52025XC05045

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Document 52025XC05045

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MITTEILUNG DER KOMMISSION — Ausführliche Leitlinien zu den verschiedenen Kategorien von Änderungen, zur Handhabung der in den Kapiteln II, IIa, III und IV der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 der Kommission über die Prüfung von Änderungen der Zulassungen von Humanarzneimitteln festgelegten Verfahren und zu den gemäß diesen Verfahren einzureichenden Unterlagen

C/2025/6264

ABl. C, C/2025/5045, 22.9.2025, ELI: http://data.europa.eu/eli/C/2025/5045/oj (BG, ES, CS, DA, DE, ET, EL, EN, FR, GA, HR, IT, LV, LT, HU, MT, NL, PL, PT, RO, SK, SL, FI, SV)

ELI: http://data.europa.eu/eli/C/2025/5045/oj

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Amtsblatt
der Europäischen Union

Reihe C

C/2025/5045

22.9.2025

MITTEILUNG DER KOMMISSION

Ausführliche Leitlinien zu den verschiedenen Kategorien von Änderungen, zur Handhabung der in den Kapiteln II, IIa, III und IV der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 der Kommission über die Prüfung von Änderungen der Zulassungen von Humanarzneimitteln festgelegten Verfahren und zu den gemäß diesen Verfahren einzureichenden Unterlagen

(C/2025/5045)

INHALT

EINFÜHRUNG

ANLEITUNG FÜR DIE VERFAHRENSTECHNISCHE HANDHABUNG VON ZULASSUNGSÄNDERUNGEN

Einreichung eines Änderungsantrags

2.1.

Geringfügige Änderungen des Typs IA

2.2.

Geringfügige Änderungen des Typs IB

2.3.

Größere Änderungen des Typs II

2.4.

Erweiterungen

2.5.

Jährliche Aktualisierung von Grippeimpfstoffen und Coronavirus-Impfstoffen für den Menschen

2.6.

Impfstoffe für den Menschen zur Bewältigung einer potenziellen oder ordnungsgemäß festgestellten gesundheitlichen Notlage in der Union

2.7.

Notfallmaßnahmen

2.8.

Übereinstimmungserklärung nach der Verordnung über Kinderarzneimittel

ANLEITUNG FÜR DAS VERFAHREN ZUR ARBEITSTEILUNG

3.1.

Einreichung von Änderungsanträgen im Verfahren zur Arbeitsteilung

3.2.

Beurteilung von nicht im zentralisierten Verfahren zugelassenen Arzneimitteln im Wege der Arbeitsteilung

3.3.

Ergebnis der Beurteilung von nicht im zentralisierten Verfahren zugelassenen Arzneimitteln im Wege der Arbeitsteilung

3.4.

Beurteilung von im zentralisierten Verfahren zugelassenen Arzneimitteln im Verfahren zur Arbeitsteilung

3.5.

Ergebnis der Beurteilung von im zentralisierten Verfahren zugelassenen Arzneimitteln im Wege der Arbeitsteilung

ANHANG

1. EINFÜHRUNG

Die Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 der Kommission vom 24. November 2008 über die Prüfung von Änderungen der Zulassungen von Humanarzneimitteln in ihrer geänderten Fassung (1) (im Folgenden „Änderungsverordnung“), regelt das Verfahren für die Änderung von Zulassungen.

Nach Artikel 4 der Änderungsverordnung muss die Kommission Leitlinien (i) für die verschiedenen Kategorien von Änderungen, (ii) für die Handhabung der in den Kapiteln II, IIa, III und IV der Änderungsverordnung festgelegten Verfahren sowie (iii) für die gemäß diesen Verfahren einzureichenden Unterlagen erstellen.

Diese Leitlinien beziehen sich auf Änderungen der Zulassungen von Arzneimitteln, die gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates (2) sowie der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates (3) erteilt wurden. Die Auslegung und die Anwendung der Änderungsverordnung sollen durch diese Leitlinien erleichtert werden. In den Leitlinien wird die Anwendung der maßgeblichen Verfahren eingehend erläutert; außerdem werden die Schritte von der Einreichung einer Änderungsmitteilung oder eines Änderungsantrags bis zum endgültigen Ergebnis des Antragsverfahrens beschrieben.

Im Anhang dieser Leitlinien wird die Einstufung von Änderungen in die Kategorien nach Artikel 2 der Änderungsverordnung behandelt: geringfügige Änderungen des Typs IA, geringfügige Änderungen des Typs IB und größere Änderungen des Typs II. Ferner enthält er gegebenenfalls weitere Einzelheiten zu den wissenschaftlichen Daten, die für bestimmte Änderungen vorzulegen sind, und zu der Art und Weise, wie diese Daten dokumentiert werden sollten.

Die Änderungsverordnung wurde 2021 und 2024 jeweils durch die Delegierte Verordnung (EU) 2021/756 der Kommission (4) bzw. durch die Delegierte Verordnung (EU) 2024/1701 der Kommission (5) geändert, um für mehr Effizienz zu sorgen, den Verwaltungsaufwand für die pharmazeutische Industrie zu verringern und die Ressourcen der zuständigen Behörden durch vereinfachte und gestraffte Verfahren besser zu nutzen und auf diese Weise einheitliche Qualitäts-, Wirksamkeits- und Unbedenklichkeitsstandards für Arzneimittel zu gewährleisten.

Die vorliegenden Leitlinien treten an die Stelle der ausführlichen Leitlinien zu den verschiedenen Kategorien von Änderungen, zur Handhabung der in den Kapiteln II, IIa, III und IV der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 vom 24. November 2008 über die Prüfung von Änderungen der Zulassungen von Human- und Tierarzneimitteln festgelegten Verfahren und zu den gemäß diesen Verfahren einzureichenden Unterlagen aus dem Jahr 2013 (6) (im Folgenden „Leitlinien aus dem Jahr 2013“).

Die vorliegenden Leitlinien tragen der 2024 vorgenommenen Änderung der Änderungsverordnung Rechnung und gelten ab dem 15. Januar 2026. Vor diesem Datum eingereichte Anträge sollten den Leitlinien aus dem Jahr 2013 entsprechen.

Die vorliegenden Leitlinien werden gemäß Artikel 4 der Änderungsverordnung aktualisiert, wobei die Empfehlungen der Agentur zu unvorhergesehenen Änderungen gemäß Artikel 5 berücksichtigt werden, die zu neuen Einstufungen von Änderungen führen.

Die elektronische Fassung der vorliegenden Leitlinien, die gegebenenfalls neue Einstufungen von Änderungen und Aktualisierungen der Leitlinien enthält, wird von der Kommission auf ihrer Website veröffentlicht.

Die in diesen Leitlinien verwendeten Begriffe sind in der Richtlinie 2001/83/EG, der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 und der Änderungsverordnung definiert.

Für die Zwecke dieser Leitlinien bezeichnet:

„zentralisiertes Verfahren“ das Verfahren zur Erteilung von Zulassungen gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004;

„Verfahren der gegenseitigen Anerkennung“ und „dezentralisiertes Verfahren“ das Verfahren zur Erteilung von Zulassungen gemäß Kapitel 4 der Richtlinie 2001/83/EG;

„rein nationales Verfahren“ das Verfahren zur Erteilung von Zulassungen durch einen Mitgliedstaat gemäß der Richtlinie 2001/83/EG außerhalb des Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung und des dezentralisierten Verfahrens;

„im zentralisierten Verfahren zugelassene Arzneimittel“ alle Zulassungen, die nach dem oben beschriebenen zentralisierten Verfahren erteilt wurden;

„im einzelstaatlichen Verfahren zugelassene Arzneimittel“ alle Zulassungen, die nach dem oben beschriebenen Verfahren der gegenseitigen Anerkennung, dem dezentralisierten Verfahren und dem rein nationalen Verfahren erteilt wurden;

„Änderungen im Rahmen des Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung“ die Änderungsverfahren im Zusammenhang mit Anträgen betreffend Zulassungen, die wie oben beschrieben gemäß Kapitel 4 der Richtlinie 2001/83/EG (d. h sowohl im Rahmen des „Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung“ als auch im Rahmen des „dezentralisierten Verfahrens“) erteilt wurden;

„betroffene Mitgliedstaaten“ im Einklang mit Artikel 2 Absatz 6 der Änderungsverordnung einen Mitgliedstaat, dessen zuständige Behörde eine Zulassung für das betreffende Arzneimittel erteilt hat;

„betreffende Mitgliedstaaten“ alle betroffenen Mitgliedstaaten außer dem Referenzmitgliedstaat;

„zuständige nationale Behörde“ die zuständige Behörde des Mitgliedstaats, der eine Zulassung im Rahmen eines rein nationalen Verfahrens im Einklang mit Artikel 2 Absatz 9 der Änderungsverordnung erteilt hat;

„die Agentur“ die Europäische Arzneimittel-Agentur;

„maßgebliche Behörde“ die zuständige Behörde jedes betroffenen Mitgliedstaats oder — im Falle von im zentralisierten Verfahren zugelassenen Arzneimitteln — die Agentur; und

„Referenzbehörde“ im Zusammenhang mit dem Verfahren zur erweiterten Zusammenfassung oder dem Verfahren zur Arbeitsteilung die Agentur, wenn es sich bei mindestens einer der betreffenden Zulassungen um eine im Wege des zentralisierten Verfahrens erteilte Zulassung handelt, oder die zuständige Behörde des Mitgliedstaats, die vom Zulassungsinhaber ausgewählt wurde und dieser Wahl zugestimmt hat oder — in den übrigen Fällen — von der Koordinierungsgruppe ausgewählt wurde, wenn keine der zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten bereit ist, als Referenzbehörde zu fungieren.

2. ANLEITUNG FÜR DIE VERFAHRENSTECHNISCHE HANDHABUNG VON ZULASSUNGSÄNDERUNGEN

In Zulassungen werden die Bedingungen beschrieben, unter denen ein Arzneimittel in der EU in Verkehr gebracht werden darf. Sie umfassen:

—

eine Entscheidung bzw. einen Beschluss der maßgeblichen Behörde über die Erteilung der Zulassung (einschließlich der Fachinformation und jeglicher Bedingungen, Verpflichtungen oder Beschränkungen, denen die Zulassung unterliegt, oder Änderungen der Etikettierung oder der Packungsbeilage im Zusammenhang mit Änderungen der Fachinformation) und

—

ein technisches Dossier mit den vom Zulassungsinhaber nach Artikel 8 Absatz 3 bis Artikel 11 der Richtlinie 2001/83/EG und nach Anhang I der genannten Richtlinie, nach Artikel 6 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 und nach Artikel 7 der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 des Europäischen Parlaments und des Rates (7) vorgelegten Daten.

Die Änderungsverordnung regelt die Verfahren für die Änderung einer Entscheidung bzw. eines Beschlusses über die Erteilung der Zulassung und die Änderung des technischen Dossiers.

Änderungen der Etikettierung oder der Packungsbeilage, die nicht in Zusammenhang mit der Fachinformation stehen, unterliegen nicht den Verfahren der Änderungsverordnung; in diesem Fall sollte stattdessen das Verfahren gemäß Artikel 61 Absatz 3 der Richtlinie 2001/83/EG angewandt werden.

Diese Leitlinien betreffen folgende in Artikel 2 der Änderungsverordnung definierte Kategorien von Änderungen:

—	geringfügige Änderungen des Typs IA,

—	geringfügige Änderungen des Typs IB,

—	größere Änderungen des Typs II,

—	Erweiterungen und,

—	Notfallmaßnahmen.

Einreichung eines Änderungsantrags

Ein Änderungsantrag ist gemäß den Anweisungen der maßgeblichen Behörde elektronisch im eCTD-Format (8) zu stellen und muss die Unterlagen gemäß Anhang IV der Änderungsverordnung enthalten; sie sind unter Beachtung der Überschriften und der Nummerierung gemäß Band 2B „Notice to applicants“ der Veröffentlichung „The rules governing medicinal products in the European Union“ (im Folgenden „EU-CTD-Format“) (9) wie folgt vorzulegen:

—	ein Anschreiben;

—

das ausgefüllte elektronische EU-Formular des Änderungsantrags (im Folgenden „eAF“) (abrufbar unter https://esubmission.ema.europa.eu), einschließlich (i) genauer Angaben zu den betreffenden Zulassungen, (ii) einer Beschreibung aller eingereichten einzelnen Änderungen, (iii) des im Anhang dieser Leitlinien festgelegten Änderungscodes, seiner elektronischen Fassung oder einer Empfehlung gemäß Artikel 5 der Änderungsverordnung und (iv) ggf. der Bestätigung, dass alle Dokumentationsanforderungen erfüllt sind;

—

für alle im Antrag enthaltenen Änderungen eine detaillierte aktuelle/vorgeschlagene Tabelle. Wenn sich eine Änderung aus einer anderen Änderung ergibt oder mit ihr zusammenhängt, sollte der Zusammenhang dieser Änderungen im entsprechenden Abschnitt des eAF beschrieben werden. Gilt eine Änderung als nicht eingestuft, ist eine ausführliche Begründung für ihre Einreichung als geringfügige Änderung des Typs IB (oder als größere Änderung des Typs II auf Antrag des Zulassungsinhabers bei der Einreichung der Änderung) erforderlich. Wird eine geringfügige Änderung des Typs IA eingereicht, sind das Datum ihrer Durchführung sowie die Bestätigung erforderlich, dass alle Bedingungen erfüllt sind;

—

die einschlägigen Unterlagen oder Daten zur Begründung der vorgeschlagenen Änderung; gegebenenfalls sollten auch etwaige im Anhang dieser Leitlinien genannte Unterlagen vorgelegt werden. Wenn sich die Änderung auf die Fachinformation, auf die Etikettierung oder die Packungsbeilage eines im zentralisierten Verfahren zugelassenen Arzneimittels oder auf die mit ihm verbundenen Verpflichtungen und Bedingungen auswirkt, sollte die überarbeitete Fachinformation, die Etikettierung und die Packungsbeilage (im Folgenden „Produktinformation“) im geeigneten Format beigefügt werden. Bei geringfügigen Änderungen des Typs IA oder des Typs IB sollten zum Zeitpunkt der Einreichung auch Übersetzungen der Produktinformationen vorgelegt werden. In allen anderen Fällen sollten sie wie folgt vorgelegt werden: bei im zentralisierten Verfahren zugelassenen Arzneimitteln unmittelbar nach einem positiven Gutachten zum Verfahren oder beim Verfahren der gegenseitigen Anerkennung bzw. beim dezentralisierten Verfahren innerhalb von sieben (7) Tagen nach Abschluss des Verfahrens. Wenn sich die Änderung insgesamt auf die Gestaltung und die Lesbarkeit der äußeren Umhüllung und der Primärverpackung oder die Packungsbeilage auswirkt, sollten den maßgeblichen Behörden Muster oder Kopien vorgelegt werden.

—

Im Falle einer mehrere Zulassungen betreffenden (erweiterten) Zusammenfassung von Änderungen oder eines Verfahren zur Arbeitsteilung sollten ein gemeinsames Anschreiben und ein eAF zusammen mit Begleitunterlagen für jede beantragte Änderung und gegebenenfalls überarbeitete Produktinformationen für jedes betroffene Arzneimittel vorgelegt werden. Dies gestattet es den maßgeblichen Behörden, das Dossier jeder im Verfahren zur erweiterten Zusammenfassung oder im Verfahren zur Arbeitsteilung enthaltenen Zulassung anhand der betreffenden geänderten oder neuen Informationen zu aktualisieren.

—	Bei Änderungen, die von der zuständigen Behörde aufgrund neu vorgelegter Daten angefordert werden, z. B. gemäß Auflagen nach der Zulassung oder im Rahmen von Pharmakovigilanz-Pflichten, sollte dem Anschreiben eine Abschrift der Anforderung beigefügt werden;

—

im Falle einer größeren Änderung des Typs II oder einer Erweiterung der Zulassung sollten gegebenenfalls eine Aktualisierung oder Ergänzung der kompletten qualitätsbezogenen Zusammenfassungen sowie der nichtklinischen und klinischen Übersichten vorgelegt werden. Selbst wenn nur ein einziger nichtklinischer oder klinischer Studienbericht vorgelegt wird, sollte eine Zusammenfassung in Modul 2 aufgenommen werden;

—

im Falle einer Erweiterung der Zulassung sollte die Datengrundlage für die vorgeschlagene Erweiterung vorgelegt werden. Eine Anleitung für die geeigneten zusätzlichen Studien, die für Erweiterungsanträge erforderlich sind, findet sich in Kapitel 1 Anhang II von Band 2A der Mitteilung an die Antragsteller (10). Darüber hinaus sollte ein vollständiges Modul 1 vorgelegt werden, wobei gegebenenfalls zu begründen ist, weshalb Daten oder Unterlagen in dem jeweiligen Abschnitt von Modul 1 fehlen.

Weitere Einzelheiten zu den technischen Anforderungen an die Einreichung von Änderungsanträgen sind auf den Websites der Agentur und der Koordinierungsgruppe (im Folgenden „CMDh“) (11) zu finden.

Auf Aufforderung der maßgeblichen Behörde übermittelt der Zulassungsinhaber umgehend jegliche Informationen im Zusammenhang mit der Durchführung einer bestimmten Änderung.

Es gilt, dass eine verschiedene Änderungstypen umfassende Zusammenfassung von Änderungen entsprechend dem „höchsten“ darin auftretenden Änderungstyp zu beantragen und zu behandeln ist.

In begründeten Fällen können die Agentur bzw. die CMDh bekannt geben, in welchen Fällen zusammenhängende Änderungen möglicherweise in einem einzigen Änderungsantrag ohne Zusammenfassung eingereicht werden können.

2.1. Geringfügige Änderungen des Typs IA

Dieser Abschnitt enthält eine Anleitung zur Anwendung der Artikel 7, 7a, 8, 11, 13a, 13d, 13e, 14, 17, 23 und 24 der Änderungsverordnung auf geringfügige Änderungen des Typs IA.

In der Änderungsverordnung und im Anhang dieser Leitlinien ist eine Liste von Änderungen zusammengestellt, die als geringfügige Änderungen des Typs IA zu betrachten sind.

Im Anhang dieser Leitlinien wird erläutert, welche Bedingungen eine Änderung erfüllen muss, damit das Verfahren einer Typ-IA-Mitteilung zum Tragen kommt, und welche geringfügigen Änderungen des Typs IA unverzüglich nach ihrer Durchführung mitgeteilt werden müssen.

2.1.1. Einreichung von geringfügigen Änderungen des Typs IA

Geringfügige Änderungen des Typs IA können von einem Zulassungsinhaber auch dann durchgeführt werden, wenn zuvor keine Prüfung durch die zuständigen Behörden erfolgt ist. Eine Mitteilung über die geringfügige Änderung des Typs IA ist jedoch innerhalb von 12 Monaten nach der Durchführung gleichzeitig an alle maßgeblichen Behörden zu richten.

Geringfügige Änderungen des Typs IA, die gemäß dem Anhang dieser Leitlinien einer umgehenden Mitteilung bedürfen, sind dagegen direkt nach ihrer Durchführung einzureichen, um die kontinuierliche Überwachung des Arzneimittels zu gewährleisten.

2.1.1.1. Zusammenfassung

Gemäß Artikel 7 Absatz 2 und Artikel 13d Absatz 2 der Änderungsverordnung („Zusammenfassung“) kann der Zulassungsinhaber mehrere geringfügige Änderungen des Typs IA, die dieselbe Zulassung betreffen, in einer einzigen Mitteilung zusammenfassen. Bei rein nationalen Verfahren können in einer solchen Mitteilung auch eine oder mehrere identische geringfügige Änderungen des Typs IA, die mehrere in demselben Mitgliedstaat erteilte Zulassungen betreffen, zusammengefasst werden.

Ohne Genehmigung der maßgeblichen Behörden darf eine Zusammenfassung geringfügiger Änderungen des Typs IA, die keiner umgehenden Mitteilung bedürfen (und nur eine einzige Zulassung betreffen), unabhängig von der Art des Zulassungsverfahrens nur im Rahmen einer jährlichen Aktualisierung erfolgen, wie nachstehend beschrieben (siehe Abschnitt 2.1.1.3).

2.1.1.2. Erweiterte Zusammenfassung

Darüber hinaus kann gemäß Artikel 7a der Änderungsverordnung eine Gruppe geringfügiger Änderungen des Typs IA in einer einzigen Mitteilung für mehrere Zulassungen desselben Zulassungsinhabers zusammengefasst werden, sofern die mitgeteilten Änderungen für alle betroffenen Zulassungen identisch sind („erweiterte Zusammenfassung“). Eine erweiterte Zusammenfassung ist in folgenden Fällen möglich:

—

Eine oder mehrere geringfügige Änderungen des Typs IA, die in den Kapiteln E und Q des Anhangs dieser Leitlinien aufgeführt sind, werden zum gleichen Zeitpunkt mitgeteilt und betreffen mehrere Zulassungen, die nach dem Verfahren der gegenseitigen Anerkennung, dem dezentralisierten Verfahren oder dem rein nationalen Verfahren in mehreren Mitgliedstaaten erteilt wurden.

—

Eine oder mehrere geringfügige Änderungen des Typs IA werden zum gleichen Zeitpunkt mitgeteilt und betreffen mehrere Zulassungen, die nach dem Verfahren der gegenseitigen Anerkennung oder dem dezentralisierten Verfahren erteilt wurden, und der Referenzmitgliedstaat für diese Verfahren ist jeweils identisch.

—	Eine oder mehrere geringfügige Änderungen des Typs IA werden zum gleichen Zeitpunkt mitgeteilt und betreffen mehrere Zulassungen, die nach dem zentralisierten Verfahren erteilt wurden.

—

Eine oder mehrere Änderungen des Typs IA werden zum gleichen Zeitpunkt mitgeteilt und betreffen mehrere Zulassungen, die nach dem Verfahren der gegenseitigen Anerkennung, dem dezentralisierten Verfahren oder dem rein nationalen Verfahren in mehreren Mitgliedstaaten erteilt wurden, sofern die Referenzbehörde in Absprache mit den betroffenen Behörden der vorgeschlagenen erweiterten Zusammenfassung zustimmt.

Eventuell werden diese Fälle in Zukunft aufgrund der im Laufe der Zeit gesammelten Erfahrungen durch weitere Fälle ergänzt; in diesem Fall werden auf den Websites der Agentur und der CMDh entsprechende operative Anleitungen bereitgestellt.

2.1.1.3. Jährliche Aktualisierung geringfügiger Änderungen des Typs IA, die keiner umgehenden Mitteilung bedürfen

Geringfügige Änderungen des Typs IA, die keiner umgehenden Mitteilung bedürfen, werden gesammelt und folgendermaßen eingereicht i) als jährliche Aktualisierung, ii) als Teil einer Zusammenfassung zusammen mit Änderungen anderer Typen (wie in Abschnitt 2.2.1 und 2.3.1 der Leitlinien beschrieben) oder iii) als Teil einer erweiterten Zusammenfassung (wie oben in Abschnitt 2.1.1.2 beschrieben). Bei mehr als einer geringfügigen Änderung des Typs IA muss die jährliche Aktualisierung die oben genannten Bedingungen für Zusammenfassungen bzw. erweiterte Zusammenfassungen erfüllen.

Ausnahmsweise können Einzeleinreichungen einer oder mehrerer geringfügiger Änderungen des Typs IA von der maßgeblichen Behörde unter Berücksichtigung der auf den Websites der Agentur und der CMDh aufgeführten Fälle angenommen werden.

2.1.2. Überprüfung geringfügiger Änderungen des Typs IA im Rahmen des Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung und des rein nationalen Verfahrens

Der Referenzmitgliedstaat oder die zuständige Behörde eines Mitgliedstaats überprüft die geringfügige Änderung des Typs IA innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt.

Spätestens am 30. Tag unterrichtet der Referenzmitgliedstaat oder die zuständige Behörde eines Mitgliedstaats den Zulassungsinhaber und gegebenenfalls die betreffenden Mitgliedstaaten über das Ergebnis dieser Überprüfung. Wenn die Zulassung Änderungen der Entscheidung bzw. des Beschlusses über die Erteilung dieser Zulassung erforderlich macht, müssen alle betroffenen Mitgliedstaaten die Entscheidung bzw. den Beschluss über die Erteilung der Zulassung binnen sechs (6) Monaten nach dem Eingang des Ergebnisses der Überprüfung entsprechend der angenommenen Änderung ändern; diese Bestimmung gilt mit der Maßgabe, dass die für die Änderung der Zulassung erforderlichen Unterlagen an die betroffenen Mitgliedstaaten geschickt wurden.

Werden eine oder mehrere geringfügige Änderungen des Typs IA als Bestandteil einer einzigen Mitteilung eingereicht, wird dem Zulassungsinhaber mitgeteilt, welche Änderungen bei der Überprüfung angenommen oder abgelehnt wurden. Der Zulassungsinhaber muss die Durchführung abgelehnter Änderungen unverzüglich einstellen.

2.1.3. Überprüfung geringfügiger Änderungen des Typs IA im Rahmen des zentralisierten Verfahrens

Die Agentur überprüft die geringfügige Änderung des Typs IA innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt und übermittelt dem Berichterstatter eine Abschrift der geringfügigen Änderung des Typs IA zur Information.

Spätestens am 30. Tag unterrichtet die Agentur den Zulassungsinhaber über das Ergebnis ihrer Überprüfung. Wenn die Agentur zu einem positiven Ergebnis gelangt ist und nach der Entscheidung bzw. nach dem Beschluss der Kommission über die Erteilung der Zulassung Änderungen erforderlich sind, unterrichtet die Agentur die Kommission entsprechend und übermittelt die überarbeiteten Unterlagen. Die Kommission aktualisiert dann die Entscheidung bzw. den Beschluss über die Erteilung der Zulassung binnen 12 Monaten.

