►M4 den Patienten ◄ wichtig sind; nicht zulässig sind Angaben, die Werbecharakter haben können.
Artikel 63
Unbeschadet der Bestimmung von Unterabsatz 1 können die Angaben auch in mehreren Sprachen abgefasst sein, sofern in allen verwendeten Sprachen dieselben Angaben gemacht werden.
Im Falle bestimmter Arzneimittel für seltene Leiden können die in Artikel 54 vorgesehenen Angaben auf begründeten Antrag in nur einer der Amtssprachen der Gemeinschaft abgefasst werden.
Unbeschadet der Bestimmung des Unterabsatzes 1 kann die Packungsbeilage in mehreren Sprachen abgefasst sein, sofern in allen verwendeten Sprachen die gleichen Angaben gemacht werden.
Artikel 64
Bei Nichteinhaltung der Vorschriften dieses Titels können die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten nach einer erfolglosen Abmahnung des Betroffenen die Genehmigung für das Inverkehrbringen aussetzen, bis die Etikettierung und die Packungsbeilage des betreffenden Arzneimittels mit den Vorschriften dieses Titels in Einklang gebracht worden sind.
Artikel 65
Die Kommission formuliert und veröffentlicht in Abstimmung mit den Mitgliedstaaten und den interessierten Parteien ausführliche Angaben, die insbesondere Folgendes betreffen:
die Formulierung bestimmter besonderer Warnhinweise für bestimmte Kategorien von Arzneimitteln;
den besonderen Informationsbedarf bei nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln;
die Lesbarkeit der Angaben auf der Etikettierung und auf der Packungsbeilage;
die Methoden zur Identifizierung und zur Feststellung der Echtheit der Arzneimittel;
das Verzeichnis der Arzneiträgerstoffe, die auf der Etikettierung von Arzneimitteln anzugeben sind, sowie die Art, in der diese Arzneiträgerstoffe aufzuführen sind;
die harmonisierten Durchführungsbestimmungen zu Artikel 57.
Artikel 66
Auf der Phiole sind die nachstehenden Angaben aufzuführen:
Artikel 67
Die zuständige Behörde überprüft, dass der Verpackung von radioaktiven Arzneimitteln, Radionukleidengeneratoren, Radionukleidenkits oder Vorstufen von Radionukleiden radioaktiver Arzneimittel eine detaillierte Packungsbeilage zur Information des Verwenders beiliegt. Der Text dieser Packungsbeilage ist im Einklang mit Artikel 59 zu erstellen und hat alle darin genannten Angaben zu enthalten. In der Packungsbeilage sind ferner alle Vorsichtsmaßnahmen aufzuführen, die der Verwender und der Patient während der Zubereitung und Verabreichung des Arzneimittels zu ergreifen haben, sowie besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung des Transportbehälters und seines nicht verwendeten Inhalts.
Artikel 68
Unbeschadet der Bestimmungen des Artikels 69 sind homöopathische Arzneimittel entsprechend den Bestimmungen dieses Titels zu etikettieren und durch den deutlich lesbaren Hinweis auf die homöopathische Beschaffenheit zu kennzeichnen.
Artikel 69
Das Etikett und gegebenenfalls die Packungsbeilage der in Artikel 14 Absatz 1 genannten Arzneimittel sind außer mit dem deutlich erkennbaren Vermerk „Homöopathisches Arzneimittel“ ausschließlich mit den folgenden Hinweisen zu versehen:
Abweichend von Absatz 1 können die Mitgliedstaaten verlangen, dass bestimmte Etikettierungsmodalitäten befolgt und mithin folgende Angaben gemacht werden:
TITEL VI
EINSTUFUNG DER ARZNEIMITTEL
Artikel 70
Bei der Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels machen die zuständigen Behörden genaue Angaben zur Einstufung des Arzneimittels als
Hierbei gelten die in Artikel 71 Absatz 1 aufgeführten Kriterien.
Die zuständigen Behörden können für Arzneimittel, die nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben werden dürfen, Unterkategorien festlegen. In diesem Fall beziehen sie sich auf folgende Einstufungen:
Arzneimittel auf ärztliche Verschreibung, deren Abgabe wiederholt werden kann oder nicht;
Arzneimittel auf besondere ärztliche Verschreibung;
Arzneimittel auf beschränkte ärztliche Verschreibung, die ausschließlich von bestimmten spezialisierten Kreisen verwendet werden dürfen.
Artikel 71
Arzneimittel dürfen nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben werden, wenn sie
Sehen die Mitgliedstaaten die Unterkategorie Arzneimittel, die nur auf besondere ärztliche Verordnung abgegeben werden dürfen, vor, so tragen sie folgenden Faktoren Rechnung:
Sehen die Mitgliedstaaten die Unterkategorie der Arzneimittel vor, die nur auf beschränkte ärztliche Verschreibung abgegeben werden dürfen, so tragen sie folgenden Faktoren Rechnung:
Eine zuständige Behörde kann mit Rücksicht auf
die Einzel- bzw. die Tageshöchstdosis, die Wirkungsstärke, die pharmazeutische Darreichungsform, bestimmte Aufmachungen und/oder
andere von ihr angegebene Verwendungsbedingungen
Ausnahmen von der Anwendung der Absätze 1, 2 und 3 zulassen.
Artikel 72
Ohne ärztliche Verschreibung dürfen diejenigen Arzneimittel abgegeben werden, die den in Artikel 71 aufgeführten Kriterien nicht entsprechen.
Artikel 73
Die zuständigen Behörden erstellen das Verzeichnis der Arzneimittel, für deren Abgabe in ihrem Hoheitsgebiet eine ärztliche Verschreibung erforderlich ist, und geben nötigenfalls die Kategorie der Einstufung an. Dieses Verzeichnis wird von ihnen alljährlich auf den neuesten Stand gebracht.
Artikel 74
Werden den zuständigen Behörden neue Erkenntnisse mitgeteilt, so überprüfen und ändern sie gegebenenfalls die Einstufung eines Arzneimittels unter Anwendung der in Artikel 71 genannten Kriterien.
Artikel 74a
Wurde eine Änderung der Einstufung eines Arzneimittels aufgrund signifikanter vorklinischer oder klinischer Versuche genehmigt, so nimmt die zuständige Behörde bei der Prüfung eines Antrags eines anderen Antragstellers oder Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen auf Änderung der Einstufung desselben Stoffs während eines Zeitraums von einem Jahr nach Genehmigung der ersten Änderung nicht Bezug auf die Ergebnisse dieser Versuche.
Artikel 75
Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission und den anderen Mitgliedstaaten jedes Jahr die Änderungen mit, die sie an dem in Artikel 73 genannten Verzeichnis vorgenommen haben.
TITEL VII
GROßHANDELSVERTRIEB UND VERMITTLUNG VON ARZNEIMITTELN
Artikel 76
Artikel 77
Artikel 78
Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass das Verfahren zur Prüfung des Antrags auf Erteilung einer Großhandelsgenehmigung nicht länger als 90 Tage dauert, gerechnet vom Zeitpunkt des Eingangs des Antrags bei der zuständigen Behörde des betreffenden Mitgliedstaats.
Gegebenenfalls kann die zuständige Behörde vom Antragsteller alle erforderlichen Angaben betreffend die Genehmigungsvoraussetzungen verlangen. Macht die zuständige Behörde von dieser Möglichkeit Gebrauch, so wird die in Unterabsatz 1 vorgesehene Frist so lange ausgesetzt, bis die erforderlichen ergänzenden Angaben vorliegen.
Artikel 79
Um die Großhandelsgenehmigung zu erlangen, muss der Antragsteller mindestens folgenden Anforderungen genügen:
Er muss über geeignete und ausreichende Räumlichkeiten, Anlagen und Einrichtungen verfügen, um eine ordnungsgemäße Lagerung und einen ordnungsgemäßen Vertrieb der Arzneimittel zu gewährleisten;
er muss über sachkundiges Personal, insbesondere einen eigens benannten Verantwortlichen verfügen, dessen Qualifikationen den Rechtsvorschriften des betreffenden Mitgliedstaats genügen;
er muss sich verpflichten, die ihm gemäß Artikel 80 obliegenden Verpflichtungen einzuhalten.
Artikel 80
Der Inhaber einer Großhandelsgenehmigung muss mindestens folgenden Anforderungen genügen:
Er muss dafür sorgen, dass die Räumlichkeiten, Anlagen und Einrichtungen gemäß Artikel 79 Buchstabe a) den mit der Kontrolle beauftragten Bediensteten jederzeit zugänglich sind;
er darf sich seine Vorratsbestände an Arzneimitteln nur bei Personen beschaffen, die entweder selbst Inhaber einer Großhandelsgenehmigung sind oder die gemäß Artikel 77 Absatz 3 von dieser Genehmigung befreit sind;
er darf Arzneimittel nur an Personen liefern, die entweder selbst Inhaber einer Großhandelsgenehmigung sind oder die in dem betreffenden Mitgliedstaat zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit ermächtigt oder befugt sind;
er muss gemäß den Anforderungen der in Artikel 54a Absatz 2 genannten delegierten Rechtsakte überprüfen, dass die von ihm beschafften Arzneimittel nicht gefälscht sind, indem er die Sicherheitsmerkmale auf der äußeren Umhüllung kontrolliert;
er muss einen Notstandsplan bereithalten, der die wirksame Durchführung jeder Aktion zur Rücknahme eines Arzneimittels vom Markt gewährleistet, die von den zuständigen Behörden angeordnet wird bzw. in Zusammenarbeit mit dem Hersteller oder dem Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen des betreffenden Arzneimittels erfolgt;
er muss für alle Ein- und Ausgänge oder Vermittlungsvorgänge im Zusammenhang mit Arzneimitteln Unterlagen in Form von Einkaufs-/Verkaufsrechnungen, in rechnergestützter Form oder in jeder sonstigen Form mit folgenden Mindestangaben aufbewahren:
er muss die Unterlagen gemäß Buchstabe e) den zuständigen Behörden während eines Zeitraums von fünf Jahren zu Prüfungszwecken zur Verfügung halten;
er muss die in Artikel 84 festgelegten Grundsätze und Leitlinien guter Vertriebspraktiken für Arzneimittel einhalten;
er muss ein Qualitätssicherungssystem unterhalten, in dem die Zuständigkeiten und Abläufe sowie die Maßnahmen zum Risikomanagement in Bezug auf seine Tätigkeiten dargelegt sind;
er muss sofort die zuständige Behörde und gegebenenfalls den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen unterrichten, wenn er Arzneimittel, die er erhält oder die ihm angeboten werden, als gefälscht oder mutmaßlich gefälscht erkennt.
Für die Zwecke von Buchstabe b müssen die Inhaber einer Großhandelsgenehmigung im Fall der Beschaffung des Arzneimittels bei einem anderen Großhändler überprüfen, ob der liefernde Großhändler die Grundsätze und Leitlinien der guten Vertriebspraxis einhält. Dies umfasst die Überprüfung, ob der liefernde Großhändler eine Großhandelsgenehmigung besitzt.
Bei Beschaffung des Arzneimittels bei einem Hersteller oder Einführer müssen die Inhaber einer Großhandelsgenehmigung überprüfen, ob der Hersteller oder Einführer Inhaber einer Herstellungserlaubnis ist.
Bei Beschaffung des Arzneimittels durch Vermittlung müssen die Inhaber der Großhandelsgenehmigung überprüfen, ob der beteiligte Arzneimittelvermittler den Anforderungen dieser Richtlinie genügt.
Artikel 81
Bei der Lieferung von Arzneimitteln an Apotheker und Personen, die zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit ermächtigt oder befugt sind, legen die Mitgliedstaaten dem Inhaber einer von einem anderen Mitgliedstaat erteilten Großhandelsgenehmigung keine strengeren Verpflichtungen — insbesondere gemeinwirtschaftliche Verpflichtungen — auf als den von ihnen selbst zur Ausübung einer entsprechenden Tätigkeit befugten Personen.
Der Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels und die Großhändler, die dieses in einem Mitgliedstaat tatsächlich in Verkehr gebrachte Arzneimittel vertreiben, stellen im Rahmen ihrer Verantwortlichkeit eine angemessene und kontinuierliche Bereitstellung des Arzneimittels für Apotheken und zur Abgabe von Arzneimitteln zugelassene Personen sicher, damit der Bedarf der Patienten in dem betreffenden Mitgliedstaat gedeckt ist.
Die Regelungen zur Durchführung dieses Artikels sollten darüber hinaus im Einklang mit den Bestimmungen des Vertrags, insbesondere mit den Bestimmungen über den freien Warenverkehr und den freien Wettbewerb, durch Gründe des Schutzes der öffentlichen Gesundheit gerechtfertigt sein und in einem angemessenen Verhältnis zu diesem Ziel stehen.
Artikel 82
Bei allen Lieferungen von Arzneimitteln an Personen, die in dem betreffenden Mitgliedstaat zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit ermächtigt oder befugt sind, muss der zugelassene Großhändler alle Unterlagen beifügen, denen sich Folgendes entnehmen lässt:
Die Mitgliedstaaten treffen alle geeigneten Maßnahmen, um sicherzustellen, dass die Personen, die zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit befugt sind, Angaben machen können, mit denen sich der Vertriebsweg jedes einzelnen Medikaments zurückverfolgen lässt.
Artikel 83
Die Bestimmungen dieses Titels lassen die strengeren Anforderungen unberührt, die die Mitgliedstaaten an den Großhandelsvertrieb folgender Erzeugnisse stellen:
Artikel 84
Die Kommission veröffentlicht Leitlinien für die gute Vertriebspraxis. Zu diesem Zweck konsultiert sie den Ausschuss für Humanarzneimittel und den durch die Entscheidung 75/320/EWG des Rates ( 11 ) eingesetzten Pharmazeutischen Ausschuss.
Artikel 85
Dieser Titel findet auf homöopathische Arzneimittel Anwendung.
Artikel 85a
Im Fall des Großhandelsvertriebs von Arzneimitteln an Drittländer finden Artikel 76 und Artikel 80 Absatz 1 Buchstabe c keine Anwendung. Ferner findet Artikel 80 Absatz 1 Buchstaben b und ca keine Anwendung, wenn ein Arzneimittel direkt aus einem Drittland bezogen, jedoch nicht eingeführt wird. Allerdings haben in diesem Fall Großhändler dafür zu sorgen, dass die Arzneimittel nur bei Personen beschafft werden, die zur Lieferung von Arzneimitteln gemäß den anwendbaren Rechts- und Verwaltungsvorschriften des betreffenden Drittlandes zugelassen oder ermächtigt sind. Liefern Großhändler Arzneimittel an Personen in Drittländern, haben sie dafür zu sorgen, dass eine solche Lieferung nur an Personen erfolgt, die zugelassen oder ermächtigt sind, Arzneimittel zum Großhandel oder zur Abgabe an die Öffentlichkeit gemäß den anwendbaren Rechts- und Verwaltungsvorschriften des betreffenden Drittlandes zu erhalten. Die Anforderungen des Artikels 82 finden auf die Lieferung von Arzneimitteln an Personen in Drittländern, die die Ermächtigung oder Befugnis zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit haben, Anwendung.
Artikel 85b
Personen, die Arzneimittel vermitteln, müssen über eine ständige Anschrift oder Kontaktdaten in der Union verfügen, sodass den zuständigen Behörden die exakte Identifizierung, Standortermittlung, Kommunikation und Überwachung ihrer Tätigkeiten ermöglicht wird.
Die in Artikel 80 Buchstaben d bis i festgelegten Anforderungen gelten für die Vermittlung von Arzneimitteln entsprechend.
Personen, die Arzneimittel vermitteln und ihre Tätigkeit vor dem 2. Januar 2013 begonnen haben, müssen sich bis zum 2. März 2013 bei der zuständigen Behörde registrieren lassen.
Die zuständige Behörde nimmt die in Unterabsatz 1 genannten Informationen in ein öffentlich zugängliches Register auf.
Erfüllt eine Person, die Arzneimittel vermittelt, nicht die Anforderungen dieses Artikels, kann die zuständige Behörde entscheiden, diese Person aus dem Register nach Absatz 2 zu streichen. Die zuständige Behörde setzt die betroffene Person davon in Kenntnis.
TITEL VIIA
VERKAUF AN DIE ÖFFENTLICHKEIT IM FERNABSATZ
Artikel 85c
Unbeschadet der nationalen Rechtsvorschriften, mit denen das Angebot verschreibungspflichtiger Arzneimittel an die Öffentlichkeit zum Verkauf im Fernabsatz durch Dienste der Informationsgesellschaft verboten wird, stellen die Mitgliedstaaten sicher, dass das Angebot von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit zum Verkauf im Fernabsatz durch Dienste der Informationsgesellschaft, wie in der Richtlinie 98/34/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 22. Juni 1998 über ein Informationsverfahren auf dem Gebiet der Normen und technischen Vorschriften für die Dienste der Informationsgesellschaft ( 12 ) festgelegt, unter folgenden Bedingungen erfolgt:
Die natürliche oder juristische Person, die ein Arzneimittel anbietet, ist zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit, auch im Fernabsatz, entsprechend den nationalen Rechtsvorschriften des Mitgliedstaats, in dem diese Person niedergelassen ist, ermächtigt oder befugt.
Die unter Buchstabe a genannte Person hat dem Mitgliedstaat, in dem diese Person niedergelassen ist, mindestens folgende Angaben mitgeteilt:
Name oder Firmenname und ständige Anschrift des Ortes der Tätigkeit, von dem aus diese Arzneimittel geliefert werden;
Datum des Beginns des Anbietens von Arzneimitteln zum Verkauf im Fernabsatz durch Dienste der Informationsgesellschaft an die Öffentlichkeit;
die Adresse der zu diesem Zweck genutzten Website und alle einschlägigen Informationen, die zur Identifizierung dieser Website notwendig sind;
gegebenenfalls die gemäß Titel VI vorgenommene Klassifizierung des Arzneimittels, das der Öffentlichkeit zum Verkauf im Fernabsatz durch Dienste der Informationsgesellschaft angeboten wird.
Diese Angaben werden gegebenenfalls aktualisiert.
Das Arzneimittel entspricht den nationalen Rechtsvorschriften des Bestimmungsmitgliedstaats gemäß Artikel 6 Absatz 1.
Unbeschadet der in der Richtlinie 2000/31/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 8. Juni 2000 über bestimmte rechtliche Aspekte der Dienste der Informationsgesellschaft, insbesondere des elektronischen Geschäftsverkehrs, im Binnenmarkt („Richtlinie über den elektronischen Geschäftsverkehr“) ( 13 ) festgelegten Informationsanforderungen enthält die Website, auf der Arzneimittel angeboten werden, mindestens Folgendes:
die Kontaktdaten der zuständigen Behörde oder der Behörde, der gemäß Buchstabe b Angaben mitgeteilt wurden;
einen Hyperlink zu der in Absatz 4 genannten Website des Niederlassungsmitgliedstaates;
das in Absatz 3 genannte gemeinsame Logo, das auf jeder Seite der Website, die sich auf das Angebot von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit zum Verkauf im Fernabsatz bezieht, gut sichtbar angezeigt wird. Das gemeinsame Logo enthält einen Hyperlink zu dem Eintrag der Person in der in Absatz 4 Buchstabe c genannten Liste.
Um die Verwendung des gemeinsamen Logos zu harmonisieren, erlässt die Kommission Durchführungsrechtsakte in Bezug auf
die technischen, elektronischen und kryptografischen Anforderungen, aufgrund deren die Echtheit des gemeinsamen Logos überprüft werden kann,
die Gestaltung des gemeinsamen Logos.
Diese Durchführungsrechtsakte werden erforderlichenfalls geändert, um dem technischen und wissenschaftlichen Fortschritt Rechnung zu tragen. Diese Durchführungsrechtsakte werden nach dem in Artikel 121 Absatz 2 genannten Verfahren angenommen.
Jeder Mitgliedstaat richtet eine Website ein, die mindestens Folgendes enthält:
Angaben zu den auf das Angebot von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit zum Verkauf im Fernabsatz durch Dienste der Informationsgesellschaft anwendbaren nationalen Rechtsvorschriften, einschließlich Angaben darüber, dass es Unterschiede zwischen den Mitgliedstaaten in Bezug auf die Klassifizierung von Arzneimitteln und die Bedingungen für ihre Lieferung geben kann;
Angaben über den Zweck des gemeinsamen Logos;
die Liste der Personen, die der Öffentlichkeit Arzneimittel zum Verkauf im Fernabsatz durch Dienste der Informationsgesellschaft gemäß Absatz 1 anbieten, und ihre Website-Adressen;
Hintergrundinformationen über die Gefahren durch Arzneimittel, die durch Dienste der Informationsgesellschaft illegal an die Öffentlichkeit abgegeben werden.
Diese Website enthält einen Hyperlink zu der in Absatz 5 genannten Website.
Artikel 85d
Unbeschadet der Zuständigkeiten der Mitgliedstaaten führt die Kommission in Zusammenarbeit mit der Agentur und den Behören der Mitgliedstaaten Kampagnen zur Aufklärung der Öffentlichkeit über die von gefälschten Arzneimitteln ausgehenden Gefahren durch oder fördert diese. Mit diesen Kampagnen sollen die Verbraucher für die Gefahren durch im Fernabsatz durch Dienste der Informationsgesellschaft illegal an die Öffentlichkeit abgegebene Arzneimittel stärker sensibilisiert und über die Funktionsweise des gemeinsamen Logos, der Websites der Mitgliedstaaten und der Website der Agentur besser informiert werden.
TITEL VIII
WERBUNG
Artikel 86
Im Sinne dieses Titels gelten als „Werbung für Arzneimittel“ alle Maßnahmen zur Information, zur Marktuntersuchung und zur Schaffung von Anreizen mit dem Ziel, die Verschreibung, die Abgabe, den Verkauf oder den Verbrauch von Arzneimitteln zu fördern; sie umfasst insbesondere:
Dieser Titel betrifft nicht
Artikel 87
Die Arzneimittelwerbung
Artikel 88
Die Mitgliedstaaten verbieten die Öffentlichkeitswerbung für Arzneimittel, die
gemäß Titel VI nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben werden dürfen,
psychotrope Substanzen oder Suchtstoffe im Sinne internationaler Übereinkommen, wie die Übereinkommen der Vereinten Nationen von 1961 und 1971, enthalten.
TITEL VIIIa
INFORMATION UND WERBUNG
Artikel 88a
Die Kommission legt innerhalb von drei Jahren nach Inkrafttreten der Richtlinie 2004/726/EG dem Europäischen Parlament und dem Rat nach Konsultation der Patienten- und Verbraucherorganisationen, der Ärzte- und Apothekerorganisationen sowie der Mitgliedstaaten und der anderen beteiligten Parteien einen Bericht über die gegenwärtigen Praktiken im Informationsbereich vor, insbesondere über Informationen, die durch das Internet verbreitet werden, sowie über die Gefahren und Vorteile dieser Praktiken für die Patienten.
Nach der Prüfung dieser Daten arbeitet die Kommission gegebenenfalls Vorschläge für eine Informationsstrategie aus, durch die eine hochwertige, objektive, zuverlässige und werbungsfreie Information über Arzneimittel und andere Behandlungsmethoden sichergestellt werden soll, und befasst sich dabei auch mit der Frage der Haftung der Informationsquelle.
Artikel 89
Unbeschadet des Artikels 88 muss jede Öffentlichkeitswerbung für ein Arzneimittel
so gestaltet sein, dass der Werbecharakter der Mitteilung deutlich zum Ausdruck kommt und das Produkt klar als Arzneimittel dargestellt wird;
mindestens folgende Angaben enthalten:
Artikel 90
Die Öffentlichkeitswerbung für ein Arzneimittel darf keine Elemente enthalten, die
eine ärztliche Untersuchung oder einen chirurgischen Eingriff als überflüssig erscheinen lassen, insbesondere dadurch, dass sie eine Diagnose anbieten oder eine Behandlung auf dem Korrespondenzwege empfehlen;
nahe legen, dass die Wirkung des Arzneimittels ohne Nebenwirkungen garantiert wird oder einer anderen Behandlung oder einem anderen Arzneimittel entspricht oder überlegen ist;
nahe legen, dass die normale gute Gesundheit des Patienten durch die Verwendung des Arzneimittels verbessert werden könnte;
nahe legen, dass die normale gute Gesundheit des Patienten im Falle der Nichtverwendung des Arzneimittels beeinträchtigt werden könnte; dieses Verbot gilt nicht für Impfkampagnen im Sinne von Artikel 88 Absatz 4;
ausschließlich oder hauptsächlich für Kinder gelten;
sich auf eine Empfehlung von Wissenschaftlern, von im Gesundheitswesen tätigen Personen oder von Personen beziehen, die weder Wissenschaftler noch im Gesundheitswesen tätige Personen sind, die aber aufgrund ihrer Bekanntheit zum Arzneimittelverbrauch anregen können;
das Arzneimittel einem Lebensmittel, einem kosmetischen Mittel oder anderen Gebrauchsgütern gleichsetzen;
nahe legen, die Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels sei darauf zurückzuführen, dass es sich um ein Naturprodukt handle;
durch eine ausführliche Beschreibung oder Darstellung der Anamnese zu einer falschen Selbstdiagnose verleiten könnten;
sich in missbräuchlicher, abstoßender oder irreführender Weise auf Genesungsbescheinigungen beziehen;
in missbräuchlicher, abstoßender oder irreführender Weise bildliche Darstellungen der Veränderungen des menschlichen Körpers aufgrund von Krankheiten oder Schädigungen oder der Wirkung eines Arzneimittels im menschlichen Körper oder in Körperteilen verwenden.
▼M4 —————
Artikel 91
Jede Werbung für ein Arzneimittel bei den zu seiner Verschreibung oder Abgabe berechtigten Personen muss Folgendes enthalten:
Die Mitgliedstaaten können ferner vorschreiben, dass diese Werbung den Einzelhandelsverkaufspreis oder Richttarif der verschiedenen Packungen und die Erstattungsbedingungen der Sozialversicherungsträger umfasst.
Artikel 92
Artikel 93
Artikel 94
Artikel 95
Die Bestimmungen des Artikels 94 Absatz 1 stehen der direkten oder indirekten Bewirtung bei ausschließlich berufsbezogenen und wissenschaftlichen Veranstaltungen nicht entgegen; der entsprechende Repräsentationsaufwand muss immer streng auf den wissenschaftlichen Hauptzweck der Veranstaltung begrenzt sein; er darf nicht anderen Personen als Angehörigen der Gesundheitsberufe gelten.
Artikel 96
Gratismuster dürfen nur ausnahmsweise unter folgenden Voraussetzungen an die zur Verschreibung berechtigten Personen abgegeben werden:
die Anzahl von Mustern von jedem Arzneimittel pro Jahr und je Verschreiber muss begrenzt sein;
jedes Muster darf nur auf schriftliches Ersuchen mit Datum und Unterschrift des Verschreibenden geliefert werden;
bei den Lieferanten der Muster muss ein angemessenes System für die Durchführung der Kontrolle und die Feststellung der Verantwortlichkeit bestehen;
das Muster darf nicht größer sein als die kleinste im Handel erhältliche Packung;
das Muster muss die Aufschrift „unverkäufliches Gratisärztemuster“ oder eine Angabe mit gleicher Bedeutung tragen;
dem Muster ist eine Kopie der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels beizufügen;
es dürfen keine Muster von Arzneimitteln abgegeben werden, die psychotrope Substanzen oder Suchtstoffe im Sinne der internationalen Übereinkommen, wie das Übereinkommen der Vereinten Nationen von 1961 bis 1971, enthalten.
Artikel 97
Im Rahmen der in Absatz 1 genannten Rechtsvorschriften übertragen die Mitgliedstaaten den Gerichten oder Verwaltungsstellen die notwendigen Befugnisse, die es ihnen — falls sie diese Maßnahmen unter Berücksichtigung aller betroffenen Interessen und insbesondere des Allgemeininteresses für notwendig halten — ermöglichen,
und zwar auch ohne Nachweis eines tatsächlichen Verlustes oder Schadens oder eines Vorsatzes oder einer Fahrlässigkeit des Werbenden.
Es steht den einzelnen Mitgliedstaaten frei, sich für eine der beiden in Unterabsatz 1 genannten Optionen zu entscheiden.
Die Mitgliedstaaten können den Gerichten oder den Verwaltungsstellen Befugnisse übertragen, die es ihnen zur Beseitigung fortdauernder Wirkungen einer irreführenden Werbung, deren Einstellung durch rechtskräftige Entscheidung angeordnet worden ist, ermöglichen,
Artikel 98
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
Artikel 99
Die Mitgliedstaaten treffen geeignete Maßnahmen, um die Anwendung der Bestimmungen dieses Titels sicherzustellen, und legen insbesondere die Sanktionen fest, die bei Verstößen gegen die zur Durchführung dieses Titels erlassenen Bestimmungen anzuwenden sind.
Artikel 100
Die Werbung für homöopathische Arzneimittel im Sinne des Artikels 14 Absatz 1 unterliegt den Bestimmungen des vorliegenden Titels mit Ausnahme des Artikels 87 Absatz 1.
Jedoch dürfen nur die Angaben gemäß Artikel 69 Absatz 1 in der Werbung für diese Arzneimittel verwendet werden.
TITEL IX
PHARMAKOVIGILANZ
KAPITEL 1
Allgemeine Bestimmungen
Artikel 101
Das Pharmakovigilanz-System dient dazu, Informationen über die Risiken von Arzneimitteln für die Gesundheit der Patienten oder die öffentliche Gesundheit zusammenzutragen. Diese Informationen betreffen insbesondere Nebenwirkungen beim Menschen, die bei genehmigungsgemäßer Anwendung des Arzneimittels sowie bei einer Anwendung, die über die Bestimmungen der Genehmigung für das Inverkehrbringen hinausgeht, entstehen, und Nebenwirkungen in Verbindung mit beruflicher Exposition gegenüber dem Arzneimittel.
Artikel 102
Die Mitgliedstaaten
treffen alle geeigneten Maßnahmen, damit Patienten sowie Ärzte, Apotheker und andere Angehörige der Gesundheitsberufe vermutete Nebenwirkungen den zuständigen nationalen Behörden melden; bei der Erfüllung dieser Aufgaben können gegebenenfalls Verbraucherverbände, Patientenorganisationen und Berufsverbände der Angehörigen von Gesundheitsberufen beteiligt werden;
erleichtern Meldungen von Patienten, indem sie neben dem internetbasierten Meldeformat auch andere Meldeformate zur Verfügung stellen;
treffen alle geeigneten Maßnahmen, um genaue und überprüfbare Daten für die wissenschaftliche Auswertung von Meldungen über vermutete Nebenwirkungen zu gewinnen;
stellen sicher, dass wichtige Informationen über Bedenken aus dem Bereich der Pharmakovigilanz, die die Anwendung eines Arzneimittels betreffen, der Öffentlichkeit zeitnah zur Verfügung stehen, indem sie nach Bedarf auf dem Internetportal und erforderlichenfalls auch auf andere Weise veröffentlicht werden;
stellen durch Anwendung von Methoden zur Informationssammlung und erforderlichenfalls durch Nachverfolgung von Berichten über vermutete Nebenwirkungen sicher, dass alle geeigneten Maßnahmen getroffen werden, um sämtliche biologischen Arzneimittel, die in ihrem Hoheitsgebiet verschrieben, abgegeben oder verkauft werden und über deren vermutete Nebenwirkungen Berichte vorliegen, klar zu identifizieren, wobei der Name des Arzneimittels gemäß Artikel 1 Absatz 20 und die Nummer der Herstellungscharge genau angegeben werden sollten;
treffen die erforderlichen Maßnahmen, um sicherzustellen, dass gegen Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen, die den Verpflichtungen dieses Titels nicht nachkommen, wirksame, verhältnismäßige und abschreckende Sanktionen verhängt werden.
Für die Zwecke von Absatz 1 Nummern a und e können die Mitgliedstaaten Ärzten, Apothekern und anderen Angehörigen der Gesundheitsberufe bestimmte Pflichten auferlegen.
Artikel 103
Ein Mitgliedstaat kann alle ihm im Rahmen dieses Titels überantworteten Aufgaben einem anderen Mitgliedstaat übertragen, falls dieser dem schriftlich zustimmt. Ein Mitgliedstaat darf nicht mehr als einen anderen Mitgliedstaat vertreten.
Der die Aufgaben übertragende Mitgliedstaat muss die Kommission, die Agentur und alle anderen Mitgliedstaaten schriftlich über die Übertragung unterrichten. Der übertragende Mitgliedstaat und die Agentur müssen diese Informationen veröffentlichen.
Artikel 104
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen unterzieht sein Pharmakovigilanz-System regelmäßigen Audits. Er vermerkt die wichtigsten Ergebnisse der Audits in seiner Pharmakovigilanz-Stammdokumentation und stellt nach Maßgabe der Auditergebnisse sicher, dass ein Aktionsplan zur Mängelbeseitigung ausgearbeitet und befolgt wird. Wenn die Maßnahmen zur Mängelbeseitigung vollständig durchgeführt sind, kann der Vermerk gelöscht werden.
