02019R0006 — DE — 07.01.2019 — 000.005
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VERORDNUNG (EU) 2019/6 DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES vom 11. Dezember 2018 über Tierarzneimittel und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/82/EG (Text von Bedeutung für den EWR) (ABl. L 004 vom 7.1.2019, S. 43) |
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VERORDNUNG (EU) 2019/6 DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES
vom 11. Dezember 2018
über Tierarzneimittel und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/82/EG
(Text von Bedeutung für den EWR)
KAPITEL I
GEGENSTAND, ANWENDUNGSBEREICH UND BEGRIFFSBESTIMMUNGEN:
Artikel 1
Gegenstand
Mit dieser Verordnung werden Inverkehrbringen, Herstellung, Einfuhr, Ausfuhr, Abgabe, Vertrieb, Pharmakovigilanz, Kontrolle und Verwendung von Tierarzneimitteln geregelt.
Artikel 2
Anwendungsbereich
Zusätzlich zu den in Absatz 1 des vorliegenden Artikels genannten Produkten gilt Kapitel VII außerdem für:
Stoffe, die anabole, infektionshemmende, antiparasitäre, entzündungshemmende, hormonale, narkotisierende oder psychotrope Eigenschaften aufweisen und die bei Tieren verwendet werden dürfen;
Tierarzneimittel, die in einer Apotheke oder von einer nach nationalem Recht hierzu befugten Person nach tierärztlicher Verschreibung für ein bestimmtes Tier oder eine kleine Gruppe von Tieren zubereitet wurden („formula magistralis“);
Tierarzneimittel, die in einer Apotheke nach Vorschrift eines Arzneibuchs zubereitet wurden und für die unmittelbare Abgabe an den Endverbraucher bestimmt sind („formula officinalis“). Diese „formula officinalis“ bedarf einer tierärztlichen Verschreibung, wenn sie für — der Lebensmittelgewinnung dienende — Tiere gedacht ist.
Diese Verordnung gilt nicht für
Tierarzneimittel, die autologe oder allogene Zellen oder Gewebe enthalten, die keinem industriellen Prozess unterzogen wurden,
Tierarzneimittel auf der Basis radioaktiver Isotope,
Futtermittel-Zusatzstoffe gemäß Artikel 2 Absatz 2 Buchstabe a der Verordnung (EG) Nr. 1831/2003 des Europäischen Parlaments und des Rates ( 1 );
Tierarzneimittel, die für Versuche in Forschung und Entwicklung bestimmt sind,
Arzneifuttermittel und Zwischenerzeugnisse nach Artikel 3 Absatz 2 Buchstabe a und b der Verordnung (EU) 2019/4 des Europäischen Parlaments und des Rates;
Artikel 3
Kollisionsnorm
Artikel 4
Begriffsbestimmungen
Für die Zwecke dieser Verordnung bezeichnet der Ausdruck
„Tierarzneimittel“ alle Stoffe oder Stoffzusammenstellungen, die mindestens eine der nachstehenden Voraussetzungen erfüllen:
Sie sind zur Heilung oder zur Verhütung von Tierkrankheiten bestimmt;
sie sind dazu bestimmt, im oder am tierischen Körper angewendet oder einem Tier verabreicht zu werden, um entweder die physiologischen Funktionen durch eine pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu beeinflussen;
sie sind dazu bestimmt, bei Tieren zum Zweck einer medizinischen Diagnose verwendet zu werden;
sie sind zur Euthanasie von Tieren bestimmt;
„Stoffe“ alle Stoffe folgenden Ursprungs:
menschlichen Ursprungs;
tierischen Ursprungs;
pflanzlichen Ursprungs;
chemischen Ursprungs;
„Wirkstoff“ jeder Stoff oder ein Gemisch von Stoffen, der dazu bestimmt ist, bei der Herstellung eines Tierarzneimittels verwendet zu werden und der bzw. das im Falle der Verwendung bei der Herstellung dieses Arzneimittels zu einem seiner wirksamen Bestandteile wird;
„Hilfsstoff“ jeder Bestandteil eines Tierarzneimittels mit Ausnahme von Wirkstoffen oder Verpackungsmaterial;
„immunologische Tierarzneimittel“ Tierarzneimittel, die dazu bestimmt sind, Tieren verabreicht zu werden, um eine aktive oder passive Immunität zu erzeugen oder um den Immunitätszustand zu diagnostizieren;
„biologische Tierarzneimittel“ Tierarzneimittel, bei denen ein Wirkstoff ein biologischer Stoff ist;
„biologische Stoffe“ Stoffe, die von einer biologischen Quelle produziert oder aus ihr extrahiert werden und bei denen die Bestimmung ihrer Merkmale und Qualität eine Kombination physikalisch-chemisch-biologischer Tests sowie Kenntnisse des Produktionsprozesses und seiner Kontrolle erfordert;
„Referenztierarzneimittel“ ein Tierarzneimittel, das gemäß den in Artikel 5 Absatz 1 genannten Artikeln 44, 47, 49, 52, 53 oder 54 auf Antrag nach Artikel 8 zugelassen ist;
„generisches Tierarzneimittel“ ein Tierarzneimittel, das die gleiche qualitative und quantitative Zusammensetzung aus Wirkstoffen und die gleiche Darreichungsform wie das Referenztierarzneimittel aufweist und dessen Bioäquivalenz mit dem Referenztierarzneimittel nachgewiesen wurde;
„homöopathische Tierarzneimittel“ Tierarzneimittel, die nach einem — im Europäischen Arzneibuch oder, falls dort nicht enthalten, nach einem in den offiziell gebräuchlichen Arzneibüchern der Mitgliedstaaten beschriebenen — homöopathischen Zubereitungsverfahren aus homöopathischen Ursubstanzen hergestellt worden sind;
„antimikrobielle Resistenz“ die Fähigkeit eines Mikroorganismus, in einer Konzentration eines antimikrobiellen Stoffes zu überleben oder zu wachsen, die üblicherweise ausreicht, Mikroorganismen derselben Art zu hemmen oder abzutöten;
„antimikrobielle Wirkstoffe“ jeder zur Therapie oder Abwehr von Infektionen oder Infektionskrankheiten eingesetzte Stoff mit unmittelbarer Wirkung auf Mikroorganismen, einschließlich Antibiotika, Virostatika, Antimykotika und Antiprotozoika;
„Antiparasitikum“ ein Stoff, der Parasiten abtötet oder ihre Entwicklung unterbricht und zur Behandlung oder Verhütung einer durch Parasiten verursachten oder übertragenen Infektion, eines entsprechenden Befalls oder einer entsprechenden Krankheit verwendet wird, einschließlich Stoffe mit repellierender Wirkung;
„Antibiotikum“ jeder Stoff mit unmittelbarer Wirkung auf Bakterien, der zur Therapie oder Abwehr von Infektionen oder Infektionskrankheiten eingesetzt wird;
„Metaphylaxe“ die Verabreichung eines Arzneimittels an eine Gruppe von Tieren nach einer Diagnose einer klinischen Erkrankung bei einem Teil der Gruppe mit dem Ziel, die klinisch erkrankten Tiere zu behandeln und die Ausbreitung der Erkrankung auf die Tiere einzudämmen, die in engem Kontakt stehen und gefährdet sind und die möglicherweise bereits subklinisch infiziert sind;
„Prophylaxe“ die Verabreichung eines Arzneimittels an ein Tier oder eine Gruppe von Tieren, bevor klinische Anzeichen einer Erkrankung auftreten, um eine Erkrankung oder Infektion zu verhindern;
„klinische Prüfung“ eine Studie, die dazu bestimmt ist, unter Feldbedingungen die Sicherheit oder Wirksamkeit eines Tierarzneimittels unter normalen Bedingungen der Tierhaltung oder im Rahmen einer normalen tierärztlichen Praxis zum Zweck der Erlangung einer Zulassung oder die Änderung einer solchen Zulassung zu untersuchen;
„vorklinische Studie“ eine Studie, auf die die Definition einer klinischen Prüfung nicht zutrifft und die dazu bestimmt ist, die Sicherheit oder Wirksamkeit eines Tierarzneimittels für die Erlangung einer Zulassung oder die Änderung einer solchen Zulassung zu untersuchen;
„Nutzen-Risiko-Bilanz“ eine Bewertung der positiven Wirkung des Tierarzneimittels im Verhältnis zu folgenden Risiken in Zusammenhang mit der Anwendung des Produkts:
jedes Risiko im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des Tierarzneimittels für die Gesundheit von Mensch oder Tier,
jedes Risiko unerwünschter Auswirkungen auf die Umwelt,
jedes Risiko im Zusammenhang mit einer Resistenzentwicklung;
„gebräuchlicher Name“ der von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfohlene internationale Freiname für einen Stoff oder in Ermangelung dessen der gemeinhin verwendete Name;
„Name des Tierarzneimittels“ entweder ein nicht zu Verwechslungen mit dem gebräuchlichen Namen führender Phantasiename oder ein gebräuchlicher oder wissenschaftlicher Name in Verbindung mit einem Markenzeichen oder dem Namen des Zulassungsinhabers;
„Stärke“ der Anteil an Wirkstoffen in einem Tierarzneimittel, ausgedrückt als Menge pro Dosierungs-, Volumen- oder Gewichtseinheit je nach Darreichungsform;
„zuständige Behörde“ eine Behörde, die von einem Mitgliedstaat gemäß Artikel 137 benannt wurde;
„Kennzeichnung“ auf der Primärverpackung oder der äußeren Umhüllung angebrachte Angaben;
„Primärverpackung“ das Behältnis oder jede andere Form der Verpackung, die unmittelbar mit dem Tierarzneimittel in Berührung kommt;
„äußere Umhüllung“ die Verpackung, die die Primärverpackung enthält;
„Packungsbeilage“ den Beipackzettel zum Tierarzneimittel, der Informationen enthält, um eine sichere und wirksame Verwendung zu gewährleisten;
„Zugangsbescheinigung“ ein vom Dateneigner oder seinem Vertreter unterzeichnetes Originaldokument, in dem festgestellt wird, dass die betreffenden Daten gegenüber den zuständigen Behörden, der mit der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 eingerichteten Europäischen Arzneimittel-Agentur (im Folgenden „Agentur“) oder der Kommission zum Zwecke dieser Verordnung zum Vorteil des Antragstellers verwendet werden dürfen;
„begrenzter Markt“ einen Markt für einen der nachstehenden Arzneimitteltypen:
Tierarzneimittel für die Behandlung oder Prävention von Krankheiten, die selten oder geografisch begrenzt auftreten;
Tierarzneimittel für andere Tierarten als Rinder, Schafe für die Fleischerzeugung, Schweine, Hühner, Hunde und Katzen;
„Pharmakovigilanz“ wissenschaftliche und andere Tätigkeiten im Zusammenhang mit der Erkennung, Bewertung, dem Verständnis und der Verhütung mutmaßlich unerwünschter Ereignisse oder anderer Probleme im Zusammenhang mit einem Arzneimittel;
„Pharmakovigilanz-Stammdokumentation“ eine detaillierte Beschreibung des Pharmakovigilanz-Systems, das der Inhaber der Zulassung auf eines oder mehrere zugelassene Tierarzneimittel anwendet;
„Kontrolle“ jede Tätigkeit einer zuständigen Behörde zur Überprüfung der Einhaltung dieser Verordnung;
„tierärztliche Verschreibung“ ein von einem Tierarzt ausgestelltes Dokument für ein Tierarzneimittel oder ein Humanarzneimittel für dessen Verwendung bei Tieren;
„Wartezeit“ der Zeitraum, der zwischen der letzten Verabreichung des Tierarzneimittels an ein Tier und der Erzeugung von Lebensmitteln von diesem Tier mindestens einzuhalten und unter normalen Anwendungsbedingungen erforderlich ist, um sicherzustellen, dass solche Lebensmittel keine Rückstände in einer Konzentration enthalten, die für die öffentliche Gesundheit schädlich ist;
„Inverkehrbringen“ die erstmalige Bereitstellung eines Tierarzneimittels auf dem gesamten Unionsmarkt oder in einem oder mehreren Mitgliedstaaten, je nach Anwendbarkeit;
„Großhandelsvertrieb“ jede Tätigkeit mit oder ohne Gewinnerzielungsabsicht, die in der Beschaffung, der Lagerung, der Abgabe oder der Ausfuhr von Tierarzneimitteln besteht, mit Ausnahme der Abgabe von Tierarzneimitteln im Einzelhandel an die Öffentlichkeit;
„Wassertierart“ in Artikel 4 Absatz 3 der Verordnung (EG) Nr. 2016/429 des Europäischen Parlaments und des Rates ( 3 ) genannte Tierart;
„der Lebensmittelgewinnung dienende Tiere“ der Lebensmittelgewinnung dienende Tiere im Sinne von Artikel 2 Buchstabe b der Verordnung (EG) Nr. 470/2009;
„Änderung“ eine Änderung der Bedingungen für die Zulassung eines Tierarzneimittels gemäß Artikel 36;
„Werbung für Tierarzneimittel“ jede Äußerung in Zusammenhang mit Tierarzneimitteln zur Förderung der Abgabe, des Vertriebs, des Verkaufs, der Verschreibung oder der Verwendung von Tierarzneimitteln, einschließlich der Abgabe von Zuwendungen und Werbegaben;
„Signalmanagementprozess“ ein Verfahren zur aktiven Überwachung von Pharmakovigilanz-Daten über Tierarzneimittel, mit dem Ziel, die Pharmakovigilanz-Daten zu bewerten und zu ermitteln, ob sich die Nutzen-Risiko-Bilanz von Tierarzneimitteln ändert, mit dem Ziel, Risiken für die öffentliche und die Tiergesundheit sowie auf den Umweltschutz zu entdecken;
„potenziell ernsthaftes Risiko für die Gesundheit von Mensch oder Tier oder für die Umwelt“ eine Situation, in der eine erheblich hohe Wahrscheinlichkeit für eine ernste Gefahr besteht, dass die Gesundheit von Mensch oder Tier oder die Umwelt durch die Verwendung eines Tierarzneimittels beeinträchtigt werden;
„Tierarzneimittel für neuartige Therapien“
ein Tierarzneimittel, das speziell für die Gentherapie, die regenerative Medizin, die Gewebezüchtung, die Blutprodukttherapie oder die Phagentherapie entwickelt wurde;
ein Tierarzneimittel aus der Nanotechnologie oder
jede andere Therapie, mit der in der Veterinärmedizin Neuland beschritten wird;
„epidemiologische Einheit“ eine epidemiologische Einheit im Sinne von Artikel 4 Nummer 39 der Verordnung (EU) 2016/429;
KAPITEL II
ZULASSUNGEN — ALLGEMEINE BESTIMMUNGEN UND REGELN FÜR DIE ANTRAGSTELLUNG
Artikel 5
Zulassungen
Artikel 6
Vorlage von Zulassungsanträgen
Zulassungsanträge werden bei der zuständigen Behörde gestellt, sofern sie die Erteilung einer Zulassung gemäß einem der folgenden Verfahren betreffen:
nationales Verfahren gemäß den Artikeln 46 und 47,
dezentralisiertes Verfahren gemäß den Artikeln 48 und 49,
Verfahren der gegenseitigen Anerkennung gemäß den Artikeln 51 und 52,
und das anschließende Anerkennungsverfahren gemäß Artikel 53.
Artikel 7
Sprachenregelung
Artikel 8
Mit dem Antrag vorzulegende Daten
Ein Zulassungsantrag muss Folgendes enthalten:
die Informationen gemäß Anhang I,
technische Unterlagen, die für den Nachweis der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des Tierarzneimittels gemäß den Anforderungen des Anhangs II erforderlich sind,
eine Zusammenfassung der Pharmakovigilanz-Stammdokumentation.
Betrifft der Antrag ein antimikrobielles Tierarzneimittel, so sind zusätzlich zu den in Absatz 1 genannten Informationen, technischen Unterlagen und der Zusammenfassung folgende Informationen vorzulegen:
Unterlagen zu den unmittelbaren oder mittelbaren Risiken für die öffentliche Gesundheit, die Tiergesundheit oder für die Umwelt, die sich aus der Anwendung des antimikrobiellen Tierarzneimittels bei Tieren ergeben,
Informationen über Maßnahmen zur Begrenzung des Risikos der Entwicklung antimikrobieller Resistenzen im Zusammenhang mit der Anwendung des Tierarzneimittels.
Betrifft der Antrag ein Tierarzneimittel, das genetisch veränderte Organismen im Sinne von Artikel 2 der Richtlinie 2001/18/EG des Europäischen Parlaments und des Rates ( 4 ) enthält oder aus solchen besteht, wird dem Antrag zusätzlich zu den in Absatz 1 des vorliegenden Artikels genannten Informationen, technischen Unterlagen und der Zusammenfassung Folgendes beigefügt:
eine Kopie der schriftlichen Zustimmung der zuständigen Behörden zu der absichtlichen Freisetzung genetisch veränderter Organismen in die Umwelt zu Forschungs- und Entwicklungszwecken gemäß Teil B der Richtlinie 2001/18/EG,
vollständige technische Unterlagen, die die in den Anhängen III und IV der Richtlinie 2001/18/EG geforderten Angaben enthalten,
die Umweltverträglichkeitsprüfung gemäß den Grundsätzen des Anhangs II der Richtlinie 2001/18/EG,
die Ergebnisse aller Untersuchungen zu Forschungs- oder Entwicklungszwecken.
Artikel 9
Klinische Prüfungen
Artikel 10
Kennzeichnung der Primärverpackung von Tierarzneimitteln
Auf der Primärverpackung eines Tierarzneimittels werden folgende Angaben gemacht; weitere Angaben sind vorbehaltlich Artikel 11 Absatz 4 nicht zulässig:
Name des Tierarzneimittels, gefolgt von Stärke und Darreichungsform,
qualitative und quantitative Zusammensetzung der Wirkstoffe je Einheit oder entsprechend der Verabreichungsform für ein bestimmtes Volumen oder Gewicht unter Verwendung ihrer gebräuchlichen Bezeichnungen,
Chargenbezeichnung (nach dem Wort „Lot“),
Name oder Firma oder Logo des Zulassungsinhabers,
Zieltierart(en),
Verfalldatum im Format „MM/JJJJ“ (nach der Abkürzung „Exp.“),
gegebenenfalls besondere Lagerungshinweise,
Verabreichungsweg, und
gegebenenfalls die Wartezeit, selbst wenn dieser Zeitraum gleich Null ist.
Artikel 11
Kennzeichnung der äußeren Umhüllung von Tierarzneimitteln
Auf der äußeren Umhüllung eines Tierarzneimittels werden folgende Angaben gemacht; weitere Angaben sind nicht zulässig:
die in Artikel 10 Absatz 1 genannten Angaben,
Inhalt nach Gewicht, Volumen oder Anzahl der Primärverpackungseinheiten des Tierarzneimittels,
ein Warnhinweis, dass das Tierarzneimittel nicht sichtbar und unzugänglich für Kinder aufzubewahren ist,
ein Warnhinweis, dass das Tierarzneimittel „nur zur Behandlung von Tieren“ bestimmt ist,
unbeschadet des Artikels 14 Absatz 4 eine Empfehlung, die Packungsbeilage zu lesen,
bei homöopathischen Tierarzneimitteln der Wortlaut „homöopathisches Tierarzneimittel“,
bei Tierarzneimitteln, die nicht verschreibungspflichtig sind, das Anwendungsgebiet oder die Anwendungsgebiete,
die Zulassungsnummer.
Artikel 12
Kennzeichnung kleiner Primärverpackungseinheiten von Tierarzneimitteln
Abweichend von Artikel 10 werden auf Primärverpackungseinheiten, die zu klein sind, um die in Artikel 10 genannten Angaben auf lesbare Weise darauf abzubilden, folgende Angaben gemacht; weitere Angaben sind nicht zulässig:
Name des Tierarzneimittels,
Mengenangabe zu den Wirkstoffen,
Chargenbezeichnung (nach dem Wort „Lot“),
Verfalldatum im Format „MM/JJJJ“ (nach der Abkürzung „Exp.“).
Artikel 13
Zusätzliche Angaben auf der Primärverpackung oder der äußeren Umhüllung von Tierarzneimitteln
Abweichend von Artikel 10 Absatz 1, Artikel 11 Absatz 1 und Artikel 12 Absatz 1 können die Mitgliedstaaten in ihrem Hoheitsgebiet und auf Antrag des Antragstellers gestatten, dass dieser Antragsteller auf der Primärverpackung oder der äußeren Umhüllung eines Tierarzneimittels zusätzliche zweckdienliche Angaben macht, die mit der Fachinformation vereinbar sind, und die keine Werbung für ein Tierarzneimittel darstellt.
Artikel 14
Packungsbeilage von Tierarzneimitteln
Der Zulassungsinhaber stellt für jedes Tierarzneimittel eine Packungsbeilage zur Verfügung. Diese Packungsbeilage enthält mindestens folgende Angaben:
Name oder Firma und ständige Anschrift oder eingetragene Niederlassung des Zulassungsinhabers und des Herstellers sowie gegebenenfalls des Vertreters des Zulassungsinhabers,
Name des Tierarzneimittels, gefolgt von Stärke und Darreichungsform,
qualitative und quantitative Zusammensetzung des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe,
Zieltierart(en), Dosierung für jede einzelne Art, Verabreichungsart und -weg sowie erforderlichenfalls Hinweise für die richtige Verabreichung,
Angaben zur Anwendung,
Gegenanzeigen und Nebenwirkungen,
gegebenenfalls die Wartezeit, selbst wenn dieser Zeitraum gleich Null ist,
gegebenenfalls besondere Lagerungshinweise,
wichtige Angaben zu Sicherheit oder Gesundheitsschutz, einschließlich besonderer Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung sowie sonstige Warnhinweise,
Angaben zu den Rücknahmesystemen gemäß Artikel 117 für das betreffende Tierarzneimittel,
Zulassungsnummer,
Kontaktdaten des Zulassungsinhabers bzw. seines Vertreters, zur Meldung mutmaßlich unerwünschter Ereignisse,
Einstufung des Tierarzneimittels gemäß Artikel 34.
Artikel 15
Allgemeine Anforderungen an die Produktinformation
Die in den Artikeln 10 bis 14 genannten Angaben müssen der Fachinformation nach Artikel 35 entsprechen.
Artikel 16
Packungsbeilage von registrierten homöopathischen Tierarzneimitteln
Abweichend von Artikel 14 Absatz 1 enthält die Packungsbeilage von homöopathischen Tierarzneimitteln, die gemäß Artikel 86 registriert sind, mindestens folgende Angaben:
wissenschaftliche Bezeichnung der Ursubstanz(en) und Verdünnungsgrad, wobei die Symbole des Europäischen Arzneibuchs oder, falls dort nicht enthalten, eines der amtlichen Arzneibücher der Mitgliedstaaten verwendet werden,
Name oder Firma und ständige Anschrift oder eingetragene Niederlassung des Inhabers der Registrierung und gegebenenfalls des Herstellers,
Verabreichungsart und gegebenenfalls Verabreichungsweg,
Darreichungsform,
gegebenenfalls besondere Lagerungshinweise,
Zieltierart(en) und gegebenenfalls Dosierung für jede Art,
besonderer Warnhinweis, falls notwendig, für das homöopathische Tierarzneimittel,
Registrierungsnummer,
Wartezeit, sofern zutreffend,
der Wortlaut „homöopathisches Tierarzneimittel“.
Artikel 17
Durchführungsbefugnisse für diesen Abschnitt
Artikel 18
Generische Tierarzneimittel
Abweichend von Artikel 8 Absatz 1 Buchstabe b muss ein Antrag auf Zulassung für ein generisches Tierarzneimittel die Unterlagen zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht enthalten, wenn alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:
Die Bioäquivalenz eines generischen Tierarzneimittels mit dem Referenztierarzneimittel wurde durch Bioverfügbarkeitsstudien nachgewiesen, oder es wird begründet, warum derartige Studien nicht durchgeführt wurden.
Der Antrag genügt den Anforderungen des Anhangs II.
Der Antragsteller weist nach, dass der Antrag ein generisches Tierarzneimittel eines Referenztierarzneimittels betrifft, für das der in den Artikeln 39 und 40 festgelegte Schutzzeitraum für die technischen Unterlagen abgelaufen ist oder in weniger als zwei Jahren ablaufen wird.
Artikel 19
Hybride Tierarzneimittel
Abweichend von Artikel 18 Absatz 1 werden die Ergebnisse geeigneter vorklinischer Studien oder klinischer Prüfungen verlangt, wenn das Tierarzneimittel aus mindestens einem der folgenden Gründe nicht alle Merkmale eines generischen Tierarzneimittels erfüllt:
Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe, die Angaben zur Anwendung, die Stärke, die Darreichungsform oder der Verabreichungsweg des generischen Tierarzneimittels wurden gegenüber dem Referenztierarzneimittel geändert;
Bioverfügbarkeitsstudien können nicht zum Nachweis der Bioäquivalenz mit dem Referenztierarzneimittel herangezogen werden; oder
es gibt bei Rohstoffen oder Herstellungsprozessen des biologischen Tierarzneimittels und des biologischen Referenztierarzneimittels Unterschiede.
Der Antragsteller weist nach, dass in einem Drittland zugelassene Referenztierarzneimittel gemäß Anforderungen zugelassen wurden, die den Anforderungen an das Referenztierarzneimittel in der Union entsprechen, und dass sie sich so stark ähneln, dass sie einander in den klinischen Prüfungen substituieren können.
Artikel 20
Tierarzneimittel aus kombinierten Wirkstoffen
Abweichend von Artikel 8 Absatz 1 Buchstabe b müssen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit jedes einzelnen Wirkstoffs vorgelegt werden, wenn Tierarzneimittel Wirkstoffe enthalten, die Bestandteil bereits zugelassener Tierarzneimittel sind.
Artikel 21
Antrag aufgrund einer in Kenntnis der Sachlage erteilten Einwilligung
Abweichend von Artikel 8 Absatz 1 Buchstabe b ist ein Antragsteller, der eine Zulassung für ein Tierarzneimittel beantragt, nicht verpflichtet, die technischen Unterlagen zur Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit vorzulegen, wenn dieser Antragsteller die Erlaubnis durch eine Zugangsbescheinigung des Inhalts nachweist, dass er solche Unterlagen, die für das bereits zugelassene Tierarzneimittel vorgelegt wurden, nutzen darf.
Artikel 22
Antrag auf bibliografischer Grundlage
Artikel 23
Anträge für begrenzte Märkte
Abweichend von Artikel 8 Absatz 1 Buchstabe b muss der Antragsteller die gemäß Anhang II vorgeschriebenen umfassenden Unterlagen zur Sicherheit oder Wirksamkeit nicht vorlegen, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:
Der Nutzen der Verfügbarkeit des Tierarzneimittels auf dem Markt für die öffentliche oder die Tiergesundheit überwiegt das Risiko, das durch die Tatsache bedingt ist, dass bestimmte Unterlagen nicht vorgelegt wurden;
der Antragsteller weist nach, dass das Tierarzneimittel für einen begrenzten Markt bestimmt ist.
Artikel 24
Gültigkeit einer Zulassung für einen begrenzten Markt und Verfahren für ihre erneute Überprüfung
Die zuständige Behörde oder die Kommission verlängert auf Grundlage dieser Überprüfung die Gültigkeit der Zulassung um jeweils weitere fünf Jahre, falls die Nutzen-Risiko-Bilanz unverändert positiv ist.
Artikel 25
Anträge unter außergewöhnlichen Umständen
Abweichend von Artikel 8 Absatz 1 Buchstabe b kann ein Antragsteller unter außergewöhnlichen Umständen im Zusammenhang mit der öffentlichen oder der Tiergesundheit einen Antrag stellen, der nicht alle dort genannten Bedingungen erfüllt, wenn der Nutzen der sofortigen Verfügbarkeit des Tierarzneimittels auf dem Markt für die öffentliche oder die Tiergesundheit das Risiko überwiegt, das durch die Tatsache bedingt ist, dass bestimmte Unterlagen zu Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit nicht vorgelegt wurden. In einem derartigen Fall muss der Antragsteller nachweisen, dass bestimmte Unterlagen zu Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit, die gemäß Anhang II vorgeschrieben sind, aus objektiven und nachprüfbaren Gründen nicht vorgelegt werden können.
Artikel 26
Bedingungen der Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen
Unter den in Artikel 25 genannten außergewöhnlichen Umständen kann eine Zulassung erteilt werden, wenn der Zulassungsinhaber mindestens eine der folgenden Anforderungen erfüllt:
Bedingungen oder Einschränkungen, vor allem bei der Sicherheit des Tierarzneimittels, einzuführen;
den zuständigen Behörden bzw. der Agentur jedes unerwünschte Ereignis im Zusammenhang mit der Anwendung des Tierarzneimittels zu melden;
nach der Zulassung Studien durchzuführen.
Artikel 27
Gültigkeit einer Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen und Verfahren für ihre erneute Überprüfung
Auf Grundlage dieser Überprüfung verlängert die zuständige Behörde bzw. die Kommission die Gültigkeit der Zulassung um ein Jahr, falls die Nutzen-Risiko-Bilanz unverändert positiv ist.
Artikel 28
Prüfung der Anträge
Die zuständige Behörde, bei der der Antrag gemäß Artikel 6 gestellt wurde, bzw. die Agentur verfährt wie folgt:
Sie prüft, ob die vorgelegten Daten den Anforderungen von Artikel 8 entsprechen;
sie bewertet das Tierarzneimittel anhand der vorgelegten Unterlagen zu Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit.;
sie erarbeitet eine Schlussfolgerung zur Nutzen-Risiko-Bilanz für das Tierarzneimittel.
Artikel 29
Beauftragung von Laboratorien im Laufe der Prüfung von Anträgen
Die zuständige Behörde, die den Antrag prüft, bzw. die Agentur kann einen Antragsteller auffordern, dem Referenzlaboratorium der Europäischen Union, einem amtlichen Arzneimittelkontrolllabor oder einem Labor, das ein Mitgliedstaat für diesen Zweck benannt hat, Proben zur Verfügung zu stellen, die erforderlich sind, um
das Tierarzneimittel, seine Ausgangsstoffe und erforderlichenfalls seine Zwischenprodukte oder andere Bestandteile zu prüfen, damit sichergestellt ist, dass die vom Hersteller verwendeten und in den Antragsunterlagen beschriebenen Kontrollmethoden zufriedenstellend sind,
im Falle von Tierarzneimitteln, die für der Lebensmittelgewinnung dienende Tiere bestimmt sind, zu überprüfen, ob das vom Antragsteller vorgeschlagene analytische Nachweisverfahren zum Zweck von Versuchen zum Abbau von Rückständen zufriedenstellend und geeignet ist, Rückstandsgehalte nachzuweisen, vor allem solche, die über der Rückstandshöchstmenge für den pharmakologisch wirksamen Stoff liegen, die von der Kommission gemäß der Verordnung (EG) Nr. 470/2009 und — für die Zwecke amtlicher Kontrollen von Tieren und Erzeugnissen tierischen Ursprungs — gemäß der Verordnung (EU) 2017/625 festgelegt wurde.
Artikel 30
Informationen über Hersteller in Drittländern
Die zuständige Behörde, bei der der Antrag gemäß Artikel 6 gestellt wurde, bzw. die Agentur vergewissert sich unter Anwendung des Verfahrens gemäß den Artikeln 88, 89 und 90, dass die Hersteller von Tierarzneimitteln aus Drittländern in der Lage sind, das betreffende Tierarzneimittel herzustellen oder Kontrollprüfungen gemäß den Methoden durchzuführen, die in den Unterlagen zu dem Antrag gemäß Artikel 8 Absatz 1 beschrieben sind. Eine zuständige Behörde bzw. die Agentur kann die betreffende zuständige Behörde auffordern, Informationen vorzulegen, aus denen einwandfrei hervorgeht, dass die Hersteller von Tierarzneimitteln in der Lage sind, die im vorliegenden Artikel genannten Tätigkeiten durchzuführen.
Artikel 31
Zusätzliche Informationen des Antragstellers
Die zuständige Behörde, bei der der Antrag gemäß Artikel 6 gestellt wurde, bzw. die Agentur benachrichtigt den Antragsteller, wenn die mit dem Antrag eingereichten Unterlagen nicht ausreichen. Die zuständige Behörde bzw. die Agentur fordert den Antragsteller auf, binnen einer bestimmten Frist zusätzliche Informationen vorzulegen. In einem solchen Fall werden die Fristen gemäß den Artikeln 44, 47, 49, 52 und 53 ausgesetzt, bis diese zusätzlichen Informationen vorgelegt wurden.
Artikel 32
Zurückziehen von Anträgen
Artikel 33
Ergebnis der Bewertung
Die zuständige Behörde, die den Antrag gemäß Artikel 28 prüft, bzw. die Agentur arbeitet einen Bewertungsbericht bzw. eine Stellungnahme aus. Im Falle einer positiven Bewertung umfasst der Bewertungsbericht bzw. die Stellungnahme Folgendes:
eine Fachinformation mit den in Artikel 35 festgelegten Angaben,
Erläuterungen zu Bedingungen oder Einschränkungen, die zur Abgabe oder zu der sicheren und wirksamen Anwendung des betreffenden Tierarzneimittels vorzuschreiben sind, einschließlich der Einstufung eines Tierarzneimittels gemäß Artikel 34,
den Text der Kennzeichnung und Packungsbeilage gemäß den Artikeln 10 bis 14.
Artikel 34
Einstufung von Tierarzneimitteln
Die zuständige Behörde, die eine Zulassung gemäß Artikel 5 Absatz 1 erteilt, bzw. die Kommission stuft folgende Tierarzneimittel als verschreibungspflichtig ein:
Tierarzneimitte, die Suchtstoffe, psychotrope Stoffe oder häufig zur unerlaubten Herstellung dieser Sucht- oder psychotropen Stoffe verwendete Stoffe enthalten, einschließlich der Stoffe, die im Einheits-Übereinkommen der Vereinten Nationen von 1961 über Suchtstoffe (in der durch das Protokoll von 1972 geänderten Fassung), im Übereinkommen der Vereinten Nationen von 1971 über psychotrope Stoffe, im Übereinkommen der Vereinten Nationen von 1988 gegen den unerlaubten Verkehr mit Suchtstoffen und psychotropen Stoffen oder in den Rechtsvorschriften der Union zu Drogenausgangsstoffen erfasst sind,
Tierarzneimittel, die für der Lebensmittelgewinnung dienende Tiere bestimmt sind,
antimikrobiell wirksame Tierarzneimittel,
Tierarzneimittel, die für die Behandlung von pathologischen Prozessen bestimmt sind, welche eine präzise vorherige Diagnose erfordern, oder deren Anwendung Auswirkungen haben kann, die die späteren diagnostischen oder therapeutischen Maßnahmen behindern oder beeinträchtigen,
Tierarzneimittel zur Euthanasie von Tieren,
Tierarzneimittel, die einen Wirkstoff enthalten, der in der Union seit weniger als fünf Jahren zugelassen ist,
immunologische Tierarzneimittel,
unbeschadet der Richtlinie 96/22/EG des Rates ( 5 ) Tierarzneimittel, die Wirkstoffe mit hormonaler oder thyreostatischer Wirkung oder ß-Agonisten enthalten,
Abweichend von Absatz 1 kann die zuständige Behörde bzw. die Kommission ein Tierarzneimittel — mit Ausnahme der Tierarzneimittel gemäß Absatz 1 Buchstaben a, c, e und h — als nicht verschreibungspflichtig einstufen, wenn alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:
Die Verabreichung des Tierarzneimittels ist beschränkt auf Darreichungsformen, für deren Anwendung keine besonderen Kenntnisse oder Fertigkeiten erforderlich sind;
das Tierarzneimittel stellt auch bei unsachgemäßer Verabreichung kein unmittelbares oder mittelbares Risiko für das behandelte Tier bzw. die behandelten Tiere, für andere Tiere, für die es verabreichende Person oder für die Umwelt dar;
die Fachinformation des Tierarzneimittels enthält keine Warnhinweise zu potenziellen schwerwiegenden Nebenwirkungen, die sich aus einer sachgemäßen Anwendung ergeben können:
in der Vergangenheit wurden weder über das Tierarzneimittel selbst noch über ein anderes Mittel mit demselben Wirkstoff häufig unerwünschte Ereignisse gemeldet;
die Fachinformation verweist nicht auf Gegenanzeigen im Zusammenhang mit der Anwendung des betreffenden Produkts in Kombination mit anderen Tierarzneimitteln, die üblicherweise nicht verschreibungspflichtig sind;
für die öffentliche Gesundheit besteht auch bei unsachgemäßer Anwendung des Tierarzneimittels kein Risiko durch Rückstände in Lebensmitteln, die von behandelten Tieren stammen;
es besteht kein Risiko für die öffentliche oder die Tiergesundheit durch die Resistenzentwicklung gegenüber Stoffen, auch wenn das Tierarzneimittel, die diese Stoffe enthält, unsachgemäß Anwendet wird.