Werden eine oder mehrere geringfügige Änderungen des Typs IA als Bestandteil einer einzigen Mitteilung eingereicht, teilt die Agentur dem Zulassungsinhaber unmissverständlich mit, welche Änderungen bei der Überprüfung angenommen oder abgelehnt wurden. Der Zulassungsinhaber muss die Durchführung abgelehnter Änderungen unverzüglich einstellen.

2.2. Geringfügige Änderungen des Typs IB

Dieser Abschnitt enthält eine Anleitung zur Anwendung der Artikel 7, 9, 11, 13b, 13d, 13e, 15, 17, 23 und 24 der Änderungsverordnung auf geringfügige Änderungen des Typs IB.

In der Änderungsverordnung und im Anhang dieser Leitlinien ist eine Liste von Änderungen zusammengestellt, die als geringfügige Änderungen des Typs IB zu betrachten sind. Solche Änderungen sind vor ihrer Durchführung mitzuteilen. Nach Bestätigung des Erhalts einer gültigen Mitteilung und der Unterrichtung über die Einleitung des Verfahrens muss der Zulassungsinhaber 30 Tage abwarten, bevor er die Änderung durchführt, um sicherzustellen, dass die Mitteilung von den maßgeblichen Behörden als annehmbar erachtet wird.

2.2.1. Einreichung von geringfügigen Änderungen des Typs IB

Mitteilungen über geringfügige Änderungen des Typs IB sind vom Zulassungsinhaber an alle maßgeblichen Behörden gleichzeitig zu übermitteln.

2.2.1.1. Zusammenfassung

Die Zulassungsinhaber können mehrere geringfügige Änderungen des Typs IB, die jeweils dieselbe Zulassung betreffen, in einer einzigen Mitteilung zusammenfassen oder alternativ können sie eine oder mehrere geringfügige Änderungen des Typs IB mit anderen geringfügigen Änderungen, die jeweils dieselbe Zulassung betreffen, in einer Mitteilung zusammenfassen, wenn einer der Fälle nach Anhang III der Änderungsverordnung gegeben ist oder wenn dies zuvor mit dem Referenzmitgliedstaat, der zuständigen nationalen Behörde oder der Agentur vereinbart wurde.

Bei nach rein nationalen Verfahren zugelassenen Arzneimitteln kann der Zulassungsinhaber auch mehrere geringfügige Änderungen des Typs IB zusammenfassen, die unterschiedliche Zulassungen in einem einzelnen Mitgliedstaat betreffen, oder er kann eine oder mehrere geringfügige Änderungen des Typs IB mit anderen geringfügigen Änderungen zusammenfassen, die unterschiedliche Zulassungen in einem einzelnen Mitgliedstaat betreffen; diese Bestimmung gilt mit der Maßgabe, dass i) die Änderungen bei allen betroffenen Zulassungen identisch sind, ii) dass die Änderungen zum gleichen Zeitpunkt an die zuständige nationale Behörde übermittelt werden und iii) dass die zuständige nationale Behörde der Zusammenfassung zuvor zugestimmt hat.

2.2.1.2. Arbeitsteilung

Wenn dieselbe geringfügige Änderung des Typs IB oder dieselbe Zusammenfassung von geringfügigen Änderungen, wie oben beschrieben, mehrere Zulassungen desselben Zulassungsinhabers betrifft, muss der Zulassungsinhaber diese Änderungen als einen einzigen Antrag im Wege der Arbeitsteilung (siehe Abschnitt 3 zum Thema „Arbeitsteilung“) einreichen. Wurden eine oder mehrere Änderungen in einem einzigen Antrag im Wege der Arbeitsteilung eingereicht, enthält der Antrag jedoch nicht alle betroffenen Zulassungen desselben Zulassungsinhabers, muss dieser seinen Antrag nachbessern.

2.2.2. Überprüfung von Änderungen des Typs IB im Rahmen des Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung und des rein nationalen Verfahrens

Bei Mitteilungen über geringfügige Änderungen der Meldung des Typs IB wird wie folgt verfahren:

Vor Beginn des Verfahrens prüft der Referenzmitgliedstaat bzw. die zuständige nationale Behörde innerhalb von sieben (7) Tagen, ob die vorgeschlagene Änderung als geringfügige Änderung des Typs IB betrachtet werden kann und ob die Mitteilung gültig ist („Validierung“).

Wird die vorgeschlagene Änderung gemäß dem Anhang dieser Leitlinien (einschließlich aktualisierter elektronischer Fassungen dieser Leitlinien) oder in einer Empfehlung gemäß Artikel 5 der Änderungsverordnung nicht als geringfügige Änderung des Typs IB betrachtet oder eingestuft und ist der Referenzmitgliedstaat bzw. die zuständige nationale Behörde der Auffassung, dass sie erhebliche Auswirkungen auf die Qualität, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit des Arzneimittels haben kann, werden der Zulassungsinhaber und gegebenenfalls die betreffenden Mitgliedstaaten unverzüglich unterrichtet. In solchen Fällen wird der Zulassungsinhaber aufgefordert, seinen Antrag entsprechend den Anforderungen für eine größere Änderung des Typs II nachzubessern und zu ergänzen. Nach Erhalt des gültigen überarbeiteten Änderungsantrags wird das Verfahren zur Beurteilung einer größeren Änderung des Typs II eingeleitet (siehe Abschnitt 2.3.2).

Ist der Referenzmitgliedstaat bzw. die zuständige nationale Behörde der Auffassung, dass die vorgeschlagene Änderung als geringfügige Änderung des Typs IB betrachtet werden kann, wird der Zulassungsinhaber von dem Ergebnis der Validierung und den Beginn des Verfahrens in Kenntnis gesetzt.

Innerhalb von 30 Tagen nach Bestätigung des Erhalts einer gültigen Mitteilung und nach Unterrichtung über die Einleitung des Verfahrens teilt die zuständige Behörde dem Zulassungsinhaber das Ergebnis des Verfahrens mit. Hat die zuständige Behörde dem Zulassungsinhaber nicht innerhalb von 30 Tagen nach Beginn des Verfahrens das Ergebnis des Verfahrens übermittelt, gilt die Mitteilung als angenommen.

Im Falle eines negativen Ergebnisses kann der Zulassungsinhaber aufgefordert werden, die Mitteilung innerhalb von 30 Tagen nachzubessern und dabei die Gründe für dieses Ergebnis zu berücksichtigen. Tut der Zulassungsinhaber dies nicht, gilt die Änderung als abgelehnt.

Innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt der nachgebesserten Mitteilung unterrichtet der Referenzmitgliedstaat bzw. die zuständige nationale Behörde den Zulassungsinhaber über die Annahme oder Ablehnung der Änderung und begründet gegebenenfalls ein negatives Ergebnis. Dies wird gegebenenfalls den betreffenden Mitgliedstaaten mitgeteilt.

Wurde eine Zusammenfassung geringfügiger Änderungen als Bestandteil einer einzigen Mitteilung eingereicht, teilt der Referenzmitgliedstaat bzw. die zuständige nationale Behörde dem Zulassungsinhaber und den betreffenden Mitgliedstaaten mit, welche Änderungen angenommen oder abgelehnt wurden. Der Zulassungsinhaber hat während des Verfahrens und vor Abschluss der Überprüfung durch den Referenzmitgliedstaat oder die zuständige nationale Behörde die Möglichkeit, einzelne Änderungen aus dieser Zusammenfassung von Änderungen zurückzuziehen.

Erforderlichenfalls ändern die maßgeblichen Behörden die Zulassung innerhalb von sechs (6) Monaten nach Abschluss des Verfahrens. Angenommene geringfügige Änderungen des Typs IB können jedoch durchgeführt werden, ohne dass eine Änderung der Zulassung abgewartet werden muss.

2.2.3. Überprüfung geringfügiger Änderungen des Typs IB im Rahmen des zentralisierten Verfahrens

Die Agentur verfährt mit Mitteilungen geringfügiger Änderungen des Typs IB wie folgt:

Vor Beginn des Verfahrens prüft die Agentur innerhalb von sieben (7) Tagen, ob die vorgeschlagene Änderung als geringfügige Änderung des Typs IB betrachtet werden kann und ob die Mitteilung gültig ist („Validierung“).

Wird die vorgeschlagene Änderung gemäß dem Anhang dieser Leitlinien (einschließlich aktualisierter elektronischer Fassungen dieser Leitlinien) oder in einer Empfehlung gemäß Artikel 5 der Änderungsverordnung nicht als geringfügige Änderung des Typs IB betrachtet oder eingestuft und ist die Agentur der Auffassung, dass sie erhebliche Auswirkungen auf die Qualität, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit des Arzneimittels haben kann, wird der Zulassungsinhaber über das negative Ergebnis unterrichtet. In solchen Fällen wird der Zulassungsinhaber aufgefordert, seinen Antrag entsprechend den Anforderungen für eine größere Änderung des Typs II nachzubessern und zu ergänzen. Nach Erhalt des gültigen überarbeiteten Änderungsantrags wird das Verfahren zur Beurteilung einer größeren Änderung des Typs II eingeleitet (siehe Abschnitt 2.3.5).

Ist die Agentur der Auffassung, dass die vorgeschlagene Änderung als geringfügige Änderung des Typs IB betrachtet werden kann, wird der Zulassungsinhaber von dem Ergebnis der Validierung und dem Beginn des Verfahrens in Kenntnis gesetzt.

Der Berichterstatter wird in die Überprüfung der Mitteilung der geringfügigen Änderung Typs IB einbezogen.

Innerhalb von 30 Tagen nach Bestätigung des Erhalts einer gültigen Mitteilung und nach Unterrichtung über die Einleitung des Verfahrens teilt die Agentur dem Zulassungsinhaber das Ergebnis mit. Hat die Agentur dem Zulassungsinhaber nicht innerhalb von 30 Tagen nach Beginn des Verfahrens das Ergebnis des Verfahrens übermittelt, gilt die Mitteilung als angenommen.

Bei einem negativen Ergebnis wird der Zulassungsinhaber gegebenenfalls aufgefordert, die Mitteilung innerhalb von 30 Tagen nachzubessern und dabei die Gründe für das negative Ergebnis gebührend zu berücksichtigen. Wenn der Zulassungsinhaber die Mitteilung nicht wie verlangt innerhalb von 30 Tagen nachbessert, wird die Mitteilung abgelehnt.

Innerhalb von 30 Tagen nach Eingang der nachgebesserten Mitteilung teilt die Agentur dem Zulassungsinhaber mit, ob die Änderung angenommen oder abgelehnt wurde, einschließlich der Gründe für ein negatives Ergebnis.

Wird eine Zusammenfassung geringfügiger Änderungen als Bestandteil einer einzigen Mitteilung eingereicht, teilt die Agentur dem Zulassungsinhaber mit, welche Änderungen angenommen oder abgelehnt wurden. Der Zulassungsinhaber hat während des Verfahrens und vor Abschluss der Überprüfung durch die Agentur die Möglichkeit, einzelne Änderungen aus der Zusammenfassung von Änderungen zurückzuziehen.

Wenn das Gutachten der Agentur positiv ausgefallen ist und die Änderung sich auf die Entscheidung bzw. den Beschluss der Kommission über die Erteilung der Zulassung auswirkt, unterrichtet die Agentur die Kommission und übermittelt die betreffenden Unterlagen. Erforderlichenfalls ändert die Kommission die Zulassung binnen 12 Monaten. Die angenommene geringfügige Änderung des Typs IB kann jedoch durchgeführt werden, ohne dass eine Änderung der Entscheidung bzw. des Beschlusses der Kommission über die Erteilung der Zulassung abgewartet werden muss. Die vereinbarten Änderungen werden in die Anhänge aller laufenden oder späteren Regelungsverfahren aufgenommen, die eine Entscheidung bzw. einen Beschlusses der Kommission erforderlich machen.

2.3. Größere Änderungen des Typs II

Dieser Abschnitt enthält eine Anleitung zur Anwendung der Artikel 7, 10, 11, 13, 13c, 13d, 13e, 16, 17, 23 und 24 der Änderungsverordnung auf größere Änderungen des Typs II.

In der Änderungsverordnung und im Anhang dieser Leitlinien ist eine Liste von Änderungen zusammengestellt, die als größere Änderungen des Typs II zu betrachten sind. Die Durchführung dieser größeren Änderungen bedarf der Genehmigung der maßgeblichen Behörden.

2.3.1. Einreichung größerer Änderungen des Typs II

Anträge auf größere Änderungen des Typs II müssen vom Zulassungsinhaber gleichzeitig bei allen maßgeblichen Behörden eingereicht werden.

2.3.1.1. Zusammenfassung

Die Zulassungsinhaber können mehrere größere Änderungen des Typs II, die jeweils dieselbe Zulassung betreffen, in einem einzigen Antrag zusammenfassen oder alternativ können sie eine oder mehrere größere Änderungen des Typs II mit anderen geringfügigen Änderungen, die jeweils dieselbe Zulassung betreffen, in einem Antrag zusammenfassen, wenn einer der Fälle nach Anhang III der Änderungsverordnung gegeben ist oder wenn dies zuvor mit dem Referenzmitgliedstaat, der zuständigen nationalen Behörde oder der Agentur vereinbart wurde.

Bei nach rein nationalen Verfahren zugelassenen Arzneimitteln kann der Zulassungsinhaber auch mehrere größere Änderungen des Typs II zusammenfassen, die unterschiedliche Zulassungen in einem einzelnen Mitgliedstaat betreffen, oder er kann eine oder mehrere größere Änderungen des Typs II mit anderen geringfügigen Änderungen zusammenfassen, die unterschiedliche Zulassungen in einem einzelnen Mitgliedstaat betreffen; diese Bestimmung gilt mit der Maßgabe, dass i) die Änderungen bei allen betroffenen Zulassungen identisch sind, ii) dass die Änderungen zum gleichen Zeitpunkt an die zuständige nationale Behörde übermittelt werden, und iii) dass die zuständige nationale Behörde der Zusammenfassung zuvor zugestimmt hat.

2.3.1.2. Arbeitsteilung

Wenn dieselbe größere Änderung des Typs II oder dieselbe Zusammenfassung von Änderungen, wie oben beschrieben, mehrere Zulassungen desselben Zulassungsinhabers betrifft, muss der Zulassungsinhaber diese Änderungen als einen einzigen Antrag im Wege der Arbeitsteilung (siehe Abschnitt 3 zum Thema „Arbeitsteilung“) einreichen. Wurden eine oder mehrere Änderungen in einem einzigen Antrag im Wege der Arbeitsteilung eingereicht, enthält der Antrag jedoch nicht alle betroffenen Zulassungen desselben Zulassungsinhabers, muss dieser seinen Antrag nachbessern.

2.3.2. Überprüfung von größeren Änderungen des Typs II im Rahmen des Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung und des rein nationalen Verfahrens

Nach Erhalt wird mit einem Antrag auf eine Änderung des Typs II wie folgt verfahren:

Vor Beginn des Verfahrens bestätigt der Referenzmitgliedstaat bzw. die zuständige nationale Behörde den Eingang eines gültigen Antrags auf eine größere Änderung des Typs II. Gegebenenfalls werden auch der Zulassungsinhaber und die betreffenden Mitgliedstaaten vor dem Beginn des Verfahrens über den Zeitplan unterrichtet.

Bei einem Verfahren der gegenseitigen Anerkennung erstellt der Referenzmitgliedstaat entsprechend dem mitgeteilten Zeitplan einen Entwurf des Beurteilungsberichts und fasst einen Beschluss über den Antrag. Diese werden dann dem Zulassungsinhaber zur Information und den betreffenden Mitgliedstaaten zur Stellungnahme übermittelt; die betreffenden Mitgliedstaaten übersenden ihre Stellungnahmen binnen der im Zeitplan genannten Fristen an den Referenzmitgliedstaat.

Während des Verfahrens können der Referenzmitgliedstaat bzw. die zuständige nationale Behörde den Zulassungsinhaber auffordern, zusätzliche Informationen vorzulegen; das Verfahren wird bis zum Eingang dieser zusätzlichen Informationen ausgesetzt.

2.3.3. Ergebnis der Überprüfung von Änderungen des Typs II im Rahmen des Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung

Nachdem er die Antwort des Zulassungsinhabers erhalten hat, erstellt der Referenzmitgliedstaat den Entwurf des Beurteilungsberichts und des Beschlusses über den Antrag und übermittelt die Entwürfe den betreffenden Mitgliedstaaten zur Stellungnahme und dem Zulassungsinhaber zur Information.

Innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt des Beurteilungsberichts und des Beschlusses erkennen die betreffenden Mitgliedstaaten den Beschluss an und unterrichten den Referenzmitgliedstaat entsprechend, es sei denn, es wird eine potenzielle schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit festgestellt, die einer Anerkennung durch einen betreffenden Mitgliedstaat entgegensteht. Der fragliche Mitgliedstaat muss den Referenzmitgliedstaat innerhalb von 30 Tagen unterrichten und eine eingehende Begründung seiner Einschätzung vorlegen.

Der Referenzmitgliedstaat verweist den Antrag dann an die Koordinierungsgruppe, die die strittigen Fragen gemäß Artikel 29 Absätze 3, 4 und 5 der Richtlinie 2001/83/EG prüft, und unterrichtet den Zulassungsinhaber und die betreffenden Mitgliedstaaten entsprechend. Der Zulassungsinhaber ist nicht berechtigt, eine Befassung zu veranlassen.

Wird ein Antrag in Verbindung mit zusammengefassten Änderungen und mindestens einer größeren Änderung des Typs II an die Koordinierungsgruppe verwiesen, wird der Beschluss über die Änderungen, die nicht Gegenstand des jeweiligen Befassungsverfahrens sind, bis zum Abschluss des Befassungsverfahrens ausgesetzt. Dies gilt auch für Befassungen des Ausschusses für Humanarzneimittel (im Folgenden „der Ausschuss“) gemäß den Artikeln 32 bis 34 der Richtlinie 2001/83/EG. Allerdings befassen sich die Koordinierungsgruppe und gegebenenfalls der Ausschuss nicht mit allen in der Zusammenfassung enthaltenen Änderungen, sondern nur mit den Änderungen, bei denen eine schwerwiegende Gefahr für die menschliche Gesundheit festgestellt wurde.

Der Referenzmitgliedstaat unterrichtet den Zulassungsinhaber und die betreffenden Mitgliedstaaten über die Annahme oder Ablehnung der Änderung, einschließlich der Gründe für ein negatives Ergebnis.

Wurden mehrere größere Änderungen des Typs II oder eine Zusammenfassung aus größeren Änderungen des Typs II mit anderen geringfügigen Änderungen in einem einzigen Antrag eingereicht, teilt der Referenzmitgliedstaat den Zulassungsinhabern und den betreffenden Mitgliedstaaten mit, welche Änderungen angenommen oder abgelehnt wurden. Der Zulassungsinhaber hat während des Verfahrens und vor dem Abschluss des Verfahrens durch den Referenzmitgliedstaat die Möglichkeit, einzelne Änderungen aus der Zusammenfassung von Änderungen zurückzuziehen.

Nachdem der Zulassungsinhaber durch den Referenzmitgliedstaat über die Genehmigung der Änderung unterrichtet wurde, kann die genehmigte größere Änderung des Typs II innerhalb von 30 Tagen durchgeführt werden, wenn dem betroffenen Mitgliedstaat die erforderlichen Dokumente für die Anpassung der Zulassung übermittelt wurden. Wenn ein Antrag Gegenstand eines Befassungsverfahrens war, darf die Änderung erst dann durchgeführt werden, wenn die Änderung im Befassungsverfahren angenommen wurde. Die in der Zusammenfassung enthaltenen Änderungen, die nicht Gegenstand eines Befassungsverfahrens waren, können jedoch durchgeführt werden, wenn der Referenzmitgliedstaat dem zugestimmt hat.

Nach Annahme der Änderungen passen die zuständigen Behörden der betroffenen Mitgliedstaaten die Zulassung erforderlichenfalls an die Änderungen an; diese Bestimmung gilt mit der Maßgabe, dass den betroffenen Mitgliedstaaten die für die Änderung der Zulassung erforderlichen Unterlagen übermittelt wurden.

Änderungen, die Fragen der Unbedenklichkeit berühren, müssen unverzüglich durchgeführt werden.

2.3.4. Ergebnis der Überprüfung von größeren Änderungen des Typs II im Rahmen des rein nationalen Verfahrens

Nach Erhalt der Antwort des Zulassungsinhabers fasst die zuständige nationale Behörde ihren Beschluss über den Antrag und teilt dem Zulassungsinhaber mit, ob die Änderung angenommen oder abgelehnt wurde, einschließlich der Gründe für ein negatives Ergebnis.

Wurden mehrere größere Änderungen des Typs II oder eine Zusammenfassung größerer Änderungen des Typs II mit anderen geringfügigen Änderungen als ein einziger Antrag eingereicht, teilt die zuständige nationale Behörde dem Zulassungsinhaber mit, welche Änderungen angenommen oder abgelehnt wurden. Der Zulassungsinhaber hat während des Verfahrens und vor Abschluss der Überprüfung durch die zuständige nationale Behörde die Möglichkeit, einzelne Änderungen aus der Zusammenfassung von Änderungen zurückzuziehen.

Nach Annahme der Änderung durch die zuständige Behörde des Mitgliedstaats ändert diese innerhalb von zwei Monaten erforderlichenfalls die Zulassung, um der Änderung Rechnung zu tragen, sofern ihr die für die Änderung der Zulassung erforderlichen Unterlagen übermittelt wurden.

Die angenommene größere Änderung des Typs II kann durchgeführt werden, nachdem der Zulassungsinhaber durch die zuständige nationale Behörde über die Annahme der Änderung unterrichtet wurde; diese Bestimmung gilt mit der Maßgabe, dass die für die Änderung der Zulassung erforderlichen Unterlagen übermittelt wurden.

Änderungen, die Fragen der Unbedenklichkeit berühren, müssen unverzüglich durchgeführt werden.

2.3.5. Überprüfung von größeren Änderungen des Typs II im Rahmen des zentralisierten Verfahrens

Nach Erhalt verfährt die Agentur mit einem Antrag auf eine Änderung des Typs II wie folgt:

Vor Beginn des Verfahrens bestätigt die Agentur den Eingang eines gültigen Antrags auf eine größere Änderung des Typs II. Der Zulassungsinhaber wird zu Verfahrensbeginn über den Zeitplan unterrichtet.

Die Agentur erstellt einen Beurteilungsbericht sowie ein Gutachten zu dem Antrag. Während des Verfahrens kann die Agentur den Zulassungsinhaber auffordern, zusätzliche Informationen vorzulegen; das Verfahren wird bis zum Eingang dieser zusätzlichen Informationen ausgesetzt.

Die Fristen für die Beurteilung der Antworten durch den Ausschuss hängen von der Komplexität und dem Umfang der vom Zulassungsinhaber zur Verfügung zu stellenden Daten ab. Der Zeitplan für die Beurteilung findet sich auf der Website der Agentur.

Auf Antrag des Ausschusses oder des Zulassungsinhabers kann gegebenenfalls auch eine mündliche Anhörung stattfinden.

2.3.6. Ergebnis der Überprüfung von größeren Änderungen des Typs II im Rahmen des zentralisierten Verfahrens

Nach der Annahme eines Gutachtens teilt die Agentur dem Zulassungsinhaber innerhalb von 15 Tagen mit, ob das Gutachten positiv oder negativ ausgefallen ist, einschließlich der Gründe für ein negatives Gutachten.

Wurden mehrere größere Änderungen des Typs II oder eine Zusammenfassung größerer Änderungen des Typs II mit anderen geringfügigen Änderungen als ein einziger Antrag eingereicht, gibt die Agentur ein Gutachten zum Ausgang des Verfahrens ab. Dieses Gutachten enthält eine Liste der als nicht annehmbar betrachteten Änderungen. Der Zulassungsinhaber hat während des Verfahrens und vor Annahme des Gutachtens durch die Agentur die Möglichkeit, einzelne Änderungen aus der Zusammenfassung von Änderungen zurückzuziehen.

Das Verfahren zur Überprüfung von Gutachten nach Artikel 9 Absatz 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 gilt auch für Gutachten über größere Änderungen des Typs II.

Wenn die Agentur in ihrem Gutachten zu einem positiven Ergebnis gelangt und die Änderung die Bedingungen betrifft, unter denen die Kommission die Zulassung erteilt hat, übermittelt die Agentur der Kommission zum einen ihr Gutachten unter Nennung der Gründe für ihre Bewertung und zum anderen die erforderlichen Unterlagen für die Änderung der Zulassung.

In den in Artikel 23 Absatz 1 Buchstabe a der Änderungsverordnung genannten Fällen ändert die Kommission die Zulassung binnen zwei Monaten nach Erhalt des Gutachtens und der einschlägigen Informationen.

Bei sonstigen Änderungen ändert die Kommission die Entscheidung bzw. den Beschluss über die Erteilung der Zulassung binnen 12 Monaten.

Eine angenommene größere Änderung des Typs II, die einer Änderung einer Entscheidung bzw. eines Beschlusses der Kommission über die Erteilung einer Zulassung binnen zwei Monaten bedarf, kann erst dann durchgeführt werden, wenn der Zulassungsinhaber über die Entscheidung bzw. den Beschluss der Kommission unterrichtet wurde. Wenn die Änderung der Entscheidung bzw. des Beschlusses über die Erteilung der Zulassung nicht binnen zwei Monaten vorgenommen werden muss oder wenn die angenommene Änderung sich nicht auf die Bedingungen für diese Entscheidung bzw. diesen Beschluss auswirkt, kann die Änderung durchgeführt werden, sobald der Zulassungsinhaber von der Agentur darüber unterrichtet wurde, dass die Agentur zu einem positiven Gutachten gelangt ist.

