RICHTLINIE DER KOMMISSION vom 19. Juli 1991 zur Änderung des Anhangs der Richtlinie des Rates 75/318/EWG zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die analytischen, toxikologisch-pharmakologischen und ärztlichen oder klinischen Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Arzneimitteln (91/507/EWG)

DIE KOMMISSION DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFTEN -

gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen Wirtschaftsgemeinschaft,

gestützt auf die Richtlinie 75/318/EWG des Rates vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die analytischen, toxikologisch-pharmakologischen und ärztlichen oder klinischen Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Arzneimitteln (1), zuletzt geändert durch die Richtlinie 89/341/EWG (2),

gestützt auf die Richtlinie 89/342/EWG des Rates vom 3. Mai 1989 zur Erweiterung des Anwendungsbereichs der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG und zur Festlegung zusätzlicher Vorschriften für aus Impfstoffen, Toxinen oder Seren und Allergenen bestehende immunologische Arzneimittel (3), insbesondere Artikel 5,

gestützt auf die Richtlinie 89/343/EWG des Rates vom 3. Mai 1989 zur Erweiterung des Anwendungsbereichs der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG zur Festlegung zusätzlicher Vorschriften für radioaktive Arzneimittel (4), insbesondere Artikel 7,

gestützt auf die Richtlinie 89/381/EWG des Rates vom 14. Juni 1989 zur Erweiterung des Anwendungsbereichs der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten und zur Festlegung besonderer Vorschriften für Arzneispezialitäten aus menschlichem Blut oder Blutplasma (5), insbesondere Artikel 6,

in Erwägung nachstehender Gründe:

Im Anschluß an den Erlaß der Richtlinien 89/342/EWG, 89/343/EWG und 89/381/EWG stellt sich die Notwendigkeit einer Änderung des Anhangs der Richtlinie 75/318/EWG, um spezielle Anforderungen an Versuche mit immunologischen Arzneimitteln, radioaktiven Arzneimitteln und aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellten Arzneimitteln festzulegen.

Ausserdem ist eine Anpassung der gemäß in dem Anhang der Richtlinie 75/318/EWG festgelegten geltenden Anforderungen an den technischen Fortschritt, insbesondere im Hinblick auf die besondere Art der Arzneimittel, erforderlich, die nach den in der Liste A und im ersten Gedankenstrich der Liste B des Anhangs der Richtlinie 87/22/EWG des Rates (6) aufgeführten Verfahren hergestellt werden.

Die Bestimmungen dieser Richtlinie sind im Einklang mit der Stellungnahme des gemäß Artikel 2b der Richtlinie 75/318/EWG eingesetzten Ausschusses für die Anpassung der Richtlinien zur Beseitigung der technischen Handelshemmnisse auf dem Gebiet der Arzneimittel -

HAT FOLGENDE RICHTLINIE ERLASSEN:

Artikel 1

Der Wortlaut des Anhangs der Richtlinie 75/318/EWG wird hiermit durch den Wortlaut des Anhangs dieser Richtlinie ersetzt.

Artikel 2

(1) Die Mitgliedstaaten setzen die erforderlichen Rechts- und Verwaltungsvorschriften in Kraft, um dieser Richtlinie mit Ausnahme von Teil 2 Abschnitt A.3.3 des Anhangs spätestens bis zum 1. Januar 1992 nachzukommen; sie setzen die erforderlichen Vorschriften in Kraft, um Teil 2 Abschnitt A.3.3 des Anhangs bis spätestens 1. Januar 1995 nachzukommen. Sie unterrichten die Kommission unverzueglich davon.

(2) Wenn die Mitgliedstaaten die Vorschriften nach Absatz 1 erlassen, nehmen sie in diesen selbst oder durch einen Hinweis bei der amtlichen Veröffentlichung auf diese Richtlinie Bezug. Sie regeln die Einzelheiten dieser Bezugnahme.

Artikel 3

Diese Richtlinie ist an alle Mitgliedstaaten gerichtet. Brüssel, den 19. Juli 1991 Für die Kommission

Martin BANGEMANN

Vizepräsident

(1) ABl. Nr. L 147 vom 9. 6. 1975, S. 1. (2) ABl. Nr. L 142 vom 25. 5. 1989, S. 11. (3) ABl. Nr. L 142 vom 25. 5. 1989, S. 14. (4) ABl. Nr. L 142 vom 25. 5. 1989, S. 16. (5) ABl. Nr. L 181 vom 28. 6. 1989, S. 44. (6) ABl. Nr. L 15 vom 17. 1. 1987, S. 38.

ANHANG

EINLEITUNG

Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 4 der Richtlinie 65/65/EWG des Rates (1) beizufügen sind, sollen entsprechend den in diesem Anhang aufgeführten Anforderungen in vier Teilen vorgelegt werden; dabei sind die von der Kommission in der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft, Band II veröffentlichten Hinweise "Mitteilung an die Antragsteller betreffend die Genehmigung für das Inverkehrbringen der für den Menschen bestimmten Arzneimittel in den Mitgliedstaaten der Europäischen Gemeinschaft" zu berücksichtigen.

Bei der Zusammenstellung der Unterlagen für einen Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen müssen die Antragsteller die Hinweise zur Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Arzneimitteln berücksichtigen, die von der Kommission in der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft, Band III und dem Ergänzungsband "Hinweise zur Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der für den Menschen bestimmten Arzneimittel" veröffentlicht worden sind.

Alle für die Bewertung des betreffenden Arzneimittels zweckdienlichen Angaben, ob günstig oder ungünstig für das Erzeugnis, sind dem Antrag beizufügen. Insbesondere sind alle zweckdienlichen Einzelheiten über jegliche unvollständige oder abgebrochene toxikologische und pharmakologische Versuche bzw. klinische Prüfungen zu dem Arzneimittel vorzulegen. Ferner sind den zuständigen Behörden zwecks Kontrolle der Nutzen-/Risiko-Bewertung nach Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen alle Änderungen zu den Angaben der Unterlagen, alle nicht in dem eigentlichen Antrag enthaltenen neuen Auskünfte, sowie alle Berichte zur Überwachung der Arzneimittelsicherheit vorzulegen.

Die allgemeinen Abschnitte dieses Anhangs enthalten die für alle Gruppen von Arzneimitteln geltenden Anforderungen; sie werden durch Abschnitte ergänzt, die zusätzliche besondere für radioaktive Arzneimittel und biologische Arzneimittel, wie Impfstoffe, Seren, Toxine, Allergene sowie aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel, geltende Anforderungen enthalten. Die zusätzlichen besonderen Anforderungen an biologische Arzneimittel gelten ebenfalls für Arzneimittel, die nach den in der Liste A und im ersten Gedankenstrich der Liste B des Anhangs der Richtlinie 87/22/EWG aufgeführten Verfahren hergestellt werden.

Die Mitgliedstaaten müssen sicherstellen, daß alle Tierversuche im Einklang mit der Richtlinie 86/609/EWG des Rates (2) durchgeführt werden.

(1) ABl. Nr. L 147 vom 9. 6. 1975, S. 13.

TEIL 1

ZUSAMMENFASSUNG DER UNTERLAGEN A. Administrative Daten Für das Arzneimittel, für das der Antrag gestellt wird, sind der Name, der Name des bzw. der Wirkstoffe sowie die pharmazeutische Form, die Art der Anwendung, die Stärke und die endgültige Aufmachung, einschließlich der Verpackung, anzugeben.

Name und Anschrift des Antragstellers sind anzugeben sowie Name und Anschrift der Hersteller und die Orte der verschiedenen Herstellungsstufen (einschließlich des Herstellers des Fertigerzeugnisses und des bzw. der Hersteller des oder der wirksamen Bestandteile) und sofern zweckdienlich der Name und die Anschrift des Importeurs.

Der Antragsteller muß die Anzahl der mit dem Antrag eingereichten Unterlagen sowie die gegebenenfalls vorgelegten Muster angeben.

Den administrativen Daten beizufügen sind Kopien der Herstellungserlaubnis gemäß Artikel 16 der Richtlinie 75/319/WG des Rates (1) und ein Verzeichnis der Länder, in denen eine Genehmigung gewährt wurde, sowie Kopien aller von den Mitgliedstaaten gebilligten Zusammenfassungen von Erzeugnismerkmalen gemäß Artikel 4a der Richtlinie 65/65/EWG und ein Verzeichnis der Länder, in denen ein Antrag eingereicht wurde. B. Zusammenfassung der Erzeugnismerkmale Der Antragsteller muß eine Zusammenfassung der Erzeugnismerkmale gemäß Artikel 4a der Richtlinie 65/65/EWG vorschlagen.

Zusätzlich muß der Antragsteller Muster oder Modelle der Verpackung, Etiketten und Packungsbeilagen des betreffenden Arzneimittels vorlegen. C. Sachverständigenberichte Gemäß Artikel 2 der Richtlinie 75/319/EWG müssen Sachverständigenberichte über die chemischen, pharmazeutischen und biologischen Unterlagen, die toxikologisch-pharmakologischen Unterlagen sowie die klinischen Unterlagen vorgelegt werden.

Der Sachverständigenbericht muß eine kritische Bewertung der Erzeugnisqualität und der am Tier und am Menschen durchgeführten Untersuchungen sowie alle für eine Bewertung zweckdienlichen Angaben enthalten. Er ist so abzufassen, daß sich der Leser ein klares Bild von den Eigenschaften, der Qualität, den vorgeschlagenen Spezifikationen und Kontrollverfahren, der Unbedenklichkeit, der Wirksamkeit sowie den Vorzuegen und Nachteilen des Erzeugnisses machen kann.

Alle wichtigen Daten sind in einem Anhang zum Sachverständigenbericht zusammenzufassen, und zwar wenn möglich mit Tabellen oder Graphiken. Der Sachverständigenbericht und die Zusammenfassungen müssen genaue Querverweisungen zu den in den Hauptunterlagen enthaltenen Angaben aufweisen.

Jeder Sachverständigenbericht ist von einer qualifizierten und erfahrenen Person zu erstellen. Er ist vom Sachverständigen zu unterzeichnen und zu datieren. Dem Bericht sind knappe Angaben über die Ausbildung sowie berufliche Erfahrung des Sachverständigen beizufügen. Die beruflichen Beziehungen des Sachverständigen zum Antragsteller sind anzugeben.

(1) ABl. Nr. L 11 vom 14. 1. 1978, S. 18.