Artikel 35
Fachinformation
Die Fachinformation gemäß Artikel 33 Absatz 1 Buchstabe a enthält folgende Angaben in der nachstehenden Reihenfolge:
Name des Tierarzneimittels, gefolgt von Stärke und Darreichungsform, und gegebenenfalls eine Liste der Namen des Tierarzneimittels entsprechend seinen Zulassungen in verschiedenen Mitgliedstaaten,
qualitative und quantitative Zusammensetzung des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe und qualitative Zusammensetzung der Hilfsstoffe und sonstigen Bestandteile unter Angabe ihres gebräuchlichen Namens oder ihrer chemischen Beschreibung sowie ihrer quantitativen Zusammensetzung, falls diese Information für die richtige Verabreichung des Tierarzneimittels entscheidend ist,
klinische Angaben:
Zieltierart(en),
Angaben zur Anwendung für jede Zieltierart,
Gegenanzeigen,
besondere Warnhinweise,
besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, einschließlich vor allem besondere Vorsichtsmaßnahmen für die sichere Anwendung bei den Zieltierarten, besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Person, die das Tierarzneimittel den Tieren verabreicht und besondere Vorsichtsmaßnahmen zum Schutz der Umwelt,
Häufigkeit und Schweregrad von Nebenwirkungen,
Anwendung während der Trächtigkeit, Laktation oder Legeperiode,
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen,
Verabreichungsweg und Dosierung,
Symptome einer Überdosierung sowie, sofern zutreffend, Notfallmaßnahmen und Antidote bei Überdosierung,
besondere Anwendungsbeschränkungen,
besondere Anwendungsbedingungen, einschließlich Beschränkungen für die Anwendung antimikrobieller und antiparasitärer Tierarzneimittel zur Begrenzung des Risikos einer Resistenzentwicklung,
gegebenenfalls die Wartezeiten, selbst wenn sie gleich Null sind,
pharmakologische Angaben:
anatomisch-therapeutisch-chemikalischer Veterinärcode („ATCvet Code“),
Pharmakodynamik,
Pharmakokinetik.
Bei immunologischen Tierarzneimitteln werden anstelle der Ziffern i, ii und iii immunlogische Angaben gemacht.
pharmazeutische Einzelheiten:
Hauptinkompatibilitäten,
Haltbarkeitsdauer, falls zutreffend, nach Rekonstitution des Arzneimittels oder nach erstmaliger Öffnung der Primärverpackung,
besondere Lagerungshinweise,
Art und Zusammensetzung der Primärverpackung,
Vorschrift, Tierarzneimittel-Rücknahmesysteme zur Entsorgung nicht angewendeter Tierarzneimittel oder von Abfällen aus der Anwendung solcher Produkte zu nutzen, und gegebenenfalls zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung von gefährlichen Abfällen von nicht angewendeten Tierarzneimitteln oder von Abfällen aus der Anwendung solcher Produkte,
Name des Zulassungsinhabers;
Zulassungsnummer bzw. -nummern,
Datum der ersten Zulassung,
Datum der letzten Überarbeitung der Fachinformation,
falls zutreffend, bei Tierarzneimitteln im Sinne von Artikel 23 oder Artikel 25 die Erklärung:
„Zulassung für einen begrenzten Markt; daher Bewertung anhand angepasster Anforderungen an die Dokumentation“, oder
„Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen; daher Bewertung anhand angepasster Anforderungen an die Dokumentation“,
Angaben zu den Rücknahmesystemen gemäß Artikel 117 für das betreffende Tierarzneimittel,
Einstufung des Tierarzneimittels gemäß Artikel 34 für jeden Mitgliedstaat, in dem es zugelassen ist.
Artikel 36
Beschlüsse über die Erteilung von Zulassungen
Artikel 37
Beschlüsse über die Ablehnung von Zulassungen
Eine Zulassung wird abgelehnt, wenn einer der folgenden Gründe zutrifft:
Der Antrag entspricht nicht den Anforderungen dieses Kapitels.
Die Nutzen-Risiko-Bilanz des Tierarzneimittels ist negativ.
Der Antragsteller hat die Qualität, die Sicherheit oder die Wirksamkeit des Tierarzneimittels nicht ausreichend nachgewiesen.
Bei dem Tierarzneimittel handelt es sich um ein antimikrobielles Tierarzneimittel, das zur Anwendung als Leistungssteigerungsmittel zur Förderung des Wachstums oder zur Erhöhung der Ertragsleistung von behandelten Tieren vorgesehen ist.
Die vorgeschlagene Wartezeit ist nicht ausreichend lang, um die Lebensmittelsicherheit zu gewährleisten, oder nicht ausreichend belegt.
Das Risiko für die öffentliche Gesundheit durch die Entwicklung antimikrobieller Resistenz oder von Resistenzen gegenüber antiparasitären Stoffen überwiegt den Nutzen des Tierarzneimittels für die Tiergesundheit.
Der Antragsteller hat die Wirksamkeit bei der Zieltierart nicht ausreichend nachgewiesen.
Die qualitative oder quantitative Zusammensetzung des Tierarzneimittels entspricht nicht der im Antrag angegebenen Zusammensetzung.
Die Risiken für die öffentliche oder die Tiergesundheit oder für die Umwelt werden nicht ausreichend berücksichtigt.
Der im Tierarzneimittel enthaltene Wirkstoff erfüllt die Kriterien eines persistenten, bioakkumulierbaren und toxischen oder einen sehr persistenten und sehr bioakkumulierbaren Stoffes, und das Tierarzneimittel ist für der Lebensmittelgewinnung dienende Tiere bestimmt, es sei denn, es wird nachgewiesen, dass der Wirkstoff im Wesentlichen dazu dient, ein ernsthaftes Risiko für die Gesundheit von Tieren zu verhindern oder einzudämmen.
Artikel 38
Schutz technischer Unterlagen
Ungeachtet der Anforderungen und Pflichten gemäß der Richtlinie 2010/63/EU dürfen andere Antragsteller, die eine Zulassung oder eine Änderung der Zulassungsbedingungen für ein Tierarzneimittel beantragen, nur in folgenden Fällen auf technische Unterlagen zu Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit Bezug nehmen, die ursprünglich zum Zweck der Erlangung einer Zulassung oder der Änderung einer Zulassung eingereicht wurden:
Der Zeitraum gemäß den Artikeln 39 und 40 der vorliegenden Verordnung, während dessen technische Unterlagen geschützt sind, ist verstrichen oder wird in weniger als zwei Jahren verstreichen.
Die Antragsteller haben eine schriftliche Zustimmung in Form einer Zugangsbescheinigung für diese Unterlagen erhalten.
Artikel 39
Zeitraum für den Schutz technischer Unterlagen
Der Zeitraum, während dessen technische Unterlagen geschützt sind, beträgt
10 Jahre bei Tierarzneimitteln für Rinder, Schafe (für die Fleischerzeugung), Schweine, Hühner, Hunde und Katzen,
14 Jahre bei antimikrobiell wirksamen Tierarzneimitteln für Rinder, Schafe (für die Fleischerzeugung), Schweine, Hühner, Hunde und Katzen, die einen antimikrobiellen Wirkstoff enthalten, der nicht als Wirkstoff in einem — zum Zeitpunkt der Antragstellung in der Union zugelassenen — Tierarzneimittel enthalten ist,
18 Jahre bei Tierarzneimitteln für Bienen,
14 Jahre bei Tierarzneimitteln für andere Tierarten als die in den Buchstaben a und c aufgeführten.
Artikel 40
Verlängerung des Zeitraums für den Schutz technischer Unterlagen und zusätzliche Zeiträume
Falls eine Änderung der Bedingungen einer gemäß Artikel 67 erteilten Zulassung eine Änderung der Darreichungsform, des Verabreichungswegs der der Dosierung umfasst, die nach Ansicht der Agentur oder der zuständigen Behörden gemäß Artikel 66 nachweislich
zu einer Verringerung der antimikrobiellen oder antiparasitären Resistenz oder
einer Verbesserung der Nutzen-Risiko-Bilanz des Tierarzneimittels führt,
so gilt für die Ergebnisse der betreffenden vorklinischen Studien oder klinischen Prüfungen ein Schutzzeitraum von vier Jahren.
Das Verbot der Verwendung dieser Ergebnisse gilt nicht, wenn die anderen Antragsteller eine Zugangsbescheinigung hinsichtlich dieser Studien und Prüfungen erhalten haben.
Artikel 41
Rechte im Zusammenhang mit Patenten
Die Durchführung der erforderlichen Studien, Versuche und Prüfungen mit dem Ziel der Beantragung einer Zulassung gemäß Artikel 18 gilt nicht als unvereinbar mit den Rechten, die sich aus Patenten und aus ergänzenden Schutzzertifikaten für Tier- und Humanarzneimittel ergeben.
KAPITEL III
ZULASSUNGSVERFAHREN
Artikel 42
Geltungsbereich des Verfahrens zur Erteilung zentralisierter Zulassungen
Das Verfahren zur Erteilung zentralisierter Zulassungen gilt für folgende Tierarzneimittel:
Tierarzneimittel, die mit Hilfe eines der nachstehenden biotechnologischen Verfahren hergestellt werden:
Technologie der rekombinierten DNS,
kontrollierte Expression von Genen, die biologisch aktive Proteine in Prokaryonten und Eukaryonten, einschließlich transformierter Säugetierzellen, kodieren,
Verfahren auf der Basis von Hybridomen und monoklonalen Antikörpern,
Tierarzneimittel, die hauptsächlich zur Anwendung als Leistungssteigerungsmittel zur Förderung des Wachstums oder zur Erhöhung der Ertragsleistung behandelter Tiere vorgesehen sind,
Tierarzneimittel mit einem Wirkstoff, der zum Zeitpunkt der Einreichung des Antrags in der Union nicht als Tierarzneimittel zugelassen war,
biologische Tierarzneimittel, die künstlich hergestellte allogene Gewebe oder Zellen enthalten oder aus diesen bestehen,
Tierarzneimittel für neuartige Therapien.
Artikel 43
Anträge auf zentralisierte Zulassungen
Artikel 44
Verfahren zur Erteilung zentralisierter Zulassungen
Artikel 45
Erneute Überprüfung der Stellungnahme der Agentur
Artikel 46
Geltungsbereich nationaler Zulassungen
Artikel 47
Verfahren zur Erteilung nationaler Zulassungen
Artikel 48
Geltungsbereich dezentralisierter Zulassungen
Artikel 49
Verfahren zur Erteilung dezentralisierter Zulassungen
Artikel 50
Ersuchen des Antragstellers um eine erneute Überprüfung des Bewertungsberichts
Artikel 51
Geltungsbereich der gegenseitigen Anerkennung von nationalen Zulassungen
Eine nationale Zulassung für ein Tierarzneimittel, die gemäß Artikel 47 erteilt wurde, wird in anderen Mitgliedstaaten nach dem Verfahren des Artikels 52 anerkannt.
Artikel 52
Verfahren der gegenseitigen Anerkennung von nationalen Zulassungen
Artikel 53
Nachträgliche Anerkennung von Zulassungen durch weitere betroffene Mitgliedstaaten
Nach Abschluss eines dezentralisierten Verfahrens gemäß Artikel 49 oder eines Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung gemäß Artikel 52, bei dem eine Zulassung erteilt wird, kann der Zulassungsinhaber die Zulassung des Tierarzneimittels bei den zuständigen Behörden in weiteren betroffenen Mitgliedstaaten und der zuständigen Behörde im Referenzmitgliedstaat gemäß Artikel 49 oder 52, je nach Anwendbarkeit, nach dem im vorliegenden Artikel festgelegten Verfahren beantragen. Neben den in Artikel 8 genannten Daten muss der Antrag Folgendes umfassen:
eine Liste aller Beschlüsse über die Erteilung, die Aussetzung oder das Ruhen oder den Widerruf von Zulassungen für das Tierarzneimittel,
Informationen über die seit der Erteilung der Zulassung im dezentralisierten Verfahren gemäß Artikel 49 Absatz 7 oder im Verfahren der gegenseitigen Anerkennung gemäß Artikel 52 Absatz 8 vorgenommenen Änderungen,
einen zusammenfassenden Bericht zu den Pharmakovigilanz-Daten.
Artikel 54
Überprüfungsverfahren
KAPITEL IV
MAßNAHMEN NACH DER ZULASSUNG
Artikel 55
Datenbank der Union für Tierarzneimittel
Die Produktdatenbank enthält mindestens die folgenden Informationen:
für in der Union von der Kommission und den zuständigen Behörden zugelassene Tierarzneimittel:
Bezeichnung des Tierarzneimittels,
den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe und die Stärke des Tierarzneimittels
die Fachinformation
die Packungsbeilage
den Bewertungsbericht
eine Auflistung der Betriebe, die das Tierarzneimittel herstellen, und
das Datum des Inverkehrbringens des Tierarzneimittels in einem Mitgliedstaat;
für in der Union gemäß Kapitel V von den zuständigen Behörden registrierte homöopathische Tierarzneimittel:
Bezeichnung des registrierten homöopathischen Tierarzneimittels,
die Packungsbeilage und
eine Auflistung der Betriebe, die das registrierte homöopathische Tierarzneimittel herstellen;
Tierarzneimittel, die gemäß Artikel 5 Absatz 6 in einem Mitgliedstaat eingesetzt werden dürfen;
das jährliche Verkaufsvolumen und Informationen über die Verfügbarkeit des jeweiligen Tierarzneimittels.
Die Kommission erlässt im Wege von Durchführungsrechtsakten die erforderlichen Maßnahmen und praktischen Modalitäten, um Folgendes festzulegen:
die technischen Anforderungen an die Produktdatenbank, einschließlich des elektronischen Datenaustauschmechanismus für den Austausch mit den bestehenden nationalen Systemen und des Formats für die elektronische Übermittlung,
die praktischen Modalitäten für die Funktionsweise der Produktdatenbank, insbesondere um den Schutz von vertraulichen Geschäftsinformationen und den sicheren Austausch von Informationen sicherzustellen,
genaue Angaben darüber, welche Informationen in die Produktdatenbank aufzunehmen und in der Produktdatenbank zu aktualisieren und auszutauschen sind und von wem,
Notfallregelungen bei Ausfall einer Funktion der Produktdatenbank,
gegebenenfalls Daten, die zusätzlich zu den in Absatz 2 des vorliegenden Artikels genannten Informationen in die Produktdatenbank aufzunehmen sind.
Diese Durchführungsrechtsakte werden nach dem in Artikel 145 Absatz 2 genannten Prüfverfahren erlassen.
Artikel 56
Zugang zur Produktdatenbank
Artikel 57
Erhebung von Daten zu antimikrobiell wirksamen Arzneimitteln, die bei Tieren angewendet werden
Die Kommission erlässt gemäß Artikel 147 delegierte Rechtsakte zur Ergänzung des vorliegenden Artikels, in denen die Anforderungen an Folgendes festgelegt werden:
die Arten von bei Tieren angewendeten antimikrobiell wirksamen Arzneimitteln, für die Daten zu erheben sind,
die von den Mitgliedstaaten und der Agentur einzuführende Qualitätssicherung, um die Qualität und die Vergleichbarkeit der Daten sicherzustellen, und
die Vorschriften für die Verfahren zur Erhebung von Daten bei der Anwendung von bei Tieren angewendeten antimikrobiell wirksamen Arzneimitteln und für das Verfahren zur Übermittlung dieser Daten an die Agentur.
Den Mitgliedstaaten ist es gestattet, im Zusammenhang mit den im vorliegenden Artikel festgelegten Pflichten einen progressiven, schrittweisen Ansatz zu verfolgen, bei dem
innerhalb von zwei Jahren ab 28. Januar 2022 Daten mindestens für die im Durchführungsbeschluss 2013/652/EU der Kommission ( 6 ) in der am 11. Dezember 2018 geltenden Fassung aufgeführten Arten und Kategorien erhoben werden,
innerhalb von fünf Jahren ab 28. Januar 2022 Daten für alle der Lebensmittelgewinnung dienende Tierarten erhoben werden,
innerhalb von acht Jahren ab 28. Januar 2022 Daten für sonstige Tiere erhoben werden, die gezüchtet oder gehalten werden.
Artikel 58
Pflichten der Zulassungsinhaber
Artikel 59
Kleine und mittlere Unternehmen
Die Mitgliedstaaten ergreifen gemäß ihrem nationalen Recht geeignete Maßnahmen, um KMU bei der Erfüllung der Anforderungen dieser Verordnung zu beraten.
Artikel 60
Änderungen
Beim Erlass der in Absatz 1 genannten Durchführungsrechtsakte berücksichtigt die Kommission folgende Kriterien:
die Notwendigkeit einer wissenschaftlichen Bewertung der Änderungen zur Ermittlung des Risikos für die öffentliche oder die Tiergesundheit oder für die Umwelt,
mögliche Auswirkungen der Änderungen auf die Qualität, die Sicherheit oder die Wirksamkeit des Tierarzneimittels,
ob die Änderungen höchstens eine minimale Abänderung der Fachinformation bewirken,
ob die Änderungen administrativer Art sind.
Artikel 61
Änderungen, die keine Bewertung erfordern
Artikel 62
Anträge auf Änderungen, die eine Bewertung erfordern
Der Antrag gemäß Absatz 1 muss Folgendes umfassen:
eine Beschreibung der Änderung,
für die Änderung relevante Daten gemäß Artikel 8,
die Einzelheiten der von dem Antrag betroffenen Zulassungen,
sofern die Änderung Folgeänderungen der Bedingungen derselben Zulassung nach sich zieht, eine Beschreibung dieser Folgeänderungen,
sofern die Änderung Zulassungen betrifft, die im Rahmen des Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung oder des dezentralisierten Verfahrens erteilt wurden, eine Liste der Mitgliedstaaten, die diese Zulassungen erteilt haben.
Artikel 63
Folgeänderungen der Produktinformation
Zieht eine Änderung Folgeänderungen der Fachinformation, der Kennzeichnung oder der Packungsbeilage nach sich, so gelten diese Folgeänderungen zum Zweck der Prüfung des Antrags auf Änderung als Teil der Änderung.
Artikel 64
Gruppen von Änderungen
Beantragt ein Zulassungsinhaber mehrere Änderungen, die nicht in der gemäß Artikel 60 Absatz 1 erstellten Liste aufgeführt sind und dieselbe Zulassung betreffen, oder eine einzige Änderung, die nicht in dieser Liste aufgeführt ist und mehrere unterschiedliche Zulassungen betrifft, so kann dieser Zulassungsinhaber für alle Änderungen einen einzigen Antrag stellen.
Artikel 65
Verfahren zur Arbeitsteilung
Artikel 66
Verfahren für Änderungen, die eine Bewertung erfordern
Artikel 67
Maßnahmen zum Abschluss von Verfahren für Änderungen, die eine Bewertung erfordern
Artikel 68
Umsetzung von Änderungen, die eine Bewertung erfordern
Artikel 69
Geltungsbereich der Harmonisierung der Fachinformation eines Tierarzneimittels
Für die folgenden Tierarzneimittel wird eine harmonisierte Fachinformation nach dem Verfahren der Artikel 70 und 71 erstellt:
Referenztierarzneimittel, die dieselbe qualitative und quantitative Zusammensetzung ihrer Wirkstoffe sowie dieselbe Darreichungsform aufweisen und für die demselben Zulassungsinhaber in unterschiedlichen Mitgliedstaaten Zulassungen gemäß Artikel 47 erteilt wurden;
generische und hybride Tierarzneimittel.
Artikel 70
Verfahren zur Harmonisierung der Fachinformationen für Referenztierarzneimittel
Artikel 71
Verfahren zur Harmonisierung der Fachinformationen für generische und hybride Tierarzneimittel
Wenn das Verfahren nach Artikel 70 abgeschlossen ist und eine Einigung über eine harmonisierte Fachinformation für ein Referenztierarzneimittel erzielt wurde, beantragen die Inhaber der Zulassungen für die generischen Tierarzneimittel binnen 60 Tagen nach dem Beschluss der zuständigen Behörde in jedem Mitgliedstaat und gemäß Artikel 62 die Harmonisierung der folgenden Abschnitte der Fachinformation für das betreffende generische Tierarzneimittel, falls zutreffend:
Zieltierarten,
klinische Angaben nach Artikel 35 Absatz 1 Buchstabe c;
Wartezeit.
Artikel 72
Umweltschutzdokumentation und Umweltverträglichkeitsprüfung für bestimmte Tierarzneimittel
Die Liste nach Artikel 70 Absatz 1 darf keine Referenztierarzneimittel enthalten, die vor dem 1. Oktober 2005 zugelassen wurden, als möglicherweise umweltschädlich eingestuft werden und keiner Umweltverträglichkeitsprüfung unterzogen wurden.
Wurde das Referenztierarzneimittel vor dem 1. Oktober 2005 zugelassen und als möglicherweise umweltschädlich eingestuft und keiner Umweltverträglichkeitsprüfung unterzogen, fordert die zuständige Behörde den Zulassungsinhaber auf, die betreffende Umweltschutzdokumentation nach Artikel 8 Absatz 1 Buchstabe b zu aktualisieren und dabei die in Artikel 156 genannte Überprüfung sowie gegebenenfalls die Umweltverträglichkeitsprüfung der generischen Tierarzneimittel solcher Referenztierarzneimittel zu berücksichtigen.
Artikel 73
Pharmakovigilanz-System der Union
Die zuständigen Behörden, die Agentur und die Zulassungsinhaber ergreifen geeignete Maßnahmen, um Instrumente für die Meldung folgender mutmaßlich unerwünschter Ereignisse zur Verfügung zu stellen, und rufen dazu auf, solche Meldungen zu erstatten:
ungünstige und unbeabsichtigte Reaktionen eines Tieres auf ein Tierarzneimittel,
Beobachtungen mangelnder Wirksamkeit eines Tierarzneimittels nach Verabreichung an ein Tier entsprechend oder entgegen der Fachinformation,
Beobachtungen von Umweltvorfällen nach Verabreichung eines Tierarzneimittels an ein Tier,
schädliche Reaktionen bei Menschen auf den Kontakt mit einem Tierarzneimittel,
Nachweis eines pharmakologisch wirksamen Stoffs oder eines Markerrückstands in einem Erzeugnis tierischen Ursprungs in einer Höhe, die die Rückstandshöchstmengen gemäß der Verordnung (EG) Nr. 470/2009 übersteigt, nachdem die festgelegte Wartezeit beachtet wurde,
Verdacht auf Übertragung eines Infektionserregers durch ein Tierarzneimittel,
ungünstige und unbeabsichtigte Reaktionen eines Tieres auf ein Humanarzneimittel.
Artikel 74
Pharmakovigilanz-Datenbank der Union
Artikel 75
Zugang zur Pharmakovigilanz-Datenbank
Die Öffentlichkeit kann auf folgende Informationen in der Pharmakovigilanz-Datenbank zugreifen, ohne Veränderungen daran vornehmen zu können:
Anzahl und binnen zwei Jahren ab 28. Januar 2022 die Inzidenz der jedes Jahr gemeldeten mutmaßlich unerwünschten Ereignisse, aufgeschlüsselt nach Tierarzneimittel, Tierart und Art des mutmaßlich unerwünschten Ereignisses;
die in Artikel 81 Absatz 1 genannten Ergebnisse und Schlussfolgerungen des Signalmanagementprozesses, den der Inhaber einer Zulassung für Tierarzneimittel oder Gruppen von Tierarzneimitteln durchgeführt hat.
Artikel 76
Meldung und Erfassung mutmaßlich unerwünschter Ereignisse
Artikel 77
Pharmakovigilanz-Pflichten des Zulassungsinhabers
Der Zulassungsinhaber hat dafür Sorge zu tragen, dass solche öffentlichen Mitteilungen objektiv dargestellt werden und nicht irreführend sind.
Artikel 78
Für die Pharmakovigilanz verantwortliche qualifizierte Person
Die für die Pharmakovigilanz verantwortliche qualifizierte Person gemäß Artikel 77 Absatz 8 sorgt dafür, dass folgende Aufgaben ausgeführt werden:
Ausarbeitung und laufende Aktualisierung der Pharmakovigilanz-Stammdokumentation,
Vergabe von Bezugsnummern für die Pharmakovigilanz-Stammdokumentationen und Übermittlung dieser Bezugsnummer für jedes Produkt an die Pharmakovigilanz-Datenbank,
Meldung des Ortes der Tätigkeit an die zuständigen Behörden und gegebenenfalls die Agentur,
Einrichtung und Pflege eines Systems, das gewährleistet, dass alle dem Zulassungsinhaber gemeldeten mutmaßlich unerwünschten Ereignisse gesammelt und erfasst werden, damit diese Informationen an mindestens einem Ort in der Union zugänglich sind,
Zusammenstellung der Berichte über mutmaßlich unerwünschte Ereignisse gemäß Artikel 76 Absatz 2, bei Bedarf Bewertung und Erfassung der Berichte in der Pharmakovigilanz-Datenbank,
Gewährleistung, dass jedes Ersuchen der zuständigen Behörden oder der Agentur um zusätzliche Informationen für die Bewertung der Nutzen-Risiko-Bilanz eines Tierarzneimittels vollständig und umgehend beantwortet wird,
Übermittlung aller sonstigen Informationen, die für die Ermittlung einer Änderung der Nutzen-Risiko-Bilanz eines Tierarzneimittels relevant sind, an die zuständigen Behörden bzw. die Agentur; das betrifft auch entsprechende Informationen zu Überwachungsstudien nach dem Inverkehrbringen,
Durchführung des Signalmanagementprozesses gemäß Artikel 81 und Gewährleistung, dass alle Vorkehrungen für die Erfüllung der Pflichten nach Artikel 77 Absatz 4 getroffen wurden,
Überwachung des Pharmakovigilanz-Systems und Gewährleistung, dass nötigenfalls ein geeigneter Plan mit Präventiv- oder Korrekturmaßnahmen erstellt und umgesetzt wird und bei Bedarf die entsprechenden Änderungen in der Pharmakovigilanz-Stammdokumentation vorgenommen werden,
Gewährleistung, dass alle an der Durchführung von Pharmakovigilanz-Maßnahmen beteiligten Mitarbeiter des Zulassungsinhabers laufend fortgebildet werden,
Meldung aller Regulierungsmaßnahmen, die in einem Drittland im Zusammenhang mit Pharmakovigilanz-Daten ergriffen werden, an die zuständigen Behörden und die Agentur binnen 21 Tagen nach Erhalt der betreffenden Information.
Artikel 79
Pharmakovigilanz-Pflichten der zuständigen Behörden und der Agentur
Artikel 80
Übertragung von Aufgaben durch die zuständige Behörde
Artikel 81
Signalmanagementprozess
Der Zulassungsinhaber erfasst mindestens einmal jährlich alle Ergebnisse des Signalmanagementprozesses einschließlich einer Schlussfolgerung zur Nutzen-Risiko-Bilanz und gegebenenfalls Verweisen auf sachdienliche wissenschaftliche Fachliteratur in der Pharmakovigilanz-Datenbank.
Im Falle von Tierarzneimitteln im Sinne von Artikel 42 Absatz 2 Buchstabe c erfasst der Zulassungsinhaber in der Pharmakovigilanz-Datenbank alle Ergebnisse des Signalmanagementprozesses einschließlich einer Schlussfolgerung zur Nutzen-Risiko-Bilanz und gegebenenfalls Verweisen auf sachdienliche wissenschaftliche Fachliteratur in den in der Zulassung festgelegten Abständen.
Artikel 82
Anwendungsbereich der Befassung im Interesse der Union
Artikel 83
Verfahren zur Befassung im Interesse der Union
Artikel 84
Beschluss nach der Befassung im Interesse der Union
KAPITEL V
HOMÖOPATHISCHE TIERARZNEIMITTEL
Artikel 85
Homöopathische Tierarzneimittel
Artikel 86
Registrierung homöopathischer Tierarzneimittel
Registriert wird ein homöopathisches Tierarzneimittel, das alle nachstehend aufgeführten Voraussetzungen erfüllt:
Es wird auf dem Weg verabreicht, der im Europäischen Arzneibuch oder, falls dort nicht enthalten, in den amtlichen Arzneibüchern der Mitgliedstaaten beschrieben ist.
Es weist einen ausreichenden Verdünnungsgrad auf, um seine Unbedenklichkeit zu garantieren, und enthält nicht mehr als einen Teil der Urtinktur pro 10 000 Teilen.
In der Kennzeichnung oder in den Informationen zu dem Arzneimittel erscheint kein therapeutisches Anwendungsgebiet.
Artikel 87
Antrag und Verfahren der Registrierung homöopathischer Tierarzneimittel
Mit dem Antrag auf Registrierung eines homöopathischen Tierarzneimittels sind folgende Unterlagen vorzulegen:
wissenschaftliche oder sonstige in einem Arzneibuch enthaltene Bezeichnung der homöopathischen Ursubstanz(en) mit den zu registrierenden Angaben, nämlich dem Verabreichungsweg, der Darreichungsform und den Verdünnungen,
ein Dossier, in dem die Gewinnung und die Kontrolle der Ursubstanz(en) beschrieben und deren homöopathische Anwendung anhand einer entsprechenden Literatur belegt wird; bei homöopathischen Tierarzneimitteln, die biologische Stoffe enthalten, eine Beschreibung der Maßnahmen, die getroffen wurden, um ihre Freiheit von Krankheitserregern zu gewährleisten,
Unterlagen zur Herstellung und Kontrolle für jede Darreichungsform und Beschreibung der Verdünnungs- und Potenzierungsmethode,
Herstellungserlaubnis für die betreffenden homöopathischen Tierarzneimittel,
Kopie der möglicherweise in anderen Mitgliedstaaten für dieselben homöopathischen Tierarzneimittel erhaltenen Registrierungen,
der Text, der in der Packungsbeilage sowie auf der äußeren Verpackung und der Primärverpackung der zu registrierenden homöopathischen Arzneimittel erscheinen soll,
Angaben zur Haltbarkeit des homöopathischen Tierarzneimittels,
bei den Wirkstoffen homöopathischer Tierarzneimittel für der Lebensmittelgewinnung dienende Tierarten muss es sich um — nach der Verordnung (EG) Nr. 470/2009 und etwaigen auf deren Grundlage erlassenen Vorschriften — zulässige pharmakologisch wirksame Stoffe handeln.
KAPITEL VI
HERSTELLUNG, EINFUHR UND AUSFUHR
Artikel 88
Herstellungserlaubnis
Für jede einzelne der folgenden Tätigkeiten ist eine Herstellungserlaubnis erforderlich:
Herstellung von Tierarzneimitteln, auch wenn diese ausschließlich für die Ausfuhr bestimmt sind,
Beteiligung an einer Phase des Prozesses der Herstellung oder der Endbearbeitung eines Tierarzneimittels, auch Beteiligung an der Verarbeitung, Zusammenfügung, Verpackung und Neuverpackung, Kennzeichnung und Neukennzeichnung, Lagerung, Sterilisierung, Untersuchung oder Freigabe des Arzneimittels zum Vertrieb als Teil dieses Prozesses, oder
Einfuhr von Tierarzneimitteln.
Artikel 89
Beantragung einer Herstellungserlaubnis
Der Antrag auf Erteilung einer Herstellungserlaubnis muss mindestens die folgenden Angaben enthalten:
Tierarzneimittel, die hergestellt oder eingeführt werden sollen,
Name oder Firma und ständige Anschrift oder eingetragene Niederlassung des Antragstellers,
Darreichungsformen, die hergestellt oder eingeführt werden sollen,
Angaben zu der Produktionsstätte, in der die Tierarzneimittel hergestellt oder eingeführt werden sollen,
Erklärung, dass der Antragsteller die Anforderungen gemäß den Artikeln 93 und 97 erfüllt.
Artikel 90
Verfahren der Erteilung der Herstellungserlaubnis
Artikel 91
Herstellungs- und Großhandelsvertriebsdatenbank
Artikel 92
Anträge auf Änderung einer Herstellungserlaubnis
Artikel 93
Pflichten des Inhabers einer Herstellungserlaubnis
Der Inhaber einer Herstellungserlaubnis
verfügt über geeignete und ausreichende Betriebsräume, technische Ausrüstungen und Untersuchungseinrichtungen für die in der Herstellungserlaubnis genannten Tätigkeiten,
verfügt über mindestens eine sachkundige Person gemäß Artikel 97 und trägt dafür Sorge, dass die sachkundige Person die Bestimmungen jenes Artikels beachtet,
ermöglicht der in Artikel 97 genannten sachkundigen Person die Erfüllung ihrer Aufgaben, gewährt ihr insbesondere Zugang zu allen erforderlichen Unterlagen und Betriebsräumen und stellt ihr alle erforderlichen technischen Ausrüstungen und Prüfeinrichtungen zur Verfügung,
teilt der zuständigen Behörde eine Ersetzung der in Artikel 97 genannten sachkundigen Person mindestens 30 Tage im Voraus oder — sollte das nicht möglich sein, weil die Ersetzung unerwartet kommt — umgehend mit,
verfügt über das Personal, das den in dem betreffenden Mitgliedstaat bestehenden gesetzlichen Erfordernissen an Herstellung und Kontrollen entspricht,
macht die Betriebsräume jederzeit den Beauftragten der zuständigen Behörde zugänglich,
führt gemäß Artikel 96 genau über sämtliche Tierarzneimittel, die der Inhaber einer Herstellungserlaubnis liefert, Buch und bewahrt Proben einer jeden Charge auf,
liefert Tierarzneimittel nur an Großhändler für Tierarzneimittel,
unterrichtet die zuständige Behörde und den Zulassungsinhaber sofort, wenn der Inhaber einer Herstellungserlaubnis Kenntnis davon erhält, dass Tierarzneimittel, für die seine Herstellungserlaubnis gilt, tatsächlich oder mutmaßlich gefälscht sind, unabhängig davon, ob diese Tierarzneimittel über die legale Lieferkette oder illegal, auch durch illegalen Verkauf über die Dienste der Informationsgesellschaft, vertrieben wurden,
hält sich an die gute Herstellungspraxis für Tierarzneimittel und verwendet als Ausgangsstoffe nur Wirkstoffe, die gemäß der guten Herstellungspraxis hergestellt und gemäß der guten Vertriebspraxis für Wirkstoffe vertrieben wurden,
überprüft, dass jeder Hersteller, jeder Händler und jeder Importeur innerhalb der Union, von dem der Inhaber einer Herstellungserlaubnis Wirkstoffe bezieht, gemäß Artikel 95 bei der zuständigen Behörde des Mitgliedstaats registriert ist, in dem der Hersteller, der Händler bzw. der Importeur niedergelassen ist,
führt Prüfungen auf der Grundlage einer Risikobewertung der Hersteller, Händler oder Importeure durch, von denen der Inhaber einer Herstellungserlaubnis Wirkstoffe bezieht.
Artikel 94
Zertifikate über die gute Herstellungspraxis
Artikel 95
In der Union niedergelassene Importeure, Hersteller und Händler von Wirkstoffen
Das Formblatt für die Registrierung der Tätigkeit bei der zuständigen Behörde muss mindestens folgende Angaben enthalten:
Name oder Firma und ständige Anschrift oder eingetragene Niederlassung,
Wirkstoffe, die eingeführt, hergestellt oder vertrieben werden sollen,
Angaben zu den Betriebsräumen und der technischen Ausrüstung.
Artikel 96
Buchführung
Der Inhaber einer Herstellungserlaubnis erfasst folgende Angaben für jedes Tierarzneimittel, das er liefert:
Zeitpunkt der Transaktion,
Bezeichnung des Tierarzneimittels und gegebenenfalls Zulassungsnummer, Darreichungsform und Stärke,
gelieferte Menge,
Name oder Firma und ständige Anschrift oder eingetragene Niederlassung des Empfängers,
Chargenbezeichnung,
Verfallsdatum.
Artikel 97
Für die Herstellung und die Chargenfreigabe verantwortliche sachkundige Person
Die in Unterabsatz 1 vorgeschriebene Dauer der Tätigkeit kann um ein Jahr herabgesetzt werden, wenn der Studiengang mindestens fünf Jahre umfasst, und um eineinhalb Jahre, wenn der Studiengang mindestens sechs Jahre umfasst.
Artikel 98
Zertifikate für Tierarzneimittel
Auf Ersuchen eines Herstellers oder Ausführers von Tierarzneimitteln oder der Behörden eines einführenden Drittlandes bescheinigt die zuständige Behörde oder die Agentur, dass
der Hersteller über eine Herstellungserlaubnis verfügt,
ein Zertifikat über die gute Herstellungspraxis gemäß Artikel 94 besitzt oder
für das betreffende Tierarzneimittel eine Zulassung in dem betreffenden Mitgliedstaat oder, im Falle eines an die Agentur gerichteten Ersuchens, eine zentralisierte Zulassung erteilt wurde.