Änderungen, die Fragen der Unbedenklichkeit berühren, müssen unverzüglich durchgeführt werden.

2.4. Erweiterungen

In Anhang I der Änderungsverordnung ist festgelegt, welche Änderungen als Erweiterungen gelten. Gemäß Artikel 19 der Änderungsverordnung wird ein Erweiterungsantrag nach demselben Verfahren beurteilt wie die Erstzulassung, auf die er sich bezieht. Eine Zulassungserweiterung erfolgt entweder in Form einer Neuzulassung oder wird in die Erstzulassung aufgenommen, auf die sie sich bezieht.

Erweiterungsanträge sind vom Zulassungsinhaber an alle maßgeblichen Behörden gleichzeitig zu übermitteln.

Die Zulassungsinhaber können mehrerer Erweiterungen in einem einzigen Antrag zusammenfassen oder alternativ können sie eine oder mehrere Erweiterungen mit einer oder mehreren anderen Änderungen, die jeweils dieselbe Zulassung betreffen, zusammenfassen, wenn einer der Fälle nach Anhang III der Änderungsverordnung gegeben ist oder wenn dies zuvor mit dem Referenzmitgliedstaat, der zuständigen nationalen Behörde oder der Agentur vereinbart wurde. In der Änderungsverordnung ist nicht vorgesehen, dass Anträge auf Erweiterungen im Wege des Verfahrens zur Arbeitsteilung bearbeitet werden.

2.5. Jährliche Aktualisierung von Grippeimpfstoffen und Coronavirus-Impfstoffen für den Menschen

Dieser Abschnitt enthält eine Anleitung zur Anwendung der Artikel 12, 13f und 18 der Änderungsverordnung auf die jährliche Aktualisierung von Grippeimpfstoffen für den Menschen.

Für den zur jährlichen Aktualisierung des Grippeimpfstoffs für den Menschen erforderlichen jährlichen Wirkstoffwechsel sowie im Hinblick auf die Einhaltung der Empfehlung der EU hinsichtlich der Virusstämme für die bevorstehende Saison steht ein spezielles Eilverfahren zur Verfügung.

Alle sonstigen Änderungen bei Grippeimpfstoffen für den Menschen unterliegen den in anderen Abschnitten dieser Leitlinien vorgesehenen Änderungsverfahren.

Das oben genannte Eilverfahren besteht aus zwei Stufen. In der ersten Stufe werden die administrativen und qualitätsbezogenen Datenelemente wie Fachinformation, Etikettierung und Packungsbeilage sowie die chemische, pharmazeutische und biologische Dokumentation bewertet. In der zweiten Stufe werden etwaige zusätzliche Daten bewertet.

Den Zulassungsinhabern wird empfohlen, die Einreichung der Anträge in Verbindung mit der jährlichen Impfstoffaktualisierung im Vorfeld mit dem Referenzmitgliedstaat, der zuständigen nationalen Behörde bzw. der Agentur zu besprechen.

Gegebenenfalls legt die Agentur ein Verfahren zur jährlichen Aktualisierung der Coronavirus-Impfstoffe für den Menschen fest. Dieses Verfahren gilt nach einer auf der Website der Agentur veröffentlichten Bekanntmachung. Die Bekanntmachung muss auch die Einzelheiten des Verfahrens, einschließlich des Zeitrahmens für die Antragstellung, enthalten.

Grippeimpfstoffe und Coronavirus-Impfstoffe für den Menschen können auch außerhalb des jährlichen Verfahrens aktualisiert werden. In solchen Fällen ist die maßgebliche Behörde vorab zu kontaktieren, um das Vorgehen, das Datenpaket (einschließlich Struktur und Inhalt von Modul 3) und den Zeitplan zu besprechen.

Darüber hinaus besteht gemäß Artikel 21 der Änderungsverordnung ein besonderes Dringlichkeitsverfahren für von der Kommission gemäß der Verordnung (EU) 2022/2371 des Europäischen Parlaments und des Rates (12) (siehe Abschnitt 2.6) festgestellte Pandemien durch das humane Influenzavirus und das humane Coronavirus.

2.5.1. Einreichung von Änderungsanträgen in Verbindung mit der jährlichen Aktualisierung von Grippeimpfstoffen für den Menschen

Anträge auf Änderungen, die durch die Änderung beim Wirkstoff zur jährlichen Aktualisierung des Grippeimpfstoffs für den Menschen bedingt sind, müssen beim Referenzmitgliedstaat und bei allen betreffenden Mitgliedstaaten bzw. bei der zuständigen nationalen Behörde oder bei der Agentur eingereicht werden.

2.5.2. Beurteilung von Änderungen im Hinblick auf die jährliche Aktualisierung von Grippeimpfstoffen für den Menschen im Rahmen des Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung

Der Referenzmitgliedstaat verfährt mit Anträgen auf jährliche Aktualisierung wie folgt:

Der Referenzmitgliedstaat bestätigt innerhalb von sieben (7) Tagen den Eingang eines gültigen Antrags und unterrichtet den Zulassungsinhaber und die betroffenen Mitgliedstaaten über den Beginn des Verfahrens.

Der Referenzmitgliedstaat erstellt einen Beurteilungsbericht und fasst einen Beschluss über den Antrag, wobei er zunächst die verwaltungstechnischen und die qualitätsbezogenen Daten berücksichtigt. Der Referenzmitgliedstaat übermittelt die Beurteilung sowie den Entwurf des Beschlusses gemäß der Änderungsverordnung innerhalb von 45 Tagen. Damit genügend Zeit für die Beurteilung zusätzlicher Daten (wie klinischer und haltbarkeitsbezogener Daten) bleibt, wird vom Referenzmitgliedstaat erwartet, dass er seine Beurteilung der verwaltungstechnischen und die qualitätsbezogenen Daten innerhalb von 30 Tagen nach Eingang eines gültigen Antrags abschließt.

Der Referenzmitgliedstaat kann den Zulassungsinhaber auffordern, zusätzliche Informationen wie klinische oder haltbarkeitsbezogene Daten vorzulegen; in diesem Fall informiert er die betreffenden Mitgliedstaaten. Mit der Übermittlung einer Aufforderung zur Vorlage zusätzlicher Informationen an den Zulassungsinhaber wird das Verfahren bis zum Eingang der angeforderten Informationen ausgesetzt.

Der Referenzmitgliedstaat übermittelt den betreffenden Mitgliedstaaten dann seinen Beurteilungsbericht und den Entwurf seines Beschlusses. Innerhalb von 12 Tagen nach deren Eingang fassen die betreffenden Mitgliedstaaten einen Beschluss und unterrichten den Zulassungsinhaber und den Referenzmitgliedstaat über diesen Beschluss.

2.5.3. Beurteilung von Änderungen im Hinblick auf die jährliche Aktualisierung von Grippeimpfstoffen für den Menschen im Rahmen des rein nationalen Verfahrens

Die zuständige nationale Behörde verfährt mit Anträgen auf jährliche Änderung von Grippeimpfstoffen für den Menschen wie folgt:

Die zuständige nationale Behörde bestätigt den Eingang eines gültigen Antrags auf jährliche Änderung eines Grippeimpfstoffs für den Menschen und unterrichtet den Zulassungsinhaber.

Die zuständige nationale Behörde kann den Zulassungsinhaber innerhalb der Beurteilungsfrist auffordern, zusätzliche Informationen wie klinische oder haltbarkeitsbezogene Daten vorzulegen; das Verfahren wird bis zum Eingang der angeforderten Informationen ausgesetzt.

Innerhalb von 45 Tagen nach Erhalt eines gültigen Antrags stellt die zuständige nationale Behörde die Beurteilung, einschließlich ihres Beschlusses über den Antrag, fertig und teilt dem Zulassungsinhaber mit, ob die Änderung angenommen oder abgelehnt wurde, einschließlich der Gründe für ein negatives Ergebnis.

2.5.4. Beurteilung von Änderungen im Hinblick auf die jährliche Aktualisierung von Grippeimpfstoffen und Coronavirus-Impfstoffen für den Menschen im Rahmen des zentralisierten Verfahrens

Die Agentur verfährt mit Anträgen auf jährliche Aktualisierung von Grippeimpfstoffen für den Menschen wie folgt:

Die Agentur bestätigt innerhalb von sieben Tagen den Empfang eines gültigen Antrags auf jährliche Änderung eines Grippeimpfstoffs für den Menschen und unterrichtet den Zulassungsinhaber über den Beginn des Verfahrens.

Die Agentur hat mit Beginn des Verfahrens bis zu 55 Tage Zeit, um den Antrag zu prüfen. Sie erstellt einen Beurteilungsbericht sowie ein Gutachten zu dem Antrag. Die Agentur kann den Zulassungsinhaber auffordern, zusätzliche Informationen wie klinische oder haltbarkeitsbezogene Daten vorzulegen; das Verfahren wird bis zum Eingang der angeforderten Informationen ausgesetzt.

Erforderlichenfalls kann die Kommission auf der Grundlage des Gutachtens der Agentur die Entscheidung bzw. den Beschluss über die Erteilung der Zulassung ändern.

Dieses Verfahren kann im Falle eines Coronavirus-Impfstoffs für den Menschen nach Veröffentlichung einer entsprechenden Bekanntmachung auf der Website der Agentur angewendet werden. Die Bekanntmachung muss die Einzelheiten des Verfahrens, einschließlich des Zeitplans für die Antragstellung, enthalten. Steht ein solches spezielles Verfahren nicht zur Verfügung, sollte mit einer Aktualisierung eines Coronavirus-Impfstoffs für den Menschen jeweils nach Abschnitt 2.6 verfahren werden.

2.6. Impfstoffe für den Menschen zur Bewältigung einer potenziellen oder ordnungsgemäß festgestellten gesundheitlichen Notlage in der Union

Gemäß den Anhängen I und II der Änderungsverordnung kann der Wirkstoff von zugelassenen Grippeimpfstoffen, Coronavirus-Impfstoffen oder anderen Impfstoffen für den Menschen, mit denen möglicherweise eine gesundheitliche Notlage in der Europäischen Union bewältigt werden kann, aktualisiert werden.

Wie in Anhang II dargelegt, werden solche Änderungen als größere Änderungen des Typs II eingestuft.

Den Zulassungsinhabern wird empfohlen, die Einreichung solcher Änderungen im Voraus mit der Agentur oder gegebenenfalls dem Referenzmitgliedstaat oder auch der zuständigen nationalen Behörde zu erörtern, um die Angemessenheit der Änderung des Wirkstoffs unter Berücksichtigung (i) der epidemiologischen Lage, (ii) der Dringlichkeit, (iii) des Datenpakets einschließlich der Struktur von Modul 3 und (iv) des zeitlichen Rahmens zu prüfen.

Alle anderen Änderungen von Grippeimpfstoffen, Coronavirus-Impfstoffen oder anderen Impfstoffen für den Menschen, mit denen möglicherweise eine gesundheitliche Notlage in der Union bewältigt werden kann, die nicht in direktem Zusammenhang mit einer Aktualisierung des Wirkstoffs stehen, erfolgen nach den in den übrigen Abschnitten dieser Leitlinien dargelegten einschlägigen Änderungsverfahren. Bei Coronavirus-Impfstoffen oder anderen Impfstoffen für den Menschen, mit denen möglicherweise eine gesundheitliche Notlage in der Union bewältigt werden kann, kann es vorbehaltlich der Zustimmung der maßgeblichen Behörden zulässig sein, den Wirkstoff im Rahmen derselben Zulassung hinzuzufügen. Dies kann dazu führen, dass verschiedene Versionen des Impfstoffs gleichzeitig vorliegen (z. B. verschiedene Serotypen, Stämme, Antigene oder codierenden Regionen oder Kombinationen von Serotypen, Stämmen, Antigenen oder codierenden Regionen).

Um die verschiedenen Versionen des Impfstoffs ordnungsgemäß differenzieren zu können und die Rückverfolgbarkeit und die Pharmakovigilanz-Überwachung zu erleichtern, verwenden die Zulassungsinhaber im Fantasienamen auch entsprechende Qualifikatoren oder Abkürzungen. Darüber hinaus ist es bei einem solchen gleichzeitigen Vorliegen verschiedener Versionen von zentraler Bedeutung, dass sich die Verpackung der verschiedenen Versionen des Impfstoffs unterscheidet.

Gemäß Artikel 21 der Änderungsverordnung kann die maßgebliche Behörde während einer von der Kommission gemäß der Verordnung (EU) 2022/2371 festgestellten gesundheitlichen Notlage ausnahmsweise und für einen begrenzten Zeitraum eine Änderung der Bedingungen der Zulassung für einen Humanimpfstoff gegen den Krankheitserreger, der die gesundheitliche Notlage ausgelöst hat, akzeptieren, auch wenn bestimmte pharmazeutische, nichtklinische oder klinische Daten fehlen.

2.7. Notfallmaßnahmen

Gemäß Artikel 22 der Änderungsverordnung kann der Zulassungsinhaber vorläufige „Notfallmaßnahmen“ ergreifen, wenn im Fall von Humanarzneimitteln eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit besteht.

Das bedeutet, dass vorläufige Änderungen der Bedingungen der Zulassung infolge neuer Informationen, die für die sichere Verwendung des jeweiligen Arzneimittels von Bedeutung sind, vorgenommen werden. Derartige Notfallmaßnahmen sind in der Folge über eine entsprechende Änderung der Zulassung einzuführen.

Der Zulassungsinhaber muss unverzüglich alle maßgeblichen Behörden über die einzuführenden Beschränkungen in Kenntnis setzen.

Werden von der maßgeblichen Behörde innerhalb von 24 Stunden nach Erhalt dieser Mitteilung keine Einwände erhoben, gelten die Notfallmaßnahmen als angenommen. Sie müssen nach einem zwischen dem Referenzmitgliedstaat, der zuständigen nationalen Behörde oder der Agentur und dem Zulassungsinhaber vereinbarten Zeitrahmen durchgeführt werden.

Notfallmaßnahmen können bei im zentralisierten Verfahren zugelassenen Arzneimitteln auch von der Kommission oder von den maßgeblichen Behörden angeordnet werden, wenn im Fall von Humanarzneimitteln eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit besteht.

Der entsprechende Änderungsantrag im Zusammenhang mit den Notfallmaßnahmen ist, unabhängig davon, ob die Notfallmaßnahmen vom Zulassungsinhaber beantragt oder von der Kommission oder den maßgeblichen Behörden der Mitgliedstaaten angeordnet werden, vom Zulassungsinhaber möglichst rasch innerhalb von 15 Tagen bei allen maßgeblichen Behörden einzureichen.

2.8. Übereinstimmungserklärung nach der Verordnung über Kinderarzneimittel

Die Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. Dezember 2006 über Kinderarzneimittel (13) (im Folgenden „Verordnung über Kinderarzneimittel“) sieht bei Fertigstellung eines pädiatrischen Prüfkonzepts und Aufnahme der Studienergebnisse in die Produktinformation nach Eingang der Übereinstimmungserklärung die Gewährung von Bonussen vor:

—

Gemäß Artikel 36 Absatz 1 der Verordnung über Kinderarzneimittel wird dem Inhaber eines ergänzenden Schutzzertifikats unter bestimmten Bedingungen, darunter die Aufnahme der in Artikel 28 Absatz 3 der Verordnung über Kinderarzneimittel genannten Erklärung (im Folgenden „Übereinstimmungserklärung“) in die Zulassung, eine sechsmonatige Verlängerung des Zeitraums nach der Verordnung (EG) Nr. 469/2009 des Europäischen Parlaments und des Rates (14) gewährt.

—

Nach Artikel 37 der Verordnung über Kinderarzneimittel wird dem Zulassungsinhaber einer Zulassung für ein Arzneimittel für seltene Leiden unter bestimmten Bedingungen (u. a. bei Aufnahme einer Erweiterung in die Übereinstimmungserklärung der Zulassung) eine Verlängerung der in Artikel 8 Absatz 1 der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates (15) vorgesehenen zehnjährigen Frist auf 12 Jahre gewährt.

Wurde ein Arzneimittel zugelassen, sieht Artikel 23a der Änderungsverordnung ein Verfahren zur Aufnahme einer Übereinstimmungserklärung in die Zulassung vor, sobald die Anforderungen der Verordnung über Kinderarzneimittel erfüllt sind. Die Übereinstimmungserklärung ist in die Änderung aufzunehmen, z. B., indem die Ergebnisse von im Zusammenhang mit dem pädiatrischen Prüfkonzept durchgeführten Studien nach Abschluss des pädiatrischen Prüfkonzepts bei der maßgeblichen Behörde eingereicht werden. Nachdem geprüft wurde, ob alle Anforderungen erfüllt sind, ist die Übereinstimmungserklärung von der maßgeblichen Behörde in das technische Dossier der Zulassung aufzunehmen.

Aus Gründen der Rechtssicherheit übermittelt die maßgebliche Behörde dem Zulassungsinhaber binnen 30 Tagen nach Abschluss der entsprechenden Beurteilung die Bestätigung, dass die Übereinstimmungserklärung in das technische Dossier aufgenommen wurde.

3. ANLEITUNG FÜR DAS VERFAHREN ZUR ARBEITSTEILUNG

Gemäß Artikel 20 der Änderungsverordnung müssen die Zulassungsinhaber Änderungen immer dann in einem einzigen Antrag einreichen, wenn es sich um dieselbe geringfügige Änderung des Typs IB, dieselbe größere Änderung des Typs II oder dieselbe Gruppe von Änderungen handelt, die einem der in Anhang III der Änderungsverordnung aufgeführten Fälle entspricht oder mit dem Referenzmitgliedstaat, der zuständigen nationalen Behörde bzw. der Agentur vereinbart wurde, und wenn diese keine Erweiterung umfasst und sich auf mehrere Zulassungen ein und desselben Inhabers in mehr als einem Mitgliedstaat bezieht, die in beliebiger Kombination im Rahmen des nationalen Verfahrens, des Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung, des dezentralisierten Verfahrens oder des zentralisierten Verfahren erteilt wurden.

Um Doppelarbeit bei der Beurteilung solcher Änderungen zu vermeiden, wurde ein Verfahren zur Arbeitsteilung eingeführt, demzufolge eine Behörde (die „Referenzbehörde“) die Änderung im Auftrag der übrigen betroffenen Behörden prüft. Betrifft das Verfahren mindestens eine im zentralisierten Verfahren erteilte Zulassung, fungiert die Agentur als Referenzbehörde. Betrifft das Verfahren zur Arbeitsteilung keine im zentralisierten Verfahren erteilte Zulassung, wählt der Zulassungsinhaber die Referenzbehörde aus. Ist keine der vom Zulassungsinhaber vorgeschlagenen zuständigen Behörden bereit, als Referenzbehörde zu fungieren, wählt die Koordinierungsgruppe die Referenzbehörde aus.

Voraussetzung für die Anwendung des Verfahrens zur Arbeitsteilung ist, dass jeweils dieselbe Änderung auf die unterschiedlichen betroffenen Arzneimittel zutrifft und eine mögliche produktspezifische Auswirkung nicht oder nur in begrenztem Umfang beurteilt werden muss. Aus diesem Grund kommt das Verfahren zur Arbeitsteilung nicht in Betracht, wenn „dieselbe“ Änderung verschiedener Zulassungen erfordert, dass für jedes einzelne betroffene Arzneimittel eine eigene Datengrundlage vorgelegt und eine jeweils spezifische Beurteilung vorgenommen wird.

In begründeten Fällen und vorbehaltlich der Zustimmung der zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten bzw. der Agentur können Zulassungsinhaber auch das in diesem Abschnitt festgelegte Verfahren zur Arbeitsteilung anwenden, wenn es sich um eine geringfügige Änderung des Typs IB, eine größere Änderung des Typs II oder eine Gruppe von Änderungen — von denen mindestens eine geringfügige Änderung des Typs IB oder eine größere Änderung des Typs II ist, die keine Erweiterung umfasst — handelt, die sich auf mehrere Zulassungen mehrerer Zulassungsinhaber in mehr als einem Mitgliedstaat bezieht.

3.1. Einreichung von Änderungsanträgen im Verfahren zur Arbeitsteilung

Eine Änderung oder eine Zusammenfassung von Änderungen, die mittels eines Antrags im Wege der Arbeitsteilung eingereicht werden, ist wie in Abschnitt 2 dargelegt und in Form eines umfassenden Gesamtpakets einzureichen, in dem sämtliche Änderungen aller Arzneimittel erfasst sind.

Anträge im Wege der Arbeitsteilung sind bei allen maßgeblichen Behörden einzureichen.

Verfahren zur Arbeitsteilung müssen dem Beurteilungszeitraum für die im Antrag enthaltene am höchsten eingestufte Art der Änderung entsprechen.

3.2. Beurteilung von nicht im zentralisierten Verfahren zugelassenen Arzneimitteln im Wege der Arbeitsteilung

Betrifft ein bevorstehendes Verfahren zur Arbeitsteilung keine im zentralisierten Verfahren erteilte Zulassung, unterrichtet der Zulassungsinhaber vor Einreichung des Antrags im Wege der Arbeitsteilung die als Referenzbehörde bevorzugte zuständige Behörde des Mitgliedstaats. Die ausgewählte Behörde bestätigt, dass sie bereit ist, als Referenzbehörde für den Zulassungsinhaber zu fungieren. Gemäß Artikel 20 Absatz 3 Unterabsatz 3 der Änderungsverordnung kann die Koordinierungsgruppe auf Ersuchen eine andere maßgebliche Behörde benennen, die die Referenzbehörde unterstützt. Ist keine der vom Zulassungsinhaber vorgeschlagenen zuständigen Behörden bereit, als Referenzbehörde zu fungieren, wird die Referenzbehörde von der Koordinierungsgruppe ausgewählt.

Nach Erhalt eines Antrags im Wege der Arbeitsteilung verfährt die Referenzbehörde mit dem Antrag wie folgt:

Die Referenzbehörde bestätigt den Empfang eines gültigen Antrags im Wege der Arbeitsteilung. Der Zulassungsinhaber und die betroffenen Mitgliedstaaten werden zu Verfahrensbeginn über den Zeitplan unterrichtet.

Die Referenzbehörde erstellt entsprechend diesem Zeitplan einen Entwurf des Gutachtens und übermittelt ihn den betreffenden Mitgliedstaaten sowie dem Zulassungsinhaber zur Information. Die betreffenden Mitgliedstaaten übermitteln ihre Stellungnahmen dann innerhalb der im Zeitplan vorgesehenen Fristen.

Die Referenzbehörde kann den Zulassungsinhaber im Rahmen des Verfahrens auffordern, zusätzliche Informationen vorzulegen; das Verfahren wird bis zum Eingang dieser zusätzlichen Informationen ausgesetzt.

3.3. Ergebnis der Beurteilung von nicht im zentralisierten Verfahren zugelassenen Arzneimitteln im Wege der Arbeitsteilung

Nach Eingang der beim Zulassungsinhaber angeforderten zusätzlichen Informationen stellt die Referenzbehörde ihr Gutachten zu dem Antrag fertig und unterrichtet die betreffenden Mitgliedstaaten und den Zulassungsinhaber.

Wenn das Gutachten zu einem positiven Ergebnis gelangt ist, sollte dem Gutachten gegebenenfalls eine Liste der als nicht annehmbar betrachteten Änderungen beigefügt werden. Bei einem negativen Ergebnis sollten die jeweiligen Gründe erläutert werden.

Gegebenenfalls erkennen die betreffenden Mitgliedstaaten das Gutachten innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt an und unterrichten die Referenzbehörde entsprechend, es sei denn, es wird eine potenzielle schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit festgestellt, die einer Anerkennung des Gutachtens der Referenzbehörde durch einen Mitgliedstaat entgegensteht. In diesem Fall muss der betreffende Mitgliedstaat die Referenzbehörde innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt des Gutachtens entsprechend unterrichten und eine eingehende Begründung seiner Einschätzung vorlegen.

Die Referenzbehörde befasst dann die Koordinierungsgruppe mit dem Antrag, die Artikel 29 Absätze 3, 4 und 5 der Richtlinie 2001/83/EG auf die strittigen Fragen anwendet, und unterrichtet den Zulassungsinhaber und die betroffenen Mitgliedstaaten entsprechend. Der Zulassungsinhaber ist nicht berechtigt, eine solche Befassung zu veranlassen.

Erfolgt eine Befassung der Koordinierungsgruppe, wird das Verfahren im Zusammenhang mit dem Beschluss über den Antrag im Wege der Arbeitsteilung bis zum Abschluss des Befassungsverfahrens ausgesetzt. Dies gilt auch für Befassungen des Ausschusses gemäß den Artikeln 32 bis 34 der Richtlinie 2001/83/EG.

Innerhalb von 30 Tagen nach Genehmigung des Gutachtens bzw. — bei Einleitung eines Befassungsverfahrens — innerhalb von 30 Tagen nach der Mitteilung über das Einvernehmen innerhalb der Koordinierungsgruppe bzw. über die Entscheidung oder den Beschluss der Kommission ändern die betroffenen Mitgliedstaaten die Zulassung entsprechend, sofern den betroffenen Mitgliedstaaten die erforderlichen Unterlagen für die Änderung der Zulassung übermittelt wurden.

Eine in einem Verfahren zur Arbeitsteilung angenommene geringfügige Änderung des Typs IB kann durchgeführt werden, sobald die Referenzbehörde ein positives Gutachten abgegeben hat.