TEIL 2

CHEMISCHE, PHARMAZEUTISCHE UND BIOLOGISCHE VERSUCHE MIT ARZNEIMITTELN

Alle Prüfverfahren müssen dem jeweiligen Stand der Wissenschaft entsprechen und müssen validierte Verfahren sein. Die Ergebnisse der Validierungsprüfungen sind vorzulegen.

Alle Prüfverfahren sind so zu beschreiben, daß sie bei den auf Veranlassung der zuständigen Behörden durchgeführten Kontrollen reproduzierbar sind; die etwa verwendeten besonderen Geräte und Materialien sind - gegebenenfalls unter Beifügung einer Zeichnung - eingehend zu beschreiben; die Zusammensetzung der verwendeten Reagenzien ist erforderlichenfalls durch die Beschreibung der Zubereitungsweise zu vervollständigen. Bei Prüfverfahren, die im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates aufgeführt sind, kann diese Beschreibung durch einen ausführlichen Verweis auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden.

A. Zusammensetzung nach Art und Menge der Bestandteile

Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 4 Absatz 2 Nummer 3 der Richtlinie 65/65/EWG dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, müssen den nachstehenden Anforderungen entsprechen.

1. Zusammensetzung nach Art

1.1. Unter "Zusammensetzung nach Art" aller Bestandteile des Arzneimittels versteht man die Bezeichnung oder Beschreibung

- des oder der wirksamen Bestandteile;

- des oder der Bestandteile des verwendeten Hilfsstoffs, und zwar unabhängig von Art und Menge dieser Bestandteile, einschließlich der färbenden, konservierenden, stabilisierenden, verdickenden, emulgierenden, geschmacksverbessernden und aromatisierenden Stoffe, Adjuvanzien usw.;

- der Bestandteile, die dem Arzneimittel ihre äussere pharmazeutische Form geben und mit eingenommen oder allgemein mit verabreicht werden, z.B. Kapseln, Gelatinekapseln, Rektalkapseln usw.

Diese Angaben sind durch alle zweckdienlichen Auskünfte über das Behältnis und gegebenenfalls über die Art seines Verschlusses sowie Einzelheiten über Vorrichtungen, mit denen das Arzneimittel angewandt oder verabreicht wird und die mit dem Mittel geliefert werden, zu vervollständigen.

1.2. Bei Kits von radioaktiven Arzneimitteln, die nach Lieferung durch den Hersteller radioaktiv markiert werden, wird der wirksame Bestandteil als Teil der Formulierung betrachtet, die das Radionuklid tragen oder binden soll. Einzelheiten über die Quelle des Radionuklids sind anzugeben. Darüber hinaus sind alle für die radioaktive Markierung notwendigen Verbindungen anzugeben.

In einem Generator sind sowohl Mutter- als auch Tochterradionuklide als wirksame Bestandteile zu betrachten.

2. Bei der Durchführung von Artikel 4 Absatz 2 Nummer 3 der Richtlinie 65/65/EWG gilt in bezug auf den Begriff "gebräuchliche Bezeichnungen", die zur Kennzeichnung der Bestandteile des Arzneimittels dienen, unbeschadet der übrigen dort vorgesehenen Angaben folgendes:

- Bei den im Europäischen Arzneibuch oder gegebenenfalls im Arzneibuch eines Mitgliedstaats aufgeführten Erzeugnissen muß die in der betreffenden Monographie enthaltene Hauptbezeichnung verwendet werden, und zwar unter Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch;

- bei den übrigen Erzeugnissen ist die von der Weltgesundheitsorganisation empfohlene internationale Bezeichnung, die durch eine weitere internationale Bezeichnung ergänzt werden kann, oder, falls eine solche nicht besteht, die genaue wissenschaftliche Bezeichnung zu verwenden; Erzeugnisse ohne internationale Bezeichnung oder ohne genaue wissenschaftliche Bezeichnung werden durch Angabe von Ursprung und Entstehungsart bezeichnet, wobei gegebenenfalls nähere zweckdienliche Angaben beizufügen sind;

- bei färbenden Stoffen ist die "E"-Nummer gemäß Richtlinie 78/25/EWG des Rates vom 12. Dezember 1977 zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Stoffe, die Arzneimitteln zum Zwecke der Färbung hinzugefügt werden dürfen (1), zu verwenden.

3. Zusammensetzung nach Menge

3.1. Was die "Zusammensetzung nach Menge" der wirksamen Bestandteile der Arzneimittel betrifft, so ist je nach der Darreichungsform für jeden wirksamen Bestandteil die Masse oder die Zahl der Einheiten biologischer Aktivität je Einnahme-, Masse- oder Volumeneinheit anzugeben.

Einheiten biologischer Aktivität sind für chemisch nicht zu definierende Stoffe anzuwenden. Sofern von der Weltgesundheitsorganisation eine internationale Einheit biologischer Aktivität festgelegt wurde, ist diese anzuwenden. Sind keine internationalen Einheiten festgelegt worden, müssen die Einheiten biologischer Aktivität so ausgedrückt werden, daß die Aktivität des Stoffes unzweideutig aus dieser Angabe hervorgeht.

Wenn möglich ist die biologische Aktivität je Masse-Einheit anzugeben.

Diese Angaben sind zu ergänzen:

- bei injizierbaren Präparaten durch die Masse oder die Einheiten biologischer Aktivität jedes in der Behältniseinheit enthaltenen wirksamen Bestandteils, und zwar unter Berücksichtigung des verwendbaren Volumens, gegebenenfalls nach Rekonstituierung;

- bei Arzneimitteln, die in Tropfen verabreicht werden, durch die Masse oder die Einheiten biologischer Aktivität der einzelnen wirksamen Bestandteile, die in der einer entsprechenden Zahl von Tropfen pro ein Milliliter oder pro ein Gramm der Zubereitung enthalten sind;

- bei Sirupen, Emulsionen, Granulaten und anderen in bestimmten Einheiten zu verabreichenden Arzneimitteln durch die Masse oder die Einheiten biologischer Aktivität jedes wirksamen Bestandteils je Verabreichungseinheit.

3.2. Die wirksamen Bestandteile in Form von Zusammensetzungen oder Derivaten werden quantitativ durch ihre Gesamtmasse und - sofern erforderlich oder sachdienlich - durch die Masse der aktiven Moleküleinheit(en) angegeben.

3.3. Für Arzneimittel, die einen wirksamen Bestandteil enthalten, für den in einem der Mitgliedstaaten erstmals ein Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen gestellt wird, ist die Zusammensetzung nach Menge eines wirksamen Bestandteils, der ein Salz oder Hydrat ist, systematisch als Masse der aktiven Moleküleinheit(en) anzugeben. Bei allen später in den Mitgliedstaaten genehmigten Arzneimitteln ist die mengenmässige Zusammensetzung für denselben wirksamen Bestandteil in derselben Weise anzugeben.

3.4. Für Allergene ist die Zusammensetzung nach Menge durch Einheiten biologischer Aktivität anzugeben; für genau festgelegte Allergene jedoch kann die Konzentration als Masse-/Volumeneinheit angegeben werden.

3.5. Die Anforderung gemäß Nummer 3.3, den Gehalt an wirksamen Bestandteilen als Masse der aktiven Einheiten anzugeben, gilt nicht für radioaktive Arzneimittel. Für Radionuklide ist die Radioaktivität in Becquerel zu einem bestimmten Zeitpunkt und gegebenenfalls für eine bestimmte Zeit unter Bezugnahme auf die Zeitzone anzugeben. Ausserdem ist die Art der Strahlung anzugeben.

4. Pharmazeutische Entwicklung

4.1. Es müssen Aussagen über die Wahl der Zusammensetzung, der Bestandteile und des Behältnisses sowie die beabsichtigte Funktion des Hilfsstoffs im Fertigerzeugnis gemacht werden. Diese Aussagen sind durch wissenschaftliche Daten über die pharmazeutische Entwicklung zu stützen. Wirkstoffzuschläge sind anzugeben und zu begründen.

4.2. Für radioaktive Arzneimittel muß dies eine Prüfung der chemischen/radiochemischen Reinheit und ihrer Relation zur Bioverteilung einschließen.

B. Angaben über die Zubereitungsweise

1. Die Angaben über die Zubereitungsweise, die gemäß Artikel 4 Absatz 2 Nummer 4 der Richtlinie 65/65/EWG dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, müssen einen ausreichenden Überblick über die Art der Herstellungsgänge geben.

Zu diesem Zweck ist mindestens folgendes anzugeben:

- die einzelnen Herstellungsstufen, anhand deren beurteilt werden kann, ob die zur Herstellung der Darreichungsform angewandten Verfahren nicht zu einer nachteiligen Veränderung der Bestandteile geführt haben;

- bei kontinuierlicher Herstellung die Garantien für die Homogenität des Fertigerzeugnisses;

- die tatsächliche Herstellungsformel, einschließlich der Menge aller verwendeten Stoffe; die Mengen der verwendeten Hilfsstoffe können jedoch annähernd angegeben werden, sofern die Darreichungsform dies erforderlich macht; anzugeben sind ferner fluechtige Bestandteile, die in den fertigen Arzneimitteln nicht mehr enthalten sind; jeder Wirkstoffzuschlag ist anzugeben und zu begründen;

- die Herstellungsstufen, bei denen Proben für die Kontrolluntersuchungen während der Herstellung entnommen wurden, sofern andere Daten in den Antragsunterlagen diese Untersuchungen für die Kontrolle der Qualität des Fertigerzeugnisses notwendig erscheinen lassen;

- die experimentellen Untersuchungen zur Validierung des Herstellungsverfahrens, sofern ein unübliches Herstellungsverfahren angewendet wird oder das Herstellungsverfahren kritisch für das Erzeugnis ist;

- für sterile Erzeugnisse detaillierte Angaben über die angewandten Sterilisierungs- und/oder aseptischen Verfahren.

2. Für Kits von radioaktiven Arzneimitteln muß die Beschreibung des Zubereitungsverfahrens auch Einzelheiten über die Herstellung des Kits und Einzelheiten der empfohlenen Endverarbeitung zur Herstellung des radioaktiven Arzneimittels enthalten.

Für Radionuklide müssen die entsprechenden nuklearen Reaktionen erörtert werden.

C. Kontrolle der Ausgangsstoffe

1. "Ausgangstoffe" im Sinne dieses Buchstabens sind alle in Buchstabe A Punkt 1 genannten Bestandteile eines Arzneimittels und erforderlichenfalls seines Behältnisses.