KAPITEL VII
ABGABE UND ANWENDUNG
Artikel 99
Großhandelsvertriebserlaubnis
Artikel 100
Antragstellung und Verfahren für eine Großhandelsvertriebserlaubnis
Der Antragsteller muss in seinem Antrag nachweisen, dass die folgenden Anforderungen erfüllt werden:
Der Antragsteller verfügt über fachlich kompetentes Personal und insbesondere mindestens eine Person, die als verantwortliche Person benannt wird und die die Voraussetzungen nach nationalem Recht erfüllt.
Der Antragsteller verfügt über geeignete und ausreichende Betriebsräume, die den gesetzlichen Anforderungen genügen, die der jeweilige Mitgliedstaat zur Aufbewahrung der Tierarzneimittel und ihrer Handhabung vorsieht.
Der Antragsteller verfügt über einen Plan, mit dem er eine Rücknahme oder einen Rückruf vom Markt wirksam sicherstellt, die oder der von den zuständigen Behörden oder der Kommission angeordnet wurde oder zusammen mit dem Hersteller oder dem Inhaber der Zulassung für das betreffende Tierarzneimittel durchgeführt wird.
Der Antragsteller hat ein geeignetes Buchführungssystem eingerichtet, mit dem die Einhaltung der Anforderungen nach Artikel 101 sichergestellt ist.
Der Antragsteller erklärt, dass er die Anforderungen nach Artikel 101 erfüllt.
Die zuständige Behörde:
unterrichtet den Antragsteller über das Ergebnis der Bewertung,
erteilt, verweigert oder ändert die Großhandelsvertriebserlaubnis und
speichert die die Erlaubnis betreffenden Informationen in der in Artikel 91 genannten Herstellungs- und Großhandelsvertriebsdatenbank.
Artikel 101
Pflichten der Großhändler
Ein Großhändler sorgt für eine detaillierte Buchführung und erfasst zu jeder Transaktion mindestens folgende Angaben:
Zeitpunkt der Transaktion,
Name des Tierarzneimittels sowie gegebenenfalls seine Darreichungsform bzw. Stärke,
Chargenbezeichnung,
Verfallsdatum des Tierarzneimittels,
eingegangene bzw. gelieferte Menge mit Angabe der Packungsgröße und der Anzahl der Packungen,
Name oder Firma und ständige Anschrift oder eingetragene Niederlassung des Lieferanten beim Kauf bzw. des Empfängers beim Verkauf.
Artikel 102
Parallelhandel mit Tierarzneimitteln
Für den Zweck des Parallelhandels mit Tierarzneimitteln stellt der Großhändler sicher, dass das Tierarzneimittel, das er aus einem Mitgliedstaat (im Folgenden „Bezugsmitgliedstaat“) beziehen und in einem anderen Mitgliedstaat (im Folgenden „Bestimmungsmitgliedstaat“) vertreiben möchte, die gleiche Herkunft hat wie das Tierarzneimittel, das in dem Bestimmungsmitgliedstaat bereits zugelassen ist. Tierarzneimittel haben die gleiche Herkunft, wenn sie alle folgenden Bedingungen erfüllen:
sie weisen dieselbe qualitative und quantitative Zusammensetzung ihrer Wirkstoffe und Hilfsstoffe auf,
sie weisen dieselbe Darreichungsform auf,
sie weisen dieselben klinischen Angaben und gegebenenfalls dieselbe Wartezeit auf, und
sie wurden von demselben Hersteller oder von einem anderen Hersteller unter Lizenz gemäß derselben Formulierung erzeugt.
Jeder Großhändler, der beabsichtigt, mit einem Tierarzneimittel in einem Bestimmungsmitgliedstaat parallel zu handeln, erfüllt zumindest folgende Verpflichtungen:
Er reicht eine Erklärung bei der zuständigen Behörde im Bestimmungsmitgliedstaat ein und ergreift angemessene Maßnahmen, um sicherzustellen, dass er von dem Großhändler im Bezugsmitgliedstaat über etwaige Probleme im Zusammenhang mit der Pharmakovigilanz in Kenntnis gesetzt wird,
Er benachrichtigt den Zulassungsinhaber im Bestimmungsmitgliedstaat über das Tierarzneimittel, das aus dem Bezugsmitgliedstaat bezogen und im Bestimmungsmitgliedstaat vermarktet werden soll, mindestens einen Monat bevor er den Antrag auf Parallelhandel mit diesem Tierarzneimittel bei der zuständigen Behörde einreicht,
Er reicht eine schriftliche Erklärung bei der zuständigen Behörde des Bestimmungsmitgliedstaats darüber ein, dass der Zulassungsinhaber im Bestimmungsmitgliedstaat gemäß Buchstabe b benachrichtigt wurde, wobei eine Kopie dieser Benachrichtigung beizulegen ist.
Er handelt nicht mit einem Tierarzneimittel, das im Bezugsmitgliedstaat oder im Bestimmungsmitgliedstaat aus Gründen vom Markt genommen wurde, die mit seiner Qualität, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit in Verbindung stehen;
Er sammelt Informationen über unerwünschte Ereignisse und berichtet diese dem Zulassungsinhaber des parallel gehandelten Tierarzneimittels.
Zu allen Tierarzneimitteln werden folgende Angaben dem in Absatz 4 genannten Verzeichnis beigefügt:
Bezeichnung der Tierarzneimittel,
Wirkstoffe,
Darreichungsformen,
Einstufung des Tierarzneimittels im Bestimmungsmitgliedstaat,
Zulassungsnummer des Tierarzneimittels im Bezugsmitgliedstaat,
Zulassungsnummer des Tierarzneimittels im Bestimmungsmitgliedstaat,
Name oder Firma und ständige Anschrift oder eingetragene Niederlassung des Großhändlers im Bezugsmitgliedstaat sowie Name und Adresse des Großhändlers im Bestimmungsmitgliedstaat.
Artikel 103
Einzelhandel mit Tierarzneimitteln und Buchführung
Der Einzelhändler führt ausführlich Buch über alle folgenden Informationen zu geschäftlichen Transaktionen mit Tierarzneimitteln, die gemäß Artikel 34 verschreibungspflichtig sind:
Zeitpunkt der Transaktion,
Name des Tierarzneimittels sowie gegebenenfalls seine Darreichungsform und Stärke,
Chargenbezeichnung,
eingegangene bzw. gelieferte Menge,
Name oder Firma und ständige Anschrift oder eingetragene Niederlassung des Lieferanten beim Kauf bzw. des Empfängers beim Verkauf,
Name und Kontaktangaben des verschreibenden Tierarztes, gegebenenfalls mit Kopie der tierärztlichen Verschreibung,
Zulassungsnummer.
Artikel 104
Einzelhandel mit Tierarzneimitteln im Fernabsatz
Zusätzlich zu den in Artikel 6 der Richtlinie 2000/31/EG des Europäischen Parlaments und des Rates ( 8 ) vorgeschriebenen Angaben müssen Einzelhändler, die Tierarzneimittel durch Dienste der Informationsgesellschaft anbieten, mindestens die folgenden Angaben machen:
Kontaktangaben der zuständigen Behörde des Mitgliedstaats, in dem der Einzelhändler, der die Tierarzneimittel anbietet, niedergelassen ist,
einen Hyperlink zur gemäß Absatz 8 des vorliegenden Artikels eingerichteten Internetseite des Mitgliedstaats der Niederlassung,
das gemäß Absatz 6 des vorliegenden Artikels geschaffene gemeinsame Logo, das deutlich sichtbar auf jeder Seite der Internetseite erscheinen muss, auf der Tierarzneimittel zum Verkauf im Fernabsatz angeboten werden, und das einen Hyperlink zu dem Eintrag des Einzelhändlers in der Liste der zulässigen Einzelhändler gemäß Absatz 8 Buchstabe c des vorliegenden Artikels enthält.
Jeder Mitgliedstaat richtet eine Internetseite für den Verkauf von Tierarzneimitteln im Fernabsatz ein, die mindestens die folgenden Angaben enthält:
Angaben zum nationalen Recht, das auf das Angebot von Tierarzneimitteln zum Verkauf im Fernabsatz durch Dienste der Informationsgesellschaft gemäß den Absätzen 1 und 2 anwendbar ist, einschließlich Angaben darüber, dass es Unterschiede zwischen den Mitgliedstaaten bei der Einstufung der angebotenen Tierarzneimittel geben kann,
Angaben zum gemeinsamen Logo,
eine Liste der in dem Mitgliedstaat niedergelassenen Einzelhändler, die gemäß den Absätzen 1 und 2 Tierarzneimittel zum Verkauf im Fernabsatz durch Dienste der Informationsgesellschaft anbieten dürfen, sowie die Adresse der Internetseite dieser Einzelhändler.
Artikel 105
Tierärztliche Verschreibungen
Für tierärztliche Verschreibungen, die von einer Person ausgestellt wurden, die kein Tierarzt ist, gelten sinngemäß die Absätze 5, 6, 8, 9 und 11 des vorliegenden Artikels.
Eine tierärztliche Verschreibung enthält mindestens die folgenden Elemente:
Identität des behandelten Tieres oder der behandelten Gruppe von Tieren,
vollständiger Name und Kontaktangaben des Tiereigentümers oder -halters,
Ausstellungsdatum,
vollständiger Name und Kontaktangaben des Tierarztes, einschließlich gegebenenfalls seine berufsständische Identifikationsnummer,
Unterschrift oder gleichwertige elektronische Identifikation des Tierarztes,
Name des verschriebenen Arzneimittels und seiner Wirkstoffe,
Darreichungsform und Stärke,
verschriebene Menge oder Anzahl der Packungen und Packungsgröße,
Dosierungsschema,
bei der Lebensmittelgewinnung dienenden Tierarten: Wartezeit, auch wenn dieser Zeitraum gleich Null ist,
Warnhinweise, die für eine ordnungsgemäße Anwendung erforderlich sind, auch um gegebenenfalls die umsichtige Verwendung von antimikrobiellen Wirkstoffen sicherzustellen,
Erklärung für den Fall, dass ein Arzneimittel gemäß Artikel 112, 113 und 114 verschrieben wird.
Erklärung für den Fall, dass ein Arzneimittel gemäß Artikel 107 Absätze 3 und 4 verschrieben wird.
Artikel 106
Anwendung von Arzneimitteln
Artikel 107
Anwendung von antimikrobiell wirksamen Arzneimitteln
In derartigen Fällen werden antibiotisch wirksame Arzneimittel zur Prophylaxe nur einzelnen Tieren und gemäß den in Unterabsatz 1 genannten Bedingungen verabreicht.
Die Kommission kann mittels Durchführungsrechtsakten und unter Berücksichtigung der wissenschaftlichen Empfehlungen durch die Agentur ein Verzeichnis antimikrobieller Arzneimittel erstellen, die:
nicht gemäß den Bestimmungen von Artikel 112, 113 und 114 angewendet werden oder
nur unter bestimmten Bedingungen gemäß den Bestimmungen von Artikel 112, 113 und 114 angewendet werden.
Beim Erlass dieser Durchführungsrechtsakte berücksichtigt die Kommission die folgenden Kriterien:
Risiken für die öffentliche oder die Tiergesundheit, wenn das antimikrobiell wirksame Arzneimittel gemäß den Bestimmungen von der Artikel 112, 113 und 114 angewendet wird,
Risiko für die öffentliche oder die Tiergesundheit falls eine antimikrobielle Resistenz entsteht,
Verfügbarkeit anderer Behandlungsverfahren für Tiere,
Verfügbarkeit anderer Behandlungsverfahren mit antimikrobiell wirksamen Arzneimitteln für Menschen,
Auswirkungen auf Aquakultur und Landwirtschaft, wenn das erkrankte Tier nicht behandelt wird.
Diese Durchführungsrechtsakte werden gemäß dem in Artikel 145 Absatz 2 genannten Prüfverfahren erlassen.
Artikel 108
Buchführung durch Eigentümer und Halter von der Lebensmittelgewinnung dienenden Tieren
Die in Absatz 1 genannten Aufzeichnungen umfassen:
Datum der ersten Verabreichung des Arzneimittels an die Tiere,
Bezeichnung des Arzneimittels,
Menge des verabreichten Arzneimittels,
Name oder Firma und ständige Anschrift oder eingetragene Niederlassung des Lieferanten,
Beleg für den Erwerb des angewandten Arzneimittels,
Identität des behandelten Tieres oder der behandelten Gruppe von Tieren,
gegebenenfalls Name und Kontaktangaben des verschreibenden Tierarztes.
Wartezeit, auch wenn dieser Zeitraum gleich Null ist,
Behandlungsdauer.
Artikel 109
Pflicht zur Buchführung in Bezug auf Equiden
Artikel 110
Anwendung immunologischer Tierarzneimittel
Die zuständigen Behörden können in Übereinstimmung mit ihren einschlägigen nationalen Rechtsvorschriften die Herstellung, die Einfuhr, den Vertrieb, den Besitz, den Verkauf, die Abgabe oder die Anwendung immunologischer Tierarzneimittel in ihrem Hoheitsgebiet oder in Teilen davon untersagen, wenn mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist:
Die Verabreichung des Arzneimittels an Tiere kann die Durchführung eines nationalen Programms für die Diagnose, Bekämpfung oder Tilgung einer Tierseuche beeinträchtigen.
Die Verabreichung des Arzneimittels an Tiere kann Schwierigkeiten bereiten bei der Bescheinigung, dass lebende Tiere frei von Krankheiten sind, oder Kontaminationen von Lebensmitteln oder sonstigen von behandelten Tieren gewonnenen Produkten verursachen.
Die Stämme der Krankheitserreger, gegen die das Arzneimittel Immunität erzeugen soll, kommen aufgrund ihrer geographischen Verbreitung in dem fraglichen Gebiet praktisch nicht vor.
Artikel 111
Anwendung von Tierarzneimitteln durch in anderen Mitgliedstaaten tätige Tierärzte
Ein Tierarzt, der in einem anderen Mitgliedstaat tätig ist als in dem, in dem er niedergelassen ist (im Folgenden „Gastgebermitgliedstaat“), darf Tierarzneimittel, die in dem Gastgebermitgliedstaat nicht für von dem Tierarzt betreute Tiere oder Gruppen von Tieren zugelassen sind, in der erforderlichen Menge besitzen, die nicht über die Menge hinausgeht, die für die vom Tierarzt verschriebene Behandlung erforderlich ist, und Tiere mit ihnen behandeln, wenn folgende Bedingungen erfüllt sind:
Die Zulassung für das Tierarzneimittel, das den Tieren verabreicht werden soll, wurde von den zuständigen Behörden des Mitgliedstaats, in dem der Tierarzt niedergelassen ist, oder von der Kommission erteilt.
Der Tierarzt befördert die fraglichen Tierarzneimittel in ihrer Originalverpackung.
Der Tierarzt hält sich an die in dem Gastgebermitgliedstaat anerkannte gute tierärztliche Praxis.
Der Tierarzt stellt die auf der Kennzeichnung oder der Packungsbeilage des angewendeten Tierarzneimittels genannte Wartezeit fest.
Der Tierarzt verkauft Tierarzneimittel nur an Eigentümer oder Halter von Tieren, die in dem Gastgebermitgliedstaat behandelt werden, wenn dies nach den Vorschriften dieses Mitgliedstaats erlaubt ist.
Artikel 112
In den Zulassungsbedingungen nicht genannte Anwendung von Arzneimitteln bei nicht der Lebensmittelgewinnung dienenden Tierarten
Abweichend von Artikel 106 Absatz 1 und für den Fall, dass es in einem Mitgliedstaat für ein Anwendungsgebiet für eine nicht der Lebensmittelgewinnung dienende Tierart kein zugelassenes Tierarzneimittel gibt, kann der verantwortliche Tierarzt, insbesondere zur Vermeidung unzumutbarer Leiden, in direkter Eigenverantwortung ausnahmsweise das betreffende Tier mit folgenden Arzneimitteln behandeln:
mit einem gemäß dieser Verordnung in dem betroffenen Mitgliedstaat oder einem anderen Mitgliedstaat für die Anwendung bei derselben Tierart oder einer anderen Tierart für dasselbe Anwendungsgebiet oder für ein anderes Anwendungsgebiet zugelassenen Tierarzneimittel,
wenn kein Tierarzneimittel gemäß Buchstabe a dieses Absatzes verfügbar ist, mit einem Humanarzneimittel, das gemäß der Richtlinie 2001/83/EG oder gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 zugelassen ist,
wenn kein Arzneimittel gemäß Buchstabe a oder b dieses Absatzes verfügbar ist, mit einem Tierarzneimittel, das fallweise nach tierärztlicher Verschreibung zubereitet wird.
Artikel 113
In den Zulassungsbedingungen nicht genannte Anwendung von Arzneimitteln bei der Lebensmittelgewinnung dienenden landlebenden Tierarten
Abweichend von Artikel 106 Absatz 1 und für den Fall, dass es in einem Mitgliedstaat für ein Anwendungsgebiet für eine der Lebensmittelgewinnung dienende landlebende Tierart kein zugelassenes Tierarzneimittel gibt, kann der verantwortliche Tierarzt, insbesondere zur Vermeidung unzumutbarer Leiden, in direkter Eigenverantwortung ausnahmsweise das betreffende Tier mit dem folgenden Arzneimittel behandeln:
mit einem gemäß dieser Verordnung in dem betroffenen Mitgliedstaat oder einem anderen Mitgliedstaat für die Anwendung bei derselben oder bei einer anderen der Lebensmittelgewinnung dienenden landlebenden Tierart für dasselbe Anwendungsgebiet oder für ein anderes Anwendungsgebiet zugelassenen Tierarzneimittel,
wenn kein Tierarzneimittel gemäß Buchstabe a dieses Absatzes verfügbar ist, mit einem gemäß dieser Verordnung in dem betroffenen Mitgliedstaat für die Anwendung bei einer nicht der Lebensmittelgewinnung dienenden Tierart für dasselbe Anwendungsgebiet zugelassenen Tierarzneimittel;
wenn kein Tierarzneimittel gemäß Buchstabe a oder b dieses Absatzes verfügbar ist, mit einem Humanarzneimittel, das gemäß der Richtlinie 2001/83/EG oder der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 zugelassen ist, oder
wenn kein Arzneimittel gemäß Buchstabe a, b oder c dieses Absatzes verfügbar ist, mit einem Tierarzneimittel, das fallweise nach tierärztlicher Verschreibung zubereitet wird.
Artikel 114
Anwendung von Arzneimitteln bei der Lebensmittelgewinnung dienenden im Wasser lebenden Tierarten
Abweichend von Artikel 106 Absatz 1 und für den Fall, dass es in einem Mitgliedstaat für ein Anwendungsgebiet für eine der Lebensmittelgewinnung dienende im Wasser lebende Tierart kein zugelassenes Tierarzneimittel gibt, kann der verantwortliche Tierarzt, insbesondere zur Vermeidung unzumutbarer Leiden, in direkter Eigenverantwortung das betreffende Tier mit dem folgenden Arzneimittel behandeln:
mit einem gemäß dieser Verordnung im betroffenen Mitgliedstaat oder einem anderen Mitgliedstaat für die Anwendung bei derselben oder bei einer anderen der Lebensmittelgewinnung dienenden Art von Wassertieren für dasselbe Anwendungsgebiet oder für ein anderes Anwendungsgebiet zugelassenen Tierarzneimitteln,
wenn kein Tierarzneimittel gemäß Buchstabe a dieses Absatzes verfügbar ist, mit einem gemäß dieser Verordnung in dem betroffenen Mitgliedstaat oder in einem anderen Mitgliedstaat für die Anwendung bei einer der Lebensmittelgewinnung dienenden landlebenden Tierart zugelassenen Tierarzneimittel, das einen in dem gemäß Absatz 3 erstellten Verzeichnis aufgeführten Wirkstoff enthält,
wenn kein Tierarzneimittel gemäß Buchstabe a oder b dieses Absatzes verfügbar ist, mit einem Humanarzneimittel, das gemäß der Richtlinie 2001/83/EG oder der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 zugelassen ist und das in dem gemäß Absatz 3 des vorliegenden Artikels erstellten Verzeichnis aufgeführte Wirkstoffe enthält, oder
wenn kein Arzneimittel gemäß Buchstabe a, b oder c dieses Absatzes verfügbar ist, mit einem Tierarzneimittel, das fallweise nach tierärztlicher Verschreibung zubereitet wird.
Abweichend von Absatz 1 Buchstabe b und c und solange das Verzeichnis gemäß Absatz 3 noch nicht erstellt ist, kann der verantwortliche Tierarzt in direkter Eigenverantwortung und insbesondere zur Vermeidung unzumutbaren Leidens bei der Behandlung von der Lebensmittelgewinnung dienenden im Wasser lebenden Tieren eines bestimmten Bestands ausnahmsweise folgende Arzneimittel anwenden:
ein gemäß dieser Verordnung im betroffenen Mitgliedstaat oder in einem anderen Mitgliedstaat zur Anwendung bei einer der Lebensmittelgewinnung dienenden an Land lebenden Tierart zugelassenes Tierarzneimittel,
wenn kein Tierarzneimittel gemäß Buchstabe a oder b dieses Absatzes verfügbar ist, ein Humanarzneimittel, das gemäß der Richtlinie 2001/83/EG oder der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 zugelassen ist.
Beim Erlass dieser Durchführungsrechtsakte berücksichtigt die Kommission folgende Kriterien:
Umweltrisiken durch die Behandlung von im Wasser lebenden Tierarten mit diesen Wirkstoffen,
Auswirkungen auf die öffentliche und die Tiergesundheit, wenn die betroffenen im Wasser lebenden Tierarten nicht mit einem antimikrobiellen Arzneimittel gemäß Artikel 107 Absatz 6 behandelt werden können,
Verfügbarkeit oder Nichtverfügbarkeit anderer Arzneimittel, Behandlungsverfahren oder Maßnahmen zur Verhütung oder Behandlung von Krankheiten oder bestimmten Anwendungsgebieten bei der Lebensmittelerzeugung dienenden im Wasser lebenden Tierarten.
Artikel 115
Wartezeit für Arzneimittel, die nicht gemäß der Zulassung bei der Lebensmittelgewinnung dienenden Tierarten angewendet werden
Für die Zwecke von Artikel 113 und 114 legt der Tierarzt in Übereinstimmung mit den folgenden Kriterien eine Wartezeit fest, es sei denn, in der Fachinformation eines Arzneimittels für die betreffende Tierart ist eine Wartezeit genannt:
für Fleisch und Nebenerzeugnisse von der Lebensmittelgewinnung dienenden Säugetieren, Geflügel und Zuchtfederwild beträgt die Wartezeit nicht weniger als:
die längste in der Fachinformation genannte Wartezeit für Fleisch und Nebenerzeugnisse, multipliziert mit dem Faktor 1,5,
28 Tage, wenn das Arzneimittel nicht für der Lebensmittelgewinnung dienende Tiere zugelassen ist,
einen Tag, wenn das Arzneimittel eine Wartezeit gleich Null hat und bei einer anderen taxonomischen Familie angewendet wird als die in der Zulassung angegebene Zieltierart,
für Milch von Tieren, deren Milch für den menschlichen Verzehr bestimmt ist, beträgt die Wartezeit nicht weniger als:
die längste in der Fachinformation genannte Wartezeit für Milch, unabhängig davon, für welche Tierart sie genannt wird, multipliziert mit dem Faktor 1,5,
sieben Tage, wenn das Arzneimittel nicht für Tiere zugelassen ist, deren Milch für den menschlichen Verzehr bestimmt ist,
einen Tag, wenn das Arzneimittel eine Wartezeit gleich Null hat,
für Eier von Tieren, deren Eier für den menschlichen Verzehr bestimmt sind, beträgt die Wartezeit nicht weniger als:
die längste in der Fachinformation genannte Wartezeit für Eier, unabhängig davon, für welche Tierart sie genannt wird, multipliziert mit dem Faktor 1,5,
zehn Tage, wenn das Arzneimittel nicht für Tiere zugelassen ist, deren Eier für den menschlichen Verzehr bestimmt sind,
für im Wasser lebende Tierarten, deren Fleisch zum menschlichen Verzehr bestimmt ist, beträgt die Wartezeit nicht weniger als:
die längste in der Fachinformation genannte Wartezeit, unabhängig davon, für welche Wassertierart sie genannt wird, multipliziert mit dem Faktor 1,5 und ausgedrückt als Gradtagzahl,
wenn das Arzneimittel für der Lebensmittelgewinnung dienende landlebende Tierarten zugelassen ist, die längste in der Fachinformation für der Lebensmittelgewinnung dienende landlebende Tierarten genannte Wartezeit, multipliziert mit dem Faktor 50 und ausgedrückt als Gradtagzahl, jedoch nicht länger als 500 Gradtage,
500 Gradtage, wenn das Arzneimittel nicht für der Lebensmittelgewinnung dienende Tierarten zugelassen ist,
25 Gradtage, wenn die längste Wartezeit für eine beliebige Tierart gleich Null ist.
Artikel 116
Gesundheitslage
Abweichend von Artikel 106 Absatz 1 kann eine zuständige Behörde in ihrem Hoheitsgebiet die Anwendung eines nicht in diesem Mitgliedstaat zugelassenen Tierarzneimittels genehmigen, wenn die öffentliche oder die Tiergesundheitslage es erfordert und das Tierarzneimittel in einem anderen Mitgliedstaat zugelassen ist.
Artikel 117
Sammlung und Entsorgung von Abfällen von Tierarzneimitteln
Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass geeignete Systeme für die Sammlung und Entsorgung von Abfällen von Tierarzneimitteln eingerichtet sind.
Artikel 118
In die Union eingeführte Tiere oder Erzeugnisse tierischen Ursprungs
Artikel 119
Werbung für Tierarzneimittel
Artikel 120
Werbung für verschreibungspflichtige Tierarzneimittel
Die Werbung für gemäß Artikel 34 verschreibungspflichtige Tierarzneimittel ist nur dann gestattet, wenn sie ausschließlich an folgende Personen gerichtet ist:
Tierärzte,
Personen, die gemäß nationalem Recht Tierarzneimittel abgeben dürfen.
Abweichend von Absatz 1 dieses Artikels kann ein Mitgliedstaat an professionelle Tierhalter gerichtete Werbung für Tierarzneimittel, die gemäß Artikel 34 verschreibungspflichtig sind, gestatten, sofern folgende Bedingungen erfüllt sind:
die Werbung beschränkt sich auf immunologische Tierarzneimittel,
die Werbung enthält eine ausdrückliche Aufforderung an die professionellen Tierhalter, ihren Tierarzt zu dem fraglichen immunologischen Tierarzneimittel zu Rate zu ziehen.
Artikel 121
Absatzförderung von Arzneimitteln, die bei Tieren angewendet werden
Artikel 122
Umsetzung der Bestimmungen zur Werbung
Die Mitgliedstaaten können die von ihnen für die Umsetzung von Artikel 119. 120 und 121 für erforderlich gehaltenen Verfahren festlegen.
KAPITEL VIII
INSPEKTIONEN UND KONTROLLEN
Artikel 123
Kontrollen
Die zuständigen Behörden führen Kontrollen bei folgenden Personen durch:
Herstellern und Einführern von Tierarzneimitteln und Wirkstoffen,
Händlern von Wirkstoffen,
Zulassungsinhabern,
Inhabern einer Großhandelserlaubnis,
Einzelhändlern,
Eigentümern und Haltern von der Lebensmittelgewinnung dienenden Tieren,
Tierärzten,
Inhabern einer Registrierung für homöopathische Tierarzneimittel,
Inhabern von in Artikel 5 Absatz 6 genannten Tierarzneimitteln, und
allen anderen Personen, die nach dieser Verordnung Verpflichtungen haben.
Bei der Durchführung der risikobasierten Kontrollen gemäß Absatz 2 berücksichtigen die zuständigen Behörden mindestens
die Risiken im Zusammenhang mit den Tätigkeiten der in Absatz 1 genannten Personen und dem Ort ihrer Tätigkeiten;
das bisherige Verhalten der in Absatz 1 genannten Personen in Bezug auf die Ergebnisse der bei ihnen durchgeführten Kontrollen und die vorangegangene Einhaltung;
jeden Hinweis auf einen möglichen Verstoß;
die möglichen Folgen eines Verstoßes für die öffentliche und die Tiergesundheit, das Wohlergehen von Tieren sowie die Umwelt.
Im Rahmen der Kontrollen können Inspektionen durchgeführt werden. Derartige Inspektionen können unangekündigt stattfinden. Bei diesen Inspektionen sind die Vertreter einer zuständigen Behörde zumindest befugt,
die Räumlichkeiten, Ausrüstungen, Transportmittel, Aufzeichnungen, Dokumente und Systeme im Zusammenhang mit dem Ziel der Inspektion zu inspizieren;
eine Inspektion vorzunehmen und Proben zu entnehmen für eine unabhängige Untersuchung durch ein amtliches Arzneimittelkontrolllabor oder ein von einem Mitgliedstaat zu diesem Zweck benanntes Labor;
alle von den Vertretern für notwendig erachteten Nachweise zu dokumentieren;
bei Dritten, die die in dieser Verordnung vorgesehenen Aufgaben mit, für oder im Namen der in Absatz 1 genannten Personen wahrnehmen, dieselben Kontrollen durchzuführen.
Artikel 124
Audits der Kommission
Die Kommission kann Audits der zuständigen Behörden in den Mitgliedstaaten durchführen, um festzustellen, ob die von diesen zuständigen Behörden durchgeführten Kontrollen tatsächlich angemessen sind. Diese Audits werden mit dem entsprechenden Mitgliedstaat abgestimmt und so durchgeführt, dass unnötiger Verwaltungsaufwand vermieden wird.
Nach jedem Audit erstellt die Kommission einen Bericht, der gegebenenfalls Empfehlungen an den entsprechenden Mitgliedstaat enthält. Die Kommission übermittelt den Berichtsentwurf der zuständigen Behörde zur Stellungnahme und berücksichtigt diese bei der Erstellung des Abschlussberichts. Der Abschlussbericht und die Stellungnahme werden von der Kommission veröffentlicht.
Artikel 125
Eignungszertifikat
Um die Übereinstimmung der — mit dem Ziel der Erlangung einer Eignungsbescheinigung eingereichten — Daten mit den Monographien des Europäischen Arzneibuchs zu überprüfen, kann sich das Organ für Standardisierung der Nomenklatur und der Qualitätsnormen im Sinne des mit dem Beschluss 94/358/EG des Rates ( 9 ) angenommenen Übereinkommens über die Ausarbeitung eines Europäischen Arzneibuchs (Europäische Direktion für die Arzneimittelqualität und Gesundheitsfürsorge („EDQM“)) an die Kommission oder die Agentur wenden und um eine Inspektion durch eine zuständige Behörde ersuchen, wenn der betreffende Ausgangsstoff in einer Monographie des Europäischen Arzneibuchs aufgeführt wird.
Artikel 126
Besondere Bestimmungen für Inspektionen zur Pharmakovigilanz
Artikel 127
Nachweis der Produktqualität von Tierarzneimitteln
Artikel 128
Nachweis der für immunologische Tierarzneimittel spezifischen Produktqualität
Bei immunologischen Tierarzneimitteln, die im zentralisierten Verfahren zugelassen wurden, kann die Liste der von dem Kontrolllabor erneut durchzuführenden Prüfungen nur mit Zustimmung der Agentur beschränkt werden.
KAPITEL IX
BESCHRÄNKUNGEN UND SANKTIONEN
Artikel 129
Befristete Sicherheitsbeschränkungen
Die zuständige Behörde und im Falle eines zentral zugelassenen Tierarzneimittels auch die Kommission können bei einem Risiko für die öffentliche Gesundheit, die Tiergesundheit oder für die Umwelt, das sofortiges Handeln erfordert den Zulassungsinhaber oder andere Personen, die Verpflichtungen gemäß dieser Verordnung haben, mit befristeten Sicherheitsbeschränkungen belegen. Diese befristeten Sicherheitsbeschränkungen können Folgendes umfassen:
Beschränkung der Abgabe des Tierarzneimittels auf Antrag der zuständigen Behörde und im Falle zentral zugelassener Tierarzneimittel auch auf Antrag der Kommission an die zuständige Behörde,
Beschränkung der Anwendung des Tierarzneimittels auf Antrag der zuständigen Behörde und im Falle zentral zugelassener Tierarzneimittel auch auf Antrag der Kommission an die zuständige Behörde,
Aussetzung bzw. Anordnung des Ruhens einer Zulassung durch die zuständige Behörde, die diese Zulassung erteilt hat, und im Falle zentral zugelassener Tierarzneimittel durch die Kommission.
Artikel 130
Aussetzung bzw. Ruhen, Widerruf oder Änderung der Zulassungsbedingungen
Die zuständige Behörde oder im Falle einer zentralisierten Zulassung die Kommission können aus einem oder mehreren der folgenden Gründe die Zulassung aussetzen oder widerrufen oder den Zulassungsinhaber auffordern, gegebenenfalls einen Antrag auf Änderung der Zulassungsbedingungen vorzulegen:
Der Zulassungsinhaber erfüllt nicht die Anforderungen gemäß Artikel 58;
der Zulassungsinhaber erfüllt nicht die Anforderungen gemäß Artikel 127;
das in Artikel 77 Absatz 1 festgelegte Pharmakovigilanz-System ist unangemessen;
der Zulassungsinhaber kommt seinen Pflichten gemäß Artikel 77 nicht nach;
die für die Pharmakovigilanz zuständige verantwortliche qualifizierte Person nimmt ihre Aufgaben gemäß Artikel 78 nicht wahr.
Auf der Grundlage eines Gutachtens der Agentur trifft die Kommission erforderlichenfalls vorläufige Maßnahmen, die umgehend anzuwenden sind. Die Kommission trifft mittels Durchführungsrechtsakten eine endgültige Entscheidung. Diese Durchführungsrechtsakte werden nach dem in Artikel 145 Absatz 2 genannten Prüfverfahren erlassen.
Artikel 131
Aussetzung bzw. Ruhen oder Widerruf einer Großhandelserlaubnis
Bei Nichteinhaltung der Anforderungen des Artikels 101 mit Ausnahme von dessen Absatz 3 kann die zuständige Behörde unbeschadet anderer geeigneter Maßnahmen nach nationalem Recht eine oder mehrere der folgenden Maßnahmen ergreifen:
Aussetzung bzw. Anordnung des Ruhens der Großhandelserlaubnis,
Aussetzung bzw. Anordnung des Ruhens der Großhandelserlaubnis für eine oder mehrere Kategorien von Tierarzneimitteln,
Widerruf der Großhandelserlaubnis für eine oder mehrere Kategorien von Tierarzneimitteln.
Artikel 132
Entfernung von Importeuren, Herstellern und Händlern von Wirkstoffen aus der Herstellungs- und Großhandelsvertriebsdatenbank
Bei Nichteinhaltung der Anforderungen des Artikels 95 durch Importeure, Hersteller und Händler von Wirkstoffen entfernt die zuständige Behörde diese Importeure, Hersteller und Händler vorübergehend oder endgültig aus der Herstellungs- und Großhandelsvertriebsdatenbank.
Artikel 133
Aussetzung bzw. Ruhen oder Widerruf der Herstellungserlaubnis
Wenn die Anforderungen gemäß Artikel 93 nicht befolgt werden, ergreift die zuständige Behörde unbeschadet anderer geeigneter Maßnahmen nach nationalem Recht eine oder mehrere der folgenden Maßnahmen:
Aussetzung der Herstellung von Tierarzneimitteln,
Aussetzung der Einfuhr von Tierarzneimitteln aus Drittländern,
Aussetzung bzw. Ruhen oder Widerruf der Herstellungserlaubnis für eine oder mehrere Darreichungsformen,
Aussetzung bzw. Ruhen oder Widerruf der Herstellungserlaubnis für eine oder mehrere Tätigkeiten in einer oder mehreren Produktionsstätten.
Artikel 134
Verbot der Abgabe von Tierarzneimitteln
Im Falle einer Gefahr für die öffentliche Gesundheit oder die Tiergesundheit oder für die Umwelt verbieten die zuständige Behörde oder im Falle von zentral zugelassenen Tierarzneimitteln die Kommission in folgenden Situationen die Abgabe eines Tierarzneimittels und verlangen vom Zulassungsinhaber oder den Lieferanten, die Abgabe des Arzneimittels einzustellen oder das Arzneimittel wieder vom Markt zu nehmen, wenn eine der folgenden Bedingungen zutrifft:
Die Nutzen-Risiko-Bilanz des Tierarzneimittels fällt nicht mehr positiv aus;
die qualitative oder quantitative Zusammensetzung des Tierarzneimittels entspricht nicht den Angaben in der Fachinformation gemäß Artikel 35;
die empfohlene Wartezeit reicht nicht aus, um die Lebensmittelsicherheit zu gewährleisten;
die Kontrollen gemäß Artikel 127 Absatz 1 sind nicht durchgeführt worden; oder
es liegt eine falsche Kennzeichnung vor, die zu einer ernsten Gefahr für die öffentliche oder die Tiergesundheit führen könnte.
Artikel 135
Von den Mitgliedstaaten verhängte Sanktionen
Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission die entsprechenden Regelungen und Maßnahmen bis zum 28. Januar 2022 mit und melden umgehend jede Änderung daran.