Im Rahmen seines Pharmakovigilanz-Systems muss der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
ständig und kontinuierlich über eine für die Pharmakovigilanz verantwortliche, entsprechend qualifizierte Person verfügen;
eine Pharmakovigilanz-Stammdokumentation führen und diese auf Anfrage zur Verfügung stellen;
ein Risikomanagement-System für jedes einzelne Arzneimittel betreiben;
die Ergebnisse von Maßnahmen zur Risikominimierung überwachen, die Teil des Risikomanagement-Plans sind oder die gemäß Artikel 21a, 22 oder 22a als Bedingungen der Genehmigung für das Inverkehrbringen genannt werden;
Aktualisierungen des Risikomanagement-Systems vornehmen und Pharmakovigilanz-Daten überwachen, um zu ermitteln, ob es neue Risiken gibt, sich bestehende Risiken verändert haben oder sich das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln geändert hat.
Die in Unterabsatz 1 Buchstabe a genannte qualifizierte Person muss in der Union ansässig und tätig sein und ist für die Einrichtung und die Führung des Pharmakovigilanz-Systems verantwortlich. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen übermittelt der zuständigen Behörde und der Agentur den Namen und die Kontaktangaben der qualifizierten Person.
Wird die Genehmigung für das Inverkehrbringen von der zuständigen Behörde des Vereinigten Königreichs in Bezug auf Nordirland erteilt, kann abweichend von Unterabsatz 2 die in Unterabsatz 1 Buchstabe a genannte sachkundige Person in anderen Teilen des Vereinigten Königreichs als Nordirland niedergelassen oder tätig sein. der vorliegende Unterabsatz gilt nicht, wenn der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen bereits über eine sachkundige Person verfügt, die am 20. April 2022 in der Union niedergelassen und tätig ist.
Artikel 104a
Die Auferlegung einer solchen Verpflichtung ist hinreichend zu begründen, erfolgt schriftlich und gibt einen Zeitrahmen für die Vorlage der detaillierten Beschreibung des Risikomanagement-Systems vor.
Artikel 105
Die Verwaltung der Mittel für die Tätigkeiten im Zusammenhang mit der Pharmakovigilanz, dem Betrieb der Kommunikationsnetze und der Marktüberwachung wird ständig von den zuständigen nationalen Behörden kontrolliert, damit ihre Unabhängigkeit bei der Durchführung dieser Pharmakovigilanz-Tätigkeiten gewährleistet ist.
Absatz 1 hindert die zuständigen nationalen Behörden nicht daran, von den Inhabern von Genehmigungen für das Inverkehrbringen für die Durchführung dieser Tätigkeiten Gebühren zu erheben, unter der Bedingung, dass die Unabhängigkeit dieser Behörden bei der Durchführung dieser Pharmakovigilanz-Tätigkeiten strikt gewahrt wird.
KAPITEL 2
Transparenz und Mitteilungen
Artikel 106
Jeder Mitgliedstaat schafft und pflegt ein nationales Internetportal für Arzneimittel, das mit dem nach Artikel 26 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 eingerichteten europäischen Internetportal für Arzneimittel verlinkt wird. Über die nationalen Internetportale für Arzneimittel veröffentlichen die Mitgliedstaaten mindestens Folgendes:
öffentliche Beurteilungsberichte, ergänzt durch eine Zusammenfassung;
Zusammenfassungen von Arzneimittelmerkmalen und Packungsbeilagen;
Zusammenfassungen von Risikomanagement-Plänen für Arzneimittel, die nach dieser Richtlinie genehmigt worden sind;
die Liste der Arzneimittel nach Artikel 23 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004;
Informationen über die unterschiedlichen Wege für die Meldung vermuteter Nebenwirkungen von Arzneimitteln an die zuständigen nationalen Behörden durch Angehörige der Gesundheitsberufe und Patienten, einschließlich der in Artikel 25 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genannten Internet-Formulare.
Artikel 106a
Der Inhaber der Genehmigung sorgt dafür, dass Informationen für die Öffentlichkeit in objektiver und nicht irreführender Weise dargelegt werden.
Unter der Koordinierung der Agentur bemühen sich die Mitgliedstaaten in angemessener Weise darum, sich auf eine gemeinsam Mitteilung zur Sicherheit des betreffenden Arzneimittels und Zeitpläne für deren Verbreitung zu einigen. Auf Ersuchen der Agentur berät der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz in Fragen solcher Sicherheitsmitteilungen.
KAPITEL 3
Erfassung, Meldung und Beurteilung von Pharmakovigilanz-Daten
Artikel 107
Die Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen sorgen dafür, dass diese Meldungen an einer zentralen Stelle in der Union verfügbar sind.
Abweichend von Unterabsatz 1 werden vermutete Nebenwirkungen, die im Verlauf klinischer Prüfungen auftreten, gemäß der Richtlinie 2001/20/EG erfasst und gemeldet.
Die Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen übermitteln Informationen über sämtliche vermuteten nicht schwerwiegenden Nebenwirkungen, die in der Union eintreten, innerhalb von 90 Tagen nach dem Tag, an dem der betroffene Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen von dem Ereignis Kenntnis erlangt hat, elektronisch an die EudraVigilance-Datenbank.
Bei Arzneimitteln mit Wirkstoffen, auf die sich die Liste von Veröffentlichungen bezieht, die die Agentur gemäß Artikel 27 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 überwacht, brauchen Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen die in der angeführten medizinischen Fachliteratur verzeichneten vermuteten Nebenwirkungen nicht an die EudraVigilance-Datenbank zu übermitteln, sie müssen jedoch die anderweitige medizinische Fachliteratur überwachen und alle vermuteten Nebenwirkungen melden.
Artikel 107a
Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass solche Meldungen über die nationalen Internetportale für Arzneimittel oder auf andere Art und Weise erfolgen können.
Sie übermitteln die in Absatz 1 genannten Meldungen über nicht schwerwiegende vermutete Nebenwirkungen innerhalb von 90 Tagen nach ihrem Eingang elektronisch an die EudraVigilance-Datenbank.
Die Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen haben über die EudraVigilance-Datenbank Zugang zu diesen Meldungen.
Artikel 107b
Die Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen übermitteln der Agentur regelmäßige aktualisierte Berichte über die Unbedenklichkeit von Arzneimitteln, die Folgendes enthalten:
Zusammenfassungen von Daten, die für die Beurteilung des Nutzens und der Risiken eines Arzneimittels von Interesse sind, einschließlich der Ergebnisse aller Studien, die mögliche Auswirkungen auf die Genehmigung für das Inverkehrbringen haben;
eine wissenschaftliche Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels;
alle Daten im Zusammenhang mit dem Umsatzvolumen des Arzneimittels sowie alle ihnen vorliegenden Daten im Zusammenhang mit dem Verschreibungsvolumen, einschließlich einer Schätzung der Anzahl der Personen, die das Arzneimittel anwenden.
Die unter Buchstabe b erwähnte Bewertung muss auf sämtlichen verfügbaren Daten beruhen, darunter auch Daten aus klinischen Prüfungen für Indikationen und Bevölkerungsgruppen, die nicht der Genehmigung entsprechen.
Die regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte sind elektronisch einzureichen.
Abweichend von Absatz 1 dieses Artikels legen die Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen eines in Artikel 10 Absatz 1 oder Artikel 10a genannten Arzneimittels sowie die Inhaber von Registrierungen von in den Artikeln 14 oder 16a genannten Arzneimitteln regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte für solche Arzneimittel in folgenden Fällen vor:
wenn eine solche Verpflichtung gemäß Artikel 21a oder Artikel 22 Bedingung für die Erteilung der Genehmigung ist oder
wenn sie von einer zuständigen Behörde angefordert werden wegen Bedenken im Zusammenhang mit Pharmakovigilanz-Daten oder wegen Bedenken aufgrund des Fehlens regelmäßiger aktualisierter Unbedenklichkeitsberichte für einen Wirkstoff nach Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen. Die Beurteilungsberichte zu den angeforderten regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichten werden dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz übermittelt, der zu prüfen hat, ob ein einheitlicher Beurteilungsbericht für alle Genehmigungen für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln, die denselben Wirkstoff enthalten, erforderlich ist, und die Koordinierungsgruppe oder den Ausschuss für Humanarzneimittel entsprechend zu unterrichten hat, damit die in Art. 107c Absatz 4 und Artikel 107e vorgesehenen Verfahren Anwendung finden.
Artikel 107c
Entsprechend des angegebenen Rhythmus wird der Termin für die Vorlage ab dem Datum der Erteilung der Genehmigung berechnet.
Regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte werden den zuständigen Behörden unverzüglich auf deren Ersuchen oder in folgenden Fällen vorgelegt:
wenn ein Arzneimittel noch nicht in Verkehr gebracht worden ist: mindestens alle sechs Monate nach der Genehmigung und bis zum Inverkehrbringen;
wenn ein Arzneimittel in Verkehr gebracht worden ist: mindestens alle sechs Monate während der ersten beiden Jahre nach dem ersten Inverkehrbringen, einmal jährlich in den folgenden zwei Jahren und danach im Abstand von drei Jahren.
Folgende Gremien können nach Konsultation des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz einen harmonisierten Rhythmus für die Vorlage der Berichte und einen in der Union festgelegter Stichtag bestimmen:
der Ausschuss für Humanarzneimittel, wenn mindestens eine der Genehmigungen für das Inverkehrbringen der Arzneimittel mit dem betreffenden Wirkstoff nach dem in Titel II Kapitel 1 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 geregelten zentralisierten Verfahren erteilt wurde;
die Koordinierungsgruppe, wenn es sich um andere als die unter Buchstabe a genannten Fälle handelt.
Der gemäß den Unterabsätzen 1 und 2 festgelegte harmonisierte Rhythmus für die Vorlage der Berichte ist von der Agentur öffentlich bekanntzugeben. Dementsprechend müssen die Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen einen Antrag auf eine Änderung der Genehmigung stellen.
Im Sinne von Absatz 4 gilt als in der Union festgelegter Stichtag für Arzneimittel, die denselben Wirkstoff oder dieselbe Kombination von Wirkstoffen enthalten, eines der folgenden Daten:
das Datum der Erteilung der erstmaligen Genehmigung für das Inverkehrbringen für ein Arzneimittel, das diesen Wirkstoff oder diese Kombination von Wirkstoffen enthält, in der Union;
falls das unter Buchstabe a genannte Datum nicht ermittelt werden kann, das früheste bekannte Datum der Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen für ein Arzneimittel mit diesem Wirkstoff oder dieser Kombination von Wirkstoffen.
Die Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen können aus folgenden Gründen beim Ausschuss für Humanarzneimittel oder bei der Koordinierungsgruppe beantragen, dass ein Stichtag in der Union festgelegt oder der Rhythmus der Vorlage regelmäßiger aktualisierter Unbedenklichkeitsberichte geändert wird:
aus Gründen der öffentlichen Gesundheit;
zur Vermeidung von Doppelbeurteilungen;
im Hinblick auf eine internationale Harmonisierung.
Solche Anträge sind schriftlich zu stellen und hinreichend zu begründen. Der Ausschuss für Humanarzneimittel oder die Koordinierungsgruppe gibt nach Konsultation mit dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz solchen Anträgen entweder statt oder lehnt sie ab. Jede Änderung der Stichtage oder des Rhythmus der Vorlage regelmäßiger aktualisierter Unbedenklichkeitsberichte ist von der Agentur öffentlich bekanntzugeben. Dementsprechend müssen die Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen einen Antrag auf Änderung der Genehmigung stellen.
Etwaige Änderungen des in der Genehmigung für das Inverkehrbringen angegebenen Stichtags und Rhythmus für die Vorlage von regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichten aufgrund der Anwendung der Absätze 4, 5 und 6 treten sechs Monate nach ihrer Veröffentlichung in Kraft.
Artikel 107d
Die zuständigen nationalen Behörden beurteilen die regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte dahingehend, ob es neue oder veränderte Risiken gibt oder sich das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln geändert hat.
Artikel 107e
Die einheitliche Beurteilung erfolgt entweder
durch einen von der Koordinierungsgruppe benannten Mitgliedstaat, wenn keine der Genehmigungen nach dem in Titel II Kapitel 1 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 geregelten zentralisierten Verfahren erteilt worden ist, oder
durch einen vom Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz ernannten Berichterstatter, wenn mindestens eine der Genehmigungen gemäß dem in Titel II Kapitel 1 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 geregelten zentralisierten Verfahren erteilt worden ist.
Bei der Auswahl des Mitgliedstaats nach Unterabsatz 2 Buchstabe a berücksichtigt die Koordinierungsgruppe, ob ein Mitgliedstaat als Referenzmitgliedstaat nach Artikel 28 Absatz 1 fungiert.
Die Mitgliedstaaten und der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen können innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt des Beurteilungsberichts gegenüber der Agentur und dem Berichterstatter oder dem Mitgliedstaat dazu Stellung nehmen.
Artikel 107f
Nach der Beurteilung der regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte prüfen die zuständigen nationalen Behörden, ob Maßnahmen hinsichtlich der Genehmigung für das Inverkehrbringen des betreffenden Arzneimittels erforderlich sind.
Dementsprechend erhalten sie die Genehmigung für das Inverkehrbringen aufrecht, ändern sie, setzen sie aus oder widerrufen sie.
Artikel 107g
Im Fall einer Änderung unterbreitet der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen den zuständigen nationalen Behörden gemäß dem festgelegten Zeitplan einen entsprechenden Antrag auf Änderung, der eine aktualisierte Zusammenfassung der Arzneimittelmerkmale und der Packungsbeilage umfasst.
Wird keine Einigung erzielt, wird der Standpunkt der Mehrheit der in der Koordinierungsgruppe vertretenen Mitgliedstaaten der Kommission übermittelt, die das Verfahren der Artikel 33 und 34 anwendet.
Weicht die von den in der Koordinierungsgruppe vertretenen Mitgliedstaaten erzielte Einigung oder der Standpunkt der Mehrheit der Mitgliedstaaten von der Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz ab, fügt die Koordinierungsgruppe der Einigung oder dem Standpunkt der Mehrheit eine ausführliche Erläuterung der wissenschaftlichen Gründe für die Abweichung zusammen mit der Empfehlung bei.
Weicht dieses Gutachten des Ausschusses für Humanarzneimittel von der Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz ab, fügt der Ausschuss für Humanarzneimittel seinem Gutachten eine ausführliche Erläuterung der wissenschaftlichen Gründe für die Abweichung zusammen mit der Empfehlung bei.
Auf der Grundlage des in Absatz 3 genannten Gutachtens des Ausschusses für Humanarzneimittel geht die Kommission wie folgt vor:
Sie erlässt eine an die Mitgliedstaaten gerichtete Entscheidung dazu, welche Maßnahmen hinsichtlich der von ihnen erteilten Genehmigungen, die unter das in diesem Abschnitt geregelte Verfahren fallen, zu treffen sind, und
falls dem Gutachten zufolge Regelungen im Hinblick auf die Genehmigung für das Inverkehrbringen erforderlich sind, erlässt sie eine Entscheidung über die Änderung, die Aussetzung oder den Widerruf der gemäß dem zentralisierten Verfahren der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 erteilten Genehmigungen, die unter das in diesem Abschnitt geregelte Verfahren fallen.
Für den Erlass der unter Unterabsatz 1 Buchstabe a dieses Absatzes genannten Entscheidung und ihre Umsetzung durch die Mitgliedstaaten gelten die Artikel 33 und 34 dieser Richtlinie.
Für die unter Unterabsatz 1 Buchstabe b dieses Absatzes genannte Entscheidung gilt Artikel 10 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004. Erlässt die Kommission eine solche Entscheidung, kann sie außerdem eine an die Mitgliedstaaten gerichtete Entscheidung gemäß Artikel 127a dieser Richtlinie erlassen.
Artikel 107h
Hinsichtlich der Arzneimittel, die nach dieser Richtlinie genehmigt worden sind, treffen die zuständigen nationalen Behörden in Zusammenarbeit mit der Agentur die folgenden Maßnahmen:
Sie überwachen die Ergebnisse von Maßnahmen zur Risikominimierung, die Teil von Risikomanagement-Plänen sind, und die Bedingungen gemäß Artikel 21a, 22 oder 22a;
sie beurteilen Aktualisierungen des Risikomanagement-Systems;
sie werten die Daten in der EudraVigilance-Datenbank aus, um zu ermitteln, ob es neue oder veränderte Risiken gibt und ob das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln davon beeinflusst wird.
Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass die Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen die Agentur und die zuständigen nationalen Behörden informieren, falls neue oder veränderte Risiken bestehen oder falls erkannt wird, dass sich das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln geändert hat.
Artikel 107i
Ein Mitgliedstaat oder gegebenenfalls die Kommission leitet auf der Grundlage von Bedenken, die sich aus der Bewertung der Daten aus Tätigkeiten der Pharmakovigilanz ergeben, das in diesem Abschnitt geregelte Verfahren ein, indem die anderen Mitgliedstaaten, die Agentur und die Kommission informiert werden, wenn:
erwogen wird, eine Genehmigung für das Inverkehrbringen auszusetzen oder zu widerrufen;
erwogen wird, die Abgabe eines Arzneimittels zu untersagen;
erwogen wird, die Verlängerung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen zu verweigern;
der Mitgliedstaat oder die Kommission vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen darüber informiert wird, dass der Inhaber aus Sicherheitsbedenken das Inverkehrbringen eines Arzneimittels unterbrochen hat oder Schritte unternommen hat, um eine Genehmigung zurücknehmen zu lassen oder solche Maßnahmen beabsichtigt oder keine Verlängerung der Genehmigung beantragt hat.
Ein Mitgliedstaat oder gegebenenfalls die Kommission leitet, wenn dringender Handlungsbedarf gesehen wird, das Verfahren nach diesem Abschnitt in allen in diesem Absatz genannten Fällen ein.
Wird das Verfahren nach diesem Abschnitt nicht für nach dem Verfahren gemäß Kapitel 4 des Titels III genehmigte Arzneimittel eingeleitet, wird der Fall der Koordinierungsgruppe gemeldet.
Sind die Interessen der Union betroffen, findet Artikel 31 Anwendung.
Ist das betroffene Arzneimittel in mehreren Mitgliedstaaten genehmigt, unterrichtet die Agentur unverzüglich den Initiator des Verfahrens vom Ergebnis dieser Prüfung, und es gelten die Verfahren der Artikel 107j und 107k. Andernfalls sind die Sicherheitsbedenken von dem betroffenen Mitgliedstaat zu behandeln. Die Agentur bzw. der Mitgliedstaat stellt den Inhabern einer Genehmigung für das Inverkehrbringen die Information über die Einleitung des Verfahrens zur Verfügung.
Betrifft der ►M12 gemäß den Absätzen 1 und 1a ◄ festgelegte Geltungsbereich des Verfahrens Arzneimittel, die gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genehmigt wurden, kann die Kommission zu jedem Zeitpunkt des Verfahrens nach diesem Abschnitt sofort vorläufige Maßnahmen in Bezug auf diese Genehmigungen ergreifen.
Stellt die Agentur fest, dass die Sicherheitsbedenken mehr Arzneimittel betreffen, als in den Informationen erwähnt wurden, oder dass sie allen Arzneimitteln eines therapeutischen Bereichs oder einer Substanzklasse gemeinsam ist, weitet sie den Geltungsbereich des Verfahrens entsprechend aus.
Betrifft der Geltungsbereich eines gemäß diesem Artikel eingeleiteten Verfahrens einen therapeutischen Bereich oder eine Substanzklasse, so fallen darunter auch Arzneimittel dieses Bereichs oder dieser Klasse, die gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genehmigt wurden.
Artikel 107j
In der Bekanntmachung sind der Gegenstand des Verfahrens gemäß Artikel 107i sowie die betroffenen Arzneimittel und gegebenenfalls die betroffenen Wirkstoffe zu nennen. In dieser ist auf das Recht der Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen, der Angehörigen von Gesundheitsberufen und der Öffentlichkeit hinzuweisen, der Agentur verfahrensrelevante Informationen zu übermitteln, und es ist anzugeben, wie solche Informationen übermittelt werden können.
Zum Zweck der Beurteilung kann der Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen schriftliche Stellungnahmen vorlegen.
Falls es die Dringlichkeit der Angelegenheit zulässt, kann der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz öffentliche Anhörungen durchführen, wenn er es, besonders wegen des Ausmaßes und der Schwere der Sicherheitsbedenken, für gerechtfertigt hält. Die Anhörungen sind nach dem von der Agentur angegebenen Verfahren durchzuführen und über das europäische Internetportal für Arzneimittel anzukündigen. Bei der Ankündigung sind die Teilnahmemodalitäten anzugeben.
Im Zuge der Anhörung ist die therapeutische Wirkung des Arzneimittels gebührend zu beachten.
Die Agentur arbeitet in Übereinstimmung mit Artikel 78 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 und in Absprache mit den betroffenen Parteien Verfahrensregeln zur Organisation und zur Durchführung öffentlicher Anhörungen aus.
Verfügt ein Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen oder eine andere Person, die Informationen vorzulegen wünscht, über verfahrensrelevante vertrauliche Angaben, kann er die Erlaubnis dafür beantragen, diese Angaben dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz in einer nichtöffentlichen Anhörung vorzulegen.
Innerhalb von 60 Tagen nach Vorlage der Informationen gibt der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz eine mit Gründen versehene Empfehlung unter gebührender Beachtung der therapeutischen Wirkung des Arzneimittels ab. In dieser sind die abweichenden Standpunkte, die jeweils mit einer Begründung zu versehen sind, zu nennen. In dringenden Fällen kann der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz auf Vorschlag seines Vorsitzenden einer kürzeren Frist zustimmen. Die Empfehlung kann eine oder mehrere der nachstehenden Schlussfolgerungen beinhalten:
auf Unionsebene ist keine weitere Bewertung oder Maßnahme erforderlich.
der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollte die Daten weitergehend und im Hinblick auf Folgemaßnahmen bewerten.
der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollte eine Unbedenklichkeitsstudie nach der Genehmigung als Sponsor durchführen und die Ergebnisse dieser Studie im Hinblick auf Folgemaßnahmen bewerten.
die Mitgliedstaaten oder der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollten Maßnahmen zur Risikominimierung ergreifen.
die Genehmigung für das Inverkehrbringen sollte ausgesetzt, widerrufen oder nicht verlängert werden.
die Genehmigung für das Inverkehrbringen sollte geändert werden.
Wird empfohlen, dass der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Maßnahmen im Sinne von Unterabsatz 1 Buchstabe d ergreift, sind in der Empfehlung die empfohlenen Maßnahmen zur Risikominimierung sowie die etwaigen Bedingungen oder Einschränkungen, die für die Genehmigung für das Inverkehrbringen gelten sollten, anzugeben.
Wird im Sinne von Unterabsatz 1 Buchstabe f empfohlen, die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, die Etikettierung oder die Packungsbeilage zu ändern oder zu ergänzen, so sind in der Empfehlung der Wortlaut der Änderung oder Ergänzung sowie die Stelle in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, der Etikettierung oder der Packungsbeilage, an der dieser Wortlaut angebracht werden soll, vorzuschlagen.
Artikel 107k
Im Fall einer Einigung über eine Änderung, stellt der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen bei den zuständigen nationalen Behörden gemäß dem festgelegten Zeitplan einen entsprechenden Antrag auf Änderung, der eine aktualisierte Zusammenfassung der Arzneimittelmerkmale und der Packungsbeilage umfasst.
Wird keine Einigung erzielt, wird der Standpunkt der Mehrheit der in der Koordinierungsgruppe vertretenen Mitgliedstaaten der Kommission übermittelt, die das Verfahren der Artikel 33 und 34 anwendet. Abweichend von Artikel 34 Absatz 1 gilt jedoch das in Artikel 121 Absatz 2 genannte Verfahren.
Weicht die von den in der Koordinierungsgruppe vertretenen Mitgliedstaaten erzielte Einigung oder der Standpunkt der Mehrheit der in der Koordinierungsgruppe vertretenen Mitgliedstaaten von der Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz ab, fügt die Koordinierungsgruppe der Einigung oder dem Standpunkt der Mehrheit eine ausführliche Erläuterung der wissenschaftlichen Gründe für die Abweichung zusammen mit der Empfehlung bei.
Weicht dieses Gutachten des Ausschusses für Humanarzneimittel von der Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz ab, fügt der Ausschuss für Humanarzneimittel seinem Gutachten eine ausführliche Erläuterung der wissenschaftlichen Gründe für die Abweichung zusammen mit der Empfehlung bei.
Auf der Grundlage des in Absatz 3 genannten Gutachtens des Ausschusses für Humanarzneimittel geht die Kommission wie folgt vor:
Sie erlässt eine an die Mitgliedstaaten gerichtete Entscheidung, welche Maßnahmen hinsichtlich der von ihnen erteilten Genehmigungen zu ergreifen sind, die unter das in diesem Abschnitt geregelte Verfahren fallen, und
falls dem Gutachten zufolge Regelungen erforderlich sind, erlässt sie eine Entscheidung über die Änderung, die Aussetzung, den Widerruf oder die Verweigerung der Verlängerung für gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 erteilte und unter das in diesem Abschnitt geregelte Verfahren fallende Genehmigungen.
Für den Erlass der unter Unterabsatz 1 Buchstabe a) dieses Absatzes genannten Entscheidung und ihre Durchführung durch die Mitgliedstaaten gelten die Artikel 33 und 34 dieser Richtlinie. Abweichend von Artikel 34 Absatz 1 dieser Richtlinie gilt jedoch das in Artikel 121 Absatz 2 der Richtlinie genannte Verfahren.
Für die unter Unterabsatz 1 Buchstabe b) dieses Absatzes genannte Entscheidung gilt Artikel 10 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004. Abweichend von Artikel 10 Absatz 2 der genannten Verordnung gilt jedoch das in Artikel 87 Absatz 2 der Verordnung genannte Verfahren. Erlässt die Kommission eine solche Entscheidung, kann sie außerdem eine an die Mitgliedstaaten gerichtete Entscheidung gemäß Artikel 127a dieser Richtlinie erlassen.
Artikel 107l
Die Agentur veröffentlicht die endgültigen Beurteilungsergebnisse, Empfehlungen, Gutachten und Entscheidungen gemäß den Artikeln 107b bis 107k über das europäische Internetportal für Arzneimittel.
KAPITEL 4
Überwachung von Unbedenklichkeitsstudien nach der Genehmigung
Artikel 107m
Alle neuen Informationen, die sich auf die Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels auswirken könnten, sind gemäß Artikel 23 der zuständigen nationalen Behörde des Mitgliedstaats, in dem das Arzneimittel genehmigt worden ist, zu melden.
Die in Unterabsatz 2 geregelte Pflicht berührt nicht die Informationen über die Ergebnisse von Studien, die der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen im Rahmen der regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte nach Artikel 107b zur Verfügung zu stellen hat.
Artikel 107n
Innerhalb von 60 Tagen nach Vorlage des Studienprotokollentwurfs stellt die zuständige nationale Behörde oder der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz Folgendes aus:
ein Schreiben, in dem der Protokollentwurf gebilligt wird;
ein ausführlich begründetes abschlägiges Schreiben in einem der folgenden Fälle:
nach Ansicht der Behörde oder des Ausschusses soll durch die Studie die Anwendung eines Arzneimittels gefördert werden;
nach Ansicht der Behörde oder des Ausschusses können die Ziele der Studie mit dem Studiendesign nicht erreicht werden oder
ein Schreiben an den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen, dass es sich nach Ansicht der Behörde oder des Ausschusses bei der Studie um eine klinische Prüfung nach der Richtlinie 2001/20/EG handelt.
Wurde ein Billigungsschreiben gemäß Absatz 2 Buchstabe a ausgestellt, hat der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen das Protokoll den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten, in denen die Studie durchgeführt werden soll, zu übermitteln und kann anschließend die Studie entsprechend dem gebilligten Protokoll beginnen.
Artikel 107o
Nach Beginn einer Studie sind wesentliche Änderungen des Protokolls vor deren Umsetzung der zuständigen nationalen Behörde oder dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz vorzulegen. Die zuständige nationale Behörde oder der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz prüft die Änderungen und unterrichtet den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen über deren Billigung oder Ablehnung. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat gegebenenfalls die Mitgliedstaaten, in denen die Studie durchgeführt wird, zu unterrichten.
Artikel 107p
Artikel 107q
Einigen sich die in der Koordinierungsgruppe vertretenen Mitgliedstaaten auf die zu treffenden Maßnahmen, stellt der Vorsitzende die Einigung fest und übermittelt sie an den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen und die Mitgliedstaaten. Die Mitgliedstaaten treffen die notwendigen Maßnahmen, um die betreffende Genehmigung entsprechend dem in der Einigung festgelegten Zeitplan zu ändern, auszusetzen oder zu widerrufen.
Im Fall einer Einigung über eine Änderung unterbreitet der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen den zuständigen nationalen Behörden gemäß dem festgelegten Zeitplan einen entsprechenden Antrag auf Änderung, der eine aktualisierte Zusammenfassung der Arzneimittelmerkmale und der Packungsbeilage umfasst.
Die Einigung wird auf dem nach Artikel 26 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 eingerichteten europäischen Arzneimittel-Internetportal veröffentlicht.
Wird keine Einigung erzielt, wird der Standpunkt der Mehrheit der in der Koordinierungsgruppe vertretenen Mitgliedstaaten der Kommission übermittelt, die das Verfahren der Artikel 33 und 34 anwendet.
Weicht die von den in der Koordinierungsgruppe vertretenen Mitgliedstaaten erzielte Einigung oder der Standpunkt der Mehrheit der Mitgliedstaaten von der Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz ab, fügt die Koordinierungsgruppe der Einigung oder dem Standpunkt der Mehrheit eine ausführliche Erläuterung der wissenschaftlichen Gründe für die Abweichung zusammen mit der Empfehlung bei.
KAPITEL 5
Durchführung, Übertragung und Leitlinien
Artikel 108
Damit die Durchführung der in dieser Richtlinie vorgesehenen Pharmakovigilanz-Tätigkeiten harmonisiert wird, verabschiedet die Kommission Durchführungsmaßnahmen, die sich auf die folgenden in Artikel 8 Absatz 3 und in den Artikeln 101, 104, 104a, 107, 107a, 107b, 107h, 107n und 107p festgelegten Bereiche, für die Pharmakovigilanz-Tätigkeiten vorgesehen sind, erstrecken:
den Inhalt und die Pflege der Pharmakovigilanz-Stammdokumentation durch den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen;
die Mindestanforderungen an das Qualitätssystem für die Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten durch die zuständigen nationalen Behörden und den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen;
die Verwendung der international anerkannten Terminologie, Formate und Standards für die Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten;
die Mindestanforderungen an die Prüfung der Daten in der EudraVigilance-Datenbank auf neue oder veränderte Risiken;
das Format und den Inhalt der elektronischen Übermittlung vermuteter Nebenwirkungen durch die Mitgliedstaaten und den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen;
das Format und den Inhalt der elektronischen regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte und der Risikomanagement-Pläne;
das Format von Protokollen, Kurzdarstellungen und Abschlussberichten von Unbedenklichkeitsstudien nach der Genehmigung.
Bei diesen Maßnahmen werden die internationalen Harmonisierungsarbeiten auf dem Gebiet der Pharmakovigilanz berücksichtigt; sie werden erforderlichenfalls an den technischen und wissenschaftlichen Fortschritt angepasst. Diese Maßnahmen werden gemäß dem in Artikel 121 Absatz 2 genannten Regelungsverfahren erlassen.
Artikel 108a
Damit die Durchführung von Pharmakovigilanz-Tätigkeiten in der Union erleichtert wird, erstellt die Agentur in Zusammenarbeit mit den zuständigen Behörden und anderen interessierten Kreisen
Leitlinien zur guten Praxis im Bereich der Pharmakovigilanz für die zuständigen nationalen Behörden und die Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen;
wissenschaftliche Leitlinien zu Wirksamkeitsstudien nach der Genehmigung.
Artikel 108b
Die Kommission veröffentlicht spätestens am 21. Juli 2015 und danach alle drei Jahre einen Bericht über die Durchführung von Pharmakovigilanz-Aufgaben durch die Mitgliedstaaten.
TITEL X
BESONDERE BESTIMMUNGEN FÜR ARZNEIMITTEL AUS MENSCHLICHEM BLUT ODER BLUTPLASMA
Artikel 109
Für die Sammlung und Testung von menschlichem Blut und menschlichem Blutplasma gilt die Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 27. Januar 2003 zur Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Gewinnung, Testung, Verarbeitung, Lagerung und Verteilung von menschlichem Blut und Blutbestandteilen und zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG ( 14 ).