Bei:

- einem wirksamen Bestandteil, der nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates überschrieben ist, oder

- einem wirksamen Bestandteil, der im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates beschrieben ist, sofern er nach einem Verfahren hergestellt ist, bei dem möglicherweise Verunreinigungen zurückbleiben, die in der Monographie des Arzneibuchs nicht aufgeführt sind und für die die Monographie ungeeignet ist, und der von einer anderen Person als dem Antragsteller hergestellt wurde, kann letzterer anordnen, da die detaillierte Beschreibung des Herstellungsverfahrens, der Qualitätskontrolle während der Herstellung und der Verfahrensvalidierung vom Hersteller des wirksamen Bestandteils direkt den zuständigen Behörden zugeleitet wird. In diesem Fall muß jedoch der Hersteller dem Antragsteller alle Angaben vorlegen, die dieser benötigt, um die Verantwortung für das Arzneimittel zu übernehmen. Der Hersteller bestätigt dem Antragsteller schriftlich, daß er gleichbleibende Qualität gewährleistet und das Herstellungsverfahren oder die Spezifikationen nicht ändern wird, ohne den Antragsteller davon zu unterrichten. Unterlagen und Angaben zur Beantragung solch einer Änderung sind den zuständigen Behörden vorzulegen

Zu den Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 4 Absatz 2 Nummern 7 und 8 der Richtlinie 65/65/EWG dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, gehören die Ergebnisse der Versuche, einschließlich der Chargenanalysen, die sich vor allem bezueglich der wirksamen Bestandteile auf die Qualitätskontrolle aller verwendeten Bestandteile beziehen. Die Angaben und Unterlagen müssen folgenden Vorschriften entsprechen:

1.1. Ausgangsstoffe, die in den Arzneibüchern aufgeführt sind.

Die Monographien des Europäischen Arzneibuchs gelten für alle darin aufgeführten Erzeugnisse.

Bei allen anderen Erzeugnissen kann jeder Mitgliedstaat verlangen, daß bei der in seinem Hoheitsgebiet erfolgenden Herstellung die Vorschriften seines Arzneibuchs beachtet werden.

Die Bestimmungen des Artikels 4 Absatz 2 Nummer 7 der Richtlinie 65/65/EWG gelten als erfuellt, wenn die Bestandteile den Vorschriften des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines der Mitgliedstaaten entsprechen. In diesem Fall kann die Beschreibung der Analysemethoden durch eine detaillierte Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden.

Wenn jedoch ein im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines der Mitgliedstaaten aufgeführten Ausgangsstoff nach einer Methode zubereitet wurde, bei der möglicherweise Verunreinigungen zurückbleiben, die durch die Monographie dieses Arzneibuchs nicht abgedeckt sind, so muß auf diese Verunreinigungen hingewiesen und die zulässige Obergrenze angegeben werden; eine geeignete Prüfmethode ist zu beschreiben.

Die färbenden Stoffe müssen in allen Fällen den Anforderungen genügen, die in der Richtlinie 78/25/EWG festgelegt sind.

Die bei jeder einzelnen Charge der Ausgangsstoffe durchzuführenden Routineprüfungen sind im Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen anzugeben. Werden andere als die im Arzneibuch angegebenen Versuche durchgeführt, so ist der Nachweis zu erbringen, daß die Ausgangsstoffe den Qualitätsanforderungen dieses Arzneibuchs entsprechen.

(1) Die zuständigen Behörden können ebenfalls den pK- und den pH-Wert fordern, sofern sie diese Aufgabe für wesentlich halten.

Die zuständigen Behörden können von der für das Inverkehrbringen verantwortlichen Person geeignete Spezifikationen verlangen, wenn eine Spezifikation einer Monographie des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats unter Umständen nicht genügt, um die Qualität der Ausgangsstoffe zu gewährleisten.

Die zuständigen Behörden setzen die für das betreffende Arzneibuch zuständigen Behörden davon in Kenntnis. Die für das Inverkehrbringen des Arzneimittels zuständige Person muß den Behörden des betreffenden Arzneibuchs alle Einzelheiten bezueglich der angeblichen Unzulänglichkeit und der zusätzlichen angewandten Spezifikationen vorlegen.

Sofern ein Ausgangsmaterial weder im Europäischen Arzneibuch noch im Arzneibuch eines Mitgliedstaates beschrieben ist, kann die Übereinstimmung mit der Monographie eines Arzneibuchs eines Drittlandes akzeptiert werden; in solchen Fällen muß der Antragsteller eine Kopie der Monographie, wenn nötig zusammen mit der Validierung der in der Monographie enthaltenen Prüfverfahren gegebenenfalls mit einer Übersetzung vorlegen.

1.2. Ausgangsstoffe, die nicht in einem Arzneibuch aufgeführt sind

Für die in keinem Arzneibuch aufgeführten Bestandteile ist eine Monographie anzufertigen, die sich auf folgende Punkte bezieht:

a) Die Bezeichnung des Stoffes gemäß Abschnitt A Nummer 2 ist durch die handelsüblichen oder wissenschaftlichen Synonyme zu vervollständigen;

b) der Definition des Stoffs, die derjenigen des Europäischen Arzneibuchs entsprechen muß, sind alle notwendigen Begründungen, vor allem gegebenenfalls hinsichtlich der Molekülstruktur beizufügen; in diesem Fall sind ausserdem geeignete Angaben über den Syntheseweg anzufügen. Bei Erzeugnissen, die nur durch die Zubereitungsweise definiert werden können, ist letztere so genau zu beschreiben, daß ein Erzeugnis mit gleichbleibender Zusammensetzung und Wirkung gekennzeichnet wird;

c) die Methoden zum Nachweis der Identität können in die vollständigen Verfahren, wie sie anläßlich der Entwicklung des Ausgangsstoffes verwendet wurden, und in die routinemässig durchgeführte Prüfung aufgegliedert werden;

d) Reinheitsprüfungen sind im Hinblick auf alle voraussichtlichen Verunreinigungen zu beschreiben, insbesondere im Hinblick auf Verunreinigungen mit schädlicher Wirkung sowie erforderlichenfalls im Hinblick auf diejenigen, die in Anbetracht der Zusammensetzung des Arzneimittels, die Gegenstand des Antrags ist, einen nachteiligen Einfluß auf die Haltbarkeit des Arzneimittels haben oder die Analyseergebnisse verfälschen könnten;

e) was komplexe Erzeugnisse pflanzlichen oder tierischen/menschlichen Ursprungs betrifft, so ist zwischen dem Fall, daß vielfältige pharmakologische Wirkungen eine chemische, physikalische oder biologische Kontrolle der wichtigsten Bestandteile erfordern, und dem Fall von Erzeugnissen zu unterscheiden, die eine oder mehrere Gruppen von Bestandteilen mit gleicher Wirkung umfassen, für die ein globales Verfahren zur Gehaltsbestimmung zugelassen werden kann;

f) sofern Material tierischen/menschlichen Ursprungs verwendet wird, sind die Maßnahmen zu beschreiben, die getroffen werden um sicherzustellen, daß es frei von potentiellen Krankheitserregern ist;

g) für Radionuklide sind die Art des Radionuklids, die Identität des Isotops, wahrscheinliche Verunreinigungen, der Träger, die Verwendung und die spezifische Aktivität anzugeben.

h) etwaige besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Lagerung sowie - erforderlichenfalls - die maximale Haltbarkeit des Ausgangsstoffs im Hinblick auf weitere Versuche ist anzugeben.

1.3. Physikalisch-chemische Eigenschaften, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen können

Die nachfolgenden Angaben über die in den Arzneibüchern aufgeführten oder nicht aufgeführten wirksamen Bestandteile sind als Teil der allgemeinen Beschreibung der wirksamen Bestandteile zu machen, wenn sie sich auf die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels auswirken:

- Kristallform und Löslichkeit,

- Grösse der Partikel, gegebenenfalls nach Pulverisierung,

- Solvationsgrad,

- Verteilungsköffizient für die Anteile an Öl/Wasser (1).

Die drei ersten Gedankenstriche gelten nicht für nur als Lösung verwendete Stoffe.

2. Für biologische Arzneimittel, wie Impfstoffe, Seren, Toxine, Allergene und aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel gelten die Anforderungen dieses Abschnitts.

Ausgangsstoffe im Sinne dieses Abschnitts sind alle Stoffe, die zur Herstellung des Arzneimittels verwendet werden; dies umfasst die Bestandteile des Arzneimittels und gegebenenfalls sein Behältnis gemäß obigem Abschnitt A Nummer 1 sowie Ursprungsmaterial, wie Mikroorganismen, Gewebe pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, Zellen oder Flüssigkeiten (einschließlich Blut) menschlichen oder tierischen Ursprungs und biotechnologische Zellkonstruktionen. Ursprung und Entstehung der Ausgangsstoffe sind zu beschreiben und zu dokumentieren.

Die Beschreibung der Ausgangsstoffe muß die Herstellungsstrategie, Reinigungs-/Inaktivierungsverfahren sowie ihre Validierung und sämtliche Kontrollen während des Herstellungsverfahrens umfassen, durch die die Qualität, Unbedenklichkeit sowie gleichbleibende Qualität des Fertigerzeugnisses gewährleistet werden.

2.1. Wenn Zellbänke verwendet werden, ist aufzuzeigen, daß die Zellmerkmale bei der für die Herstellung verwendeten Passage und darüber hinaus unverändert geblieben sind.

2.2. Kulturen, Zellbänke, Bänke von Rohserum oder Plasma sowie andere Materialien biologischen Ursprungs und - sofern möglich - das Ursprungsmaterial, aus dem sie hergestellt wurden, sind auf die Abwesenheit von Fremdstoffen hin zu testen.

Sofern das Vorhandensein fremder potentieller Krankheitserreger unvermeidbar ist, darf das Material nur verwendet werden, wenn durch die weitere Verarbeitung die Beseitigung und/oder Inaktivierung dieser Krankheitserreger gewährleistet ist; dies ist nachzuweisen.

2.3. Sofern möglich sollten für die Herstellung von Impfstoffen ein Kultursystem und bekannte Zellbänke verwendet werden; für Seren sind festgelegte Ausgangsstoffe zu verwenden.

Für bakterielle und virale Impfstoffe sind die Merkmale der infektiösen Substanz an der Kultur nachzuweisen. Ferner sind für lebende Impfstoffe die Abschwächungsmerkmale des bzw. der infektiösen Substanzen im Herstellungsstadium nachzuweisen, wenn der Nachweis der Stabilität der Abschwächungsmerkmale der Kultur nicht ausreicht.