In einem Verfahren zur Arbeitsteilung angenommene größere Änderungen des Typs II (einschließlich Änderungen, die Zusammenfassungen geringfügiger Änderungen des Typs IB enthalten) können innerhalb von 30 Tagen nach Eingang eines positiven Gutachtens der Referenzbehörde durchgeführt werden, wenn den betroffenen Mitgliedstaaten die erforderlichen Unterlagen zur Änderung der Zulassung übermittelt wurden. Wenn ein Antrag Gegenstand eines Befassungsverfahrens war, darf die Änderung erst dann durchgeführt werden, wenn die Änderung im Befassungsverfahren angenommen wurde.

3.4. Beurteilung von im zentralisierten Verfahren zugelassenen Arzneimitteln im Verfahren zur Arbeitsteilung

Betrifft ein bevorstehendes Verfahren zur Arbeitsteilung eine im zentralisierten Verfahren erteilte Zulassung, unterrichtet der Zulassungsinhaber vor Einreichung des Antrags im Wege der Arbeitsteilung die Agentur.

Nach Erhalt eines Antrags im Wege der Arbeitsteilung, der sich auf mindestens eine im zentralen Verfahren erteilte Zulassung auswirkt, verfährt die Agentur mit dem Antrag wie folgt:

Die Agentur bestätigt den Eingang eines gültigen Antrags im Wege der Arbeitsteilung und leitet das Verfahren unverzüglich ein. Der Zulassungsinhaber wird zu Verfahrensbeginn über den erlassenen Zeitplan unterrichtet.

Die Agentur ernennt einen Berichterstatter und in manchen Fällen auch einen Ko-Berichterstatter, der das Verfahren leitet.

Während des Verfahrens kann die Agentur zusätzliche Informationen anfordern; das Verfahren wird bis zum Eingang dieser Informationen ausgesetzt. Auf Antrag des maßgeblichen Ausschusses oder des Zulassungsinhabers kann gegebenenfalls auch eine mündliche Anhörung stattfinden.

3.5. Ergebnis der Beurteilung von im zentralisierten Verfahren zugelassenen Arzneimitteln im Wege der Arbeitsteilung

Zum Abschluss des Verfahrens nimmt die Agentur ein Gutachten zum Antrag einschließlich des Beurteilungsberichts an. Die Agentur unterrichtet den Zulassungsinhaber und die betroffenen Mitgliedstaaten. Wenn ein Zulassungsinhaber mit dem Gutachten nicht einverstanden ist, kann er um eine Überprüfung des Gutachtens nach dem in Artikel 9 Absatz 2 der Verordnung (EG) 726/2004 vorgesehenen Verfahren ersuchen.

Wenn die Agentur der Ansicht ist, dass gewisse Änderungen nicht angenommen werden können, sollte dem Gutachten die Liste der als nicht annehmbar betrachteten Änderungen beigefügt werden. Änderungen können auch nur bei gewissen betroffenen Arzneimitteln als annehmbar erachtet werden.

Nach Eingang eines positiven Gutachtens bei den betroffenen Mitgliedstaaten oder bei der Kommission werden die folgenden Schritte durchgeführt:

—

Bei im Verfahren der gegenseitigen Anerkennung oder in rein nationalen Verfahren zugelassenen Arzneimitteln müssen die betroffenen Mitgliedstaaten innerhalb von 60 Tagen das jeweilige Gutachten genehmigen und erforderlichenfalls die einzelstaatlichen Zulassungen ändern, wenn die erforderlichen Unterlagen zur Änderung der Zulassungen übermittelt wurden.

Geringfügige Änderungen des Typs IB, mit Ausnahme von Änderungen in Zusammenfassungen mit größeren Änderungen des Typs II, können nach Eingang des positiven Gutachtens der Agentur durchgeführt werden.

Größere Änderungen des Typs II sowie geringfügige Änderungen des Typs IB, die mit einer größeren Änderung des Typs II zusammengefasst wurden, können innerhalb von 30 Tagen nach Eingang des positiven Gutachtens der Agentur vorgenommen werden, wenn den betroffenen Mitgliedstaaten die erforderlichen Unterlagen für die Änderung der Zulassung übermittelt wurden und wenn der jeweilige Antrag nicht Gegenstand eines Befassungsverfahrens war.

—

Bei im zentralisierten Verfahren zugelassenen Arzneimitteln ändert die Kommission in den in den in Artikel 23 Absatz 1 Buchstabe a der Änderungsverordnung genannten Fällen die Zulassung binnen zwei Monaten nach Erhalt des Gutachtens und der einschlägigen Informationen. Bei sonstigen Änderungen passt die Kommission die Entscheidung bzw. den Beschluss über die Erteilung der Zulassung binnen 12 Monaten an.

Mit Ausnahme von Änderungen, die innerhalb von zwei Monaten der Annahme einer Entscheidung bzw. eines Beschlusses der Kommission bedürfen, können größere Änderungen des Typs II sowie geringfügige Änderungen des Typs IB, die mit einer größeren Änderung des Typs II zusammengefasst wurden, innerhalb von 30 Tagen nach Eingang des positiven Gutachtens der Agentur durchgeführt werden, wenn die erforderlichen Unterlagen für die Änderung der Zulassung(en) übermittelt wurden.

4. ANHANG

Der Anhang dieser Leitlinien besteht aus vier Kapiteln über die Einstufung von Änderungen, in denen folgende Punkte behandelt werden: E) Administrative Änderungen, Q) Änderungen der Qualität, C) Änderungen der Unbedenklichkeit, Wirksamkeit und Pharmakovigilanz und D) spezifische Änderungen der Plasma-Stammdokumentation und Impfantigen-Stammdokumentation.

Ist in diesem Anhang von spezifischen Änderungen die Rede, ist die betreffende Änderung jeweils mit den zutreffenden Elementen folgender Struktur zu zitieren: X.N.x.n („Änderungscode“).

—	X steht für den Großbuchstaben des Kapitels in diesem Anhang, unter das die Änderung fällt (z. B. E, Q, C oder M),

—	N steht für die römische Ziffer des Abschnitts innerhalb eines Kapitels, unter den die Änderung fällt (z. B. I, II, III usw.),

—	x steht für den Buchstaben des Unterabschnitts innerhalb eines Kapitels, unter den die Änderung fällt (z. B. a, b, c usw.),

—	n steht für die Nummer, die in diesem Anhang einer spezifischen Änderung zugeteilt ist (z. B. 1, 2, 3 usw.).

Für jedes Kapitel enthält dieser Anhang:

—

eine Liste von Änderungen, die gemäß den Begriffsbestimmungen in Artikel 2 der Änderungsverordnung sowie nach den Einstufungen in Anhang II der Änderungsverordnung als geringfügige Änderung des Typs IA oder als größere Änderung des Typs II bewertet werden sollten. Ferner wird dort erläutert, bei welchen geringfügigen Änderungen des Typs IA eine umgehende Mitteilung gemäß Artikel 8 Absatz 1, Artikel 13a Absatz 1 und Artikel 14 Absatz 1 der Änderungsverordnung erforderlich ist.

—	eine Liste der Änderungen, die als geringfügige Änderung des Typs IB zu betrachten sind. Gemäß Artikel 3 der Änderungsverordnung gilt diese Einstufung standardmäßig. Daher stellt dieser Anhang keine erschöpfende Liste für diese Änderungskategorie dar.

Die Einstufung von Erweiterungen wird in diesem Anhang nicht behandelt, da diese in Anhang I der Änderungsverordnung vollständig aufgeführt sind. Alle in Anhang I der Änderungsverordnung genannten Änderungen gelten als Zulassungserweiterungen; sonstige Änderungen werden nicht als Zulassungserweiterungen eingestuft.

Wenn mindestens eine der in diesem Anhang für geringfügige Änderungen des Typs IA genannten Bedingungen nicht erfüllt ist, kann die betreffende Änderung als eine geringfügige Änderung des Typs IB unter demselben Code beantragt werden („standardmäßige Betrachtung als Änderung des Typs IB“), sofern die Änderung in diesem Anhang oder in einer Empfehlung nach Artikel 5 der Änderungsverordnung nicht ausdrücklich als größere Änderung des Typs II eingestuft wurde oder wenn der Zulassungsinhaber nicht der Ansicht ist, dass die betreffenden Änderungen erhebliche Auswirkungen auf die Qualität, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit des jeweiligen Arzneimittels haben könnten.

Wenn die zuständige Behörde der Ansicht ist, dass eine beantragte Änderung, die standardmäßig als Änderung des Typs IB betrachtet wird, die Qualität, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit des jeweiligen Arzneimittels erheblich beeinträchtigen könnte, kann sie eine Anpassung des Antrags und eine Behandlung der Änderung als größere Änderung des Typs II verlangen.

In diesem Anhang wird der Begriff „Prüfverfahren“ synonym zum Begriff „Analyseverfahren“ verwendet. Der Begriff „Grenzwerte“ ist synonym zum Begriff der „Annahmekriterien“ zu verstehen. Unter „Spezifikationsattribut“ ist ein Qualitätsattribut zu verstehen, für das ein Prüfverfahren und Grenzwerte festgelegt werden (z. B. ein Assay, die Identität und der Wassergehalt). Wird ein Spezifikationsattribut hinzugefügt oder gestrichen, gilt dies auch für die entsprechenden Prüfmethoden und Grenzwerte.

Wenn mehrere geringfügige Änderungen gleichzeitig durchgeführt werden (z. B. an derselben Methode, demselben Prozess oder demselben Material), oder wenn eine umfangreichere Anpassung der qualitätsbezogenen Informationen des maßgeblichen Wirkstoffs oder des Fertigerzeugnisses vorgesehen sind, sollte der Zulassungsinhaber bei der Entscheidung über die angemessene Einstufung die Gesamtauswirkungen der betreffenden Änderungen auf die Qualität, die Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit des Arzneimittels berücksichtigen, und seinen Antrag entsprechend gestalten.

Was das Datenpaket betrifft, so hängen die relevanten unterstützenden Daten für geringfügige Änderungen des Typs IB und größere Änderungen des Typs II von der spezifischen Art der Änderung ab.

Im Falle einer Änderung der therapeutischen Indikation, der Dosierung oder der Tageshöchstdosis sollten die qualitätsbezogenen Unterlagen überprüft werden. Jede sich daraus ergebende Änderung der qualitätsbezogenen Unterlagen, z. B. die Notwendigkeit einer Änderung der Grenzwerte für die Verunreinigung, erfordert die Einreichung einer entsprechenden Qualitätsänderung gemäß Kapitel Q dieses Anhangs.

Ist infolge einer Änderung auch eine Überarbeitung der Produktinformation erforderlich, so gilt diese Überarbeitung als Teil dieser Änderung. In diesen Fällen sind die aktualisierten Arzneimittelinformationen zusammen mit Übersetzungen als Teil des Antrags einzureichen. Den betroffenen Mitgliedstaaten, der zuständigen nationalen Behörde bzw. der Agentur sollten Muster oder Kopien vorgelegt werden.

Wird im Dossier eines zugelassenen Arzneimittels auf die „derzeitige Fassung“ verwiesen, ist es nicht erforderlich, die zuständigen Behörden über eine aktualisierte Monografie des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats zu informieren Die Zulassungsinhaber werden darauf hingewiesen, dass innerhalb von sechs (6) Monaten die Konformität mit der aktualisierten Monografie hergestellt werden muss.

Verweise im Anhang auf Monografien des Europäischen Arzneibuchs gelten nur für Wirkstoff- oder Hilfsstoff-Monografien oder allgemeine Monografien, d. h. Fertigerzeugnis-Monografien sind ausgenommen.

Alle inhaltlichen Änderungen an einem Dossier, das einem Eignungszertifikat nach dem Europäischen Arzneibuch zugrunde liegt, sind dem Europäischen Direktorat für Arzneimittelqualität (EDQM) vorzulegen. Wird jedoch die Bescheinigung nach der Bewertung dieser Änderungen durch das EDQM überarbeitet, sind alle betroffenen Zulassungen entsprechend zu aktualisieren.

Gemäß Anhang I Teil III Nummer 1 der Richtlinie 2001/83/EG sind Änderungen an Plasma-Stammdokumentationen (PMF) und Impfantigen-Stammdokumentationen (VAMF) den in der Änderungsverordnung niedergelegten Bewertungsverfahren zu unterziehen. Kapitel M dieses Anhangs enthält eine Liste von Änderungen, die für solche PMF oder VAMF spezifisch sind. Nach Überprüfung dieser Änderungen sind alle betroffenen Zulassungen gemäß Kapitel Q.V dieses Anhangs zu aktualisieren. Falls die Dokumentation des als Ausgangsstoff für ein Arzneimittel auf Plasmabasis verwendeten Humanplasmas nicht als PMF eingereicht wird, sind Änderungen an diesem im Zulassungsdossier beschriebenen Ausgangsstoff nach diesem Anhang zu behandeln.

Wenn nicht anders angegeben, sind in diesem Anhang unter Änderungen an einem Zulassungsdossier eine Hinzufügung, ein Austausch oder eine Streichung zu verstehen. Sind Änderungen an einem Dossier rein redaktioneller Art, müssen sie im Allgemeinen nicht als eigenständige Änderung eingereicht zu werden, sondern können in eine diesen Teil des Dossiers betreffende Änderung eingehen. Redaktionelle Änderungen sind im Antragsformular eindeutig als solche auszuweisen und es ist eine Erklärung darüber vorzulegen, dass sich der Inhalt des betreffenden Teils des Dossiers durch die redaktionellen Änderungen nicht über den Umfang der vorgelegten Änderung hinaus verändert hat. Zu den redaktionellen Änderungen zählen die Streichung veralteter oder redundanter Textelemente, nicht jedoch die Streichung von Spezifikationsattributen oder der Beschreibung von Herstellungsverfahren.

Weitere Angaben:

—	Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 der Kommission

—	EMA-Verfahrensleitfaden zu Änderungen

—	CMDh-Verfahrensleitfaden zu Änderungen

(1) Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 der Kommission vom 24. November 2008 über die Prüfung von Änderungen der Zulassungen von Humanarzneimitteln (ABl. L 334 vom 12.12.2008, S. 7, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2008/1234/oj).

(2) Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Humanarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur (ABl. L 136 vom 30.4.2004, S. 1, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2004/726/oj).

(3) Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (ABl. L 311 vom 28.11.2001, S. 67, ELI: http://data.europa.eu/eli/dir/2001/83/oj).

(4) Delegierte Verordnung (EU) 2021/756 der Kommission vom 24. März 2021 zur Änderung der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 über die Prüfung von Änderungen der Zulassungen von Human- und Tierarzneimitteln (ABl. L 162 vom 10.5.2021, S. 1, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg_del/2021/756/oj).

(5) Delegierte Verordnung (EU) 2024/1701 der Kommission vom 11. März 2024 zur Änderung der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 über die Prüfung von Änderungen der Zulassungen von Humanarzneimitteln (ABl. L, 2024/1701, 17.6.2024, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg_del/2024/1701/oj).

(6) ABl. C 223 vom 2.8.2013, S. 1.

(7) Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 13. November 2007 über Arzneimittel für neuartige Therapien und zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 (ABl. L 324 vom 10.12.2007, S. 121, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2007/1394/oj).

(8) https://esubmission.ema.europa.eu/ectd/index.html.

(9) EudraLex — Volume 2 — Pharmaceutical legislation on notice to applicants and regulatory guidelines for medicinal products for human use (https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-2_en).

(10) https://health.ec.europa.eu/system/files/2019-07/vol2a_chap1_en_0.pdf.

(11) Die Koordinierungsgruppe gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG wird auch als Koordinierungsgruppe für das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und das dezentralisierte Verfahren — Humanarzneimittel (CMDh) bezeichnet.

(12) Verordnung (EU) 2022/2371 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 23. November 2022 zu schwerwiegenden grenzüberschreitenden Gesundheitsgefahren und zur Aufhebung des Beschlusses Nr. 1082/2013/EU (ABl. L 314 vom 6.12.2022, S. 26, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2022/2371/oj).

(13) Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. Dezember 2006 über Kinderarzneimittel und zur Änderung der Verordnung (EWG) Nr. 1768/92, der Richtlinien 2001/20/EG und 2001/83/EG sowie der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 (ABl. L 378 vom 27.12.2006, S. 1, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2006/1901/oj).

(14) Verordnung (EG) Nr. 469/2009 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. Mai 2009 über das ergänzende Schutzzertifikat für Arzneimittel (ABl. L 152 vom 16.6.2009, S. 1, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2009/469/oj).

(15) Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden (ABl. L 18 vom 22.1.2000, S. 1, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2000/141/oj).

ANHANG

Gegenstand/Geltungsbereich der Änderungen

Änderung

Seite

ADMINISTRATIVE ÄNDERUNGEN

1 -5

ÄNDERUNGEN DER QUALITÄT

Q.I.

Wirkstoffe

(a)	Herstellung

1 -6

(b)	Kontrolle des Wirkstoffs

1 -3

(c)	Behältnisverschlusssystem

1 -4

(d)	Haltbarkeit

(e)	Zusätzliche Regulierungsinstrumente

1 -8

Q.II.

Fertigerzeugnis

(a)	Beschreibung und Zusammensetzung

1 -6

(b)	Herstellung

1 -5

(c)	Kontrolle der Hilfsstoffe

1 -4

(d)	Kontrolle des Fertigerzeugnisses

1 -3

(e)	Behältnisverschlusssystem

1 -8

(f)	Stabilität

(g)	Zusätzliche Regulierungsinstrumente

1 -8

(h)	Unbedenklichkeit von Fremd-Agenzien

Q.III.

CEP/TSE/Monografien

1 -2

Q.IV.

Medizinprodukte

1 -3

Q.V.

Änderungen einer Zulassung aufgrund anderer Regelungsverfahren

(a)

PMF/VAMF

1 -2

(b)

Befassung

ÄNDERUNGEN DER UNBEDENKLICHKEIT, WIRKSAMKEIT UND PHARMAKOVIGILANZ

1 -12

PMF/VAMF

1 -16

E. ADMINISTRATIVE ÄNDERUNGEN

E.1

E.1	Änderung des (Fantasie-)Namens des Fertigerzeugnisses

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

für im zentralisierten Verfahren zugelassene Arzneimittel

1, 2

IAIN

(b)

für im nationalen Verfahren zugelassene Arzneimittel

Bedingungen

Die EMA hat mit positivem Ergebnis abschließend überprüft, ob der neue Name zulässig ist.

Unterlagen

Kopie des Schreibens, in dem die EMA den neuen (Fantasie-)Namen akzeptiert.

Überarbeitete Produktinformation.

E.2

E.2	Änderung des Namens des Wirkstoffs, des Hilfsstoffs, des (Teils des) Medizinprodukts oder eines Verpackungsbestandteils

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

1, 2, 3

IAIN

Bedingungen

Der Wirkstoff/der Hilfsstoff/das Medizinprodukt/der Verpackungsbestandteil bleibt unverändert.

Unterlagen

Bei Wirkstoffen und Hilfsstoffen ein Nachweis der Akzeptanz durch die WHO oder Kopie der INN-Liste. Ggf. Nachweis der Konformität der Änderung mit dem Europäischen Arzneibuch Bei pflanzlichen Arzneimitteln eine Erklärung, dass der Name den Leitlinien für die Angabe pflanzlicher Stoffe und pflanzlicher Zubereitungen in (traditionellen) pflanzlichen Arzneimitteln entspricht.

Bei Medizinprodukten eine aktualisierte CE-Bescheinigung und/oder Konformitätserklärung, sofern verfügbar.

Ggf. überarbeitete Produktinformation.

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers.

E.3

E.3	Änderung des ATC-Codes

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

1, 2

Bedingungen

Änderung nach Zuteilung oder Änderung des ATC-Codes durch die WHO.

Unterlagen

Nachweis der Akzeptanz (durch die WHO) oder Kopie der ATC-Code-Liste.

Überarbeitete Produktinformation.

E.4

Änderung des Namens und/oder der Anschrift des Zulassungsinhabers, des ASMF-Inhabers, des Standorts zur Lagerung der Stammzellbank und/oder der Arbeitszellbank, des Herstellungsstandorts eines Wirkstoffs, eines Zwischenstoffs oder eines Fertigerzeugnisses, des Primär- und/oder Sekundärverpackungsstandorts, des für die Chargenfreigabe verantwortlichen Herstellers, des Standorts, an dem die Qualitätskontrolle stattfindet, und/oder des Lieferanten eines Verpackungsbestandteils, eines (Teils eines) Medizinprodukts, eines Ausgangsstoffs, eines Reagens und/oder eines Hilfsstoffs (sofern im Dossier angegeben)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)	Die Änderung des Namens und/oder der Anschrift betrifft den Zulassungsinhaber

1, 2

IAIN

(b)	Die Änderung des Namens und/oder der Anschrift betrifft einen oder mehrere Hersteller, zu deren Tätigkeiten auch die Chargenfreigabe des Fertigerzeugnisses gehört

1, 2

IAIN

(c)	Die Änderung des Namens und/oder der Anschrift betrifft weder einen oder mehrere Hersteller, zu deren Tätigkeiten die Chargenfreigabe des Fertigerzeugnisses gehört, noch den Zulassungsinhaber

1, 2, 3

Bedingungen

Der physische Standort des betreffenden Herstellungsstandorts und die einzelnen Herstellungsschritte bleiben unverändert.

Der Zulassungsinhaber muss dieselbe juristische Person sein.

Unterlagen

Ein offizielles Dokument einer relevanten öffentlichen Einrichtung (z. B. einer Handelskammer oder — falls nicht vorhanden — einer zuständigen Behörde), aus dem der neue Name und/oder die neue Anschrift hervorgehen, oder eine Kopie der geänderten Herstellungserlaubnis (soweit vorhanden).

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers, ggf. einschließlich der überarbeiteten Produktinformation.

Bei einer Änderung des Namens des Zulassungsinhabers der Wirkstoff-Stammdokumentation ein aktualisiertes Autorisierungsschreiben („letter of access“).

E.5

Streichung des Herstellungsstandorts eines Wirkstoffs, eines Zwischenstoffs oder eines Fertigerzeugnisses, des Standorts zur Lagerung der Stammzellbank und/oder der Arbeitszellbank, des Primär- und/oder Sekundärverpackungsstandorts, des für die Chargenfreigabe verantwortlichen Herstellers, des Standorts, an dem die Qualitätskontrolle stattfindet, und/oder des Lieferanten eines Verpackungsbestandteils, eines (Teils eines) Medizinprodukts, eines Ausgangsstoffs, eines Reagens und/oder eines Hilfsstoffs (sofern im Dossier angegeben)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

1, 2

Bedingungen

Es sollte mindestens ein bereits zugelassener Standort/Hersteller übrig bleiben, der die gleichen Aufgaben wie der/die von der Streichung betroffenen Standorte/Hersteller wahrnimmt. Gegebenenfalls verbleibt mindestens ein für die Chargenfreigabe verantwortlicher Hersteller in der EU bzw. im EWR, der die Produktprüfungen für die Zwecke der Chargenfreigabe in der EU bzw. im EWR bestätigen kann.

Die Streichung sollte nicht auf kritische Mängel bei der Herstellung zurückzuführen sein.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers, ggf. einschließlich der überarbeiteten Produktinformation.

Q. ÄNDERUNGEN DER QUALITÄT

Q.I. Wirkstoff

Q.I.a) Herstellung

Q.I.a.1

Änderung des Herstellungsstandorts eines Ausgangsstoffs/Zwischenstoffs, der zur Herstellung des Wirkstoffs verwendet wird, oder Änderung des Herstellungsstandorts (ggf. auch der Testeinrichtungen zur Qualitätskontrolle) des Wirkstoffs

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

Herstellungsstandort eines Wirkstoffs, Ausgangsstoffs oder Zwischenstoffs

(a)

Hinzufügung oder Austausch eines Herstellungsstandorts eines Wirkstoffs oder Zwischenstoffs

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 5, 6

IAIN

(b)

Hinzufügung oder Austausch eines Herstellungsstandorts eines Wirkstoffs oder Zwischenstoffs, die/der umfassende Anpassungen des betreffenden Abschnitts des Dossiers über den Wirkstoff erfordert, z. B. wenn ein wesentlich anderer Syntheseweg verwendet wird oder andere Herstellungsbedingungen gelten, die wichtige Qualitätsmerkmale des Wirkstoffs verändern könnten, wie z. B. das qualitative und/oder quantitative Verunreinigungsprofil (das einer Qualifikation bedarf) oder physikalisch-chemische Eigenschaften mit Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit

(c)

Hinzufügung oder Austausch eines Herstellungsstandorts eines bei der Herstellung des Wirkstoffs oder Reagens verwendeten Ausgangsstoffs, der im Dossier anzugeben ist

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 6

(d)

Hinzufügung oder Austausch eines Herstellungsstandorts

—	eines biologischen Wirkstoffs oder

—	eines bei der Herstellung eines biologischen Wirkstoffs verwendeten biologischen Ausgangsstoffs/Reagens/Rohstoffs/Zwischenstoffs, der/das erhebliche Auswirkungen auf die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Fertigerzeugnisses haben kann, oder

—	eines Materials, für das eine Bewertung der Virussicherheit und/oder des TSE-Risikos erforderlich ist

(e)

Hinzufügung oder Austausch eines neuen Lieferanten pflanzlicher Ausgangsstoffe oder eines neuen Herstellungsstandorts pflanzlicher Wirkstoffe mit demselben oder einem anderen Verfahren der Pflanzenerzeugung (d. h. Gewinnung aus Kultur- oder Wildpflanzen)

1, 4, 5, 6, 7, 8

(f)

Hinzufügung eines Herstellungsstandorts des Wirkstoffs, für den es eine Wirkstoff-Stammdokumentation (ASMF) gibt

(g)

Hinzufügung oder Austausch eines Herstellungsstandorts zur Sterilisierung des Wirkstoffs nach einer Methode des Europäischen Arzneibuchs

1, 2, 4, 9

(h)

Hinzufügung oder Austausch eines für die Mikroionisierung des Wirkstoffs verantwortlichen Herstellungsstandorts

2, 4

1, 4, 5

Prüfanordnungen für die Qualitätskontrolle des Wirkstoffs, des Ausgangsstoffs oder des Zwischenstoffs

(i)

Hinzufügung oder Austausch eines Standorts für Chargenkontrollen/-prüfungen des bei der Herstellung eines biologischen Wirkstoffs verwendeten Wirkstoffs/Ausgangsstoffs/Zwischenstoffs unter Anwendung eines biologischen/immunologischen/immunochemischen Analyseverfahrens

1, 9, 10

(j)

Hinzufügung oder Austausch eines Standorts für Chargenkontrollen/-prüfungen des

—	Wirkstoffs oder

—	Zwischenstoffs eines Wirkstoffs oder

—	Ausgangsstoffs eines biologischen Wirkstoffs

unter Anwendung physikalisch-chemischer und/oder mikrobiologischer Analyseverfahren

5, 6

Sonstige

(k)

Hinzufügung oder Austausch eines Standorts zur Lagerung der Stammzellbank und/oder der Arbeitszellbänke

Bedingungen

Bei Ausgangsstoffen sind die Spezifikationen und Analyseverfahren mit den bereits genehmigten identisch. Bei Zwischenstoffen und Wirkstoffen sind die Spezifikationen (einschließlich prozessbegleitender Kontrollen, Analyseverfahren), die Zubereitungsmethode (einschließlich Chargengröße) und der detaillierte Syntheseweg mit den bereits genehmigten identisch.