Artikel 110
Die Mitgliedstaaten treffen alle sachdienlichen Maßnahmen, damit die Selbstversorgung der Gemeinschaft mit menschlichem Blut und Blutplasma gefördert wird. Zu diesem Zweck ermutigen sie die freiwillige, unentgeltliche Blut- und Blutplasmaspende und treffen die sachdienlichen Maßnahmen zur Förderung der Erzeugung und Verwendung von Erzeugnissen aus menschlichem Blut oder Blutplasma, das aus freiwilligen, unentgeltlichen Blutspenden stammt. Sie unterrichten die Kommission über die ergriffenen Maßnahmen.
TITEL XI
ÜBERWACHUNG UND SANKTIONEN
Artikel 111
Ist die zuständige Behörde der Auffassung, dass Gründe für die Annahme eines Verstoßes gegen die in dieser Richtlinie festgelegten Vorschriften, einschließlich der in Artikel 46 Buchstabe f und Artikel 47 genannten Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis und der guten Vertriebspraxis, vorliegen, so kann sie Inspektionen durchführen bei
in Drittländern niedergelassenen Herstellern oder Vertreibern von Wirkstoffen;
Herstellern oder Einführern von Arzneiträgerstoffen.
Die Inspektionen werden von Bediensteten der zuständigen Behörde durchgeführt; diese Bediensteten müssen befugt sein,
die Herstellungs- oder Handelsbetriebe der Hersteller von Arzneimitteln, Wirkstoffen oder Arzneiträgerstoffen sowie die Laboratorien zu inspizieren, die vom Inhaber der Herstellungserlaubnis gemäß Artikel 20 mit der Durchführung der Kontrollen beauftragt worden sind;
Proben zu entnehmen, auch damit ein amtliches Arzneimittelkontrolllabor oder ein von einem Mitgliedstaat zu diesem Zweck benanntes Labor unabhängige Analysen durchführen kann;
alle Unterlagen einzusehen, die sich auf den Gegenstand der Inspektion beziehen, jedoch vorbehaltlich der am 21. Mai 1975 in den Mitgliedstaaten geltenden Bestimmungen, die dieses Recht in Bezug auf die Angaben über die Herstellungsweise einschränken;
die Räumlichkeiten, Aufzeichnungen, Unterlagen und die Pharmakovigilanz-Stammdokumentation des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen oder aller Unternehmen, die vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen mit den in Titel IX beschriebenen Tätigkeiten beauftragt wurden, zu inspizieren.
Die zuständige Behörde, die die Inspektion durchgeführt hat, teilt der inspizierten Stelle den Inhalt dieser Berichte mit.
Bevor die zuständige Behörde den Bericht annimmt, gibt sie der betroffenen inspizierten Stelle Gelegenheit zur Stellungnahme.
Werden die Inspektionen im Rahmen des Verfahrens zur Zertifizierung in Bezug auf die Monografien des Europäischen Arzneibuches durchgeführt, so wird ein Zertifikat ausgestellt.
In einem solchen Fall informiert der betreffende Mitgliedstaat die anderen Mitgliedstaaten, die Agentur und die Kommission.
Gegebenenfalls trifft der betreffende Mitgliedstaat die erforderlichen Maßnahmen, um sicherzustellen, dass gegen einen Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen wirksame, verhältnismäßige und abschreckende Sanktionen verhängt werden.
Artikel 111a
Die Kommission erlässt ausführliche Leitlinien zu den Grundsätzen für die Inspektionen nach Artikel 111.
Die Mitgliedstaaten legen in Zusammenarbeit mit der Agentur die Form und den Inhalt der Erlaubnis nach Artikel 40 Absatz 1, der Genehmigung nach Artikel 77 Absatz 1, der Berichte nach Artikel 111 Absatz 3 sowie der Zertifikate über die gute Herstellungspraxis und der Zertifikate über die gute Vertriebspraxis nach Artikel 111 Absatz 5 fest.
Artikel 111b
Auf Antrag eines Drittlandes beurteilt die Kommission, ob der Rechtsrahmen dieses Landes für in die Union ausgeführte Wirkstoffe und die entsprechenden Kontrollen und Durchsetzungsmaßnahmen ein Niveau des Schutzes der öffentlichen Gesundheit gewährleisten, das mit jenem in der Union gleichwertig ist. Wird die Gleichwertigkeit durch die Beurteilung bestätigt, so erlässt die Kommission einen Beschluss zur Aufnahme des Drittlandes in eine Liste. Die Bewertung erfolgt in Form einer Überprüfung der einschlägigen Unterlagen und muss, sofern nicht Vereinbarungen im Sinn von Artikel 51 Absatz 2 dieser Richtlinie hinsichtlich dieses Tätigkeitsbereichs bestehen, eine vor Ort durchgeführte Überprüfung des Regelungssystems des Drittlandes und erforderlichenfalls eine überwachte Inspektion mindestens einer Herstellungsstätte für Wirkstoffe im Drittland umfassen. Bei der Bewertung ist Folgendes besonders zu berücksichtigen:
die Bestimmungen dieses Landes über die gute Herstellungspraxis;
die Regelmäßigkeit der Inspektionen zur Überprüfung, ob die gute Herstellungspraxis eingehalten wird;
die Wirksamkeit der Durchsetzung der guten Herstellungspraxis;
die Regelmäßigkeit und Schnelligkeit, mit der das betreffende Drittland Informationen über die Nichteinhaltung der Bestimmungen durch Wirkstoffhersteller liefern.
Artikel 111c
Die Kommission überwacht fortlaufend die Entwicklungen im Vereinigten Königreich, die das Schutzniveau in Bezug auf die in Artikel 8 Absätze 2a und 2b, Artikel 20 Absatz 2, Artikel 40 Absätze 1a und 3a, Artikel 48 Absatz 3, Artikel 104 Absatz 3 und Artikel 126c genannten Regulierungsfunktionen, die in anderen Teilen des Vereinigten Königreichs als Nordirland ausgeübt werden, beeinträchtigen könnten, wobei sie insbesondere die folgenden Aspekte berücksichtigt:
die Vorschriften für die Erteilung von Genehmigungen für das Inverkehrbringen, die Pflichten des Genehmigungsinhabers, die Erteilung von Herstellungserlaubnissen, die Pflichten des Herstellungserlaubnisinhabers, die sachkundigen Personen und ihre Pflichten, die Qualitätsprüfungen, die Chargenfreigabe und die Pharmakovigilanz, wie sie im Recht des Vereinigten Königreichs festgelegt sind;
ob die zuständigen Behörden des Vereinigten Königreichs die wirksame Durchsetzung der unter Buchstabe a genannten Vorschriften in ihrem Hoheitsgebiet gewährleisten, unter anderem durch Inspektionen und Audits bei den Inhabern von Genehmigungen für das Inverkehrbringen, den Inhabern von Herstellungserlaubnissen und den in ihrem Hoheitsgebiet niedergelassenen Großhändlern sowie durch Vor-Ort-Kontrollen in ihren Räumlichkeiten im Hinblick auf die Ausübung der unter Buchstabe a genannten Regulierungsfunktionen.
Während eines Zeitraums von sechs Monaten nach der schriftlichen Mitteilung gemäß Unterabsatz 1 nimmt die Kommission Konsultationen mit dem Vereinigten Königreich auf, um der Situation abzuhelfen, die zu dieser schriftlichen Mitteilung geführt hat. In begründeten Fällen kann die Kommission diese Frist um drei Monate verlängern.
Artikel 112
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen und gegebenenfalls der Inhaber der Herstellungserlaubnis nachweist, dass die Kontrollen der Arzneimittel und/oder der Bestandteile und der Zwischenprodukte gemäß den der Genehmigung für das Inverkehrbringen zugrunde gelegten Methoden nach Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe h) durchgeführt worden sind.
Artikel 113
Zur Durchführung von Artikel 112 können die Mitgliedstaaten von den Herstellern immunologischer Arzneimittel und von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma fordern, dass sie einer zuständigen Behörde Abschriften aller von einer sachkundigen Person gemäß Artikel 51 unterzeichneten Kontrollberichte vorlegen.
Artikel 114
Wo er dies im Interesse der öffentlichen Gesundheit für erforderlich hält, kann der Mitgliedstaat verlangen, dass der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen bei
►M4 einem amtlichen Arzneimittelkontrolllabor oder einem von einem Mitgliedstaat zu diesem Zweck benannten Labor ◄ Proben von jeder Charge einer Gesamtmenge und/oder eines Arzneimittels zur Prüfung vor der Freigabe für das Inverkehrbringen vorlegt, es sei denn, die Charge ist in einem anderen Mitgliedstaat hergestellt und von der zuständigen Behörde dieses anderen Mitgliedstaats vorher geprüft und mit den genehmigten Spezifikationen konform erklärt worden. Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass alle derartigen Untersuchungen innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt der Proben abgeschlossen sind.
Artikel 115
Die Mitgliedstaaten treffen alle sachdienlichen Maßnahmen, damit die bei der Herstellung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma verwendeten Fertigungs- und Reinigungsverfahren ordnungsgemäß validiert werden und permanent gewährleisten, dass die Chargen übereinstimmen und dass — soweit dies nach dem Stand der Technik möglich ist — keine spezifischen Viren vorhanden sind. Dazu muss der Hersteller den zuständigen Behörden das von ihm angewandte Verfahren zur Verringerung oder Beseitigung der pathogenen Viren, die durch Arzneimittel aus menschlichem Blut oder Blutplasma übertragen werden können, mitteilen. Die zuständigen Behörden können Proben der Ausgangs- und/oder fertigen Arzneimittelcharge einem staatlichen oder einem für diesen Zweck benannten Laboratorium während der Prüfung des Antrags gemäß Artikel 19 oder nach Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen zur Prüfung vorlegen.
Artikel 116
Die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten setzen die Genehmigung für das Inverkehrbringen aus, nehmen sie zurück oder ändern sie, wenn sie der Ansicht sind, dass das Arzneimittel schädlich ist oder dass seine therapeutische Wirksamkeit fehlt oder dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist oder dass das Arzneimittel nicht die angegebene quantitative und qualitative Zusammensetzung aufweist. Von einer fehlenden therapeutischen Wirksamkeit wird ausgegangen, wenn feststeht, dass sich mit dem Arzneimittel keine therapeutischen Ergebnisse erzielen lassen.
►C3 Die Genehmigung für das Inverkehrbringen kann ebenfalls ausgesetzt, zurückgenommen oder geändert werden, wenn sich herausstellt, dass die den Antrag stützenden Angaben gemäß den Artikeln 8, 10, 10a, 10b, 10c oder 11 unrichtig sind ◄ oder nicht gemäß Artikel 23 geändert wurden, wenn die Bedingungen gemäß den Artikeln 21a, 22 oder 22a nicht erfüllt wurden oder wenn die in Artikel 112 vorgesehenen Kontrollen nicht durchgeführt wurden.
Absatz 2 des vorliegenden Artikels gilt auch in Fällen, in denen die Herstellung des Arzneimittels nicht gemäß den Angaben nach Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe d erfolgt oder die Kontrollen nicht entsprechend den in Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe h beschriebenen Kontrollmethoden durchgeführt werden.
Artikel 117
Die Mitgliedstaaten treffen unbeschadet der Maßnahmen nach Artikel 116 alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die Abgabe eines Arzneimittels untersagt und dieses aus dem Verkehr gezogen wird, falls feststeht, dass
das Arzneimittel schädlich ist oder
die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels fehlt oder
das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist oder
das Arzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge aufweist oder
die Kontrollen der Arzneimittel und/oder der Bestandteile und der Zwischenprodukte nicht durchgeführt worden sind oder ein anderes Erfordernis oder eine andere Voraussetzung für die Erteilung der Herstellungsgenehmigung nicht erfüllt worden ist.
Artikel 117a
Artikel 118
Artikel 118a
Die Sanktionen dürfen nicht weniger streng sein als die Sanktionen, die bei nach Art und Schwere gleichartigen Verstößen gegen nationale Rechtsvorschriften anwendbar sind.
Die in Absatz 1 genannten Regelungen betreffen unter anderem Folgendes:
Herstellung, Vertrieb, Vermittlung, Einfuhr und Ausfuhr gefälschter Arzneimittel, sowie den Verkauf gefälschter Arzneimittel im Wege des Fernabsatzes an die Öffentlichkeit über Dienste der Informationsgesellschaft;
Verstöße gegen die in dieser Richtlinie festgelegten Bestimmungen über die Herstellung, den Vertrieb, die Einfuhr und die Ausfuhr von Wirkstoffen;
Verstöße gegen die in dieser Richtlinie festgelegten Bestimmungen über die Verwendung von Arzneiträgerstoffen.
Gegebenenfalls ist bei den Sanktionen zu berücksichtigen, welche Gefahr für die öffentliche Gesundheit von der jeweiligen Arzneimittelfälschung ausgeht.
Die Kommission übermittelt dem Europäischen Parlament und dem Rat bis zum 2. Januar 2018 einen Bericht, der eine Übersicht über die Umsetzungsmaßnahmen der Mitgliedstaaten in Bezug auf diesen Artikel und eine Beurteilung der Wirksamkeit dieser Maßnahmen enthält.
Artikel 118b
Die Mitgliedstaaten veranstalten Treffen unter Beteiligung von Patienten- und Verbraucherorganisationen und erforderlichenfalls mit der Durchsetzung beauftragten Bediensteten der Mitgliedstaaten, damit öffentliche Informationen über die in den Bereichen Vorbeugung und Durchsetzung getroffenen Maßnahmen zur Bekämpfung der Fälschung von Arzneimitteln vermittelt werden.
Artikel 118c
Die Mitgliedstaaten treffen bei der Anwendung dieser Richtlinie die erforderlichen Maßnahmen, um eine Zusammenarbeit zwischen den zuständigen Arzneimittelbehörden und Zollbehörden zu gewährleisten.
Artikel 119
Die Bestimmungen dieses Titels finden auf homöopathische Arzneimittel Anwendung.
TITEL XII
STÄNDIGER AUSSCHUSS
Artikel 120
Der Kommission wird die Befugnis übertragen, gemäß Artikel 121a delegierte Rechtsakte zur Änderung des Anhangs I zu erlassen, um diesen an den Stand der Wissenschaft und der Technik anzupassen.
Artikel 121
Der Zeitraum nach Artikel 5 Absatz 6 des Beschlusses 1999/468/EG wird auf drei Monate festgesetzt.
Der Zeitraum nach Artikel 4 Absatz 3 des Beschlusses 1999/468/EG wird auf einen Monat festgesetzt.
Artikel 121a
Die Befugnis zum Erlass delegierter Rechtsakte gemäß Artikel 111c Absätze 3 und 5 wird der Kommission auf unbestimmte Zeit ab dem 20. April 2022 übertragen.
TITEL XIII
ALLGEMEINE BESTIMMUNGEN
Artikel 122
Hat jedoch in Ausnahmefällen ein Mitgliedstaat aus Gründen der öffentlichen Gesundheit Bedenken gegen die Schlussfolgerungen, die im Anschluss an eine Inspektion nach Artikel 111 Absatz 1 erzielt wurden, so unterrichtet dieser Mitgliedstaat unverzüglich die Kommission und die Agentur. Die Agentur unterrichtet die betroffenen Mitgliedsstaaten.
Wird die Kommission über diese Meinungsverschiedenheiten informiert, so kann sie nach Konsultation der betroffenen Mitgliedstaaten den Inspektor, der die erste Inspektion durchgeführt hat, mit einer weiteren Inspektion beauftragen; der betreffende Inspektor kann von zwei Inspektoren aus von dem Streitfall nicht betroffenen Mitgliedstaaten begleitet werden.
Artikel 123
Artikel 124
Die Mitgliedstaaten tauschen untereinander alle notwendigen Informationen zur Gewährleistung der Qualität und Unbedenklichkeit der in der Gemeinschaft hergestellten und in Verkehr gebrachten homöopathischen Arzneimittel aus, insbesondere die in den Artikeln 122 und 123 genannten Informationen.
Artikel 125
Jede in dieser Richtlinie vorgesehene Entscheidung der zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten muss eingehend begründet werden.
Sie wird dem Betreffenden unter Angabe der nach dem geltenden Recht vorgesehenen Rechtsbehelfe und der Frist für die Einlegung dieser Rechtsbehelfe mitgeteilt.
Entscheidungen über die Erteilung oder den Widerruf einer Genehmigung für das Inverkehrbringen sind öffentlich zugänglich zu machen.
Artikel 126
Die Genehmigung für das Inverkehrbringen darf nur aus den in dieser Richtlinie aufgeführten Gründen versagt, ausgesetzt oder widerrufen werden.
Die Entscheidungen über die Unterbrechung der Herstellung und die Aussetzung der Einfuhr von Arzneimitteln mit Herkunft aus Drittländern, über das Verbot der Abgabe von Arzneimitteln und deren Zurückziehung aus dem Verkehr dürfen nur aus in den Artikel 117 und 118 aufgeführten Gründen getroffen werden.
Artikel 126a
Vor Erteilung einer solchen Genehmigung für das Inverkehrbringen
unterrichtet der Mitgliedstaat den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen in dem Mitgliedstaat, in dem das betreffende Arzneimittel genehmigt ist, von dem Vorhaben, gemäß diesem Artikel eine Genehmigung für das Inverkehrbringen des betreffenden Arzneimittel zu erteilen.
kann der Mitgliedstaat die zuständige Behörde des genannten Mitgliedstaats ersuchen, Kopien des in Artikel 21 Absatz 4 genannten Beurteilungsberichts und der geltenden Genehmigung für das Inverkehrbringen des betreffenden Arzneimittels zu übermitteln. Die zuständige Behörde des genannten Mitgliedstaats übermittelt auf Antrag innerhalb von 30 Tagen nach Eingang des Antrags eine Kopie des Beurteilungsberichts und der Genehmigung für das Inverkehrbringen des betreffenden Arzneimittels.
Artikel 126b
Im Hinblick auf die Gewährleistung von Unabhängigkeit und Transparenz stellen die Mitgliedstaaten sicher, dass Bedienstete ihrer Zulassungsbehörden, Berichterstatter und Sachverständige, die mit der Genehmigung und Überwachung von Arzneimitteln befasst sind, keinerlei finanzielle oder sonstige Interessen in der pharmazeutischen Industrie haben, die ihre Neutralität beeinflussen könnten. Diese Personen geben jährlich eine Erklärung über ihre finanziellen Interessen ab.
Darüber hinaus tragen die Mitgliedstaaten dafür Sorge, dass die zuständige Behörde ihre Geschäftsordnung und die ihrer Ausschüsse, die Tagesordnungen ihrer Sitzungen, die Protokolle ihrer Sitzungen — mit den Beschlüssen, den Angaben über die Abstimmungen und den Begründungen der Abstimmungen einschließlich der Standpunkte von Minderheiten — öffentlich zugänglich macht.
Artikel 126c
Die zuständigen Behörden Zyperns und Maltas können auch Genehmigungen für das Inverkehrbringen, die vor dem 20. April 2022 gemäß Artikel 126a erteilt wurden und das Inverkehrbringen eines in anderen Teilen des Vereinigten Königreichs als Nordirland zugelassenen Arzneimittels in ihrem Land erlauben, aufrechterhalten oder bis zum 31. Dezember 2024 verlängern.
Die gemäß den Unterabsätzen 1 oder 2 erteilten, verlängerten oder aufrechterhaltenen Genehmigungen sind nach dem 31. Dezember 2026 nicht mehr gültig.
Vor der Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Absatz 1 müssen die zuständigen Behörden Zyperns oder Maltas:
den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen in anderen Teilen des Vereinigten Königreichs als Nordirland von dem Vorhaben, gemäß diesem Artikel eine Genehmigung für das Inverkehrbringen des betreffenden Arzneimittels zu erteilen, unterrichten.
die zuständige Behörde des Vereinigten Königreichs ersuchen, die einschlägigen Informationen bezüglich der Genehmigung für das Inverkehrbringen des betreffenden Arzneimittels zu übermitteln.
Artikel 127
Auf Antrag des Herstellers, des Ausführers oder der Behörden eines einführenden Drittlandes bescheinigen die Mitgliedstaaten, dass sich der Hersteller eines Arzneimittels im Besitz der Herstellungserlaubnis befindet. Bei der Ausgabe solcher Bescheinigungen halten die Mitgliedstaaten folgende Bedingungen ein:
Sie beziehen sich auf die geltenden Verwaltungsbestimmungen der Weltgesundheitsorganisation.
Für zur Ausfuhr bestimmte Arzneimittel, die in ihrem Gebiet bereits zugelassen sind, stellen sie die gemäß Artikel 21 genehmigte Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels bereit.
Artikel 127a
Soll ein Arzneimittel gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genehmigt werden und verweist der Ausschuss für Humanarzneimittel in seinem Gutachten auf empfohlene Bedingungen oder Beschränkungen im Sinne von Artikel 9 Absatz 4 Buchstaben c, ca, cb oder cc jener Verordnung, so kann die Kommission eine an die Mitgliedstaaten gerichtete Entscheidung über die Umsetzung dieser Bedingungen oder Beschränkungen gemäß den Artikeln 33 und 34 dieser Richtlinie erlassen.
Artikel 127b
Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass geeignete Sammelsysteme für nicht verwendete oder abgelaufene Arzneimittel bestehen.
Artikel 127c
Die Ausnahmen gemäß Artikel 8 Absätze 2a und 2b, Artikel 18a, Artikel 20 Absatz 2, Artikel 40 Absätze 1a und 3a, Artikel 48 Absatz 3, Artikel 104 Absatz 3a und Artikel 126c berühren nicht die Verpflichtungen des Genehmigungsinhabers, die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des in Zypern, Irland, Malta oder Nordirland in Verkehr gebrachten Arzneimittels gemäß der vorliegenden Richtlinie zu gewährleisten.
Artikel 127d
TITEL XIV
SCHLUSSBESTIMMUNGEN
Artikel 128
Die Richtlinien 65/65/EWG, 75/318/EWG, 75/319/EWG, 89/342/EWG, 89/343/EWG, 89/381/EWG, 92/25/EWG, 92/26/EWG, 92/27/EWG, 92/28/EWG und 92/73/EWG, in der Fassung der in Anhang II Teil A aufgeführten Richtlinien, werden unbeschadet der Pflichten der Mitgliedstaaten hinsichtlich der in Anhang II Teil B genannten Umsetzungsfristen aufgehoben.
Bezugnahmen auf die aufgehobenen Richtlinien gelten als Bezugnahmen auf die vorliegende Richtlinie und sind nach Maßgabe der Entsprechungstabelle in Anhang III zu lesen.
Artikel 129
Diese Richtlinie tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften in Kraft.
Artikel 130
Diese Richtlinie ist an die Mitgliedstaaten gerichtet.
ANHANG I
ANALYTISCHE, TOXIKOLOGISCH-PHARMAKOLOGISCHE UND ÄRZTLICHE ODER KLINISCHE VORSCHRIFTEN UND NACHWEISE ÜBER VERSUCHE MIT ARZNEIMITTELN
|
INHALTSVERZEICHNIS |
|
|
Einführung und allgemeine Grundlagen |
|
|
Teil I: Standardanforderungen an einen Zulassungsantrag |
|
|
1. |
|
|
1.1. |
|
|
1.2. |
|
|
1.3. |
|
|
1.3.1. |
|
|
1.3.2. |
|
|
1.3.3. |
|
|
1.3.4. |
|
|
1.4. |
|
|
1.5. |
|
|
1.6. |
|
|
2. |
|
|
2.1. |
|
|
2.2. |
|
|
2.3. |
|
|
2.4. |
|
|
2.5. |
|
|
2.6. |
|
|
2.7. |
|
|
3. |
|
|
3.1. |
|
|
3.2. |
|
|
3.2.1. |
|
|
3.2.1.1. |
|
|
3.2.1.2. |
|
|
3.2.1.3. |
|
|
3.2.1.4. |
|
|
3.2.1.5. |
|
|
3.2.1.6. |
|
|
3.2.1.7. |
|
|
3.2.2. |
|
|
3.2.2.1. |
|
|
3.2.2.2. |
|
|
3.2.2.3. |
|
|
3.2.2.4. |
|
|
3.2.2.5. |
|
|
3.2.2.6. |
|
|
3.2.2.7. |
|
|
3.2.2.8. |
|
|
4. |
|
|
4.1. |
|
|
4.2. |
|
|
4.2.1. |
|
|
4.2.2. |
|
|
4.2.3. |
|
|
5. |
|
|
5.1. |
|
|
5.2. |
|
|
5.2.1. |
|
|
5.2.2. |
|
|
5.2.3. |
|
|
5.2.4. |
|
|
5.2.5. |
|
|
5.2.5.1. |
|
|
5.2.5.2. |
|
|
5.2.6. |
|
|
5.2.7. |
|
|
Teil II: Spezifische Zulassungsanträge und Anforderungen |
|
|
1. |
|
|
2. |
|
|
3. |
|
|
4. |
|
|
5. |
|
|
6. |
|
|
7. |
|
|
Teil III: Besondere Arzneimittel |
|
|
1. |
|
|
1.1. |
|
|
1.2. |
|
|
2. |
|
|
2.1. |
|
|
2.2. |
|
|
3. |
|
|
4. |
|
|
5. |
|
|
Teil IV: |
Arzneimittel für neuartige therapien |
|
1. |
Einleitung |
|
2. |
Begriffsbestimmungen |
|
2.1. |
Gentherapeutikum |
|
2.2. |
Somatisches Zelltherapeutikum |
|
3. |
Besondere anforderungen zu modul 3 |
|
3.1. |
Besondere Anforderungen an alle Arzneimittel für neuartige Therapien |
|
3.2. |
Besondere Anforderungen an Gentherapeutika |
|
3.2.1. |
Einleitung: Fertigarzneimittel, Wirkstoff und Ausgangsstoffe |
|
3.2.1.1. |
Gentherapeutikum, das eine oder mehrere rekombinante Nukleinsäuresequenzen, einen oder mehrere genetisch veränderte Mikroorganismen oder ein oder mehrere genetisch veränderte Viren enthält |
|
3.2.1.2. |
Gentherapeutikum, das genetisch veränderte Zellen enthält |
|
3.2.1.3. |
|
|
3.2.1.4. |
|
|
3.2.1.5. |
|
|
3.2.2. |
Besondere Anforderungen |
|
3.3. |
Besondere Anforderungen an somatische Zelltherapeutika und biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte |
|
3.3.1. |
Einleitung: Fertigarzneimittel, Wirkstoff und Ausgangsstoffe |
|
3.3.2. |
Besondere Anforderungen |
|
3.3.2.1. |
Ausgangsstoffe |
|
3.3.2.2. |
Herstellungsverfahren |
|
3.3.2.3. |
Charakterisierungs- und Kontrollstrategie |
|
3.3.2.4. |
Hilfsstoffe |
|
3.3.2.5. |
Entwicklungsstudien |
|
3.3.2.6. |
Referenzmaterialien |
|
3.4. |
Besondere Anforderungen an Medizinprodukte enthaltende Arzneimittel für neuartige Therapien |
|
3.4.1. |
Medizinprodukte enthaltende Arzneimittel für neuartige Therapien gemäß Artikel 7 der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 |
|
3.4.2. |
Kombinierte Arzneimittel für neuartige Therapien gemäß der Definition in Artikel 2 Absatz 1 Buchstabe d der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 |
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4. |
Besondere anforderungen zu modul 4 |
|
4.1. |
Besondere Anforderungen an alle Arzneimittel für neuartige Therapien |
|
4.2. |
Besondere Anforderungen an Gentherapeutika |
|
4.2.1. |
Pharmakologie |
|
4.2.2. |
Pharmakokinetik |
|
4.2.3. |
Toxikologie |
|
4.3. |
Besondere Anforderungen an somatische Zelltherapeutika und biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte |
|
4.3.1. |
Pharmakologie |
|
4.3.2. |
Pharmakokinetik |
|
4.3.3. |
Toxikologie |
|
5. |
Besondere anforderungen zu modul 5 |
|
5.1. |
Besondere Anforderungen an alle Arzneimittel für neuartige Therapien |
|
5.2. |
Besondere Anforderungen an Gentherapeutika |
|
5.2.1. |
Studien zur Pharmakokinetik am Menschen |
|
5.2.2. |
Studien zur Pharmakodynamik am Menschen |
|
5.2.3. |
Studien zur Unbedenklichkeit |
|
5.3. |
Besondere Anforderungen an somatische Zelltherapeutika |
|
5.3.1. |
Somatische Zelltherapeutika, bei denen die Wirkungsweise auf der Produktion bestimmter aktiver Biomoleküle beruht |
|
5.3.2. |
Biodistribution, Persistenz und dauerhaftes Anwachsen von Bestandteilen somatischer Zelltherapeutika |
|
5.3.3. |
Studien zur Unbedenklichkeit |
|
5.4. |
Besondere Anforderungen an biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte |
|
5.4.1. |
Studien zur Pharmakokinetik |
|
5.4.2. |
Studien zur Pharmakodynamik |
|
5.4.3. |
Studien zur Unbedenklichkeit |
Einführung und allgemeine Grundlagen
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(1) |
Die Angaben und Unterlagen, die einem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 8 und Artikel 10 Absatz 1 beiliegen müssen, sind entsprechend den Anforderungen dieses Anhangs vorzulegen und müssen sich an den Leitlinien orientieren, die die Kommission unter folgendem Titel veröffentlicht hat: Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft, Band 2B, Mitteilung an die Antragsteller, Humanarzneimittel, Struktur und Inhalt des Antrags, Common Technical Document (CTD). |
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(2) |
Die Angaben und Unterlagen sind in Form von fünf Modulen vorzulegen: Modul 1 enthält die spezifischen administrativen Daten für die Europäische Gemeinschaft, Modul 2 enthält Zusammenfassungen zur Qualität, Präklinik und Klinik, Modul 3 enthält chemische, pharmazeutische und biologische Informationen, Modul 4 enthält präklinische Berichte und Modul 5 enthält Berichte über klinische Studien. Durch diesen Aufbau wird ein einheitliches Format für alle Gebiete der ICH ( 16 ) (Europäische Gemeinschaft, Vereinigte Staaten, Japan) erreicht. Diese fünf Module sind unter strenger Einhaltung des Formats, des Inhalts und des Nummerierungssystems vorzulegen, die in Band 2B der vorstehend genannten Mitteilung an die Antragsteller in allen Einzelheiten ausgeführt werden. |
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(3) |
Der für die Europäische Gemeinschaft spezifische Antragsaufbau nach dem CTD gilt für sämtliche Zulassungsanträge jeglicher Art, ungeachtet des jeweiligen Verfahrens (zentralisiertes Verfahren, gegenseitige Anerkennung oder nationale Zulassung) und unabhängig davon, ob sie auf einem vollständigen oder einem verkürzten Antragsverfahren beruhen. Ebenso gilt er für alle Arten von Arzneimitteln, darunter auch neue chemische Stoffe, Radiopharmazeutika, Plasmaderivate, Impfstoffe, pflanzliche Arzneimittel usw. |
|
(4) |
Bei der Zusammenstellung des Zulassungsantrages sollten die Antragsteller auch die wissenschaftlichen Leitlinien für die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Humanarzneimitteln berücksichtigen, die vom Ausschuss für Arzneispezialitäten (Committee for Proprietory Medicinal Products — CPMP) verabschiedet und von der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (European Medicine Evaluation Agency — EMEA) veröffentlicht wurden; dies gilt ebenso für die übrigen Leitlinien der Gemeinschaft im Arzneimittelbereich, die die Kommission in den einzelnen Bänden der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft veröffentlicht hat. |
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(5) |
Hinsichtlich der qualitätsbezogenen Teile (chemische, pharmazeutische und biologische Informationen) des Dossiers sind alle Monografienund die allgemeinen Kapitel des Europäischen Arzneibuchs maßgeblich. |
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(6) |
Beim Herstellungsprozess sind die Anforderungen der Richtlinie 91/356/EWG der Kommission zur Festlegung der Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Arzneimittel ( 17 ) sowie die Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis einzuhalten, die die Kommission in Band 4 der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft veröffentlicht hat. |
|
(7) |
Der Antrag muss sämtliche Informationen enthalten, die für die Beurteilung des betreffenden Arzneimittels relevant sind, unabhängig davon, ob sie für das Arzneimittel günstig oder ungünstig ausfallen. Insbesondere sind auch alle relevanten Einzelheiten etwaiger unvollständiger oder abgebrochener pharmako-toxikologischer oder klinischer Versuche oder Prüfungen mit dem Arzneimittel und/oder abgeschlossener Prüfungen bezüglich therapeutischer Indikationen, die nicht unter den Antrag fallen, anzugeben. |
|
(8) |
Bei allen klinischen Prüfungen, die innerhalb der Europäischen Gemeinschaft durchgeführt werden, sind die Anforderungen der Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln ( 18 ) einzuhalten. Damit bei der Beurteilung eines Antrags auch jene klinischen Prüfungen berücksichtigt werden, die außerhalb der Europäischen Gemeinschaft für solche Arzneimittel vorgenommen werden, die für die Verwendung innerhalb der Gemeinschaft bestimmt sind, sind die Konzeption dieser Prüfungen sowie ihre Durchführung und die Berichterstattung darüber hinsichtlich der Grundsätze der guten klinischen Praxis und der Ethik an Grundsätzen auszurichten, die den Bestimmungen der Richtlinie 2001/20/EG entsprechen. Sie sind im Einklang mit ethischen Grundsätzen auszuführen, wie sie beispielsweise in der Deklaration von Helsinki wiedergegeben sind. |
|
(9) |
Präklinische (pharmako-toxikologische) Studien sind nach den Bestimmungen der Guten Laborpraxis durchzuführen, die in der Richtlinie 87/18/EWG des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften für die Anwendung der Grundsätze der Guten Laborpraxis und zur Kontrolle ihrer Anwendung bei Versuchen mit chemischen Stoffen ( 19 ) sowie in der Richtlinie 88/320/EWG des Rates über die Inspektion und Überprüfung der Guten Laborpraxis (GLP) ( 20 ) festgelegt sind. |
|
(10) |
Die Mitgliedstaaten gewährleisten zudem, dass alle Versuche an Tieren gemäß der Richtlinie 86/609/EWG des Rates vom 24. November 1986 zur Annäherung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten zum Schutz der für Versuche und andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Tiere durchgeführt werden. |
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(11) |
Um die Nutzen-Risiko-Bewertung zu überwachen, ist der zuständigen Behörde jede neue Information, die nicht im ursprünglichen Antrag enthalten ist, sowie jede Information aus der Pharmakovigilanz vorzulegen. Nachdem eine Zulassung erteilt wurde, ist den zuständigen Behörden jede Änderung der Daten im Dossier entsprechend den Vorschriften der Verordnungen (EG) Nr. 1084/2003 ( 21 ) und (EG) Nr. 1085/2003 ( 22 ) der Kommission, in ihrer geltenden Fassung, oder gegebenenfalls entsprechend einzelstaatlichen Vorschriften sowie entsprechend den Anforderungen, die die Kommission in Band 9 der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft veröffentlicht hat, vorzulegen. Der vorliegende Anhang ist in vier Teile untergliedert:
—
Teil I enthält eine Beschreibung des Antragsformulars, der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, der Etikettierung, der Packungsbeilage und der Anforderungen an die Präsentation von vollständigen Anträgen (Module 1 bis 5).