2.4. Für Allergene sind die Spezifikationen und Kontrollmethoden für das bzw. die Ursprungsmaterialien zu beschreiben. Die Beschreibung muß Angaben über Sammlung, Vorbehandlung und Lagerung enthalten.

2.5. Für aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellte Arzneimittel sind Ursprung sowie Kriterien und Verfahren bezueglich Transport und Lagerung des Ursprungsmaterials zu beschreiben und zu dokumentieren.

Es sind festgelegte Ausgangsstoffe zu verwenden.

3. Für radioaktive Arzneimittel müssen die Ausgangsstoffe Bestrahlungs-Zielstoffe umfassen.

D. Kontrollen der Halbfertigware

1. Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 4 Absatz 2 Nummern 7 und 8 der Richtlinie 65/65/EWG dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, betreffen insbesondere die Kontrollen, die an den Zwischenerzeugnissen durchgeführt werden können, um die Konstanz der technologischen Merkmale und die ordnungsgemässe Herstellung zu gewährleisten.

Diese Kontrollen sind unerläßlich, um die Übereinstimmung des Arzneimittels mit der Zusammensetzung nachprüfen zu können, wenn der Antragsteller ausnahmsweise eine Methode zur analytischen Prüfung des Fertigerzeugnisses vorschlägt, die keine Bestimmung der Gesamtheit der wirksamen Bestandteile (oder der Bestandteile des Hilfsstoffs, für welche die gleichen Anforderungen gelten wie für die wirksamen Bestandteile) vorsieht.

Das gleiche gilt, wenn die während der Herstellung durchgeführten Nachprüfungen die Voraussetzungen für die Kontrolle der Qualität des Fertigerzeugnisses bilden, insbesondere in dem Fall, daß das Fertigerzeugnis im wesentlichen durch In-Prozeß-Kontrollverfahren bestimmt wird.

2. Für biologische Arzneimittel wie Impfstoffe, Seren, Toxine, Allergene und aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel müssen die als Empfehlungen der WHO (Anforderungen an Biologische Substanzen) veröffentlichten Verfahren und Akzeptanzkriterien als Leitlinien für alle nicht im Europäischen Arzneibuch bzw. im Arzneibuch eines Mitgliedstaates aufgeführten Zwischenkontrollen herangezogen werden.

Für inaktivierte oder entgiftete Impfstoffe ist die wirksame Inaktivierung oder Detoxikation bei jedem Produktionslauf zu prüfen, es sei denn, daß diese Kontrolle von einem Test abhängig ist, für den die Verfügbarkeit empfindlicher Tiere begrenzt ist. In diesem Fall ist der Test durchzuführen, bis die Gleichförmigkeit der Produktion und die Korrelation mit geeigneten In-Prozeß-Kontrollen festgestellt wurden, und danach durch geeignete In-Prozeß-Kontrollen zu kompensieren.

3. Für modifizierte oder absorbierte Allergene sind die Allergene in einem Zwischenstadium, und zwar möglichst am Ende des Herstellungsverfahrens, qualitativ und quantitativ zu charakterisieren.

E. Kontrolle des Fertigerzeugnisses

1. Für die Kontrolle des Fertigerzeugnisses bedeutet Charge eines Fertigerzeugnisses die Gesamtheit der Einheiten einer pharmazeutischen Darreichungsform, die aus der gleichen Ausgangsmenge stammen und derselben Serie von Herstellungs- und/oder Sterilisierungsprozessen unterworfen wurden oder - im Falle eines kontinuierlichen Herstellungsverfahrens - die Gesamtheit der in einem bestimmten Zeitraum hergestellten Einheiten.

In dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen sind die Tests anzugeben, die routinemässig an jeder Charge des Fertigerzeugnisses durchgeführt werden. Die Häufigkeit der nicht routinemässig durchgeführten Tests ist anzugeben. Ausserdem sind Freigabegrenzen anzugeben.

Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 4 Absatz 2 Nummern 7 und 8 der Richtlinie 65/65/EWG dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, betreffen insbesondere die Kontrollen, die am Fertigerzeugnis bei der Freigabe durchgeführt worden sind. Die Angaben und Unterlagen müssen folgenden Anforderungen entsprechen:

Die Bestimmungen der Monographien für pharmazeutische Formen, Immunseren, Impfstoffe und radiopharmazeutische Zubereitungen des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaates gelten für alle darin aufgeführten Erzeugnisse. Für alle Kontrollen an biologischen Arzneimitteln, wie Impfstoffen, Seren, Toxinen, Allergenen und aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellten Arzneimitteln, die nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates aufgeführt sind, müssen die als Empfehlungen in den WHO-Anforderungen an Biologische Substanzen veröffentlichten Verfahren und Akzeptanzkriterien als Leitlinien herangezogen werden.

Wenn andere als in den Monographien des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaates aufgeführte Prüfverfahren und Grenzen angewandt werden, ist der Nachweis zu erbringen, daß das Fertigerzeugnis, sofern es im Einklang mit jenen Monographien getestet würde, den Qualitätsanforderungen des entsprechenden Arzneibuchs an die betreffende pharmazeutische Form genügen würde.

1.1. Allgemeine Merkmale des Fertigerzeugnisses

Bestimmte allgemeine Kontrollen müssen immer am Fertigerzeugnis durchgeführt werden. Diese Kontrollen erstrecken sich erforderlichenfalls auf die Bestimmung der Durchschnittsmassen und der zulässigen Abweichungen, auf mechanische, physikalische oder mikrobiologische Versuche, auf die organoleptischen Eigenschaften, die physikalischen Eigenschaften wie Dichte, pH, Refraktionsindex, usw. Für jede dieser Eigenschaften müssen die Normen und Grenzwerte in jedem einzelnen Fall vom Antragsteller spezifiziert beschrieben werden.

Die Prüfbedingungen, die verwendeten Geräte/Einrichtungen und die Vorschriften sind, solange sie nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates angegeben sind, genau zu beschreiben; das gleiche gilt für den Fall. daß die in diesen Arzneibüchern vorgesehenen Verfahren nicht anwendbar sind.

Darüber hinaus sind bei festen Darreichungsformen, die zu verabreichen sind, In-vitro-Untersuchungen über die Freizetzung, Lösungsgeschwindigkeit des oder der wirksamen Bestandteile durchzuführen. Diese Untersuchungen sind auch bei der Darreichung auf anderem als oralem Weg durchzuführen, wenn die zuständigen Behörden des betreffenden Mitgliedstaats dies für erforderlich erachten.

1.2. Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung des oder der wirksamen Bestandteile

Der Identitätsnachweis und die Gehaltsbestimmung des oder der wirksamen Bestandteile sind bei einer Durchschnittsprobe, die für die Charge repräsentativ ist, oder bei einer bestimmten Anzahl gesondert betrachteter Gebrauchseinheiten durchzuführen.

Ohne angemessene Begründung dürfen die zulässigen Fehlerbreiten der wirksamen Bestandteile im Fertigerzeugnis bei der Herstellung ± 5 % nicht überschreiten.

Der Hersteller muß die bis zum Ablauf der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer geltenden zulässigen Toleranzgrenzen der wirksamen Bestandteile im Fertigerzeugnis anhand von Haltbarkeitsproben vorschlagen und rechtfertigen.

In bestimmten Ausnahmefällen besonders komplexer Mischungen, bei denen die Bestimmung zahlreicher oder in geringen Mengen vorhandener wirksamer Bestandteile schwierige Prüfungen, die sich kaum bei jeder einzelnen Herstellungscharge durchführen lassen, erforderlich machen würde, ist es zulässig, daß ein oder mehrere wirksame Bestandteile im Fertigerzeugnis nicht bestimmt werden, jedoch unter der ausdrücklichen Bedingung, daß diese Bestimmungen am Zwischenerzeugnis durchgeführt werden. Diese Ausnahme darf nicht auf die Charakterisierung dieser Stoffe ausgedehnt werden. Diese vereinfachte Methode wird sodann durch eine Methode der quantitativen Bestimmung vervollständigt, die es den zuständigen Behörden ermöglicht, die Übereinstimmung mit der Zusammensetzung des in den Verkehr gebrachten Arzneimittels nachprüfen zu lassen.

Eine biologische Bestimmung in vivo oder in vitro ist erforderlich, sofern die physikalisch-chemischen Methoden nicht ausreichen, um Auskunft über die Qualität des Erzeugnisses zu erhalten. Solch eine Bestimmung sollte möglichst Referenzmaterialien und statistische Analysen mit Berechnung der Sicherheitsköffizienten umfassen. Sofern diese Tests nicht am Fertigerzeugnis durchgeführt werden können, können sie in einem Zwischenstadium, möglichst am Ende des Herstellungsverfahrens, erfolgen.

Lassen die Angaben gemäß Abschnitt B eine wesentliche Überdosierung an wirksamen Bestandteilen bei der Herstellung des Arzneimittels erkennen, so muß die Beschreibung der Methoden zur Kontrolle des Fertigerzeugnisses gegebenenfalls die chemische Prüfung und erforderlichenfalls die toxikologisch-pharmakologische Prüfung der bei diesem Stoff eingetretenen Veränderungen umfassen; hier sind gegebenenfalls die Abbauprodukte zu charakterisieren und/oder zu bestimmen.

1.3. Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung der Bestandteile des Hilfsstoffs

Soweit erforderlich, sind die Hilfsstoffe zumindest zu identifizieren.

Die für den Identitätsnachweis der färbenden Stoffe vorgeschlagene Methode soll es ermöglichen nachzuprüfen, ob sie in der Liste im Anhang der Richtlinie 78/25/EWG aufgeführt sind.

Die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts ist für Konservierungsmittel und die Bestimmung des oberen Grenzwerts für alle anderen Bestandteile des Hilfsstoffs, die eine ungünstige Wirkung auf die physiologischen Funktionen haben könnten, zwingend vorgeschrieben. Die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts ist für den Hilfsstoff zwingend vorgeschrieben, wenn dieser sich auf die Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffes auswirken könnte, es sei denn, daß die Bioverfügbarkeit durch andere geeignete Versuche gewährleistet wird.

1.4. Unbedenklichkeitsversuche

Unabhängig von den Ergebnissen toxikologischer und pharmakologischer Versuche, die zusammen mit dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen vorzulegen sind, ist in den analytischen Unterlagen die Unbedenklichkeit in bezug auf Sterilität, bakterielle Endotoxine, Pyrogenität und lokale Verträglichkeit am Tier nachzuweisen, soweit die Prüfungen routinemässig zur Kontrolle der Qualität des Arzneimittels durchgeführt werden müssen.