Artikel 136
Von der Kommission gegen Inhaber von Zulassungen für zentral zugelassene Tierarzneimittel verhängte finanzielle Sanktionen
Insoweit dies in den in Absatz 7 Buchstabe b genannten delegierten Rechtsakten eigens vorgesehen ist, kann die Kommission die finanziellen Sanktionen gemäß Absatz 1 auch gegen eine juristische Person oder gegen juristische Personen, die nicht der Zulassungsinhaber sind, verhängen, sofern diese juristischen Personen Teil derselben wirtschaftlichen Einheit sind wie der Zulassungsinhaber und sofern diese anderen juristischen Personen
einen bestimmenden Einfluss auf den Zulassungsinhaber ausgeübt haben oder
an einer Nichteinhaltung der Pflicht durch den Zulassungsinhaber beteiligt waren oder ihr hätten entgegentreten können.
Für die Zwecke von Absatz 1 berücksichtigt die Kommission ferner
alle Verfahren wegen eines Verstoßes, die von einem Mitgliedstaat gegen denselben Zulassungsinhaber auf der Grundlage derselben rechtlichen Gründe und derselben Fakten eingeleitet wurden und
alle Sanktionen, auch finanzieller Art, die bereits gegen denselben Zulassungsinhaber auf der Grundlage derselben rechtlichen Gründe und derselben Fakten verhängt wurden.
Hat der Zulassungsinhaber den Verstoß gegen seine Pflichten gemäß Absatz 1 nicht eingestellt, kann die Kommission eine Entscheidung erlassen, mit der ein Zwangsgeld pro Tag von höchstens 2,5 % des durchschnittlichen Tagesumsatzes des Zulassungsinhabers in der Union während des dem Datum dieser Entscheidung vorausgehenden Geschäftsjahres verhängt wird.
Zwangsgelder können für einen Zeitraum vom Zeitpunkt der Mitteilung der Entscheidung der jeweiligen Kommission bis zur Einstellung des Verstoßes des Zulassungsinhabers gegen seine Pflichten gemäß Absatz 1 verhängt werden.
Der Kommission erlässt gemäß Artikel 147 zur Ergänzung dieser Verordnung delegierte Rechtsakte, um Folgendes festzulegen:
die bei der Verhängung von Geldbußen oder Zwangsgeldern von der Kommission anzuwendenden Verfahren, einschließlich Regeln für die Einleitung des Verfahrens, Untersuchungsmaßnahmen, Verteidigungsrechte, Akteneinsicht, rechtliche Vertretung und Vertraulichkeit;
nähere Bestimmungen für die Verhängung von finanziellen Sanktionen gegen juristische Personen, die nicht der Zulassungsinhaber sind, durch die Kommission;
Vorschriften zur Verfahrensdauer und zu Verjährungsfristen;
Faktoren, die die Kommission bei der Verhängung von Gebühren oder Zwangsgeldern in Bezug auf die Festlegung der Höhe sowie die Bedingungen und die Modalitäten für die Einziehung berücksichtigen muss.
KAPITEL X
NETZ DER AN DER REGULIERUNG BETEILIGTEN STELLEN
Artikel 137
Zuständige Behörden
Artikel 138
Wissenschaftliche Gutachten für internationale Tiergesundheitsorganisationen
Artikel 139
Ausschuss für Tierarzneimittel
Der Ausschuss gibt sich eine Geschäftsordnung. Diese sieht insbesondere Folgendes vor:
die Verfahren zur Ernennung und Ablösung des Vorsitzenden;
die Ernennung von Mitgliedern aller Arbeitsgruppen oder wissenschaftlichen Beratergruppen auf der Grundlage der Liste der akkreditierten Experten gemäß Artikel 62 Absatz 2 Unterabsatz 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 sowie die Verfahren für die Konsultation von Arbeitsgruppen und wissenschaftlichen Beratergruppen;
ein Dringlichkeitsverfahren zur Annahme von Gutachten, vor allem im Zusammenhang mit den Bestimmungen dieser Verordnung über die Marktüberwachung und die Pharmakovigilanz.
Die Geschäftsordnung tritt nach befürwortender Stellungnahme der Kommission und des Verwaltungsrates der Agentur in Kraft.
Artikel 140
Mitglieder des Ausschusses
Artikel 141
Aufgaben des Ausschusses
Der Ausschuss hat folgende Aufgaben:
Er nimmt die ihm durch die vorliegende Verordnung und die Verordnung (EG) Nr. 726/2004 übertragenen Aufgaben wahr;
er bereitet die wissenschaftlichen Gutachten der Agentur im Zusammenhang mit der Beurteilung und Anwendung von Tierarzneimitteln vor;
auf Ersuchen des Verwaltungsdirektors der Agentur oder der Kommission arbeitet er Gutachten zu wissenschaftlichen Angelegenheiten betreffend die Beurteilung und Anwendung von Tierarzneimitteln aus;
er arbeitet Gutachten der Agentur zu Fragen aus, die die Zulässigkeit von im zentralisierten Verfahren eingereichten Anträgen betreffen sowie zur Erteilung, Änderung, Aussetzung bzw. zum Ruhen oder zum Widerruf einer Zulassung für zentral zugelassene Tierarzneimittel;
er berücksichtigt alle Ersuchen der Mitgliedstaaten um Erstellung eines wissenschaftlichen Gutachtens;
er berät in wichtigen Fragen und Themen von allgemeiner wissenschaftlicher Natur;
er gibt im Rahmen der Zusammenarbeit mit der Weltorganisation für Tiergesundheit wissenschaftliche Gutachten betreffend die Beurteilung bestimmter Tierarzneimittel ab, die ausschließlich für Märkte außerhalb der Union bestimmt sind;
er berät über die maximalen Rückstandswerte von Tierarzneimitteln und von bei der Tierhaltung verwendeten Bioziden, die in Lebensmitteln tierischen Ursprungs gemäß der Verordnung (EG) Nr. 470/2009 zugelassen werden können;
er gibt wissenschaftlichen Empfehlungen zur Anwendung von antimikrobiellen Wirkstoffen und Antiparasitika bei Tieren ab, um das Vorkommen von Resistenzen in der Union auf ein Minimum zu reduzieren und aktualisiert diese Empfehlungen erforderlichenfalls;
er stellt den Mitgliedstaaten wissenschaftliche Gutachten zu Fragen, die dem Ausschuss vorgelegt werden, zur Verfügung.
Artikel 142
Koordinierungsgruppe für die gegenseitige Anerkennung von Tierarzneimitteln und dezentralisierte Verfahren
Artikel 143
Mitglieder der Koordinierungsgruppe
Artikel 144
Aufgaben der Koordinierungsgruppe
Die Koordinierungsgruppe hat folgende Aufgaben:
Sie prüft Fragen betreffend die gegenseitige Anerkennung und dezentralisierte Verfahren;
sie prüft die Empfehlungen der Arbeitsgruppe Pharmakovigilanz des Ausschusses zu Risikomanagementmaßnahmen für die Pharmakovigilanz im Bereich Tierarzneimittel, die in Mitgliedstaaten zugelassen sind, und gibt erforderlichenfalls Empfehlungen an die Mitgliedstaaten und die Zulassungsinhaber ab;
sie prüft Fragen nach Änderungen in den von Mitgliedstaaten erteilten Zulassungen;
sie gibt den Mitgliedstaaten Empfehlungen für die Entscheidung, ob ein bestimmtes Tierarzneimittel oder eine Gruppe von Tierarzneimitteln als Tierarzneimittel im Geltungsbereich dieser Verordnung zu betrachten ist;
sie koordiniert die Auswahl der Leitbehörde, die für die Bewertung der Ergebnisse des in Artikel 81 Absatz 4 vorgesehenen Signalmanagementprozesses zuständig ist;
sie erstellt und veröffentlicht gemäß Artikel 70 Absatz 3 jährlich eine Liste der Referenztierarzneimittel, deren Fachinformationen harmonisiert werden müssen.
KAPITEL XI
ALLGEMEINE BESTIMMUNGEN UND VERFAHRENSBESTIMMUNGEN
Artikel 145
Ständiger Ausschuss für Tierarzneimittel
Artikel 146
Änderungen des Anhangs II
Artikel 147
Ausübung der Befugnisübertragung
Artikel 148
Datenschutz
KAPITEL XII
ÜBERGANGS- UND SCHLUSSBESTIMMUNGEN
Artikel 149
Aufhebung
Die Richtlinie 2001/82/EG wird aufgehoben.
Bezugnahmen auf die aufgehobene Richtlinie gelten als Bezugnahmen auf diese Verordnung und sind nach Maßgabe der Entsprechungstabelle in Anhang IV zu lesen.
Artikel 150
Verhältnis zu anderen Rechtsakten der Union
Artikel 151
Bereits validierte Anträge
Artikel 152
Bestehende Tierarzneimittel, Zulassungen und Registrierungen
Unterabsatz 1 des vorliegenden Absatzes gilt nicht für Zulassungen für Tierarzneimittel, die antimikrobielle Wirkstoffe enthalten, die gemäß den in Artikel 37 Absatz 5 genannten delegierten Rechtsakten für Behandlungen beim Menschen vorbehalten bleiben.
Artikel 153
Übergangsbestimmungen im Hinblick auf delegierte Rechtsakte und Durchführungsrechtsakte
Beim Erlass der in diesem Artikel vorgesehenen delegierten Rechtsakte und Durchführungsrechtsakte sorgt die Kommission dafür, dass zwischen dem Erlass und dem Geltungsbeginn genügend Zeit verbleit.
Artikel 154
Erstellung der Pharmakovigilanz-Datenbank und der Herstellungs- und Großhandelsvertriebsdatenbank
Unbeschadet des Geltungsbeginns dieser Verordnung sorgt die Agentur gemäß den Artikeln 74 und 91 gemeinsam mit den Mitgliedstaaten und der Kommission dafür, dass bis spätestens zum 28. Januar 2022 die Pharmakovigilanz-Datenbank und die Herstellungs- und Großhandelsvertriebsdatenbank erstellt werden.
Artikel 155
Beitrag der zuständigen Behörde zur Erstellung der Produktdatenbank
Spätestens zum 28. Januar 2022 übermitteln die zuständigen Behörden der Agentur auf elektronischem Wege — unter Verwendung des in Artikel 55 Absatz 3 Buchstabe a genannten Formats — Informationen über alle Tierarzneimittel, die zu dieser Zeit in ihrem Mitgliedstaat zugelassen sind.
Artikel 156
Prüfung der Vorschriften für die Umweltverträglichkeitsprüfung
Spätestens zum 28. Januar 2022 legt die Kommission dem Europäischen Parlament und dem Rat einen Bericht über eine Studie vor, in dem die Durchführbarkeit eines wirkstoffbasierten Prüfungssystems (im Folgenden „Monographie“) und anderer denkbarer Alternativen zur Umweltverträglichkeitsprüfung von Tierarzneimitteln bewertet wird, den sie bei Bedarf mit einem Legislativvorschlag flankiert.
Artikel 157
Bericht der Kommission über traditionelle pflanzliche Erzeugnisse zur Behandlung von Tieren
Die Kommission legt dem Europäischen Parlament und dem Rat bis zum 29. Januar 2027 einen Bericht über traditionelle pflanzliche Erzeugnisse zur Behandlung von Tieren in der Union vor. Die Kommission legt gegebenenfalls einen Legislativvorschlag vor, um ein vereinfachtes System für die Registrierung traditioneller pflanzlicher Erzeugnisse zur Behandlung von Tieren einzuführen.
Die Mitgliedstaaten übermittelten der Kommission Informationen über solche traditionelle pflanzliche Erzeugnisse in ihrem Hoheitsgebiet.
Artikel 158
Prüfung der Maßnahmen im Hinblick auf Equiden
Spätestens zum 29. Januar 2025 legt die Kommission dem Europäischen Parlament und dem Rat eine Bewertung der Lage hinsichtlich der Behandlung von Equiden mit Arzneimitteln und ihres Ausschlusses aus der Lebensmittelkette, etwa im Hinblick auf die Einfuhr von Equiden aus Drittländern vor, der auch angemessene Maßnahmen seitens der Kommission umfasst, wobei das Hauptaugenmerk auf der öffentlichen Gesundheit, dem Wohlergehen von Tieren, dem Betrugsrisiko und gleichen Wettbewerbsbedingungen im Vergleich zu Drittländern liegt.
Artikel 159
Übergangsbestimmungen im Hinblick auf bestimmte Zertifikate über die gute Herstellungspraxis
Unbeschadet des Geltungsbeginns dieser Verordnung gelten die Auflagen im Hinblick auf Zertifikate über die gute Herstellungspraxis für inaktivierte immunologische Tierarzneimittel, die aus pathogenen Organismen und Antigenen, die aus einem oder mehreren, zu einer epidemiologischen Einheit gehörenden, Tier oder Tieren, isoliert werden und für die Behandlung dieses Tieres oder dieser Tiere derselben epidemiologischen Einheit oder für die Behandlung von einem Tier oder Tieren einer Einheit mit einer gesicherten epidemiologischen Verbindung angewendet werden, erst ab dem Geltungsbeginn der Durchführungsrechtsakte, in denen konkrete Maßnahmen im Hinblick auf gute Herstellungspraxis für die in Artikel 93 Absatz 2 genannten Tierarzneimittel festgelegt sind.
Artikel 160
Inkrafttreten und Anwendung
Diese Verordnung tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.
Sie gilt ab dem 28. Januar 2022.
Diese Verordnung ist in allen ihren Teilen verbindlich und gilt unmittelbar in jedem Mitgliedstaat.
ANHANG I
INFORMATIONEN GEMÄß ARTIKEL 8 ABSATZ 1 BUCHSTABE A
1. Rechtsgrundlage für Anträge auf Marktzulassung
2. Antragsteller
2.1. Name oder Firma und ständige Anschrift oder eingetragene Niederlassung des Antragstellers
2.2. Name oder Firma und ständige Anschrift oder eingetragene Niederlassung des Herstellers/der Hersteller oder des Einführers/der Einführer des Fertigtierarzneimittels s und Name oder Unternehmensname und ständige Adresse oder Sitz des Unternehmens des Herstellers des Wirkstoffs/der Wirkstoffe
2.3. Name und Anschrift der Standorte, die in die verschiedenen Stufen der Herstellung, Einfuhr, Prüfung und Chargenfreigabe einbezogen sind
3. Identifizierung des Tierarzneimittels
3.1. Name des Tierarzneimittels und anatomisch-therapeutisch-chemikalischer Veterinärcode („ATCvet-Code“)
3.2. Wirkstoff(e) und, gegebenenfalls, Verdünnungsmittel
3.3. Stärke, bzw. bei immunologischen Tierarzneimitteln biologische Aktivität, Potenz oder Titer
3.4. Darreichungsform
3.5. Verabreichungsweg
3.6. Zieltierarten
4. Informationen zu Herstellung und Pharmakovigilanz
4.1. Nachweis einer Herstellungserlaubnis oder Zertifikat über die gute Herstellungspraxis
4.2. Bezugsnummer der Pharmakovigilanz-Stammdokumentation
5. Tierarzneimittelinformationen
5.1. Vorgeschlagene Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels), erstellt gemäß Artikel 35
5.2. Beschreibung der endgültigen Aufmachung des Tierarzneimittels, einschließlich Verpackung und Kennzeichnung
5.3. Vorgeschlagener Wortlaut der Angaben, die auf der Primärverpackung, der äußeren Umhüllung und der Packungsbeilage zu machen sind, gemäß den Artikeln 10 bis 16
6. Sonstige Informationen
6.1. Liste der Länder, in denen eine Zulassung (Genehmigung für das Inverkehrbringen) für das Tierarzneimittel erteilt oder widerrufen wurde
6.2. Kopien aller Fachinformationen entsprechend den von den Mitgliedstaaten erteilten Zulassungen
6.3. Liste der Länder, in denen ein Antrag gestellt oder abgelehnt wurde
6.4. Liste der Mitgliedstaaten, in denen das Tierarzneimittel in Verkehr gebracht werden soll
6.5. Kritische Expertenberichte über Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des Tierarzneimittels
ANHANG II
ANFORDERUNGEN GEMÄß ARTIKEL 8 ABSATZ 1 BUCHSTABE B ( *1 )
EINLEITUNG UND ALLGEMEINE GRUNDLAGEN
(1) Die Angaben und Unterlagen, die einem Genehmigungsantrag gemäß Artikel 12 bis Artikel 13d beiliegen müssen, sind entsprechend den Anforderungen dieses Anhangs vorzulegen und müssen sich an den Leitlinien orientieren, die die Kommission unter folgendem Titel veröffentlicht hat: Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Union, Band 6 B, Mitteilung an die Antragsteller, Tierarzneimittel, Struktur und Inhalt des Antrags.
(2) Bei der Zusammenstellung des Antragsdossiers müssen die Antragsteller auch den derzeitigen Wissensstand der Veterinärmedizin und die wissenschaftlichen Leitlinien für die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Tierarzneimitteln berücksichtigen, die von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (im Folgenden „Agentur“) veröffentlicht wurden, sowie die übrigen Leitlinien der Gemeinschaft im Arzneimittelbereich, die die Kommission in den einzelnen Bänden der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Union herausgegeben hat.
(3) Bei Tierarzneimitteln, die nicht zu den immunologischen Tierarzneimitteln gehören, sind für den qualitätsbezogenen (pharmazeutischen) Teil (physikalisch-chemische, biologische und mikrobiologische Prüfungen) des Dossiers alle einschlägigen Monographien einschließlich der allgemeinen Monographien und Kapitel des Europäischen Arzneibuchs maßgeblich. Bei immunologischen Tierarzneimitteln sind für die Dossierteile Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit alle einschlägigen Monographien einschließlich der allgemeinen Monographien und Kapitel des Europäischen Arzneibuchs maßgeblich.
(4) Beim Herstellungsprozess sind die Anforderungen der Richtlinie 91/412/EWG der Kommission ( 14 ) zur Festlegung der Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Tierarzneimittel sowie die Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis einzuhalten, die die Kommission in Band 4 der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Union veröffentlicht hat.
(5) Dem Antrag sind alle für die Bewertung des betreffenden Tierarzneimittels zweckdienlichen Angaben beizufügen, ob diese nun günstig oder ungünstig für das Arzneimittel sind. Insbesondere sind alle zweckdienlichen Einzelheiten über etwaige unvollständige oder abgebrochene Versuche bzw. Prüfungen mit dem Tierarzneimittel vorzulegen.
(6) Pharmakologische, toxikologische sowie Rückstands- und Unbedenklichkeitsprüfungen sind nach den Bestimmungen der Guten Laborpraxis (GLP) durchzuführen, die in der Richtlinie 2004/10/EG des Europäischen Parlaments und des Rates ( 15 ) und in der Richtlinie 2004/9/EG des Europäischen Parlaments und des Rates ( 16 ) festgelegt sind.
(7) Die Mitgliedstaaten gewährleisten zudem, dass alle Experimente an Tieren gemäß der Richtlinie 86/609/EWG des Rates ( 17 ) durchgeführt werden.
(8) Zwecks Überwachung der Nutzen-Risiko-Beurteilung sind der zuständigen Behörde alle neuen Informationen, die nicht im ursprünglichen Antrag enthalten sind, sowie alle Informationen aus der Pharmakovigilanz vorzulegen. Nach Genehmigungserteilung ist den zuständigen Behörden gemäß den Verordnungen (EG) Nr. 1084/2003 der Kommission ( 18 ) oder (EG) Nr. 1085/2003 der Kommission ( 19 ) jede inhaltliche Änderung von Dossiers für Tierarzneimittel vorzulegen, die auf der Grundlage von Artikel 1 dieser Verordnungen genehmigt wurden.
(9) Das Dossier muss die Umweltverträglichkeitsprüfung in Verbindung mit der Freisetzung von Tierarzneimitteln umfassen, die genetisch veränderte Organismen (GVO) im Sinne von Artikel 2 der Richtlinie 2001/18/EG des Europäischen Parlaments und des Rates ( 20 ) enthalten bzw. aus solchen bestehen. Diese Angaben sind entsprechend den Bestimmungen der Richtlinie 2001/18/EG und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates ( 21 ) zu machen, und es sind dabei sämtliche von der Kommission veröffentlichten Leitfäden zu beachten.
(10) Bei Anträgen auf Genehmigung des Inverkehrbringens von Tierarzneimitteln, die für Tierarten und Indikationen bestimmt sind, die nur kleinere Marktsegmente darstellen, ist ein flexibleres Vorgehen zulässig. In solchen Fällen sollten die einschlägigen wissenschaftlichen Leitlinien und/oder Gutachten berücksichtigt werden.
Der vorliegende Anhang ist in vier Titel untergliedert:
TITEL I
Vorschriften für nicht immunologische tierarzneimittel
Die nachstehenden Vorschriften gelten für Tierarzneimittel, bei denen es sich nicht um immunologische Tierarzneimittel handelt, sofern in Titel III nicht anders vorgesehen.
TEIL 1
Zusammenfassung der unterlagen
A. ADMINISTRATIVE ANGABEN
Für das Tierarzneimittel, auf das sich der Antrag bezieht, sind der Name, der Name der Wirkstoffe sowie die Stärke, die Darreichungsform sowie die Art und Form der Anwendung anzugeben (siehe Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe f der Richtlinie); ferner ist eine Beschreibung der endgültigen Aufmachung des Arzneimittels einschließlich Verpackung, Etikettierung und Packungsbeilage (siehe Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe l der Richtlinie) vorzulegen.
Es sind der Name und die Anschrift des Antragstellers, der Name und die Anschrift der Hersteller und der Standorte, an denen die einzelnen Phasen von Herstellung, Prüfung und Freigabe erfolgt sind (einschließlich des Herstellers des Fertigprodukts und der Hersteller der Wirkstoffe), sowie gegebenenfalls der Name und die Anschrift des Importeurs anzugeben.
Der Antragsteller muss die Anzahl und Titel der mit dem Antrag eingereichten Unterlagen sowie die gegebenenfalls vorgelegten Muster angeben.
Den administrativen Angaben ist ein Beleg beizufügen, dass der Hersteller berechtigt ist, die betreffenden Tierarzneimittel gemäß der Definition in Artikel 44 herzustellen, ein Verzeichnis der Länder, in denen eine Genehmigung erteilt wurde, Kopien aller Zusammenfassungen der Merkmale des Tierarzneimittels gemäß Artikel 14 in der von den Mitgliedstaaten gebilligten Form sowie ein Verzeichnis der Länder, in denen ein Antrag eingereicht oder abgelehnt wurde.
B. ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES TIERARZNEIMITTELS, ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
Der Antragsteller muss eine Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels gemäß Artikel 14 dieser Richtlinie vorschlagen.
Für die Beschriftung der Primärverpackung und der äußeren Umhüllung sowie für die Packungsbeilage, falls eine solche gemäß Artikel 61 erforderlich ist, ist gemäß Titel V dieser Richtlinie ein Textvorschlag vorzulegen. Zusätzlich muss der Antragsteller ein oder mehrere Muster oder Modelle der endgültigen Aufmachung(en) des Tierarzneimittels in mindestens einer Amtssprache der Europäischen Union vorlegen; das Modell kann nach vorheriger Zustimmung der zuständigen Behörde auf elektronischem Wege und in schwarz-weiß vorgelegt werden.
C. AUSFÜHRLICHE KRITISCHE ZUSAMMENFASSUNGEN
Gemäß Artikel 12 Absatz 3 sind ausführliche kritische Zusammenfassungen der Ergebnisse der pharmazeutischen (physikalisch-chemischen, biologischen oder mikrobiologischen) Prüfungen, der Unbedenklichkeits- und Rückstandsversuche, der vorklinischen und klinischen Versuche sowie der Prüfungen zur Beurteilung der möglichen nachteiligen Auswirkungen des Arzneimittels auf die Umwelt vorzulegen.
Jede ausführliche kritische Zusammenfassung ist auf der Grundlage des wissenschaftlichen Kenntnisstands zum Zeitpunkt der Antragstellung auszuarbeiten. Sie muss eine Bewertung der verschiedenen Prüfungen und Versuche enthalten, die Bestandteile des Antragsdossiers sind, und alle für die Beurteilung von Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Tierarzneimittels relevanten Punkte behandeln. Die Ergebnisse der vorgelegten Prüfungen und Versuche sind detailliert aufzuführen und es sind genaue Quellenangaben zu machen.
Alle wichtigen Daten sind in einer Anlage zusammenzufassen, und zwar, wenn möglich, als Tabelle oder Grafik. Die ausführliche kritische Zusammenfassung und die Anlagen dazu müssen präzise Querverweise zu den Angaben im Zulassungsdossier aufweisen.
Ausführliche kritische Zusammenfassungen sind zu unterzeichnen und zu datieren; außerdem sind Angaben zum Ausbildungsprofil und zur Berufserfahrung des Verfassers zu machen. Die beruflichen Beziehungen des Verfassers zum Antragsteller sind darzulegen.
Ist der Wirkstoff Bestandteil eines Humanarzneimittels, das gemäß den Vorschriften von Anhang I der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates ( 22 ) genehmigt wurde, so kann statt der Zusammenfassung der Dokumentation über den Wirkstoff bzw. das Arzneimittel die Zusammenfassung der pharmazeutischen Qualität gemäß Modul 2 Abschnitt 2.3 des genannten Anhangs vorgelegt werden.
Hat die zuständige Behörde öffentlich bekannt gegeben, dass die chemischen, pharmazeutischen und biologischen/mikrobiologischen Informationen über das Fertigerzeugnis ausschließlich im CTD-Format (Common Technical Document) in das Dossier aufgenommen werden dürfen, können die ausführlichen kritischen Zusammenfassungen der Ergebnisse der pharmazeutischen Prüfungen im selben Format wie die Zusammenfassung der pharmazeutischen Qualität vorgelegt werden.
Bei Anträgen, die Tierarten oder Indikationen mit lediglich kleinen Marktsegmenten betreffen, kann das Format der Zusammenfassung der pharmazeutischen Qualität ohne vorherige Zustimmung der zuständigen Behörden verwendet werden.
TEIL 2
Pharmazeutische (physikalisch-chemische, biologische oder mikrobiologische daten (qualität))
Wesentliche Grundsätze und Vorschriften
Die Angaben und Unterlagen, die dem Genehmigungsantrag gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe j erster Gedankenstrich beizufügen sind, müssen den folgenden Vorschriften entsprechen.
Die pharmazeutischen (physikalisch-chemischen, biologischen oder mikrobiologischen) Daten müssen sowohl für die Wirkstoffe als auch für das fertige Tierarzneimittel alle einschlägigen Angaben zu Herstellungsprozess, kennzeichnenden Merkmalen und Eigenschaften, Verfahren und Vorschriften zur Qualitätskontrolle sowie Angaben zur Haltbarkeit enthalten und eine Beschreibung von Zusammensetzung, Entwicklung und Darreichung des Fertigarzneimittels umfassen.
Es gelten alle Monographien, einschließlich der allgemeinen Monographien und Kapitel des Europäischen Arzneibuchs, oder in Ermangelung dieser diejenigen des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats.
Alle Prüfverfahren müssen die Kriterien für die Analyse und Kontrolle der Qualität der Ausgangsstoffe und des Fertigerzeugnisses erfüllen und sollten bestehende Leitlinien und Anforderungen berücksichtigen. Die Ergebnisse der Validierungsstudien sind vorzulegen.
Alle Prüfverfahren sind so genau zu beschreiben, dass sie auf Verlangen der zuständigen Behörde bei Kontrollversuchen reproduzierbar sind: für alle gegebenenfalls verwendeten besonderen Geräte und Anlagen sind genaue Beschreibungen und möglicherweise ein Diagramm beizufügen. Die Formeln der Laborreagenzien sind gegebenenfalls durch die Zubereitungsmethode zu ergänzen. Bei Prüfverfahren, die im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaats enthalten sind, kann diese Beschreibung durch einen detaillierten Verweis auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden.
Sofern zutreffend, sind die im Europäischen Arzneibuch verzeichneten chemischen und biologischen Referenzmaterialien zu verwenden. Falls andere Referenzzubereitungen und -standards verwendet werden, sind diese anzugeben und ausführlich zu beschreiben.
Falls der Wirkstoff Bestandteil eines Humanarzneimittels ist, das gemäß den Vorschriften von Anhang I der Richtlinie 2001/83/EG genehmigt wurde, so können statt der Dokumentation über den Wirkstoff bzw. das Fertigerzeugnis die chemischen, pharmazeutischen und biologischen/mikrobiologischen Daten gemäß Modul 3 der genannten Richtlinie vorgelegt werden.
Die chemischen, pharmazeutischen und biologischen/mikrobiologischen Daten über den Wirkstoff oder das Fertigerzeugnis können nur dann im CTD-Format in das Dossier aufgenommen werden, wenn die zuständige Behörde diese Möglichkeit öffentlich bekannt gegeben hat.
Bei Anträgen, die nur Tierarten und Indikationen mit kleinen Marktsegmenten betreffen, kann das CTD-Format ohne vorherige Zustimmung der zuständigen Behörden verwendet werden.
A. ZUSAMMENSETZUNG NACH ART UND MENGE DER BESTANDTEILE
1. Zusammensetzung nach Art
Unter „Zusammensetzung nach Art“ aller Bestandteile des Arzneimittels versteht man die Bezeichnung oder Beschreibung:
Diese Angaben sind durch alle anderen sachdienlichen Daten über die Art der Primärverpackung und gegebenenfalls der Umverpackung sowie erforderlichenfalls über die Art ihres Verschlusses zu ergänzen; dazu gehören auch ausführliche Angaben zu den Vorrichtungen, mit denen das Arzneimittel angewandt oder verabreicht wird und die zusammen mit dem Arzneimittel abgegeben werden.
2. Allgemein gebräuchliche Bezeichnungen
Für die gebräuchlichen Bezeichnungen zur Beschreibung der Bestandteile eines Tierarzneimittels ist unbeschadet der in Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe c dieser Richtlinie vorgesehenen Angaben Folgendes maßgeblich:
3. Zusammensetzung nach Menge
3.1. Was die „Zusammensetzung nach Menge“ aller Wirkstoffe der Tierarzneimittel betrifft, so ist je nach der Darreichungsform für jeden Wirkstoff die Masse oder die Zahl der Einheiten biologischer Aktivität je Einnahme-, Masse- oder Volumeneinheit anzugeben.
Einheiten der biologischen Aktivität sind für chemisch nicht zu definierende Stoffe anzuwenden. Sofern die Weltgesundheitsorganisation eine internationale Einheit der biologischen Aktivität festgelegt hat, ist diese zu verwenden. Falls keine internationale Einheit festgelegt wurde, sind die Einheiten der biologischen Aktivität unter Verwendung der Einheiten des Europäischen Arzneibuchs so auszudrücken, dass sie eindeutig Aufschluss über die Wirksamkeit der Stoffe geben.
Wenn möglich, ist die biologische Aktivität je Masse- oder Volumeneinheit anzugeben. Diese Angaben sind zu ergänzen:
3.2. Wirkstoffe in Form von Verbindungen oder Derivaten sind quantitativ durch ihre Gesamtmasse und — sofern erforderlich oder sachdienlich — durch die Masse der aktiven Moleküleinheit(en) angegeben.
3.3. Für Tierarzneimittel, die einen Wirkstoff enthalten, für den erstmals in einem Mitgliedstaat ein Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen gestellt wird, ist die Zusammensetzung nach Menge eines Wirkstoffs als Salz oder Hydrat systematisch als Masse des aktiven Bestandteils des Moleküls anzugeben. Bei allen später in den Mitgliedstaaten genehmigten Tierarzneimitteln ist die mengenmäßige Zusammensetzung für denselben Wirkstoff in derselben Weise anzugeben.
4. Pharmazeutische Entwicklung
Es müssen Aussagen über die Wahl der Zusammensetzung, der Bestandteile, der Primärverpackung, einer etwaigen weiteren Verpackung und gegebenenfalls der äußeren Umhüllung sowie die beabsichtigte Funktion der Hilfsstoffe im Fertigerzeugnis und das Herstellungsverfahren gemacht werden. Diese Aussagen sind durch wissenschaftliche Daten über die pharmazeutische Entwicklung zu erhärten. Wirkstoffzuschläge sind anzugeben und zu begründen. Die mikrobiologischen Merkmale (mikrobiologische Reinheit und antimikrobielle Eigenschaften) und die Anwendungshinweise müssen nachweislich für den Verwendungszweck des Tierarzneimittels geeignet sein, der im Antragsdossier angegeben wurde.
B. ANGABEN ÜBER DIE HERSTELLUNGSWEISE
Es sind der Name, die Anschrift und die Verantwortlichkeit jedes Herstellers sowie jeder vorgeschlagene Produktionsstandort bzw. jede Anlage anzugeben, die an der Herstellung und Prüfung beteiligt sind.
Die Angaben über die Herstellungsweise, die dem Genehmigungsantrag gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe d der vorliegenden Richtlinie beizufügen sind, müssen einen hinreichenden Überblick über die Art der Herstellungsabläufe geben.
Zu diesem Zweck umfasst dieser Überblick mindestens:
C. KONTROLLE DER AUSGANGSSTOFFE
1. Allgemeine Vorschriften
„Ausgangsstoffe“ im Sinne dieses Abschnitts sind alle in Abschnitt A Punkt 1 genannten Bestandteile eines Tierarzneimittels und erforderlichenfalls seines Behältnisses einschließlich des Verschlusses.
Das Dossier muss die Spezifikationen und Informationen für die Prüfungen umfassen, die zur Qualitätskontrolle aller Ausgangsstoffchargen durchzuführen sind.
Die bei jeder einzelnen Charge der Ausgangsstoffe durchzuführenden Routineprüfungen müssen den Angaben im Genehmigungsantrag entsprechen. Werden andere als die in einem Arzneibuch angegebenen Versuche durchgeführt, so ist dies zu begründen und der Nachweis zu erbringen, dass die Ausgangsstoffe den Qualitätsanforderungen dieses Arzneibuchs entsprechen.
Hat die Europäische Direktion für Arzneimittelqualität ein Eignungszertifikat für einen Ausgangsstoff, Wirkstoff oder Hilfsstoff ausgestellt, gilt dieses als Bezugnahme auf die einschlägige Monographie des Europäischen Arzneibuchs.
Wird auf ein Eignungszertifikat Bezug genommen, versichert der Hersteller dem Antragsteller schriftlich, dass das Herstellungsverfahren seit der Erteilung des Eignungszertifikats durch die Europäische Direktion für Arzneimittelqualität nicht geändert wurde.
Für die Ausgangsstoffe sind Analysezertifikate zum Nachweis der Einhaltung der festgelegten Spezifikation vorzulegen.
1.1. Wirkstoffe
Es sind der Name, die Anschrift und die Zuständigkeit jedes Herstellers sowie jeder vorgeschlagene Produktionsstandort bzw. jede Anlage anzugeben, die an der Herstellung und Prüfung eines Wirkstoffs beteiligt sind.
Bei einem klar definierten Wirkstoff trägt der Hersteller des Wirkstoffs oder der Antragsteller dafür Sorge, dass folgende Informationen als eigenes Dokument in Form einer Wirkstoff-Stammdokumentation vom Hersteller des Wirkstoffs direkt an die zuständigen Behörden übermittelt werden:
eine eingehende Beschreibung des Herstellungsprozesses,
eine Beschreibung der Qualitätskontrolle bei der Herstellung,
eine Beschreibung der Prozessvalidierung.
In diesem Fall muss jedoch der Hersteller dem Antragsteller alle Angaben vorlegen, die dieser benötigt, um die Verantwortung für das Tierarzneimittel zu übernehmen. Der Hersteller muss dem Antragsteller schriftlich bestätigen, dass er die Einheitlichkeit der einzelnen Chargen gewährleistet und den Herstellungsprozess oder die Spezifikationen nicht verändert, ohne den Antragsteller darüber in Kenntnis zu setzen. Die einschlägigen Angaben und Unterlagen für den Antrag auf eine derartige Änderung sind den zuständigen Behörden vorzulegen; sie sind auch dem Antragsteller vorzulegen, wenn sie sich auf den ihn betreffenden Teil der Stammdokumentation beziehen.
Ist kein Eignungszertifikat für den Wirkstoff verfügbar, sind zusätzlich Informationen über das Herstellungsverfahren, die Qualitätskontrolle, Verunreinigungen sowie Nachweise der Molekularstruktur vorzulegen.
Informationen über den Herstellungsprozess müssen eine Beschreibung des Verfahrens zur Herstellung des Wirkstoffs enthalten, mit der der Antragsteller gleichzeitig eine Verpflichtung über die entsprechende Herstellung des Wirkstoffs eingeht. Alle zur Herstellung der Wirkstoffe benötigten Materialien sind in einer Liste aufzuführen, wobei anzugeben ist, auf welcher Stufe des Prozesses das jeweilige Material eingesetzt wird. Es sind Angaben zur Qualität und Kontrolle dieser Materialien zu machen. Ferner ist anhand von sachdienlichen Informationen nachzuweisen, dass die Materialien den ihrem Verwendungszweck entsprechenden Standards genügen.