—
Teil II enthält die Ausnahmen bei „spezifischen Anträgen“, d. h. bei allgemeiner medizinischer Verwendung, bei im Wesentlichen gleichen Arzneimitteln, bei fixen Kombinationen, bei ähnlichen biologischen Arzneimitteln, bei Zulassungen unter außergewöhnlichen Bedingungen und bei gemischten Anträgen (teils mit wissenschaftlicher Bibliografie, teils mit eigenen Studien).
—
Teil III befasst sich mit den „besonderen Anforderungen an Anträge“ für biologische Arzneimittel (Plasma-Stammdokumentation, Impfantigen-Stammdokumentation), Radiopharmazeutika, homöopathische und pflanzliche Arzneimittel und Arzneimittel für seltene Leiden.
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Teil IV regelt die Anträge bei „Arzneimitteln für neuartige Therapien“ und enthält besondere Anforderungen für Gentherapeutika (unter Einsatz autologer oder allogener menschlicher Systeme oder auch xenogener Systeme) und für Zelltherapeutika menschlichen oder tierischen Ursprungs, und xenogenen Produkten, die für die Transplantation bestimmt sind.
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TEIL I
STANDARDANFORDERUNGEN AN EINEN ZULASSUNGSANTRAG
1. MODUL 1: ADMINISTRATIVE ANGABEN
1.1. Inhaltsverzeichnis
Für die Module 1 bis 5 des eingereichten Antrages ist ein vollständiges Inhaltsverzeichnis vorzulegen.
1.2. Antragsformular
Für das Arzneimittel, auf das sich der Antrag bezieht, sind sein Name und der Name des Wirkstoffs (der Wirkstoffe) sowie die Darreichungsform, die Art der Anwendung, die Stärke und die Art des Behältnisses, einschließlich der Packungsgröße, anzugeben.
Es sind der Name und die Anschrift des Antragstellers, der Name und die Anschrift der Hersteller und der Standorte, die an den einzelnen Herstellungsphasen beteiligt sind, (einschließlich des Herstellers des Fertigprodukts und des Herstellers/der Hersteller des Wirkstoffs/der Wirkstoffe) sowie gegebenenfalls der Name und die Anschrift des Importeurs anzugeben.
Der Antragsteller gibt an, um welche Art von Antrag es sich handelt und welche Muster gegebenenfalls beigelegt werden.
Den administrativen Daten sind Abschriften der in Artikel 40 festgelegten Herstellungserlaubnis sowie eine Liste der Länder, in denen bereits eine Zulassung erteilt wurde, Abschriften aller von den Mitgliedstaaten genehmigten Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels gemäß Artikel 11 und schließlich eine Liste von Ländern, in denen ein Antrag gestellt wurde, beizufügen.
Wie anhand des Antragsformulars zu erkennen ist, muss der Antragsteller u. a. ausführliche Angaben zu folgenden Punkten machen: das Arzneimittel, auf das sich der Antrags bezieht, die Rechtsgrundlage des Antrags, der vorgeschlagene Zulassungsinhaber und der/die Hersteller, der Status als Arzneimittel für seltene Leiden, die wissenschaftliche Beratung und das pädiatrische Entwicklungsprogramm.
1.3. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Etikettierung und Packungsbeilage
1.3.1. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
Der Antragsteller muss eine Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels gemäß Artikel 11 vorschlagen.
1.3.2. Etikettierung und Packungsbeilage
Es ist ein Textvorschlag für die Etikettierung auf der Primärverpackung und auf der äußeren Umhüllung sowie für die Packungsbeilage vorzulegen. Dabei sind die verbindlichen Auflagen, die in Titel V über die Etikettierung von Humanarzneimitteln (Artikel 63) und über die Packungsbeilage (Artikel 59) aufgeführt sind, in allen Punkten einzuhalten.
1.3.3. Modelle (mock-ups) und Muster
Der Antragsteller muss für die Primärverpackung, die äußere Umhüllung, die Beschriftung und die Packungsbeilage des betreffenden Arzneimittels Muster und/oder Modelle vorlegen.
1.3.4. In den Mitgliedstaaten bereits genehmigte Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels
Den administrativen Daten des Antragsformulars sind gegebenenfalls Abschriften aller in den Mitgliedstaaten bereits genehmigten Zusammenfassungen der der Merkmale des Arzneimittels gemäß Artikel 11 und 21 sowie eine Liste der Länder, in denen bereits ein Antrag gestellt wurde, beizufügen.
1.4. Angaben zu den Sachverständigen
Gemäß Artikel 12 Absatz 2 müssen die Sachverständigen ihre Anmerkungen zu den Angaben und Unterlagen, aus denen der Antrag besteht, insbesondere zu den Modulen 3, 4 und 5 (chemische, pharmazeutische und biologische Dokumentation, präklinische Dokumentation bzw. klinische Dokumentation) in ausführlichen Berichten vorlegen. Dabei wird von den Sachverständigen verlangt, dass sie sich mit den kritischen Fragen hinsichtlich der Qualität des Arzneimittels und der an Tieren und Menschen durchgeführten Untersuchungen befassen und alle Daten aufzeigen, die für die Bewertung sachdienlich sind.
Um diesen Auflagen gerecht zu werden, sind eine Zusammenfassung der pharmazeutischen Qualität, ein präklinischer Überblick (Daten aus Untersuchungen an Tieren) und ein klinischer Überblick vorzulegen, die in Modul 2 des Antrags enthalten sein müssen. Modul 1 muss eine von den Sachverständigen unterzeichnete Erklärung enthalten, in der ihr Ausbildungsprofil und ihre Berufserfahrung knapp beschrieben sind. Die Sachverständigen müssen über die geeignete fachliche oder berufliche Befähigung verfügen. Es ist anzugeben, welches berufliche Verhältnis zwischen Sachverständigem und Antragsteller besteht.
1.5. Spezifische Anforderungen an unterschiedliche Antragsarten
Die spezifischen Anforderungen an unterschiedliche Antragsarten werden in Teil II dieses Anhangs behandelt.
1.6. Umweltverträglichkeitsprüfung
Zulassungsanträge müssen gegebenenfalls eine zusammenfassende Beurteilung möglicher Umweltgefährdungen durch die Verwendung und/oder Beseitigung des Arzneimittels sowie Vorschläge für geeignete Beschriftungen enthalten. Es ist auch auf eine Umweltgefährdung in Verbindung mit der Freisetzung von Arzneimitteln einzugehen, die genetisch veränderte Organismen (GVO) im Sinne von Artikel 2 der Richtlinie 2001/18/EG des Europäischen Parlaments und des Rates über die absichtliche Freisetzung genetisch veränderter Organismen in die Umwelt und zur Aufhebung der Richtlinie 90/220/EWG des Rates ( 23 ) enthalten bzw. aus solchen bestehen.
Die einschlägigen Angaben zur Umweltgefährdung müssen in Form einer Anlage zu Modul 1 vorliegen.
Diese Angaben sind entsprechend der Richtlinie 2001/18/EG zu machen und es sind dabei sämtliche von der Kommission in Verbindung mit der Umsetzung dieser Richtlinie veröffentlichten Leitfäden zu berücksichtigen.
Die Angaben umfassen:
Ferner müssen darin eine datierte Unterschrift des Verfassers, Angaben zu seinem Ausbildungsprofil und zu seiner Berufserfahrung sowie eine Erklärung darüber, welche Verbindung zwischen Verfasser und Antragsteller besteht, enthalten sein.
2. MODUL 2: ZUSAMMENFASSUNGEN
Zweck dieses Moduls ist es, die chemischen, pharmazeutischen und biologischen Daten, die präklinischen und klinischen Daten, die jeweils Gegenstand von Modul 3, 4 bzw. 5 des Antrages sind, zusammenzufassen und zudem die in Artikel 12 dieser Richtlinie beschriebenen Berichte/Übersichten vorzulegen.
Kritische Fragen sind aufzugreifen und zu analysieren. Es sind Zusammenfassungen des Sachverhalts, u. a. auch in Tabellenformat, vorzulegen. Diese Berichte müssen Querverweise auf die Tabellenformate oder die Angaben in der Hauptdokumentation enthalten, die in Modul 3 (chemische, pharmazeutische und biologische Dokumentation), Modul 4 (präklinische Dokumentation) und Modul 5 (klinische Dokumentation) vorliegt.
Die in Modul 2 enthaltenen Informationen sind entsprechend dem Format, Inhalt und Nummerierungssystem vorzulegen, die in Band 2B der Mitteilung an die Antragsteller ausgeführt wurden. In Bezug auf die Übersichten und Zusammenfassungen sind die hier aufgeführten wesentlichen Grundsätze und Anforderungen einzuhalten:
2.1. Gesamtinhaltsverzeichnis
Modul 2 muss ein Inhaltsverzeichnis der in den Modulen 2 bis 5 vorgelegten wissenschaftlichen Unterlagen enthalten.
2.2. Einführung
Es sind Angaben zur pharmakotherapeutischen Gruppe, Wirkungsweise und vorgeschlagenen klinischen Verwendung der Arzneimittel, für die der Zulassungsantrag gestellt wird, zu machen.
2.3. Zusammenfassung der pharmazeutischen Qualität
Eine Übersicht über die Informationen bezüglich der chemischen, pharmazeutischen und biologischen Daten ist in Form einer Zusammenfassung der pharmazeutischen Qualität vorzulegen.
Auf entscheidende kritische Parameter und Fragen hinsichtlich qualitätsbezogener Aspekte ist ebenso hinzuweisen wie auf die Begründung, falls von den einschlägigen Leitlinien abgewichen wurde. Dieses Dokument deckt sich in Erfassungsbereich und Aufbau mit den entsprechenden ausführlichen Daten, die unter Modul 3 vorgelegt werden.
2.4. Präklinische Übersicht
Hier ist eine integrierte kritische Einschätzung der anhand von Tierversuchen oder in vitro Versuchen vorgenommenen präklinischen Bewertung des Arzneimittels erforderlich. Dies umfasst auch eine Erörterung und Begründung der Prüfstrategie und einer etwaigen Abweichung von den einschlägigen Leitlinien.
Außer bei biologischen Arzneimitteln gehört dazu auch die Beurteilung der Verunreinigungen und Abbauprodukte sowie ihrer möglichen pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen. Es ist ferner zu erörtern, welche Folgen etwaige Unterschiede in der Chiralität, in der chemischen Form und im Verunreinigungsprofil zwischen dem in den präklinischen Studien verwendeten Prüfpräparat und dem künftigen Handelspräparat haben.
Im Falle biologischer Arzneimittel ist die Vergleichbarkeit des in präklinischen und klinischen Studien verwendeten Materials mit dem künftigen Handelspräparat zu bewerten.
Für jeden neuartigen Hilfsstoff ist eine eigene Sicherheitsbewertung erforderlich.
Es ist zu bestimmen, welche Merkmale des Arzneimittels in den präklinischen Studien nachgewiesen wurden, und die Bedeutung der Erkenntnisse für die Unbedenklichkeit des Arzneimittels bei dessen beabsichtigter klinischer Verwendung beim Menschen sind zu erörtern.
2.5. Klinische Übersicht
Die klinische Übersicht soll eine kritische Analyse der in der klinischen Zusammenfassung und in Modul 5 enthaltenen klinischen Daten bieten. Es ist der Ansatz für die klinische Entwicklung des Arzneimittels, einschließlich des kritischen Studiendesigns, der studienbezogenen Entscheidungen und der Studiendurchführung anzugeben.
Es ist ein kurzer Überblick über die klinischen Erkenntnisse, einschließlich wichtiger Einschränkungen sowie einer Nutzen-Risiko-Bewertung anhand der Ergebnisse der klinischen Studien, vorzulegen. Zudem ist zu interpretieren, inwiefern die Erkenntnisse hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit die vorgeschlagene Dosis und die Zielindikationen untermauern, und zu bewerten, wie die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und andere Vorgehensweisen es ermöglichen, den Nutzen zu optimieren und die Risiken zu kontrollieren.
Fragen hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit, die während der Entwicklung auftraten, sowie ungelöste Fragen sind zu erläutern.
2.6. Präklinische Zusammenfassung
Die Ergebnisse der pharmakologischen, pharmakokinetischen und toxikologischen Studien, die an Tieren oder in vitro durchgeführt wurden, sind als Zusammenfassungen des Sachverhalts in Text- und Tabellenform in folgender Reihenfolge vorzulegen:
2.7. Klinische Zusammenfassung
Eine detailierte, sachbezogene Zusammenfassung der in Modul 5 enthaltenen klinischen Daten über das Arzneimittel ist vorzulegen. Dies umfasst auch die Ergebnisse aller biopharmazeutischen Studien, der klinischen Studien zur Pharmakologie und der klinischen Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit. Es ist eine Übersichtsdarstellung der einzelnen Studien erforderlich.
Die zusammengefassten klinischen Informationen sind in folgender Reihenfolge vorzulegen:
3. MODUL 3: CHEMISCHE, PHARMAZEUTISCHE UND BIOLOGISCHE INFORMATIONEN ZU ARZNEIMITTELN, DIE CHEMISCHE UND/ODER BIOLOGISCHE WIRKSTOFFE ENTHALTEN
3.1. Format und Präsentation
Modul 3 hat folgenden allgemeinen Aufbau:
3.2. Inhalt: wesentliche Grundsätze und Anforderungen
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(1) |
Die vorzulegenden chemischen, pharmazeutischen und biologischen Daten müssen sowohl hinsichtlich des Wirkstoffs/der Wirkstoffe als auch hinsichtlich des Fertigarzneimittels alle einschlägigen Angaben zu folgenden Punkten enthalten: Entwicklung, Herstellungsprozess, kennzeichnende Merkmale und Eigenschaften, Verfahren und Anforderungen zur Qualitätskontrolle, Haltbarkeit sowie eine Beschreibung von Zusammensetzung und Verpackung des Fertigarzneimittels. |
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(2) |
Die vorzulegenden Informationen gliedern sich in zwei Hauptblöcke, wovon sich einer auf den/die Wirkstoff(e) und der andere auf das Fertigarzneimittel bezieht. |
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(3) |
Dieses Modul muss zusätzlich ausführliche Informationen zu den Ausgangs- und Rohstoffen, die während der Herstellungsschritte des Wirkstoffs/der Wirkstoffe verwendet werden, und zu den Hilfsstoffen liefern, die in der Formulierung des Fertigarzneimittels verarbeitet werden. |
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(4) |
Alle Verfahren und Methoden, die bei der Herstellung und Kontrolle des Wirkstoffs und des Fertigarzneimittels eingesetzt werden, sind hinreichend ausführlich zu beschreiben, so dass sie sich auf Aufforderung der zuständigen Behörde in Kontrolltests wiederholen lassen. Alle Prüfverfahren müssen dem zu dieser Zeit geltenden Stand der Technik entsprechen und validiert sein. Die Ergebnisse der Validierungsstudien sind anzugeben. Handelt es sich um Verfahren aus dem Europäischen Arzneibuch, ist diese Beschreibung durch den entsprechenden genauen Verweis auf die Monografie(n) und das/die allgemeine(n) Kapitel zu ersetzen. |
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(5) |
Die Monografien des Europäischen Arzneibuchs gelten für alle darin aufgeführten Stoffe, Zubereitungen und Darreichungsformen. Bezüglich anderer Stoffe kann jeder Mitgliedstaat die Einhaltung seines eigenen nationalen Arzneibuchs verlangen. Wenn jedoch ein im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines der Mitgliedstaaten aufgeführter Ausgangsstoff nach einer Methode zubereitet wurde, bei der möglicherweise Verunreinigungen zurückbleiben, die durch die Monografie dieses Arzneibuchs nicht abgedeckt sind, so muss auf diese Verunreinigungen hingewiesen und die zulässige Obergrenze angegeben werden; eine geeignete Prüfmethode ist zu beschreiben. Die zuständigen Behörden können von dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen geeignete Spezifikationen verlangen, wenn eine Spezifikation einer Monografie des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats unter Umständen nicht genügt, um die Qualität der Ausgangsstoffe zu gewährleisten. Die zuständigen Behörden setzen die für das betreffende Arzneibuch zuständigen Behörden davon in Kenntnis. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen des Arzneimittels muss den Behörden des betreffenden Arzneibuchs alle Einzelheiten bezüglich der angeblichen Unzulänglichkeit und der zusätzlichen angewandten Spezifikation vorlegen. Handelt es sich um Analyseverfahren aus dem Europäischen Arzneibuch, ist diese Beschreibung in den jeweiligen Abschnitten durch den entsprechenden genauen Verweis auf die Monografie(n) und das/die allgemeine(n) Kapitel zu ersetzen. |
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(6) |
Falls sich eine Beschreibung der Ausgangs- und Rohstoffe, des Wirkstoffs/der Wirkstoffe oder des Hilfsstoffs/der Hilfsstoffe weder im Europäischen Arzneibuch noch im Arzneibuch eines Mitgliedstaats findet, kann die Übereinstimmung mit einer Monografie des Arzneibuchs eines Drittlandes akzeptiert werden. In solchen Fällen hat der Antragsteller eine Abschrift der Monografie zusammen mit der Validierung der in der Monografie enthaltenen Analyseverfahren und gegebenenfalls einer Übersetzung einzureichen. |
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(7) |
Sind der Wirkstoff und/oder ein Roh- und Ausgangsstoff oder ein Hilfsstoff Gegenstand einer Monografie des Europäischen Arzneibuchs, so kann der Antragsteller bei der Europäischen Direktion für Arzneimittelqualität (EDQM — European Directorate for the Quality of Medicines) ein Eignungszertifikat beantragen, das im Falle der Erteilung in den betreffenden Abschnitt dieses Moduls aufgenommen wird. Derartige Bescheinigungen der Eignung der Monografie des Europäischen Arzneibuchs gelten als Ersatz für die maßgebenden Daten der entsprechenden Abschnitte, wie sie in diesem Modul beschrieben werden. Der Hersteller versichert dem Antragsteller schriftlich, dass das Herstellungsverfahren seit der Erteilung des Eignungszertifikats durch die Europäische Direktion für Arzneimittelqualität (EDQM — European Directorate for the Quality of Medicines) geändert wurde. |
|
(8) |
Bei einem klar definierten Wirkstoff trägt der Hersteller des Wirkstoffs oder der Antragsteller dafür Sorge, dass
(i)
eine eingehende Beschreibung des Herstellungsprozesses,
(ii)
die Qualitätskontrolle während der Herstellung und
(iii)
die Prozessvalidierung als eigenes Dokument in Form einer Wirkstoff-Stammdokumentation (DMF) vom Hersteller des Wirkstoffs direkt an die zuständigen Behörden übermittelt wird. In diesem Fall muss jedoch der Hersteller dem Antragsteller alle Daten liefern, die gegebenenfalls erforderlich sind, damit dieser die Verantwortung für das Arzneimittel übernehmen kann. Der Hersteller muss dem Antragsteller schriftlich bestätigen, dass er eine Einheitlichkeit der einzelnen Chargen gewährleistet und den Herstellungsprozess oder die Spezifikationen nicht verändert, ohne den Antragsteller darüber in Kenntnis zu setzen. Die einschlägigen Angaben und Unterlagen für den Antrag auf eine derartige Änderung sind den zuständigen Behörden vorzulegen; sie sind auch dem Antragsteller vorzulegen, wenn sie den öffentlichen Teil der Stammdokumentation betreffen. |
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(9) |
Zur Verhütung der Übertragung spongiformer Enzephalopathien tierischen Ursprungs sind folgende speziellen Maßnahmen zu treffen (von Wiederkäuern stammende Materialien): Für jede Stufe des Herstellungsprozesses muss der Antragsteller nachweisen, dass die verwendeten Materialien mit den von der Kommission im Amtsblatt der Europäischen Union veröffentlichten und aktualisierten Hinweisen zur Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathitis tierischen Ursprungs im Einklang stehen. Der Nachweis der Übereinstimmung mit diesen Hinweisen kann erfolgen, indem entweder vorzugsweise ein Eignungszertifikat der einschlägigen Monografie des Europäischen Arzneibuchs vorgelegt wird, das von der Europäischen Direktion für die Arzneimittelqualität (EDQM) ausgestellt wurde, oder indem die wissenschaftlichen Daten vorgelegt werden, die diese Übereinstimmung belegen. |
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(10) |
In Bezug auf Fremd-Agenzien sind die Informationen zur Bewertung des Risikos einer möglichen Kontaminierung mit Fremd-Agenzien viraler und nicht-viraler Art sowohl entsprechend den einschlägigen Leitlinien als auch entsprechend der einschlägigen allgemeinen Monographie und dem allgemeinen Kapitel des Europäischen Arzneibuchs vorzulegen. |
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(11) |
Sämtliche speziellen Geräte und Anlagen, die auf irgendeiner Stufe des Herstellungsprozesses verwendet werden, sowie die Kontrollvorgänge im Zusammenhang mit dem Arzneimittel sind angemessen ausführlich zu beschreiben. |
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(12) |
Fällt ein Produkt gemäß Artikel 1 Absatz 8 ►C6 Unterabsatz ◄ 2 oder Absatz 9 ►C6 Unterabsatz ◄ 2 der Verordnung (EU) 2017/745 des Europäischen Parlaments und des Rates ( 24 ) in den Geltungsbereich dieser Richtlinie, enthält der Zulassungsantrag, sofern verfügbar, die Ergebnisse der Bewertung der Konformität des Medizinprodukt-Teils mit den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I der genannten Verordnung, die in der EU-Konformitätserklärung des Herstellers oder in der von einer Benannten Stelle ausgestellten einschlägigen Bescheinigung, die es dem Hersteller erlaubt, das Medizinprodukt mit der CE-Kennzeichnung zu versehen, enthalten sind. Enthält der Antrag die Ergebnisse der in Absatz 1 genannten Konformitätsbewertung nicht und müsste gemäß der Verordnung (EU) 2017/745 an der Konformitätsbewertung des Produkts für sich allein genommen eine Benannte Stelle mitwirken, verlangt die Behörde vom Antragsteller eine Stellungnahme zur Konformität des Produkt-Teils mit den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I der genannten Verordnung, die von einer Benannten Stelle ausgestellt ist, die gemäß der genannten Verordnung für die betreffende Art von Produkt benannt wurde. |
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3.2.1. |
Wirkstoff(e) 3.2.1.1. Allgemeine Informationen und Informationen über die Ausgangs- und Rohstoffe
a)
Es sind Informationen zur Nomenklatur des Wirkstoffs anzugeben, einschließlich des empfohlenen Internationalen Freinamens (INN), gegebenenfalls der Bezeichnung im Europäischen Arzneibuch und der chemischen Bezeichnung(en). Es sind ferner die Strukturformel, einschließlich der relativen und absoluten Stereochemie, die Summenformel und die relative Molekularmasse anzugeben. Bei biotechnologischen Arzneimitteln ist gegebenenfalls die schematische Aminosäurensequenz und das relative Molekulargewicht anzugeben. Eine Liste der physikalisch-chemischen und übrigen relevanten Eigenschaften des Wirkstoffs, einschließlich der biologischen Wirksamkeit bei biologischen Arzneimitteln, ist vorzulegen.
b)
Für die Zwecke dieses Anhangs bedeutet Ausgangsstoff jedes Material, aus dem der Wirkstoff hergestellt oder extrahiert wird. Bei biologischen Arzneimitteln, ist unter einem Ausganggstoff jeder Stoff biologischen Ursprungs, wie Mikroorganismen, Organe und Gewebe sowohl pflanzlichen als auch tierischen Ursprungs, Zellen oder Flüssigkeiten (einschließlich Blut oder Plasma) menschlichen oder tierischen Ursprungs und biotechnologische Zellgebilde (Zellsubstrate, rekombinant oder nicht, einschließlich Primärzellen), zu verstehen. Ein biologisches Arzneimittel ist ein Arzneimittel, dessen Wirkstoff ein biologische Stoff ist. Ein biologischer Stoff ist ein Stoff, der biologischen Ursprungs ist oder aus biologischem Ursprungsmaterial erzeugt wird und zu dessen Charakterisierung und Qualitätsbestimmung physikalische, chemische und biologischer Prüfungen und die Beurteilung des Produktionsprozesses und seiner Kontrolle erforderlich sind. Biologische Arzneimittel umfassen immunologische Arzneimittel, aus menschlichem Blut und Plasma gewonnene Arzneimittel entsprechend den Definitionen in Artikel 1 Absatz 4 und 10, Arzneimittel, die unter Teil A des Anhangs der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 fallen und die in Teil IV dieses Anhangs definierten Arzneimittel für neuartige Therapien. Alle anderen zur Herstellung oder Extraktion des Wirkstoffs/der Wirkstoffe verwendeten Stoffe, aus denen dieser Wirkstoff jedoch nicht unmittelbar gewonnen wird, wie z. B. Reagenzien, Kulturnährböden, fetales Kälberserum, Additive und Puffer, die bei der Chromatografie zum Einsatz kommen, usw. werden als Rohstoffe bezeichnet. 3.2.1.2. Herstellungsprozess des Wirkstoffs/der Wirkstoffe
a)
Mit seiner Beschreibung des Herstellungsprozesses des Wirkstoffs geht der Antragsteller gleichzeitig eine Verpflichtung über die entsprechende Herstellung des Wirkstoffs ein. Um den Herstellungsprozess und die damit einhergehenden Kontrollen angemessen zu beschreiben, sind zweckdienliche Angaben, wie sie in den von der Agentur veröffentlichten Leitlinien festgelegt sind, vorzulegen.
b)
Alle zur Herstellung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe benötigten Materialien sind in einer Liste aufzuführen, wobei anzugeben ist, auf welcher Stufe des Prozesses das jeweilige Material eingesetzt wird. Es sind Angaben zur Qualität und Kontrolle dieser Materialien zu machen. Ferner ist anhand von sachdienlichen Informationen nachzuweisen, dass die Materialien den ihrem Verwendungszweck entsprechenden Normen genügen. Auch die Rohstoffe sind in einer Liste anzugeben und ihre Qualität und Kontrolle ist zu dokumentieren. Es sind der Name, die Anschrift und die Zuständigkeit jedes Herstellers, einschließlich der Auftragnehmer, sowie jeder vorgeschlagene Produktionsstandort bzw. jede Anlage anzugeben, die bei der Herstellung und Prüfung beteiligt sind.
c)
Bei biologischen Arzneimitteln gelten folgende zusätzliche Anforderungen: Die Herkunft und der Werdegang der Ausgangsstoffe sind zu beschreiben und zu dokumentieren. In Bezug auf die speziellen Maßnahmen zur Verhütung der Übertragung spongiformer Enzephalopathien tierischen Ursprungs muss der Antragsteller nachweisen, dass der Wirkstoff den von der Kommission im Amtsblatt der Europäischen Union veröffentlichten und aktualisierten Hinweisen über die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathitis tierischen Ursprungs entspricht. Beim Einsatz von Zellbänken ist nachzuweisen, dass die Zelleigenschaften bis zu der für die Produktion verwendeten Passagenzahl unverändert geblieben sind. Saatgut, Zellbänke, Serum- oder Plasmapools und andere Materialien biologischen Ursprungs sowie nach Möglichkeit auch die Materialien, aus denen sie gewonnen wurden, sind auf Fremd-Agenzien zu prüfen. Lässt sich das Auftreten potenziell pathogener Fremd-Agenzien nicht verhindern, ist das entsprechende Material nur dann zu verwenden, wenn durch die weitere Verarbeitung gesichert ist, dass sie entfernt und/oder unschädlich gemacht werden; dies ist zu validieren. Die Produktion von Impfstoffen muss wann immer möglich auf einem Saatgut-System und auf bestehenden Zellbanken beruhen. Bei bakteriellen und viralen Impfstoffen sind die Eigenschaften des Erregers am Saatgut nachzuweisen. Zusätzlich ist bei Lebendimpfstoffen die Stabilität der Attenuierung am Saatgut nachzuweisen; erweist sich dieser Nachweis als unzureichend, ist die Attenuierung auch in der Produktionsphase nachzuweisen. Bei aus menschlichem Blut oder Plasma gewonnenen Arzneimitteln sind die Herkunft sowie die Kriterien und Verfahren für Gewinnung, Transport und Lagerung ihrer Ausgangsstoffe entsprechend den Vorschriften von Teil III dieses Anhangs zu beschreiben und zu dokumentieren. Es sind auch die Einrichtungen und Anlagen zur Herstellung zu beschreiben.
d)
Die in jeder wichtigen Phase durchgeführten Prüfungen und ihre Akzeptanzkriterien, die Informationen über die Qualität und Kontrolle der Zwischenprodukte sowie die Prozessvalidierung und/oder die Evaluierungsstudien sind anzugeben.
e)
Lässt sich das Auftreten potenziell pathogener Fremd-Agenzien nicht verhindern, ist das entsprechende Material nur dann zu verwenden, wenn durch die weitere Verarbeitung gesichert ist, dass sie entfernt und/oder unschädlich gemacht werden; dies ist in dem Abschnitt über die Bewertung der viralen Unbedenklichkeit zu validieren.
f)
Eine Beschreibung und Erörterung aller wichtigen Veränderungen, die während der Entwicklung an dem Herstellungsprozess und/oder dem Herstellungsstandort des Wirkstoffs vorgenommen wurden, ist vorzulegen. 3.2.1.3. Charakterisierung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe Dazu sind die Daten bereitzustellen, aus denen die Struktur und weitere Merkmale des Wirkstoffs/der Wirkstoffe erkennbar werden. Anhand eines physikalisch-chemischen und/oder immunologisch-chemischen und/oder biologischen Verfahrens ist eine Bestätigung der Wirkstoffstruktur vorzulegen und es sind Informationen zu Verunreinigungen anzugeben. 3.2.1.4. Kontrolle des Wirkstoffs/der Wirkstoffe Es sind ausführliche Angaben zu den Spezifikationen für die Routinekontrolle des Wirkstoffs/der Wirkstoffe zu machen, die Auswahl dieser Spezifikationen ist zu begründen und die Analyseverfahren und ihre Validierung sind anzugeben. Es sind die Ergebnisse von Kontrollen vorzulegen, die an im Laufe der Entwicklung hergestellten Einzelchargen vorgenommen wurden. 3.2.1.5. Referenzstandards oder -materialien Referenzzubereitungen und -standards sind anzugeben und ausführlich zu beschreiben. Wenn zutreffend, sind die im Europäischen Arzneibuch verzeichneten chemischen und biologischen Referenzmaterialien zu verwenden. 3.2.1.6. Behältnis und Verschlusssystem des Wirkstoffs Es ist eine Beschreibung des Behältnisses und des Verschlusssystems (der Verschlusssysteme) und ihrer Spezifikationen vorzulegen. 3.2.1.7. Stabilität des Wirkstoffs/der Wirkstoffe
a)
Es ist zusammenzufassen, welche Studien durchgeführt wurden, welche Protokolle verwendet wurden und welche Ergebnisse aus den Studien gewonnen wurden.
b)
Die ausführlichen Ergebnisse der Stabilitätsstudien, einschließlich der Angaben zu den analytischen Verfahren, die zur Erlangung der Daten eingesetzt wurden, und der Validierung dieser Verfahren, sind in geeigneter Form vorzulegen.
c)
Es sind das Stabilitätsstudienprotokoll und die Verpflichtungserklärung zur Stabilitätsprüfung für die Zeit nach der Zulassung vorzulegen. |
|
3.2.2. |
Fertigarzneimittel 3.2.2.1. Beschreibung und Zusammensetzung des Fertigarzneimittels Es ist eine Beschreibung des Fertigarzneimittels und seiner Zusammensetzung vorzulegen. Die Angaben umfassen auch die Beschreibung der Darreichungsform und Zusammensetzung, einschließlich aller Bestandteile des Fertigarzneimittels, ihrer Menge je Einheit und der Funktion der Bestandteile:
—
des Wirkstoffs/der Wirkstoffe,
—
der Die Bestandteile der Hilfsstoffe, unabhängig von ihrer Art oder der verwendeten Menge, einschließlich der Farb- und Konservierungsmittel, Adjuvantien, Stabilisatoren, Verdickungsmittel, Emulgatoren, Geschmacks- und Aromastoffe usw.,
—
der äußeren Beschichtung des Arzneimittels (Kapseln, Gelatinekapseln, Suppositorien, Dragees, Filmtabletten, usw.), die dazu bestimmt sind, vom Patienten eingenommen oder ihm auf andere Weise verabreicht zu werden.