2. Für alle Kontrollen biologischer Arzneimittel, wie Impfstoffe, Seren, Toxine, Allergene und aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel, die nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates aufgeführt sind, müssen die als Empfehlungen in den WHO-Anforderungen an Biologische Substanzen veröffentlichten Verfahren und Akzeptanzkriterien als Leitlinien herangezogen werden.

3. Für radioaktive Arzneimittel sind die radionuklide Reinheit, die radiochemische Reinheit und die spezifische Wirkung zu beschreiben. Was den Gehalt an Radioaktivität betrifft, so soll die Abweichung von dem auf dem Etikett angegebenen Wert ± 10 % nicht überschreiten.

Für Generatoren sind Einzelheiten über die Versuche für Mutter- und Tochterradionuklide erforderlich. Für Generator-Eluate sind Tests für Mutter-Radionuklide und für andere Komponenten des Generatorsystems vorzulegen.

Für Kits von radioaktiven Arzneimitteln müssen die Spezifikationen des Fertigerzeugnisses Tests über die Wirkungsweise von Erzeugnissen nach radioaktiver Markierung enthalten. Angemessene Kontrollen über die radiochemische und radionuklide Reinheit der radioaktiv markierten Verbindung müssen enthalten sein. Jedes für die radioaktive Markierung unerläßliche Material ist zu identifizieren und zu prüfen.

F. Haltbarkeitsversuche

1. Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 4 Absatz 2 Nummern 6 und 7 der Richtlinie 65/65/EWG dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, müssen folgenden Anforderungen entsprechen:

Zu beschreiben sind die Prüfungen, die es ermöglicht haben, die vom Antragsteller vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer, die empfohlenen Lagerungsbedingungen und die Spezifikationen bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer zu bestimmen.

Besteht die Möglichkeit, daß sich bei einem Fertigerzeugnis Abbauprodukte bilden, so muß der Antragsteller dies mitteilen und angeben, welche Methoden für ihre Charakterisierung und welche Prüfverfahren angewandt werden.

Die Schlußfolgerungen müssen die Analyseergebnisse enthalten, welche die vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer bei den empfohlenen Lagerungsbedingungen und die Spezifikationen des Fertigerzeugnisses bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer bei diesen empfohlenen Lagerungsbedingungen rechtfertigen.

Der annehmbare Hoechstwert für Abbauprodukte bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer ist anzugeben.

Eine Beschreibung der gegenseitigen Beeinflussung von Arzneimittel und Behältnis ist in allen Fällen vorzulegen, in denen ein solches Risiko denkbar ist, insbesondere, wenn es sich um injizierbare Präparate oder Aerosole zum inneren Gebrauch handelt.

2. Sofern für biologische Arzneimittel wie Impfstoffe, Seren, Toxine, Allergene und aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel keine Stabilitätstests am Fertigerzeugnis durchgeführt werden können, ist es zulässig, Tests zur Stabilität am Zwischenerzeugnis möglichst am Ende des Herstellungsverfahrens vorzunehmen. Darüber hinaus sollte eine Bewertung der Stabilität des Fertigerzeugnisses durch andere Sekundärtests erfolgen.

3. Für radioaktive Arzneimittel sind angemessene Angaben zur Haltbarkeit für Generatoren, Kits und radioaktiv markierte Erzeugnisse zu machen. Die Haltbarkeit von radioaktiven Arzneimitteln in Multidosisampullen während der Anwendung ist zu dokumentieren.

(1) ABl. Nr. L 15 vom 17. 1. 1987, S. 29.

(2) ABl. Nr. L 145 vom 11. 6. 1988, S. 35.

TEIL 3

VERSUCHE TOXIKOLOGISCHER UND PHARMAKOLOGISCHER ART

I. Einleitung

1. Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 4 Absatz 2 Nummer 8 der Richtlinie 65/65/EWG dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, müssen den folgenden Anforderungen entsprechen:

Die Mitgliedstaaten müssen dafür Sorge tragen, daß die Unbedenklichkeitsversuche in Übereinstimmung mit den Bestimmungen über die gute Laborpraxis durchgeführt werden, die in der Richtlinie 87/18/EWG (1) und der Richtlinie 88/320/EWG (2) des Rates festgelegt sind.

Aus den Ergebnissen der toxikologischen und pharmakologischen Versuche muß folgendes hervorgehen:

a) die potentielle Toxizität des Arzneimittels und seine gefährlichen oder unerwünschten toxischen Wirkungen, die unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen beim Menschen auftreten können. Diese Wirkungen müssen im Verhältnis zum pathologischen Befund gesehen werden;

b) die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels in qualitativer und quantitativer Hinsicht in Relation zu der vorgeschlagenen Anwendung am Menschen. Alle Ergebnisse müssen zuverlässig und allgemein gültig sein. Soweit dies sinnvoll ist, werden sowohl bei der Versuchsplanung als auch bei der Auswertung der Ergebnisse mathematische und statistische Verfahren angewandt.

Ausserdem ist es notwendig, die Kliniker über die therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten zu unterrichten.

2. Sofern ein Arzneimittel zur lokalen Anwendung bestimmt ist, muß seine systematische Resorption untersucht werden, wobei ebenfalls die mögliche Anwendung des Erzeugnisses auf einer Schädigung aufweisenden Haut zu prüfen ist, sowie die Resorption durch sonstige einschlägige Oberflächen. Nur wenn die systematische Resorption nachweislich unter diesen Umständen unerheblich ist, können die Untersuchungen auf systemische Toxizität bei wiederholter Verabreichung, die Untersuchungen auf Toxizität am Fötus sowie die Untersuchung der Fortpflanzungsfähigkeit unterbleiben.

Wird die systemische Resorption im klinischen Versuch jedoch nachgewiesen, so sind Toxizitätsversuche am Tier, sowie gegebenenfalls Toxizitätsversuche am Fötus notwendig.

In jedem Fall müssen die Versuche über die lokale Verträglichkeit bei wiederholter Applikation besonders sorgfältig durchgeführt werden und von histologischen Untersuchungen begleitet sein. Zu untersuchen ist die Möglichkeit der Sensibilisierung sowie das kanzerogene Potential in den in Abschnitt II E dieses Teils aufgeführten Fällen.

3. Für biologische Arzneimittel, wie Impfstoffe, Seren, Toxine, Allergene und aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel müssen die Anforderungen dieses Teils möglicherweise den einzelnen Erzeugnissen angepasst werden; daher ist das durchgeführte Versuchsprogramm vom Antragsteller zu begründen.

Bei der Festlegung des Versuchsprogramms ist folgendes zu berücksichtigen:

- bei allen Versuchen mit wiederholter Verabreichung des Erzeugnisses ist die mögliche Induktion und Interferenz von Antikörpern zu berücksichtigen;

- eine Untersuchung der Fortpflanzungsfunktion, der embryonal/fötalen und perinatalen Toxizität sowie des mutagenen und des kanzerogenen Potentials ist in Betracht zu ziehen. Sofern eine Wirkung anderen Bestandteilen als dem bzw. den Wirkstoffen angelastet wird, kann statt der Untersuchung eine Bewertung des Fortlassens dieser Bestandteile erfolgen.

4. Bei radioaktiven Arzneimitteln wird Wert darauf gelegt, daß die Toxizität mit einer Strahlendosis verbunden sein kann. In der Diagnose ist dies eine Folge der Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln; in der Therapie ist es die gewünschte Eigenschaft. Die Bewertung der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von radioaktiven Arzneimitteln wird daher Anforderungen an Arzneimittel und Aspekte der Strahlendosimetrie ansprechen. Die Strahlenbelastung von Organen/Gewebe ist zu dokumentieren. Schätzwerte der absorbierten Strahlendosis ist nach einem spezifizierten international anerkannten System bei einem besonderen Verabreichungsweg zu berechnen.

5. Die Toxikologie und Pharmakokinetik eines zum ersten Mal im Arzneimittelbereich verwandten Hilfsstoffs sind zu untersuchen.

6. Besteht die Möglichkeit eines signifikanten Abbaus während der Lagerung des Arzneimittels, ist die Toxikologie der Abbauprodukte zu berücksichtigen.

II. Durchführung der Versuche

A. Toxizität

1. Toxizität bei einmaliger Verabreichung

Eine Prüfung der akuten Toxizität beinhaltet eine qualitative und quantitative Prüfung der toxischen Wirkungen nach einmaliger Verabreichung des oder der wirksamen Bestandteile in dem Mischungsverhältnis und physikalisch-chemischen Zustand, in dem sie in dem Arzneimittel enthalten sind.

Die Prüfung der akuten Toxizität muß an zwei oder mehr Arten von Säugetieren bekannten Stammes durchgeführt werden, ausser wenn die Verwendung einer einzigen Art begründet werden kann. Normalerweise sollen mindestens zwei Verabreichungswege angewandt werden, wovon einer mit dem bei Menschen vorgesehenen identisch oder ihm ähnlich sein soll, während der andere die systemische Belastung durch den Stoff sicherstellt.

Die bei der Prüfung beobachteten Symptome sind einschließlich der lokalen Wirkungen zu beschreiben. Der Versuchsleiter bestimmt die Dauer der Beobachtungszeit am Tier, die geeignet ist, um Gewebe- oder Organschäden bzw. Besserungen feststellen zu können - diese Zeit beträgt in der Regel 14, jedoch nicht weniger als 7 Tage -, ohne daß die Tiere übermässig leiden müssen. Bei allen Tieren, die während des Beobachtungszeitraums verenden wie auch bei den Tieren, die bis zum Ende der Beobachtungszeit überleben, sollte eine Autopsie vorgenommen werden. Histopathologische Untersuchungen sollten für alle Organe in Betracht gezogen werden, die bei der Autopsie makroskopische Veränderungen aufweisen. Mit den bei der Prüfung verwendeten Tiere sollte ein Hoechstmaß an Informationen erzielt werden.

Die Prüfungen der Toxizität bei einmaliger Verabreichung sollten so durchgeführt werden, daß Anzeichen akuter Toxizität auftreten und die Todesart - soweit möglich - festgestellt werden kann. Bei geeigneten Tierarten sollte eine quantitative Beurteilung der approximativen letalen Dosis vorgenommen werden, und es sollten Informationen über die Dosis-Wirkungs-Beziehung erzielt werden, doch ist hier hohe Genauigkeit nicht erforderlich.