Angaben zur Qualitätskontrolle müssen Informationen über die in jeder wichtigen Phase durchgeführten Prüfungen (und ihre Akzeptanzkriterien), über die Qualität und Kontrolle der Zwischenprodukte sowie über die Prozessvalidierung und/oder die Evaluierungsstudien enthalten. Außerdem müssen sie gegebenenfalls Validierungsdaten für die Analysemethoden vorlegen, die hinsichtlich der Wirkstoffe angewendet wurden.
Die Informationen über Verunreinigungen müssen Angaben zu voraussichtlichen Verunreinigungen sowie zu Menge und Art der beobachteten Verunreinigungen umfassen. Außerdem enthalten sie gegebenenfalls Informationen zur Unbedenklichkeit dieser Verunreinigungen.
Bei biotechnologischen Tierarzneimitteln ist als Nachweis für die Molekularstruktur die schematische Aminosäurensequenz und das relative Molekulargewicht anzugeben.
1.1.1. In Arzneibüchern aufgeführte Wirkstoffe
Die allgemeinen und spezifischen Monographien des Europäischen Arzneibuchs gelten für alle darin aufgeführten Wirkstoffe.
Die Bestimmungen von Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe i gelten als hinreichend erfüllt, wenn die Bestandteile den Vorschriften des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines der Mitgliedstaaten entsprechen. In diesem Fall kann die Beschreibung der Analysemethoden und -verfahren im jeweiligen Abschnitt durch eine geeignete Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden.
Die zuständigen Behörden können von dem Antragsteller geeignete Spezifikationen, darunter auch Grenzwerte für bestimmte Verunreinigungen samt validierten Prüfverfahren, verlangen, wenn eine Spezifikation einer Monographie des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats unter Umständen nicht genügt, um die Qualität des Ausgangsstoffes zu gewährleisten.
Die zuständigen Behörden setzen die für das betreffende Arzneibuch zuständigen Behörden davon in Kenntnis. Der Genehmigungsinhaber muss den für das betreffende Arzneibuch zuständigen Behörden alle Einzelheiten bezüglich der angeblichen Unzulänglichkeit und der zusätzlichen angewandten Spezifikationen vorlegen.
Gibt es für einen Wirkstoff keine entsprechende Monographie des Europäischen Arzneibuchs, wird dieser aber in einem Arzneibuch eines Mitgliedstaats beschrieben, so kann diese Monographie verwendet werden.
Sofern ein Wirkstoff weder im Europäischen Arzneibuch noch im Arzneibuch eines Mitgliedstaats beschrieben ist, kann die Übereinstimmung mit der Monographie des Arzneibuchs eines Drittlandes akzeptiert werden, wenn sich deren Eignung nachweisen lässt; in solchen Fällen hat der Antragsteller eine Kopie der Monographie, falls erforderlich zusammen mit einer Übersetzung, einzureichen. Es ist der Nachweis zu erbringen, dass sich die Monographie zur angemessenen Qualitätskontrolle des Wirkstoffs eignet.
1.1.2. In Arzneibüchern nicht aufgeführte Wirkstoffe
Für die in keinem Arzneibuch aufgeführten Bestandteile ist eine Monographie anzufertigen, die Folgendes umfasst:
Die Bezeichnung des Bestandteils gemäß Abschnitt A Punkt 2 ist durch die handelsüblichen oder wissenschaftlichen Synonyme zu ergänzen.
Der Definition des Stoffs, deren Form derjenigen des Europäischen Arzneimittelbuchs entsprechen muss, sind alle notwendigen Begründungen, vor allem hinsichtlich der Molekülstruktur, beizufügen. Bei Stoffen, die nur durch die Herstellungsweise definiert werden können, ist diese so genau zu beschreiben, dass ein Stoff mit gleichbleibender Zusammensetzung und Wirkung dargestellt wird.
Die Methoden zum Nachweis der Identität können in Form vollständiger Verfahren, wie sie für die Herstellung des Stoffes verwendet werden, und in Form routinemäßig durchzuführender Prüfungen beschrieben werden.
Reinheitsprüfungen sind im Hinblick auf jede einzelne voraussichtliche Verunreinigung zu beschreiben, insbesondere im Hinblick auf Verunreinigungen mit schädlicher Wirkung sowie erforderlichenfalls im Hinblick auf diejenigen Verunreinigungen, die in Anbetracht der Stoffzusammensetzung, die Gegenstand des Antrags ist, einen nachteiligen Einfluss auf die Haltbarkeit des Arzneimittels haben oder die Analyseergebnisse verfälschen könnten.
Prüfungen und Grenzwerte zur Kontrolle von für das Fertigerzeugnis relevanten Parametern, wie etwa Partikelgröße und Sterilität, müssen beschrieben und die Methoden müssen gegebenenfalls validiert werden.
Bei komplexen Stoffen pflanzlichen oder tierischen Ursprungs ist zwischen dem Fall, dass vielfältige pharmakologische Wirkungen eine chemische, physikalische oder biologische Kontrolle der wichtigsten Bestandteile erfordern, und dem Fall von Stoffen zu unterscheiden, die eine oder mehrere Gruppen von Bestandteilen mit gleicher Wirkung umfassen, für die ein globales Verfahren zur Gehaltsbestimmung zugelassen werden kann.
Diese Daten müssen belegen, dass die vorgeschlagenen Prüfverfahren die Kontrolle der Qualität des Wirkstoffs einer bestimmten Herkunft gewährleisten.
1.1.3. Physikalisch-chemische Eigenschaften, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen können
Die nachfolgenden Angaben über sowohl in den Arzneibüchern aufgeführte als auch darin nicht aufgeführte Wirkstoffe sind als Teil der allgemeinen Beschreibung der Wirkstoffe zu machen, wenn sie sich auf die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels auswirken:
Die drei ersten Gedankenstriche gelten nicht für nur als Lösung verwendete Stoffe.
1.2. Arzneiträgerstoffe
Die allgemeinen und spezifischen Monographien des Europäischen Arzneibuchs gelten für alle darin aufgeführten Stoffe.
Arzneiträgerstoffe müssen den Anforderungen der entsprechenden Monographie des Europäischen Arzneibuchs entsprechen. Gibt es eine solche Monographie nicht, kann auf das Arzneibuch eines Mitgliedstaats Bezug genommen werden. Gibt es auch eine solche Monographie nicht, kann auf die Monographie eines Drittstaates Bezug genommen werden. In einem solchen Fall ist die Eignung dieser Monographie nachzuweisen. Gegebenenfalls müssen die Vorschriften der Monographie durch zusätzliche Prüfungen zur Kontrolle von Parametern wie Partikelgröße, Sterilität oder Lösungsmittelrückstände ergänzt werden. Gibt es keine Arzneibuchmonographie, muss eine Spezifikation vorgeschlagen und begründet werden. Für den Wirkstoff gelten die Vorschriften für Spezifikationen gemäß Abschnitt 1.1.2 (a bis e). Die vorgeschlagenen Methoden und die entsprechenden Validierungsdaten sind darzustellen.
Farbstoffe, die Tierarzneimitteln hinzugefügt werden sollen, müssen den Vorschriften der Richtlinie 78/25/EWG des Rates genügen; dies gilt nicht für bestimmte Tierarzneimittel zur topischen Anwendung, wie Insektizidhalsbänder und Ohrmarken, bei denen die Verwendung anderer Farbstoffe gerechtfertigt sein kann.
Farbstoffe müssen den in der Richtlinie 95/45/EG der Kommission ( 24 ) festgelegten Reinheitskriterien entsprechen.
Bei neuartigen Hilfsstoffen, die erstmalig in einem Tierarzneimittel eingesetzt werden, oder bei Hilfsstoffen, bei denen dies durch eine neue Art der Anwendung geschieht, sind umfassende Angaben zur Herstellung, zur Charakterisierung und zu den Kontrollen zu machen, wobei Querverweise sowohl auf die klinischen als auch auf die nichtklinischen Daten zur Unbedenklichkeit zu machen sind.
1.3. Behältnis und Verschlusssystem
1.3.1. Wirkstoff
Es sind Informationen über das Behältnis des Wirkstoffs und sein Verschlusssystem bereitzustellen. Welche Informationen bereitzustellen sind, hängt vom Aggregatzustand (flüssig oder fest) des Wirkstoffes ab.
1.3.2. Fertigerzeugnis
Es sind Informationen über das Behältnis des Fertigerzeugnisses und sein Verschlusssystem bereitzustellen. Welche Informationen bereitzustellen sind, hängt vom Verabreichungsweg des Tierarzneimittels und vom Aggregatzustand (flüssig oder fest) der Darreichungsform ab.
Verpackungsmaterialien müssen den Anforderungen der entsprechenden Monographie des Europäischen Arzneibuchs entsprechen. Gibt es eine solche Monographie nicht, kann auf das Arzneibuch eines Mitgliedstaats Bezug genommen werden. Gibt es auch eine solche Monographie nicht, kann auf die Monographie eines Drittstaates Bezug genommen werden. In einem solchen Fall ist die Eignung dieser Monographie nachzuweisen.
Gibt es keine Arzneibuchmonographie, muss eine Spezifikation für das Verpackungsmaterial vorgeschlagen und begründet werden.
Es sind wissenschaftliche Daten über Auswahl und Eignung des Verpackungsmaterials vorzulegen.
Für neuartiges Verpackungsmaterial, das mit dem Arzneimittel in Kontakt kommt, sind Informationen über Zusammensetzung, Herstellung und Unbedenklichkeit vorzulegen.
Für Darreichungs- oder Verabreichungsvorrichtungen für Tierarzneimittel, die zusammen mit dem Tierarzneimittel bereitgestellt werden, sind Spezifikationen und gegebenenfalls Leistungsdaten vorzulegen.
1.4. Stoffe biologischer Herkunft
Sofern Ausgangsstoffe wie Mikroorganismen, Gewebe pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, Zellen oder Flüssigkeiten (einschließlich Blut) menschlichen oder tierischen Ursprungs oder biotechnologische Zellstrukturen für die Herstellung von Tierarzneimitteln verwendet werden, sind Ursprung und Herkunft der Ausgangsstoffe zu beschreiben und durch Unterlagen zu belegen.
Die Beschreibung des Ausgangsstoffs muss den Herstellungsvorgang, die Reinigungs-/Inaktivierungsverfahren sowie deren Validierung und alle prozessbegleitenden Kontrollverfahren einschließen, durch die die Qualität, Unbedenklichkeit und gleichbleibende Qualität des Fertigerzeugnisses sichergestellt werden soll.
Beim Einsatz von Zellbänken ist nachzuweisen, dass die Zelleigenschaften bis zu der für die Produktion verwendeten Passagenzahl und darüber hinaus unverändert geblieben sind.
Saatgut, Zellbänke oder Serumpools, wenn möglich, die Ausgangsstoffe, sind auf Fremdstoffe hin zu prüfen.
Sofern Ausgangsmaterial tierischen oder menschlichen Ursprungs verwendet wird, sind die Maßnahmen zu beschreiben, die getroffen werden, um sicherzustellen, dass es frei von potenziellen Krankheitserregern ist.
Sofern das Vorhandensein potenziell pathogener Fremdstoffe unvermeidlich ist, darf das Material nur verwendet werden, wenn durch die weitere Verarbeitung ihre Beseitigung und/oder Inaktivierung sichergestellt ist; dies ist zu validieren.
Es ist anhand von Unterlagen zu belegen, dass Saatgut, Zellkulturen, Serumchargen und anderes Material, das von Tierarten stammt, die TSE übertragen könnten, den Leitlinien für die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der Spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Human- und Tierarzneimittel ( 25 ) sowie der entsprechenden Monographie des Europäischen Arzneibuchs entsprechen. Dieser Nachweis kann durch Eignungszertifikate erbracht werden, die von der Europäischen Direktion für Arzneimittelqualität (EDQM) für die einschlägige Monographie des Europäischen Arzneibuchs ausgestellt werden.
D. IN-PROZESS-KONTROLLEN
Das Dossier muss Angaben über die Prüfungen zur Produktkontrolle machen, die in einer Zwischenstufe des Herstellungsprozesses durchgeführt werden, um die Einheitlichkeit der technologischen Merkmale und des Herstellungsprozesses zu gewährleisten.
Diese Kontrollen sind unerlässlich, um die Übereinstimmung des Tierarzneimittels mit der Zusammensetzung nachprüfen zu können, wenn der Antragsteller ausnahmsweise eine Methode zur analytischen Prüfung des Fertigerzeugnisses vorschlägt, die keine Bestimmung der Gesamtheit der Wirkstoffe (oder der Bestandteile des Hilfsstoffs, für welche die gleichen Anforderungen gelten wie für die Wirkstoffe) vorsieht.
Das Gleiche gilt, falls prozessbegleitende Kontrollprüfungen die Voraussetzungen für die Kontrolle der Qualität des Fertigerzeugnisses bilden, und zwar vor allem dann, wenn das Fertigerzeugnis im Wesentlichen durch seine Herstellungsmethode bestimmt wird.
Wird eine Halbfertigware vor der weiteren Verarbeitung oder dem ersten Schritt der Endfertigung möglicherweise gelagert, ist die Haltbarkeitsdauer der Halbfertigware auf der Grundlage der Daten zu errechnen, die sich aus Stabilitätsstudien ergeben haben.
E. PRÜFUNGEN AM FERTIGERZEUGNIS
Im Zusammenhang mit der Kontrolle des Fertigerzeugnisses bedeutet eine Charge eines Fertigerzeugnisses die Gesamtheit der Einheiten einer Darreichungsform, die aus derselben Menge an Ausgangsmaterial stammen und derselben Serie von Herstellungs- und/oder Sterilisierungsprozessen unterworfen wurden oder — im Falle eines kontinuierlichen Herstellungsverfahrens — die Gesamtheit der in einem bestimmten Zeitraum hergestellten Einheiten.
In dem Genehmigungsantrag sind die Versuche anzugeben, die routinemäßig an jeder Charge des Fertigerzeugnisses durchgeführt werden. Die Häufigkeit der nicht routinemäßig durchgeführten Prüfungen ist anzugeben. Außerdem sind Freigabe-Grenzwerte anzugeben.
Das Dossier muss Angaben zu Kontrollen enthalten, die am Fertigerzeugnis bei der Freigabe vorgenommen wurden. Die Angaben und Unterlagen müssen folgenden Anforderungen entsprechen.
Die Bestimmungen der einschlägigen Monographien und der allgemeinen Kapitel des Europäischen Arzneibuchs oder, falls nicht vorhanden, des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats gelten für alle darin aufgeführten Arzneimittel.
Wenn andere als in den einschlägigen Monographien und den allgemeinen Kapiteln des Europäischen Arzneibuchs oder, falls nicht vorhanden, des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats aufgeführte Prüfverfahren und Grenzwerte angewandt werden, ist dies anhand des Nachweises zu begründen, dass das Fertigerzeugnis bei einer Prüfung im Einklang mit jenen Monographien den Qualitätsanforderungen des entsprechenden Arzneibuchs an die betreffende Darreichungsform genügen würde.
1. Allgemeine Merkmale des Fertigerzeugnisses
Bestimmte Kontrollen allgemeiner Merkmale eines Arzneimittels müssen immer am Fertigerzeugnis durchgeführt werden. Diese Kontrollen erstrecken sich gegebenenfalls auf die Bestimmung der Durchschnittsmassen und der zulässigen Abweichungen, auf mechanische, physikalische oder mikrobiologische Versuche, auf die organoleptischen Eigenschaften, die physikalischen Eigenschaften wie Dichte, pH-Wert, Refraktionsindex usw. Für jede dieser Eigenschaften müssen die Standards und Toleranz in jedem einzelnen Fall vom Antragsteller spezifiziert werden.
Die Prüfbedingungen und gegebenenfalls die verwendeten Geräte/Einrichtungen sowie die Standards sind, sofern sie nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaats angegeben sind, genau zu beschreiben; das Gleiche gilt für den Fall, dass die in diesen Arzneibüchern vorgesehenen Verfahren nicht anwendbar sind.
Darüber hinaus sind bei festen Darreichungsformen, die oral zu verabreichen sind, In-vitro-Untersuchungen über die Freisetzung und Lösungsgeschwindigkeit des oder der Wirkstoffe durchzuführen, sofern nicht anders begründet. Diese Untersuchungen sind auch bei der Darreichung auf anderem als oralem Weg durchzuführen, wenn die zuständigen Behörden des betreffenden Mitgliedstaats dies für erforderlich halten.
2. Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung der Wirkstoffe
Der Identitätsnachweis und die Gehaltsbestimmung des oder der Wirkstoffe sind bei einer Durchschnittsprobe, die für die Charge repräsentativ ist, oder bei einer bestimmten Anzahl gesondert betrachteter Gebrauchseinheiten durchzuführen.
Ohne angemessene Begründung dürfen die zulässigen Fehlerbreiten der Wirkstoffe im Fertigerzeugnis bei der Herstellung ± 5 % nicht überschreiten.
Der Hersteller muss die bis zum Ablauf der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer geltenden zulässigen Grenzwerte für Abweichungen der Wirkstoffe im Fertigerzeugnis anhand von Haltbarkeitsprüfungen vorschlagen und begründen.
In bestimmten Fällen besonders komplexer Mischungen, bei denen die Bestimmung zahlreicher oder in äußerst geringen Mengen vorhandener Wirkstoffe schwierige Prüfungen, die sich kaum bei jeder einzelnen Herstellungscharge durchführen lassen, erforderlich machen würde, ist es zulässig, dass die Gehaltsbestimmung eines oder mehrerer Wirkstoffe im Fertigerzeugnis unterbleibt, dies jedoch unter der ausdrücklichen Bedingung, dass diese Gehaltsbestimmungen am Zwischenerzeugnis durchgeführt werden. Diese vereinfachte Methode darf nicht auf die Charakterisierung der betreffenden Stoffe ausgedehnt werden. Sie wird durch eine Methode der quantitativen Bestimmung vervollständigt, die es den zuständigen Behörden ermöglicht nachzuprüfen, ob das Arzneimittel nach dem Inverkehrbringen mit seinen Spezifikationen im Einklang ist.
Eine biologische Bestimmung in vivo oder in vitro ist erforderlich, sofern die physikalisch-chemischen Methoden nicht ausreichen, um Auskunft über die Qualität des Arzneimittels zu erhalten. Solch eine Bestimmung sollte möglichst Referenzmaterialien und statistische Analysen mit Berechnung der Sicherheitskoeffizienten umfassen. Sofern diese Versuche nicht am Fertigerzeugnis durchgeführt werden können, ist es möglich, dass sie in einem Zwischenstadium, möglichst gegen Ende des Herstellungsverfahrens, erfolgen.
Kommt es bei der Herstellung des Fertigerzeugnisses zu Abbauprozessen, ist der annehmbare Höchstwert unmittelbar nach der Herstellung für Einzel- und Gesamtabbauprodukte anzugeben.
Lassen die Angaben gemäß Abschnitt B einen signifikanten Wirkstoffzuschlag bei der Herstellung des Arzneimittels erkennen oder zeigen die Stabilitätsdaten, dass der Wirkstoffgehalt sich bei Lagerung verringert, muss die Beschreibung der Methoden zur Kontrolle des Fertigerzeugnisses gegebenenfalls die chemische Prüfung und erforderlichenfalls die toxikologisch-pharmakologische Prüfung der bei diesem Stoff eingetretenen Veränderungen umfassen; hier sind gegebenenfalls die Abbauprodukte zu charakterisieren und/oder zu bestimmen.
3. Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung der Bestandteile des Hilfsstoffs
Eine Identitätsprüfung und die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts sind für jeden einzelnen antimikrobiellen Konservierungsstoff und für alle Hilfsstoffe vorgeschrieben, die die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs beeinträchtigen könnten, sofern die Bioverfügbarkeit nicht durch andere geeignete Prüfungen gewährleistet ist. Die Identitätsprüfung und die Bestimmung eines oberen Grenzwerts sind für alle Antioxidantien und alle Hilfsstoffe erforderlich, die die physiologischen Funktionen beeinträchtigen könnten; außerdem ist für Antioxidantien zum Zeitpunkt der Freigabe auch ein unterer Grenzwert zu bestimmen.
4. Unbedenklichkeitsversuche
Unabhängig von den Ergebnissen toxikologischer und pharmakologischer Versuche, die zusammen mit dem Genehmigungsantrag vorzulegen sind, ist in den analytischen Unterlagen die Unbedenklichkeit in Bezug auf Sterilität und bakterielle Endotoxine nachzuweisen, soweit die Prüfungen routinemäßig zur Kontrolle der Qualität des Arzneimittels durchgeführt werden müssen.
F. HALTBARKEITSVERSUCHE
1. Wirkstoff(e)
Es sind ein Zeitraum für wiederholte Prüfungen sowie die Bedingungen für die Lagerung des Wirkstoffs anzugeben, es sei denn der Wirkstoff ist Gegenstand einer Monographie des Europäischen Arzneibuchs und der Hersteller des Fertigerzeugnisses unterzieht den Wirkstoff unmittelbar vor seiner Verwendung im Rahmen der Herstellung des Fertigerzeugnisses einer vollständigen Überprüfung.
Zur Erhärtung der Vorgaben bezüglich des Überprüfungszeitraums und der Lagerung sind Stabilitätsdaten vorzulegen. Die Art der durchgeführten Stabilitätsstudien, die verwendeten Versuchsprotokolle und Analyseverfahren sowie ihre Validierung sind zusammen mit den ausführlichen Ergebnissen vorzulegen. Der Haltbarkeitsverpflichtung ist eine Zusammenfassung des Versuchsprotokolls beizufügen.
Liegt für den Wirkstoff aus der vorgeschlagenen Bezugsquelle jedoch ein Eignungszertifikat vor und werden darin ein Überprüfungszeitraum und Lagerungsbedingungen genannt, so sind für den Wirkstoff aus dieser Bezugsquelle keine Stabilitätsdaten erforderlich.
2. Fertigerzeugnisse
Zu beschreiben sind die Untersuchungen, die es ermöglicht haben, die Haltbarkeitsdauer, die empfohlenen Lagerungsbedingungen und die Spezifikationen bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer, wie vom Antragsteller vorgeschlagen, zu erhärten.
Die Art der durchgeführten Stabilitätsstudien, die verwendeten Versuchsprotokolle und Analyseverfahren sowie ihre Validierung sind zusammen mit den ausführlichen Ergebnissen vorzulegen.
Sofern bei einem Fertigerzeugnis vor der Verabreichung eine Rekonstituierung oder Verdünnung erforderlich ist, sind detaillierte Angaben zu der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer und zu den Spezifikationen für das rekonstituierte/verdünnte Arzneimittel zu machen und durch sachdienliche Haltbarkeitsdaten zu erhärten.
Bei Multidosisbehältnissen sind gegebenenfalls Haltbarkeitsdaten vorzulegen, um die Haltbarkeitsdauer nach erstmaliger Entnahme des Arzneimittels zu begründen, und es ist eine Spezifikation für das im Gebrauch befindliche Behältnis festzulegen.
Ist damit zu rechnen, dass sich bei einem Fertigerzeugnis Abbauprodukte bilden, so muss der Antragsteller dies mitteilen und angeben, welche Methoden für ihre Identifizierung und welche Prüfverfahren angewandt werden.
Die Schlussfolgerungen müssen Analyseergebnisse enthalten, die die vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer und gegebenenfalls die Haltbarkeitsdauer nach der ersten Entnahme bei den empfohlenen Lagerungsbedingungen sowie die Spezifikationen des Fertigerzeugnisses bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer und gegebenenfalls der Haltbarkeitsdauer nach der ersten Entnahme bei diesen empfohlenen Lagerungsbedingungen rechtfertigen.
Der annehmbare Höchstwert für Einzel- und Gesamtabbauprodukte bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer ist anzugeben.
Eine Beschreibung der Wechselwirkung von Arzneimittel und Behältnis ist in allen Fällen vorzulegen, in denen ein solches Risiko denkbar ist, insbesondere, wenn es sich um injizierbare Präparate handelt.
Der Haltbarkeitsverpflichtung ist eine Zusammenfassung des Versuchsprotokolls beizufügen.
G. SONSTIGE INFORMATIONEN
In das Dossier können auch Informationen über die Qualität des Tierarzneimittels aufgenommen werden, die in den vorstehenden Abschnitten nicht erfasst sind.
Für Arzneimittel-Vormischungen (zur Herstellung von Fütterungsarzneimitteln bestimmte Arzneimittel) sind Angaben zu Einmischraten, Angaben zur Herstellung, zur Kompatibilität/Eignung der Mischfuttermittel, zur homogenen und stabilen Verteilung im Fütterungsarzneimittel und zur vorgesehenen Haltbarkeit des Fütterungsarzneimittels zu machen. Für die Fütterungsarzneimittel, die unter Verwendung dieser Vormischungen gemäß den empfohlenen Anweisungen hergestellt werden, ist ebenfalls eine Spezifikation zu erstellen.
TEIL 3
Unbedenklichkeits- und rückstandsversuche
Die Angaben und Unterlagen, die dem Genehmigungsantrag gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe j zweiter und vierter Gedankenstrich beizufügen sind, müssen den folgenden Vorschriften entsprechen.
A. UNBEDENKLICHKEITSVERSUCHE
Durchführung der versuche
Aus den Unbedenklichkeitsunterlagen soll Folgendes hervorgehen:
Die potenzielle Toxizität des Tierarzneimittels und alle gefährlichen oder unerwünschten Wirkungen, die unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen beim Tier auftreten können; diese sind in Relation zur Schwere des betreffenden pathologischen Zustands zu bewerten.
Die potenziellen schädlichen Auswirkungen von Rückständen der Tierarzneimittel oder Stoffe in von behandelten Tieren stammenden Lebensmitteln auf den Menschen und die Schwierigkeiten, die diese Rückstände bei der industriellen Lebensmittelherstellung mit sich bringen können.
Die potenziellen Risiken, die sich für den Menschen durch den Umgang mit dem Tierarzneimittel, beispielsweise bei der Verabreichung an das Tier, ergeben können.
Die potenziellen Risiken für die Umwelt, die sich durch die Anwendung des Tierarzneimittels ergeben können.
Alle Ergebnisse müssen verlässlich und allgemeingültig sein. Gegebenenfalls sind mathematische und statistische Verfahren bei der Festlegung der Versuchsmethoden und bei der Ergebnisbewertung einzusetzen. Außerdem müssen Informationen über das therapeutische Potenzial des Arzneimittels und über die mit seiner Anwendung verbundenen Risiken bereitgestellt werden.
In bestimmten Fällen ist es erforderlich, die Metaboliten der Ausgangsverbindung zu prüfen, wenn es sich bei diesen um die bedenklichen Rückstände handelt.
Ein im pharmazeutischen Bereich erstmalig angewandter Hilfsstoff ist wie ein Wirkstoff zu behandeln.
1. Genaue Identifizierung des Arzneimittels und seiner Wirkstoffe
2. Pharmakologie
Pharmakologische Untersuchungen sind zur Klärung der Mechanismen, die die therapeutischen Wirkungen des Tierarzneimittels herbeiführen, von fundamentaler Bedeutung, weshalb an Versuchs- und Zieltierarten durchgeführte pharmakologische Untersuchungen in Teil 4 aufgenommen werden sollten.
Allerdings können pharmakologische Untersuchungen auch zum Verständnis toxikologischer Phänomene beitragen. Wenn ferner ein Tierarzneimittel bei Ausbleiben einer toxischen Reaktion oder bei Dosen, die so niedrig sind, dass kein toxischer Effekt auftritt, pharmakologische Wirkungen aufweist, sind Letztere bei der Bewertung der Unbedenklichkeit des Tierarzneimittels in Betracht zu ziehen.
Daher sind den Unterlagen zur Unbedenklichkeit in jedem Fall ausführliche Angaben über an Versuchstieren durchgeführte pharmakologische Untersuchungen sowie sämtliche einschlägigen Angaben zu den klinischen Prüfungen am Zieltier voranzuschicken.
2.1. Pharmakodynamik
Zum besseren Verständnis etwaiger Nebenwirkungen in den Tierstudien sind Informationen über den Wirkungsmechanismus der Wirkstoffe sowie über die primären und sekundären pharmakodynamischen Wirkungen vorzulegen.
2.2. Pharmakokinetik
Es sind Daten zum Verhalten des Wirkstoffs und seiner Metaboliten bei den in den toxikologischen Studien verwendeten Tierarten vorzulegen, die Angaben zu Resorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung (ADME) enthalten. Zur Ermittlung der entsprechenden Exposition sind die Daten mit den Dosis- Wirkungs-Ergebnissen der pharmakologischen und toxikologischen Studien in Beziehung zu setzen. Zur Bestimmung der Relevanz der Ergebnisse aus den toxikologischen Studien hinsichtlich der Toxizität für die Zieltierart ist in Teil 4 Kapitel I Abschnitt A.2 ein Vergleich mit den pharmakokinetischen Daten, die in Studien mit dieser Zieltierart gewonnen wurden, aufzunehmen.
3. Toxikologie
Die Toxikologieunterlagen müssen den Leitlinien der Agentur über den allgemeinen Ansatz für Prüfungen sowie den Leitlinien für spezielle Studien entsprechen. Dazu gehört Folgendes:
grundlegende Prüfungen für alle neuen Tierarzneimittel, die für zur Lebensmittelherstellung verwendete Tiere bestimmt sind, zur Beurteilung der Unbedenklichkeit etwaiger Rückstände in Lebensmitteln für den menschlichen Verzehr;
zusätzliche Prüfungen, die je nach besonderen toxikologischen Bedenken erforderlich sind, etwa im Zusammenhang mit Struktur, Gruppe und Wirkungsweise der Wirkstoffe;
besondere Prüfungen zur besseren Interpretation der in den grundlegenden und zusätzlichen Prüfungen gewonnenen Daten.
Die Studien sind nicht mit dem formulierten Produkt, sondern mit den Wirkstoffen durchzuführen. Sind Studien mit dem formulierten Produkt erforderlich, wird dies weiter unten ausdrücklich angegeben.
3.1. Toxizität bei einmaliger Verabreichung
Die Prüfungen der Toxizität bei einmaliger Verabreichung können eingesetzt werden zur Prognose:
Prüfungen der Toxizität bei einmaliger Verabreichung sollten die akuten toxischen Wirkungen des Stoffs und den zeitlichen Ablauf ihres Einsetzens und Abklingens aufzeigen.
Die durchzuführenden Studien werden im Hinblick auf Informationen zur Anwendersicherheit ausgewählt; ist z. B. mit einer erheblichen Exposition des Benutzers gegenüber dem Tierarzneimittel durch Inhalation oder Hautkontakt zu rechnen, sollten diese Verabreichungswege untersucht werden.
3.2. Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Die Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung haben zum Ziel, physiologische und/oder pathologische Veränderungen infolge wiederholter Verabreichung eines wirksamen Bestandteils bzw. einer Wirkstoffkombination festzustellen und die Dosierungen zu ermitteln, die für das Auftreten dieser Veränderungen verantwortlich sind.
Bei pharmakologisch wirksamen Stoffen oder bei Tierarzneimitteln, die ausschließlich zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die nicht für die Lebensmittelgewinnung genutzt werden, ist normalerweise eine Prüfung der Toxizität bei wiederholter Verabreichung an einer Versuchstierart ausreichend. Diese Untersuchung kann durch eine Untersuchung am Zieltier ersetzt werden. Häufigkeit und Weg der Verabreichung sowie die Dauer des Versuchs sind unter Berücksichtigung der vorgeschlagenen klinischen Anwendungsbedingungen anzusetzen. Der Versuchsleiter muss Umfang und Dauer der Versuche sowie die gewählten Dosierungen begründen.
Bei Stoffen oder Tierarzneimitteln, die zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die für die Herstellung von Lebensmitteln genutzt werden, ist eine Toxizitätsprüfung bei wiederholter Verabreichung (90 Tage) mit einem Nagetier und einer anderen Tierart durchzuführen, um die Zielorgane und die toxikologischen Endpunkte festzustellen und um gegebenenfalls die geeigneten Tierarten und die geeignete Dosierung für die Prüfung der chronischen Toxizität zu ermitteln.
Der Versuchsleiter muss die Wahl der Arten unter Berücksichtigung der vorliegenden Kenntnisse über den Stoffwechsel des Arzneimittels in Tier und Mensch begründen. Die Prüfsubstanz ist oral zu verabreichen. Der Versuchsleiter muss seine Gründe für die Art und Häufigkeit der Verabreichung sowie die Versuchsdauer genau angeben.
Die Höchstdosis ist normalerweise so anzusetzen, dass schädliche Wirkungen erkennbar werden. Bei der niedrigsten Dosis dürfen keine Anzeichen von Toxizität auftreten.
Die Bewertung der toxischen Wirkungen basiert auf Beobachtungen des Verhaltens und Wachstums sowie auf hämatologischen und physiologischen Parametern, insbesondere bezüglich der Ausscheidungsorgane, sowie auf Autopsieberichten und zusätzlichen histologischen Daten. Wahl und Umfang jeder Versuchsgruppe sind von der verwendeten Tierart und dem Stand der derzeitigen wissenschaftlichen Kenntnisse abhängig.
Bei neuen Kombinationen bekannter Stoffe, die gemäß den Bestimmungen dieser Richtlinie untersucht wurden, können die Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung vom Versuchsleiter mit entsprechender Begründung in angemessener Weise abgeändert werden, es sei denn, dass diese Prüfungen Potenzierungserscheinungen oder neue toxische Wirkungen aufgezeigt haben.
3.3. Verträglichkeit bei der Zieltierart
Alle Anzeichen von Unverträglichkeit, die bei der Zieltierart im Verlauf der üblicherweise mit der endgültigen Formulierung durchgeführten Versuche aufgetreten sind, müssen gemäß den Vorschriften in Teil 4 Kapitel I Abschnitt B, zusammenfassend angegeben werden. Die betreffenden Untersuchungen, die Dosierungen, die die Unverträglichkeit hervorgerufen haben sowie die betreffenden Arten und Rassen sind zu beschreiben. Ferner sind alle unerwarteten physiologischen Veränderungen im Detail anzugeben. Teil 4 muss die vollständigen Berichte dieser Studien enthalten.
3.4. Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
3.4.1. Untersuchungen der Auswirkungen auf die Fortpflanzung
Zweck dieser Untersuchungen ist es, eine mögliche Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsfähigkeit oder nachteilige Folgen für die Nachkommenschaft aufzuzeigen, die sich aus der Verabreichung des zu prüfenden Tierarzneimittels oder Stoffes ergeben.
Bei pharmakologisch wirksamen Stoffen oder bei Tierarzneimitteln, die zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die für die Herstellung von Lebensmitteln genutzt werden, sind die Auswirkungen auf die Fortpflanzung von Säugetieren in Form von Mehrgenerationenstudien zu untersuchen. Dazu gehören Wirkungen auf die Fruchtbarkeit bei Männchen und Weibchen, auf Paarung, Empfängnis, Nidation, auf die Fähigkeit zur Austragung der Frucht, auf Geburt, Laktation, Überleben, Wachstum und Entwicklung des Nachwuchses von der Geburt bis zur Entwöhnung, auf Geschlechtsreife und auf die anschließende Fortpflanzungsfähigkeit des Nachwuchses als erwachsene Tiere. Es sind mindestens drei Dosierungen anzuwenden. Die höchste Dosis ist so anzusetzen, dass schädliche Wirkungen erkennbar werden. Bei der niedrigsten Dosis dürfen keine Anzeichen von Toxizität auftreten.
3.4.2. Untersuchung der Auswirkungen auf die Entwicklungsfähigkeit
Bei pharmakologisch wirksamen Stoffen oder bei Tierarzneimitteln, die zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die für die Herstellung von Lebensmitteln genutzt werden, ist die Entwicklungstoxizität zu untersuchen. Diese Prüfungen sind auf die Ermittlung etwaiger Nebenwirkungen für trächtige Weibchen und für die Entwicklung des Embryos und des Fötus aufgrund einer Exposition des Weibchens von der Einnistung über die Trächtigkeit bis zum Tag vor dem errechneten Zeitpunkt der Geburt auszurichten. Zu derartigen Nebenwirkungen gehören eine im Vergleich zu nichtträchtigen Weibchen beobachtete verstärkte Toxizität, das Absterben von Embryos/Föten, ein verändertes fötales Wachstum sowie eine veränderte Ausbildung des Fötus. Es ist eine Prüfung der Entwicklungstoxizität bei Ratten vorgeschrieben. Je nach Ergebnis muss eine Studie an einer zweiten Tierart durchgeführt werden; hierfür sind die festgelegten Leitlinien maßgeblich.
Bei pharmakologisch wirksamen Stoffen oder bei Tierarzneimitteln, die nicht zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die für die Herstellung von Lebensmitteln genutzt werden, ist die Entwicklungstoxizität bei mindestens einer Tierart — bei der es sich um die Zieltierart handeln kann — vorgeschrieben, sofern es sich um ein Arzneimittel handelt, das bei weiblichen Tieren verwendet werden soll, die möglicherweise für Zuchtzwecke eingesetzt werden. Würde jedoch die Verwendung des Tierarzneimittels zu einer signifikanten Exposition der Anwender führen, sind die Standardprüfungen zur Entwicklungstoxizität durchzuführen.