—
Diese Angaben sind durch alle anderen sachdienlichen Daten über die Art des Behältnisses zu ergänzen, sowie gegebenenfalls über die Art seines Verschlusses; dazu gehören auch ausführliche Angaben zu den Vorrichtungen, mit denen das Arzneimittel angewandt oder verabreicht wird und die gemeinsam mit dem Arzneimittel abgegeben werden.
Als „allgemein gebräuchliche Bezeichnungen“, die bei der Beschreibung der Arzneimittelbestandteile zu verwenden sind, gelten, ungeachtet der Anwendbarkeit der übrigen Bestimmungen von Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe c):
—
bei Stoffen, die im Europäischen Arzneibuch oder, falls in diesem nicht vorhanden, im nationalen Arzneibuch eines der Mitgliedstaaten aufgeführt sind, der Haupttitel der jeweiligen Monografie, mit Verweis auf das betreffende Arzneibuch,
—
bei anderen Stoffen der internationale Freiname (INN), der von der Weltgesundheitsorganisation empfohlen wird, oder, falls nicht vorhanden, die genaue wissenschaftliche Bezeichnung. Gibt es für einen Stoff keinen internationalen Freinamen bzw. keine genaue wissenschaftliche Bezeichnung, so ist er dadurch zu beschreiben, dass erklärt wird, wie und woraus er zubereitet wird, gegebenenfalls ergänzt durch weitere relevante Einzelheiten,
—
bei Farbstoffen die Bezeichnung durch den „E“-Code, der ihnen durch die Richtlinie 78/25/EWG des Rates vom 12. Dezember 1977 zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Stoffe, die Arzneimitteln zum Zwecke der Färbung hinzugefügt werden dürfen (
25
), und/oder durch die Richtlinie 94/36/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 30. Juni 1994 über Farbstoffe, die in Lebensmitteln verwendet werden dürfen (
26
), zugewiesen wurde.
Zur Angabe der „quantitativen Zusammensetzung“ des Wirkstoffs (der Wirkstoffe) im Fertigarzneimittel ist es je nach vorliegender Darreichungsform erforderlich, die Menge jedes Wirkstoffs oder die Anzahl der Einheiten der biologischen Wirksamkeit entweder pro Dosierungseinheit oder pro Masse- bzw. Volumenneinheit zu nennen. Wirkstoffe, die in Form von Mischungen oder Derivaten vorliegen, werden quantitativ durch ihre Gesamtmasse und — sofern erforderlich oder relevant — durch die Masse des aktiven Bestandteils im Molekül angegeben Für Arzneimittel, die einen Wirkstoff enthalten, für den in einem der Mitgliedstaaten erstmals ein Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen gestellt wird, ist die Zusammensetzung nach Menge eines Wirkstoffs als Salz oder Hydrat systematisch als Masse des aktiven Bestandteils des Moleküls anzugeben. Bei allen später in den Mitgliedstaaten genehmigten Arzneimitteln ist die mengenmäßige Zusammensetzung für denselben Wirkstoff in derselben Weise anzugeben. Bei Stoffen, für die keine molekulare Bestimmung möglich ist, sind die Einheiten der biologischen Wirksamkeit anzugeben. Sofern die Weltgesundheitsorganisation eine internationale Einheit der biologischen Wirksamkeit festgelegt hat, ist diese zu verwenden. Falls keine internationale Einheit festgelegt wurde, sind die Einheiten der biologischen Wirksamkeit gegebenenfalls unter Verwendung der Einheiten des Europäischen Arzneibuchs so auszudrücken, dass sie eindeutig Aufschluss über die Wirksamkeit der Stoffe geben. 3.2.2.2. Pharmazeutische Entwicklung Dieses Kapitel beschäftigt sich mit den Angaben zu den Entwicklungsstudien, die durchgeführt wurden, um nachzuweisen, dass die Darreichungsform, die Formulierung, der Herstellungsprozess, das Verschlusssystem für das Behältnis, die mikrobiologischen Eigenschaften und die Verwendungshinweise für den Verwendungszweck geeignet sind, der im Zulassungsantrag angegeben wurde. Bei den in diesem Kapitel beschriebenen Studien handelt es sich nicht um die den Spezifikationen entsprechend durchgeführten routinemäßigen Kontrollprüfungen. Es sind jene entscheidenden Parameter der kennzeichnenden Formulierungs- und Prozessmerkmale anzugeben und zu beschreiben, die sich auf die Reproduzierbarkeit der Chargen, die Wirkungen und die Qualität des Arzneimittels auswirken können. Bei Angabe zusätzlicher Hilfsdaten ist gegebenenfalls auf die einschlägigen Kapitel von Modul 4 (Berichte über die präklinischen Studien) und von Modul 5 (Berichte über die klinischen Studien) des Antrages zu verweisen.
a)
Die Verträglichkeit des Wirkstoffs mit den Hilfsstoffen sowie die physikalisch-chemischen Schlüsseleigenschaften des Wirkstoffs, die sich auf die Wirkung des Fertigarzneimittels oder die gegenseitige Verträglichkeit verschiedener Wirkstoffe im Falle von Kombinationsprodukten auswirken, ist zu dokumentieren.
b)
Die Auswahl der Hilfsstoffe ist insbesondere hinsichtlich ihrer jeweiligen Funktion und Konzentration zu dokumentieren.
c)
Eine Beschreibung der Entwicklung des Fertigarzneimittels ist unter Berücksichtigung der vorgeschlagenen Art der Anwendung vorzulegen.
d)
Etwaige Zuschläge in der/den Formulierung(en) sind zu begründen.
e)
Soweit die physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften betroffen sind, ist auf jeden für die Wirkung des Fertigarzneimittels relevanten Parameter einzugehen und dieses zu dokumentieren.
f)
Die Wahl und Optimierung des Herstellungsprozesses sowie die Unterschiede zwischen dem Herstellungsprozess (den Herstellungsprozessen) zur Erzeugung pivotaler klinischer Chargen und dem Herstellungsprozess, der zur Erzeugung des vorgeschlagenen Fertigarzneimittels verwendet wird, sind anzugeben.
g)
Die Eignung des Behältnisses und seines Verschlusssystems für Lagerung, Transport und Verwendung des Fertigarzneimittels ist zu dokumentieren. Eine mögliche Wechselwirkung zwischen dem Arzneimittel und dem Behältnis ist gegebenenfalls zu berücksichtigen.
h)
In Bezug auf nicht-sterile und sterile Produkte müssen die mikrobiologischen Eigenschaften der Dosierungsform dem Europäischen Arzneibuch entsprechen und sind entsprechend dessen Bestimmungen zu dokumentieren.
i)
Um geeignete unterstützende Informationen für die Beschriftung bereitzustellen, ist die Verträglichkeit des Fertigarzneimittels mit dem/den Lösungsmittel(n) für die Rekonstitution bzw. mit den Dosierungsvorrichtungen zu dokumentieren. 3.2.2.3. Herstellungsprozess des Fertigarzneimittels
a)
Die Beschreibung des Herstellungsverfahrens, die dem Zulassungsantrag gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe d) beizufügen ist, ist so abzufassen, dass sie einen geeigneten Überblick über die Art der verwendeten Abläufe gestattet. Zu diesem Zweck umfasst sie mindestens:
—
die Nennung der einzelnen Herstellungsschritte einschließlich der Prozesskontrollen und der Akzeptanzkriterien, so dass bewertet werden kann, ob die bei der Herstellung der Darreichungsform eingesetzten Prozesse eventuell eine nachteilige Veränderung der Bestandteile bewirkt haben,
—
bei kontinuierlicher Herstellung die ausführliche Angabe aller Vorkehrungen, die getroffen wurden, um die Homogenität des Fertigarzneimittels zu gewährleisten,
—
die experimentellen Studien zur Validierung des Herstellungsprozesses, falls ein nicht der Norm entsprechendes Herstellungsverfahren eingesetzt wird oder dies für das Arzneimittel besondere Relevanz hat,
—
bei sterilen Erzeugnissen ausführliche Angaben zum Sterilisierungsverfahren und/oder zum aseptischen Betrieb,
—
eine ausführliche Angabe der Chargenzusammensetzung.
Es sind der Name, die Anschrift und die Zuständigkeit jedes Herstellers, einschließlich der Auftragnehmer, sowie jeder vorgeschlagene Produktionsstandort bzw. jede Anlage anzugeben, die bei der Herstellung und Prüfung beteiligt sind.
b)
Es sind zudem Angaben über die Prüfungen zur Produktkontrolle zu machen, die auf einer Zwischenstufe des Herstellungsprozesses durchgeführt werden, um die Einheitlichkeit des Herstellungsprozesses zu gewährleisten. Diese Prüfungen sind von grundlegender Bedeutung für die Überprüfung der Übereinstimmung des Arzneimittels mit der Formulierung, falls ein Antragsteller zur Prüfung des Fertigarzneimittels ausnahmsweise ein Analyseverfahren vorschlägt, das nicht für alle Wirkstoffe (oder alle Bestandteile des Hilfsstoffs, die den gleichen Anforderungen unterliegen wie die Wirkstoffe) einen Assay umfasst. Dies gilt auch, falls die Qualitätskontrolle des Fertigarzneimittels durch prozessbegleitende Kontrollprüfungen erfolgt, und zwar insbesondere dann, wenn das Arzneimittel im Wesentlichen durch sein Herstellungsverfahren definiert ist.
c)
Eine Beschreibung und Dokumentierung der Validierungsstudien für wichtige Verfahrensschritte oder Gehaltsbestimmungen, die im Herstellungsprozess eingesetzt werden, sowie deren Ergebnisse sind vorzulegen. 3.2.2.4. Kontrolle der Hilfsstoffe
a)
Alle zur Herstellung des Hilfsstoffs (der Hilfsstoffe) benötigten Materialien sind in einer Liste aufzuführen, wobei anzugeben ist, auf welcher Stufe des Prozesses das jeweilige Material eingesetzt wird. Es sind Angaben zur Qualität und Kontrolle dieser Materialien zu machen. Ferner ist anhand von sachdienlichen Informationen nachzuweisen, dass die Materialien den ihrem Verwendungszweck entsprechenden Normen genügen. Die Farbstoffe müssen in allen Fällen den Anforderungen genügen, die in den Richtlinien 78/25/EWG und/oder 94/36/EG festgelegt sind. Zusätzlich müssen diese Stoffe den Reinheitskriterien der Richtlinie 95/45/EG in ihrer geänderten Fassung entsprechen.
b)
Für jeden Hilfsstoff sind seine Spezifikationen und ihre Begründung genau auszuführen. Die Analyseverfahren sind zu beschreiben und ordnungsgemäß zu validieren.
c)
Besonderes Augenmerk ist auf die Hilfsstoffe menschlicher oder tierischer Herkunft zu richten. In Bezug auf die speziellen Maßnahmen zur Verhütung der Übertragung spongiformer Enzephalopathien tierischen Ursprungs muss der Antragsteller auch für die Hilfsstoffe nachweisen, dass das Arzneimittel unter Beachtung der von der Kommission im Amtsblatt der Europäischen Union veröffentlichten und aktualisierten Hinweise über die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathitis tierischen Ursprungs hergestellt wird. Der Nachweis der Übereinstimmung mit den o. g. Hinweisen kann erfolgen, indem entweder vorzugsweise ein Eignungszertifikat der einschlägigen Monografie über übertragbare spongiforme Enzephalopathien des Europäischen Arzneibuchs vorgelegt wird, oder indem wissenschaftliche Daten vorgelegt werden, die diese Übereinstimmung belegen.
d)
Neuartige Hilfsstoffe: Falls ein Hilfsstoff (Hilfsstoffe) erstmalig in einem Arzneimittel eingesetzt wird (werden) oder dies durch eine neue Art der Anwendung geschieht, sind umfassende Angaben zur Herstellung, zur Charakterisierung und zu den Kontrollen zu machen, wobei entsprechend dem vorstehend beschriebenen Wirkstoffformat Querverweise sowohl auf die präklinischen als auch auf die klinischen Daten zur Unbedenklichkeit zu machen sind.
Es ist ein Dokument mit ausführlichen chemischen, pharmazeutischen und biologischen Informationen vorzulegen. Die Präsentation dieser Daten erfolgt in der gleichen Reihenfolge, wie dies im Kapitel über Wirkstoffe unter Modul 3 der Fall ist.
Die Informationen über einen neuartigen Hilfsstoff (neuartige Hilfsstoffe) können als eigenständiges Dokument in der vorstehend beschriebenen Form vorgelegt werden. Sind Antragsteller und Hersteller des neuartigen Hilfsstoffs nicht identisch, ist dieses Dokument dem Antragsteller zur Vorlage bei der zuständigen Behörde bereitzustellen.
Zusatzangaben zu den Toxizitätsstudien mit dem neuartigen Hilfsstoff sind unter Modul 4 des Antrags zu machen.
Die klinischen Studien sind unter Modul 5 vorzulegen.
3.2.2.5. Kontrolle des Fertigarzneimittels Bei der Kontrolle des Fertigarzneimittels ist unter der Charge eines Fertigarzneimittels die Gesamtheit der Einheiten einer Darreichungsform zu verstehen, die aus der gleichen Ausgangsmenge von Material entstehen und der gleichen Abfolge von Herstellungs- und/oder Sterilisierungsabläufen unterzogen werden, bzw. im Falle eines kontinuierlichen Herstellungsprozesses die Gesamtheit aller Einheiten, die in einem bestimmten Zeitraum hergestellt werden. Sofern keine ausreichende Begründung dafür vorliegt, darf die höchste zulässige Abweichung des Wirkstoffgehalts in dem Fertigarzneimittel zum Herstellungszeitpunkt ± 5 % nicht überschreiten. Es sind ausführliche Angaben zu den Spezifikationen (Freigabe und Haltbarkeitsdauer), zur Begründung ihrer Wahl, zu den Analyseverfahren und ihrer Validierung zu machen. 3.2.2.6. Referenzstandards oder -materialien Zubereitungen und Standards, die bei der Prüfung des Fertigarzneimittels als Referenz dienen, sind anzugeben und ausführlich zu beschreiben, sofern dies nicht bereits in dem Abschnitt über den Wirkstoff geschehen ist. 3.2.2.7. Behältnis und Verschluss des Fertigarzneimittels Eine Beschreibung des Behältnisses und des Verschlusssystems (der Verschlusssysteme), einschließlich der Angabe aller Bestandteile des Primärpackmittels und ihrer Spezifikationen, ist vorzulegen. Die Spezifikationen müssen auch eine Beschreibung und Identifikation umfassen. Nicht in einem Arzneibuch aufgeführte Verfahren (samt Validierung) sind gegebenenfalls auch zu berücksichtigen. Bei Materialien der äußeren Verpackung, die keine Funktion erfüllen, braucht lediglich eine Kurzbeschreibung gegeben zu werden. Bei Materialien der äußeren Verpackung mit Funktion sind zusätzliche Informationen anzugeben. 3.2.2.8. Haltbarkeit des Fertigarzneimittels
a)
Es ist zusammenzufassen, welche Art von Studien durchgeführt, welche Protokolle verwendet und welche Ergebnisse erzielt wurden.
b)
Die ausführlichen Ergebnisse der Stabilitätsstudien, darunter auch Informationen zu den Analyseverfahren, die zur Erlangung der Daten eingesetzt wurden, und die Validierung dieser Verfahren sind in geeigneter Form vorzulegen; im Fall von Impfstoffen sind gegebenenfalls Informationen über die kumulative Haltbarkeit vorzulegen.
c)
Es sind das Stabilitätsstudienprotokoll und die Verpflichtungserklärung zur Stabilitätsprüfung für die Zeit nach der Zulassung vorzulegen. |
4. MODUL 4: PRÄKLINISCHE BERICHTE
4.1. Format und Präsentation
Modul 4 hat folgenden allgemeinen Aufbau:
4.2. Inhalt: wesentliche Grundsätze und Anforderungen
Besonderes Augenmerk ist auf die folgenden Einzelelemente zu richten:
Die pharmakologischen und toxikologischen Prüfungen müssen Aufschluss über Folgendes geben:
das Toxizitätspotenzial des Arzneimittels und etwaige gefährliche oder unerwünschte toxischen Wirkungen, die unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen beim Menschen auftreten können. Diese müssen im Verhältnis zur betreffenden Erkrankung bewertet werden;
die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels in qualitativer und quantitativer Hinsicht in Relation zur vorgeschlagenen Anwendung beim Menschen. Alle Ergebnisse müssen verlässlich und allgemein gültig sein. Sofern angebracht, sind mathematische und statistische Verfahren bei der Versuchsplanung und der Auswertung der Ergebnisse einzusetzen.
Außerdem müssen die Kliniker über die therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten und das toxikologische Potenzial des Arzneimittels informiert werden.
Bei biologischen Arzneimitteln, wie immunologischen Arzneimitteln und aus menschlichem Blut oder Plasma gewonnenen Arzneimitteln, müssen die Anforderungen dieses Moduls möglicherweise an das jeweilige Arzneimittel angepasst werden. Deshalb ist das durchgeführte Prüfprogramm vom Antragsteller zu begründen.
Bei der Festlegung des Prüfprogramms sind folgende Aspekte zu berücksichtigen:
Alle Prüfungen, die eine wiederholte Verabreichung des Arzneimittels erfordern, sind so zu konzipieren, dass dabei die mögliche Induktion von Antikörpern bzw. deren Interferenz berücksichtigt wird;
Eine Untersuchung der Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit, der embryonalen/fetalen und perinatalen Toxizität, des mutagenen und des karzinogenen Potenzials ist in Betracht zu ziehen. Wird für andere Bestandteile als der Wirkstoff (die Wirkstoffe) eine derartige Wirkung vermutet, kann es ausreichen, anstelle der Studie die Vermeidung oder Entfernung dieser Stoffe sicherzustellen.
Wird ein Hilfsstoff im Arzneimittelbereich erstmalig eingesetzt, ist seine Toxikologie und Pharmakokinetik zu untersuchen.
Besteht die Möglichkeit eines signifikanten Abbaus des Arzneimittels während seiner Lagerung, ist die Toxikologie seiner Abbauprodukte zu berücksichtigen.
4.2.1. Pharmakologie
Studien zur Pharmakologie müssen sich an zwei unterschiedlichen Vorgehensweisen orientieren.
Für die pharmakodynamische Wechselwirkung des Arzneimittels können Prüfungen mit Wirkstoffkombinationen entweder aufgrund von pharmakologischen Grundannahmen oder von Angaben der therapeutischen Wirkung durchgeführt werden. Im ersten Fall muss die pharmakodynamische Studie jene Wechselwirkungen nachweisen, die den Wert der Kombination in der therapeutischen Anwendung ausmachen. Im zweiten Fall wird die wissenschaftliche Begründung für die Kombination durch therapeutische Versuche angestrebt; dabei muss die Untersuchung ermitteln, ob die von der Kombination erhofften Wirkungen an Tieren nachzuweisen sind, und es ist zumindest zu untersuchen, in welchem Umfang etwaige Nebenwirkungen auftreten.
4.2.2. Pharmakokinetik
Unter Pharmakokinetik versteht man die Untersuchung des Schicksal des Wirkstoffs und seiner Metaboliten innerhalb des Organismus; dazu gehört auch die Untersuchung der Resorption, Verteilung, Metabolisierung (Biotransformation) und Ausscheidung dieser Stoffe.
Die Untersuchung dieser verschiedenen Phasen kann hauptsächlich durch physikalische, chemische oder eventuell biologische Methoden und durch Beobachtung der effektiven pharmakodynamischen Aktivität des Stoffes selbst erfolgen.
Informationen über die Verteilung und Ausscheidung sind immer dann erforderlich, wenn solche Daten für die Festlegung der Dosierung beim Menschen unerlässlich sind, aber auch bei chemotherapeutischen Stoffen (Antibiotika usw.) und bei Stoffen, deren Anwendung von ihren nicht-pharmakodynamischen Wirkungen abhängt (z. B. zahlreiche Diagnostika usw.).
Es können auch In-vitro-Studien durchgeführt werden, die den Vorteil bieten, dass menschliches Material zum Vergleich mit tierischem Material verwendet wird (z. B. Proteinbindung, Stoffwechsel, Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln).
Pharmakokinetische Untersuchungen sind für alle pharmakologisch wirksamen Stoffe erforderlich. Handelt es sich um neue Kombinationen bekannter Stoffe, die den Vorschriften dieser Richtlinie entsprechend geprüft wurden, sind pharmakokinetische Studien nicht zwingend erforderlich, sofern die Toxizitätstests und die therapeutischen Versuche dies rechtfertigen.
Das pharmakokinetische Prüfprogramm ist so zu konzipieren, dass es den Vergleich und die Extrapolierung zwischen Tier und Mensch gestattet.
4.2.3. Toxikologie
Toxizität bei einmaliger Verabreichung
Unter einer Prüfung der Einzeldosistoxizität versteht man eine qualitative und quantitative Studie der toxischen Reaktionen, die durch eine einzelne Verabreichung des Wirkstoffs oder von Inhaltsstoffen des Arzneimittels in den Anteilen und dem physikalisch-chemischen Zustand, in dem sie im Erzeugnis tatsächlich vorliegen, entstehen können.
Die Prüfung der Einzeldosistoxizität ist entsprechend den von der Agentur veröffentlichten einschlägigen Leitlinien vorzunehmen.
Toxizität bei mehrmaliger Verabreichung
Die Prüfung der Toxizität bei wiederholter Verabreichung soll Aufschluss über alle physiologischen und/oder anatomisch-pathologischen Veränderungen geben, die durch die wiederholte Verabreichung des Wirkstoffs oder der Wirkstoffkombination, die zu prüfen sind, verursacht werden, und sie soll zeigen, wie sie mit der Dosierung zusammenhängen.
Es ist im Allgemeinen wünschenswert, dass zwei Prüfungen durchgeführt werden: eine Kurzzeitprüfung (zwei bis vier Wochen lang) und eine Langzeitprüfung. Für die Dauer der Langzeitprüfung sind die klinischen Anwendungsbedingungen maßgeblich. Ihr Ziel ist es, eventuelle Nebenwirkungen zu beschreiben, auf die in den klinischen Studien besonderes Augenmerk gerichtet werden sollte. Die Dauer ist in den von der Agentur veröffentlichten einschlägigen Leitlinien festgelegt.
Genotoxizität
Das Ziel der Untersuchungen des mutagenen und clastogenen Potenzials ist der Nachweis von Veränderungen, die der Stoff im Erbgut eines Individuums oder einer Zelle verursachen kann. Mutagene Stoffe können eine Gefahr für die Gesundheit darstellen, weil die Exposition gegenüber einem Mutagen das Risiko, eine Keimzellmutation auszulösen, die zu einer Erbkrankheit führen kann, und das Risiko somatischer Mutationen einschließlich solcher, die zu Krebserkrankungen führen,, in sich trägt. Diese Untersuchungen sind für jeden neuen Wirkstoff verbindlich.
Karzinogenität
Untersuchungen auf kanzerogene Wirkungen werden gewöhnlich gefordert:
Diese Untersuchungen sind für jedes Arzneimittel vorzunehmen, bei dem davon auszugehen ist, dass es über einen längeren Zeitraum hinweg entweder kontinuierlich oder wiederholt mit Unterbrechungen an einem Patienten zur klinischen Anwendung kommt.
Diese Studien sind für einige Arzneimittel empfohlen, falls Anlass zur Besorgnis wegen ihres karzinogenen Potenzials besteht, z. B. aufgrund von Arzneimitteln der gleichen Klasse oder mit ähnlicher Struktur oder aufgrund von Belegen aus Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung.
Studien mit eindeutig genotoxischen Verbindungen sind nicht erforderlich, da bei ihnen davon ausgegangen wird, dass es sich um über Artengrenzen hinweg wirkende Karzinogene handelt, die eine Gefahr für den Menschen bedeuten. Ist ein derartiges Arzneimittel für eine längere Verabreichung am Menschen bestimmt, so kann eine Langzeitstudie erforderlich sein, um frühe tumorerzeugende Wirkungen zu erkennen.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Es sind geeignete Tests zur Untersuchung einer möglichen Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsfunktionen sowie von Schäden für die Nachkommen durchzuführen.
Diese Tests umfassen Studien über die Wirkung auf die männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsfunktionen, Studien über die toxischen und teratogenen Wirkungen auf allen Entwicklungsstufen von der Empfängnis bis zur Geschlechtsreife sowie über latente Wirkungen, wenn das zu untersuchende Arzneimittel an weiblichen Tieren während der Trächtigkeit verabreicht wurde.
Ein Unterlassen dieser Tests ist angemessen zu begründen.
Je nach vorgesehener Anwendung des Arzneimittels können zusätzliche Studien über die Entwicklung bei Verabreichung des Arzneimittels an die Nachkommenschaft gerechtfertigt sein.
Studien der Embryo-/Fetotoxizität sind in der Regel an zwei Säugetierarten durchzuführen, wobei eine davon keine Nagetierart sein darf. Peri- und postnatale Studien sind an mindestens einer Tierart durchzuführen. Ist von einer bestimmten Art bekannt, dass ihr Stoffwechsel bei einem Arzneimittel dem des Menschen ähnelt, so ist es wünschenswert, dass diese Art einbezogen wird. Ferner ist es wünschenswert, dass eine der Arten mit jener übereinstimmt, an der die Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung durchgeführt wurden.
Bei der Festlegung des Studiendesigns ist der wissenschaftliche Kenntnisstand zum Zeitpunkt der Antragstellung zu berücksichtigen.
lokale Verträglichkeit
Ziel von Studien über die lokale Verträglichkeit ist es festzustellen, ob Arzneimittel (sowohl ihre Wirkstoffe als auch ihre Hilfsstoffe) an jenen Körperstellen vertragen werden, mit denen sie aufgrund ihrer Verabreichung bei der klinischen Anwendung in Berührung kommen können. Die Versuchsstrategie sollte es erlauben, etwaige mechanische Wirkungen der Verabreichung oder rein physikalisch-chemische Folgen des Arzneimittels von toxikologischen oder pharmakodynamischen Wirkungen zu unterscheiden.
Die Versuche zur lokalen Verträglichkeit sind mit dem Präparat durchzuführen, das für die Anwendung am Menschen entwickelt wird, wobei das Vehikel und/oder die Hilfsstoffe bei der Behandlung der Kontrollgruppe(n) zu verwenden sind. Falls erforderlich, umfasst dies auch positive Kontrollen/Referenzstoffe.
Die Konzeption der Versuche zur lokalen Verträglichkeit (Auswahl der Arten, Dauer, Verabreichungshäufigkeit und -weg, Dosierung) richtet sich nach dem zu untersuchenden Problem und den vorgeschlagenen Verabreichungsbedingungen für die klinische Anwendung. Es ist gegebenenfalls eine Bewertung der Reversibilität lokaler Schädigungen vorzunehmen.
Tierversuche können durch validierte In-vitro-Tests ersetzt werden, sofern die Testergebnisse hinsichtlich ihrer Qualität und Verwendbarkeit für die Sicherheitsbewertung vergleichbar sind.
Bei chemischen Stoffen, die (z. B. dermal, rektal, vaginal) auf die Haut aufgebracht werden, ist das sensibilisierende Potenzial zumindest anhand eines der derzeit verfügbaren Testsysteme (Mehrschweinchentest oder lokaler Lymphknotentest) zu bewerten.
5. MODUL 5: BERICHTE ÜBER KLINISCHE STUDIEN
5.1. Format und Präsentation
Modul 5 hat folgenden allgemeinen Aufbau:
5.2. Inhalt: wesentliche Grundsätze und Anforderungen
Besonderes Augenmerk ist auf die folgenden Einzelelemente zu richten:
Die gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe i) und Artikel 10 Absatz 1 bereitzustellenden klinischen Angaben müssen es erlauben, zu einer hinreichend begründeten und wissenschaftlich fundierten Aussage darüber zu gelangen, ob das Arzneimittel die Kriterien zur Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen erfüllt. Aus diesem Grunde müssen die Ergebnisse aller ärztlichen und klinischen Prüfungen, und zwar sowohl die günstigen als auch die ungünstigen Ergebnisse, vorgelegt werden.
Im Vorfeld von klinischen Prüfungen müssen stets geeignete pharmakologische und toxikologische Tests stattfinden, die entsprechend den Anforderungen von Modul 4 dieses Anhangs an Tieren durchzuführen sind. Der Prüfer muss sich mit den Schlussfolgerungen der pharmakologischen und toxikologischen Studien vertraut machen, daher muss ihm der Antragsteller zumindest die Informationen für Prüfer zur Verfügung stellen, die alle einschlägigen Daten umfasst, welche vor dem Anlaufen einer klinischen Prüfung bekannt sind, einschließlich der chemischen, pharmazeutischen und biologischen Daten sowie der toxikologischen, pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Daten aus Tierversuchen und der Ergebnisse früherer klinischer Prüfungen, wobei Art, Umfang und Dauer der vorgeschlagenen Prüfung anhand von geeigneten Daten zu begründen sind. Auf Anforderung sind die vollständigen pharmakologischen und toxikologischen Berichte bereitzustellen. Bei Verwendung von Material menschlichen oder tierischen Ursprungs sind vor Versuchsbeginn alle erforderlichen Maßnahmen zu treffen um sicherzustellen, dass keine Krankheitserreger übertragen werden.
Die Zulassungsinhaber müssen dafür Sorge tragen, dass — abgesehen von der medizinischen Akte des Prüfungsteilnehmers — die wesentlichen Unterlagen für die klinische Prüfung (einschließlich der Prüfbögen) von den Eigentümern der Daten aufbewahrt werden:
Die medizinische Akte des Prüfungsteilnehmers sollte gemäß den geltenden Rechtsvorschriften und in Übereinstimmung mit der in der Klinik, in der Einrichtung oder der privat üblichen Höchstaufbewahrungsdauer aufbewahrt werden.
Die Unterlagen können jedoch noch länger aufbewahrt werden, falls geltende gesetzliche Bestimmungen oder eine Vereinbarung mit dem Sponsor dies verlangen. Der Sponsor ist dafür zuständig, das Krankenhaus, die Einrichtung oder die Praxis zu informieren, wenn diese Unterlagen nicht länger aufbewahrt zu werden brauchen.
Der Sponsor bzw. andere Personen, in deren Besitz sich die Daten befinden, müssen alle Versuchsunterlagen solange aufbewahren, wie das Arzneimittel zugelassen ist. Dazu gehören der Prüfplan mit der Begründung, Zielsetzung, statistischen Konzeption und Methodik der Prüfung sowie die Bedingungen, unter denen sie durchgeführt und geleitet wird, und ausführliche Angaben zum Prüfpräparat, dem Referenzarzneimittel und oder dem Placebo, die verwendet werden, die Standardarbeitsanweisungen (SOP), alle schriftlichen Stellungnahmen zum Prüfplan und zu den Verfahren, die Prüferinformation, die Prüfbögen für jede Versuchsperson, der Abschlussbericht, und gegebenenfalls die Auditbescheinigung(en). Nachdem keine Zulassung für das Arzneimittel mehr besteht, ist der Abschlussbericht vom Sponsor oder von anderen Personen, in deren Besitz er sich danach befindet, weitere fünf Jahren lang aufzubewahren.
Bei innerhalb der Europäischen Gemeinschaft durchgeführten Prüfungen muss der Zulassungsinhaber zudem zusätzliche Vorkehrungen treffen, damit die Dokumentation gemäß der Richtlinie 2001/20/EG aufbewahrt wird und ausführliche Leitlinien umgesetzt werden.