Bei pflanzlichen Wirkstoffen sind der geografische Ursprung, die Produktion des pflanzlichen Ausgangsstoffs/des pflanzlichen Stoffs und das Herstellungsverfahren des pflanzlichen Wirkstoffs mit den bereits genehmigten identisch.

Der Wirkstoff ist kein biologischer oder steriler Stoff.

Wird in dem Verfahren Material menschlichen oder tierischen Ursprungs verwendet, bezieht der Hersteller dieses nicht von einem neuen Lieferanten, bei dem die Virussicherheit oder die Einhaltung der aktuellen „Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products“ zu überprüfen ist.

Die Partikelgrößenspezifikation des Wirkstoffs und das entsprechende Analyseverfahren bleiben identisch.

Die Übertragung der Methode vom alten auf den neuen Standort wurde erfolgreich abgeschlossen.

Das Analyseverfahren ist kein biologisches/immunologisches/immunochemisches Verfahren.

Bei der Stammzellbank und/oder den Arbeitszellbänken sind die Lagerungsbedingungen mit den bereits genehmigten identisch.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Eine Erklärung des Zulassungsinhabers (und ggf. des ASMF-Inhabers), dass der Ausgangsstoff (Spezifikationen und Analyseverfahren) und der Syntheseweg, die Qualitätskontrollverfahren sowie die Spezifikationen des Wirkstoffs und Zwischenstoffs im Herstellungsverfahren mit den bereits genehmigten identisch sind.

Bei pflanzlichen Wirkstoffen eine Erklärung, dass der geografische Ursprung, die Produktion des pflanzlichen Ausgangsstoffs/des pflanzlichen Stoffs und das Herstellungsverfahren des pflanzlichen Wirkstoffs mit den bereits genehmigten identisch sind.

Entweder eine TSE-Unbedenklichkeitsbescheinigung nach dem Europäischen Arzneibuch für alle neuen Materialquellen oder ggf. Belege dafür, dass die betreffende Quelle des TSE-Risikomaterials zuvor von der zuständigen Behörde bewertet wurde und als der aktuellen „Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products“ entsprechend eingestuft wurde. In diesem Zusammenhang sind folgende Angaben erforderlich: Name des Herstellers, Arten und Gewebe, aus denen/dem das Material gewonnen wurde, Ursprungsland der Spendertiere, Verwendung und bisherige Akzeptanz. Beim zentralisierten Verfahren sind diese Angaben in eine aktualisierte TSE-Tabelle A (und ggf. auch B) aufzunehmen.

Chargenanalysedaten (in Form einer Vergleichstabelle) zu mindestens zwei Chargen des Wirkstoffs jeweils vom derzeitigen und vom vorgeschlagenen Hersteller bzw. Herstellungsstandort (mindestens im Pilotmaßstab) (bzw. 3 Chargen bei biologischen Arzneimitteln, wenn nicht anderweitig begründet).

Eine Erklärung der sachkundigen Person jedes im Antrag aufgeführten Inhabers einer Herstellungserlaubnis, bei dem der Wirkstoff als Ausgangsstoff verwendet wird, sowie eine Erklärung der sachkundigen Person jedes im Antrag als für die Chargenfreigabe verantwortlich genannten Inhabers einer Herstellungserlaubnis. In diesen Erklärungen sollte bestätigt werden, dass die im Antrag genannten Wirkstoffhersteller die detaillierten Leitlinien zur guten Herstellungspraxis für Ausgangsstoffe einhalten. Unter gewissen Umständen kann eine einzige Erklärung ausreichen (siehe Anmerkung zur Änderung Nr. Q.II.b.1).

Ggf. eine Zusage des Wirkstoffherstellers, den Zulassungsinhaber über alle Änderungen des Herstellungsverfahrens, der Spezifikationen und der Analyseverfahren für den Wirkstoff zu informieren.

Bei pflanzlichen Ausgangsstoffen ein detaillierter Vergleich der Spezifikationen und kritischen Qualitätsattribute des pflanzlichen Ausgangsstoffs.

Bei pflanzlichen Wirkstoffen ein detaillierter Vergleich der Spezifikationen und kritischen Qualitätsattribute (bei Extrakten z. B.: Verweis auf den pflanzlichen Ausgangsstoff (einschl. des wissenschaftlichen Binomens und des Pflanzenteils), die physikalische Form, das Extraktionslösemittel (Art und Konzentration), das Droge-Extrakt-Verhältnis (DEV) und das Herstellungsverfahren (einschließlich eines Vergleichs der einzelnen Herstellungsschritte in Tabellenform).

Bei Lieferanten pflanzlicher Ausgangsstoffe eine GACP-Erklärung des neuen Lieferanten (und aktualisierte Erklärung der sachkundigen Person, ob der neue Lieferant auch an der Herstellung pflanzlicher Wirkstoffe beteiligt ist).

Gültiger Nachweis, dass am vorgeschlagenen Standort bei den betreffenden Herstellungs- und/oder Prüfverfahren die Regeln der guten Herstellungspraxis (GMP) befolgt werden:

—

Bei einem Standort innerhalb der EU/des EWR: eine Kopie der aktuellen Herstellungserlaubnis oder, falls nicht vorhanden, eine in den letzten 3 Jahren von der maßgeblichen zuständigen Behörde ausgestellte Bescheinigung über die Einhaltung der GMP-Regeln. Ein Verweis auf die Datenbank EudraGMP ist hinreichend. Bei einem Standort in einem Drittland, das mit der EU ein Abkommen über die gegenseitige Anerkennung (MRA) der GMP oder ein anderes einschlägiges GMP-Abkommen geschlossen hat: ein in den letzten 3 Jahren von der maßgeblichen lokalen zuständigen Behörde ausgestellter Nachweis über die Einhaltung der GMP-Regeln.

—	Bei einem Standort in einem Drittland, mit dem weder ein MRA noch ein einschlägiges GMP-Abkommen besteht: eine in den letzten 3 Jahren von einem EWR-Mitgliedstaat ausgestellte GMP-Bescheinigung. Ein Verweis auf die Datenbank EudraGMP ist hinreichend.

10.

Die Protokolle über die Übertragung des Analyseverfahrens gemäß Eudralex Band 4 Kapitel 6 Artikel 6.39 (in denen die Annahmekriterien vorab festgelegt sind) vom alten Standort zum neuen Standort (oder zum neuen Prüflabor).

Q.I.a.2

Änderung des Herstellungsverfahrens des Wirkstoffs, eines Zwischenstoffs eines Wirkstoffs oder der Ausgangsstoffe eines biologischen Wirkstoffs

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Geringfügige Änderung des Herstellungsverfahrens

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 3, 4

(b)

Größere Änderung des Herstellungsverfahrens, die sich erheblich auf die Qualität, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit des Fertigerzeugnisses auswirken kann

(c)

Änderung des geografischen Ursprungs eines pflanzlichen Ausgangsstoffs und/oder der Produktion eines pflanzlichen Stoffs

1, 2, 3, 4, 5

(d)

Geringfügige Änderung des eingeschränkt zugänglichen Teils einer Wirkstoff-Stammdokumentation

1, 2, 3, 6

(e)

Streichung eines Herstellungsverfahrens

6, 7

Bedingungen

Keine nachteilige Veränderung des qualitativen und quantitativen Verunreinigungsprofils oder der physikalisch-chemischen Eigenschaften.

Bei chemischen Wirkstoffen: der Syntheseweg bleibt unverändert, d. h., die Zwischenstoffe bleiben unverändert, und es werden im Verfahren keine neuen Reagenzien, Katalysatoren oder Lösemittel eingesetzt.

Bei pflanzlichen Wirkstoffen: der geografische Ursprung, die Produktion des pflanzlichen Ausgangsstoffs/des pflanzlichen Stoffs und das Herstellungsverfahren des pflanzlichen Wirkstoffs bleiben unverändert.

Bei biologischen Wirkstoffen/Ausgangsstoffen/Zwischenstoffen: die Herstellungsschritte bleiben unverändert, und es gibt keine Änderungen an den Herstellungsparametern (kritische und nicht kritische Prozessparameter und prozessbegleitende Kontrollen) oder an den Spezifikationen der Ausgangsstoffe, Zwischenstoffe oder Wirkstoffe.

Bei allen: das Fertigerzeugnis bleibt unverändert.

Die Spezifikationen des Wirkstoffs oder der Zwischenstoffe bleiben unverändert.

Die Änderung wird ggf. im frei zugänglichen Teil („für Antragsteller“) einer Wirkstoff-Stammdokumentation ausführlich beschrieben.

Die Änderung ist nicht auf unerwartete Ereignisse während der Herstellung, auf Bedenken hinsichtlich der Haltbarkeit oder auf Unbedenklichkeits- oder Qualitätsprobleme zurückzuführen.

Die Streichung sollte nicht auf kritische Mängel bei der Herstellung zurückzuführen sein.

Es sollte mindestens ein bereits zugelassenes Herstellungsverfahren verbleiben.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Chargenanalysedaten (in Form einer Vergleichstabelle) zu mindestens zwei Chargen (Mindestpilotmaßstab) des Wirkstoffs bzw. Zwischenstoffs, die nach dem derzeit zugelassenen und nach dem vorgeschlagenen Verfahren hergestellt wurden.

Kopie der genehmigten Spezifikationen des Wirkstoffs (als Anlage zum Antragsformular).

Eine Erklärung des Zulassungsinhabers, dass eine Bewertung durchgeführt wurde und sich die geringfügigen Änderungen nicht auf die Qualität, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit des Wirkstoffs/Fertigerzeugnisses auswirken (z. B. geringfügige Änderungen der Beschreibung des Prozesses ohne tatsächliche Änderung des Prozesses, wie Einzelheiten zu Reagenzien (z. B. Puffer, Zubereitung von Medien)). Bei pflanzlichen Ausgangsstoffen/Wirkstoffen sollte diese Bewertung einen detaillierten Vergleich der für die Qualität ausschlaggebenden Prozessmerkmale umfassen (bei Extrakten z. B.: Extraktionszeit, Temperatur, Druck).

Bei pflanzlichen Ausgangsstoffen eine aktualisierte GACP-Erklärung und eine Erklärung des Zulassungsinhabers, dass das Herstellungsverfahren des pflanzlichen Wirkstoffs unverändert bleibt.

Eine Erklärung des Zulassungsinhabers (und ggf. des ASMF-Inhabers), dass keine Veränderung des qualitativen und quantitativen Verunreinigungsprofils oder der physikalisch-chemischen Eigenschaften stattfindet, dass sich der Syntheseweg nicht ändert und dass die Spezifikationen des Wirkstoffs oder der Zwischenstoffe unverändert bleiben.

Anmerkung zu Q.I.a.2.b:

Bei chemischen Wirkstoffen bezieht sich dies auf wesentliche Änderungen des Synthesewegs oder der Herstellungsbedingungen, die wichtige Qualitätsmerkmale des Wirkstoffs verändern könnten, wie z. B. das qualitative und/oder quantitative Verunreinigungsprofil, für das eine Qualifikation erforderlich ist, oder die physikalisch-chemischen Eigenschaften mit Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit.

Q.I.a.3

Änderung der Chargengröße (auch von Chargengrößenspannen) von Wirkstoffen oder zur Wirkstoffherstellung verwendeten Zwischenstoffen

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Vergrößerung der ursprünglich zugelassenen Chargengröße

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

1, 2, 3

(b)

Verkleinerung der zugelassenen Chargengröße

1, 2, 3, 4, 5, 6, 8

1, 2, 3

(c)

Die Änderung der Chargengröße eines biologischen Wirkstoffs/Zwischenstoffs erfordert eine Bewertung der Vergleichbarkeit

(d)

Der Maßstab für einen biologischen Wirkstoff/Zwischenstoff wird ohne Änderung des Verfahrens (z. B. Verdoppelung der Produktionslinien) vergrößert oder verkleinert.

1, 2, 4

Bedingungen

Alle Änderungen an den Herstellungsmethoden werden nur aufgrund einer Vergrößerung oder Verkleinerung des Produktionsmaßstabs erforderlich, beispielsweise der Einsatz von Maschinen anderer Größe.

Für die vorgeschlagene Chargengröße sollten Prüfergebnisse von mindestens zwei den Spezifikationen entsprechenden Chargen vorliegen.

Der Wirkstoff ist kein biologischer Stoff.

Die Änderung beeinträchtigt nicht die Wiederholbarkeit des Prozesses.

Die Änderung wird ggf. im frei zugänglichen Teil („für Antragsteller“) einer Wirkstoff-Stammdokumentation ausführlich beschrieben.

Die Spezifikationen des Wirkstoffs/Zwischenstoffs bleiben unverändert, und die Kontrollstrategie für Verunreinigungen wurde überprüft und ist weiterhin angemessen.

Der Wirkstoff ist nicht steril.

Die Änderung sollte nicht auf unerwartete Ereignisse während der Herstellung oder auf Bedenken hinsichtlich der Haltbarkeit zurückzuführen sein.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Chargenanalysedaten (in Form einer Vergleichstabelle) zu mindestens zwei Produktionschargen des Wirkstoffs bzw. Zwischenstoffs, die sowohl in der derzeit zugelassenen als auch in der vorgeschlagenen Größe hergestellt wurden. Bei biologischen Wirkstoffen sollten für die vorgeschlagene Chargengröße Chargenanalysedaten zu 3 Chargen (wenn nicht anderweitig begründet) vorliegen.

Eine Erklärung des Zulassungsinhabers (und ggf. des ASMF-Inhabers), dass die Änderungen an den Herstellungsmethoden allein durch ein Scale-up oder Downscaling bedingt sind, z. B. durch den Einsatz von Maschinen anderer Größe, dass die Änderung die Wiederholbarkeit des Prozesses nicht beeinträchtigt, dass sie nicht auf unerwartete Ereignisse während der Herstellung oder auf Bedenken hinsichtlich der Haltbarkeit zurückzuführen ist und dass die Spezifikationen des Wirkstoffs bzw. der Zwischenstoffe unverändert bleiben.

Bei biologischen Wirkstoffen eine Begründung dafür, dass eine Bewertung der Vergleichbarkeit nicht erforderlich ist.

Q.I.a.4

Änderung der prozessbegleitenden Kontrollen bei der Herstellung des Wirkstoffs, eines Zwischenstoffs eines Wirkstoffs oder der Ausgangsstoffe eines biologischen Wirkstoff

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Geringfügige Änderung der Grenzwerte für prozessbegleitende Kontrollen

1, 2, 3, 4, 5

1, 2

(b)

Hinzufügung neuer prozessbegleitender Kontrollen und Grenzwerte mit dem entsprechenden Analyseverfahren

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 5

(c)

Streichung einer nicht signifikanten oder veralteten prozessbegleitenden Kontrolle

1, 2, 5, 7, 8

1, 2, 6

(d)

Anhebung der genehmigten Grenzwerte für prozessbegleitende Kontrollen mit potenziell erheblichen Auswirkungen auf die Gesamtqualität des Wirkstoffs

(e)

Streichung einer prozessbegleitenden Kontrolle mit potenziell erheblichen Auswirkungen auf die Gesamtqualität des Wirkstoffs

(f)

Änderung eines Analyseverfahrens für eine prozessbegleitende Kontrolle

2, 4, 5, 9, 10

(g)

Austausch einer prozessbegleitenden Kontrolle durch das entsprechende Analyseverfahren

1, 2, 3, 4, 5

Bedingungen

Die Änderung ist nicht auf eine (z. B. während des Zulassungsverfahrens oder während eines Änderungsverfahrens vom Typ II eingegangene) Verpflichtung zur Überprüfung der Grenzwerte für prozessbegleitende Kontrollen infolge früherer Bewertungen zurückzuführen.

Die Änderung ist nicht auf unerwartete Ereignisse während der Herstellung oder auf Unbedenklichkeits- oder Qualitätsprobleme zurückzuführen (z. B. neu festgestellte unqualifizierte Verunreinigung oder Änderung der Grenzwerte für die Gesamtverunreinigung).

Alle Änderungen erfolgen innerhalb der derzeit genehmigten Grenzwerte.

Das Analyseverfahren bleibt unverändert oder wird nur geringfügig abgewandelt (z. B. ist ggf. eine Änderung der Säulenlänge oder Temperatur zulässig, jedoch keine andere Säulenart oder Methode).

Die Änderung wird ggf. im frei zugänglichen Teil („für Antragsteller“) einer Wirkstoff-Stammdokumentation ausführlich beschrieben.

Neue Analyseverfahren betreffen keine neuartige Nicht-Standardtechnik und keine Standardtechnik, die auf neuartige Weise eingesetzt wird.

Die prozessbegleitende Kontrolle betrifft kein kritisches Attribut, z. B.:

—	einen Assay,

—

Reinheit,

—	Verunreinigungen (es sei denn, bei der Herstellung des Wirkstoffs wird kein Lösemittel mehr verwendet),

—	ein kritisches physikalisches Merkmal (z. B.: Partikelgröße, Schütt- oder Stampfdichte),

—	Identitätsprüfungen

—	oder Wassergehalt.

Die Änderung steht nicht im Zusammenhang mit einer Überarbeitung der Kontrollstrategie, die darauf abzielt, die Prüfung von (kritischen oder nicht kritischen) Parametern und Attributen auf ein Mindestmaß zu beschränken.

Das neue Analyseverfahren ist kein biologisches/immunologisches/immunochemisches Verfahren.

10.

Gemäß den einschlägigen Leitlinien wurden angemessene Studien durchgeführt; diese Studien belegen, dass das aktualisierte Analyseverfahren dem früheren Analyseverfahren zumindest gleichwertig ist.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Vergleichstabelle der derzeitigen und der vorgeschlagenen prozessbegleitenden Kontrollen und Grenzwerte.

Einzelheiten zu allen neuen nicht im Arzneibuch aufgeführten Analysemethoden und ggf. Validierungsdaten.

Chargenanalysedaten zu zwei Produktionschargen des Wirkstoffs für alle Spezifikationsattribute.

Begründung des Zulassungsinhabers bzw. des ASMF-Inhabers der neuen prozessbegleitenden Kontrollen und Grenzwerte.

Begründung/Risikobewertung des Zulassungsinhabers bzw. des ASMF-Inhabers, aus der hervorgeht, dass die prozessbegleitenden Kontrollen nicht signifikant sind bzw. dass die prozessbegleitenden Kontrollen veraltet sind.

Q.I.a.5

Änderungen am Wirkstoff eines saisonalen, präpandemischen oder pandemischen Grippeimpfstoffs für den Menschen

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Austausch des Stamms/der Stämme bei einem saisonalen, präpandemischen oder pandemischen Grippeimpfstoff für den Menschen

Q.I.a.6

Änderungen des Wirkstoffs eines Coronavirus-Impfstoffs oder eines anderen Impfstoffs für den Menschen, mit dem möglicherweise eine gesundheitliche Notlage in der Union bewältigt werden kann

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Austausch oder — mit Zustimmung der maßgeblichen Behörden — Hinzufügung eines Serotyps, eines Stamms, eines Antigens oder einer codierenden Region beziehungsweise einer Kombination von Serotypen, Stämmen, Antigenen oder codierenden Regionen bei einem Coronavirus-Impfstoff oder einem anderen Impfstoff für den Menschen, mit dem möglicherweise eine gesundheitliche Notlage in der Union bewältigt werden kann

(b)

Streichung eines Serotyps, eines Stamms, eines Antigens oder einer codierenden Region beziehungsweise einer Kombination von Serotypen, Stämmen, Antigenen oder codierenden Regionen bei einem Coronavirus-Impfstoff oder einem anderen Impfstoff für den Menschen, mit dem möglicherweise eine gesundheitliche Notlage in der Union bewältigt werden kann

1, 2, 3, 4

Unterlagen

Erklärung, dass die verbleibende(n) Aufmachung(en) des Produkts den in der Fachinformation enthaltenen Dosierungsanweisungen und der Behandlungsdauer entsprechen, und dass die Streichung grundsätzlich mit der Agentur vereinbart wurde.

Ggf. Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers.

Erklärung, dass der Serotyp, der Stamms, das Antigen oder die codierenden Region im Hinblick auf die epidemiologische Entwicklung des relevanten humanen Virus nicht mehr geeignet ist.

Überarbeitete Produktinformation.

Q.I.b) Kontrolle des Wirkstoffs

Q.I.b.1

Änderung der Spezifikationsattribute und/oder der Annahmekriterien eines Wirkstoffs oder eines bei der Herstellung des Wirkstoffs verwendeten Ausgangsstoffs/Reagens/Zwischenstoffs

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Änderung innerhalb der in der Spezifikation enthaltenen Annahmekriterien für Fertigerzeugnisse, bei denen eine amtliche Chargenfreigabe erfolgt

1, 2, 3

1, 2

IAIN

(b)

Änderung innerhalb der in der Spezifikation enthaltenen Annahmekriterien

1, 2, 3, 4

1, 2

(c)

Hinzufügung eines neuen Spezifikationsattributs mit dem entsprechenden Analyseverfahren und den entsprechenden Annahmekriterien

1, 2, 4, 5, 6

1, 2, 3, 4, 5

(d)

Streichung eines nicht signifikanten oder eines veralteten Spezifikationsattributs

1, 2, 4, 7, 8

1, 2, 6

(e)

Streichung eines Spezifikationsattributs, die erhebliche Auswirkungen auf die Gesamtqualität des Wirkstoffs und/oder des Fertigerzeugnisses haben könnte

(f)

Änderung außerhalb der in der Spezifikation enthaltenen Annahmekriterien für den Wirkstoff

(g)

Änderung außerhalb der in der Spezifikation enthaltenen Annahmekriterien für den Ausgangsstoff/das Reagens/den Zwischenstoff, die erhebliche Auswirkungen auf die Gesamtqualität des Wirkstoffs und/oder des Fertigerzeugnisses haben könnte

(h)

Änderung außerhalb der in der Spezifikation enthaltenen Annahmekriterien für den Ausgangsstoff/das Reagens/den Zwischenstoff

1, 2, 4, 5

(i)

Umstellung eines Spezifikationsattributs des Wirkstoffs von einem internen Arzneibuch auf ein nicht amtliches Arzneibuch oder ein Arzneibuch eines Drittlands, wenn das Europäische Arzneibuch oder das Arzneibuch eines Mitgliedstaats keine entsprechende Monografie enthält

1, 2, 3, 4, 5

(j)

Änderung des Analysemarkers oder Erweiterung der Annahmekriterien des Analysemarkers (andere Extrakte) für einen pflanzlichen Wirkstoff

1, 2, 3, 4, 5

(k)

Umstellung des Verfahren zur Prüfung eines Spezifikationsattributs des Wirkstoffs von Routineprüfungen auf Teilprüfungen/periodische Prüfungen und umgekehrt

1, 2, 7

(l)

Austausch eines Spezifikationsattributs durch das entsprechende Analyseverfahren

1, 2, 3, 4

Bedingungen

Die Änderung ist nicht auf eine (z. B. während des Zulassungsverfahrens oder während eines Änderungsverfahrens vom Typ II eingegangene) Verpflichtung zur Überprüfung der in der Spezifikation enthaltenen Annahmekriterien infolge früherer Bewertungen zurückzuführen.

Die Änderung ist nicht auf unerwartete Ereignisse während der Herstellung oder auf Unbedenklichkeits- oder Qualitätsprobleme zurückzuführen (z. B. neue unqualifizierte Verunreinigung oder Änderung der Grenzwerte für die Gesamtverunreinigung).

Das Analyseverfahren bleibt unverändert.

Die Änderung wird ggf. im frei zugänglichen Teil („für Antragsteller“) einer Wirkstoff-Stammdokumentation ausführlich beschrieben.

Die Änderung betrifft bei keinem Material eine genotoxische Verunreinigung (einschließlich Nitrosamine). Wenn sich die Änderung auf den endgültigen Wirkstoff auswirkt, sollten jegliche weitere Kontrollen auf Verunreinigungen im Einklang mit dem Europäischen Arzneibuch oder mit dem Arzneibuch eines Mitgliedstaats stehen.