3.5. Genotoxizität
Das genotoxische Potenzial ist zu untersuchen, um etwaige Veränderungen zu ermitteln, die ein Stoff am genetischen Material von Zellen verursachen kann. Alle Stoffe, die zum ersten Mal in einem Tierarzneimittel verwendet werden, sind auf ihre genotoxischen Eigenschaften hin zu beurteilen.
Zur Prüfung der Genotoxizität ist normalerweise eine Standardbatterie von In- vitro- und In-vivo-Prüfungen mit den Wirkstoffen in Übereinstimmung mit den festgelegten Leitlinien durchzuführen. In manchen Fällen kann es auch erforderlich sein, einen oder mehrere Metaboliten zu prüfen, die als Rückstände in Lebensmitteln auftreten.
3.6. Kanzerogenität
Bei der Entscheidung über die Notwendigkeit einer Kanzerogenitätsprüfung sind die Ergebnisse von Genotoxizitätsprüfungen, die Struktur-Wirkungs-Beziehungen und die Ergebnisse von Untersuchungen auf systemische Toxizität zu berücksichtigen, die für neoplastische Schädigungen in Langzeitstudien relevant sein können.
Es sind alle bekannten artspezifischen Toxizitätsmechanismen sowie die Unterschiede im Metabolismus zwischen der in den Prüfungen verwendeten Tierart, der Zieltierart und dem Menschen zu berücksichtigen.
Ist eine Kanzerogenitätsprüfung erforderlich, muss im Allgemeinen eine zweijährige Studie an Ratten und eine 18-monatige Studie an Mäusen durchgeführt werden. Kann dies wissenschaftlich hinreichend begründet werden, können sich die Kanzerogenitätsprüfungen auf eine Nagetierart, vorzugsweise Ratten, beschränken.
3.7. Ausnahmen
Sofern ein Tierarzneimittel zur topischen Anwendung bestimmt ist, muss die systemische Absorption an der Zieltierart geprüft werden. Wenn nachgewiesen ist, dass die systemische Absorption unerheblich ist, kann auf die Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung, die Versuche zur Reproduktionstoxizität und die Kanzerogenitätsprüfungen verzichtet werden, es sei denn, dass
4. Sonstige Vorschriften
4.1. Spezielle Untersuchungen
Bei bestimmten Stoffgruppen oder wenn die im Verlauf der Prüfungen bei wiederholter Verabreichung an Tiere beobachteten Wirkungen Veränderungen umfassen, die beispielsweise auf Immunotoxizität, Neurotoxizität oder endokrine Dysfunktion hindeuten, sind weitere Prüfungen erforderlich, z. B. Sensibilisierungsstudien oder Prüfungen auf verzögerte Neurotoxizität. Je nach Art des Arzneimittels kann es erforderlich sein, zusätzliche Studien zur Beurteilung der Mechanismen durchzuführen, die der toxischen Wirkung oder dem Reizpotenzial zugrunde liegen. Derartige Studien werden normalerweise mit der endgültigen Formulierung durchgeführt.
Bei der Konzeption solcher Untersuchungen und der Bewertung ihrer Ergebnisse sind der Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse sowie die festgelegten Leitlinien zu berücksichtigen.
4.2. Mikrobiologische Eigenschaften von Rückständen
4.2.1. Potenzielle Auswirkungen auf die Darmflora des Menschen
Das potenzielle mikrobiologische Risiko, das Rückstände antimikrobieller Verbindungen für die menschliche Darmflora darstellen, ist gemäß den festgelegten Leitlinien zu untersuchen.
4.2.2. Potenzielle Auswirkungen auf die Mikroorganismen, die bei der industriellen Lebensmittelbearbeitung und -verarbeitung Anwendung finden
In bestimmten Fällen kann es notwendig sein, Prüfungen durchzuführen, um festzustellen, ob sich mikrobiologisch wirksame Rückstände negativ auf technologische Prozesse in der industriellen Lebensmittelbearbeitung und -verarbeitung auswirken.
4.3. Beobachtungen am Menschen
Es sind Angaben vorzulegen, die Aufschluss darüber geben, ob die pharmakologisch wirksamen Stoffe des Tierarzneimittels als Arzneimittel in der Humanmedizin angewandt werden. Trifft dies zu, sind alle am Menschen festgestellten Wirkungen (einschließlich Nebenwirkungen) und deren Ursachen zusammenzustellen, sofern sie für die Beurteilung der Unbedenklichkeit des Tierarzneimittels von Bedeutung sein können; dabei sind gegebenenfalls die Ergebnisse veröffentlichter Studien zu berücksichtigen. Sofern Bestandteile der Tierarzneimittel als solche nicht bzw. nicht mehr als Arzneimittel in der Humantherapie angewandt werden, ist dies zu begründen.
4.4. Resistenzentwicklung
Bei Tierarzneimitteln sind Angaben über das potenzielle Auftreten resistenter Bakterien, die für die menschliche Gesundheit von Belang sind, erforderlich. Dabei ist besonders wichtig, durch welchen Mechanismus sich derartige Resistenzen entwickeln. Falls erforderlich, müssen Maßnahmen vorgeschlagen werden, durch die sich die Entwicklung einer Resistenz gegen den Verwendungszweck des Tierarzneimittels begrenzen lässt.
Ist eine solche Resistenz für die klinische Anwendung des Arzneimittels relevant, ist dies gemäß Teil 4 zu behandeln. Gegebenenfalls sind Querverweise zu den in Teil 4 aufgeführten Angaben zu machen.
5. Anwendersicherheit
In diesem Abschnitt ist eine Erörterung der in den vorausgegangenen Abschnitten festgestellten Wirkungen aufzunehmen, und diese Wirkungen sind mit Art und Umfang der menschlichen Exposition gegenüber dem Arzneimittel in Beziehung zu setzen, damit zweckdienliche Warnhinweise für die Anwender formuliert und andere Risikomanagement-Maßnahmen ergriffen werden können.
6. Umweltverträglichkeitsprüfung
6.1. Umweltverträglichkeitsprüfung für Tierarzneimittel, die genetisch veränderte Organismen weder enthalten noch aus solchen bestehen
Es ist eine Umweltverträglichkeitsprüfung zur Beurteilung potenziell schädlicher Wirkungen, die sich durch die Anwendung des Tierarzneimittels für die Umwelt ergeben können, sowie zur Ermittlung der Risiken solcher Wirkungen durchzuführen. Im Rahmen der Beurteilung sind außerdem die zur Herabsetzung solcher Risiken gegebenenfalls erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen festzustellen.
Die Beurteilung erfolgt normalerweise in zwei Phasen. Die erste Beurteilungsphase ist immer durchzuführen. Die Einzelheiten der Beurteilung sind gemäß den festgelegten Leitlinien bereitzustellen. Die potenzielle Exposition der Umwelt gegenüber dem Arzneimittel sowie das Ausmaß des mit einer solchen Exposition verbundenen Risikos sind unter Berücksichtigung folgender Elemente anzugeben:
In der zweiten Phase sind weitere Untersuchungen über das Verhalten und die Wirkungen des Arzneimittels auf besondere Ökosysteme gemäß den festgelegten Leitlinien erforderlich. Das Ausmaß der Exposition der Umwelt gegenüber dem Arzneimittel und die verfügbaren Informationen über die physikalisch/chemischen, pharmakologischen und/oder toxikologischen Eigenschaften der betreffenden Wirkstoffe, einschließlich der Metaboliten bei einem erkannten Risiko, die im Verlauf der sonstigen gemäß dieser Richtlinie erforderlichen Versuche und Prüfungen gewonnen wurden, sind zu berücksichtigen.
6.2. Umweltverträglichkeitsprüfung für Tierarzneimittel, die genetisch veränderte Organismen enthalten oder aus solchen bestehen
Bei einem Tierarzneimittel, das genetisch veränderte Organismen enthält oder aus solchen besteht, muss der Antrag die Unterlagen gemäß Artikel 2 und Teil C der Richtlinie 2001/18/EG umfassen.
Vorlage der angaben und unterlagen
Die Unterlagen über Unbedenklichkeitsprüfungen müssen Folgendes umfassen:
Jeder Studienbericht enthält Folgendes:
B. RÜCKSTANDSVERSUCHE
Durchführung der versuche
1. Einleitung
Für diesen Anhang gelten die Begriffsbestimmungen der Verordnung (EWG) Nr. 2377/90 des Rates ( 26 ).
Mit der Untersuchung des Abbaus von Rückständen in essbaren Geweben oder Eiern, Milch und Honig, die von behandelten Tieren gewonnen wurden, soll festgestellt werden, unter welchen Bedingungen und in welchem Umfang Rückstände in von behandelten Tieren stammenden Lebensmitteln bestehen bleiben. Außerdem dienen diese Untersuchungen dazu, Wartezeiten festzulegen.
Bei Tierarzneimitteln, die für zur Nahrungsmittelerzeugung genutzte Tiere bestimmt sind, muss aus den Rückstandsunterlagen Folgendes hervorgehen:
in welchem Umfang und wie lange Rückstände der Tierarzneimittel oder deren Metaboliten in den essbaren Geweben oder in Milch, Eiern und/oder Honig der behandelten Tiere bestehen bleiben;
dass es möglich ist, realistische Wartezeiten festzulegen, die in der Tierzucht auch praktisch eingehalten werden können, um alle Risiken für die Gesundheit der Verbraucher von Lebensmitteln, die von behandelten Tieren stammen, sowie Schwierigkeiten in der industriellen Lebensmittelbearbeitung und -verarbeitung zu vermeiden;
dass die Analyseverfahren, die für die Untersuchung des Abbaus von Rückständen verwendet werden, hinreichend validiert sind, sodass mit der erforderlichen Sicherheit davon ausgegangen werden kann, dass die vorgelegten Rückstandsdaten als Grundlage für die Festsetzung einer Wartezeit ausreichen.
2. Stoffwechsel und Rückstandskinetik
2.1. Pharmakokinetik (Absorption, Verteilung, Stoffwechsel, Ausscheidung)
Es ist eine Zusammenfassung der Pharmakokinetik-Daten samt Querverweisen auf die Pharmakokinetik-Studien an Zieltierarten einzureichen, die nach Teil 4 vorzulegen sind. Der komplette Studienbericht braucht nicht vorgelegt zu werden.
Zweck der pharmakokinetischen Studien über Rückstände von Tierarzneimitteln ist die Bewertung der Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung des Arzneimittels in der Zieltierart.
Das Fertigerzeugnis oder eine Formulierung, die bei der Bioverfügbarkeit vergleichbare Eigenschaften wie das Fertigerzeugnis aufweist, sind der Zieltierart in der höchsten empfohlenen Dosis zu verabreichen.
Der Absorptionsgrad des Tierarzneimittels ist unter Berücksichtigung der Verabreichungsart genau zu beschreiben. Sofern nachgewiesen ist, dass die systemische Absorption von Arzneimitteln, die zur Oberflächenbehandlung bestimmt sind, unerheblich ist, sind keine weiteren Rückstandsversuche erforderlich.
Die Verteilung des Tierarzneimittels im Zieltier ist zu beschreiben; die Möglichkeit der Plasmaproteinbindung oder des Übergangs in Milch oder Eier und der Akkumulation von lipophilen Verbindungen sind zu untersuchen.
Die Wege, über die das Tierarzneimittel von dem Zieltier ausgeschieden wird, sind zu beschreiben. Die wichtigsten Metaboliten sind festzustellen und zu charakterisieren.
2.2. Abbau von Rückständen
Zweck dieser Versuche, durch die die Geschwindigkeit gemessen wird, mit der Rückstände im Zieltier nach der letzten Verabreichung des Arzneimittels abgebaut werden, ist die Bestimmung von Wartezeiten.
Mit ausreichender Häufigkeit sind die Rückstandsmengen nach Verabreichung der letzten Dosis des Tierarzneimittels an das Versuchstier durch validierte Analyseverfahren zu bestimmen; die technischen Verfahren sowie die Verlässlichkeit und Empfindlichkeit der angewandten Methoden sind zu spezifizieren.
3. Methoden der Rückstandsanalyse
Die in den Studien über den Abbau von Rückständen verwendeten Analyseverfahren sind ausführlich zu beschreiben.
Folgende Merkmale sind zu beschreiben:
Die Eignung der vorgeschlagenen Analysemethoden ist vor dem Hintergrund des wissenschaftlichen und technischen Kenntnisstands zum Zeitpunkt der Antragstellung zu bewerten.
Das Analyseverfahren ist in einem international anerkannten Format zu präsentieren.
Vorlage der angaben und unterlagen
1. Identifikation des Arzneimittels
Die bei den Versuchen verwendeten Tierarzneimittel sind anhand folgender Merkmale zu identifizieren:
Das Dossier über Rückstandsversuche muss Folgendes umfassen:
Der Studienbericht enthält Folgendes:
TEIL 4
Vorklinische und klinische prüfungen
Die Angaben und Unterlagen, die dem Genehmigungsantrag gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe j dritter Gedankenstrich beizufügen sind, müssen den folgenden Vorschriften entsprechen.
Vorklinische vorschriften
Es sind vorklinische Studien erforderlich, um die pharmakologische Aktivität und die Verträglichkeit des Arzneimittels festzustellen.
A. PHARMAKOLOGIE
A.1. Pharmakodynamik
Die pharmakodynamischen Wirkungen der im Tierarzneimittel enthaltenen Wirkstoffe sind zu charakterisieren.
Zunächst müssen der Wirkungsmechanismus und die pharmakologischen Auswirkungen, auf denen die empfohlene praktische Anwendung basiert, angemessen beschrieben werden. Die Ergebnisse sind quantitativ darzustellen (beispielsweise durch Dosis-Wirkungs-Kurven, Zeit-Wirkungs-Kurven usw.) und sofern möglich durch Vergleich mit einem Stoff, dessen Wirkung gut bekannt ist. Wird für einen Stoff eine stärkere Wirksamkeit behauptet, ist der Unterschied nachzuweisen und aufzuzeigen, dass er statistisch signifikant ist.
Ferner ist eine pharmakologische Gesamtbeurteilung des Wirkstoffes mit besonderem Verweis auf mögliche sekundäre pharmakologische Wirkungen vorzulegen. Generell sind die Wirkungen auf die wichtigsten Körperfunktionen zu untersuchen.
Jeder Einfluss der anderen Eigenschaften des Arzneimittels (wie etwa der Verabreichungsweg oder die Formulierung) auf die pharmakologische Aktivität des Wirkstoffes muss untersucht werden.
Die Untersuchungen sind zu intensivieren, wenn die empfohlene Dosis jene Dosis erreicht, bei der wahrscheinlich Nebenwirkungen auftreten.
Sofern es sich bei den Versuchsmethoden nicht um Standardverfahren handelt, sind sie so genau zu beschreiben, dass sie reproduzierbar sind, und der Versuchsleiter muss ihre Validierung nachweisen. Die Versuchsergebnisse sind klar und deutlich darzulegen und für bestimmte Versuchstypen ist die statistische Signifikanz anzugeben.
Sofern keine stichhaltigen Gegenargumente vorgelegt werden können, ist jede quantitative Änderung von Reaktionen aufgrund wiederholter Verabreichung des Stoffes ebenfalls zu untersuchen.
Fixe Arzneimittelkombinationen können entweder aus pharmakologischen Gründen oder auf klinische Indikation hin verabreicht werden. Im ersten Fall müssen die pharmakodynamischen und/oder pharmakokinetischen Untersuchungen jene Wechselwirkungen nachweisen, die den Wert der Arzneimittelkombination im klinischen Einsatz ausmachen könnten. Im zweiten Fall, in dem eine wissenschaftliche Begründung für die Arzneimittelkombination durch klinische Prüfungen angestrebt wird, ist festzustellen, ob die von der Arzneimittelkombination erwarteten Wirkungen am Tier nachgewiesen werden können, wobei zumindest die Schwere aller Nebenwirkungen zu prüfen ist. Sofern eine Kombination einen neuen Wirkstoff enthält, muss dieser zuvor eingehend untersucht worden sein.
A.2. Resistenzentwicklung
Bei Tierarzneimitteln sind gegebenenfalls Angaben über das mögliche Auftreten resistenter Organismen von klinischer Relevanz erforderlich. Dabei ist besonders wichtig, durch welchen Mechanismus sich derartige Resistenzen entwickeln. Der Antragsteller muss Maßnahmen vorschlagen, durch die sich die Entwicklung einer Resistenz gegen den Verwendungszweck des Tierarzneimittels begrenzen lässt.
Gegebenenfalls sind Querverweise zu den in Teil 3 aufgeführten Angaben zu machen.
A.3. Pharmakokinetik
Im Rahmen einer Beurteilung der klinischen Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Tierarzneimittels sind Angaben über die grundlegenden pharmakokinetischen Abläufe bei einem neuen Wirkstoff erforderlich.
Die Zielsetzung pharmakokinetischer Studien bei der Zieltierart lässt sich in folgende drei Kernbereiche unterteilen:
Beschreibung der Pharmakokinetik, die zur Festlegung von Basisparametern führt,
Anwendung dieser Parameter zur Untersuchung der Zusammenhänge zwischen Dosierungsschema, Plasma- und Gewebekonzentration im zeitlichen Verlauf und pharmakologischen, therapeutischen oder toxischen Wirkungen,
gegebenenfalls pharmakokinetischer Vergleich der verschiedenen Zieltierarten und Untersuchung der Frage, ob eventuelle Unterschiede zwischen den Arten Folgen für die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Tierarzneimittels bei der Zieltierart haben.
Bei der Zieltierart sind pharmakokinetische Studien in der Regel als Ergänzung der pharmakodynamischen Studien für eine fundierte Festlegung von wirksamen Dosierungsschemata (Verabreichungsweg und -ort, Dosis, Dosierungsintervalle, Anzahl der Verabreichungen usw.) erforderlich. Zusätzliche pharmakokinetische Studien können erforderlich werden, um Dosierungsschemata im Einklang mit bestimmten Populationsvariablen festlegen zu können.
Wurden pharmakokinetische Studien gemäß Teil 3 eingereicht, können Querverweise auf diese Studien aufgenommen werden.
Bei neuen Kombinationen bekannter Stoffe, die im Einklang mit den Bestimmungen dieser Richtlinie untersucht wurden, sind keine pharmakokinetischen Untersuchungen der fixen Kombination erforderlich, wenn nachgewiesen werden kann, dass die Verabreichung der Wirkstoffe als fixe Kombination ihre pharmakokinetischen Eigenschaften nicht verändert.
Es müssen geeignete Untersuchungen der biologischen Verfügbarkeit zur Feststellung der Bioäquivalenz durchgeführt werden:
B. VERTRÄGLICHKEIT BEI DEN ZIELTIERARTEN
Die lokale und systemische Verträglichkeit des Tierarzneimittels ist bei den Zieltierarten zu untersuchen. Zweck dieser Studien ist es, Anzeichen von Unverträglichkeit zu beschreiben und einen angemessenen Sicherheitsspielraum bei Anwendung der empfohlenen Verabreichungswege aufzuzeigen. Dies lässt sich durch Erhöhung der therapeutischen Dosis und/oder durch Verlängerung der Behandlungsdauer erreichen. Das Versuchsprotokoll muss detaillierte Angaben zu allen erwarteten pharmakologischen Wirkungen und allen Nebenwirkungen enthalten.
Klinische vorschriften
1. Allgemeine Grundsätze
Zweck der klinischen Prüfungen ist es, die Wirkung des Tierarzneimittels nach Verabreichung gemäß dem vorgeschlagenen Dosierungsschema und über den vorgeschlagenen Verabreichungsweg nachzuweisen oder zu erhärten, und seine Indikationen und Gegenanzeigen je nach Tierart, Alter, Rasse und Geschlecht sowie die Anweisungen zum Gebrauch und mögliche Nebenwirkungen zu spezifizieren.
Die Versuchsdaten sind durch Daten zu bestätigen, die unter üblichen Feldbedingungen gewonnen wurden.
Von begründeten Ausnahmen abgesehen, sind klinische Prüfungen mit Kontrolltieren (kontrollierte klinische Prüfungen) durchzuführen. Die Ergebnisse, die zur Wirksamkeit erzielt wurden, sollten mit jenen bei der Zieltierart verglichen werden, die ein Tierarzneimittel, welches in der Gemeinschaft für dieselben Indikationen bei derselben Zieltierart zugelassen ist, oder ein Placebo oder gar keine Behandlung erhalten hat. Alle erzielten Ergebnisse, ob positiv oder negativ, sind zu melden.
Bei Entwurf des Prüfplans, Analyse und Bewertung der klinischen Prüfungen sind feststehende statistische Grundsätze zu befolgen, andernfalls ist dies zu begründen.
Bei Tierarzneimitteln, die in erster Linie als Leistungssteigerer eingesetzt werden sollen, ist insbesondere zu beachten:
Ertrag des tierischen Erzeugnisses;
Qualität des tierischen Erzeugnisses (organoleptische, nutritive, hygienische und technologische Eigenschaften);
nutritiver Wirkungsgrad und Wachstum der Zieltierart;
allgemeiner Gesundheitszustand der Zieltierart.
2. Durchführung der klinischen
Prüfungen Alle veterinärklinischen Prüfungen sind entsprechend einem detaillierten Prüfplan durchzuführen.
Klinische Feldversuche sind gemäß den feststehenden Grundsätzen der guten klinischen Praxis durchzuführen, sofern nicht anders begründet.
Vor Beginn jedes Feldversuchs ist die in voller Kenntnis der Sachlage erteilte Zustimmung des Eigentümers der Versuchstiere einzuholen und zu dokumentieren. Insbesondere muss der Eigentümer der Tiere schriftlich über die Folgen einer Teilnahme an den Prüfungen im Hinblick auf die anschließende Beseitigung behandelter Tiere oder die Herstellung von Lebensmitteln aus behandelten Tieren informiert werden. Eine vom Tiereigentümer gegengezeichnete und datierte Kopie dieser Mitteilung ist den Prüfunterlagen beizufügen.
Außer bei als Blindversuch durchgeführten Feldversuchen gelten die Artikel 55, 56 und 57 sinngemäß für die Etikettierung von Formulierungen, die zur Anwendung bei tiermedizinischen Feldversuchen bestimmt sind. In jedem Fall ist der Hinweis „Nur für tiermedizinische Feldversuche“ deutlich sichtbar und unlöschbar auf der Etikettierung anzubringen.
Angaben und unterlagen
Das Dossier über die Wirksamkeit muss alle vorklinischen und klinischen Unterlagen und/oder Prüfungsergebnisse enthalten, unabhängig davon, ob sie günstig oder ungünstig für die Tierarzneimittel ausgefallen sind, damit eine objektive Gesamtbeurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht wird.
1. Ergebnisse der vorklinischen Prüfungen
Sofern möglich, sind Angaben zu den Ergebnissen folgender Versuche zu machen:
Versuche zum Nachweis pharmakologischer Wirkungen;
Versuche zum Nachweis der pharmakodynamischen Mechanismen, die der therapeutischen Wirkung zugrunde liegen;
Versuche zum Nachweis des pharmakokinetischen Hauptprofils;
Versuche zum Nachweis der Sicherheit für die Zieltiere;
Versuche zur Erforschung von Resistenzen.
Sofern während der Versuche unerwartete Ergebnisse auftreten, sind diese im Detail anzugeben.
Zusätzlich sind bei allen vorklinischen Prüfungen folgende Angaben vorzulegen:
eine Zusammenfassung;
ein ausführliches Versuchsprotokoll mit einer Beschreibung der angewandten Methoden, Geräte und Materialien, mit Angaben wie Tierart, Alter, Gewicht, Geschlecht, Anzahl, Rasse oder Stamm der Tiere, Identifizierung der Tiere, Dosis sowie Verabreichungsweg und -schema;
gegebenenfalls eine statistische Analyse der Ergebnisse;
eine objektive Erörterung der erzielten Ergebnisse mit Schlussfolgerungen zu Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Tierarzneimittels.
Werden diese Daten gar nicht oder nur teilweise angegeben, ist dies zu begründen.
2. Ergebnisse der klinischen Prüfungen
Alle Angaben sind von jedem Versuchsleiter bei individueller Behandlung auf einzelnen Datenblättern und bei Behandlung von Tiergruppen auf kollektiven Datenblättern festzuhalten.
Die Angaben sind in folgender Form vorzulegen:
Name, Anschrift, Funktion und Qualifikationen des Versuchsleiters;
Ort und Zeitpunkt der Behandlung; Name und Anschrift des Tiereigentümers;
detailliertes klinisches Versuchsprotokoll mit einer Beschreibung der angewandten Methoden (einschließlich Randomisierung und blinde Versuchsanordnung), Angaben wie Verabreichungsweg und Verabreichungsschema, Dosis, Identifizierung der Versuchstiere, Art, Rasse oder Stamm der Tiere, Alter, Gewicht, Geschlecht sowie physiologischer Status;
Tierhaltungs- und Fütterungsmethoden unter Angabe der Zusammensetzung des Futters sowie von Art und Menge etwaiger Futterzusätze;
Krankengeschichte (möglichst vollständig), Auftreten und Verlauf aller zwischenzeitlich auftretenden Erkrankungen;
Diagnose und Diagnosehilfen;
klinische Anzeichen, möglichst entsprechend herkömmlichen Kriterien;
genaue Identifizierung der in der klinischen Prüfung verwendeten Formulierung des Tierarzneimittels sowie die physikalischen und chemischen Versuchsergebnisse für die betreffenden Chargen;
Dosierung des Tierarzneimittels, Art, Weg und Häufigkeit der Verabreichung und gegebenenfalls Vorsichtsmaßnahmen während der Verabreichung (Injektionsdauer usw.);
Behandlungsdauer und anschließender Beobachtungszeitraum;
alle Einzelheiten über andere Tierarzneimittel, die im Untersuchungszeitraum vor oder gleichzeitig mit dem geprüften Präparat verabreicht wurden, und im letzteren Fall detaillierte Angaben über etwaige beobachtete Wechselwirkungen;
sämtliche Ergebnisse der klinischen Prüfungen mit umfassender Beschreibung der Ergebnisse, die auf den Wirksamkeitskriterien und den Endpunkten basieren, welche im klinischen Versuchsprotokoll angegeben sind, und gegebenenfalls mit den Ergebnissen der statistischen Analysen;
alle Angaben über beobachtete unerwünschte Ereignisse, ob schädlich oder unschädlich, und über alle getroffenen Gegenmaßnahmen; der Zusammenhang zwischen Ursache und Wirkung ist, sofern möglich, zu untersuchen;
gegebenenfalls die Auswirkungen auf die Nutzleistung der Tiere;
Auswirkungen auf die Qualität der von den behandelten Tieren stammenden Lebensmittel, insbesondere bei Tierarzneimitteln, die die Produktion steigern sollen;
eine Schlussfolgerung über die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit in jedem Einzelfall oder, wenn es um eine bestimmte Massenbehandlung geht, in zusammengefasster Form im Hinblick auf die Häufigkeit oder andere geeignete Variablen.
Bleibt einer der unter den Buchstaben a bis p aufgeführten Punkte unberücksichtigt, ist dies zu begründen.
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen des Tierarzneimittels muss alle notwendigen Vorkehrungen treffen, um sicherzustellen, dass die Originalunterlagen, die die Grundlage der vorgelegten Daten darstellen, mindestens fünf Jahre nach Ablauf der Genehmigung aufbewahrt werden.
Für jede klinische Prüfung müssen die klinischen Beobachtungen in einer Gesamtschau der Versuche und ihrer Ergebnisse unter besonderer Berücksichtigung folgender Angaben zusammengefasst werden:
Anzahl der Kontroll- und Versuchstiere, die entweder individuell oder kollektiv behandelt wurden, mit einer Aufschlüsselung in Bezug auf Art, Rasse oder Stamm, Alter und Geschlecht;
Anzahl der vorzeitig aus den Prüfungen herausgenommenen Tiere mit entsprechender Begründung;
bei Kontrolltieren die Angabe, ob sie:
Häufigkeit des Auftretens der beobachteten Nebenwirkungen;
gegebenenfalls Beobachtungen zur Auswirkung auf die Nutzleistung der Tiere;
ausführliche Angaben zu Versuchstieren, die wegen ihres Alters sowie der Zucht- oder Fütterungsmethoden oder angesichts ihres Verwendungszwecks größeren Risiken ausgesetzt sein können, oder zu Tieren, deren physiologischer oder pathologischer Zustand besondere Aufmerksamkeit erfordert;
eine statistische Auswertung der Ergebnisse.
Schließlich muss der Versuchsleiter allgemeine Schlussfolgerungen über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Tierarzneimittels unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen und insbesondere alle Informationen zu Indikationen und Gegenanzeigen, Dosierung und durchschnittlicher Behandlungsdauer sowie gegebenenfalls allen beobachteten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder Zusatzstoffen in Futtermitteln sowie allen während der Behandlung zu treffenden besonderen Vorkehrungen und die möglicherweise beobachteten klinischen Symptome einer Überdosierung ziehen.
Bei fixen Arzneimittelkombinationen muss der Versuchsleiter auch Schlussfolgerungen in Bezug auf die Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit des Arzneimittels im Vergleich zu der gesonderten Verabreichung der betreffenden Wirkstoffe ziehen.
TITEL II
Vorschriften für immunologische tierarzneimittel
Unbeschadet der besonderen Vorschriften des Gemeinschaftsrechts über die Eindämmung und Bekämpfung bestimmter infektiöser Tierkrankheiten gelten für immunologische Tierarzneimittel die nachstehenden Vorschriften, es sei denn die Arzneimittel sind, wie in Titel III und in den einschlägigen Leitlinien festgelegt, für die Anwendung bei gewissen Arten und bestimmten Indikationen bestimmt.
TEIL 1
Zusammenfassung der unterlagen
A. ADMINISTRATIVE ANGABEN
Für das immunologische Tierarzneimittel, auf das sich der Antrag bezieht, sind der Name, der Name des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe zusammen mit der biologischen Aktivität, der Potenz oder dem Titer, die Darreichungsform sowie gegebenenfalls Art und Form der Anwendung anzugeben; ferner ist eine Beschreibung der endgültigen Aufmachung des Erzeugnisses samt Verpackung, Etikettierung und Packungsbeilage vorzulegen. Verdünnungsmittel können zusammen mit den Impfstoffampullen oder getrennt verpackt sein.
Die Unterlagen müssen auch Informationen über die Verdünnungsmittel enthalten, die zur Fertigstellung des endgültigen Impfstoffs erforderlich sind. Ein immunologisches Tierarzneimittel gilt als ein einziges Arzneimittel, selbst wenn mehrere Verdünnungsmittel benötigt werden, sodass sich verschiedene Zubereitungen des Fertigarzneimittels herstellen lassen, die für verschiedene Verabreichungswege oder -arten gedacht sind.
Es sind der Name und die Anschrift des Antragstellers, der Name und die Anschrift des Herstellers und der Unternehmensstandorte, an denen die einzelnen Herstellungs- und Prüfungsschritte erfolgt sind, (einschließlich des Herstellers des Fertigprodukts und der Hersteller der Wirkstoffe) sowie gegebenenfalls der Name und die Anschrift des Importeurs anzugeben.
Der Antragsteller muss die Anzahl und Titel der zur Begründung des Antrags eingereichten Unterlagen sowie die gegebenenfalls vorgelegten Muster angeben.
Den administrativen Angaben sind Kopien eines Belegs dafür beizufügen, dass der Hersteller berechtigt ist, immunologische Tierarzneimittel gemäß Artikel 44 herzustellen. Außerdem ist eine Liste der in der Produktionsstätte verwendeten Organismen vorzulegen.
Der Antragsteller muss ein Verzeichnis der Länder vorlegen, in denen eine Zulassung gewährt worden ist, sowie ein Verzeichnis der Länder, in denen ein Antrag vorgelegt oder abgelehnt worden ist.
B. ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS, ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
Der Antragsteller muss eine Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels gemäß Artikel 14 vorschlagen.
Für die Beschriftung der Primärverpackung und der äußeren Umhüllung sowie für die Packungsbeilage, falls eine solche gemäß Artikel 61 erforderlich ist, ist gemäß Titel V dieser Richtlinie ein Textvorschlag vorzulegen. Zusätzlich muss der Antragsteller ein oder mehrere Muster oder Modelle der endgültigen Aufmachung(en) des Tierarzneimittels in mindestens einer Amtssprache der Europäischen Union vorlegen; das Modell kann nach vorheriger Zustimmung der zuständigen Behörde auf elektronischem Wege und in schwarz-weiß vorgelegt werden.
C. AUSFÜHRLICHE KRITISCHE ZUSAMMENFASSUNGEN
Jede ausführliche kritische Zusammenfassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Unterabsatz 2 ist auf der Grundlage des wissenschaftlichen Kenntnisstands zum Zeitpunkt der Antragstellung auszuarbeiten. Sie muss eine Bewertung der verschiedenen Prüfungen und Versuche enthalten, die Bestandteile des Antragsdossiers sind, und alle für die Beurteilung von Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des immunologischen Tierarzneimittels relevanten Punkte behandeln. Die Ergebnisse der vorgelegten Prüfungen und Versuche sind detailliert aufzuführen und es sind genaue Quellenangaben zu machen.
In einem Anhang zu den ausführlichen kritischen Zusammenfassungen sind alle wichtigen Daten zusammenzufassen, und zwar möglichst in Form einer Tabelle oder Grafik. Die ausführlichen kritischen Zusammenfassungen müssen genaue Querverweise zu den Angaben im Zulassungsdossier aufweisen.
Die ausführlichen kritischen Zusammenfassungen sind zu unterzeichnen und zu datieren; außerdem sind Angaben zum Ausbildungsprofil und zur Berufserfahrung des Verfassers zu machen. Die beruflichen Beziehungen zwischen Verfasser und Antragsteller sind darzulegen.
TEIL 2
Chemische, pharmazeutische und biologische/mikrobiologische daten (qualität)
Alle Prüfverfahren müssen die erforderlichen Kriterien für die Analyse und Kontrolle der Qualität der Ausgangsstoffe und des Fertigerzeugnisses erfüllen und sie müssen validiert sein. Die Ergebnisse der Validierungsstudien sind vorzulegen. Von allen gegebenenfalls verwendeten besonderen Geräten und Anlagen sind genaue Beschreibungen und, sofern möglich, eine grafische Darstellung beizufügen. Die Formeln der Laborreagenzien sind gegebenenfalls durch die Herstellungsmethode zu ergänzen.
Bei Prüfverfahren, die im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaats enthalten sind, kann diese Beschreibung durch einen detaillierten Verweis auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden.
Sofern verfügbar, sind die im Europäischen Arzneibuch verzeichneten chemischen und biologischen Referenzmaterialien zu verwenden. Falls andere Referenzzubereitungen und -standards verwendet werden, sind diese anzugeben und ausführlich zu beschreiben.
A. ZUSAMMENSETZUNG NACH ART UND MENGE DER BESTANDTEILE
1. Zusammensetzung nach Art
Unter „Zusammensetzung nach Art“ aller Bestandteile des immunologischen Tierarzneimittels versteht man die Bezeichnung oder Beschreibung
Diese Angaben sind durch alle zweckdienlichen Auskünfte über das Behältnis und gegebenenfalls die Art seines Verschlusses sowie durch genaue Angaben über Vorrichtungen, mit denen das immunologische Tierarzneimittel angewandt oder verabreicht wird und die mit dem Mittel geliefert werden, zu vervollständigen. Wird die Vorrichtung nicht mit dem immunologischen Tierarzneimittel geliefert, sind zweckdienliche Angaben zur Vorrichtung zu machen, sofern dies für die Beurteilung des Arzneimittels erforderlich ist.
2. Allgemein gebräuchliche Bezeichnungen
Für die gebräuchlichen Bezeichnungen zur Beschreibung der Bestandteile eines Tierarzneimittels ist unbeschadet der in Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe c dieser Richtlinie vorgesehenen Angaben Folgendes maßgeblich:
3. Zusammensetzung nach Menge
Was die „Zusammensetzung nach Menge“ der Wirkstoffe eines immunologischen Tierarzneimittels betrifft, so ist, sofern möglich, die Anzahl der Organismen, der spezifische Proteingehalt, die Masse, die Zahl der internationalen Einheiten oder Einheiten biologischer Aktivität entweder je Dosierungseinheit oder Volumen und, in Bezug auf das Adjuvans und die Bestandteile der Hilfsstoffe, die Masse oder das Volumen von jedem einzelnen von ihnen unter angemessener Berücksichtigung der im folgenden Abschnitt B genannten Einzelheiten genau anzugeben.
Sofern eine internationale Einheit biologischer Aktivität festgelegt wurde, ist diese anzuwenden.