Gehen die Daten in andere Hände über, so ist dies zu dokumentieren.
Sämtliche Daten und Unterlagen sind den zuständigen Behörden auf Aufforderung zur Verfügung zu stellen.
Die Angaben über jede klinische Prüfung müssen so ausführlich sein, dass sie eine objektive Beurteilung gestatten. Dazu gehören:
Die vorstehend genannten Angaben zu den klinischen Prüfungen sind an die zuständigen Behörden zu übermitteln. Der Antragsteller kann jedoch in Abstimmung mit den zuständigen Behörden Teile dieser Angaben weglassen. Vollständige Unterlagen sind bei Aufforderung unverzüglich vorzulegen.
Der Prüfer muss anhand der Prüfungsergebnisse seine Schlussfolgerungen ziehen und eine Aussage über Folgendes treffen: die Unbedenklichkeit des Arzneimittels bei bestimmungsgemäßem Gebrauch, seine Verträglichkeit, seine Wirksamkeit unter Angabe aller zweckdienlichen Informationen über Indikationen, Gegenanzeigen, Dosierung und durchschnittliche Behandlungsdauer sowie über besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Behandlung und die klinischen Symptome bei Überdosierung. Bei einer multizentrischen Studie muss der Hauptprüfer stellvertretend für alle Prüfzentren in seinen Schlussfolgerungen zu den Ergebnissen eine Aussage über die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Prüfpräparats treffen.
Die klinischen Beobachtungen sind für jede Prüfung zusammenzufassen. Dabei ist Folgendes anzugeben:
Anzahl und Geschlecht der behandelten Prüfungsteilnehmer,
Auswahl und Zusammensetzung der untersuchten Patientengruppen nach ihrem Alter sowie Vergleichstests,
Anzahl der vorzeitig aus den Prüfungen ausgeschlossenen ausgeschiedenen Patienten sowie die Gründe dafür,
bei kontrollierten Prüfungen, die unter den beschriebenen Bedingungen durchgeführt wurden, Angaben darüber, ob die Kontrollgruppe:
die Häufigkeit, mit der unerwünschte Wirkungen beobachtet wurden,
nähere Angaben darüber, ob sich in der Gruppe Risikopatienten befinden (ältere Menschen, Kinder, Frauen während Schwangerschaft oder Menstruation), oder Patienten, deren physiologischer oder pathologischer Zustand besonders zu berücksichtigen ist;
Parameter oder Bewertungskriterien bezüglich der Wirksamkeit und die entsprechenden Ergebnisse;
eine statistische Bewertung der Ergebnisse, wenn diese in der Konzeption der Versuche vorgesehen ist, sowie der Variabilität.
Ferner muss der Prüfer stets seine Beobachtungen zu folgenden Punkten mitteilen:
etwaige Anzeichen einer Gewöhnung, Sucht oder Entwöhnung,
festgestellte Wechselwirkungen mit gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln,
Kriterien, anhand deren bestimmte Patienten von den Prüfungen ausgeschlossen wurden,
alle Todesfälle, die während der Prüfung oder in der Folgezeit auftraten.
Angaben über neue Stoffkombinationen müssen den für ein neues Arzneimittel vorgeschriebenen Angaben entsprechen und die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dieser Kombination belegen.
Fehlen Daten ganz oder teilweise, so ist dies zu begründen. Kommt es im Verlauf der Prüfungen zu unerwarteten Ergebnissen, sind weitere präklinische, toxikologische und pharmakologische Tests vorzunehmen und zu überprüfen.
Ist das Arzneimittel zur Verabreichung über einen längeren Zeitraum bestimmt, sind etwaige Änderungen der pharmakologischen Wirkung bei wiederholter Verabreichung anzugeben und die Langzeitdosierung festzulegen.
5.2.1. Berichte über biopharmazeutische Studien
Berichte über biopharmazeutische Studien, über vergleichende Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien, Berichte über In-vitro-/In-vivo-Korrelationsstudien und über bioanalytische und analytische Verfahren sind vorzulegen.
Ferner ist die Bioverfügbarkeit festzustellen, wenn dies erforderlich ist, um die Bioäquivalenz für das Arzneimittel gemäß Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) nachzuweisen.
5.2.2. Berichte über Studien zur Pharmakokinetik unter Einsatz von menschlichem Biomaterial
Im Sinne dieses Anhangs sind unter menschlichem Biomaterial sämtliche Proteine, Zellen, Gewebe und verwandten Materialien, die vom Menschen gewonnen und in vitro oder ex vivo verwendet werden, um die pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneistoffen zu bewerten, zu verstehen.
In dieser Hinsicht sind Berichte über Studien zur Plasmaproteinbindung, zur hepatischen Metabolisierung und zu Wirkstoffwechselwirkungen sowie Studien, die anderes menschliches Biomaterial verwenden, vorzulegen.
5.2.3. Berichte über pharmakokinetische Studien am Menschen
Die folgenden pharmakokinetischen Merkmale sind zu beschreiben:
Klinisch bedeutsame Faktoren, darunter auch die Bedeutung der kinetischen Daten für das Dosierungsschema, insbesondere bei Risikopatienten, sowie die Unterschiede zwischen dem Menschen und den in den präklinischen Studien eingesetzten Tierarten, sind zu beschreiben.
Neben den pharmakokinetischen Standardstudien mit Mehrfachstichproben können sich auch populationsbezogene Pharmakokinetikanalysen, die auf wenigen Stichproben während der klinischen Studien beruhen, mit Fragen zum Einfluss innerer und äußerer Faktoren auf die Variabilität des Verhältnisses zwischen Dosis und pharmakokinetischer Reaktion befassen. Es sind Berichte über Studien zur Pharmakokinetik und anfänglichen Verträglichkeit bei gesunden Probanden und Patienten, Berichte über pharmakokinetische Studien zur Bewertung des Einflusses externer und interner Faktoren und Berichte über populationsbezogene Pharmakokinetikstudien vorzulegen.
Soll das Arzneimittel gewöhnlich in Verbindung mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, so sind Angaben über die Versuche bei gleichzeitiger Verabreichung zu machen, die zum Nachweis einer möglichen Änderung der pharmakologischen Wirkung durchgeführt werden.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen dem Wirkstoff und anderen Arzneimitteln oder Stoffen sind zu untersuchen.
5.2.4. Berichte über pharmakodynamische Studien am Menschen
Die pharmakodynamische Wirkung in Korrelation zur Wirksamkeit ist nachzuweisen. Dies umfasst auch:
Es ist die pharmakodynamische Wirkung unabhängig von der Wirksamkeit zu beschreiben.
Der Nachweis pharmakodynamischer Wirkungen am Menschen ist allein nicht ausreichend für die Begründung der Schlussfolgerungen über eine etwaige besondere therapeutische Wirkung.
Soll das Arzneimittel gewöhnlich in Verbindung mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, so sind Angaben bezüglich der Versuche über die gleichzeitige Verabreichung zu machen, die zum Nachweis einer möglichen Änderung der pharmakologischen Wirkung durchgeführt werden.
Pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen dem Wirkstoff und anderen Arzneimitteln oder Stoffen sind zu prüfen.
5.2.5. Berichte über Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
5.2.5.1. Berichte über kontrollierte klinische Studien zur angegebenen Indikation
Klinische Prüfungen sind in der Regel als „kontrollierte klinische Prüfungen“ und soweit möglich randomisiert durchzuführen, wobei zum Vergleich je nach Einzelfall ein Placebo oder ein bereits bekanntes Arzneimittel mit nachgewiesenem therapeutischen Wert heranzuziehen ist. Jedes andere Prüfdesign ist zu begründen. Die Behandlung der Kontrollgruppen wird sich von Fall zu Fall unterscheiden und auch von ethischen Erwägungen und dem therapeutischen Bereich abhängen; so kann der Wirksamkeitsvergleich zwischen einem neuen Arzneimittel und einem bereits bekannten bisweilen einem Wirkungsvergleich mit einem Placebo vorzuziehen sein.
Soweit möglich müssen, vor allem bei Prüfungen, bei denen die Wirkung des Arzneimittels nicht objektiv messbar ist, Maßnahmen, einschließlich Randomisierung und Verblindung, getroffen werden, um Verzerrungen zu vermeiden.
Der Prüfplan muss eine ausführliche Beschreibung der anzuwendenden statistischen Methoden, die Anzahl der Patienten und Gründe für ihre Einbeziehung (einschließlich Berechnungen zur Aussagekraft der Prüfung), das anzuwendende Signifikanzniveau und eine Beschreibung der statistischen Einheit enthalten. Die zur Vermeidung von Verzerrungen angewandten Maßnahmen, insbesondere Randomisierungsmethoden, sind zu dokumentieren. Eine korrekt durchgeführte Untersuchung darf nicht durch eine Prüfung mit einer großen Teilnehmerzahl ersetzt werden.
Die Daten zur Unbedenklichkeit sind unter Beachtung der von der Kommission veröffentlichten Leitlinien zu überprüfen, wobei Ereignissen, die zur Veränderung der Dosis führen oder eine Begleitmedikation erforderlich machen, sowie schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, Ereignissen, die zum Ausscheiden des Teilnehmers führen, und Todesfällen besondere Aufmerksamkeit zu schenken ist. Etwaige Risikopatienten oder -patientengruppen sind zu identifizieren, und es ist besondere Aufmerksamkeit auf Patienten mit potenziell schwacher Konstitution zu richten, wie Kinder, Schwangere, ältere Menschen, Menschen mit ausgeprägten Stoffwechsel- oder Ausscheidungsanomalien usw., die möglicherweise in geringer Anzahl vertreten sind. Die Bedeutung der Sicherheitsbewertung für die Anwendungsmöglichkeiten des Arzneimittels sind zu beschreiben.
5.2.5.2. Berichte über unkontrollierte klinische Studien, Berichte über Analysen der Daten aus mehr als einer Studie und weitere Berichte über klinische Studien
Diese Berichte sind vorzulegen.
5.2.6. Erfahrungsberichte nach dem Inverkehrbringen
Ist das Arzneimittel bereits in Drittländern zugelassen, so sind Angaben bezüglich der Nebenwirkungen des betreffenden Arzneimittels und der Arzneimittel, die den (die) gleichen Wirkstoff(e) enthalten, wenn möglich im Verhältnis zur Anwendungsrate zu machen.
5.2.7. Prüfbögen und Datenblätter
Bei Einreichung entsprechend den von der Agentur veröffentlichten Leitlinien sind die Prüfbögen und die Datenblätter der einzelnen Patienten vorzulegen, wobei die gleiche Reihenfolge wie bei den Berichten der klinischen Studien einzuhalten und anhand der Studien ein Verzeichnis zu erstellen ist.
TEIL II
SPEZIFISCHE ZULASSUNGSANTRÄGE UND ANFORDERUNGEN
Bedingt durch ihre besonderen Merkmale, ist es bei manchen Arzneimitteln erforderlich, sämtliche in Teil I dieses Anhangs festgelegten Anforderungen an den Antrag anzupassen. Um diesen besonderen Umständen Rechnung zu tragen, ist von den Antragstellern eine entsprechend angepasste Präsentation des Antragsdossiers einzuhalten.
1. ALLGEMEINE MEDIZINISCHE VERWENDUNG
Bei in Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer ii) genannten Arzneimitteln, deren Wirkstoff(e) „allgemein medizinisch verwendet wird (werden)“, und die eine anerkannte Wirksamkeit sowie einen annehmbaren Grad an Unbedenklichkeit aufweisen, gelten die folgenden Sonderregelungen.
Der Antragsteller hat die Module 1, 2 und 3, wie in Teil I dieses Anhangs beschrieben, vorzulegen.
Anstatt der Module 4 und 5 ist anhand einer ausführlichen wissenschaftlichen Bibliographie auf präklinische und klinische Fragen einzugehen.
Die nachstehenden spezifischen Regeln gelten für den Nachweis der „allgemeinen medizinischen Verwendung“:
Für den Nachweis, dass Bestandteile von Arzneimitteln allgemein medizinisch verwendet werden, sind folgende Faktoren maßgeblich:
Daher können zum Nachweis der allgemeinen medizinischen Verwendung verschiedener Stoffe auch verschiedene Zeiträume erforderlich sein. Der zum Nachweis der allgemeinen medizinischen Verwendung eines Arzneimittelbestandteils erforderliche Zeitraum darf jedoch nicht kürzer als ein Jahrzehnt sein, nachdem der betreffende Stoff erstmals systematisch und dokumentiert in der Gemeinschaft als Arzneimittel verwendet wurde.
Die Unterlagen, die vom Antragsteller eingereicht werden, sollten alle Aspekte der Unbedenklichkeits- und/oder Wirksamkeitsbewertung abdecken und müssen einen Überblick über die einschlägigen Veröffentlichungen umfassen bzw. auf einen solchen verweisen; dabei sind vor und nach dem Inverkehrbringen durchgeführte Studien und wissenschaftliche Veröffentlichungen über die vorliegenden Erfahrungen in Form von epidemiologischen Studien, insbesondere vergleichenden epidemiologischen Studien, zu berücksichtigen. Alle Unterlagen, sowohl günstige als auch ungünstige sind vorzulegen. Insbesondere ist zu klären, dass „biobliographischer Verweis“ auf andere Informationsquellen (beispielsweise Untersuchungen nach dem Inverkehrbringen, epidemiologische Studien, usw.) und nicht nur Versuche und Prüfungen als gültiger Nachweis für die Sicherheit und Wirksamkeit eines Erzeugnisses dienen können, wenn der Antragsteller hinreichend erläutert und begründet, warum er diese Informationsquellen anführt.
Besondere Aufmerksamkeit ist auf etwaige fehlende Informationen zu richten und es ist zu begründen, warum der Nachweis eines annehmbaren Grades an Unbedenklichkeit und/oder Wirksamkeit erbracht werden kann, obwohl bestimmte Studien fehlen.
Aus den präklinischen und/oder klinischen Übersichten muss hervorgehen, inwiefern vorgelegte Daten, die ein anderes als das in den Verkehr zu bringende Arzneimittel betreffen, relevant sind. Es ist zu beurteilen, ob das geprüfte Arzneimittel ungeachtet der bestehende Unterschiede als demjenigen Arzneimittel gleich betrachtet werden kann, für das der Zulassungsantrag gestellt wurde.
Nach dem Inverkehrbringen gemachte Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln, die die gleichen Bestandteile enthalten, sind von besonderer Bedeutung und die Antragsteller müssen diesen Aspekt besonders berücksichtigen.
2. ARZNEIMITTEL, DIE IM WESENTLICHEN EINEM BEREITS ZUGELASSEN ARZNEIMITTEL GLEICHEN
Anträge, die auf Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer i) beruhen (im Wesentlichen gleichende Arzneimittel), müssen die unter Modul 1, 2 und 3 von Teil I dieses Anhangs beschriebenen Angaben enthalten, vorausgesetzt der Antragsteller hat die Zustimmung des Inhabers der Originalzulassung erhalten, auf den Inhalt von dessen Modul 4 und 5 Bezug zu nehmen.
Anträge, die auf Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer iii) beruhen (im Wesentlichen gleichende Arzneimittel, d. h. Generika) müssen die in Modul 1, 2 und 3 von Teil I dieses Anhangs beschriebenen Angaben sowie Angaben enthalten, die die Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz zu dem Originalarzneimittel belegen, sofern dieses kein biologisches Arzneimittel ist (siehe Teil II, Absatz 4: Im Wesentlichen gleiche biologische Arzneimittel).
Bei diesen Arzneimitteln müssen die präklinischen/klinischen Überblicke/Zusammenfassungen insbesondere auf folgende Elemente abstellen:
3. UNTER BESONDEREN UMSTÄNDENERFORDERLICHE ZUSÄTZLICHE ANGABEN
Enthält der Wirkstoff eines im Wesentlichen gleichen Arzneimittels die gleiche therapeutisch wirksame Komponente wie das zugelassene Originalarzneimittel, jedoch in Verbindung mit einem anderen Salz/Ester/Derivatkomplex, ist anhand von Belegen nachzuweisen, dass es zu keiner Änderung in der Pharmakokinetik der therapeutisch wirksamen Komponente, der Pharmakodynamik und/oder der Toxizität kommt, die zur Änderung des Unbedenklichkeits-/Wirksamkeitsprofil führen könnte. Ist dies nicht der Fall, so gilt diese Verbindung als neuer Wirkstoff.
Ist ein Arzneimittel für eine andere therapeutische Anwendung bestimmt, liegt es in einer anderen Darreichungsform vor oder soll es auf anderen Wegen, in anderen Dosen oder einer anderen Dosierung verabreicht werden, so sind die Ergebnisse entsprechender toxikologischer und pharmakologischer Versuche und/oder klinischer Prüfungen vorzulegen.
4. BIOLOGISCHE ARZNEIMITTEL, DIE IM WESENTLICHEN EINEM BERETIS ZUGELASSENEN ARZNEIMITTEL GLEICHEN
Die Bestimmungen von Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer iii) reichen gegebenenfalls für biologische Arzneimittel nicht aus. Gestatten die Angaben, die für sich im Wesentlichen gleiche Arzneimittel (Generika) erforderlich sind, einen solchen Nachweis jedoch nicht für zwei biologische Arzneimittel, sind zusätzliche Angaben, insbesondere das toxikologische und klinische Profil, vorzulegen.
Stellt ein unabhängiger Antragsteller einen Zulassungsantrag für ein biologisches Arzneimittel im Sinne von Teil I Nummer 3.2 dieses Anhangs und verweist dabei nach Ablauf der Schutzfrist der Zulassungsdaten auf ein Originalarzneimittel, für welches in der Gemeinschaft bereits eine Zulassung erteilt wurde, so gilt Folgendes:
Die allgemeinen Grundsätze, die anzuwenden sind, sind Gegenstand eines von der Agentur veröffentlichten Leitfadens, der die Merkmale des betreffenden biologischen Arzneimittels berücksichtigt. Hat das zugelassene Originalarzneimittel mehr als eine Indikation, so sind Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des diesem angeblich gleichenArzneimittels zu begründen oder, falls erforderlich, für jede der behaupteten Indikationen einzeln nachzuweisen.
5. FIXE KOMBINATIONEN
Anträge, die auf Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe b) beruhen, beziehen sich auf neue Arzneimittel, die aus mindestens zwei Wirkstoffen bestehen, welche bisher als feste Kombination nicht als Arzneimittel zugelassen waren.
Bei solchen Anträgen ist ein vollständiges Dossier (Modul 1 bis 5) für die feste Kombination als Arzneimittel einzureichen. Gegebenenfalls sind Angaben zu den Herstellungsstandorten und zur Unbedenklichkeitsbewertung hinsichtlich Fremd-Agenzien vorzulegen.
6. UNTERLAGEN BEI ANTRÄGEN UNTER AUSSERGEWÖHNLICHEN UMSTÄNDEN
Kann ein Antragsteller, wie in Artikel 22 vorgesehen, nachweisen, dass er keine vollständigen Auskünfte über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei bestimmungsgemäßem Gebrauch erteilen kann, weil
kann unter bestimmten spezifischen Auflagen eine Zulassung erteilt werden.
Diese Auflagen können Folgendes umfassen:
7. GEMISCHTE ZULASSUNGSANTRÄGE
Unter gemischten Zulassungsanträgen sind Anträge zu verstehen, bei denen das Modul 4 und/oder 5 aus einer Kombination von Berichten begrenzter präklinischer und/oder klinischer vom Antragsteller durchgeführter Studien und aus bibliografischen Unterlagen besteht. Jedes übrige Modul entspricht dem in Teil I dieses Anhangs beschriebenen Aufbau. Die zuständige Behörde entscheidet je nach Einzelfall, ob die vom Antragsteller vorgelegte Form zulässig ist.
TEIL III:
BESONDERE ARZNEIMITTEL
In diesem Teil werden für bestimmte Arzneimittel je nach deren Eigenart spezifische Anforderungen festgelegt.
1. BIOLOGISCHE ARZNEIMITTEL
1.1. Aus Plasma gewonnene Arzneimittel
Bei Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma gewonnen werden, können für Ausgangsstoffe, die aus menschlichem Blut/Plasma gewonnen werden, abweichend von den Bestimmungen von Modul 3 die in den „Angaben über Ausgangs- und Rohstoffe“ genannten Anforderungen an das Dossier durch eine Plasma-Stammdokumentation (Plasma Master File), die gemäß dem vorliegenden Teil III bescheinigt ist, ersetzt werden.
a) Grundlagen
Im Sinne dieses Anhangs gilt:
b) Inhalt
Nach Artikel 109 der Richtlinie 2001/83/EG, geändert durch die Richtlinie 2002/98/EG ( 28 ), der die Auswahl von Spendern und die Prüfung von Spenden regelt, muss die Plasma-Stammdokumentation Angaben über das als Ausgangs-/Rohstoff verwendete Plasma enthalten, und zwar insbesondere:
die Herkunft des Plasmas
Angaben über die Zentren und Einrichtungen, in denen die Blut-/Plasmaentnahme erfolgt, einschließlich Inspektion und Genehmigung, sowie epidemiologische Daten über durch Blut übertragbare Krankheiten;
Angaben über Zentren oder Einrichtungen, in denen die Spenden und Plasmapools getestet werden, einschließlich Inspektions- und Genehmigungsstatus;
Auswahl-/Ausschlusskriterien für Blut-/Plasmaspender;
welches System eingerichtet wurde, um den Weg jeder Spende von der Einrichtung zur Blut-/Plasmaentnahme bis hin zu den Fertigprodukten und umgekehrt nachvollziehen zu können;
die Qualität und Sicherheit des Plasmas
Einhaltung der Monografien des Europäischen Arzneibuchs;
Testung von Blut-/Plasmaspenden und -pools auf Krankheitserreger, einschließlich Angaben zu den Testverfahren und bei Plasmapools Validierungsdaten zu den verwendeten Tests;
technische Merkmale der Beutel für die Blut- und Plasmaentnahme, einschließlich Angaben zu den verwendeten Antikoagulans-Lösungen;
Bedingungen für Lagerung und Transport des Plasmas;
Verfahren für Sperrlager und/oder eine Quarantänezeit;
Charakterisierung des Plasmapools.
das System, das zwischen dem Hersteller des aus Plasma gewonnenen Arzneimittels bzw. dem Plasmafraktionierer/-verarbeiter einerseits und den Zentren oder Einrichtungen zur Blut-/Plasmaentnahme und -testung andererseits eingerichtet wurde und in dem die Bedingungen für ihre Zusammenarbeit und ihre vereinbarten Spezifikationen festgelegt sind.
Zusätzlich muss die Plasma-Stammdokumentation eine Liste aller Arzneimittel umfassen, für die sie gilt, unabhängig davon, ob bereits eine Zulassung für sie erteilt wurde oder ob ihr Zulassungsverfahren noch andauert, darunter auch die Arzneimittel, die in Artikel 2 der Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln genannt sind.
c) Evaluierung und Zertifizierung
1.2. Vakzine
Bei Humanimpfstoffen und abweichend von den Bestimmungen über den/die Wirkstoff(e) in Modul 3 gelten die folgenden Anforderungen, wenn sie auf der Verwendung einer Impfantigen-Stammdokumentation (Vaccine Antigen Master File) beruhen.
Das Dossier für einen Antrag auf Zulassung anderer Impfstoffe als Influenzavakzine für den Menschen muss für jedes Impfantigen, das Wirkstoff dieses Vakzins ist, eine Impfantigen-Stammdokumentation beinhalten.
a) Grundlagen
Im Sinne dieses Anhangs gilt:
b) Inhalt
Die Impfantigen-Stammdokumentation muss die folgenden Angaben enthalten, die dem betreffenden Abschnitt (Wirkstoff) von Modul 3 über „Qualitätsdaten“, wie in Teil I dieses Anhangs beschrieben, zu entnehmen sind:
Allgemeine Angaben einschließlich Angaben zur Übereinstimmung mit der/den Monographie(n) des Europäischen Arzneibuchs.
Angaben zur Herstellung des Wirkstoffs: darunter fallen der Herstellungsprozess, die Angaben über Ausgangs- und Rohstoffe, spezifische Maßnahmen zur Unbedenklichkeitsbewertung hinsichtlich TSE und Fremd-Agenzien sowie die Anlagen und Einrichtungen.
Charakterisierung des Wirkstoffs
Qualitätskontrolle des Wirkstoffs
Referenzstandards und -materialien
Behältnis und Verschlusssystem des Wirkstoffs
Stabilität des Wirkstoffs
c) Evaluierung und Zertifizierung
2. RADIOPHARMAZEUTIKA UND IHRE VORSTUFEN
2.1. Radiopharmazeutika
Für die Zwecke dieses Kapitels ist für Anträge nach Artikel 6 Absatz 2 und Artikel 9 ein vollständiges Dossier einzureichen, das folgende spezifischen Einzelheiten enthalten muss:
Modul 3
Bei Kits von radioaktiven Arzneimitteln, die nach Lieferung durch den Hersteller radioaktiv markiert werden, wird jener Teil der Formulierung als Wirkstoff betrachtet, der das Radionuklid tragen oder binden soll. Die Beschreibung des Herstellungsverfahrens muss auch Einzelheiten über die Herstellung des Kits und Einzelheiten der empfohlenen Endverarbeitung zur Herstellung des radioaktiven Arzneimittels enthalten. Die erforderlichen Spezifikationen des Radionuklids sind gegebenenfalls im Einklang mit der allgemeinen Monografie oder den spezifischen Monografien des Europäischen Arzneibuchs zu beschreiben. Darüber hinaus sind alle für die radioaktive Markierung notwendigen Bestandteile anzugeben. Auch die Struktur der radioaktiv markierten Verbindung ist zu beschreiben.
Für Radionuklide müssen die entsprechenden nuklearen Reaktionen erörtert werden.
In einem Generator sind sowohl Mutter- als auch Tochterradionuklide als Wirkstoffe zu betrachten.
Es sind ausführliche Angaben zur Art des Radionuklids, der Identität des Isotops, zu wahrscheinlichen Verunreinigungen, zum Träger, der Verwendung und der spezifischen Aktivität zu machen.
Zu den Ausgangsstoffen gehören auch Bestrahlungs-Targetmaterial.
Es sind Aussagen zur chemischen/radiochemischen Reinheit und ihrem Zusammenhang mit der biologischen Verteilung vorzulegen.
Es sind die Radionuklid-Reinheit, die radiochemische Reinheit und die spezifische Aktivität zu beschreiben.
Für Generatoren sind Einzelheiten über die Untersuchungen mit Mutter- und Tochterradionukliden erforderlich. Für Generator-Eluate sind Untersuchungen für Mutter-Radionuklide und für andere Komponenten des Generatorsystems vorzulegen.
Die Anforderung, den Gehalt an Wirkstoffen als Masse der aktiven Einheiten anzugeben, gilt nur für Kits von radioaktiven Arzneimitteln. Für Radionuklide ist die Radioaktivität in Becquerel zu einem bestimmten Datum und, falls erforderlich, zu einer bestimmten Zeit unter Verweis auf die Zeitzone anzugeben. Die Art der emittierten Strahlung ist anzugeben.
Für Kits von radioaktiven Arzneimitteln müssen die Spezifikationen des Fertigarzneimittels Tests über die Wirkung der Arzneimittel nach radioaktiver Markierung enthalten. Geeignete Kontrollen der radioaktiv markierten Verbindung hinsichtlich ihrer radiochemischen und radionukliden Reinheit müssen beschrieben sein. Jedes für die radioaktive Markierung wesentliche Material ist zu identifizieren und zu prüfen.
Für Radionuklidgeneratoren, Radionuklidkits und radioaktiv markierte Arzneimittel sind Angaben zur Stabilität bzw. Haltbarkeit zu machen. Die Haltbarkeit von radioaktiven Arzneimitteln in Mehrdosen-Behältnissen während der Anwendung ist zu dokumentieren.
Modul 4
Es ist bekannt, dass mit einer Strahlendosis toxische Wirkungen verbunden sein können. Bei diagnostischer Anwendung ist dies eine Folge der Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln; bei therapeutischer Anwendung ist es die erwünschte Wirkung. Die Bewertung der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von radioaktiven Arzneimitteln muss daher die Anforderungen an die Arzneimittel und Aspekte der Strahlendosimetrie einbeziehen. Die Strahlenexposition von Organen/Geweben ist zu dokumentieren. Schätzwerte der absorbierten Strahlendosis sind nach einem spezifizierten international anerkannten System über einen besonderen Verabreichungsweg zu berechnen.
Modul 5
Die Ergebnisse der klinischen Prüfungen sind vorzulegen, anderenfalls ist dies in den klinischen Übersichten zu begründen.
2.2. Vorstufen von Radiopharmazeutika zum Zweck der radioaktiven Markierung
Im spezifischen Fall einer Radiopharmazeutika-Vorstufe, die nur zum Zweck der radioaktiven Markierung bestimmt ist, muss das Hauptziel darin bestehen, Angaben zu den möglichen Folgen einer zu niedrigen radioaktiven Markierungsausbeute oder einer In-vivo-Dissoziation des radioaktiv markierten Produkts zu machen, d. h. zu Fragen hinsichtlich der Wirkung von freien Radionukliden im Patienten. Ferner ist es erforderlich, einschlägige Angaben zur berufsbedingten Gefährdung vorzulegen, d. h. zur Strahlenexposition des Krankenhauspersonals und der Umwelt.
Es sind insbesondere die folgenden Angaben vorzulegen:
Modul 3
Die Bestimmungen von Modul 3 gelten gegebenenfalls für die Registrierung von Radiopharmazeutika-Vorstufen entsprechend vorstehender Definition (Buchstaben a bis i).
Modul 4
Was die Toxizität bei einmaliger und bei wiederholter Verabreichung angeht, so sind die Ergebnisse von Studien vorzulegen, welche in Übereinstimmung mit den Bestimmungen über die gute Laborpraxis durchgeführt wurden, die in der Richtlinie 87/18/EWG und der Richtlinie 88/320/EWG des Rates festgelegt sind; anderenfalls ist dies zu begründen.
Mutagenitätsstudien für das Radionuklid gelten in diesem besonderen Fall nicht als hilfreich.
Es sind Informationen zur chemischen Toxizität und Entsorgung des betreffenden „kalten“ Nuklids vorzulegen.
Modul 5
Aus klinischen Studien gewonnene klinische Daten, die die Vorstufe selbst verwenden, gelten im spezifischen Fall einer Radiopharmazeutika-Vorstufe, die nur für den Zweck der radioaktiven Markierung bestimmt ist, nicht als relevant.
Es sind jedoch Informationen vorzulegen, die den klinischen Nutzen der Radiopharmazeutika-Vorstufe nachweisen, wenn diese an die entsprechenden Trägermoleküle gebunden ist.
3. HOMÖOPATHISCHE ARZNEIMITTEL
In diesem Abschnitt werden die spezifischen Bestimmungen zur Anwendung der Module 3 und 4 bei homöopathischen Arzneimitteln, wie in Artikel 1 Absatz 5 definiert, ausgeführt.
Modul 3
Die Bestimmungen von Modul 3 gelten für die Unterlagen, die gemäß Artikel 15 für die vereinfachte Registrierung von in Artikel 14 Absatz 1 genannten homöopathischen Arzneimitteln sowie für die Zulassung weiterer in Artikel 16 Absatz 1 genannter homöopathischer Arzneimittel eingereicht wurden, mit den nachstehend aufgeführten Änderungen.
Terminologie
Die lateinische Bezeichnung der im Dossier des Zulassungsantrags beschriebenen homöopathischen Ursubstanz muss mit der lateinischen Bezeichnung des Europäischen Arzneibuchs oder — sollte diese darin fehlen — eines amtlichen Arzneibuchs eines Mitgliedstaates übereinstimmen. Gegebenenfalls ist anzugeben, welche traditionelle(n) Benennung(en) in jedem Mitgliedstaat verwendet wird/werden.
Kontrolle der Ausgangsstoffe
Die dem Antrag beigefügten Angaben und Unterlagen zu den Ausgangsstoffen, d. h. zu allen verwendeten Stoffen, einschließlich der Rohstoffe und Zwischenprodukte bis hin zur endgültigen Verdünnung, die in dem Fertigarzneimittel verarbeitet werden soll, sind durch zusätzliche Daten zum homöopathischen Präparat zu ergänzen.
Die allgemeinen Qualitätsanforderungen gelten für sämtliche Ausgangs- und Rohstoffe sowie für alle Zwischenschritte des Herstellungsprozesses bis hin zur endgültigen Verdünnung, die in dem Fertigarzneimittel verarbeitet werden soll. Wenn möglich ist die Zusammensetzung quantitativ zu bestimmen, wenn sie toxische Bestandteile enthält und wenn sich die Qualität der endgültigen Verdünnung aufgrund des hohen Verdünnungsgrades nicht kontrollieren lässt. Jeder Herstellungsschritt von den Ausgangsstoffen bis hin zur endgültigen Verdünnung, die in dem Fertigarzneimittel verarbeitet werden soll, ist vollständig zu beschreiben.