Neue Analyseverfahren betreffen keine neuartige Nicht-Standardtechnik und keine Standardtechnik, die auf neuartige Weise eingesetzt wird.

Das Spezifikationsattribut betrifft kein kritisches Attribut, z. B.:

—	Identitätsprüfungen,

—	einen Assay,

—

Reinheit,

—	Verunreinigungen (es sei denn, bei der Herstellung des Wirkstoffs wird kein Lösemittel mehr verwendet),

—	ein kritisches physikalisches Merkmal (z. B.: Polymorphismus, Partikelgröße, Schütt- oder Stampfdichte)

—	oder Wassergehalt.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Vergleichstabelle der derzeitigen und der vorgeschlagenen Spezifikationen.

Einzelheiten zu allen neuen Analyseverfahren und ggf. Validierungsdaten.

Chargenanalysedaten zu zwei Produktionschargen des betreffenden Wirkstoffs für alle Spezifikationsattribute [bzw. zu 3 Produktionschargen bei biologischen Arzneimitteln, wenn nicht anderweitig begründet].

Begründung des Zulassungsinhabers bzw. des ASMF-Inhabers des neuen Spezifikationsattributs und der Annahmekriterien.

Begründung/Risikobewertung des Zulassungsinhabers bzw. des ASMF-Inhabers aus der hervorgeht, dass das Spezifikationsattribut nicht signifikant ist bzw. dass das Spezifikationsattribut veraltet ist.

Begründung des Zulassungsinhabers oder des ASMF-Inhabers der Änderung des Prüfverfahrens für das Spezifikationsattribut. Eine Umstellung von Routineprüfungen auf Teilprüfungen/periodische Prüfungen ist gerechtfertigt, wenn das Herstellungsverfahren unter Kontrolle ist und durch eine ausreichende Menge historischer Daten gestützt wird, die der Spezifikation oder den einschlägigen Leitlinien entsprechen.

Eine Umstellung von Teilprüfungen/periodischen Prüfungen auf Routineprüfungen sollte durch analytische Daten gestützt werden, die belegen, dass die genehmigten Annahmekriterien für die Teilprüfungen unterzogene Spezifikation nicht eingehalten wurden.

Q.I.b.2

Änderung des Analyseverfahrens für einen Wirkstoff oder einen Ausgangsstoff/ein Reagens/einen Zwischenstoff, der/das zur Herstellung des Wirkstoffs verwendet wird

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

Änderung des Analyseverfahrens für den Wirkstoff

(a)

Geringfügige Änderung eines Analyseverfahrens für den Wirkstoff

1, 2, 3, 4

1, 2

(b)

Streichung eines Analyseverfahrens für den Wirkstoff, wenn bereits ein alternatives Verfahren zugelassen ist

4, 5

(c)

Einführung, Austausch oder wesentliche Änderung eines biologischen/immunologischen/immunochemischen Analyseverfahrens für einen Wirkstoff

(d)

Sonstige Änderung eines Analyseverfahrens (einschließlich Austausch oder Hinzufügung) für den Wirkstoff

1, 2

Änderung des Analyseverfahrens für einen Ausgangsstoff/ein Reagens/einen Zwischenstoff, der/das bei der Herstellung des Wirkstoffs verwendet wird

(e)

Geringfügige Änderung eines Analyseverfahrens für einen Ausgangsstoff/ein Reagens/einen Zwischenstoff

1, 2, 3, 4

1, 2

(f)

Streichung eines Analyseverfahrens für einen Ausgangsstoff/ein Reagens/einen Zwischenstoff, wenn bereits ein alternatives Analyseverfahren zugelassen ist

4, 5

(g)

Einführung, Austausch oder Änderung eines biologischen/immunologischen/immunochemischen Analyseverfahrens für einen Ausgangsstoff/ein Reagens/einen Zwischenstoff, der/das bei der Herstellung eines Wirkstoffs verwendet wird

1, 2

(h)

Sonstige Änderung eines Analyseverfahrens (einschließlich Austausch oder Hinzufügung) für einen Ausgangsstoff/ein Reagens/einen Zwischenstoff

1, 2, 4, 6, 7

1, 2

Bedingungen

Gemäß den einschlägigen Leitlinien wurden angemessene Validierungsstudien durchgeführt; diese Studien belegen, dass das aktualisierte Analyseverfahren dem früheren Analyseverfahren zumindest gleichwertig ist.

Es wurden keine Änderungen der Grenzwerte für die Gesamtverunreinigung vorgenommen und keine neuen unqualifizierten Verunreinigungen festgestellt.

Die Analysemethode sollte unverändert bleiben (z. B. andere Säulenlänge oder Temperatur, aber keine andere Säulenart oder Methode).

Die Änderung wird ggf. im frei zugänglichen Teil („für Antragsteller“) einer Wirkstoff-Stammdokumentation ausführlich beschrieben.

Für das Spezifikationsattribut ist bereits ein alternatives Analyseverfahren zugelassen.

Neue Analyseverfahren betreffen keine neuartige Nicht-Standardtechnik und keine Standardtechnik, die auf neuartige Weise eingesetzt wird.

Das Analyseverfahren ist kein biologisches/immunologisches/immunochemisches Verfahren.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format), einschließlich einer Beschreibung der Analysemethode, einer Zusammenfassung der Validierungsdaten und überarbeiteter Spezifikationen.

Vergleichende Validierungsergebnisse oder, in begründeten Fällen, vergleichende Analyseergebnisse, die belegen, dass das derzeitige und das vorgeschlagene Analyseverfahren gleichwertig sind. Diese Anforderung gilt nicht bei Hinzufügung eines neuen Analyseverfahrens, es sei denn, das neue Analyseverfahren wird als Alternative zum derzeitigen Verfahren hinzugefügt.

Q.I.b.3

Änderung eines internen Referenzstandards/einer internen Referenzzubereitung für einen biologischen Wirkstoff

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Austausch eines internen Referenzstandards/einer internen Referenzzubereitung, der/die keinem genehmigten Qualifikationsprotokoll unterliegt (1)

(b)

Austausch eines internen Referenzstandards/einer internen Referenzzubereitung, der/die keinem genehmigten Qualifikationsprotokoll unterliegt, wenn Ergebnisse von Vergleichbarkeitsprüfungen unter Verwendung des/der aktuellen und des/der vorgeschlagenen Referenzstandards/Referenzzubereitung vorliegen

1, 2

(c)

Einführung eines Qualifikationsprotokolls für die Zubereitung / Austausch eines internen Referenzstandards oder einer internen Referenzzubereitung (2)

(d)

Wesentliche Änderung des Qualifikationsprotokolls für die Zubereitung / Austausch eines internen Referenzstandards oder einer internen Referenzzubereitung, die/der erhebliche Auswirkungen auf die Qualität, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit des Wirkstoffs haben kann

(e)

Sonstige Änderung des Qualifikationsprotokolls für die Zubereitung / Austausch eines internen Referenzstandards oder einer internen Referenzzubereitung

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format), einschließlich einer Beschreibung der Herstellung und Qualifikation des neuen internen Referenzstandards.

Vergleichende Prüfergebnisse, aus denen hervorgeht, dass der derzeitige interne Referenzstandard und der vorgeschlagene Referenzstandard gleichwertig sind.

Q.I.c) Behältnisverschlusssystem

Q.I.c.1

Änderung der Primärverpackung des Wirkstoffs

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Änderung der Primärverpackung des nicht flüssigen Wirkstoffs

1, 2, 3

1, 2, 3, 4

(b)

Änderung der Primärverpackung des sterilen flüssigen Wirkstoffs

(c)

Änderung der Primärverpackung des nicht sterilen flüssigen Wirkstoffs

1, 2, 4, 5

(d)

Streichung einer der zugelassenen Primärverpackungen des Wirkstoffs

Bedingungen

Das vorgeschlagene Verpackungsmaterial muss dem genehmigten Material in Bezug auf seine relevanten Eigenschaften mindestens gleichwertig sein.

Relevante Haltbarkeitsstudien sind unter den Bedingungen des ICH (Internationaler Rat für die Harmonisierung der technischen Anforderungen an Humanarzneimittel) angelaufen, relevante Haltbarkeitsparameter sind in mindestens zwei Pilotchargen oder Chargen im industriellen Maßstab bewertet worden, und dem Antragsteller liegen zum Zeitpunkt der Durchführung zufriedenstellende Haltbarkeitsdaten für mindestens drei Monate vor. Ist die vorgeschlagene Verpackung widerstandsfähiger als die bestehende Verpackung, müssen die Haltbarkeitsdaten für drei Monate noch nicht vorliegen. Die Studien sind abzuschließen, und die Daten sind unverzüglich den zuständigen Behörden vorzulegen, wenn sie außerhalb der Spezifikationen liegen oder wenn sie bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer/des Zeitraums für Wiederholungsprüfungen außerhalb der Spezifikationen liegen könnten (in diesem Fall sind geeignete Abhilfemaßnahmen vorzuschlagen).

Der Wirkstoff ist weder ein steriler Wirkstoff noch ein biologischer Wirkstoff.

Es sollte mindestens eine Verpackung verbleiben, die für die Lagerung des Wirkstoffs unter den zugelassenen Bedingungen geeignet ist.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Angemessene Daten zur neuen Verpackung (z. B. Vergleichsdaten zur Durchlässigkeit z. B. für O2, CO2 und Feuchtigkeit). Ggf. ist ein Nachweis dafür zu erbringen, dass es nicht zu Wechselwirkungen zwischen Inhalt und Verpackungsmaterial kommt, die sich auf die Qualität des Wirkstoffs auswirken (z. B. zur Migration von Bestandteilen des vorgeschlagenen Materials in den Inhalt oder zum Verlust von Bestandteilen des Arzneimittels an die Verpackung). Ferner ist zu bestätigen, dass das Material den einschlägigen Vorgaben des Arzneibuchs oder den EU-Rechtsvorschriften über Kunststoffe und Gegenstände entspricht, die mit Lebensmitteln in Kontakt kommen.

Eine Erklärung des Zulassungsinhabers bzw. des ASMF-Inhabers, dass die geforderten Haltbarkeitsstudien nach ICH-Bedingungen angelaufen sind (unter Angabe der betreffenden Chargennummern), sowie ggf., dass dem Antragsteller zum Zeitpunkt der Durchführung die geforderten zufriedenstellenden Mindestdaten zur Haltbarkeit vorlagen und dass das vorliegende Datenmaterial nicht auf ein Problem hindeutet. Ferner ist zu versichern, dass die Studien abgeschlossen werden und dass die betreffenden Daten unverzüglich den zuständigen Behörden vorgelegt werden, wenn sie außerhalb der Spezifikationen liegen oder bei Ablauf der genehmigten Haltbarkeitsdauer außerhalb der Spezifikationen liegen könnten.

Ggf. Vergleich der Spezifikationen der derzeitigen und der vorgeschlagenen Primärverpackung

Die Ergebnisse der nach ICH-Bedingungen über mindestens 3 Monate an mindestens zwei Pilotchargen oder Chargen im industriellen Maßstab durchgeführten Haltbarkeitsstudien zu den relevanten Haltbarkeitsparametern sowie eine Versicherung, dass diese Studien abgeschlossen und die betreffenden Daten unverzüglich den zuständigen Behörden vorgelegt werden, wenn sie außerhalb der Spezifikationen liegen oder bei Ablauf des genehmigten Zeitraums für Wiederholungsprüfungen außerhalb der Spezifikationen liegen könnten (in diesem Fall sind geeignete Abhilfemaßnahmen vorzuschlagen).

Q.I.c.2

Änderung der Spezifikationsattribute und/oder Annahmekriterien für die Primärverpackung des Wirkstoffs

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Änderung der in der Spezifikation enthaltenen Annahmekriterien

1, 2, 3, 4

1, 2

(b)

Hinzufügung zur Spezifikation eines neuen Spezifikationsattributs mit dem entsprechenden Analyseverfahren

1, 2, 5

1, 2, 3, 4

(c)

Streichung eines nicht signifikanten oder eines veralteten Spezifikationsattributs

1, 2, 6

1, 2, 5

(d)

Austausch eines Spezifikationsattributs durch das entsprechende Analyseverfahren

1, 2, 3

Bedingungen

Die Änderung ist nicht auf unerwartete Ereignisse während der Herstellung des Verpackungsmaterials, auf Bedenken hinsichtlich der Haltbarkeit bei der Lagerung des Wirkstoffs oder auf Unbedenklichkeits- oder Qualitätsprobleme zurückzuführen.

Alle Änderungen sollten innerhalb der derzeit genehmigten Annahmekriterien erfolgen.

Das Analyseverfahren bleibt unverändert oder wird nur geringfügig abgewandelt.

Neue Analyseverfahren betreffen keine neuartige Nicht-Standardtechnik und keine Standardtechnik, die auf neuartige Weise eingesetzt wird.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Vergleichstabelle der derzeitigen und der vorgeschlagenen Spezifikationen.

Einzelheiten zu allen neuen Analyseverfahren und ggf. Validierungsdaten.

Begründung des neuen Spezifikationsattributs und der Annahmekriterien durch den Zulassungsinhaber bzw. den ASMF-Inhaber.

Begründung/Risikobewertung durch den Zulassungsinhaber bzw. den ASMF-Inhaber, aus der hervorgeht, dass das Spezifikationsattribut nicht signifikant ist bzw. dass es veraltet ist.

Q.I.c.3

Änderung des Analyseverfahrens für die Primärverpackung des Wirkstoffs

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Geringfügige Änderung eines genehmigten Analyseverfahrens

1, 2, 3

1, 2

(b)

Sonstige Änderung eines Analyseverfahrens (einschließlich Austausch oder Hinzufügung)

1, 3

1, 2

(c)

Streichung eines Analyseverfahrens, wenn bereits ein alternatives Verfahren zugelassen ist

Bedingungen

Das Analyseverfahren sollte unverändert bleiben (z. B. andere Säulenlänge oder Temperatur, aber keine andere Säulenart oder Methode).

Neue Analyseverfahren betreffen keine neuartige Nicht-Standardtechnik und keine Standardtechnik, die auf neuartige Weise eingesetzt wird.

Für das Spezifikationsattribut ist noch ein Analyseverfahren registriert.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format), einschließlich einer Beschreibung der Analysemethode, einer Zusammenfassung der Validierungsdaten.

Q.I.c.4

Änderung eines Bestandteils der Sekundärverpackung des Wirkstoffs (einschließlich Austausch, Hinzufügung oder Streichung), sofern im Dossier angegeben

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

1, 2, 3, 4

Bedingungen

Die Sekundärverpackung spielt keine funktionale Rolle für die Haltbarkeit des Wirkstoffs, oder wenn sie eine solche spielt, ist sie nicht weniger schützend als die zugelassene Verpackung.

Der geänderte Verpackungsbestandteil muss für die Lagerung des Wirkstoffs unter den zugelassenen Bedingungen geeignet sein.

Die Änderung sollte nicht auf kritische Mängel des früheren Verpackungsbestandteils zurückzuführen sein.

Die Änderung ist nicht auf unerwartete Ereignisse während der Herstellung oder auf Bedenken hinsichtlich der Haltbarkeit bei der Lagerung des Wirkstoffs zurückzuführen.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Q.I.d) Haltbarkeit

Q.I.d.1

Änderung des Zeitraums für Wiederholungsprüfungen/des Lagerungszeitraums oder der Lagerungsbedingungen des Wirkstoffs oder von bei der Herstellung des biologischen Wirkstoffs verwendeten Zwischenstoffen

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Zeitraum für Wiederholungsprüfungen/Lagerungszeitraum

1.	Verkürzung des Zeitraums für Wiederholungsprüfungen/des Lagerungszeitraums

1, 2, 3, 4

2.	Einführung eines Zeitraums für Wiederholungsprüfungen/eines Lagerungszeitraums

1, 2, 3

3.	Verlängerung des Zeitraums für Wiederholungsprüfungen/des Lagerungszeitraums aufgrund einer Extrapolation oder Modellierung der Haltbarkeit, die nicht den einschlägigen Haltbarkeitsleitlinien entspricht

4.	Verlängerung des Zeitraums für Wiederholungsprüfungen/des Lagerungszeitraums aufgrund von Echtzeitdaten, die keinem genehmigten Haltbarkeitsprotokoll entsprechen, oder Verlängerung aufgrund einer Extrapolation von Haltbarkeitsdaten, die den einschlägigen Haltbarkeitsleitlinien entspricht

1, 3

5.	Verlängerung des Zeitraums für Wiederholungsprüfungen/des Lagerungszeitraums aufgrund von Echtzeitdaten, die dem Haltbarkeitsprotokoll voll und ganz entsprechen

1, 2, 3

(b)

Lagerungsbedingungen

1.	Übergang zu restriktiveren Lagerungsbedingungen

1, 3

1, 2, 3

2.	Änderung der Lagerungsbedingungen

1, 2, 3

(c)

Änderungen eines genehmigten Haltbarkeitsprotokolls

1, 4

Bedingungen

Die Änderung sollte nicht auf unerwartete Ereignisse während der Herstellung oder auf Bedenken hinsichtlich der Haltbarkeit zurückzuführen sein.

Es wurden Haltbarkeitsstudien nach dem derzeit genehmigten Haltbarkeitsprotokoll durchgeführt. Es werden Echtzeitdaten übermittelt. Alle Chargen entsprechen zu jedem Zeitpunkt der für sie vorab festgelegten Spezifikation. Es wurden keine unerwarteten Trends beobachtet.

Die physikalische Form des Wirkstoffs hat sich nicht geändert.

Die Änderungen gehen nicht mit einer Ausweitung der Annahmekriterien der geprüften Parameter, einer Streichung von Haltbarkeitsparametern oder einer Reduzierung der Häufigkeit der Prüfungen einher.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format). Hierzu gehören die Ergebnisse geeigneter Echtzeit-Haltbarkeitsstudien, die nach den einschlägigen Haltbarkeitsleitlinien an drei Pilotchargen oder Chargen im industriellen Maßstab des Wirkstoffs oder Zwischenstoffs im zugelassenen Verpackungsmaterial durchgeführt wurden.

Bestätigung, dass die Haltbarkeitsstudien nach dem derzeit genehmigten Protokoll durchgeführt worden sind. Aus den Studien muss hervorgehen, dass die vereinbarten relevanten Spezifikationen noch immer eingehalten werden

Kopie der genehmigten Spezifikationen des Wirkstoffs (als Anlage zum Antragsformular).

Begründung der vorgeschlagenen Änderungen

Q.I.e) Zusätzliche Regulierungsinstrumente

Q.I.e.1

Einführung eines neuen Design Space (Method Operable Design Range — MODR) für den Wirkstoff oder Erweiterung eines genehmigten Design Space

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Neuer Design Space für einen oder mehrere Einzelschritte in der Herstellung des Wirkstoffs, einschließlich der daraus resultierenden prozessbegleitenden Kontrollen und/oder Analyseverfahren

1, 2, 3

(b)

Neuer Design Space für ein Analyseverfahren für einen Ausgangsstoff/ein Reagens/einen Zwischenstoff und/oder für den Wirkstoff

1, 2, 3

(c)

Änderung oder Erweiterung eines genehmigten Design Space für den Wirkstoff und/oder eines Analyseverfahrens für einen Ausgangsstoff/ein Reagens/einen Zwischenstoff

1, 2, 3

Unterlagen

Der Design Space wurde nach den einschlägigen europäischen und internationalen wissenschaftlichen Leitlinien entwickelt. Ergebnisse von Produkt-, Prozess- und Analyseentwicklungsstudien, einschließlich Risikobewertung, multivariater Studien bzw. Prozessmodellierung, die ggf. belegen, dass ein systematisches Verständnis der Auswirkungen von Materialeigenschaften und Prozessparametern auf die kritischen Qualitätsattribute des Wirkstoffs erreicht worden ist.

Beschreibung des Design Space in Form einer Tabelle und/oder gegebenenfalls in Form einer mathematischen Gleichung, einschließlich der Variablen (ggf. Materialattribute und Prozessparameter) mit ihren vorgeschlagenen Spannen und Grenzwerten.

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Q.I.e.2

Einführung eines den Wirkstoff betreffenden, nach der Zulassung erstellten Veränderungsmanagementprotokolls (PACMP)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

1, 2, 3

Unterlagen

Detaillierte Beschreibung der vorgeschlagenen Änderung.

Nach der Zulassung erstelltes Veränderungsmanagementprotokoll für den Wirkstoff.

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Q.I.e.3

Einführung eines den Wirkstoff betreffenden, nach der Zulassung erstellten Veränderungsmanagementprotokolls (PACMP)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

1, 2

Bedingungen

Die Streichung des PACMP ist nicht auf unerwartete Ereignisse oder auf außerhalb der Spezifikationen liegende Ergebnisse während der Durchführung der im Protokoll beschriebenen Änderungen zurückzuführen und hat keine Auswirkungen auf die bereits genehmigten Informationen im Dossier.

Unterlagen

Begründung der vorgeschlagenen Streichung.

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Q.I.e.4

Änderungen eines nach der Zulassung erstellten Veränderungsmanagementprotokolls (PACMP)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Größere Änderungen eines PACMP

(b)

Geringfügige Änderungen eines PACMP, die sich nicht auf die im Protokoll beschriebene Strategie auswirken

Unterlagen

Erklärung, dass die Änderungen die im Protokoll definierte Gesamtstrategie unberührt lassen und sich in den Grenzen des derzeit genehmigten Protokolls bewegen.

Q.I.e.5

Durchführung von in einem nach der Zulassung erstellten Veränderungsmanagementprotokoll (PACMP) vorgesehenen Änderungen

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Durchführung von in einem PACMP vorgesehenen Änderungen anhand einer Mitteilung einer Änderung des Typs IA

1, 2, 3

(b)

Durchführung von in einem PACMP vorgesehenen Änderungen anhand einer Mitteilung einer Änderung des Typs IAIN

1, 2, 3, 4

IAIN

(c)

Durchführung von in einem PACMP vorgesehenen Änderungen anhand einer Mitteilung einer Änderung des Typs IB

1, 2, 3, 4

Bedingungen

Die vorgeschlagene Änderung wurde in voller Übereinstimmung mit dem PACMP vorgenommen, das eine Mitteilung der Änderung innerhalb von 12 Monaten nach ihrer Durchführung vorschreibt.

Die vorgeschlagene Änderung wurde in voller Übereinstimmung mit dem PACMP vorgenommen, das eine Mitteilung der Änderung unmittelbar nach ihrer Durchführung vorschreibt.

Unterlagen

Verweis auf das PACMP.

Erklärung, dass die Änderung entsprechend dem PACMP erfolgt ist und dass die Studienergebnisse die Annahmekriterien des Protokolls erfüllen (*1).

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Ergebnisse der gemäß dem PACMP durchgeführten Studien.

Q.I.e.6

Einführung eines den Wirkstoff betreffenden Produktlebenszyklusmanagement-Dokuments (PLCM-Dokument)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

1, 2, 3

Unterlagen

Der Inhalt des PLCM-Dokuments wurde nach den einschlägigen europäischen und internationalen wissenschaftlichen Leitlinien entwickelt. Ergebnisse von Produkt-, Prozess- und Analyseentwicklungsstudien (z. B. Wechselwirkung zwischen den verschiedenen Parametern, einschließlich einer Risikobewertung und ggf. multivariater Studien), die ggf. belegen, dass ein systematisches Verständnis der Auswirkungen von Materialeigenschaften und Prozessparametern auf die kritischen Qualitätsattribute des Wirkstoffs erreicht worden ist.

Das PLCM-Dokument enthält eine Beschreibung der Materialattribute, Qualitätsattribute und Prozessparameter (oder Parameter des Analyseverfahrens), ihrer vorgeschlagenen Grenzwerte und Spannen sowie künftiger Berichtskategorien für Änderungen in Tabellenform.

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Q.I.e.7

Änderungen des Wirkstoffs gemäß einem genehmigten Produktlebenszyklusmanagement-Dokument (PLCM-Dokument)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Größere Änderung des Wirkstoffs gemäß einem genehmigten PLCM-Dokument

1, 2, 3

(b)

Geringfügige Änderung des Wirkstoffs gemäß einem genehmigten PLCM-Dokument

1, 2, 3

(c)

Geringfügige Änderung des Wirkstoffs gemäß einem genehmigten PLCM-Dokument

1, 2, 3

IAIN

(d)

Geringfügige Änderung des Wirkstoffs gemäß einem genehmigten PLCM-Dokument

1, 2, 3

Bedingungen

Die Änderung wurde im PLCM-Dokument als Änderung des Typs IA vorgesehen, die einer Mitteilung innerhalb von 12 Monaten nach ihrer Durchführung bedarf.

Die Änderung wurde im PLCM-Dokument als Änderung des Typs IA vorgesehen, die einer umgehenden Mitteilung nach ihrer Durchführung bedarf.

Unterlagen

Eine Zusammenfassung und Begründung der vorgeschlagenen Änderung(en) mit einer detaillierten Darlegung der derzeitigen und der vorgeschlagenen Situation sowie entsprechenden Begleitunterlagen.

Ein aktualisiertes PLCM-Dokument mit den entsprechenden geänderten Abschnitten.

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Q.I.e.8

Änderungen eines den Wirkstoff betreffenden genehmigten Produktlebenszyklusmanagement-Dokuments (PLCM-Dokument)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Größere Änderungen eines genehmigten PLCM-Dokuments

(b)

Geringfügige Änderungen eines genehmigten PLCM-Dokuments

1, 2, 3

Unterlagen

Eine Zusammenfassung und Begründung der vorgeschlagenen Änderung(en) mit einer detaillierten Darlegung der derzeitigen und der vorgeschlagenen Situation sowie entsprechenden Begleitunterlagen.