Diese Prüfungen können Hinweise auf die wahrscheinlichen Auswirkungen einer akuten Überdosis beim Menschen erbringen und im Hinblick auf die Gestaltung von Toxizitätsprüfungen, bei denen wiederholte Dosierung bei geeigneten Tierarten erforderlich ist, von Nutzen sein.

Bei einer Zusammensetzung aus mehreren wirksamen Bestandteilen ist die Prüfung so durchzuführen, daß festgestellt werden kann, ob Potentierungserscheinungen oder neue toxische Wirkungen auftreten.

2. Toxizität bei wiederholter Verabreichung (subakute oder chronische Toxizität).

Die Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung haben zum Ziel, physiologische und/oder pathologische Veränderungen infolge der wiederholten Verabreichung eines wirksamen Bestandteils bzw. einer Wirkstoffkombination festzustellen und die Dosierungen zu ermitteln, die für das Auftreten dieser Veränderungen verantwortlich sind.

In der Regel empfiehlt es sich, zwei Prüfungen durchzuführen, und zwar eine kurze von zwei- bis vierwöchiger Dauer und eine längere, deren Dauer von den Bedingungen der klinischen Anwendung abhängt und mit der die Unschädlichkeitsgrenzen des geprüften Arzneimittels im Versuch festgestellt werden sollen. Sie dauert gewöhnlich drei bis sechs Monate.

Bei Arzneimitteln, die dem Menschen nur einmal verabreicht werden sollen, wird eine einmalige Prüfung von zwei- bis vierwöchiger Dauer durchgeführt.

Sollte jedoch der Versuchsleiter im Hinblick auf die voraussichtliche Dauer der Anwendung des Arzneimittels beim Menschen es für vertretbar halten, längere oder kürzere Versuchszeiten als die oben genannten zu wählen, so hat er dies entsprechend zu begründen.

Der Versuchsleiter muß ferner die gewählten Dosierungen begründen.

Die Toxizitätsversuche bei wiederholter Verabreichung müssen an zwei Arten von Säugetieren - wovon eines kein Nagetier sein darf - durchgeführt werden. Bei der Wahl des bzw. der Verabreichungswege sind die vorgesehene therapeutische Anwendung und die Möglichkeiten der systemischen Resorption zu berücksichtigen. Art und Häufigkeit der Verabreichung sind deutlich anzugeben.

Es ist zweckmässig, die Hoechstdosis so zu wählen, daß schädliche Wirkungen auftreten. Die niedrigen Dosen gestatten es dann, die Grenzen der Verträglichkeit des Erzeugnisses am Tier festzulegen.

Die Versuchsbedingungen und die Kontrollen müssen unter Berücksichtigung der Bedeutung des Problems gewählt werden und soweit möglich, zumindest aber in bezug auf die kleinen Nagetiere, die Bestimmung der Zuverlässigkeitsgrenzen ermöglichen.

Die Bewertung der toxischen Wirkungen stützt sich auf die Prüfung der Verhaltensweise und des Wachstums, auf hämatologische und chemische Prüfungen, insbesondere in bezug auf die Ausscheidungsmechanismen, sowie auf die entsprechende Obduktionsbefunde und die einschlägigen histologischen Befunde. Art und Umfang der einzelnen Prüfungen werden entsprechend der Tierart und entsprechend dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis ausgewählt.

Bei neuen Kombinationen aus bekannten und nach den Bestimmungen dieser Richtlinie geprüften Stoffe können die langfristigen Versuche in angemessener und vom Versuchsleiter zu begründender Weise abgeändert werden, es sei denn, daß die Prüfung der akuten und subakuten Toxizität Potenzierungserscheinungen oder neue toxische Wirkungen aufgezeigt hat.

B. Generationsversuche

Lassen die Ergebnisse der anderen Versuche Verdachtsmomente erscheinen, die auf nachteilige Folgen für die Nachkommenschaft oder auf eine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fruchtbarkeit schließen lassen, so müssen angemessene Untersuchungen durchgeführt werden.

C. Embryonal/fötale und perinatale Toxizität

Diese Prüfung besteht in der Untersuchung der Frucht auf toxische, insbesondere teratogene Wirkungen, wenn das zu prüfende Arzneimittel dem weiblichen Tier während der Trächtigkeit verabreicht wird.

Diese Versuche haben zwar hinsichtlich ihrer Übertragbarkeit auf den Menschen bis heute nur einen beschränkten Aussagewert; es wird jedoch angenommen, daß sie wichtige Auskünfte geben, wenn Wirkungen wie Resorptionen und andere Anomalien auftreten.

Bei Arzneimitteln, die in der Regel nicht von Frauen eingenommen werden, welche Kinder bekommen können, sowie in anderen Fällen muß das Unterbleiben derartiger Versuche hinreichend begründet werden.

Die Untersuchungen der embryonalen und fötalen Toxizität sind normalerweise an zwei Arten von Säugetieren durchzuführen, von denen eines kein Nagetier sein sollte. Peri- und postnatale Untersuchungen sind zumindest an einer Art durchzuführen. Ist bekannt, daß der Stoffwechsel eines Arzneimittels bei einer bestimmten Art dem des Menschen gleicht, sollte diese Art in die Untersuchungen einbezogen werden. Auch sollte eine der Arten dieselbe sein wie in den Toxizitätsprüfungen bei wiederholter Verabreichung.

Bei der Festlegung der Versuchsanordnung (Zahl der Tiere, Dosen, Zeitpunkt der Verabreichung und Bewertungskriterien) sind der jeweilige Stand der Wissenschaft bei Antragstellung und die erforderlichen statistische Signifikanz der Ergebnisse zu berücksichtigen.

D. Mutagene Wirkung

Durch die Untersuchung der mutagenen Wirkung sollen die durch einen Stoff am Genbestand von Individün oder von Zellen ausgelösten Veränderungen aufgezeigt werden, die dazu führen, daß sich die Nachkommen dauerhaft in ihrer Erbmasse von ihren Vorgängern unterscheiden. Diese Untersuchung wird für jeden neuen Stoff verlangt.

Häufigkeit, Art und Kriterien der Bewertung der Ergebnisse hängen von dem jeweiligen Stand der Wissenschaft bei Antragstellung ab.

E. Kanzerogene Wirkung

Untersuchungen auf kanzerogene Wirkungen werden gewöhnlich gefordert:

a) bei Stoffen, die eine enge chemische Ähnlichkeit mit Stoffen aufweisen, deren krebserregende oder krebsfördernde Wirkung erwiesen ist;

b) bei Stoffen, die während der langfristigen toxikologischen Prüfungen verdächtige Veränderungen gezeigt haben;

c) bei Stoffen, die bei Tests über die mutagene Wirkung oder anderen Kurztests über die kanzerogene Wirkung verdächtige Ergebnisse gezeigt haben.

Solche Untersuchungen können auch bei Stoffen verlangt werden, die in Arzneimitteln enthalten sind, welche einem Patienten möglicherweise während eines umfassenden Lebensabschnittes regelmässig verabreicht werden.

Bei der Festlegung der Untersuchungsanordnungen ist der jeweilige Stand der Wissenschaft bei Antragstellung zu berücksichtigen.

F. Pharmakodynamik

Unter Pharmakodynamik versteht man die durch das Arzneimittel verursachten Veränderungen der normalen oder experimentell veränderten Funktionen des Organismus.

Die Untersuchungen müssen unter zwei Gesichtspunkten durchgeführt werden:

Einerseits muß diese Untersuchung die Wirkungen hinreichend beschreiben, die die Grundlage für die empfohlene praktische Anwendung bilden. Dabei müssen die Ergebnisse in quantitativer Form (Dosis/Wirkungskurve, Zeit/Wirkungskurve usw.), möglichst im Vergleich zu Stoffen mit gut bekannter Wirkung beschrieben werden. Wird eine grössere therapeutische Breite angegeben, so ist der Unterschied an sich und ferner seine statistische Signifikanz nachzuweisen.

Andererseits muß der Versuchsleiter eine allgemeine pharmakologische Bewertung des Stoffes geben, wobei insbesondere die Möglichkeit von Nebenwirkungen zu berücksichtigen ist. Im allgemeinen empfiehlt sich eine Untersuchung der wichtigsten Funktionen des Organismus; diese Untersuchungen müssen umso gründlicher durchgeführt werden, je näher die Dosen, die Nebenwirkungen hervorrufen können, bei den Dosen liegen, die die therapeutischen Wirkungen verursachen, für die der Stoff vorgeschlagen wird.

Soweit es sich nicht um Standardverfahren handelt, müssen die angewandten Verfahren hinlänglich beschrieben werden, um die Reproduzierbarkeit zu ermöglichen; der Versuchsleiter muß ihre Validität feststellen. Die Untersuchungsergebnisse sind ausführlich zu beschreiben, soweit für den Test relevant unter Angabe der statistischen Signifikanz.

Etwaige quantitative Veränderungen in der Wirkung nach wiederholter Verabreichung sind zu untersuchen. Ausnahmen von diesem Grundsatz müssen eingehend begründet werden.

Prüfungen von Wirkstoffkombinationen können das Ergebnis pharmakologischer Überlegungen oder klinischer Hinweise sein.

Im ersten Fall müssen die pharmakodynamischen Untersuchungen die Wechselwirkungen herausstellen, die die Stoffkombinationen als solche für die klinische Anwendung empfehlen.

Im zweiten Fall, in dem die Stoffkombination durch klinische Versuche wissenschaftlich zu rechtfertigen ist, muß untersucht werden, ob die erwarteten Wirkungen der Stoffkombination am Tier nachgewiesen werden können; hierbei muß zumindest das Ausmaß der Nebenwirkungen nachgeprüft werden.

Wird in der Stoffkombination ein neuer Wirkstoff verwendet, so ist letzterer vorher sorgfältig zu prüfen.

G. Pharmakokinetik

Unter Pharmakokinetik versteht man das Verhalten des Wirkstoffs im Organismus, nämlich die Resorption, die Verteilung, die Biotransformation und die Exkretion des Stoffes.

Die Untersuchungen dieser verschiedenen Phasen lässt sich mit Hilfe physikalischer, chemischer oder biologischer Methoden sowie durch Beobachtung der pharmakodynamischen Eigenschaften des Stoffes durchführen.

Die Angaben über Verteilung und Ausscheidung (d.h. Biotransformation und Exkretion) sind notwendig bei chemotherapeutischen Stoffen (z.B. Antibiotika), bei Stoffen, deren Anwendung auf anderen als pharmakodynamischen Wirkungen beruht - dies gilt insbesondere für zahlreiche diagnostische Mittel usw. -, sowie in allen Fällen, in denen die Angaben für die Anwendung am Menschen unerläßlich sind.