Die Einheiten biologischer Aktivität, für die keine veröffentlichten Daten bestehen, sind so auszudrücken, dass eine eindeutige Aussage über die Wirksamkeit der Bestandteile getroffen wird, z. B. durch Angabe der immunologischen Wirkung, auf der die Methode der Dosisbestimmung basiert.
4. Produktentwicklung
Es müssen erläuternde Angaben zu Zusammensetzung, Bestandteilen und Behältnissen gemacht und durch wissenschaftliche Daten über die Produktentwicklung ergänzt werden. Wirkstoffzuschläge sind anzugeben und zu begründen.
B. BESCHREIBUNG DER HERSTELLUNGSWEISE
Die Beschreibung der Herstellungsweise, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe d beizufügen ist, muss eine ausreichende Beschreibung der Art der Herstellungsschritte geben.
Zu diesem Zweck ist mindestens Folgendes anzugeben:
C. HERSTELLUNG UND KONTROLLE DER AUSGANGSSTOFFE
Ausgangsstoffe im Sinne dieses Abschnitts sind alle Bestandteile, die zur Herstellung des immunologischen Tierarzneimittels verwendet werden. Zur Herstellung des Wirkstoffes verwandte Kulturmedien, die sich aus mehreren Bestandteilen zusammensetzen, gelten als ein einziger Ausgangsstoff. Trotzdem muss die Zusammensetzung nach Art und Menge jedes Kulturmediums angegeben werden, falls die Behörden der Auffassung sind, dass diese Informationen wichtig für die Qualität des Fertigerzeugnisses und etwaige dadurch bedingte Risiken sind. Wird für die Zubereitung dieser Kulturmedien Material tierischen Ursprungs verwendet, müssen auch die Tierart und das verwendete Gewebe daraus hervorgehen.
Das Dossier muss die Spezifikationen sowie Informationen über die Qualitätskontrollprüfungen, die für alle Chargen von Ausgangsstoffen durchzuführen sind, und die Ergebnisse für eine Charge aller verwendeten Bestandteile umfassen und ist gemäß den folgenden Bestimmungen vorzulegen.
1. In Arzneibüchern aufgeführte Ausgangsstoffe
Die Monographien des Europäischen Arzneibuchs gelten für alle darin aufgeführten Ausgangsstoffe.
Bei allen anderen Stoffen kann jeder Mitgliedstaat verlangen, dass bei der in seinem Hoheitsgebiet erfolgenden Herstellung die Vorschriften seines Arzneibuchs eingehalten werden.
Die Bestimmungen des Artikels 12 Absatz 3 Buchstabe i gelten als erfüllt, wenn die Bestandteile den Vorschriften des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines der Mitgliedstaaten entsprechen. In diesem Fall kann die Beschreibung der Analysemethoden durch eine detaillierte Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden.
Färbende Stoffe müssen in jedem Fall den Vorschriften der Richtlinie 78/25/EWG genügen.
Die bei jeder einzelnen Charge der Ausgangsstoffe durchzuführenden Routineprüfungen müssen den Angaben im Antrag auf Zulassung entsprechen. Werden andere als die im Arzneibuch angegebenen Versuche durchgeführt, so ist der Nachweis zu erbringen, dass die Ausgangsstoffe den Qualitätsanforderungen dieses Arzneibuchs entsprechen.
Die zuständigen Behörden können vom Antragsteller geeignetere Spezifikationen verlangen, wenn eine Spezifikation oder sonstige Bestimmungen einer Monographie des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats unter Umständen nicht genügt, um die Qualität der Stoffe zu gewährleisten. Die für das betreffende Arzneibuch zuständigen Behörden werden auf den vermuteten Mangel hingewiesen.
Ist ein Ausgangsstoff weder im Europäischen Arzneibuch noch im Arzneibuch eines Mitgliedstaats beschrieben, kann die Übereinstimmung mit der Monographie des Arzneibuchs eines Drittlandes akzeptiert werden; in solchen Fällen muss der Antragsteller eine Kopie der Monographie vorlegen, wenn nötig zusammen mit der Validierung der in der Monographie enthaltenen Prüfverfahren und gegebenenfalls einer Übersetzung.
Werden Ausgangsstoffe tierischen Ursprungs verwendet, müssen sie mit den einschlägigen Monographien einschließlich der allgemeinen Monographien und Kapitel des Europäischen Arzneibuchs übereinstimmen. Die Prüfungen und Kontrollen, die durchgeführt werden, müssen sich für das Ausgangsmaterial eignen.
Der Antragsteller muss durch entsprechende Unterlagen belegen, dass die Ausgangsstoffe und die Herstellung des Tierarzneimittels mit den Anforderungen der „Leitlinien für die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der Spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Human- und Tierarzneimittel“ sowie mit der entsprechenden Monographie des Europäischen Arzneibuchs in Einklang stehen. Dieser Nachweis kann durch Eignungszertifikate erbracht werden, die von der Europäischen Direktion für die Qualität von Medikamenten (EDQM) für die einschlägige Monographie des Europäischen Arzneibuchs ausgestellt werden.
2. Nicht in einem Arzneibuch aufgeführte Ausgangsstoffe
2.1. Ausgangsstoffe biologischer Herkunft
Die Beschreibung muss in Form einer Monographie erfolgen.
Sofern möglich, muss die Herstellung von Impfstoffen auf der Grundlage eines Saatgutsystems und angelegter Zellkulturen erfolgen. Für die Herstellung immunologischer Tierarzneimittel, die aus Seren bestehen, sind die Herkunft, der allgemeine Gesundheitszustand und der immunologische Status der für die Herstellung verwendeten Tiere anzugeben und das Ausgangsmaterial muss aus genau definierten Bezugsquellen stammen.
Die Herkunft, auch die geografische Herkunft, und die Entstehung der Ausgangsstoffe sind zu beschreiben und zu dokumentieren. Für gentechnisch veränderte Ausgangsstoffe müssen diese Angaben Einzelheiten enthalten, wie die Beschreibung der Ausgangszellen oder -stämme, den Aufbau des Expressionsvektors (Name, Herkunft, Funktion des Replikons, Promotor, Enhancer und andere Regulatoren), Kontrolle der effektiv eingefügten DNA- oder RNA- Sequenz, oligonukleotide Plasmidvektorsequenzen von in Zellen, zur Kotransfektion verwendetes Plasmid, hinzugefügte oder entfernte Gene, biologische Eigenschaften des fertigen Konstrukts und der exprimierten Gene, Vervielfältigungszahl und genetische Stabilität.
Saatgut, einschließlich Zellbänke und Rohserum für die Antiserumherstellung, sind zum Nachweis ihrer Identität und auf Fremderreger zu prüfen.
Angaben sind zu allen Stoffen biologischer Herkunft zu machen, die in einer der Herstellungsstufen verwendet werden. Die Informationen müssen Folgendes umfassen:
Wird das Vorhandensein von Fremderregern nachgewiesen oder vermutet, ist das entsprechende Material zu beseitigen oder in äußerst seltenen Ausnahmen und nur unter der Voraussetzung zu verwenden, dass durch die weitere Verarbeitung des Erzeugnisses ihre Beseitigung und/oder Inaktivierung sichergestellt ist; die Beseitigung und/oder Inaktivierung solcher Fremderreger ist nachzuweisen.
Werden Zellkulturen verwendet, muss nachgewiesen werden, dass die Zellmerkmale bis zur höchsten für die Produktion gewählten Anzahl von Passagen unverändert geblieben sind.
Für lebende attenuierte Impfstoffe ist der Nachweis der Stabilität der Attenuierung des Saatmaterials zu erbringen.
Durch Vorlage entsprechender Unterlagen ist nachzuweisen, dass das Saatmaterial, die Zellkulturen, Serumchargen und anderes Material, das von Tierarten stammt, die TSE übertragen können, mit den Vorschriften der „Leitlinien für die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Human- und Tierarzneimittel“ sowie mit den Anforderungen der entsprechenden Monographie des Europäischen Arzneibuchs in Einklang stehen. Dieser Nachweis kann durch Eignungszertifikate erbracht werden, die von der Europäischen Direktion für die Qualität von Medikamenten (EDQM) für die einschlägige Monographie des Europäischen Arzneibuchs ausgestellt werden.
Sofern erforderlich, sind Proben der biologischen Ausgangsstoffe oder der in den Prüfverfahren verwendeten Reagenzien vorzulegen, sodass die zuständige Behörde Kontrollprüfungen durchführen lassen kann.
2.2. Ausgangsstoffe nicht biologischer Herkunft
Die Beschreibung muss in Form einer Monographie unter folgenden Titeln erfolgen:
D. KONTROLLEN WÄHREND DES HERSTELLUNGSPROZESSES
1. Das Dossier muss Angaben zu den Kontrollprüfungen enthalten, die am Zwischenerzeugnis durchgeführt werden, um die Konstanz des Herstellungsverfahrens und die gleichbleibende Qualität des Fertigerzeugnisses festzustellen.
2. Bei inaktivierten oder entgifteten Impfstoffen sind Inaktivierung oder Entgiftung während jedes Produktionslaufs möglichst rasch nach dem Inaktivierungs- oder Entgiftungsvorgang und gegebenenfalls nach der Neutralisierung, aber noch vor dem nächsten Produktionsschritt zu prüfen.
E. KONTROLLEN AM FERTIGERZEUGNIS
Bei allen Prüfungen muss die Beschreibung der Verfahren zur Analyse des Fertigerzeugnisses hinreichend genau für eine Qualitätsbeurteilung sein.
Das Dossier muss Angaben zu den Kontrollprüfungen enthalten, die am Fertigerzeugnis durchgeführt werden. Sofern Testverfahren und Grenzwerte angewandt werden, die nicht in den Monographien des Europäischen Arzneibuchs oder andernfalls in dem Arzneibuch eines Mitgliedstaats aufgeführt sind, muss, wenn geeignete Monographien vorliegen, der Nachweis erbracht werden, dass das Fertigerzeugnis den Qualitätsanforderungen jenes Arzneibuchs für die betreffende Darreichungsform entsprechen würde, wenn es im Einklang mit diesen Monographien geprüft würde. In dem Zulassungsantrag sind die Prüfungen anzugeben, die an repräsentativen Proben jeder Charge des Fertigerzeugnisses durchgeführt werden. Die Häufigkeit der nicht bei jeder Charge durchgeführten Prüfungen ist anzugeben. Es sind Freigabegrenzwerte anzugeben.
Sofern verfügbar, sind die im Europäischen Arzneibuch verzeichneten chemischen und biologischen Referenzmaterialien zu verwenden. Falls andere Referenzzubereitungen und -standards verwendet werden, sind diese anzugeben und ausführlich zu beschreiben.
1. Allgemeine Merkmale des Fertigerzeugnisses
Die Prüfung von allgemeinen Merkmalen erstreckt sich gegebenenfalls auf die Kontrolle der durchschnittlichen Massen und der maximalen Abweichungen, auf mechanische, physikalische, oder chemische Prüfungen, physikalische Merkmale wie Dichte, pH-Wert, Viskosität usw. Für jedes dieser Merkmale müssen vom Antragsteller in jedem einzelnen Fall Spezifikationen mit geeigneten Sicherheitskoeffizienten erstellt werden.
2. Identitätsnachweis der Wirkstoffe
Erforderlichenfalls ist auch eine spezifische Prüfung zu Identifizierungszwecken durchzuführen.
3. Titer oder Potenz der Charge
An jeder Charge ist eine Quantifizierung des Wirkstoffs vorzunehmen, um nachzuweisen, dass der Titer oder die Potenz in jeder Charge geeignet ist, ihre Unbedenklichkeit und Wirksamkeit sicherzustellen.
4. Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung von Adjuvanzien
Soweit Prüfverfahren zur Verfügung stehen, sind Menge und Art des Adjuvans und seiner Bestandteile am Fertigerzeugnis nachzuprüfen.
5. Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung der Bestandteile von Hilfsstoffen
Soweit erforderlich, sind an den Hilfsstoffen zumindest Prüfungen zur Identifizierung durchzuführen.
Die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts ist für Konservierungsmittel zwingend vorgeschrieben. Die Bestimmung des oberen Grenzwerts ist für alle anderen Bestandteile von Hilfsstoffen, die im Verdacht stehen, zu Nebenwirkungen zu führen, zwingend vorgeschrieben.
6. Unbedenklichkeitsversuche
Neben den Ergebnissen der gemäß Teil 3 dieses Titels (Unbedenklichkeitsversuche) vorgelegten Prüfungen sind auch Angaben über Versuche zur Unbedenklichkeit einer Charge zu machen. Diese Versuche sollten vorzugsweise Überdosierungsversuche sein, die mindestens an einer der empfindlichsten Zieltierarten und zumindest auf dem empfohlenen Verabreichungsweg mit dem größten Risiko durchgeführt werden. Von routinemäßigen Chargenunbedenklichkeitsversuchen kann im Interesse des Tierschutzes abgesehen werden, sofern eine ausreichende Anzahl von Produktionschargen nacheinander hergestellt und als mit den Prüfanforderungen übereinstimmend befunden wurde.
7. Prüfungen auf Sterilitäts- und Reinheit
Es sind geeignete Prüfungen zum Nachweis der Freiheit von Kontamination durch Fremderreger oder andere Stoffe entsprechend der Art des immunologischen Tierarzneimittels, der Herstellungsmethode und -bedingungen durchzuführen. Werden routinemäßig weniger Prüfungen je Charge durchgeführt, als in dem einschlägigen Europäischen Arzneibuch vorgeschrieben sind, müssen diese für die Einhaltung der Monographie maßgeblich sein. Es sind Nachweise vorzulegen, dass das immunologische Tierarzneimittel die Anforderungen erfüllen würde, würde es in vollem Umfang gemäß der Monographie geprüft.
8. Feuchtigkeitsrückstände
Jede Charge eines lyophilisierten Erzeugnisses ist auf Feuchtigkeitsrückstände zu prüfen.
9. Inaktivierung
Bei inaktivierten Impfstoffen ist die Inaktivierung durch einen Versuch am Fertigprodukt im endgültigen Behälter zu überprüfen, es sei denn, dieser Versuch erfolgte in einem späten Prozessschritt.
F. GLEICHBLEIBENDE QUALITÄT DER CHARGEN
Damit eine gleichbleibende Qualität von Charge zu Charge gewährleistet ist und die Übereinstimmung mit den Spezifikationen nachgewiesen wird, ist für drei aufeinander folgende Chargen ein vollständiges Protokoll mit den Ergebnissen aller Prüfungen vorzulegen, die im Verlauf der Produktion und am Fertigerzeugnis durchgeführt worden sind.
G. HALTBARKEITSVERSUCHE
Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstaben f und i beizufügen sind, müssen im Einklang mit den folgenden Vorschriften stehen.
Es sind Versuche zu beschreiben, die durchgeführt wurden, um die vom Hersteller vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer zu belegen. Bei diesen Versuchen muss es sich immer um Echtzeitversuche handeln; sie sind an einer ausreichenden Anzahl von Chargen durchzuführen, die im Einklang mit dem beschriebenen Produktionsverfahren hergestellt wurden, sowie an Erzeugnissen, die im endgültigen Behältnis gelagert sind; diese Versuche umfassen biologische und physikalisch-chemische Haltbarkeitsprüfungen.
Die Schlussfolgerungen müssen die Analyseergebnisse enthalten, die die vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer unter allen vorgeschlagenen Lagerungsbedingungen rechtfertigen.
Bei Arzneimitteln, die über das Futter verabreicht werden, müssen die Angaben bezüglich der Haltbarkeit, falls erforderlich, auch für die verschiedenen Stadien des Mischvorgangs bei Einhaltung der empfohlenen Anweisungen gemacht werden.
Muss das Fertigerzeugnis vor der Verabreichung rekonstituiert oder muss es in Trinkwasser verabreicht werden, sind genaue Angaben zur vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer für das entsprechend den Anweisungen rekonstituierte Erzeugnis erforderlich. Zur Untermauerung der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer für das rekonstituierte Erzeugnis sind Daten vorzulegen.
Bei kombinierten Arzneimitteln gewonnene Haltbarkeitsdaten können als vorläufige Daten für Derivate dienen, die eines oder mehrere der gleichen Bestandteile enthalten.
Die vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer des gebrauchsfertigen Erzeugnisses ist zu begründen.
Die Wirksamkeit jeder Konservierungsart ist nachzuweisen.
Angaben zur Wirksamkeit der Konservierungsmittel bei anderen, ähnlichen immunologischen Tierarzneimitteln desselben Herstellers sind unter Umständen ausreichend.
H. SONSTIGE ANGABEN
In das Dossier können auch Informationen über die Qualität des immunologischen Tierarzneimittels aufgenommen werden, die in den vorstehenden Abschnitten nicht erfasst sind.
TEIL 3
Unbedenklichkeitsversuche
A. EINLEITUNG UND ALLGEMEINE VORSCHRIFTEN
Die Unbedenklichkeitsversuche müssen die potenziellen Risiken des immunologischen Tierarzneimittels aufzeigen, die unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen bei Tieren auftreten können; diese sind in Relation zu dem potenziellen Nutzen des Arzneimittels zu bewerten.
Sofern immunologische Tierarzneimittel aus lebenden Organismen bestehen, insbesondere solchen, die von geimpften Tieren ausgeschieden werden können, ist das potenzielle Risiko für ungeimpfte Tiere derselben oder jeder anderen potenziell exponierten Tierart zu bewerten.
Die Unbedenklichkeitsversuche sind an den Zielarten durchzuführen. Die anzuwendende Dosis muss der Menge des Arzneimittels entsprechen, die für die Verwendung zu empfehlen ist, und die für die Unbedenklichkeitsversuche verwendete Charge muss von einer Charge bzw. Chargen stammen, die im Einklang mit dem in Teil 2 des Zulassungsantrags beschriebenen Verfahren hergestellt sind.
Bei immunologischen Tierarzneimitteln, die einen lebenden Organismus enthalten, muss die Dosis, die bei den in Abschnitt B.1 und B.2 beschriebenen Laborprüfungen zu verwenden ist, der Menge des Arzneimittels mit dem höchsten Titer entsprechen. Falls erforderlich, kann die Konzentration des Antigens so angepasst werden, dass die vorgeschriebene Dosis erreicht wird. Bei inaktivierten Impfstoffen muss die anzuwendende Dosis der für die Anwendung empfohlenen Menge mit dem höchstem Antigengehalt entsprechen; andernfalls ist dies zu begründen.
Die Dokumentation über die Unbedenklichkeit ist für die Beurteilung der potenziellen Risiken zu verwenden, die sich durch eine Exposition von Menschen gegenüber dem Tierarzneimittel, beispielsweise bei der Verabreichung an das Tier, ergeben können.
B. LABORVERSUCHE
1. Unbedenklichkeit der Verabreichung einer Einzeldosis
Das immunologische Tierarzneimittel muss in der empfohlenen Dosis und auf jedem der empfohlenen Verabreichungswege an Tiere jeder Art und Kategorie verabreicht werden, für die es bestimmt ist, einschließlich Tieren im Mindestverabreichungsalter. Die Tiere sind auf Symptome systemischer und lokaler Reaktionen zu beobachten und zu untersuchen. Gegebenenfalls müssen diese Studien detaillierte makroskopische und mikroskopische Untersuchungen post mortem an der Injektionsstelle umfassen. Sonstige objektive Kriterien, wie Rektaltemperatur und Leistungsmessungen, sind anzugeben.
Die Tiere sind so lange zu beobachten und zu untersuchen, bis keine weiteren Reaktionen mehr zu erwarten sind, jedoch muss in jedem Fall der Beobachtungs- und Untersuchungszeitraum mindestens 14 Tage nach der letzten Verabreichung betragen.
Diese Untersuchung kann Teil der gemäß Punkt 3 vorgeschriebenen Studie zur wiederholten Verabreichung sein, es kann aber auch auf sie verzichtet werden, wenn die Ergebnisse der gemäß Punkt 2 vorgeschriebenen Überdosis-Studie keine Anzeichen für systemische oder lokale Reaktionen ergeben haben.
2. Unbedenklichkeit der Verabreichung einer einzigen Überdosis
Nur bei immunologischen Tierarzneimitteln mit lebenden Organismen sind Versuche zur Überdosis erforderlich.
Eine Überdosis des immunologischen Tierarzneimittels ist auf jedem empfohlenen Verabreichungsweg an Tiere der empfindlichsten Kategorien der Zielarten zu verabreichen, es sei denn, es wird begründet, warum nur der heikelste von mehreren Verabreichungswegen ausgewählt wurde. Bei immunologischen Tierarzneimitteln, die injiziert werden, muss bei der Auswahl von Dosis und Verabreichungswegen das maximale Volumen berücksichtigt werden, das an einer einzigen Injektionsstelle verabreicht werden kann. Die Tiere sind über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen nach der letzten Verabreichung auf Anzeichen systemischer und lokaler Reaktionen hin zu beobachten und zu untersuchen. Sonstige Kriterien, wie Rektaltemperatur und Leistungsmessungen, sind anzugeben.
Gegebenenfalls müssen diese Versuche detaillierte makroskopische und mikroskopische Untersuchungen post mortem an der Injektionsstelle umfassen, sofern dies nicht bereits gemäß Punkt 1 erfolgt ist.
3. Unbedenklichkeit der wiederholten Verabreichung einer Einzeldosis
Bei immunologischen Tierarzneimitteln, die im Rahmen eines Basisimpfschemas mehrmals verabreicht werden sollen, ist eine Studie zur wiederholten Verabreichung einer Einzeldosis vorgeschrieben, um dabei auftretende Nebenwirkungen festzustellen. Diese Versuche sind an den empfindlichsten Kategorien der Zieltierart (etwa bei bestimmten Rassen oder Altersgruppen) unter Anwendung jedes empfohlenen Verabreichungsweges durchzuführen.
Die Tiere sind über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen nach der letzten Verabreichung auf Anzeichen systemischer und lokaler Reaktionen hin zu beobachten und zu untersuchen. Sonstige objektive Kriterien, wie Rektaltemperatur und Leistungsmessungen, sind anzugeben.
4. Untersuchung der Fortpflanzungsfähigkeit
Die Untersuchung der Fortpflanzungsfähigkeit ist zu erwägen, wenn Daten darauf hinweisen, dass das Ausgangsmaterial des Arzneimittels einen potenziellen Risikofaktor darstellen kann. Die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen sowie nicht trächtigen und trächtigen weiblichen Tieren ist mit der empfohlenen Dosierung und auf dem heikelsten Verabreichungsweg zu untersuchen. Außerdem sind schädliche Wirkungen auf die Nachkommenschaft sowie teratogene und Aborte induzierende Wirkungen zu untersuchen.
Diese Untersuchungen können Teil der unter den Punkten 1, 2 und 3 beschriebenen Unbedenklichkeitsversuche oder der gemäß Abschnitt C vorgeschriebenen Feldversuche sein.
5. Untersuchung immunologischer Funktionen
Sofern das immunologische Tierarzneimittel die Immunreaktion des geimpften Tieres oder seiner Nachkommenschaft beeinträchtigen könnte, sind geeignete Versuche über die immunologischen Funktionen durchzuführen.
6. Besondere Vorschriften für Lebendimpfstoffe
6.1. Übertragung des Impfstammes
Die Übertragung des Impfstammes von geimpften auf ungeimpfte Zieltiere ist zu untersuchen, und zwar bei Anwendung des empfohlenen Verabreichungsweges, der am wahrscheinlichsten eine solche Übertragung mit sich bringt. Außerdem kann es erforderlich sein, die Übertragung auf Nichtzieltierarten zu untersuchen, die für lebende Impfstämme möglicherweise hochgradig empfänglich sind.
6.2. Verbreitung im geimpften Tier
Fäkalien, Urin, Milch, Eier, orale, nasale oder sonstige Sekretionen sind auf Anwesenheit des Organismus zu prüfen, sofern es zweckdienlich ist. Weitere Untersuchungen der Verbreitung des Impfstammes im Tierkörper können erforderlich sein, wobei besonderes Augenmerk auf jenen Stellen liegen muss, an denen sich der Organismus hauptsächlich repliziert. Bei Lebendimpfstoffen gegen Zoonosen im Sinne der Richtlinie 2003/99/EG des Europäischen Parlaments und des Rates ( 27 ), die an zur Lebensmittelherstellung genutzten Tieren angewandt werden sollen, müssen diese Versuche insbesondere die Persistenz der Organismen an der Injektionsstelle berücksichtigen.
6.3. Virulenzreversion attenuierter Impfstoffe
Die Virulenzreversion ist an der Stammsaatgut zu untersuchen. Ist die Stammsaatgut nicht in ausreichender Menge vorhanden, ist das in der Produktion eingesetzte Saatgut mit der niedrigsten Passagenzahl zu untersuchen. Wird in Bezug auf die Passagen eine andere Option gewählt, ist dies zu begründen. Die erste Impfung ist über den Verabreichungsweg vorzunehmen, der am wahrscheinlichsten zur Virulenzreversion führt. An den Zieltieren sind Passagereihen in fünf Tiergruppen durchzuführen, es sei denn, es besteht Veranlassung dazu, mehr Passagen durchzuführen, oder der Organismus ist bereits vorher nicht mehr in den Versuchstieren vorhanden. Falls sich der Organismus nur unzureichend repliziert, sind so viele Passagen wie möglich an der Zieltierart durchzuführen.
6.4. Biologische Eigenschaften des Impfstammes
Weitere Versuche können erforderlich sein, um kongenitale biologische Eigenschaften des Impfstammes (z. B. Neurotropismus) zu bestimmen.
6.5. Rekombination oder Genom-Reassortment von Stämmen
Die Wahrscheinlichkeit einer Rekombination oder eines Genom-Reassortments mit Feld- oder anderen Stämmen ist zu erörtern.
7. Anwendersicherheit
In diesem Abschnitt ist eine Erörterung der in den vorausgegangenen Abschnitten festgestellten Wirkungen aufzunehmen, die diese Wirkungen mit Art und Umfang der menschlichen Exposition gegenüber dem Arzneimittel in Beziehung setzen soll, damit zweckdienliche Warnhinweise für die Anwender formuliert und andere Risikomanagement-Maßnahmen ergriffen werden können.
8. Rückstandsversuche
Für immunologische Tierarzneimittel ist es normalerweise nicht erforderlich, Rückstandsversuche durchzuführen. Sofern jedoch Adjuvanzien und/oder Konservierungsmittel bei der Herstellung des immunologischen Tierarzneimittels verwendet werden, ist die Möglichkeit zu prüfen, dass Rückstände in Lebensmitteln verbleiben. Falls erforderlich, sind die Wirkungen solcher Rückstände zu untersuchen.
Es ist eine Wartezeit vorzuschlagen, und deren Angemessenheit ist im Zusammenhang mit allen durchgeführten Rückstandsversuchen zu erörtern.
9. Wechselwirkungen
Enthält die Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels eine Aussage über die Kompatibilität mit anderen immunologischen Tierarzneimitteln, ist die Unbedenklichkeit der Kombination zu untersuchen. Alle weiteren bekannten Wechselwirkungen mit Tierarzneimitteln sind zu beschreiben.
C. FELDVERSUCHE
Von begründeten Ausnahmen abgesehen, müssen die Ergebnisse der Laborversuche durch Daten aus Feldversuchen ergänzt werden, bei denen Chargen verwendet werden, die mit dem im Zulassungsantrag beschriebenen Herstellungsverfahren übereinstimmen. Sowohl die Unbedenklichkeit als auch die Wirksamkeit können in denselben Feldversuchen untersucht werden.
D. UMWELTVERTRÄGLICHKEITSPRÜFUNG
Zweck der Umweltverträglichkeitsprüfung ist die Beurteilung potenziell schädlicher Wirkungen, die sich durch die Anwendung des Arzneimittels für die Umwelt ergeben können, und die Feststellung gegebenenfalls erforderlicher Vorsichtsmaßnahmen zur Herabsetzung solcher Risiken.
Die Beurteilung erfolgt normalerweise in zwei Phasen. Die erste Beurteilungsphase ist in jedem Fall durchzuführen. Die Einzelheiten zur Beurteilung sind gemäß den festgelegten Leitlinien anzugeben. Darin ist auszuführen, wie eine potenzielle Exposition der Umwelt gegenüber diesem Arzneimittel aussehen kann und wie hoch das mit dieser Exposition verbundene Risiko ist, wobei insbesondere auf folgende Punkte einzugehen ist:
Bei Stämmen für Lebendimpfstoffe, die zoonotisch wirken können, muss die Gefahr für den Menschen bewertet werden.
Deuten die Schlussfolgerungen der ersten Phase auf eine potenzielle Umweltexposition durch das Arzneimittel hin, muss der Antragsteller in einer zweiten Phase bewerten, welche Gefahren das Tierarzneimittel möglicherweise für die Umwelt birgt. Erforderlichenfalls sind weitere Untersuchungen über die Auswirkungen des Arzneimittels (Boden, Wasser, Luft, aquatische Systeme, Nicht-Zielorganismen) durchzuführen.
E. BEURTEILUNGSPFLICHT FÜR TIERARZNEIMITTEL, DIE GENETISCH MODIFIZIERTE ORGANISMEN ENTHALTEN ODER AUS IHNEN BESTEHEN
Bei Tierarzneimitteln, die genetisch veränderte Organismen enthalten oder aus solchen bestehen, sind dem Zulassungsantrag die gemäß Artikel 2 und Teil C der Richtlinie 2001/18/EG vorgeschriebenen Unterlagen beizufügen.
TEIL 4
Versuche zur wirksamkeit
1. Allgemeine Grundsätze
Zweck der in diesem Teil beschriebenen Versuche ist der Nachweis oder die Bestätigung der Wirksamkeit des immunologischen Tierarzneimittels. Alle vom Antragsteller in Bezug auf die Eigenschaften, die Wirkungen und die Anwendung des Arzneimittels gemachten Behauptungen sind durch die im Zulassungsantrag enthaltenen Ergebnisse aus spezifischen Versuchen umfassend zu erhärten.
2. Durchführung der Versuche
Alle Versuche zur Wirksamkeit sind im Einklang mit einem vollständig überprüften detaillierten und vor Versuchsbeginn schriftlich niedergelegten Protokoll durchzuführen. Das Wohlergehen der Versuchstiere muss der tierärztlichen Aufsicht unterliegen und ist bei Ausarbeitung jedes Versuchsprotokolls sowie während des gesamten Versuchs in vollem Umfang zu berücksichtigen.
Im Vorfeld schriftlich festgelegte systematische Verfahren für Organisation, Durchführung, Datenerfassung, Dokumentation und Kontrolle der Wirksamkeitsversuche sind vorgeschrieben.
Feldversuche sind gemäß den festgelegten Grundsätzen der guten klinischen Praxis durchzuführen; andernfalls ist dies zu begründen.
Vor Beginn jedes Feldversuchs ist die in voller Kenntnis der Sachlage erteilte Zustimmung des Eigentümers der Versuchstiere einzuholen und zu dokumentieren. Insbesondere muss der Eigentümer der Tiere schriftlich über die Folgen einer Teilnahme an den Prüfungen im Hinblick auf die anschließende Beseitigung behandelter Tiere oder die Herstellung von Lebensmitteln aus behandelten Tieren informiert werden. Eine vom Tiereigentümer gegengezeichnete und datierte Kopie dieser Mitteilung ist den Prüfunterlagen beizufügen.
Außer bei als Blindversuch durchgeführten Feldversuchen gelten die Artikel 55, 56 und 57 sinngemäß für die Etikettierung von Formulierungen, die zur Verwendung in tiermedizinischen Feldversuchen bestimmt sind. In jedem Fall ist der Hinweis „Nur für tiermedizinische Feldversuche“ deutlich sichtbar und unlöschbar auf der Etikettierung anzubringen.
A. ALLGEMEINE VORSCHRIFTEN
1. Die Wahl der Antigene oder Impfstämme ist anhand von epizootiologischen Daten zu begründen.
2. Im Laboratorium durchgeführte Wirksamkeitsversuche müssen kontrollierte Versuche sein, die auch unbehandelte Kontrolltiere einbeziehen, es sei denn, dies ist aus Gründen des Tierschutzes nicht gerechtfertigt und die Wirksamkeit lässt sich auf anderem Weg nachweisen.
Generell müssen diese Laborversuche durch unter Feldbedingungen durchgeführte Versuche unter Einbeziehung unbehandelter Kontrolltiere bestätigt werden.
Alle Versuche sind so genau zu beschreiben, dass sie in Kontrollversuchen, die auf Anforderung der zuständigen Behörden durchgeführt werden, reproduzierbar sind. Der Versuchsleiter muss die Validität aller angewandten Verfahren nachweisen.
Alle erzielten Ergebnisse, ob günstig oder ungünstig, sind vorzulegen.
3. Die Wirksamkeit eines immunologischen Tierarzneimittels ist für jede Kategorie der für die Impfung empfohlenen Zieltierarten nachzuweisen, und zwar auf jedem empfohlenen Verabreichungsweg und unter Anwendung des vorgeschlagenen Verabreichungsschemas. Gegebenenfalls ist der Einfluss passiv erworbener und durch das Muttertier übertragener Antikörper auf die Wirksamkeit eines Impfstoffs angemessen zu bewerten. Von begründeten Ausnahmen abgesehen, sind das Einsetzen und die Dauer der Immunität durch Versuchsdaten nachzuweisen und zu erhärten.
4. Die Wirksamkeit jedes einzelnen Bestandteils multivalenter und kombinierter immunologischer Tierarzneimittel ist nachzuweisen. Sofern das Arzneimittel zur Verabreichung in Kombination oder gleichzeitig mit einem anderen Tierarzneimittel empfohlen wird, ist deren Kompatibilität nachzuweisen.
5. Ist das Arzneimittel Teil eines vom Antragsteller empfohlenen Impfschemas, ist die Anfangs- oder Boosterwirkung oder der Beitrag des immunologischen Tierarzneimittels zur Wirksamkeit des gesamten Impfschemas nachzuweisen.
6. Die zu verwendende Dosis muss der Menge des Arzneimittels entsprechen, die für die Verwendung zu empfehlen ist, und die für die Wirksamkeitsversuche verwendete Charge muss von einer Charge bzw. Chargen stammen, die im Einklang mit dem in Teil 2 des Genehmigungsantrags beschriebenen Verfahren hergestellt sind.
7. Enthält die Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels eine Aussage über die Kompatibilität mit anderen immunologischen Arzneimitteln, ist die Wirksamkeit der Kombination zu untersuchen. Alle weiteren bekannten Wechselwirkungen mit irgendeinem anderen Tierarzneimittel sind zu beschreiben. Falls dies durch geeignete Untersuchungen bestätigt wird, ist eine kombinierte oder gleichzeitige Anwendung zulässig.
8. Für diagnostische immunologische Tierarzneimittel, die am Tier verwendet werden, muss der Antragsteller angeben, wie Reaktionen auf das Arzneimittel zu interpretieren sind.
9. Bei Impfstoffen, die eine Unterscheidung zwischen geimpften und infizierten Tieren ermöglichen sollen (Marker-Impfstoffe), müssen ausreichende Daten über die Diagnoseversuche vorgelegt werden, damit eine angemessene Beurteilung der behaupteten Marker-Eigenschaften möglich ist, falls sich die behauptete Wirksamkeit auf In-vitro-Diagnoseversuche stützt.
B. LABORVERSUCHE
1. Grundsätzlich muss der Nachweis der Wirksamkeit unter kontrollierten Laborbedingungen durch eine Provokationsprobe nach Verabreichung des immunologischen Tierarzneimittels an das Zieltier unter den empfohlenen Anwendungsbedingungen erfolgen. Soweit möglich, müssen die Bedingungen, unter denen die Belastungsinfektion erfolgt, die natürlichen Infektionsbedingungen simulieren. Es sind genaue Angaben zum Infektionsstamm und zu seiner Relevanz zu machen.
Bei Lebendimpfstoffen sind die Chargen mit dem geringsten Titer bzw. der geringsten Potenz zu verwenden; andernfalls ist dies zu begründen. Bei anderen Arzneimitteln sind die Chargen mit dem geringsten Wirkstoffgehalt zu verwenden; andernfalls ist dies zu begründen.
2. Der Immunmechanismus (zellständige/humorale, lokale/allgemeine Immunglobulinklassen), der nach der Verabreichung des immunologischen Tierarzneimittels an Zieltiere auf dem empfohlenen Verabreichungsweg einsetzt, ist, wenn möglich, zu spezifizieren und zu dokumentieren.
C. FELDVERSUCHE
1. Von begründeten Ausnahmen abgesehen, müssen die Ergebnisse der Laborversuche durch Daten aus Feldversuchen ergänzt werden, bei denen Chargen verwendet werden, die mit dem im Zulassungsantrag beschriebenen Herstellungsverfahren übereinstimmen. Sowohl die Unbedenklichkeit als auch die Wirksamkeit können in demselben Feldversuch untersucht werden.
2. Soweit die Wirksamkeit durch Laborversuche nicht bestätigt werden kann, ist die alleinige Durchführung von Feldversuchen annehmbar.