Ein aktualisiertes PLCM-Dokument mit den entsprechenden geänderten Abschnitten.

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Q.II. Fertigerzeugnis

Q.II.a) Beschreibung und Zusammensetzung

Q.II.a.1

Änderung oder Hinzufügung von Aufdrucken, Prägungen (Hoch-/Tiefprägung) oder anderen Kennzeichnungen einschließlich Austausch oder Hinzufügung von Druckfarben für die Kennzeichnung des Arzneimittels

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Änderungen von Aufdrucken, Prägungen (Hoch/Tiefprägung) oder anderen Kennzeichnungen

1, 2, 3, 4

IAIN

(b)

Änderungen von Bruchkerben zur Unterteilung in gleiche Dosen

1, 2

Bedingungen

Die Spezifikationen für die Freigabe des Fertigerzeugnisses und die Haltbarkeit bleiben unverändert (abgesehen von der Aufmachung).

Alle Druckfarben müssen den einschlägigen Rechtsvorschriften über Arzneimittel entsprechen.

Die Bruchkerben dienen nicht der Unterteilung in gleiche Dosen.

Produktkennzeichnungen zur Bezeichnung unterschiedlicher Stärken sollten grundsätzlich nicht vollständig entfernt werden.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format), einschließlich einer detaillierten Zeichnung oder schriftlichen Beschreibung der derzeitigen und neuen Aufmachung sowie ggf. einer überarbeiteten Produktinformation.

Ergebnisse der entsprechenden Prüfungen nach dem Europäischen Arzneibuch, die die Gleichwertigkeit der Merkmale bzw. die korrekte Dosierung belegen.

Q.II.a.2

Änderung der Form oder der Abmessungen der Darreichungsform

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Tabletten, Kapseln, Zäpfchen und Pessare mit sofortiger Wirkstofffreisetzung

1, 2, 3, 4

1, 4

IAIN

(b)

Magensaftresistente Darreichungsformen mit veränderter oder retardierter Wirkstofffreisetzung und Tabletten mit Bruchkerben, die in gleiche Dosen unterteilt werden sollen

1, 2, 3, 4

(c)

Hinzufügung eines neuen Kits für eine radioaktive Arzneimittelzubereitung mit veränderter Füllmenge

Bedingungen

Ggf. ist die Auflösungskurve des neu formulierten Erzeugnisses mit der des alten Erzeugnisses vergleichbar. Bei pflanzlichen Arzneimitteln, bei denen das Auflösungsverhalten unter Umständen nicht geprüft werden kann, ist die Zerfallszeit des neuen Erzeugnisses der des alten Erzeugnisses vergleichbar.

Die Spezifikationen für die Freigabe und die Haltbarkeit des Erzeugnisses sind unverändert (abgesehen von der Form oder den Abmessungen).

Die qualitative oder quantitative Zusammensetzung und die Durchschnittsmasse bleiben unverändert.

Die Änderung bezieht sich nicht auf eine Tablette mit Bruchkerben, die in gleiche Dosen unterteilt werden soll.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format), einschließlich einer detaillierten Zeichnung der derzeitigen und der vorgeschlagenen Situation sowie ggf. einer überarbeiteten Produktinformation.

Vergleichende Zerfallsdaten zu jeweils mindestens einer Pilotcharge mit den derzeitigen und den vorgeschlagenen Abmessungen (keine signifikanten Unterschiede bezüglich Vergleichbarkeit, siehe den einschlägigen Leitfaden zur Untersuchung der Bioäquivalenz). Bei pflanzlichen Arzneimitteln reichen auch vergleichende Zerfallsdaten aus.

Begründung für die ausbleibende Vorlage einer neuen Bioäquivalenzstudie gemäß dem einschlägigen Leitfaden zur Untersuchung der Bioäquivalenz.

Ergebnisse der entsprechenden Prüfungen nach dem Europäischen Arzneibuch, die die Gleichwertigkeit der Merkmale bzw. die korrekte Dosierung belegen.

Anmerkung:

Zu Q.II.a.2.c: Die Antragsteller werden darauf hingewiesen, dass bei allen Änderungen der „Stärke“ des Fertigerzeugnisses ein Antrag auf Erweiterung zu stellen ist.

Q.II.a.3

Änderung der Zusammensetzung (Hilfsstoffe) des Fertigerzeugnisses

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Änderung der Bestandteile des Systems von Geschmacks- oder Farbstoffen

Hinzufügung, Streichung oder Austausch

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9

1, 2, 4, 5

IAIN

Erhöhung oder Verringerung

1, 2, 3, 4,

1, 2

(b)

Andere Hilfsstoffe

Alle geringfügigen Anpassungen des Anteils von Hilfsstoffen an der quantitativen Zusammensetzung des Fertigerzeugnisses

1, 2, 4, 8, 9, 10

1, 2, 6

Qualitative oder quantitative Änderungen bei einem oder mehreren Hilfsstoffen, die erhebliche Auswirkungen auf die Unbedenklichkeit, Qualität oder Wirksamkeit des Fertigerzeugnisses haben können (z. B. biologische Hilfsstoffe oder ein neuer Hilfsstoff, für den Materialien menschlichen oder tierischen Ursprungs verwendet werden, bei denen eine Bewertung der Daten zur Virussicherheit oder des TSE-Risikos erforderlich ist)

Änderung, die sich auf eine Bioäquivalenzstudie stützt

Austausch von Hilfsstoffen durch vergleichbare Hilfsstoffe mit den gleichen funktionalen Merkmalen

1, 3, 4, 5, 6, 7, 8

Bedingungen

Keine Änderung an den funktionalen Merkmalen der Darreichungsform (z. B. Zerfallszeit, Auflösungskurve).

Jede geringfügige Anpassung der Rezeptur zur Erhaltung des Gesamtgewichts sollte mit einem oder mehreren Hilfsstoffen erfolgen, der/die derzeit einen größeren Teil der Rezeptur des Fertigerzeugnisses ausmacht/ausmachen.

Die Spezifikation für das Fertigerzeugnis wurde nur im Hinblick auf Aufmachung/Geruch/Geschmack geändert; ggf. wurde eine Identifizierungsprüfung gestrichen.

Es sind Haltbarkeitsstudien nach ICH-Bedingungen (unter Angabe der Chargennummern) angelaufen; die relevanten Haltbarkeitsparameter sind bei mindestens zwei Pilotchargen oder Chargen im industriellen Maßstab bewertet worden, dem Antragsteller liegen (zum Zeitpunkt der Durchführung bei Änderungen des Typs IA bzw. der Mitteilung bei Änderungen des Typs IB) zufriedenstellende Haltbarkeitsdaten für mindestens drei Monate vor, und das Haltbarkeitsprofil ist der derzeitig registrierten Situation ähnlich. Es wird versichert, dass die Studien abgeschlossen werden und dass die betreffenden Daten unverzüglich den zuständigen Behörden vorgelegt werden, wenn sie außerhalb der Spezifikationen liegen oder bei Ablauf der genehmigten Haltbarkeitsdauer außerhalb der Spezifikationen liegen könnten (in diesem Fall sind geeignete Abhilfemaßnahmen vorzuschlagen). Darüber hinaus ist ggf. die Lichtstabilität zu prüfen.

Alle neu vorgeschlagenen Bestandteile müssen den einschlägigen Rechtsvorschriften der Union entsprechen (z. B. Verordnung (EG) Nr. 1333/2008 des Europäischen Parlaments und des Rates (3), Verordnung (EU) Nr. 231/2012 der Kommission (4) über Lebensmittelzusatzstoffe und Verordnung (EG) Nr. 1334/2008 des Europäischen Parlaments und des Rates (5) über Aromen).

Für neue Bestandteile werden keine Materialien menschlichen oder tierischen Ursprungs verwendet, für die eine Bewertung der Virussicherheitsdaten oder der Übereinstimmung mit der derzeitigen „Note For Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products“ erforderlich ist.

Die Änderung berührt ggf. nicht die Differenzierung zwischen Stärken und wirkt sich auch nicht nachteilig auf die Akzeptanz des Geschmacks bei Arzneimitteln für Kinder aus.

Die Auflösungskurve des neuen Produkts, die an mindestens zwei Pilotchargen ermittelt wurde, ist mit der des alten Produkts vergleichbar (keine signifikanten Unterschiede bei der Vergleichbarkeit, siehe den einschlägigen Leitfaden zur Untersuchung der Bioäquivalenz). Bei pflanzlichen Arzneimitteln, bei denen das Auflösungsverhalten unter Umständen nicht geprüft werden kann, ist die Zerfallszeit des neuen Erzeugnisses der des alten Erzeugnisses vergleichbar.

Die Änderung ist nicht auf Probleme bei der Haltbarkeit zurückzuführen und/oder sollte nicht zu potenziellen Bedenken hinsichtlich der Unbedenklichkeit, also einer Differenzierung zwischen Stärken, führen.

10.

Das betreffende Produkt ist kein biologisches Fertigerzeugnis.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format) sowie ggf. eine überarbeitete Produktinformation.

Eine Erklärung, dass die geforderten Haltbarkeitsstudien nach ICH-Bedingungen angelaufen sind (unter Angabe der betreffenden Chargennummern), sowie ggf., dass dem Antragsteller zum Zeitpunkt der Durchführung die geforderten zufriedenstellenden Mindestdaten zur Haltbarkeit vorlagen und dass das vorliegende Datenmaterial nicht auf ein Problem hindeutet. Ferner ist zu versichern, dass die Studien abgeschlossen werden und dass die betreffenden Daten unverzüglich den zuständigen Behörden vorgelegt werden, wenn sie außerhalb der Spezifikationen liegen oder bei Ablauf der genehmigten Haltbarkeitsdauer außerhalb der Spezifikationen liegen könnten.

Die Ergebnisse der nach ICH-Bedingungen über mindestens 3 Monate an mindestens einer Pilotcharge oder an einer Charge im industriellen Maßstab durchgeführten Haltbarkeitsstudien zu den relevanten Haltbarkeitsparametern sowie die Versicherung, dass diese Studien abgeschlossen und die betreffenden Daten unverzüglich den zuständigen Behörden vorgelegt werden, wenn sie außerhalb der Spezifikationen liegen oder bei Ablauf der genehmigten Haltbarkeitsdauer außerhalb der Spezifikationen liegen könnten (in diesem Fall sind geeignete Abhilfemaßnahmen vorzuschlagen).

Entweder ein Eignungszertifikat nach dem Europäischen Arzneibuch für alle neuen Bestandteile tierischen Ursprungs, bei denen ein TSE-Risiko besteht, oder gegebenenfalls Belege dafür, dass die betreffende Quelle des TSE-Risikomaterials zuvor von der zuständigen Behörde bewertet und als der aktuellen „Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathies via Human and Veterinary Medicinal Products“ entsprechend eingestuft wurde. Für dieses Material werden folgende Angaben benötigt: Name des Herstellers, Arten und Gewebe, aus denen/dem das Material gewonnen wurde, Ursprungsland der Spendertiere sowie Verwendung des Materials.

Beim zentralisierten Verfahren sind diese Angaben in eine aktualisierte TSE-Tabelle A (und ggf. auch B) aufzunehmen.

Ggf. Daten als Nachweis dafür, dass der neue Hilfsstoff die Analyseverfahren für die Spezifikationen des Fertigerzeugnisses nicht beeinträchtigt.

Die Änderung/Wahl von Hilfsstoffen usw. ist durch angemessene pharmazeutische Entwicklungen zu begründen (unter Berücksichtigung von Haltbarkeitsaspekten sowie ggf. der antimikrobiellen Resistenz).

Bei festen Darreichungsformen vergleichende Daten zur Auflösungskurve von mindestens zwei Pilotchargen des Fertigerzeugnisses in der alten und der neuen Zusammensetzung. Bei pflanzlichen Arzneimitteln reichen auch vergleichende Zerfallsdaten aus.

Begründung für die ausbleibende Vorlage einer neuen Bioäquivalenzstudie gemäß dem aktuellen Leitfaden zur Untersuchung der Bioäquivalenz.

Q.II.a.4

Änderung des Gewichts des Überzugs oraler Darreichungsformen oder Änderung des Gewichts von Kapselhülsen

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Feste Darreichungsformen, die oral verabreicht werden

1, 2, 3, 4

1, 2

(b)

Magensaftresistente Darreichungsformen, bei denen der Überzug oder die Kapselhülse für den Freisetzungsmechanismus von entscheidender Bedeutung ist

1, 3, 4, 5, 6

(c)

Darreichungsformen mit veränderter oder retardierter Wirkstofffreisetzung, bei denen der Überzug oder die Kapselhülse für den Freisetzungsmechanismus von entscheidender Bedeutung ist

Bedingungen

Die anhand von mindestens zwei Pilotchargen ermittelte Auflösungskurve des neuen Erzeugnisses ist der des alten Erzeugnisses vergleichbar. Bei pflanzlichen Arzneimitteln, bei denen das Auflösungsverhalten unter Umständen nicht geprüft werden kann, ist die Zerfallszeit des neuen Erzeugnisses mit der des alten Erzeugnisses vergleichbar.

Der Überzug ist kein entscheidender Faktor für den Freisetzungsmechanismus oder für die Kontrolle anderer Qualitätsattribute.

Die Spezifikation des Fertigerzeugnisses ist nur im Hinblick auf das Gewicht und ggf. die Abmessungen aktualisiert worden.

Es sind Haltbarkeitsstudien gemäß den einschlägigen Leitlinien an mindestens zwei Pilotchargen oder Chargen in industriellem Maßstab angelaufen, dem Antragsteller liegen zum Zeitpunkt der Durchführung zufriedenstellende Haltbarkeitsdaten zu mindestens drei Monaten vor, und es wird zugesichert, dass diese Studien auch abgeschlossen werden. Die Daten werden den zuständigen Behörden unverzüglich zur Verfügung gestellt, wenn sie außerhalb der Spezifikationen liegen sollten oder bei Ablauf der genehmigten Haltbarkeitsdauer außerhalb der Spezifikationen liegen könnten (in diesem Fall sind Abhilfemaßnahmen vorzuschlagen).

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Vergleichende Daten zur Chargenanalyse und zur Auflösungskurve von mindestens zwei Pilotchargen des Fertigerzeugnisses in der alten und der neuen Formulierung. Bei pflanzlichen Arzneimitteln, bei denen das Auflösungsverhalten unter Umständen nicht geprüft werden kann, sollten vergleichende Zerfallsdaten vorgelegt werden.

Begründung für die ausbleibende Vorlage einer neuen Bioäquivalenzstudie gemäß dem aktuellen Leitfaden zur Untersuchung der Bioäquivalenz.

Erklärung, dass die Spezifikation des Fertigerzeugnisses nur im Hinblick auf das Gewicht und die Abmessungen aktualisiert wurde.

Q.II.a.5

Änderung der Konzentration eines mit einer Einzeldosis zu verwendenden parenteralen Arzneimittels, wobei die Wirkstoffmenge pro Einzeldosis (also die Stärke) unverändert bleibt

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

Q.II.a.6

Streichung des Lösemittel-/Verdünnungsmittelbehältnisses aus der Packung

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

1, 2

Unterlagen

Begründung der Streichung einschließlich einer Erklärung zu alternativen Verfahren für die Gewinnung des Lösemittels/Verdünnungsmittels, wie es für den unbedenklichen und wirksamen Einsatz des Fertigerzeugnisses erforderlich ist.

Überarbeitete Produktinformation.

Q.II.b) Herstellung

Q.II.b.1

Änderung des Herstellungsstandorts für einen Teil oder die gesamte Herstellung des Fertigerzeugnisses (abgesehen von Standorten für die Chargenfreigabe und die Chargenkontrolle/-prüfung)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Hinzufügung oder Austausch eines für die Sekundärverpackung verantwortlichen Standorts

1, 2

1, 7

IAIN

(b)

Hinzufügung oder Austausch eines für die Primärverpackung verantwortlichen Standorts

1, 2, 3, 4

1, 2, 7, 8

IAIN

(c)

Hinzufügung oder Austausch eines Standorts, an dem Schritte zur Herstellung von mittels eines neuartigen oder komplexen Verfahrens hergestellten Fertigerzeugnissen erfolgen

(d)

Hinzufügung oder Austausch eines Standorts, an dem eine anfängliche oder produktspezifische GMP-Kontrolle erforderlich ist

(e)

Hinzufügung oder Austausch eines Standorts, an dem Schritte zur Herstellung eines Fertigerzeugnisses erfolgen

1, 2, 4, 5, 6, 7, 8

(f)

Hinzufügung oder Austausch eines Standorts, an dem ein Fertigerzeugnis, das ein Medizinprodukt als integralen Bestandteil enthält, zusammengebaut wird

1, 2, 3, 4, 7

Bedingungen

In den letzten drei Jahren eine zufriedenstellende Kontrolle durch einen Kontrolldienst eines der Mitgliedstaaten der EU/des EWR bzw. — befindet sich der Standort in einem Land, das mit der EU ein Abkommen über die gegenseitige Anerkennung (MRA) der guten Herstellungspraxis (GMP) oder ein anderes einschlägiges Abkommen geschlossen hat — durch die betreffende internationale Partnerbehörde.

Der Standort verfügt über die entsprechende Zulassung (für die Herstellung der betreffenden Darreichungsform oder des betreffenden Arzneimittels).

Bei dem betroffenen Produkt handelt es sich nicht um ein steriles Produkt.

Ggf. liegt ein Validierungsschema oder eine Bestätigung vor, dass die Herstellung am neuen Standort nach dem geltenden Protokoll mit mindestens drei Chargen im Produktionsmaßstab erfolgreich abgelaufen ist.

Unterlagen

Gültiger Nachweis, dass am vorgeschlagenen Standort bei den betreffenden Herstellungs- und/oder Prüfverfahren die GMP-Regeln befolgt werden:

—	Bei einem Herstellungsstandort innerhalb der EU/des EWR: eine Kopie der derzeitigen Herstellungserlaubnis. Ein Verweis auf die Datenbank EudraGMP ist hinreichend.

—

Bei einem Standort in einem Drittland, das mit der EU ein Abkommen über die gegenseitige Anerkennung (MRA) der GMP oder ein anderes einschlägiges Abkommen geschlossen hat: ein in den letzten 3 Jahren von der maßgeblichen lokalen zuständigen Behörde ausgestellter Nachweis über die Einhaltung der GMP-Regeln.

—	Bei einem Standort in einem Drittland, mit dem weder ein MRA noch ein einschlägiges GMP-Abkommen besteht: eine in den letzten 3 Jahren von der maßgeblichen internationalen Behörde ausgestellte GMP-Bescheinigung. Ein Verweis auf die Datenbank EudraGMP ist hinreichend.

Ggf. sind die Chargennummern, die entsprechende Chargengröße und das Herstellungsdatum der für die Validierungsstudie verwendeten Chargen (≥3) anzugeben; außerdem sind ggf. die Validierungsdaten bzw. das Validierungsprotokoll (Schema) vorzulegen.

Ggf. eine Kopie der genehmigten Spezifikationen für die Freigabe und die Haltbarkeit (als Anlage zum Antragsformular).

Chargenanalysedaten zu einer Produktionscharge und zwei Chargen im Pilotmaßstab, mit denen das Herstellungsverfahren simuliert wurde (oder zu zwei Produktionschargen) sowie Vergleichsdaten zu den letzten drei Chargen des früheren Standorts; Chargenanalysedaten zu den beiden nächsten Produktionschargen, falls sie außerhalb der Spezifikationen liegen (in diesem Fall sind geeignete Abhilfemaßnahmen vorzuschlagen). Chargenanalysedaten zu 3 Chargen (wenn nicht anderweitig begründet) des biologischen Fertigerzeugnisses, das von den derzeitigen und vorgeschlagenen Herstellern bzw. an den derzeitigen und vorgeschlagenen Standorten hergestellt wurde.

Bei halbfesten und flüssigen Formulierungen, die den Wirkstoff in nicht aufgelöster Form enthalten, angemessene Validierungsdaten einschließlich einer mikroskopischen Abbildung der Partikelgrößenverteilung und Morphologie oder jedes sonstigen geeigneten Abbildungsverfahrens.

Wenn der Wirkstoff am neuen Herstellungsstandort als Ausgangsstoff verwendet wird: eine Erklärung der am Standort für die Chargenfreigabe verantwortlichen sachkundigen Person, dass der Wirkstoff gemäß den von der Union verabschiedeten detaillierten Leitlinien über die gute Herstellungspraxis von Ausgangsstoffen hergestellt wird.

ii)

Wenn der neue Herstellungsstandort innerhalb der EU/des EWR liegt und der Wirkstoff als Ausgangsstoff verwendet wird: eine Erklärung der am neuen Standort für die Chargenfreigabe verantwortlichen sachkundigen Person, dass der Wirkstoff gemäß den von der Union verabschiedeten detaillierten Leitlinien über die gute Herstellungspraxis von Ausgangsstoffen hergestellt wird.

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Finden Herstellung und Primärverpackung an zwei verschiedenen Standorten statt, sind die Bedingungen für den Transport und die Lagerung der Bulkware zu spezifizieren und zu validieren.

Anmerkungen:

Im Fall einer Änderung des Herstellungsstandorts oder eines neuen Herstellungsstandorts in einem Land außerhalb der EU/des EWR, das mit der EU kein funktionierendes Abkommen über die gegenseitige Anerkennung von GMP geschlossen hat, sollten sich die Zulassungsinhaber vor Einreichung der Mitteilung von den maßgeblichen zuständigen Behörden beraten lassen und Informationen über alle früheren EU-/EWR-Kontrollen in den letzten 2-3 Jahren bzw. über alle geplanten EU-/EWR-Kontrollen vorlegen und in diesem Zusammenhang Informationen zu den Kontrolldaten, zur kontrollierten Produktkategorie, der Aufsichtsbehörde und anderen relevanten Aspekten übermitteln. Damit wird bei Bedarf die Überprüfung der GMP durch einen Kontrolldienst eines der Mitgliedstaaten erleichtert.

Erklärungen der sachkundigen Person zu Wirkstoffen

Inhaber einer Herstellungserlaubnis dürfen als Ausgangsstoffe ausschließlich Wirkstoffe verwenden, die nach der GMP hergestellt wurden; es wird daher von jedem Inhaber der Herstellungserlaubnis die Erklärung erwartet, dass der Zulassungsinhaber den jeweiligen Wirkstoff als Ausgangsstoff verwendet. Da die für die Chargenfreigabe verantwortliche sachkundige Person die Gesamtverantwortung für jede Charge trägt, wird von der für die Chargenfreigabe verantwortlichen sachkundigen Person darüber hinaus eine weitere Erklärung erwartet, wenn die Chargenfreigabe nicht am oben genannten Standort erfolgt.

In vielen Fällen ist jedoch nur ein Inhaber einer Herstellungserlaubnis betroffen, weshalb nur eine Erklärung erforderlich sein wird. Auch wenn mehr als ein Inhaber einer Herstellungserlaubnis betroffen ist, müssen jedoch nicht unbedingt mehrere Erklärungen eingereicht werden; eine einzige von einer sachkundigen Person unterzeichnete Erklärung kann dann ausreichen. In diesem Zusammenhang gelten folgende Bedingungen:

Aus der Erklärung geht eindeutig hervor, dass die Erklärung im Namen aller sachkundigen Personen unterzeichnet wurde.

Grundlage der Vereinbarungen ist ein in Kapitel 7 des GMP-Leitfadens beschriebenes technisches Abkommen, und die die Erklärung abgebende sachkundige Person ist die Person, die in der Vereinbarung ausdrücklich als verantwortlich für die Einhaltung der GMP-Bestimmungen durch den/die Hersteller des Wirkstoffs genannt wird. Anmerkung: Die Einhaltung dieser Vereinbarungen wird von den zuständigen Behörden kontrolliert.

Antragsteller werden darauf hingewiesen, dass einem Inhaber einer Herstellungserlaubnis gemäß Artikel 41 der Richtlinie 2001/83/EG eine in der EU/im EWR wohnhafte sachkundige Person zur Verfügung stehen muss. Daher sind Erklärungen von Mitarbeitern, die von Herstellern in Drittländern einschließlich der MRA-Partnerländer beschäftigt werden, nicht zulässig.

Gemäß Artikel 46a der Richtlinie 2001/83/EG umfasst die Herstellung die vollständige oder teilweise Herstellung, Einfuhr, Aufteilung, Verpackung oder Aufmachung vor der Verwendung des Ausgangsstoffs in einem Fertigerzeugnis, einschließlich der Neuverpackung oder Neuetikettierung, wie sie von einem Großhändler durchgeführt wird.

Für Blut oder Blutbestandteile ist keine Erklärung erforderlich; dieses Material unterliegt den Bestimmungen der Richtlinie 2002/98/EG (Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 27. Januar 2003 zur Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Gewinnung, Testung, Verarbeitung, Lagerung und Verteilung von menschlichem Blut und Blutbestandteilen und zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG (ABl. L 33 vom 8.2.2003, S. 30, ELI: http://data.europa.eu/eli/dir/2002/98/oj)).