Falls dazu auch Verdünnungen gehören, sollten diese Verdünnungsschritte in Übereinstimmung mit den homöopathischen Herstellungsverfahren erfolgen, die in der einschlägigen Monografie des Europäischen Arzneibuchs bzw. andernfalls in einem offiziellen Arzneibuch eines Mitgliedstaates festgelegt sind.
Kontrollprüfungen des Fertigarzneimittels
Für homöopathische Fertigarzneimittel gelten die allgemeinen Qualitätsanforderungen; etwaige Abweichungen sind vom Antragsteller hinreichend zu begründen.
Die Identität und der Gehalt aller toxikologisch relevanten Bestandteile sind zu bestimmen. Lässt sich begründen, dass eine Identitäts-/Gehaltsbestimmung aller toxikologisch relevanten Bestandteile z. B. wegen ihrer Verdünnung im Fertigarzneimittel nicht möglich ist, so ist die Qualität durch eine vollständige Validierung des Herstellungs- und Verdünnungsprozesses nachzuweisen.
Haltbarkeitsprüfungen
Die Haltbarkeit des Fertigarzneimittels ist nachzuweisen. Haltbarkeitsdaten der homöopathischen Ursubstanzen sind in der Regel auch auf daraus gewonnene Verdünnungen/Verreibungen übertragbar. Ist aufgrund des Verdünnungsgrades keine Identitätsbestimmung bzw. kein Gehaltsnachweis möglich, dann können die Haltbarkeitsdaten der pharmazeutischen Darreichungsform berücksichtigt werden.
Modul 4
Die Bestimmungen von Modul 4 gelten zusammen mit den nachstehend genannten Spezifikationen für die vereinfachte Registrierung der in Artikel 14 Absatz 1 genannten homöopathischer Arzneimittel.
Das Fehlen von Information ist zu begründen; z. B. ist darzulegen, warum ein annehmbarer Unbedenklichkeitsgrad angenommen werden kann, obwohl manche Untersuchungen fehlen.
4. PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL
Für Anträge auf Zulassung von pflanzlichen Arzneimitteln ist ein vollständiges Dossier vorzulegen, das die nachstehend aufgeführten spezifischen Einzelangaben enthält.
Modul 3
Für die Zulassung von pflanzlichen Arzneimitteln gelten die Bestimmungen von Modul 3 einschließlich der Bestimmungen für die Übereinstimmung mit den Monografien des Europäischen Arzneibuchs. Dabei ist der Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis zum Zeitpunkt der Antragstellung zu berücksichtigen.
Es sind folgende für pflanzliche Arzneimittel spezifische Aspekte zu beachten:
(1) Pflanzliche Stoffe und Zubereitungen
Im Sinne dieses Anhang entsprechen die Begriffe „pflanzliche Stoffe und Zubereitungen“ den Begriffen „Pflanzliche Drogen und Zubereitungen aus pflanzlichen Drogen“ in der Definition des Europäischen Arzneibuchs.
In Bezug auf die Nomenklatur des pflanzlichen Stoffs sind der binomiale wissenschaftliche Name der Pflanze (Gattung, Art, Sorte und Autor) und gegebenenfalls der Chemotyp sowie die Pflanzenteile, die Definition des pflanzlichen Stoffs, weitere Benennungen (Synonyme, die in anderen Arzneibüchern genannt werden) und die Laborcodenummer anzugeben.
In Bezug auf die Nomenklatur der pflanzlichen Zubereitung sind der binomiale wissenschaftliche Name der Pflanze (Gattung, Art, Sorte und Autor) und gegebenenfalls der Chemotyp sowie die Pflanzenteile, die Definition der pflanzlichen Zubereitung, das Verhältnis des pflanzlichen Stoffs zur pflanzlichen Zubereitung, das/die Lösungsmittel für die Extraktion, weitere Benennungen (Synonyme, die in anderen Arzneibüchern genannt werden) und die Laborcodenummer anzugeben.
Zur Dokumentierung des Abschnitts über die Struktur des pflanzlichen Stoffs(der pflanzlichen Stoffe) bzw. der pflanzlichen Zubereitung(en) ist die physikalische Form sowie eine Beschreibung der wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe oder der Leitsubstanzen (Summenformel, relative Molekularmasse, Strukturformel, einschließlich der relativen und absoluten Stereochemie) und weiterer Bestandteile anzugeben.
Zur Dokumentierung des Abschnitts über den Hersteller des pflanzlichen Stoffes sind der Name, die Anschrift und die Verantwortlichkeit jedes Zulieferers, einschließlich der Subunternehmer, und alle an der Herstellung/Gewinnung und Prüfung des pflanzlichen Stoffs beteiligten Standorte oder Anlagen, sofern zutreffend, anzugeben.
Zur Dokumentierung des Abschnitts über den Hersteller der pflanzlichen Zubereitung sind der Name, die Anschrift und die Verantwortlichkeit jedes Zulieferers, einschließlich der Subunternehmer, und alle an der Herstellung und Prüfung der pflanzlichen Zubereitung beteiligten Standorte oder Anlagen anzugeben.
In Bezug auf die Beschreibung des Herstellungsprozesses für den pflanzlichen Stoff und der Prozesskontrollen sind Angaben zu machen, die die Erzeugung und Gewinnung der Pflanze, einschließlich der geografischen Herkunft der Arzneipflanze, ihres Anbaus, der Ernte, Trocknung und der Lagerbedingungen angemessen beschreiben.
In Bezug auf die Beschreibung des Herstellungsprozesses für die pflanzliche Zubereitung und der Prozesskontrollen sind Angaben zu machen, die den Herstellungsprozess der pflanzlichen Zubereitung, einschließlich der Verarbeitung, der Lösungsmittel und Reagenzien, der Reinigungsschritte und der Standardisierung angemessen beschreiben.
In Bezug auf die Entwicklung des Herstellungsprozesses ist eine kurze Zusammenfassung vorzulegen, in der die Entwicklung des/der pflanzlichen Stoffe(s) bzw. der pflanzlichen Zubereitung(en) beschreiben wird, wobei der vorgeschlagene Verabreichungsweg und die Verwendung zu berücksichtigen sind. Die Ergebnisse eines Vergleichs der phyto-chemischen Zusammensetzung des/der pflanzlichen Stoffe(s) bzw. der pflanzlichen Zubereitung(en), die in unterstützenden bibliografischen Unterlagen verwendet wurden, mit jener des/der pflanzlichen Stoffe(s) bzw. der pflanzlichen Zubereitung(en), die als Wirkstoff(e) in dem Arzneimittel enthalten sind, dessen Zulassung beantragt wird, sind gegebenenfalls zu erörtern.
In Bezug auf die Erläuterung der Struktur und anderer Merkmale des pflanzlichen Stoffs sind Angaben zur botanischen, makroskopischen, mikroskopischen und phyto-chemischen Charakterisierung sowie, falls erforderlich, zur biologischen Aktivität vorzulegen.
In Bezug auf die Erläuterung der Struktur und anderer Merkmale der pflanzlichen Zubereitung sind Angaben zur phyto- und physikalisch-chemischen Charakterisierung sowie, falls erforderlich, zur biologischen Aktivität vorzulegen.
Es sind die Spezifikationen für den/die pflanzlichen Stoff(e) bzw. die pflanzliche(n) Zubereitung(en) vorzulegen.
Es sind die Analyseverfahren zur Prüfung des pflanzlichen Stoffs (der pflanzlichen Stoffe) bzw. der pflanzlichen Zubereitungen vorzulegen.
In Bezug auf die Validierung der Analyseverfahren sind analytische Validierungsdaten, einschließlich Versuchsdaten über die zur Prüfung des pflanzlichen Stoffs (der pflanzlichen Stoffe) bzw. der pflanzlichen Zubereitungen verwendeten Analyseverfahren, vorzulegen.
In Bezug auf die Chargenanalysen sind eine Beschreibung der Chargen und die Ergebnisse der Chargenanalysen des pflanzlichen Stoffs (der pflanzlichen Stoffe) bzw. der pflanzlichen Zubereitung(en) einschließlich jener für Stoffe des Arzneibuchs, vorzulegen.
Die Spezifikationen für den/die pflanzlichen Stoff(e) bzw. die pflanzliche(n) Zubereitung(en) sind zu begründen.
Es sind Angaben zu den Referenzstandards oder -materialien vorzulegen, die für die Prüfung des/der pflanzlichen Stoffe(s) bzw. der pflanzlichen Zubereitung(en) verwendet werden.
Ist ein pflanzlicher Stoff oder eine pflanzliche Zubereitung Gegenstand einer Monografie, kann der Antragsteller ein von der Europäischen Direktion für Arzneimittelqualität ausgestelltes Eignungszertifikat beantragen.
(2) Pflanzliche Arzneimittel
In Bezug auf die Entwicklung der Formulierung ist eine kurze Zusammenfassung vorzulegen, in der die Entwicklung des pflanzlichen Arzneimittels beschrieben wird, wobei der vorgeschlagene Verabreichungsweg und die Verwendung zu berücksichtigen sind. Die Ergebnisse eines Vergleichs der phyto-chemischen Zusammensetzung der Arzneimittel, die in unterstützenden bibliografischen Unterlagen verwendet wurden, mit jener des pflanzlichen Arzneimittels, dessen Zulassung beantragt wird, sind gegebenenfalls zu erörtern.
5. ARZNEIMITTEL FÜR SELTENE LEIDEN (ORPHAN DRUGS)
TEIL IV
ARZNEIMITTEL FÜR NEUARTIGE THERAPIEN
1. EINLEITUNG
Bei Anträgen auf Zulassung von Arzneimitteln für neuartige Therapien gemäß ihrer Definition in Artikel 2 Absatz 1 Buchstabe a der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 sind die in Teil I dieses Anhangs beschriebenen Anforderungen an das Format (Module 1, 2, 3, 4 und 5) zu erfüllen.
Es gelten die technischen Anforderungen an die Module 3, 4 und 5 für biologische Arzneimittel, wie in Teil I dieses Anhangs ausgeführt. In den speziellen Anforderungen an Arzneimittel für neuartige Therapien in den Abschnitten 3, 4 und 5 dieses Teils wird ausgeführt, wie die Anforderungen von Teil I auf Arzneimittel für neuartige Therapien anzuwenden sind. Zudem wurden, falls zweckmäßig, zusätzliche Anforderungen festgelegt, wobei die Besonderheiten der Arzneimittel für neuartige Therapien berücksichtigt wurden.
Aufgrund der Besonderheiten der Arzneimittel für neuartige Therapien kann eine risikobasierte Vorgehensweise gewählt werden, um den Umfang der qualitätsbezogenen, nichtklinischen und klinischen Daten im Zulassungsantrag entsprechend den in Punkt 4 des Abschnitts „Einführung und allgemeine Grundlagen“ genannten wissenschaftlichen Leitlinien für die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Humanarzneimitteln zu bestimmen.
Die Risikoanalyse kann sich auf die gesamte Entwicklung beziehen. Zu berücksichtigende Risikofaktoren können unter anderem sein: die Herkunft der Zellen (autolog, allogen, xenogen), die Fähigkeit zur Vermehrung und/oder Differenzierung sowie zur Auslösung einer Immunantwort, der Grad der Bearbeitung der Zellen, die Kombination von Zellen mit biologisch aktiven Molekülen oder Gerüstsubstanzen, die Art der Gentherapeutika, der Grad der Replikationsfähigkeit von in vivo angewandten Viren oder Mikroorganismen, der Grad der Integration von Nukleinsäuresequenzen oder Genen in das Genom, die Langzeitfunktionsfähigkeit, das Onkogenitätsrisiko und die Art und Weise der Verabreichung oder Anwendung.
Bei der Risikoanalyse können, falls verfügbar, auch einschlägige nichtklinische und klinische Daten sowie Erfahrungen mit anderen verwandten Arzneimitteln für neuartige Therapien berücksichtigt werden.
Jede Abweichung von den Anforderungen dieses Anhangs ist in Modul 2 des Antragsdossiers wissenschaftlich zu begründen. Wird die vorstehende Risikoanalyse angewendet, ist auch diese in Modul 2 aufzunehmen und zu beschreiben. In diesem Fall sind die angewandten Verfahren, die Art der erkannten Risiken und die Auswirkungen der risikobasierten Vorgehensweise auf das Entwicklungs- und Bewertungsprogramm zu erörtern und alle Abweichungen von den Anforderungen dieses Anhangs, die sich aus der Risikoanalyse ergeben, zu beschreiben.
2. BEGRIFFSBESTIMMUNGEN
Für die Zwecke dieses Anhangs gelten neben den Begriffsbestimmungen der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 die in den Abschnitten 2.1 und 2.2 festgelegten Begriffsbestimmungen.
2.1. Gentherapeutikum
Unter einem Gentherapeutikum ist ein biologisches Arzneimittel zu verstehen, das folgende Merkmale aufweist:
Es enthält einen Wirkstoff, der eine rekombinante Nukleinsäure enthält oder daraus besteht, der im Menschen verwendet oder ihm verabreicht wird, um eine Nukleinsäuresequenz zu regulieren, zu reparieren, zu ersetzen, hinzuzufügen oder zu entfernen.
Seine therapeutische, prophylaktische oder diagnostische Wirkung steht in unmittelbarem Zusammenhang mit der rekombinanten Nukleinsäuresequenz, die es enthält, oder mit dem Produkt, das aus der Expression dieser Sequenz resultiert.
Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten sind keine Gentherapeutika.
2.2. Somatisches Zelltherapeutikum
Unter einem somatischen Zelltherapeutikum ist ein biologisches Arzneimittel zu verstehen, das folgende Merkmale aufweist:
Es besteht aus Zellen oder Geweben, die substanziell bearbeitet wurden, so dass biologische Merkmale, physiologische Funktionen oder strukturelle Eigenschaften, die für die beabsichtigte klinische Verwendung relevant sind, verändert wurden, oder aus Zellen oder Geweben, die im Empfänger im Wesentlichen nicht denselbe(n) Funktion(en) dienen sollen wie im Spender, oder es enthält derartige Zellen oder Gewebe.
Ihm werden Eigenschaften zur Behandlung, Vorbeugung oder Diagnose von Krankheiten durch pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkungen der enthaltenen Zellen oder Gewebe zugeschrieben und es wird zu diesem Zweck im Menschen verwendet oder ihm verabreicht.
Die in Anhang I der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 aufgeführten Bearbeitungsverfahren gelten nicht als substanzielle Bearbeitung im Sinne von Buchstabe a dieser Definition.
3. BESONDERE ANFORDERUNGEN ZU MODUL 3
3.1. Besondere Anforderungen an alle Arzneimittel für neuartige Therapien
Das Rückverfolgbarkeitssystem ist zu beschreiben, das der Zulassungsinhaber eines Arzneimittels für neuartige Therapien erstellen und betreiben will, um sicherzustellen, dass das einzelne Arzneimittel sowie seine Ausgangsstoffe und Rohmaterialien, einschließlich aller mit den möglicherweise darin enthaltenen Geweben oder Zellen in Berührung kommenden Stoffe, über Gewinnung, Herstellung, Verpackung, Lagerung, Transport und Abgabe an das Krankenhaus, die Einrichtung oder private Praxis, in dem/der das Arzneimittel verwendet wird, zurückverfolgt werden können.
Das Rückverfolgbarkeitssystem muss die Anforderungen, die in der Richtlinie 2004/23/EG des Europäischen Parlaments und des Rates ( 31 ) für menschliche Zellen und Gewebe außer Blutzellen und in der Richtlinie 2002/98/EG für menschliche Blutzellen festgelegt sind, ergänzen und mit ihnen vereinbar sein.
3.2. Besondere Anforderungen an Gentherapeutika
3.2.1. Einleitung: Fertigarzneimittel, Wirkstoff und Ausgangsstoffe
3.2.1.1. Gentherapeutikum, das eine oder mehrere rekombinante Nukleinsäuresequenzen, einen oder mehrere genetisch veränderte Mikroorganismen oder ein oder mehrere genetisch veränderte Viren enthält
Das Fertigarzneimittel besteht aus einer oder mehreren Nukleinsäuresequenzen oder einem oder mehreren genetisch veränderten Mikroorganismen oder Viren, die in ihrer endgültigen Primärverpackung für den medizinischen Verwendungszweck formuliert sind. Das Fertigarzneimittel kann mit einem Medizinprodukt oder einem aktiven implantierbaren medizinischen Gerät kombiniert sein.
Der Wirkstoff besteht aus einer oder mehreren Nukleinsäuresequenzen oder einem oder mehreren genetisch veränderten Mikroorganismen oder Viren.
3.2.1.2. Gentherapeutikum, das genetisch veränderte Zellen enthält
Das Fertigarzneimittel besteht aus genetisch veränderten Zellen, die in ihrer endgültigen Primärverpackung für den medizinischen Verwendungszweck formuliert sind. Das Fertigarzneimittel kann mit einem Medizinprodukt oder einem aktiven implantierbaren medizinischen Gerät kombiniert sein.
Der Wirkstoff besteht aus Zellen, die durch eines der in Abschnitt 3.2.1.1 beschriebenen Produkte genetisch verändert wurden.
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3.2.1.3. |
Bei Arzneimitteln, die aus Viren oder viralen Vektoren bestehen, sind die Ausgangsstoffe die Komponenten, aus denen der virale Vektor gewonnen wird, d. h. die Stammkultur des viralen Vektors oder die Plasmide, die zur Transfektion der Verpackungszellen verwendet werden, und der Stammkultur der Verpackungszelllinie. |
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3.2.1.4. |
Bei Arzneimitteln, die aus Plasmiden, nichtviralen Vektoren und anderen genetisch veränderten Mikroorganismen als Viren oder viralen Vektoren bestehen, sind die Ausgangsstoffe die Komponenten, die zur Erzeugung der Produktionszelle verwendet werden, d. h. das Plasmid, das Wirtsbakterium und die Stammkultur der rekombinanten Mikrobenzellen. |
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3.2.1.5. |
Bei genetisch veränderten Zellen sind die Ausgangsstoffe die Komponenten, die zur Erzeugung der genetisch veränderten Zellen verwendet werden, d. h. die Ausgangsstoffe für die Erzeugung des Vektors, der Vektor und die menschlichen oder tierischen Zellen. Die Grundsätze der Guten Herstellungspraxis gelten mit Beginn des zur Vektorproduktion verwendeten Kultursystems. |
3.2.2. Besondere Anforderungen
Zusätzlich zu den Anforderungen von Teil I Abschnitte 3.2.1 und 3.2.2 dieses Anhangs gelten folgende Anforderungen:
Es sind Informationen zu allen Ausgangsstoffen vorzulegen, die für die Herstellung des Wirkstoffs verwendet werden, einschließlich der Produkte, die für die genetische Veränderung der menschlichen oder tierischen Zellen und, soweit zutreffend, für die anschließende Kultivierung sowie für die Konservierung der genetisch veränderten Zellen benötigt werden, wobei das mögliche Fehlen von Reinigungsschritten berücksichtigt werden muss.
Bei Produkten, die einen Mikroorganismus oder ein Virus enthalten, sind Daten zur genetischen Veränderung, Sequenzanalyse, Attenuierung der Virulenz, zum Tropismus für spezifische Gewebe- und Zellarten, zur Abhängigkeit des Mikroorganismus oder Virus vom Zellzyklus, zur Pathogenität und zu den Eigenschaften des Parentalstammes vorzulegen.
Prozessbedingte und produktbedingte Verunreinigungen sind in den betreffenden Abschnitten des Dossiers zu beschreiben, insbesondere eine Kontaminierung mit replikationskompetenten Viren, falls der Vektor replikationsinkompetent sein soll.
Bei Plasmiden erfolgt während der gesamten Haltbarkeitsdauer des Arzneimittels eine Quantifizierung der verschiedenen Plasmidformen.
Bei genetisch veränderten Zellen sind die Eigenschaften der Zellen vor und nach der genetischen Veränderung sowie vor und nach sämtlichen anschließenden Einfrier/Lagervorgängen zu prüfen.
Bei genetisch veränderten Zellen gelten zusätzlich zu den besonderen Anforderungen an Gentherapeutika die Qualitätsanforderungen an somatische Zelltherapeutika und biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte (siehe Abschnitt 3.3).
3.3. Besondere Anforderungen an somatische Zelltherapeutika und biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte
3.3.1. Einleitung: Fertigarzneimittel, Wirkstoff und Ausgangsstoffe
Das Fertigarzneimittel besteht aus dem Wirkstoff, der in der endgültigen Primärverpackung für den medizinischen Verwendungszweck formuliert ist, und liegt im Fall von kombinierten Arzneimitteln für neuartige Therapien in seiner endgültigen Kombination vor.
Der Wirkstoff besteht aus biotechnologisch bearbeiteten Zellen und/oder Geweben.
Zusätzliche Stoffe (z. B. Gerüst- oder Bindesubstanzen, Medizinprodukte, Biomaterialien, Biomoleküle und/oder andere Bestandteile), die mit veränderten Zellen kombiniert sind und einen integralen Bestandteil davon bilden, gelten als Ausgangsstoffe, auch wenn sie nicht biologischer Herkunft sind.
Während der Herstellung des Wirkstoffs verwendete Materialien (z. B. Kulturmedien, Wachstumsfaktoren), die keinen Bestandteil des Wirkstoffs bilden sollen, gelten als Rohstoffe.
3.3.2. Besondere Anforderungen
Zusätzlich zu den Anforderungen von Teil I Abschnitte 3.2.1 und 3.2.2 dieses Anhangs gelten folgende Anforderungen:
3.3.2.1. Ausgangsstoffe
Es sind Informationen in zusammengefasster Form über Spende, Beschaffung und Testung der als Ausgangsstoffe verwendeten menschlichen Gewebe und Zellen gemäß der Richtlinie 2004/23/EG vorzulegen. Werden als Ausgangsstoffe Zellen oder Gewebe verwendet, die nicht gesund sind (z. B. Krebsgewebe), ist dies zu begründen.
Werden allogene Zellpopulationen gepoolt, sind die Pooling-Strategien und die Maßnahmen zu beschreiben, die die Rückverfolgbarkeit sicherstellen.
Auf die mögliche Variabilität, die durch menschliche oder tierische Gewebe und Zellen eingebracht wird, ist im Rahmen der Validierung des Herstellungsverfahrens, der Charakterisierung von Wirkstoff und Fertigarzneimittel, der Entwicklung von Untersuchungsverfahren und der Festlegung von Spezifikationen und Stabilität einzugehen.
Bei xenogenen zellbasierten Produkten sind Informationen über die Bezugsquelle der Tiere (wie geografische Herkunft, Haltung der Tiere, Alter), spezifische Akzeptanzkriterien, Maßnahmen zur Prävention und Kontrolle von Infektionen der Ursprungs-/Spendertiere, Testung der Tiere auf infektiöse Erreger, einschließlich vertikal übertragener Mikroorganismen und Viren, und Nachweise für die Eignung der Anlagen für die Tierhaltung vorzulegen.
Bei zellbasierten Produkten, die von genetisch veränderten Tieren gewonnen werden, sind die durch die genetische Veränderung bedingten spezifischen Zelleigenschaften zu beschreiben. Es ist ausführlich zu erläutern, auf welche Weise das transgene Tier erzeugt wurde und wodurch es sich auszeichnet.
Für die genetische Veränderung der Zellen gelten die technischen Anforderungen gemäß Abschnitt 3.2.
Das Prüfsystem für sämtliche Zusatzstoffe (Gerüst- oder Bindesubstanzen, Medizinprodukte, Biomaterialien, Biomoleküle und/oder andere Bestandteile), die mit biotechnologisch bearbeiteten Zellen kombiniert sind und einen integralen Bestandteil davon bilden, ist zu beschreiben und zu begründen.
Bei Gerüst- oder Bindesubstanzen und Vorrichtungen, die unter die Definition von Medizinprodukten oder aktiven implantierbaren medizinischen Geräten fallen, sind die gemäß Abschnitt 3.4 für die Beurteilung des kombinierten Arzneimittels für neuartige Therapien vorgeschriebenen Informationen vorzulegen.
3.3.2.2. Herstellungsverfahren
Das Herstellungsverfahren muss validiert werden, damit die Chargen- und Verfahrenskonsistenz, die funktionale Unversehrtheit der Zellen während der Herstellung und des Transports bis zum Zeitpunkt der Anwendung oder Verabreichung und ihr geeigneter Differenzierungsstatus sichergestellt sind.
Werden Zellen direkt in oder auf Zellträgern wie Gerüst- oder Bindesubstanzen oder Medizinprodukten kultiviert, sind Informationen über die Validierung des Zellkulturverfahrens in Bezug auf Zellwachstum, Funktion und Unversehrtheit der Kombination vorzulegen.
3.3.2.3. Charakterisierungs- und Kontrollstrategie
Es sind aussagekräftige Informationen über die Charakterisierung der Zellpopulation oder des Zellgemischs im Hinblick auf Identität, Reinheit (z. B. mikrobielle Fremdagenzien und zelluläre Verunreinigungen), Lebensfähigkeit, Wirksamkeit, Karyotyp, Tumorigenität und Eignung für den medizinischen Verwendungszweck vorzulegen. Die genetische Stabilität der Zellen ist nachzuweisen.
Zu produkt- und prozessbezogenen Verunreinigungen sowie zu jedem Material, über das während der Herstellung Abbauprodukte eingebracht werden können, sind qualitative und, sofern möglich, quantitative Informationen vorzulegen. Die Festsetzung der Höchstmengen von Verunreinigungen ist zu begründen.
Können bestimmte Freigabeprüfungen nicht am Wirkstoff oder Fertigarzneimittel, sondern nur an wichtigen Zwischenprodukten und/oder in Form prozessbegleitender Prüfungen durchgeführt werden, so ist dies zu begründen.
Liegen in dem zellbasierten Arzneimittel biologisch aktive Moleküle (wie Wachstumsfaktoren, Zytokine) als Bestandteile vor, ist ihre Wirkung sowie ihre Wechselwirkung mit anderen Bestandteilen des Wirkstoffs zu charakterisieren.
Ist eine dreidimensionale Struktur Teil der bezweckten Funktion, hat die Charakterisierung dieser zellbasierten Arzneimittel auch den Differenzierungsstatus, die strukturelle und funktionale Organisation der Zellen und, falls vorhanden, die erzeugte extrazelluläre Gerüstsubstanz zu umfassen. Falls erforderlich, ist die physikalisch-chemische Charakterisierung durch nichtklinische Untersuchungen zu ergänzen.
3.3.2.4. Hilfsstoffe
Bei einem oder mehreren in zell- oder gewebebasierten Arzneimitteln verwendeten Hilfsstoffen (z. B. den Bestandteilen des Transportmediums) gelten die Anforderungen an neuartige Hilfsstoffe gemäß Teil I dieses Anhangs, es sei denn, es liegen Daten über die Wechselwirkung zwischen den Zellen oder Geweben und diesen Hilfsstoffen vor.
3.3.2.5. Entwicklungsstudien
In der Beschreibung des Entwicklungsprogramms ist die Wahl der Materialien und Verfahren zu erläutern. Insbesondere ist die Unversehrtheit der Zellpopulation in der endgültigen Formulierung zu erörtern.
3.3.2.6. Referenzmaterialien
Ein für den Wirkstoff und/oder das Fertigarzneimittel maßgeblicher und spezifischer Referenzstandard ist zu dokumentieren und zu charakterisieren.
3.4. Besondere Anforderungen an Medizinprodukte enthaltende Arzneimittel für neuartige Therapien
3.4.1. Medizinprodukte enthaltende Arzneimittel für neuartige Therapien gemäß Artikel 7 der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007
Es ist eine Beschreibung der physikalischen und Wirkeigenschaften des Arzneimittels sowie eine Beschreibung der Entwicklungsverfahren vorzulegen.
Die Wechselwirkung und Kompatibilität zwischen Genen, Zellen und/oder Geweben und strukturellen Bestandteilen sind zu beschreiben.
3.4.2. Kombinierte Arzneimittel für neuartige Therapien gemäß der Definition in Artikel 2 Absatz 1 Buchstabe d der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007
Für den Zell- oder Gewebeanteil des kombinierten Arzneimittels für neuartige Therapien gelten die besonderen Anforderungen an somatische Zelltherapeutika und biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte gemäß Abschnitt 3.3, und im Fall genetisch veränderter Zellen gelten die besonderen Anforderungen an Gentherapeutika gemäß Abschnitt 3.2.
Das Medizinprodukt oder das aktive implantierbare medizinische Gerät kann integraler Bestandteil des Wirkstoffs sein. Wird das Medizinprodukt oder das aktive implantierbare medizinische Gerät zum Zeitpunkt der Herstellung, der Anwendung oder der Verabreichung der Fertigarzneimittel mit den Zellen kombiniert, gilt es als integraler Bestandteil des Fertigarzneimittels.
Informationen über das Medizinprodukt oder das aktive implantierbare medizinische Gerät (das jeweils integraler Bestandteil des Wirkstoffs oder des Fertigarzneimittels ist), die für die Beurteilung des kombinierten Arzneimittels für neuartige Therapien von Bedeutung sind, sind vorzulegen. Dazu gehören:
Informationen über die Wahl und den Funktionszweck des Medizinprodukts oder des aktiven implantierbaren medizinischen Geräts und der Nachweis der Kompatibilität des Medizinprodukts oder des aktiven implantierbaren medizinischen Geräts mit den anderen Bestandteilen des Arzneimittels;
der Nachweis der Konformität des aus dem Medizinprodukt bestehenden Teils mit den grundlegenden Anforderungen, die in Anhang I der Richtlinie 93/42/EWG des Rates ( 32 ) festgelegt sind, beziehungsweise der Nachweis der Konformität des aus dem aktiven implantierbaren medizinischen Geräts bestehenden Teils mit den grundlegenden Anforderungen, die in Anhang 1 der Richtlinie 90/385/EWG des Rates ( 33 ) festgelegt sind;
soweit zutreffend, der Nachweis, dass das Medizinprodukt oder das aktive implantierbare medizinische Gerät den in der Richtlinie 2003/32/EG der Kommission ( 34 ) festgelegten Anforderungen in Bezug auf BSE/TSE entspricht;
soweit verfügbar, die Ergebnisse jeder Bewertung des aus einem Medizinprodukt oder aus einem aktiven implantierbaren medizinischen Gerät bestehenden Teils durch eine benannte (heute: notifizierte) Stelle gemäß der Richtlinie 93/42/EWG bzw. der Richtlinie 90/385/EWG.
Die notifizierte Stelle, die die Bewertung gemäß Buchstabe d durchgeführt hat, legt bei Aufforderung durch die zuständige Behörde, die über den Antrag entscheidet, alle Informationen über die Ergebnisse der Bewertung gemäß der Richtlinie 93/42/EWG bzw. der Richtlinie 90/385/EWG vor. Dies kann alle Informationen und Unterlagen umfassen, die in dem betreffenden Antrag auf Konformitätsbewertung enthalten sind, soweit sie für die Beurteilung des kombinierten Arzneimittels für neuartige Therapien als Ganzes erforderlich sind.
4. BESONDERE ANFORDERUNGEN ZU MODUL 4
4.1. Besondere Anforderungen an alle Arzneimittel für neuartige Therapien
Wegen der einzigartigen und unterschiedlichen strukturellen und biologischen Eigenschaften von Arzneimitteln für neuartige Therapien sind die Anforderungen von Teil I Modul 4 dieses Anhangs über die pharmakologischen und toxikologischen Prüfungen von Arzneimitteln möglicherweise nicht immer zweckmäßig. In den technischen Anforderungen der Abschnitte 4.1, 4.2 und 4.3 wird erläutert, wie die Anforderungen von Teil I dieses Anhangs auf Arzneimittel für neuartige Therapien anzuwenden sind. Soweit zweckmäßig, wurden zusätzliche Anforderungen festgelegt, wobei die Besonderheiten der Arzneimittel für neuartige Therapien berücksichtigt wurden.
Die Konzeption des nichtklinischen Entwicklungsprogramms und die Kriterien, anhand derer die relevanten Tierarten und Modelle (in vitro und in vivo) ausgewählt wurden, sind im nichtklinischen Überblick zu erläutern und zu begründen. Das (die) gewählten Tiermodell(e) kann (können) immundefiziente Tiere, Knockout-Tiere, humanisierte oder transgene Tiere umfassen. Insbesondere für Immunogenitäts- und Immunotoxizitätsstudien ist der Einsatz homologer Modelle (z. B. in Mäusen analysierte Mauszellen) oder die Krankheit nachahmender Modelle zu erwägen.
Neben den Anforderungen von Teil I sind die Unbedenklichkeit, die Eignung und die biologische Kompatibilität aller strukturellen Bestandteile (wie Gerüst- oder Bindesubstanzen und Medizinprodukte) und sämtlicher Zusatzstoffe (wie zelluläre Produkte, Biomoleküle, Biomaterialien und chemische Stoffe), die im Fertigarzneimittel vorliegen, nachzuweisen. Dabei sind ihre physikalischen, mechanischen, chemischen und biologischen Eigenschaften zu berücksichtigen.