TEIL 5
Angaben und unterlagen
A. EINLEITUNG
Das Dossier über die Unbedenklichkeits- und Wirksamkeitsversuche muss eine Einleitung, in der die Fragestellung definiert und die Versuche genannt werden, die im Einklang mit den Teilen 3 und 4 durchgeführt wurden, sowie eine Zusammenfassung mit ausführlichen Verweisen auf die Fachliteratur enthalten. Diese Zusammenfassung muss eine objektive Erörterung aller erzielten Ergebnisse mit einer daraus resultierenden Schlussfolgerung in Bezug auf die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des immunologischen Tierarzneimittels enthalten. Unterbleibt ein Versuch bzw. eine Prüfung, so ist dies anzugeben und zu begründen.
B. LABORVERSUCHE
Für alle Versuche ist Folgendes vorzulegen:
eine Zusammenfassung;
der Name der Versuchsanstalt;
ein ausführliches Versuchsprotokoll mit einer Beschreibung der angewandten Methoden, Geräte und Materialien, Einzelheiten wie Tierart oder -rasse, Tierkategorien, Herkunft, Bezeichnung und Anzahl, Haltungs- und Fütterungsbedingungen (unter anderem, ob sie frei von allen genannten Krankheitserregern und/oder genannten Antikörpern sind, Art und Menge der Futterzusätze), Dosis, Verabreichungsweg, Verabreichungsschema und -zeiten sowie eine Beschreibung und Begründung der angewandten statistischen Methoden;
bei Kontrolltieren die Angabe, ob sie ein Placebo oder keine Behandlung erhalten haben;
bei behandelten Tieren gegebenenfalls die Angabe, ob sie das zu prüfende oder ein anderes in der Gemeinschaft genehmigtes Tierarzneimittel erhalten haben;
alle allgemeinen und einzelnen Beobachtungen und erzielten Ergebnisse (mit Durchschnittswerten und Standardabweichungen), und zwar sowohl günstige als auch ungünstige. Die Angaben sind so ausführlich zu machen, dass die Ergebnisse unabhängig von ihren Interpretationen durch den Autor kritisch bewertet werden können. Rohdaten sind in Tabellenform vorzulegen. Zur Erläuterung und Illustration können den Ergebnissen Kopien von Protokollen, Mikrobilder usw. beigefügt werden;
Art, Häufigkeit des Auftretens und Dauer der beobachteten Nebenwirkungen;
die Anzahl der Tiere, die vorzeitig aus den Versuchen genommen wurden, mit entsprechender Begründung;
eine statistische Analyse der Ergebnisse, sofern das Versuchsprogramm dies erfordert, und Varianz der Daten;
Auftreten und Verlauf während des Versuchs einsetzender Erkrankungen;
alle Einzelheiten in Bezug auf Tierarzneimittel (anderer Art als das Prüfpräparat), deren Verabreichung im Verlauf des Versuchs erforderlich war;
eine objektive Erörterung der erzielten Ergebnisse mit Schlussfolgerungen über die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Erzeugnisses.
C. FELDVERSUCHE
Die Angaben zu den Feldversuchen müssen so ausführlich sein, dass eine objektive Beurteilung möglich ist. Sie müssen Folgendes enthalten:
eine Zusammenfassung;
Name, Anschrift, Funktion und Qualifikationen des verantwortlichen Versuchsleiters;
Ort und Zeitpunkt der Verabreichung, Identitätscode, der einen Rückschluss auf Namen und Anschrift des Tiereigentümers zulässt;
Einzelheiten des Versuchsprotokolls mit einer Beschreibung der angewandten Methoden sowie der verwendeten Geräte und Materialien, Angaben wie die Art der Verabreichung, das Verabreichungsschema, die Dosis, die Tierkategorien, der Beobachtungszeitraum, die serologische Reaktion und sonstige an den Tieren nach der Verabreichung vorgenommene Untersuchungen;
bei Kontrolltieren die Angabe, ob sie ein Placebo oder keine Behandlung erhalten haben;
Identifizierung der behandelten und der Kontrolltiere (fallweise kollektiv oder individuell), nach Art, Rasse oder Stamm, Alter, Gewicht, Geschlecht, physiologischer Status;
eine kurze Beschreibung der Aufzucht- und Fütterungsmethoden unter Angabe von Art und Menge jedes einzelnen Fütterungszusatzes;
alle Angaben über Beobachtungen, Leistungen und Ergebnisse (Durchschnittswerte und Standardabweichungen); individuelle Daten sind anzugeben, wenn Versuche und Messungen an Einzeltieren vorgenommen wurden;
alle Beobachtungen und Ergebnisse von Untersuchungen, ob günstig oder ungünstig, bei vollständiger Angabe der Beobachtungen und Ergebnisse der objektiven Wirksamkeitsversuche, die zur Bewertung des Arzneimittels erforderlich sind; die Methoden müssen spezifiziert und die Signifikanz aller Ergebnisschwankungen erläutert werden;
Auswirkungen auf die Nutzleistung des Tieres;
die Anzahl der Tiere, die vorzeitig aus den Versuchen genommen wurden, mit entsprechender Begründung;
Art, Häufigkeit des Auftretens und Dauer der beobachteten Nebenwirkungen;
Auftreten und Verlauf während des Versuchs einsetzender Erkrankungen;
alle Einzelheiten in Bezug auf Tierarzneimittel (anderer Art als das Prüfpräparat), die entweder vor oder gleichzeitig mit dem Prüfpräparat oder während des Beobachtungszeitraums verabreicht wurden; genaue Angaben der beobachteten Wechselwirkungen;
eine objektive Erörterung der erzielten Ergebnisse mit Schlussfolgerungen über die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Arzneimittels.
TEIL 6
Quellenangaben
Alle in der Zusammenfassung gemäß Teil 1 genannten Quellenangaben sind im Einzelnen aufzulisten und in Kopie vorzulegen.
TITEL III
Vorschriften für bestimmte zulassungsanträge
1. Tierarzneimittel-Generika
Anträge aufgrund von Artikel 13 (generische Tierarzneimittel) müssen enthalten: die in Titel I Teile 1 und 2 dieses Anhangs genannten Daten zusammen mit einer Umweltverträglichkeitsprüfung, Daten, die belegen, dass das Arzneimittel dieselbe qualitative und quantitative Wirkstoffzusammensetzung und dieselbe Darreichungsform aufweist wie das Referenzarzneimittel, sowie Daten, die die Bioäquivalenz mit dem Referenzarzneimittel zeigen. Handelt es sich bei dem Referenzarzneimittel um ein biologisches Arzneimittel, sind die Dokumentationsvorschriften von Abschnitt 2 für ähnliche biologische Tierarzneimittel zu erfüllen.
Bei generischen Tierarzneimitteln müssen die ausführlichen kritischen Zusammenfassungen über die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit insbesondere auf folgende Elemente abstellen:
Jede Behauptung in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, die nicht anhand der Eigenschaften des Arzneimittels und/oder seiner therapeutischen Kategorie erkennbar oder daraus ableitbar ist, sollte in den präklinischen/klinischen Übersichten/Zusammenfassungen erörtert und durch erschienene Veröffentlichungen und/oder zusätzliche Studien erhärtet werden.
Bei generischen Tierarzneimitteln, die intramuskulär, subkutan oder transdermal verabreicht werden sollen, sind folgende zusätzliche Daten vorzulegen:
2. Biologische Arzneimittel, die im Wesentlichen einem bereits zugelassenen Tierarzneimittel gleichen
Falls gemäß Artikel 13 Absatz 4 ein biologisches Tierarzneimittel, das einem biologischen Referenztierarzneimittel ähnlich ist, die in der Definition von Generika enthaltenen Bedingungen nicht erfüllt, dürfen sich die vorzulegenden Informationen nicht auf die Teile 1 und 2 (pharmazeutische, chemische und biologische Daten), ergänzt durch Daten zur Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit, beschränken. In solchen Fällen sind zusätzliche Daten, insbesondere über die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Arzneimittels, vorzulegen.
Die geltenden allgemeinen Grundsätze sind von der Agentur in einer von ihr zu veröffentlichenden Leitlinie vorzugeben, in der die Merkmale des betreffenden biologischen Tierarzneimittels berücksichtigt werden. Hat das biologische Referenztierarzneimittel mehr als eine Indikation, so sind Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des diesem angeblich gleichen biologischen Tierarzneimittels zu begründen oder, falls erforderlich, für jede der behaupteten Indikationen einzeln nachzuweisen.
3. Allgemeine tiermedizinische Verwendung
Bei Tierarzneimitteln gemäß Artikel 13a, deren Wirkstoffe „allgemein tiermedizinisch verwendet“ werden und die eine anerkannte Wirksamkeit sowie einen annehmbaren Grad an Unbedenklichkeit aufweisen, gelten die folgenden Sonderregelungen.
Der Antragsteller muss die Teile 1 und 2, wie in Titel I dieses Anhangs beschrieben, vorlegen.
In Bezug auf die Teile 3 und 4 müssen alle Aspekte der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit in einer ausführlichen wissenschaftlichen Bibliografie erfasst werden.
Die nachstehenden spezifischen Regeln gelten für den Nachweis der allgemeinen tiermedizinischen Verwendung:
Für den Nachweis, dass Bestandteile von Tierarzneimitteln allgemein tiermedizinisch verwendet werden, sind folgende Faktoren maßgeblich:
der Zeitraum, über den ein Wirkstoff verwendet wurde,
die quantitativen Aspekte der Verwendung des Wirkstoffs,
der Umfang des wissenschaftlichen Interesses an der Verwendung des Wirkstoffs (wie er aus den dazu erschienenen wissenschaftlichen Veröffentlichungen hervorgeht),
die Einheitlichkeit der wissenschaftlichen Beurteilung.
Bei verschiedenen Stoffen können zum Nachweis ihrer allgemeinen tiermedizinischen Verwendung auch unterschiedliche Zeiträume erforderlich sein. Der Nachweis der allgemeinen tiermedizinischen Verwendung eines Arzneimittelbestandteils darf jedoch frühestens zehn Jahre, nachdem der betreffende Stoff erstmals systematisch und dokumentiert in der Gemeinschaft als Tierarzneimittel verwendet wurde, erbracht werden.
Der Antragsteller muss in den Unterlagen, die er einreicht, auf alle Aspekte der Beurteilung der Unbedenklichkeit und/oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die vorgeschlagene Indikation bei der Zieltierart unter Verwendung des vorgeschlagenen Verabreichungswegs und Dosierungsschemas eingehen. Sie müssen einen Überblick über die einschlägigen Veröffentlichungen umfassen bzw. auf einen solchen verweisen; dabei sind vor und nach dem Inverkehrbringen durchgeführte Studien und wissenschaftliche Veröffentlichungen über die Erfahrungen aus epidemiologischen Studien, insbesondere vergleichenden epidemiologischen Studien, zu berücksichtigen. Alle Unterlagen, sowohl günstige als auch ungünstige, sind vorzulegen. In Bezug auf die Vorschriften über die allgemeine tiermedizinische Verwendung ist insbesondere zu präzisieren, dass auch ein bibliografischer Verweis auf andere Informationsquellen (beispielsweise Untersuchungen nach dem Inverkehrbringen, epidemiologische Studien usw.) und nicht nur Daten von Versuchen und Prüfungen als gültiger Nachweis für die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit eines Arzneimittels dienen können, wenn in dem Antrag hinreichend erläutert und begründet wird, warum diese Informationsquellen angeführt werden.
Besondere Aufmerksamkeit ist auf etwaige fehlende Informationen zu richten und es ist zu begründen, warum der Nachweis eines annehmbaren Grades an Unbedenklichkeit und/oder Wirksamkeit erbracht werden kann, obwohl bestimmte Studien fehlen.
Aus den ausführlichen kritischen Zusammenfassungen über die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit muss hervorgehen, inwiefern vorgelegte Daten, die ein anderes als das in Verkehr zu bringende Arzneimittel betreffen, relevant sind. Es ist zu beurteilen, ob das geprüfte Arzneimittel trotz der bestehenden Unterschiede als demjenigen Arzneimittel gleich betrachtet werden kann, für das der Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen gestellt wurde.
Nach dem Inverkehrbringen gemachte Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln, die die gleichen Bestandteile enthalten, sind von besonderer Bedeutung, und die Antragsteller müssen diesen Aspekt besonders berücksichtigen.
4. Tierarzneimittel aus kombinierten Wirkstoffen
Bei Anträgen aufgrund von Artikel 13b ist ein Dossier mit den Teilen 1, 2, 3 und 4 für das Tierarzneimittel aus kombinierten Wirkstoffen einzureichen. Es ist nicht erforderlich, Studien zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit jedes einzelnen Wirkstoffs vorzulegen. Es soll aber möglich sein, in den Antrag für eine fixe Wirkstoffkombination Informationen über die einzelnen Wirkstoffe aufzunehmen. Die Vorlage von Daten über jeden einzelnen Wirkstoff zusammen mit den vorgeschriebenen Studien über die Anwendersicherheit, Studien über den Rückstandsabbau und klinischen Studien über das Arzneimittel mit fixer Kombination können als angemessene Begründung dafür gelten, dass keine Daten über das Kombinationsarzneimittel vorgelegt werden, um unnötige Tierversuche im Interesse des Wohlergehens der Tiere zu vermeiden, es sei denn, es besteht Verdacht auf Wechselwirkungen, die zu verstärkter Toxizität führen. Gegebenenfalls sind Angaben zu den Herstellungsstandorten und zur Unbedenklichkeitsbewertung von möglichen Kontaminanten vorzulegen.
5. Anträge aufgrund einer in Kenntnis der Sachlage erteilten Einwilligung des Genehmigungsinhabers
Anträge, die auf Artikel 13c beruhen, müssen die unter Titel 1 Teil 1 dieses Anhangs beschriebenen Angaben enthalten, vorausgesetzt der Antragsteller hat die Einwilligung des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen des ursprünglichen Tierarzneimittels erhalten, dass er auf den Inhalt der Teile 2, 3 und 4 des Dossiers dieses Arzneimittels zurückgreifen darf. In diesem Fall brauchen keine ausführlichen kritischen Zusammenfassungen über die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vorgelegt zu werden.
6. Unterlagen für Anträge unter außergewöhnlichen Umständen
Eine Genehmigung für das Inverkehrbringen kann vorbehaltlich ganz bestimmter Verpflichtungen erteilt werden: Falls der Antragsteller, wie in Artikel 26 Absatz 3 dieser Richtlinie festgelegt, nachweisen kann, dass er keine vollständigen Auskünfte über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei bestimmungsgemäßem Gebrauch erteilen kann, muss er besondere Verfahren einführen, die insbesondere die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Tierarzneimittels betreffen.
Wesentliche Vorschriften für alle in diesem Abschnitt genannten Anträge sollten anhand von Leitlinien festgelegt werden, die von der Agentur zu verabschieden sind.
7. Kombinierte Genehmigungsanträge
Unter kombinierten Anträgen auf Genehmigung für das Inverkehrbringen sind Anträge zu verstehen, bei denen der Teil 3 und/oder der Teil 4 des Dossiers aus vom Antragsteller durchgeführten Unbedenklichkeits- und Wirksamkeitsstudien sowie aus bibliografischen Unterlagen bestehen. Alle übrigen Teile entsprechen dem in Titel I Teil 1 dieses Anhangs beschriebenen Aufbau. Die zuständige Behörde entscheidet je nach Einzelfall, ob die vom Antragsteller vorgelegte Form zulässig ist.
TITEL IV
Vorschriften für zulassungsanträge für besondere tierarzneimittel
In diesem Teil werden für bestimmte Tierarzneimittel je nach Eigenart der darin enthaltenen Wirkstoffe spezifische Vorschriften festgelegt.
1. Immunologische tierarzneimittel
A. IMPFANTIGEN-STAMMDOKUMENTATION
Für bestimmte immunologische Tierarzneimittel wird abweichend von den Vorschriften für Wirkstoffe in Titel II Teil 2 Abschnitt C das Konzept einer Impfantigen-Stammdokumentation eingeführt.
Im Sinne dieses Anhangs ist unter einer Impfantigen-Stammdokumentation ein eigenständiger Teil des Antragsdossiers für einen Impfstoff zu verstehen, in dem alle sachdienlichen Angaben zur Qualität jedes einzelnen Wirkstoffs, der Bestandteil dieses Tierarzneimittels ist, enthalten sind. Dieser eigenständige Teil kann für einen oder für mehrere monovalente und/oder kombinierte Impfstoffe gemeinsam gelten, die vom gleichen Antragsteller oder Genehmigungsinhaber eingereicht werden.
Wissenschaftliche Leitfäden für die Einreichung und Bewertung einer Impfantigen-Stammdokumentation sind von der Agentur zu verabschieden. Das Verfahren für die Einreichung und Bewertung einer Impfantigen-Stammdokumentation richtet sich nach den Leitlinien, die die Kommission unter folgendem Titel veröffentlicht hat: Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Union, Band 6B, Mitteilung an die Antragsteller.
B. MULTI-STRAIN-DOSSIER
Für bestimmte immunologische Tierarzneimittel (Maul- und Klauenseuche, aviäre Influenza und Blauzungenkrankheit) wird abweichend von den Vorschriften für Wirkstoffe in Titel II Teil 2 Abschnitt C das Konzept eines Multi-Strain-Dossiers eingeführt.
Unter einem Multi-Strain-Dossier ist ein Einzeldossier zu verstehen, das die sachdienlichen Daten für eine einmalige gründliche wissenschaftliche Beurteilung der verschiedenen möglichen Stämme/Kombinationen von Stämmen enthält und die Genehmigung von Impfstoffen gegen antigenvariable Viren ermöglicht.
Wissenschaftliche Leitlinien für die Einreichung und Bewertung von Multi- Strain-Dossiers sind von der Agentur zu verabschieden. Das Verfahren für die Einreichung und Bewertung eines Multi-Strain-Dossiers richtet sich nach den Leitlinien, die die Kommission unter folgendem Titel veröffentlicht hat: Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Union, Band 6B, Mitteilung an die Antragsteller.
2. Homöopathische tierarzneimittel
In diesem Abschnitt werden die spezifischen Bestimmungen zur Anwendung von Titel I Teile 2 und 3 bei homöopathischen Arzneimitteln, wie in Artikel 1 Absatz 8 definiert, ausgeführt.
TEIL 2
Die Bestimmungen von Teil 2 gelten für die Unterlagen, die gemäß Artikel 18 für die vereinfachte Registrierung von in Artikel 17 Absatz 1 genannten homöopathischen Tierarzneimitteln sowie für die Genehmigung weiterer in Artikel 19 Absatz 1 genannter homöopathischer Tierarzneimittel eingereicht wurden, mit den nachstehend aufgeführten Änderungen.
a) Terminologie
Die lateinische Bezeichnung der im Antragsdossier beschriebenen homöopathischen Ursubstanz muss mit der lateinischen Bezeichnung des Europäischen Arzneibuchs oder — sollte diese darin fehlen — eines amtlichen Arzneibuchs eines Mitgliedstaats übereinstimmen. Gegebenenfalls ist anzugeben, welche traditionellen Benennungen in den einzelnen Mitgliedstaaten verwendet werden.
b) Kontrolle der Ausgangsstoffe
Die dem Antrag beigefügten Angaben und Unterlagen zu den Ausgangsstoffen, d. h. zu allen verwendeten Stoffen, einschließlich der Rohstoffe und Zwischenprodukte bis hin zur endgültigen Verdünnung, die in dem homöopathischen Fertigtierarzneimittel verarbeitet werden sollen, sind durch zusätzliche Daten zur homöopathischen Ursubstanz zu ergänzen.
Die allgemeinen Qualitätsanforderungen gelten für sämtliche Ausgangs- und Rohstoffe sowie für alle Zwischenschritte des Herstellungsprozesses bis hin zur endgültigen Verdünnung, die in dem homöopathischen Fertigarzneimittel verarbeitet werden sollen. Falls ein toxischer Bestandteil enthalten ist, sollte dieser möglichst in der endgültigen Verdünnung kontrolliert werden. Ist dies aufgrund des hohen Verdünnungsgrades jedoch nicht möglich, ist dieser toxische Bestandteil üblicherweise in einem früheren Stadium zu kontrollieren. Jeder Herstellungsschritt von den Ausgangsstoffen bis hin zur endgültigen Verdünnung, die in dem Fertigerzeugnis verarbeitet werden sollen, ist vollständig zu beschreiben.
Im Fall von Verdünnungen sollten die Verdünnungsschritte in Übereinstimmung mit den homöopathischen Herstellungsverfahren erfolgen, die in der einschlägigen Monographie des Europäischen Arzneibuchs oder, falls dort nicht vorhanden, in einem offiziellen Arzneibuch eines Mitgliedstaats festgelegt sind.
c) Kontrollprüfungen des Fertigarzneimittels
Die allgemeinen Qualitätsanforderungen gelten für das fertige homöopathische Tierarzneimittel. Jede Ausnahme ist vom Antragsteller hinreichend zu begründen.
Die Identität und der Gehalt aller toxikologisch relevanten Bestandteile sind zu bestimmen. Lässt sich begründen, dass eine Identitäts-/Gehaltsbestimmung aller toxikologisch relevanten Bestandteile z. B. wegen ihrer Verdünnung im Fertigarzneimittel nicht möglich ist, so ist die Qualität durch eine vollständige Validierung des Herstellungs- und Verdünnungsprozesses nachzuweisen.
d) Haltbarkeitsversuche
Die Haltbarkeit des Fertigarzneimittels ist nachzuweisen. Haltbarkeitsdaten der homöopathischen Ursubstanzen sind in der Regel auch auf daraus gewonnene Verdünnungen/Potenzierungen übertragbar. Ist aufgrund des Verdünnungsgrades keine Identitäts-/Gehaltsbestimmung möglich, dann können die Haltbarkeitsdaten der Darreichungsform berücksichtigt werden.
TEIL 3
Unbeschadet der Bestimmungen der Verordnung (EWG) Nr. 2377/90 für in den homöopathischen Ursubstanzen enthaltene Stoffe, die zur Verabreichung an zur Nahrungsmittelerzeugung genutzte Tiere bestimmt sind, gelten die Vorschriften von Teil 3 für das vereinfachte Registrierungsverfahren für homöopathische Tierarzneimittel gemäß Artikel 17 Absatz 1 dieser Richtlinie mit folgender Spezifikation.
Jegliches Fehlen von Informationen ist zu begründen; z. B. ist darzulegen, warum ein annehmbarer Unbedenklichkeitsgrad begründet werden kann, obwohl manche Untersuchungen fehlen.
ANHANG III
VERZEICHNIS DER VERPFLICHTUNGEN GEMÄß ARTIKEL 136 ABSATZ 1
Verpflichtung, als Antragsteller angemessene Informationen und Unterlagen gemäß Artikel 6 Absatz 4 vorzulegen;
Verpflichtung, in einem gemäß Artikel 62 übermittelten Antrag die in Absatz 2 Buchstabe b dieses Artikels genannten Daten vorzulegen;
Verpflichtung, die Anforderungen gemäß Artikel 23 und Artikel 25 zu erfüllen;
Verpflichtung, die Bedingungen der Zulassung des Tierarzneimittels gemäß Artikel 36 Absatz 1 einzuhalten;
Verpflichtung, gemäß Artikel 58 Absatz 3 etwaige Änderungen der Zulassungsbedingungen vorzunehmen, die erforderlich sind, um den Stand der Technik und den Fortschritt der Wissenschaft zu berücksichtigen und die Herstellung und Kontrolle des Tierarzneimittels nach allgemein anerkannten wissenschaftlichen Methoden sicherzustellen;
Verpflichtung, die Fachinformation, die Packungsbeilage und die Kennzeichnung gemäß Artikel 58 Absatz 4 auf dem aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand zu halten;
Verpflichtung, in der Produktdatenbank die Daten, an denen seine zugelassenen Tierarzneimittel in Verkehr gebracht werden und Informationen über die Verfügbarkeit der einzelnen Tierarzneimittel in jedem einschlägigen Mitgliedstaat sowie gegebenenfalls die Daten einer Aussetzung bzw. einer Anordnung des Ruhens oder eines Widerrufs der betroffenen Zulassungen und Daten zum Verkaufsvolumen des Arzneimittels gemäß Artikel 58 Absätze 6 und 11 zu erfassen;
Verpflichtung, gemäß Artikel 58 Absatz 9 auf Ersuchen einer zuständigen Behörde oder der Agentur bis zu der in dem Ersuchen angegebenen Frist Daten vorzulegen, aus denen hervorgeht, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis weiterhin positiv ist;
Verpflichtung, gemäß Artikel 58 Absatz 10 alle neuen Informationen vorzulegen, die eine Änderung der Zulassungsbedingungen nach sich ziehen könnten, alle Verbote oder Beschränkungen durch die zuständigen Behörden jedes Landes bekannt zu geben, in dem das Tierarzneimittel in Verkehr gebracht wird, oder sämtliche Informationen vorzulegen, die die Beurteilung der Risiken und des Nutzens des betreffenden Arzneimittels beeinflussen könnten;
Verpflichtung, das Tierarzneimittel gemäß dem Inhalt der Fachinformation sowie der Etikettierung und Packungsbeilage, die in der Zulassung angeführt sind, in Verkehr zu bringen;
Verpflichtung, gemäß Artikel 76 Absatz 2 alle mutmaßlich unerwünschten Ereignisse für ihre Tierarzneimittel zu erfassen;
Verpflichtung, zusätzlich zu den in Artikel 73 Absatz 2 aufgeführten Daten bestimmte Pharmakovigilanz-Daten zu erheben und gemäß Artikel 76 Absatz 3 Überwachungsstudien nach dem Inverkehrbringen durchzuführen;
Verpflichtung, gemäß Artikel 77 Absatz 11 zu gewährleisten, dass öffentliche Mitteilungen betreffend Informationen über Pharmakovigilanz-Bedenken in objektiver und nicht irreführender Weise verfasst sind, und die Agentur über diese Mitteilungen in Kenntnis zu setzen;
Verpflichtung, gemäß Artikel 77 ein Pharmakovigilanz-System für die Wahrnehmung von Pharmakovigilanz-Aufgaben, etwa die Pflege einer Pharmakovigilanz- Stammdokumentation, zu betreiben;
Verpflichtung, gemäß Artikel 79 Absatz 6 auf Ersuchen der Agentur eine Kopie der Pharmakovigilanz-Stammdokumentation vorzulegen;
Verpflichtung, den Signalmanagementprozess durchzuführen und die Ergebnisse dieses Verfahrens gemäß Artikel 81 Absätze 1 und 2 durchzuführen;
Verpflichtung, der Agentur gemäß Artikel 82 Absatz 3 sämtliche zu der Befassung im Interesse der Union verfügbaren Informationen zu übermitteln.
ANHANG IV
ENTSPRECHUNGSTABELLE
Richtlinie 2001/82/EG |
Vorliegende Verordnung |
Artikel 1 |
Artikel 4 |
Artikel 2 Absatz 1 |
Artikel 2 Absatz 1 |
Artikel 2 Absatz 2 |
Artikel 3 |
Artikel 2 Absatz 3 |
Artikel 2 Absätze 2, 3 und 4 |
Artikel 3 |
Artikel 2 Absatz 4 |
Artikel 4 Absatz 2 |
Artikel 5 Absatz 6 |
Artikel 5 |
Artikel 5 |
Artikel 5 Absatz 1 Satz 2 |
Artikel 38 Absatz 3 |
Artikel 5 Absatz 2 |
Artikel 58 Absatz 1 |
Artikel 6 Absätze 1 und 2 |
Artikel 8 Absatz 3 |
Artikel 6 Absatz 3 |
Artikel 8 Absatz 4 |
Artikel 7 |
Artikel 116 |
Artikel 8 |
Artikel 116 |
Artikel 8 Satz 3 |
|
Artikel 9 |
Artikel 9 |
Artikel 10 |
Artikel 112 |
Artikel 11 |
Artikel 113, 114 und 115 |
Artikel 12 |
Artikel 8 |
Artikel 13 Absatz 1 |
Artikel 18 |
Artikel 13 Absatz 2 |
Artikel 4 Absätze 8 und 9 |
Artikel 13 Absätze 3 und 4 |
Artikel 19 |
Artikel 13 Absatz 5 |
Artikel 38, 39 und 40 |
Artikel 13 Absatz 6 |
Artikel 41 |
Artikel 13a |
Artikel 22 |
Artikel 13b |
Artikel 20 |
Artikel 13c |
Artikel 21 |
Artikel 14 |
Artikel 35 |
Artikel 16 |
Artikel 85 |
Artikel 17 |
Artikel 86 |
Artikel 18 |
Artikel 87 |
Artikel 19 |
Artikel 85 |
Artikel 20 |
Artikel 85 |
Artikel 21 Absatz 1 |
Artikel 47 |
Artikel 21 Absatz 2 |
Artikel 46 |
Artikel 22 |
Artikel 48 |
Artikel 23 |
Artikel 28 und 29 |
Artikel 24 |
Artikel 30 |
Artikel 25 |
Artikel 33 |
Artikel 26 Absatz 3 |
Artikel 25 und 26 |
Artikel 27 |
Artikel 58 |
Artikel 27a |
Artikel 58 Absatz 6 |
Artikel 27b |
Artikel 60 |
Artikel 28 |
Artikel 5 Absatz 2 |
Artikel 30 |
Artikel 37 |
Artikel 31 |
Artikel 142 und 143 |
Artikel 32 |
Artikel 49 und 52 |
Artikel 33 |
Artikel 54 |
Artikel 35 |
Artikel 82 |
Artikel 36 |
Artikel 83 |
Artikel 37 |
Artikel 84 |
Artikel 38 |
Artikel 84 |
Artikel 39 |
Artikel 60 |
Artikel 40 |
Artikel 129 |
Artikel 44 |
Artikel 88 |
Artikel 45 |
Artikel 89 |
Artikel 46 |
Artikel 90 |
Artikel 47 |
Artikel 90 |
Artikel 48 |
Artikel 92 |
Artikel 49 |
Artikel 90 |
Artikel 50 |
Artikel 93 und 96 |
Artikel 50a |
Artikel 95 |
Artikel 51 |
Artikel 89 |
Artikel 52 |
Artikel 97 |
Artikel 53 |
Artikel 97 |
Artikel 55 |
Artikel 97 |
Artikel 56 |
Artikel 97 |
Artikel 58 |
Artikel 10 und 11 |
Artikel 59 |
Artikel 12 |
Artikel 60 |
Artikel 11 Absatz 4 |
Artikel 61 |
Artikel 14 |
Artikel 64 |
Artikel 16 |
Artikel 65 |
Artikel 99 und 100 |
Artikel 66 |
Artikel 103 |
Artikel 67 |
Artikel 34 |
Artikel 68 |
Artikel 103 |
Artikel 69 |
Artikel 108 |
Artikel 70 |
Artikel 111 |
Artikel 71 |
Artikel 110 |
Artikel 72 |
Artikel 73 |
Artikel 73 |
Artikel 73 und 74 |
Artikel 74 |
Artikel 78 |
Artikel 75 |
Artikel 77 |
Artikel 76 |
Artikel 79 |
Artikel 78 Absatz 2 |
Artikel 130 |
Artikel 80 |
Artikel 123 |
Artikel 81 |
Artikel 127 |
Artikel 82 |
Artikel 128 |
Artikel 83 |
Artikel 129 und 130 |
Artikel 84 |
Artikel 134 |
Artikel 85 Absätze 1 und 2 |
Artikel 133 |
Artikel 85 Absatz 3 |
Artikel 119 und 120 |
Artikel 87 |
Artikel 79 Absatz 2 |
Artikel 88 |
Artikel 146 |
Artikel 89 |
Artikel 145 |
Artikel 90 |
Artikel 137 |
Artikel 93 |
Artikel 98 |
Artikel 95 |
Artikel 9 Absatz 2 |
Artikel 95a |
Artikel 117 |
( 1 ) Verordnung (EG) Nr. 1831/2003 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 22. September 2003 über Zusatzstoffe zur Verwendung in der Tierernährung (ABl. L 268 vom 18.10.2003, S. 29).
( 2 ) Verordnung (EU) Nr. 528/2012 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 22. Mai 2012 über die Bereitstellung auf dem Markt und die Verwendung von Biozidprodukten (ABl. L 167 vom 27.6.2012, S. 1).
( 3 ) Verordnung (EU) 2016/429 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 9. März 2016 zu Tierseuchen und zur Änderung und Aufhebung einiger Rechtsakte im Bereich der Tiergesundheit („Tiergesundheitsrecht“) (ABl. L 84 vom 31.3.2016, S. 1).
( 4 ) Richtlinie 2001/18/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. März 2001 über die absichtliche Freisetzung genetisch veränderter Organismen in die Umwelt und zur Aufhebung der Richtlinie 90/220/EWG des Rates (ABl. L 106 vom 17.4.2001, S. 1).
( 5 ) Richtlinie 96/22/EG des Rates vom 29. April 1996 über das Verbot der Verwendung bestimmter Stoffe mit hormonaler bzw. thyreostatischer Wirkung und von ß-Agonisten in der tierischen Erzeugung und zur Aufhebung der Richtlinien 81/602/EWG, 88/146/EWG und 88/299/EWG (ABl. L 125 vom 23.5.1996, S. 3).
( 6 ) Durchführungsbeschluss 2013/652/EU der Kommission vom 12. November 2013 zur Überwachung und Meldung von Antibiotikaresistenzen bei zoonotischen und kommensalen Bakterien (ABl. L 303 vom 14.11.2013, S. 26).
( 7 ) Richtlinie (EU) 2015/1535 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 9. September 2015 über ein Informationsverfahren auf dem Gebiet der technischen Vorschriften und der Vorschriften für die Dienste der Informationsgesellschaft (ABl. L 241 vom 17.9.2015, S. 1).
( 8 ) Richtlinie 2000/31/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 8. Juni 2000 über bestimmte rechtliche Aspekte der Dienste der Informationsgesellschaft, insbesondere des elektronischen Geschäftsverkehrs, im Binnenmarkt („Richtlinie über den elektronischen Geschäftsverkehr“) (ABl. L 178 vom 17.7.2000, S. 1).
( 9 ) Beschluss 94/358/EG des Rates vom 16. Juni 1994 zur Annahme des Übereinkommens über die Ausarbeitung eines Europäischen Arzneibuchs im Namen der Europäischen Gemeinschaft (ABl. L 158 vom 25.6.1994, S. 17).
( 10 ) Verordnung (EU) 2016/679 des Europäischen Parlaments und des Rates zum Schutz natürlicher Personen bei der Verarbeitung personenbezogener Daten, zum freien Datenverkehr und zur Aufhebung der Richtlinie 95/46/EG (Datenschutz-Grundverordnung) (ABl. L 119 vom 4.5.2016, S. 1).
( 11 ) Verordnung (EU) 2018/1725 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 23. Oktober 2018 zum Schutz natürlicher Personen bei der Verarbeitung personenbezogener Daten durch die Organe, Einrichtungen und sonstigen Stellen der Union, zum freien Datenverkehr und zur Aufhebung der Verordnung (EG) Nr. 45/2001 und des Beschlusses Nr. 1247/2002/EG (ABl. L 295 vom 21.11.2018, S. 39).
( 12 ) Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 der Kommission vom 24. November 2008 über die Prüfung von Änderungen der Zulassungen von Human- und Tierarzneimitteln (ABl. L 334 vom 12.12.2008, S. 7).
( 13 ) Verordnung (EG) Nr. 658/2007 der Kommission vom 14. Juni 2007 über finanzielle Sanktionen bei Verstößen gegen bestimmte Verpflichtungen im Zusammenhang mit Zulassungen, die gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates erteilt wurden (ABl. L 155 vom 15.6.2007, S. 10).
( *1 ) Dieser Anhang wird von der Kommission nach Maßgabe der Artikel 146 und 153 geändert werden. Alle Bezugnahmen auf Artikel oder auf „diese/die vorliegende Richtlinie“ in diesem Anhang sind als Bezugnahmen auf die Richtlinie 2001/82/EC zu verstehen, es sei denn, es wird ausdrücklich anders bestimmt.
( 14 ) ABl. L 228 vom 17.8.1991, S. 70.
( 15 ) ABl. L 50 vom 20.2.2004, S. 44.
( 16 ) ABl. L 50 vom 20.2.2004, S. 28.
( 17 ) ABl. L 358 vom 18.12.1986, S. 1.
( 18 ) ABl. L 159 vom 27.6.2003, S. 1.
( 19 ) ABl. L 159 vom 27.6.2003, S. 24.
( 20 ) ABl. L 106 vom 17.4.2001, S. 1.
( 21 ) ABl. L 136 vom 30.4.2004, S. 1.
( 22 ) ABl. L 311 vom 28.11.2001, S. 67.
( 23 ) ABl. L 11 vom 14.1.1978, S. 18.
( 24 ) ABl. L 226 vom 22.9.1995, S. 1.
( 25 ) ABl. C 24 vom 28.1.2004, S. 6.
( 26 ) ABl. L 224 vom 18.8.1990, S. 1.
( 27 ) ABl. L 325 vom 12.12.2003, S. 31.