Für Stoffe mit pharmakodynamischen Wirkungen ist die pharmakokinetische Prüfung erforderlich.

Bei neuen Stoffkombinationen aus bekannten und nach den Bestimmungen dieser Richtlinie geprüften Stoffen können die pharmakokinetischen Untersuchungen unterbleiben, wenn die Toxizitätsprüfungen und die klinischen Prüfungen dies rechtfertigen.

H. Lokale Verträglichkeit

Mit den Untersuchungen über die lokale Verträglichkeit soll festgestellt werden, ob Arzneimittel (sowohl Wirkstoffe als auch Hilfsstoffe) an Stellen des Körpers vertragen werden, die infolge der Verabreichung im klinischen Rahmen mit dem Erzeugnis in Berührung kommen können. Die Untersuchungen sollen so durchgeführt werden, daß alle mechanischen Auswirkungen der Verabreichung oder rein physikalisch-chemische Wirkungen des Erzeugnisses von toxikologischen oder pharmakodynamischen unterschieden werden können.

TEIL 4

KLINISCHE UNTERLAGEN

Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 4 Absatz 2 Nummer 8 der Richtlinie 65/65/EWG dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, müssen im Einklang mit den folgenden Bestimmungen sein.

Eine klinische Prüfung ist eine systematische Untersuchung von Arzneimitteln am Menschen, sowohl bei Patienten als auch bei gesunden Probanden, um die Wirkungen und/oder unerwünschten Reaktionen eines Prüfpräparates festzustellen oder zu bestätigen sowie Resorption, Verteilung, Stoffwechsel und Exkretion eines Wirkstoffs zu untersuchen und die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels zu sichern.

Die Beurteilung der Anträge auf Genehmigung für das Inverkehrbringen stützt sich auf die ärztlichen bzw. klinischen Prüfungen, einschließlich klinischer pharmakologischer Prüfungen, zur Feststellung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Erzeugnisses bei bestimmungsgemässer Anwendung, wobei seine therapeutischen Indikationen für den Menschen berücksichtigt werden. Die therapeutischen Vorteile müssen die potentiellen Risiken überwiegen.

A. Allgemeine Anforderungen

Die gemäß Artikel 4 Absatz 2 Nummer 8 der Richtlinie 65/65/EWG vorzulegenden ärztlichen oder klinischen Angaben müssen es ermöglichen, sich ein wissenschaftlich ausreichend fundiertes Urteil darüber zu bilden, ob das Arzneimittel den Kriterien für die Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen genügt. Aus diesem Grunde müssen die Ergebnisse aller ärztlichen und klinischen Prüfungen, und zwar sowohl die günstigen als auch die ungünstigen Ergebnisse, vorgelegt werden.

Den klinischen Prüfungen müssen immer angemessene pharmakologische und toxikologische Versuche am Tier vorangehen, die entsprechend den Anforderungen von Teil 3 dieses Anhangs durchgeführt worden sind. Der Prüfer muß sich über das Ergebnis der toxikologischen und pharmakologischen Versuche unterrichten, und der Antragsteller muß dem Prüfer wenigstens die Information für Prüfer zur Verfügung stellen, die alle einschlägigen Daten enthält, die vor Beginn der klinischen Prüfung, einschließlich chemischer, pharmakologischer und biologischer Daten, toxikologischer, pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Daten vom Tier bekannt sind und die Ergebnisse vorangegangener klinischer Prüfungen enthalten. Die Daten sollten ausreichend sein, um Art, Umfang und Dauer der vorgeschlagenen Prüfung zu rechtfertigen; die vollständigen pharmakologischen und toxikologischen Berichte sind auf Anfrage vorzulegen. Bei Verwendung von Material menschlichen oder tierischen Ursprungs sind vor Versuchsbeginn alle erforderlichen Maßnahmen zu treffen um sicherzustellen, daß keine Krankheitserreger übertragen werden.

B. Durchführung der Prüfungen

1. Gute klinische Praxis

1.1. Planung, Durchführung und Berichterstattung sämtlicher Phasen der Prüfung, einschließlich Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien, müssen im Einklang mit der guten klinischen Praxis erfolgen.

1.2. Alle klinischen Studien sind im Einklang mit den in der geltenden revidierten Fassung der Erklärung von Helsinki niedergelegten ethischen Grundsätzen durchzuführen. Prinzipiell ist von jeder Versuchsperson die freiwillige Einwilligung nach Aufklärung einzuholen und zu belegen.

Der Prüfplan, die Beschreibung des Ablaufs der Prüfung (einschließlich der biometrischen Planung) und die entsprechende Dokumentation sind vom Sponsor und/oder Prüfer der zuständigen Ethikkommission zur Stellungnahme vorzulegen. Mit den Studien kann erst begonnen werden, wenn die Stellungnahme dieser Kommission schriftlich vorliegt.

1.3. Im voraus erstellte systematische schriftlich niedergelegte Anweisungen für die Organisation, Durchführung, Sammlung, Dokumentation und Überprüfung der Daten aus klinischen Prüfungen sind erforderlich.

1.4. Bei radioaktiven Arzneimitteln sind die klinischen Prüfungen unter der Leitung eines Arztes durchzuführen, der befugt ist, Radionuklide zu medizinischen Zwecken einzusetzen.

2. Aufbewahrung der Daten

Die für das Inverkehrbringen des Arzneimittels verantwortliche Person sorgt für die Aufbewahrung der Unterlagen.

a) Der Prüfer muß dafür Sorge tragen, daß die Identifizierungscodes für mindestens 15 Jahre nach Abschluß oder Abbrechen der Prüfung aufbewahrt werden;

b) die Krankenblätter und andere Originaldaten müssen über den längstmöglichen Zeitraum, den das Krankenhaus, die Institution oder die private Praxis gestattet, aufbewahrt werden;

c) der Sponsor oder spätere Genehmigungsinhaber muß alle Versuchsunterlagen so lange aufbewahren, wie das Arzneimittel zugelassen ist. Diese umfassen

- den Prüfplan mit der Begründung, den Zielen der biometrischen Planung und der Methodik der Prüfung unter Abgabe der Bedingungen, unter denen die Prüfung durchgeführt und überwacht wird, sowie Einzelheiten über das verwendete Prüfpräparat, die Referenzsubstanz und/oder das Placebo;

- Standard operating procedures (SOP);

- alle schriftlichen Stellungnahmen zum Prüfplan und zu den Verfahren;

- Information für Prüfer;

- Prüfbogen für jede Versuchsperson;

- Abschlußbericht;

- gegebenenfalls Audit-Zertifikat(e).

d) Der Abschlußbericht wird vom Sponsor oder dem künftigen Genehmigungsinhaber weitere fünf Jahre aufbewahrt, nachdem das Arzneimittel nicht mehr zugelassen ist.

Gehen die Daten in andere Hände über, so ist dies zu dokumentieren.

Alle Angaben und Unterlagen sind den zuständigen Behörden auf Anfrage zur Verfügung zu stellen.

C. Vorlage der Ergebnisse

1. Die Angaben über ärztliche oder klinische Versuche müssen so ausführlich sein, daß sie eine objektive Beurteilung gestatten:

- Protokoll, einschließlich Begründung, Zielen und biometrischer Planung sowie Methodik der Prüfung, zusammen mit den Bedingungen, unter denen sie durchgeführt und überwacht wird, sowie Einzelheiten über das verwendete Prüfpräparat;

- gegebenenfalls Audit-Zertifikat(e);

- die Liste des bzw. der Prüfer; jeder Prüfer muß seinen Namen, seine Anschrift, seine Qualifikationen und die Krankenhausstellung sowie den Ort der Prüfung angeben und die Angaben für jeden einzelnen Patienten vorlegen, einschließlich der Prüfbögen jeder Versuchsperson;

- vom Prüfer unterzeichneter Abschlußbericht. Für Multicenterstudien unterzeichnen alle Prüfer oder der koordinierende Prüfer.

2. Die obengenannten Angaben zu den klinischen Prüfungen sind den zuständigen Behörden vorzulegen. Allerdings kann der Antragsteller in Abstimmung mit den zuständigen Behörden Teile dieser Angaben fortlassen. Vollständige Unterlagen sind auf Anfrage unverzueglich vorzulegen.

3. Die klinischen Beobachtungen sind für jeden Versuch zusammenzufassen; dabei ist anzugeben:

a) Zahl der behandelten Patienten unter Angabe des Geschlechts;

b) Auswahl und Zusammensetzung der Untersuchungs- und Vergleichsgruppen nach Alter;

c) Zahl der Patienten, bei denen die Versuche vor ihrer Beendigung unterbrochen wurden, sowie Gründe hierfür;

d) bei kontrollierten Versuchen, die unter vorstehenden Bedingungen durchgeführt wurden, Angaben darüber, ob die kontrollierte Versuchsgruppe

- keiner Therapie unterworfen wurde;

- ein Placebo erhalten hat;

- ein anderes Arzneimittel mit bekannter Wirkung erhalten hat;

- eine andere Behandlung als medikamentöse Therapie erhalten hat;

e) Häufigkeit der festgestellten Nebenwirkungen;

f) nähere Angaben darüber, ob sich in der Gruppe Risikopatienten befinden (alte Leute, Kinder, schwangere und menstruierende Frauen), oder Patienten, deren physiologischer oder pathologischer Zustand besonders zu berücksichtigen ist;

g) Paramter oder Bewertungskriterien bezueglich der Wirksamkeit und die entsprechenden Ergebnisse;

h) statistische Beurteilung der Ergebnisse, wenn diese in der Planung der Versuche mit einbegriffen ist, sowie der Variabilität.

4. Ferner obliegt es dem Versuchsleiter, seine Schlußfolgerungen zu ziehen und sich im Rahmen des Versuchs über folgendes zu äussern; die Unbedenklichkeit bei bestimmungsgemässem Gebrauch, die Verträglichkeit sowie die Wirksamkeit unter Angabe aller zweckdienlichen Einzelheiten über Heilanzeigen und Gegenanzeigen, Dosierung und durchschnittliche Dauer der Behandlung sowie gegebenenfalls über besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Behandlung und über die klinischen Symptome bei Überdosierung. Bei einem Ringversuch muß der Versuchsleiter in seinen Schlußfolgerungen im Namen aller beteiligten Laboratorien zu der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Prüfpräparates Stellung nehmen.