4.2. Besondere Anforderungen an Gentherapeutika
Bei der Festlegung von Art und Umfang der nichtklinischen Studien, die zur Bestimmung des angemessenen Umfangs nichtklinischer Unbedenklichkeitsdaten erforderlich sind, sind Wirkungsweise und Art des Gentherapeutikums zu berücksichtigen.
4.2.1. Pharmakologie
Es sind In-vitro- und In-vivo-Studien zu Wirkungen im Zusammenhang mit dem vorgeschlagenen therapeutischen Zweck (d. h. Pharmakodynamik-Studien zum Nachweis des Wirkprinzips („proof of concept“)) vorzulegen, bei denen eigens darauf abgestellte Modelle und relevante Tierarten verwendet werden, mit denen sich zeigen lässt, dass die Nukleinsäuresequenz das beabsichtigte Ziel (Zielorgan oder -zellen) erreicht und ihre bezweckte Funktion (Grad der Expression und funktionale Aktivität) erfüllt. Die Funktionsdauer der Nukleinsäuresequenz und das vorgeschlagene Dosierungsschema in den klinischen Studien sind anzugeben.
Zielselektivität: Soll ein Gentherapeutikum eine selektive oder auf das Ziel begrenzte Funktion erfüllen, sind Studien vorzulegen, die die Spezifizität und Dauer von Funktion und Aktivität in den Zielzellen und -geweben bestätigen.
4.2.2. Pharmakokinetik
Studien zur Biodistribution müssen Untersuchungen von Persistenz, Clearance und Mobilisierung umfassen. In den Biodistributionsstudien ist zudem auf die Gefahr eines Gentransfers in die Keimbahn einzugehen.
Im Rahmen der Umweltverträglichkeitsprüfung sind Untersuchungen zur Ausscheidung und zur Gefahr der Übertragung auf Dritte vorzulegen, andernfalls ist dies im Antrag aufgrund der Art des betreffenden Arzneimittels hinreichend zu begründen.
4.2.3. Toxikologie
Die Toxizität des fertigen Gentherapeutikums ist zu bewerten. Zusätzlich sind je nach Art des Arzneimittels Wirkstoffe und Hilfsstoffe getrennt zu testen, und die In-vivo-Wirkung von nicht für die physiologische Funktion bestimmten, aber von der Nukleinsäuresequenz kodierten Produkten ist zu bewerten.
Studien zur Toxizität bei einmaliger Verabreichung können mit Studien zur pharmakologischen und pharmakokinetischen Unbedenklichkeit, beispielsweise zur Persistenz, kombiniert werden.
Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung sind vorzulegen, wenn eine mehrfache Verabreichung an Menschen beabsichtigt ist. Die Art der Verabreichung und der Verabreichungsplan sind eng an der geplanten klinischen Dosierung auszurichten. In den Fällen, in denen eine Einzeldosis zu einer anhaltenden Funktion der Nukleinsäuresequenz im Menschen führen kann, sind Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung in Erwägung zu ziehen. Diese Studien können länger angelegt sein als standardmäßige Toxizitätsstudien, je nachdem, wie lange das Gentherapeutikum persistiert und mit welchen potenziellen Risiken gerechnet wird. Die Dauer ist zu begründen.
Die Genotoxizität ist zu untersuchen. Standardmäßige Studien zur Genotoxizität sind allerdings nur dann durchzuführen, wenn sie erforderlich sind, um eine bestimmte Verunreinigung oder einen Bestandteil des Übertragungssystems zu prüfen.
Die Karzinogenität ist zu untersuchen. Standardmäßige lebenslange Studien zur Karzinogenität an Nagetieren sind nicht vorgeschrieben. Je nach Art des Arzneimittels ist jedoch das tumorigene Potenzial in relevanten In-vivo-/In-vitro-Modellen zu bewerten.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität: Studien zur Wirkung auf die Fruchtbarkeit und die allgemeine Fortpflanzungsfunktion sind vorzulegen. Studien zur embryonalen und fötalen sowie zur perinatalen Toxizität und Studien zur Übertragung in die Keimbahn sind ebenso vorzulegen; andernfalls ist dies im Antrag aufgrund der Art des betreffenden Arzneimittels hinreichend zu begründen.
Zusätzliche Toxizitätsstudien
4.3. Besondere Anforderungen an somatische Zelltherapeutika und biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte
4.3.1. Pharmakologie
Die primären pharmakologischen Studien müssen sich für den Nachweis des Wirkprinzips eignen. Die Wechselwirkung der zellbasierten Arzneimittel mit dem umgebenden Gewebe ist zu untersuchen.
Es ist zu ermitteln, welche Arzneimittelmenge benötigt wird, um die gewünschte Wirkung/die wirksame Dosis zu erreichen, und welche Dosierungshäufigkeit je nach Art des Arzneimittels erforderlich ist.
Sekundäre pharmakologische Studien sind zu berücksichtigen, um potenzielle physiologische Wirkungen zu beurteilen, die nicht mit der erwünschten therapeutischen Wirkung des somatischen Zelltherapeutikums, des biotechnologisch bearbeiteten Gewebeprodukts oder der Zusatzstoffe zusammenhängen, da biologisch aktive Moleküle zusätzlich zu dem (den) betreffenden Protein(en) gebildet werden können oder das (die) betreffende(n) Protein(e) an unerwünschten Zielorten wirken kann (können).
4.3.2. Pharmakokinetik
Konventionelle pharmakokinetische Studien zu Resorption, Verteilung, Stoffwechsel und Ausscheidung sind nicht vorgeschrieben. Allerdings sind je nach Art des Arzneimittels Parameter wie Lebensfähigkeit, Lebensdauer, Verteilung, Wachstum, Differenzierung und Migration zu untersuchen; andernfalls ist dies im Antrag aufgrund der Art des betreffenden Arzneimittels hinreichend zu begründen.
Bei somatischen Zelltherapeutika und biotechnologisch bearbeiteten Gewebeprodukten, die systemisch aktive Biomoleküle erzeugen, ist die Verteilung, Dauer und Menge der Expression dieser Moleküle zu untersuchen.
4.3.3. Toxikologie
Die Toxizität des Fertigarzneimittels ist zu bewerten. Einzelversuche mit dem (den) Wirkstoff(en), den Hilfsstoffen, den Zusatzstoffen und sämtlichen prozessbedingten Verunreinigungen sind zu berücksichtigen.
Die Beobachtungsdauer kann jene von standardmäßigen Toxizitätsstudien übersteigen, und die voraussichtliche Lebensdauer des Arzneimittels ist ebenso zu berücksichtigen wie sein pharmakodynamisches und pharmakokinetisches Profil. Die Dauer ist zu begründen.
Konventionelle Karzinogenitäts- und Genotoxizitätsstudien sind nicht erforderlich, mit Ausnahme von Studien zur Tumorigenität des Arzneimittels.
Potenzielle immunogene und immunotoxische Wirkungen sind zu untersuchen.
Bei zellbasierten Arzneimitteln, die Tierzellen enthaltend ist auf die damit verbundenen besonderen Sicherheitsbedenken wie die Übertragung xenogener Erreger auf den Menschen einzugehen.
5. BESONDERE ANFORDERUNGEN ZU MODUL 5
5.1. Besondere Anforderungen an alle Arzneimittel für neuartige Therapien
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5.1.1. |
Die besonderen Anforderungen in diesem Abschnitt von Teil IV gelten zusätzlich zu den Anforderungen, die in Teil I Modul 5 dieses Anhangs dargelegt sind. |
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5.1.2. |
Bedarf es zur klinischen Anwendung von Arzneimitteln für neuartige Therapien einer besonderen Begleittherapie und sind damit chirurgische Eingriffe verbunden, ist das gesamte Therapieverfahren zu untersuchen und zu beschreiben. Es sind Informationen über die Standardisierung und Optimierung dieser Verfahren während der klinischen Entwicklung vorzulegen. Falls Medizinprodukte, die während der chirurgischen Eingriffe zur Anwendung, Implantation oder Verabreichung des Arzneimittels für neuartige Therapien verwendet werden, Folgen für die Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit dieses Arzneimittels haben können, sind Informationen über diese Medizinprodukte vorzulegen. Die speziellen Fachkenntnisse für die Anwendung, Implantation, Verabreichung oder Nachsorge sind festzulegen. Falls erforderlich ist ein Programm für die Schulung von Fachkräften des Gesundheitswesens in Verwendung, Anwendung, Implantation oder Verabreichung dieser Arzneimittel vorzulegen. |
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5.1.3. |
Da sich das Herstellungsverfahren von Arzneimitteln für neuartige Therapien aufgrund ihrer Natur während der klinischen Entwicklung verändern kann, können zusätzliche Studien zum Nachweis der Vergleichbarkeit erforderlich sein. |
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5.1.4. |
Im Laufe der klinischen Entwicklung ist auch auf Risiken einzugehen, die durch potenzielle Krankheitserreger oder die Verwendung von Material tierischer Herkunft bedingt sind, sowie auf die Maßnahmen, die zur Beherrschung dieser Risiken ergriffen werden. |
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5.1.5. |
Die gewählte Dosierung und der Verwendungsplan sind in Dosisfindungsstudien festzulegen. |
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5.1.6 |
Die Wirksamkeit ist im Hinblick auf den angegebenen Verwendungszweck durch relevante Ergebnisse klinischer Studien zu belegen, in denen klinisch aussagekräftige Endpunkte für den Verwendungszweck eingesetzt wurden. Unter bestimmten klinischen Voraussetzungen kann der Nachweis der Langzeitwirksamkeit erforderlich sein. Die Strategie zur Beurteilung der Langzeitwirksamkeit ist darzustellen. |
|
5.1.7. |
In den Risikomanagementplan ist eine Strategie für die Langzeitbeobachtung von Unbedenklichkeit und Wirksamkeit aufzunehmen. |
|
5.1.8. |
Bei kombinierten Arzneimitteln für neuartige Therapien sind die Unbedenklichkeits- und Wirksamkeitsstudien für das kombinierte Arzneimittel als Ganzes zu konzipieren und an diesem durchzuführen. |
5.2. Besondere Anforderungen an Gentherapeutika
5.2.1. Studien zur Pharmakokinetik am Menschen
Die Studien zur Pharmakokinetik am Menschen müssen Folgendes beinhalten:
Studien zur Ausscheidung des Gentherapeutikums;
Studien zur Biodistribution;
pharmakokinetische Studien über das Arzneimittel und die durch Genexpression entstandenen wirksamen Anteile (z. B. exprimierte Proteine oder Genomsignaturen).
5.2.2. Studien zur Pharmakodynamik am Menschen
In Studien zur Pharmakodynamik am Menschen sind die Expression und die Funktion der Nukleinsäuresequenz nach Verabreichung des Gentherapeutikums zu untersuchen.
5.2.3. Studien zur Unbedenklichkeit
In Unbedenklichkeitsstudien ist Folgendes zu untersuchen:
Entstehen eines replikationskompetenten Vektors,
Entstehen neuer Stämme,
Austausch bestehender Genomsequenzen („Reassortment“),
neoplastische Vermehrung aufgrund von Insertionsmutagenese.
5.3. Besondere Anforderungen an somatische Zelltherapeutika
5.3.1. Somatische Zelltherapeutika, bei denen die Wirkungsweise auf der Produktion bestimmter aktiver Biomoleküle beruht
Bei somatischen Zelltherapeutika, bei denen die Wirkungsweise auf der Produktion eines oder mehrerer bestimmter aktiver Biomoleküle beruht, ist das pharmakokinetische Profil (insbesondere die Verteilung, Dauer und Menge der Expression) dieser Moleküle, sofern möglich, zu untersuchen.
5.3.2. Biodistribution, Persistenz und dauerhaftes Anwachsen von Bestandteilen somatischer Zelltherapeutika
Die Biodistribution, Persistenz und das dauerhafte Anwachsen von Bestandteilen somatischer Zelltherapeutika ist in der klinischen Entwicklung zu untersuchen.
5.3.3. Studien zur Unbedenklichkeit
In Unbedenklichkeitsstudien ist Folgendes zu untersuchen:
Verteilung und Anwachsen nach Verabreichung,
ektopisches Anwachsen,
onkogene Transformation und Beständigkeit der Zell-/Gewebelinie.
5.4. Besondere Anforderungen an biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte
5.4.1. Studien zur Pharmakokinetik
Sind konventionelle Pharmakokinetikstudien für biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte nicht relevant, sind in der klinischen Entwicklung die Biodistribution, die Persistenz und der Abbau der Bestandteile der biotechnologisch bearbeiteten Gewebeprodukte zu untersuchen.
5.4.2. Studien zur Pharmakodynamik
Die Pharmakodynamikstudien sind im Hinblick auf die Besonderheiten der biotechnologisch bearbeiteten Gewebeprodukte zu konzipieren und auszugestalten. Der Nachweis des Wirkprinzips und der Kinetik des Arzneimittels zur Erzielung der bezweckten Regeneration, Wiederherstellung oder Ersetzung ist zu erbringen. Dabei sind dabei geeignete pharmakodynamische Marker zu berücksichtigen, die sich auf Verwendungszweck und Struktur beziehen.
5.4.3. Studien zur Unbedenklichkeit
Es gilt Abschnitt 5.3.3.
ANHANG II
TEIL A
Aufgehobene Richtlinien mit ihren nachfolgenden Änderungen (nach Artikel 128)
Richtlinie 65/65/EWG des Rates (ABl. 22 vom 9.2.1965, S. 369/65)
Richtlinie 75/318/EWG des Rates (ABl. L 147 vom 9.6.1975, S. 1)
Richtlinie 75/319/EWG des Rates
Richtlinie 89/342/EWG des Rates (ABl. L 142 vom 25.5.1989, S. 14)
Richtlinie 89/343/EWG des Rates (ABl. L 142 vom 25.5.1989, S. 16)
Richtlinie 89/381/EWG des Rates (ABl. L 181 vom 28.6.1989, S. 44)
Richtlinie 92/25/EWG des Rates (ABl. L 113 vom 30.4.1992, S. 1)
Richtlinie 92/26/EWG des Rates (ABl. L 113 vom 30.4.1992, S. 5)
Richtlinie 92/27/EWG des Rates
Richtlinie 92/28/EWG des Rates (ABl. L 113 vom 30.4.1992, S. 13)
Richtlinie 92/73/EWG des Rates (ABl. L 297 vom 13.10.1992, S. 8)
TEIL B
Liste der Fristen für die Umsetzung in innerstaatliches Recht (nach Artikel 128)
|
Richtlinie |
endgültiges Datum der Umsetzung |
|
Richtlinie 65/65/EWG |
31. Dezember 1966 |
|
Richtlinie 66/454/EWG |
— |
|
Richtlinie 75/318/EWG |
21. November 1976 |
|
Richtlinie 75/319/EWG |
21. November 1976 |
|
Richtlinie 78/420/EWG |
— |
|
Richtlinie 83/570/EWG |
31. Oktober 1985 |
|
Richtlinie 87/19/EWG |
1. Juli 1987 |
|
Richtlinie 87/21/EWG |
1. Juli 1987 1. Januar 1992 (1) |
|
Richtlinie 89/341/EWG |
1. Januar 1992 |
|
Richtlinie 89/342/EWG |
1. Januar 1992 |
|
Richtlinie 89/343/EWG |
1. Januar 1992 |
|
Richtlinie 89/381/EWG |
1. Januar 1992 |
|
Richtlinie 91/507/EWG |
1. Januar 1992 (2) 1. Januar 1995 (3) |
|
Richtlinie 92/25/EWG |
1. Januar 1993 |
|
Richtlinie 92/26/EWG |
1. Januar 1993 |
|
Richtlinie 92/27/EWG |
1. Januar 1993 |
|
Richtlinie 92/28/EWG |
1. Januar 1993 |
|
Richtlinie 92/73/EWG |
31. Dezember 1993 |
|
Richtlinie 93/39/EWG |
1. Januar 1994 (4) 1. Januar 1998 (5) |
|
Richtlinie 1999/82/EG |
1. Januar 2000 |
|
Richtlinie 1999/83/EG |
1. März 2000 |
|
Richtlinie 2000/38/EG |
5. Dezember 2001 |
|
(1)
Endgültiges Datum der Umsetzung für Griechenland, Spanien und Portugal.
(2)
Mit Ausnahme des Abschnitts A Nr. 3.3 des zweiten Teils des Anhangs.
(3)
Endgültiges Datum der Umsetzung anwendbar auf Abschnitt A Nr. 3.3 des zweiten Teils des Anhangs.
(4)
Mit Ausnahme von Artikel 1 Nr. 6.
(5)
Endgültiges Datum der Umsetzung anwendbar auf Artikel 1 Nr. 7. |
|
ANHANG III
ENTSPRECHUNGSTABELLE
|
Vorliegende Richtlinie |
65/65/EWG |
75/318/EWG |
75/319/EWG |
89/342/EWG |
89/343/EWG |
89/381/EWG |
92/25/EWG |
92/26/EWG |
92/27/EWG |
92/28/EWG |
92/73/EWG |
|
Art. 1 Nr. 1 bis 3 |
Art. 1 Nr. 1 bis 3 |
|
|
|
|
|
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Art. 1 Nr. 4 |
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Anhang |
Art. 1 Abs. 1 und 2 |
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Art. 1 Nr. 5 |
|
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|
Art. 1 |
|
Art. 1 Nr. 6 bis 9 |
|
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|
Art. 1 Abs. 2 |
|
|
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|
Art. 1 Nr. 10 |
|
|
|
|
|
Art. 1 Abs. 1 |
|
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|
Art. 1 Nr. 11 bis 16 |
|
|
Art. 29b Unterabs. 1 |
|
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|
Art. 1 Nr. 17 und 18 |
|
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|
Art. 1 Abs. 2 |
|
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|
Art. 1 Nr. 19 |
|
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|
Art. 1 Abs. 2 zweiter Satz |
|
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|
Art. 1 Nr. 20 bis 26 |
|
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|
|
Art. 1 Abs. 2 |
|
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|
Art. 1 Nr. 27 |
|
|
Art. 8 Unterabs. 1 |
|
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|
Art. 1 Nr. 28 |
|
|
Art. 10 Abs. 1 |
|
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|
Art. 2 |
Art. 2 Abs. 1 |
|
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Art. 3 Nr. 1 und 2 |
Art. 1 Nr. 4 und 5 Art. 2 Abs. 3 erster Gedankenstrich |
|
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|
Art. 3 Nr. 3 und 4 |
Art. 2 Abs. 3 zweiter und dritter Gedankenstrich |
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|
Art. 3 Nr. 5 |
|
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|
|
Art. 1 Abs. 1 |
|
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|
Art. 3 Nr. 6 |
|
|
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|
|
Art. 1 Abs. 2 |
|
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|
Art. 4 Abs. 1 |
|
|
|
|
Art. 1 Abs. 3 |
|
|
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|
Art. 4 Abs. 2 |
|
|
|
|
|
Art. 1 Abs. 3 |
|
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|
Art. 4 Abs. 3 |
Art. 3 Unterabs. 2 |
|
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|
Art. 4 Abs. 4 |
Art. 6 |
|
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|
Art. 5 |
Art. 2 Abs. 4 |
|
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|
Art. 6 Abs. 1 |
Art. 3 Unterabs. 1 |
|
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|
Art. 6 Abs. 2 |
|
|
|
|
Art. 2 erster Satz |
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|
Art. 7 |
|
|
|
|
Art. 2 zweiter Satz |
|
|
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|
Art. 8 Abs. 1 und 2 |
Art. 4 Unterabs. 1 und 2 |
|
|
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|
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|
|
Art. 8 Abs. 3 Buchstaben a) bis e) |
Art. 4 Unterabs. 3 Nr. 1 bis 5 |
Art. 1 Unterabs. 1 |
|
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|
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|
|
Art. 8 Abs. 3 Buchstaben f) bis i) |
Art. 4 Unterabs. 3 Nr. 6 bis 8.1 |
|
|
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|
|
|
Art. 8 Abs. 3 Buchstaben j) bis l) |
Art. 4 Unterabs. 3 Nr. 9 bis 11 |
|
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|
|
Art. 9 |
|
|
|
|
Art. 3 |
|
|
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|
Art. 10 Abs. 1 |
Art. 4 Unterabs. 3 Nr. 8.2 |
|
|
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|
Art. 10 Abs. 2 |
|
Art. 1 Unterabs. 2 |
|
|
|
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|
Art. 11 Nr. 1 bis 5.3 |
Art. 4a Nr. 1 bis 5.3 |
|
|
|
|
|
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|
|
|
|
Art. 11 Nr. 5.4 |
Art. 4a Nr. 5.4 |
|
|
Art. 3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 11 Nr. 5.5 bis 6.4 |
Art. 4a Nr. 5.5 bis 6.4 |
|
|
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|
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|
|
Art. 11 Nr. 6.5 |
Art. 4a Nr. 6.6 |
|
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|
|
Art. 11 Nr. 7 |
Art. 4a Nr. 6.5 |
|
|
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|
|
Art. 11 Nr. 8 und 9 |
|
|
|
|
Art. 4 |
|
|
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|
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|
Art. 12 Abs. 1 |
|
|
Art. 1 |
|
|
|
|
|
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|
|
|
Art. 12 Abs. 2 und 3 |
|
|
Art. 2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 13 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 6 Abs. 1 und 2 |
|
Art. 14 Abs. 1 und 2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 7 Abs. 1 und 4 |
|
Art. 14 Abs. 3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 4 Unterabs. 2 |
|
Art. 15 |
|
|
|
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|
|
|
Art. 8 |
|
Art. 16 |
|
|
|
|
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|
Art. 9 |
|
Art. 17 |
Art. 7 |
|
|
|
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|
|
|
Art. 18 |
Art. 7a |
|
|
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|
|
|
|
Art. 19 |
|
|
Art. 4 |
|
|
|
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|
|
|
Art. 20 |
|
|
Art. 5 |
|
|
|
|
|
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|
|
|
Art. 21 |
Art. 4b |
|
|
|
|
|
|
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|
|
|
Art. 22 |
Art. 10 Abs. 2 |
|
|
|
|
|
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|
|
Art. 23 |
Art. 9a |
|
|
|
|
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|
|
Art. 24 |
Art. 10 Abs. 1 |
|
|
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|
|
Art. 25 |
Art. 9 |
|
|
|
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|
Art. 26 |
Art. 5 |
|
|
|
|
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|
|
|
Art. 27 |
|
|
Art. 8 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 28 Abs. 1 |
|
|
Art. 9 Abs. 3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 28 Abs. 2 |
|
|
Art. 9 Abs. 1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 28 Abs. 3 |
|
|
Art. 9 Abs. 2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 28 Abs. 4 |
|
|
Art. 9 Abs. 4 |
|
|
|
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|
|
|
|
Art. 29 |
|
|
Art. 10 |
|
|
|
|
|
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|
|
|
Art. 30 |
|
|
Art. 11 |
|
|
|
|
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|
|
|
|
Art. 31 |
|
|
Art. 12 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 32 |
|
|
Art. 13 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 33 |
|
|
Art. 14 Abs. 1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 34 |
|
|
Art. 14 Abs. 2 bis 4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 35 |
|
|
Art. 15 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 36 |
|
|
Art. 15a |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 37 |
|
|
Art. 15b |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 38 |
|
|
Art. 15c |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 39 |
|
|
Art. 14 Abs. 5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 40 |
|
|
Art. 16 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 41 |
|
|
Art. 17 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 42 |
|
|
Art. 18 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 43 |
|
|
Art. 20 Abs. 1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 44 |
|
|
Art. 20 Abs. 2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 45 |
|
|
Art. 20 Abs. 3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 46 |
|
|
Art. 19 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 47 |
|
|
Art. 19a |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 48 |
|
|
Art. 21 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 49 |
|
|
Art. 23 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 50 |
|
|
Art. 24 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 51 Abs. 1 und 2 |
|
|
Art. 22 Abs. 1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 51 Abs. 3 |
|
|
Art. 22 Abs. 2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 52 |
|
|
Art. 25 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 53 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 3 |
|
Art. 54 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 2 Abs. 1 |
|
|
|
Art. 55 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 3 |
|
|
|
Art. 56 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 4 Abs. 1 |
|
|
|
Art. 57 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 5 Abs. 2 |
|
|
|
Art. 58 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 6 |
|
|
|
Art. 59 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 7 Abs. 1 und 2 |
|
|
|
Art. 60 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 5 Abs. 1 und Art. 9 |
|
|
|
Art. 61 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 10 Abs. 1 bis 4 |
|
|
|
Art. 62 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 2 Abs. 2 und Art. 7 Abs. 3 |
|
|
|
Art. 63 Abs. 1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 4 Abs. 2 |
|
|
|
Art. 63 Abs. 2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 8 |
|
|
|
Art. 63 Abs. 3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 10 Abs. 5 |
|
|
|
Art. 64 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 11 Abs. 1 |
|
|
|
Art. 65 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 12 |
|
|
|
Art. 66 |
|
|
|
|
Art. 5 |
|
|
|
|
|
|
|
Art. 67 |
|
|
|
|
Art. 6 Abs. 1 |
|
|
|
|
|
|
|
Art. 68 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 2 Abs. 2 |
|
Art. 69 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 7 Abs. 2 und 3 |
|
Art. 70 |
|
|
|
|
|
|
|
Art. 2 |
|
|
|
|
Art. 71 |
|
|
|
|
|
|
|
Art. 3 |
|
|
|
|
Art. 72 |
|
|
|
|
|
|
|
Art. 4 |
|
|
|
|
Art. 73 |
|
|
|
|
|
|
|
Art. 5 Abs. 1 |
|
|
|
|
Art. 74 |
|
|
|
|
|
|
|
Art. 5 Abs. 2 |
|
|
|
|
Art. 75 |
|
|
|
|
|
|
|
Art. 6 Abs. 2 |
|
|
|
|
Art. 76 |
|
|
|
|
|
|
Art. 2 |
|
|
|
|
|
Art. 77 |
|
|
|
|
|
|
Art. 3 |
|
|
|
|
|
Art. 78 |
|
|
|
|
|
|
Art. 4 Abs. 1 |
|
|
|
|
|
Art. 79 |
|
|
|
|
|
|
Art. 5 |
|
|
|
|
|
Art. 80 |
|
|
|
|
|
|
Art. 6 |
|
|
|
|
|
Art. 81 |
|
|
|
|
|
|
Art. 7 |
|
|
|
|
|
Art. 82 |
|
|
|
|
|
|
Art. 8 |
|
|
|
|
|
Art. 83 |
|
|
|
|
|
|
Art. 9 |
|
|
|
|
|
Art. 84 |
|
|
|
|
|
|
Art. 10 |
|
|
|
|
|
Art. 85 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 9 |
|
Art. 86 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 1 Abs. 3 und 4 |
|
|
Art. 87 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 2 |
|
|
Art. 88 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 3 Abs. 1 bis 6 |
|
|
Art. 89 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 4 |
|
|
Art. 90 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 5 |
|
|
Art. 91 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 6 |
|
|
Art. 92 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 7 |
|
|
Art. 93 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 8 |
|
|
Art. 94 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 9 |
|
|
Art. 95 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 10 |
|
|
Art. 96 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 11 |
|
|
Art. 97 Abs. 1 bis 4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 12 Abs. 1 und 2 |
|
|
Art. 97 Abs. 5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 12 Abs. 4 |
|
|
Art. 98 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 13 |
|
|
Art. 99 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 14 |
|
|
Art. 100 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 6 Abs. 3 |
|
Art. 101 |
|
|
Art. 29e |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 102 |
|
|
Art. 29a |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 103 |
|
|
Art. 29c |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 104 |
|
|
Art. 29d |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 105 |
|
|
Art. 29f |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 106 Abs. 1 |
|
|
Art. 29g |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 106 Abs. 2 |
|
|
Art. 29b Unterabs. 2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 107 |
|
|
Art. 29h |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 108 |
|
|
Art. 29i |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 109 |
|
|
|
|
|
Art. 3 Nr. 1, 2 und 3 |
|
|
|
|
|
|
Art. 110 |
|
|
|
|
|
Art. 3 Nr. 4 |
|
|
|
|
|
|
Art. 111 Abs. 1 |
|
|
Art. 26 Unterabs. 1 und 2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 111 Abs. 2 |
|
|
|
Art. 4 Abs. 1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 111 Abs. 3 |
|
|
Art. 26 Unterabs. 3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 112 |
Art. 8 |
|
Art. 27 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 113 |
|
|
|
Art. 4 Abs. 2 |
|
Art. 4 Abs. 2 |
|
|
|
|
|
|
Art. 114 Abs. 1 |
|
|
|
Art. 4 Abs. 3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Art. 114 Abs. 2 |
|
|
|
|
|
Art. 4 Abs. 3 |
|
|
|
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|
|
Art. 115 |
|
|
|
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Art. 4 Abs. 1 |
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Art. 116 |
Art. 11 |
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Art. 117 |
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Art. 28 |
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Art. 118 |
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Art. 29 |
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Art. 119 |
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Art. 4 Unterabs. 1 |
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Art. 120 |
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Art. 2a Unterabs. 1 |
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Art. 121 |
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Art. 2b |
Art. 37a |
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Art. 122 |
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Art. 30 |
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Art. 123 |
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Art. 33 |
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Art. 124 |
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Art. 5 |
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Art. 125 |
Art. 12 |
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Art. 31 |
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Art. 4 Abs. 2 |
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Art. 11 Abs. 2 |
Art. 12 Abs. 3 |
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Art. 126 Unterabs. 1 |
Art. 21 |
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Art. 126 Unterabs. 2 |
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Art. 32 |
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Art. 127 |
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Art. 28a |
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Art. 128 |
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Art. 129 |
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Art. 130 |
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Anhang I |
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Anhang |
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Anhang II |
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Anhang III |
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( 1 ) ABl. L 324 vom 10.12.2007, S. 121.
( 2 ) ABl. L 136 vom 30.4.2004, S. 1.
( 3 ) ABl. L 121 vom 1.5.2001, S. 34.
( 4 ) ABl. L 136 vom 30.4.2004, S. 1. Geändert durch die Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 (ABl. L 378 vom 27.12.2006, S. 1).
( 5 ) ABl. L 207 vom 30.7.1986, S. 1.
( 6 ) ABl. L 210 vom 7.8.1985, S. 29. Zuletzt geändert durch die Richtlinie 1999/34/EG des Europäischen Parlaments und des Rates (ABl. L 141 vom 4.6.1999, S. 20).
( 7 ) ABl. L 378 vom 27.12.2006, S. 1. ◄
( 8 ) ABl. L 18 vom 22.1.2000, S. 1.
( 9 ) ABl. L 262 vom 14.10.2003, S. 22.
( 10 ) Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 der Kommission vom 24. November 2008 über die Prüfung von Änderungen der Zulassungen von Human- und Tierarzneimitteln (ABl. L 334 vom 12.12.2008, S. 7).
( 11 ) ABl. L 147 vom 9.6.1975, S. 23.
( 12 ) ABl. L 204 vom 21.7.1998, S. 37.
( 13 ) ABl. L 178 vom 17.7.2000, S. 1.
( 14 ) ABl. L 33 vom 8.2.2003, S. 30.
( 15 ) ABl. L 123 vom 12.5.2016, S. 1.
( 16 ) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (Internationale Konferenz zur Angleichung der technischen Anforderungen an die Zulassung von Humanarzneimitteln).
( 17 ) ABl. L 193 vom 17.7.1991, S. 30.
( 18 ) ABl. L 121 vom 1.5.2001, S. 34.
( 19 ) ABl. L 15 vom 17.1.1987, S. 29.
( 20 ) ABl. L 145 vom 11.6.1988, S. 35.
( 21 ) Siehe Seite 1 dieses Amtsblatts.
( 22 ) Siehe Seite 24 dieses Amtsblatts.
( 23 ) ABl. L 106 vom 17.4.2001, S. 1.
( 24 ) Verordnung (EU) 2017/745 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 5. April 2017 über Medizinprodukte, zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG, der Verordnung (EG) Nr. 178/2002 und der Verordnung (EG) Nr. 1223/2009 und zur Aufhebung der Richtlinien 90/385/EWG und 93/42/EWG (ABl. L 117 vom 5.5.2017, S. 1).
( 25 ) ABl. L 11 vom 14.1.1978, S. 18.
( 26 ) ABl. L 237 vom 10.9.1994, S. 13.
( 27 ) ABl. L 313 vom 13.12.2000, S. 22.
( 28 ) ABl. L 33 vom 8.2.2003, S. 30
( 29 ) ABl. L 55 vom 11.3.1995, S. 15.
( 30 ) ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 1.
( 31 ) ABl. L 102 vom 7.4.2004, S. 48.
( 32 ) ABl. L 169 vom 12.7.1993, S. 1.
( 33 ) ABl. L 189 vom 20.7.1990, S. 17.
( 34 ) ABl. L 105 vom 26.4.2003, S. 18.