5. Darüber hinaus muß der Versuchsleiter in jedem Fall seine Beobachtungen zu folgenden Punkten mitteilen:

a) etwaige Zeichen einer Gewöhnung, Toxikomanie und Entwöhnung;

b) festgestellte Wechselwirkungen mit gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln;

c) Kriterien, anhand deren bestimmte Patienten von den Versuchen ausgeschlossen wurden;

d) alle Todesfälle, die während des Versuchs oder in der Folgezeit auftraten.

6. Angaben über neue Stoffkombinationen müssen den für ein neues Arzneimittel geforderten Angaben entsprechen, wobei die Stoffkombinationen in bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu rechtfertigen sind.

7. Sofern Auskünfte ganz oder teilweise fehlen, muß eine Begründung gegeben werden. Treten während der Versuche unvorhergesehene Wirkungen auf, so müssen weitere vorklinische toxikologische und pharmakologische Versuche durchgeführt und überprüft werden.

Ist das Arzneimittel für eine langfristige Anwendung bestimmt, so müssen Angaben über etwaige Veränderungen der pharmakologischen Wirkung bei wiederholter Verabreichung gemacht und die Dosierung über einen längeren Zeitraum festgelegt werden.

D. Klinische Pharmakologie

1. Pharmakodynamik

Die pharmakodynamische Wirkung, die einen Rückschluß auf die Wirksamkeit erlaubt, ist darzulegen, einschließlich

- der Dosis/Wirkungrelation und ihr zeitlicher Verlauf;

- Begründung der Dosierung und Verabreichungsbedingungen;

- Wirkungsweise, sofern möglich.

Die nicht mit der Wirksamkeit in Korrelation stehende pharmakodynamische Wirkung ist zu beschreiben.

Der Nachweis einer pharmakodynamischen Wirkung an Menschen reicht allein nicht aus, um Schlußfolgerungen bezueglich einer etwaigen therapeutischen Wirkung zu ziehen.

2. Pharmakokinetik

Folgende pharmakokinetischen Merkmale sind zu beschreiben:

- Resorption (Geschwindigkeit und Ausmaß);

- Verteilung;

- Stoffwechsel;

- Exkretion.

Klinisch bedeutsame Faktoren, einschließlich der Bedeutung der kinetischen Daten für das Dosierungsschema, insbesondere bei Risikopatienten sowie die Unterschiede zwischen den Menschen und den bei den vorklinischen Untersuchungen eingesetzten Tierarten sind zu beschreiben.

3. Wechselwirkungen

Soll das Arzneimittel gewöhnlich in Verbindung mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, so sind Angaben bezueglich der Versuche über die gleichzeitige Verabreichung zu machen, die zum Nachweis einer möglichen Änderung der pharmakologischen Wirkung durchgeführt werden.

Wenn eine pharmakodynamische und/oder pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen der Substanz und häufig gleichzeitig genommenen anderen Arzneimitteln oder Substanzen wie Alkohol, Koffein, Tabak oder Nikotin besteht oder wahrscheinlich ist, ist diese zu beschreiben und/oder zu diskutieren, insbesondere im Hinblick auf ihre klinische Relevanz und in bezug auf die Angaben zu medizinischen Wechselwirkungen in der Zusammenfassung der Erzeugnismerkmale gemäß Artikel 4a Nummer 5.6 der Richtlinie 65/65/EWG.

E. Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz

Die Feststellung der Bioverfügbarkeit ist in allen Fällen durchzuführen, in denen sie erforderlich ist, d. h. wenn z. B. eine geringe therapeutische Breite besteht und wenn die vorangegangenen Tests Anomalien aufgezeigt haben, die zu den pharmakokinetischen Eigenschaften, wie variable Resorption, in Beziehung gesetzt werden können.

Ferner ist die Bioverfügbarkeit festzustellen, wenn es erforderlich ist, die Bioäquivalenz für das Arzneimittel gemäß Artikel 4 Absatz 2 Nummer 8 i), ii) und iii) der Richtlinie 65/65/EWG nachzuweisen.

F. Klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit

1. Generell müssen die klinischen Prüfungen als kontrollierte klinische Versuche und möglichst randomisiert durchgeführt werden; jede andere Anordnung ist zu rechtfertigen. Die Kontrollbehandlung bei den Prüfungen wird von Fall zu Fall verschieden sein und durch ethische Erwägnungen mitbestimmt werden; so kann der Wirksamkeitsvergleich zwischen einem neuen Arzneimittel und einem bereits bekannten bisweilen einem Wirkungsvergleich mit einem Placebo vorzuziehen sein.

Soweit möglich müssen, vor allem bei Prüfungen, bei denen die Wirkung des Arzneimittels nicht objektiv meßbar ist, Maßnahmen, einschließlich Randomisierung und Verblindung, getroffen werden, um Verzerrungen zu vermeiden.

2. Der Prüfplan muß eine ausführliche Beschreibung der anzuwendenden statistischen Methoden, die Anzahl und Gründe für die Einbeziehung von Patienten (einschließlich Berechnungen der Stärke der Prüfung), die anzuwendende Signifikanz und eine Beschreibung der statistischen Einheit enthalten. Die zur Vermeidung von Verzerrungen, insbesondere Randomisierungsmethoden, angewandten Maßnahmen sind zu dokumentieren. Eine ordnungsgemäß durchgeführte Untersuchung darf nicht durch einen Versuch mit einer grossen Patientenzahl ersetzt werden.

3. Erklärungen von Klinikern über die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit eines Arzneimittels bei bestimmungsgemässem Gebrauch, die nicht ausreichend wissenschaftlich untermauert sind, können nicht als stichhaltige Beweise angesehen werden.

4. Der Wert der Angaben über die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit eines Arzneimittels bei bestimmungsgemässem Gebrauch wird stark erhöht, wenn die Angaben von verschiedenen qualifizierten und unabhängigen Wissenschaftlern stammen.

5. Für Impfstoffe und Seren sind der immunologische Status sowie das Alter der Versuchspopulation und die lokale Epidemiologie von entscheidender Bedeutung und müssen während der Prüfung überwacht und vollständig beschrieben werden.

Für lebende, abgeschwächte Impfstoffe sind die klinischen Prüfungen so anzulegen, daß eine potentielle Übertragung der immunisierenden Substanz von geimpften auf nichtgeimpfte Personen aufgezeigt wird. Sofern eine Übertragung möglich ist, sind die genotypische und phenotypische Stabilität der immunisierenden Substanz zu untersuchen.

Für Impfstoffe und Allergene schließen die Folgeuntersuchungen geeignete immunologische Untersuchungen ein, gegebenenfalls Bestimmung der Antikörper.

6. Die Angemessenheit der verschiedenen Prüfungen zur Beurteilung der Unbedenklichkeit und die Validierung der Bewertungsmethoden sind in dem Sachverständigengutachten zu erörtern.

7. Alle unerwünschten Ereignisse, einschließlich abnormer Laborwerte, sind einzeln darzulegen und zu erörtern, insbesondere:

- als Übersicht über alle unerwünschten Ereignisse

- als geordnet nach der Art, Schwere und Kausalität.

8. Eine kritische Beurteilung der Unbedenklichkeit unter Berücksichtigung nachteiliger Reaktionen muß erfolgen in bezug auf:

- die zu behandelnde Krankheit;

- andere therapeutische Ansätze;

- besondere Merkmale in Subgruppen von Patienten;

- vorklinische Daten zur Toxikologie und Pharmakologie.

9. Für die Anwendungsbedingungen sind Empfehlungen im Hinblick auf eine Verminderung des Auftretens von Nebenwirkungen vorzulegen.

G. Dokumentation für Anträge in aussergewöhnlichen Umständen

Sofern ein Antragsteller nachweisen kann, daß er aus folgenden Gründen in bezug auf bestimmte Heilanzeigen keine vollständigen Auskünfte über die Qualität, Wirksamkeit bzw. Unbedenklichkeit bei bestimmungsgemässem Gebrauch erteilen kann, weil

- die Indikation, für die das Arzneimittel bestimmt ist, so selten vorkommt, daß dem Antragsteller billigerweise nicht zugemutet werden kann, die vollständigen Angaben vorzulegen,

- beim jeweiligen Stand der Wissenschaft es nicht möglich ist, vollständige Auskünfte zu erteilen, oder

- die allgemein anerkannten Grundsätze des ärztlichen Berufsethos es nicht gestatten, diese Angaben zu beschaffen,

kann die Genehmigung für das Inverkehrbringen mit folgenden Auflagen erteilt werden:

a) Der Antragsteller führt innerhalb eines von der zuständigen Behörde festgelegten Zeitraums ein bestimmtes Versuchsprogramm durch, dessen Ergebnisse die Grundlage einer Neubeurteilung des Nutzen/Risikoprofils bilden;

b) das Arzneimittel darf nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben werden; gegebenenfalls darf es nur unter strenger ärztlicher Kontrolle, möglicherweise in Krankenhäusern, verabreicht werden; radioaktive Arzneimittel werden nur von dazu befugten Personen verabreicht;

c) in der Packungsbeilage und in der für Ärzte bestimmten Information müssen diese darauf aufmerksam gemacht werden, daß für bestimmte namentlich bezeichnete Gebiete noch keine ausreichenden Angaben über das betreffende Arzneimittel vorliegen.

H. Erkenntnisse nach dem Inverkehrbringen

1. Ist das Arzneimittel bereits in anderen Ländern in den Verkehr gebracht worden, so sind die mitgeteilten Nebenwirkungen des betreffenden Arzneimittels und der denselben oder dieselben Wirkstoffe enthaltenden Arzneimittel zur Anwendungsrate in Relation zu setzen. Informationen zu Untersuchungen über die Unbedenklichkeit des Arzneimittels, die auf internationaler Ebene durchgeführt wurden, sind einzubeziehen.

In diesem Sinne ist eine Nebenwirkung eine schädliche und unbeabsichtigte Wirkung, die bei Dosierungen auftritt, die normalerweise beim Menschen prophylaktisch, zu Diagnosezwecken oder zur Behandlung von Krankheiten bzw. zur Änderung einer physiologischen Funktion angewandt werden.

2. Bei in anderen Ländern bereits in Verkehr gebrachten Impfstoffen sind, sofern verfügbar, Angaben über die Kontrolle geimpfter Personen im Vergleich zu nichtgeimpften Personen vorzulegen, um die Verbreitung der Krankheit zu bewerten.

3. Für Allergene ist die Reaktion erhöhter Antigenbelastung festzustellen.

(1) ABl. Nr. 22 vom 9. 2. 1965, S. 369/65. (2) ABl. Nr. L 358 vom 18. 12. 1986, S. 1.