Q.II.b.2

Änderung der Regelungen für die Chargenfreigabe und der Chargenkontrolle/-prüfung des Fertigerzeugnisses

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Hinzufügung oder Austausch eines Standorts für die Chargenkontrolle/-prüfung, an dem das Fertigerzeugnis physikalisch-chemischen und/oder mikrobiologischen Analyseverfahren unterzogen wird

2, 3, 4, 5

1, 4

(b)

Hinzufügung oder Austausch eines Standorts für die Chargenkontrolle/-prüfung, an dem das biologische Fertigerzeugnis biologischen/immunologischen/immunochemischen Analyseverfahren unterzogen wird

1, 4, 5

(c)

Hinzufügung oder Austausch eines Standorts für die Chargenfreigabe (Bescheinigung der sachkundigen Person)

Ohne Chargenkontrolle/-prüfung

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

IAIN

Mit Chargenkontrolle/-prüfung, bei der das Fertigerzeugnis physikalisch-chemischen und/oder mikrobiologischen Analyseverfahren unterzogen wird

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 3, 4 6

IAIN

Mit Chargenkontrolle/-prüfung, bei der das biologische Fertigerzeugnis einem biologischen/immunologischen/immunochemischen Analyseverfahren unterzogen wird

1, 2, 3, 4, 5, 6

Bedingungen

Der für die Chargenfreigabe verantwortliche Hersteller muss seinen Sitz in der EU/im EWR haben und für die vorgeschlagenen Tätigkeiten im Besitz einer von der maßgeblichen zuständigen Behörde des EU-/EWR-Mitgliedstaats erteilten gültigen Herstellungserlaubnis sein. Mindestens ein Standort, an dem Chargenfreigaben erfolgen und an dem die Produktprüfungen für die Zwecke der Chargenfreigabe in der EU bzw. im EWR bestätigt werden können, muss in der EU bzw. im EWR erhalten bleiben.

Der Standort verfügt über die entsprechende Zulassung.

Das Analyseverfahren ist kein biologisches/immunologisches/immunochemisches Verfahren.

Die Übertragung der Methode vom alten Standort bzw. Prüflabor auf den neuen Standort bzw. auf das neue Prüflabor wurde erfolgreich abgeschlossen.

Mindestens ein Standort für Chargenkontrollen/-prüfungen bleibt in der EU bzw. im EWR oder in einem Land erhalten, das mit der EU ein funktionierendes Abkommen über die gegenseitige Anerkennung (MRA) mit angemessenem Anwendungsbereich oder ein anderes einschlägiges Abkommen geschlossen hat und in dem Produktprüfungen für die Zwecke der Chargenfreigabe in der EU bzw. im EWR vorgenommen werden können.

Unterlagen

Gültiger Nachweis, dass am vorgeschlagenen Standort bei den betreffenden Herstellungs- und/oder Prüfverfahren die Regeln der guten Herstellungspraxis (GMP) befolgt werden:

—	Bei einem Standort innerhalb der EU/des EWR: eine Kopie der Herstellungserlaubnis oder, falls nicht vorhanden, eine in den letzten 3 Jahren von der maßgeblichen zuständigen Behörde ausgestellte Bescheinigung über die Einhaltung der GMP-Regeln. Ein Verweis auf die Datenbank EudraGMP ist hinreichend.

—

Bei einem Standort in einem Drittland, das mit der EU ein Abkommen über die gegenseitige Anerkennung (MRA) der GMP oder ein anderes einschlägiges GMP-Abkommen geschlossen hat: ein in den letzten 3 Jahren von der maßgeblichen lokalen zuständigen Behörde ausgestellter Nachweis über die Einhaltung der GMP-Regeln.

—	Bei einem Standort in einem Drittland, mit dem weder ein MRA noch ein einschlägiges GMP-Abkommen besteht: eine in den letzten 3 Jahren von einem EWR-Mitgliedstaat ausgestellte GMP-Bescheinigung. Ein Verweis auf die Datenbank EudraGMP ist hinreichend.

Nur beim zentralisierten Verfahren: Kontaktdaten eines neuen Ansprechpartners für mangelhafte Produkte und ggf. Rückrufe in der EU/im EWR.

Eine Erklärung der für die Chargenfreigabe verantwortlichen sachkundigen Person, dass die in der Zulassung genannten Wirkstoffhersteller die detaillierten Leitlinien zur guten Herstellungspraxis für Ausgangsstoffe befolgen. Unter gewissen Umständen kann eine einzige Erklärung ausreichen (siehe Anmerkung zur Änderung Nr. Q.II.b.1).

Ggf. Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Überarbeitete Produktinformation.

Q.II.b.3

Änderung des Herstellungsverfahrens eines Fertigerzeugnisses, einschließlich eines bei der Herstellung des Fertigerzeugnisses verwendeten Zwischenstoffs

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Geringfügige Änderung des Herstellungsverfahrens

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9

(b)

Größere Änderung des Herstellungsverfahrens des Fertigerzeugnisses, die sich erheblich auf die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Fertigerzeugnisses auswirken kann

(c)

Einführung einer Nicht-Standard-Methode zur terminalen Sterilisierung

(d)

Einführung oder Änderung eines Wirkstoffzuschlags

(e)

Änderung der Haltezeit und/oder der Lagerungsbedingungen von Zwischenstoffen oder Bulkware, die bei der Herstellung des Fertigerzeugnisses verwendet werden/wird

1, 6, 10

Bedingungen

Keine Veränderung des qualitativen und quantitativen Verunreinigungsprofils oder der physikalisch-chemischen Eigenschaften.

Die Änderung bezieht sich auf zur Einnahme bestimmte Darreichungsformen mit sofortiger Wirkstofffreisetzung oder auf nicht sterile Lösungen

oder

die Änderung bezieht sich auf nicht kritische Prozessparameter, also Prozessparameter, bei denen im Rahmen einer früheren Beurteilung durch die zuständige Behörde festgestellt wurde, dass sie (unabhängig vom Produkttyp und/oder der Darreichungsform) keine Auswirkungen auf die Qualität des Fertigerzeugnisses haben.

Der Herstellungsgrundsatz sowie die einzelnen Herstellungsschritte bleiben unverändert (z. B. die Verarbeitung von Zwischenstoffen), und es gibt keine Änderungen bei den im Verfahren verwendeten Herstellungslösemitteln.

Das derzeit angemeldete Verfahren ist durch einschlägige prozessbegleitende Kontrollen zu überwachen, und aufgrund dieser Kontrollen dürfen keine Änderungen (Heraufsetzung oder Streichung von Grenzwerten) erforderlich werden.

Die Spezifikationen des Fertigerzeugnisses oder der Zwischenstoffe bleiben unverändert.

Das neue Verfahren muss zu einem in allen Aspekten der Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit identischen Produkt führen.

Die relevanten Haltbarkeitsstudien sind entsprechend den einschlägigen Leitlinien an mindestens einer Pilotcharge oder Charge im industriellen Maßstab angelaufen. Es wird versichert, dass die Studien abgeschlossen werden und dass die betreffenden Daten unverzüglich den zuständigen Behörden vorgelegt werden, wenn sie außerhalb der Spezifikationen liegen oder bei Ablauf der genehmigten Haltbarkeitsdauer außerhalb der Spezifikationen liegen könnten (in diesem Fall sind geeignete Abhilfemaßnahmen vorzuschlagen).

Die Änderung ist nicht auf unerwartete Ereignisse während der Herstellung, auf Bedenken hinsichtlich der Haltbarkeit oder auf Unbedenklichkeits- oder Qualitätsprobleme zurückzuführen.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format), einschließlich eines Direktvergleichs des derzeitigen und des neuen Verfahrens.

Bei halbfesten und flüssigen Arzneimitteln, die den Wirkstoff in nichtgelöster Form enthalten: angemessene Validierung der Änderung einschließlich eines mikroskopischen Abbilds der Partikel zur Überprüfung auf Änderungen der Morphologie; mit einer geeigneten Methode gewonnene vergleichende Größenverteilungsdaten.

Bei festen Darreichungsformen: Auflösungskurvendaten zu einer repräsentativen Produktionscharge und Vergleichsdaten zu den letzten drei Chargen nach dem alten Verfahren; Daten zu den beiden nächsten vollständigen Produktionschargen sind auf Antrag sowie bei Überschreiten der Spezifikationen vorzulegen. Bei pflanzlichen Arzneimitteln reichen auch vergleichende Zerfallsdaten aus.

Begründung für die ausbleibende Vorlage einer neuen Bioäquivalenzstudie gemäß dem einschlägigen Leitfaden zur Untersuchung der Bioäquivalenz.

Bei Änderungen von Prozessparametern, bei denen davon ausgegangen wird, dass sie sich nicht auf die Qualität des Fertigerzeugnisses auswirken: eine im Zusammenhang mit der früher genehmigten Risikobewertung entstandene entsprechende Erklärung.

Kopie der genehmigten Spezifikationen für die Freigabe und die Haltbarkeit (als Anlage zum Antragsformular).

Chargenanalysedaten (in Form einer Vergleichstabelle) zu mindestens zwei Chargen, die nach dem derzeit zugelassenen Verfahren und nach dem vorgeschlagenen Verfahren hergestellt wurden.

Eine Erklärung, dass die relevanten Haltbarkeitsstudien ggf. nach ICH-Bedingungen angelaufen sind (unter Angabe der betreffenden Chargennummern) und dass die relevanten Haltbarkeitsparameter bei mindestens einer Pilotcharge oder Charge im industriellen Maßstab bewertet worden sind. Es wird versichert, dass die Studien abgeschlossen werden und dass die betreffenden Daten unverzüglich den zuständigen Behörden vorgelegt werden, wenn sie außerhalb der Spezifikationen liegen oder bei Ablauf der genehmigten Haltbarkeitsdauer außerhalb der Spezifikationen liegen könnten (in diesem Fall sind geeignete Abhilfemaßnahmen vorzuschlagen).

Eine Erklärung des Zulassungsinhabers, dass eine Bewertung der betreffenden Herstellungsschritte durchgeführt wurde und die geringfügige Änderung keine Auswirkungen auf die Qualität, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit des Fertigerzeugnisses hat.

10.

Daten zur Validierung der vorgeschlagenen Änderung der Haltezeit und/oder der Lagerungsbedingungen des Zwischenstoffs oder der Bulkware (mindestens zwei Pilotchargen oder Chargen im industriellen Maßstab).

Beschreibung der Zusammensetzung des Behälters des Zwischenstoffs oder der Bulkware und Angaben zu seiner Spezifikation.

Wenn Pilotchargendaten zur Verfügung gestellt werden, die Zusage, dass diese Daten an Chargen im industriellen Maßstab überprüft werden.

Erklärung, dass die Haltbarkeit des Fertigerzeugnisses im Einklang mit der „Note for guidance on start of shelf life of the finished dosage form“ festgelegt wurde oder anderweitig gerechtfertigt ist.

Q.II.b.4

Änderung der Chargengröße (einschließlich der Chargengrößenspannen) des Fertigerzeugnisses

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Erhöhung der Chargengröße auf höchstens das Zehnfache der ursprünglich zugelassenen Chargengröße

1, 2, 3, 4, 5, 7

1, 3

(b)

Verkleinerung um höchstens das Zehnfache

1, 2, 3, 4, 5, 6

1, 3

(c)

Die Änderung erfordert die Bewertung der Vergleichbarkeit eines biologischen Fertigerzeugnisses, oder die Änderung der Chargengröße erfordert eine neue Bioäquivalenzstudie

(d)

Die Änderung bezieht sich auf alle anderen Darreichungsformen, die mit einem neuartigen oder komplexen Verfahren hergestellt werden

(e)

Erhöhung/Verringerung der Chargengröße auf/um mehr als das Zehnfache der ursprünglich zugelassenen Chargengröße

1, 2, 3, 4, 5, 6

(f)

Der Herstellungsmaßstab für ein biologisches Fertigerzeugnis wird ohne Änderung des Verfahrens vergrößert/verkleinert (z. B. Verdoppelung der Produktionslinien)

1, 2, 3, 4, 5, 6

Bedingungen

Die Änderung wirkt sich nicht auf die Wiederholbarkeit und/oder Konsistenz des Produkts aus.

Die Änderung bezieht sich auf zur Einnahme bestimmte Darreichungsformen mit sofortiger Wirkstofffreisetzung oder auf nicht sterile Lösungen.

Alle Änderungen der Herstellungsmethode und/oder der prozessbegleitenden Kontrollen sind allein auf die geänderte Chargengröße zurückzuführen, z. B. auf den Einsatz von Maschinen anderer Größe.

Es liegt ein Validierungsschema vor, oder die Validierung der Herstellung wurde gemäß dem derzeitigen Protokoll mit mindestens drei Chargen der vorgeschlagenen neuen Chargengröße und entsprechend den einschlägigen Leitlinien erfolgreich durchgeführt.

Das betreffende Produkt ist kein biologisches Fertigerzeugnis.

Die Änderung sollte nicht auf unerwartete Ereignisse während der Herstellung oder auf Bedenken hinsichtlich der Haltbarkeit zurückzuführen sein.

Die Chargengröße liegt im Bereich des Zehnfachen der Chargengröße, die bei Erteilung der Zulassung bzw. nach einer später vorgenommenen und nicht als Änderung des Typs IA vereinbarten Änderung vorgesehen war.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Chargenanalysedaten (in Form einer Vergleichstabelle) zu mindestens zwei Produktionschargen der derzeit genehmigten und der vorgeschlagenen Größe. Bei biologischen Fertigerzeugnissen sollten für die vorgeschlagene Chargengröße Chargenanalysedaten zu 3 Chargen (wenn nicht anderweitig begründet) vorliegen.

Ggf. sind die Chargennummern, die entsprechende Chargengröße und das Herstellungsdatum der für die Validierungsstudie verwendeten Chargen (≥3) anzugeben; außerdem ist ggf. das Validierungsprotokoll (Schema) vorzulegen.

Die Validierungsergebnisse sind vorzulegen.

Bei biologischen Fertigerzeugnissen eine Begründung dafür, dass eine Bewertung der Vergleichbarkeit nicht erforderlich ist.

Q.II.b.5

Änderung der prozessbegleitenden Kontrollen oder Grenzwerte, die bei der Herstellung des Fertigerzeugnisses durchgeführt werden bzw. gelten

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Geringfügige Änderungen der Grenzwerte für prozessbegleitende Kontrollen

1, 2, 3, 4

1, 2

(b)

Hinzufügung neuer prozessbegleitender Kontrollen und Grenzwerte mit dem entsprechenden Analyseverfahren

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

(c)

Streichung einer nicht signifikanten oder veralteten prozessbegleitenden Kontrolle

1, 2, 7, 9

1, 2, 5

(d)

Streichung einer prozessbegleitenden Kontrolle, die sich erheblich auf die Gesamtqualität des Fertigerzeugnisses auswirken könnte

(e)

Lockerung der genehmigten Grenzwerte für prozessbegleitende Kontrollen, die umfangreiche Folgen für die Gesamtqualität des Fertigerzeugnisses haben kann

(f)

Änderung eines Analyseverfahrens für eine prozessbegleitende Kontrolle

2, 4, 6, 8

1, 7

(g)

Austausch einer prozessbegleitenden Kontrolle durch das entsprechende Analyseverfahren

1, 2, 3, 4, 5

Bedingungen

Die Änderung ist nicht auf eine (z. B. während des Zulassungsverfahrens oder während eines Änderungsverfahrens vom Typ II eingegangene) Verpflichtung zur Überprüfung der prozessbegleitenden Kontrolle infolge früherer Bewertungen zurückzuführen.

Die Änderung ist nicht auf unerwartete Ereignisse während der Herstellung, auf Bedenken hinsichtlich der Haltbarkeit oder auf Unbedenklichkeits- oder Qualitätsprobleme zurückzuführen (z. B. neu festgestellte unqualifizierte Verunreinigung oder Änderung der Grenzwerte für die Gesamtverunreinigung).

Alle Änderungen erfolgen innerhalb der derzeit genehmigten Grenzwerte.

Neue Analyseverfahren betreffen keine neuartige Nicht-Standardtechnik und keine Standardtechnik, die auf neuartige Weise eingesetzt wird.

Das Analyseverfahren ist kein biologisches/immunologisches/immunochemisches Verfahren.

Die prozessbegleitende Kontrolle betrifft nicht die Kontrolle eines kritischen Attributs, z. B.:

—	einen Assay,

—

Reinheit,

—	Verunreinigungen (es sei denn, bei der Herstellung wird kein Lösemittel mehr verwendet),

—	ein kritisches physikalisches Merkmal (z. B.: Partikelgröße, Schütt- oder Stampfdichte),

—	Identitätsprüfungen (wenn nicht bereits eine anderweitige geeignete Kontrolle besteht),

—	mikrobiologische Kontrollen (soweit diese für die jeweilige Darreichungsform nicht ohnehin nicht erforderlich sind).

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Vergleichstabelle der derzeitigen und der vorgeschlagenen prozessbegleitenden Kontrollen und Grenzwerte.

Einzelheiten zu allen neuen Analyseverfahren und ggf. Validierungsdaten.

Chargenanalysedaten zu zwei Produktionschargen des Fertigerzeugnisses für alle Spezifikationsattribute.

Begründung/Risikobewertung, aus der hervorgeht, dass die prozessbegleitende Kontrolle nicht signifikant ist oder dass sie veraltet ist.

Begründung der neuen prozessbegleitenden Kontrollen und der Grenzwerte.

Vergleichende Studienergebnisse oder vergleichende Analyseergebnisse, die belegen, dass das derzeitige und das vorgeschlagene Analyseverfahren gleichwertig sind. Diese Anforderung gilt nicht bei Hinzufügung eines neuen Analyseverfahrens.

Q.II.c) Kontrolle von Hilfsstoffen

Q.II.c.1

Änderung der Spezifikationsattribute und/oder der Annahmekriterien eines Hilfsstoffs

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Änderung innerhalb der in der Spezifikation enthaltenen genehmigten Annahmekriterien

1, 2, 4

1, 2

(b)

Hinzufügung zur Spezifikation eines neuen Spezifikationsattributs mit dem entsprechenden Analyseverfahren

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 5, 7

(c)

Streichung eines nicht signifikanten oder eines veralteten Spezifikationsattributs

1, 2, 3, 7

1, 2, 6

(d)

Änderung außerhalb der in der Spezifikation enthaltenen genehmigten Annahmekriterien

(e)

Streichung eines Spezifikationsattributs, die sich erheblich auf die Gesamtqualität des Fertigerzeugnisses auswirken könnte

(f)

Umstellung der Spezifikation eines Hilfsstoffs von einem internen Arzneibuch auf ein nicht amtliches Arzneibuch oder ein Arzneibuch eines Drittlands, wenn das Europäische Arzneibuch oder das Arzneibuch eines Mitgliedstaats keine entsprechende Monografie enthält

1, 2, 3, 4, 5, 7

(g)

Austausch eines Spezifikationsattributs durch das entsprechende Analyseverfahren

1, 2, 3, 4, 7

Bedingungen

Die Änderung ist nicht auf unerwartete Ereignisse während der Herstellung, auf Bedenken hinsichtlich der Haltbarkeit oder auf Unbedenklichkeits- oder Qualitätsprobleme zurückzuführen (z. B. neue unqualifizierte Verunreinigung oder Änderung der Grenzwerte für die Gesamtverunreinigung).

Die Änderung steht nicht im Zusammenhang mit Überarbeitungen der Kontrollstrategie, die darauf abzielen, Doppelprüfungen von (kritischen oder nicht kritischen) Parametern und Attributen auf ein Mindestmaß zu beschränken.

Das Analyseverfahren bleibt unverändert oder wird nur geringfügig abgewandelt.

Neue Analyseverfahren betreffen keine neuartige Nicht-Standardtechnik und keine Standardtechnik, die auf neuartige Weise eingesetzt wird.

Die Änderung betrifft keine genotoxische Verunreinigung.

Das Spezifikationsattribut wirkt sich nicht auf die Kontrolle eines kritischen Parameters aus, z. B.:

—	einen Assay,

—

Reinheit,

—	Verunreinigungen (es sei denn, bei der Herstellung des Hilfsstoffs wird kein Lösemittel mehr verwendet),

—	ein kritisches physikalisches Merkmal (z. B.: Partikelgröße, Schütt- oder Stampfdichte),

—	Identitätsprüfungen (wenn nicht bereits eine anderweitige geeignete Kontrolle besteht),

—	Wassergehalt,

—	mikrobiologische Kontrollen (soweit diese für die jeweilige Darreichungsform nicht ohnehin nicht erforderlich sind).

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Vergleichstabelle der derzeitigen und der vorgeschlagenen Spezifikationen.

Einzelheiten zu allen neuen Analyseverfahren und ggf. Validierungsdaten.

Chargenanalysedaten zu zwei Produktionschargen des Hilfsstoffs für alle Spezifikationsattribute [bzw. zu 3 Produktionschargen bei biologischen Hilfsstoffen oder neuartigen Hilfsstoffen, wenn nicht anderweitig begründet].

Begründung für die ausbleibende Vorlage einer neuen Bioäquivalenzstudie gemäß dem einschlägigen Leitfaden zur Untersuchung der Bioäquivalenz.

Begründung/Risikobewertung, aus der hervorgeht, dass das Attribut nicht signifikant ist oder dass es veraltet ist.

Begründung des neuen Spezifikationsattributs und der Annahmekriterien.

Q.II.c.2

Änderung des Analyseverfahrens für einen Hilfsstoff

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Geringfügige Änderung eines genehmigten Analyseverfahrens

1, 2, 3

1, 2

(b)

Streichung eines Analyseverfahrens, wenn bereits ein alternatives Analyseverfahren zugelassen ist

(c)

Einführung, Austausch oder wesentliche Änderung eines biologischen/immunologischen/immunochemischen Analyseverfahrens für einen Hilfsstoff

(d)

Sonstige Änderungen eines Analyseverfahrens (einschließlich Austausch oder Hinzufügung)

1, 2

Bedingungen

Es wurden keine Änderungen der Grenzwerte für die Gesamtverunreinigung vorgenommen und keine neuen unqualifizierten Verunreinigungen festgestellt.

Die Analysemethode sollte unverändert bleiben (z. B. andere Säulenlänge oder Temperatur, aber keine andere Säulenart oder Methode).

Für das Spezifikationsattribut ist bereits ein alternatives Analyseverfahren zugelassen.

Unterlagen

Q.II.c.3

Änderung der Quelle eines bei der Herstellung eines Wirkstoffs oder Fertigerzeugnisses verwendeten Hilfsstoffs oder Reagens mit TSE-Risiko

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Wechsel der Quelle eines Hilfsstoffs oder Reagens von TSE-Risikomaterial zu Material pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs

1, 2, 3

(b)

Änderung der Quelle eines Hilfsstoffs oder Reagens, bei dem wahrscheinlich kein Risiko einer TSE-Kontamination besteht

1, 2

1, 3

(c)

Änderung der Quelle eines TSE-Risikomaterials oder Einführung eines TSE-Risikomaterials, für das keine TSE-Unbedenklichkeitsbescheinigung nach dem Europäischen Arzneibuch ausgestellt wurde

Bedingungen

Die Spezifikationen für die Freigabe und die Haltbarkeit des Hilfsstoffs und des Fertigerzeugnisses bleiben unverändert.

Es wird gewährleistet, dass die Bedingungen der „Note for guidance on minimising the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via human and veterinary medicinal products“ eingehalten werden.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Erklärung des Herstellers oder des Zulassungsinhabers für das Material, dass es rein pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs ist.

Bestätigung der Gleichwertigkeit der Materialien und der Tatsache, dass es keine Auswirkungen auf die Qualität des Fertigerzeugnisses gibt.

Q.II.c.4

Änderung der Synthese, Herstellung oder Rückgewinnung eines Hilfsstoffs (sofern im Dossier beschrieben)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Geringfügige Änderung der Synthese, Herstellung oder Rückgewinnung eines Hilfsstoffs

1, 2, 3

1, 2, 3, 4

(b)

Änderung des Herstellungsstandorts, der Synthese, der Herstellung oder der Rückgewinnung des Hilfsstoffs, die sich auf die Qualität, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit des Fertigerzeugnisses auswirken kann

(c)

Streichung eines Herstellungsverfahrens für einen Hilfsstoff

4, 5

(d)

Hinzufügung oder Austausch eines für die Herstellung oder Prüfung eines Hilfsstoffs verantwortlichen Standorts, sofern eine Beschreibung im Dossier erfolgen muss

1, 2

Bedingungen

Syntheseweg/Herstellungsverfahren und Spezifikationen sind identisch, und es gibt keine Änderung beim qualitativen und quantitativen Verunreinigungsprofil (außer bei Lösemittelrückständen soweit innerhalb der ICH-Grenzwerte kontrolliert) oder bei den physikalisch-chemischen Eigenschaften.

Adjuvanzien sind ausgeschlossen.

Der Hilfsstoff ist kein biologischer Stoff.

Die Streichung sollte nicht auf kritische Mängel bei der Herstellung zurückzuführen sein.

Es sollte mindestens ein bereits zugelassenes Herstellungsverfahren verbleiben.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Chargenanalysedaten (in Form einer Vergleichstabelle) zu mindestens zwei Chargen (mindestens im Pilotmaßstab) des Hilfsstoffs, der nach dem derzeitigen und vorgeschlagenen Verfahren bzw. vom derzeitigen und vom vorgeschlagenen Hersteller hergestellt wurde [bzw. zu 3 Produktionschargen bei biologischen Hilfsstoffen, wenn nicht anderweitig begründet].

Ggf. vergleichende Auflösungskurvendaten für das Fertigerzeugnis von mindestens zwei Chargen (Mindestpilotmaßstab). Bei pflanzlichen Arzneimitteln reichen auch vergleichende Zerfallsdaten aus.

Eine Kopie der genehmigten und (gegebenenfalls) neuen Spezifikationen des Hilfsstoffs (als Anlage zum Antragsformular).

Q.II.d) Kontrolle des Fertigerzeugnisses

Q.II.d.1

Änderung der Spezifikationsattribute und/oder der Annahmekriterien des Fertigerzeugnisses

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Änderung innerhalb der in der Spezifikation enthaltenen Annahmekriterien

1, 2, 4

1, 2

(b)

Änderung innerhalb der in der Spezifikation enthaltenen Annahmekriterien für Fertigerzeugnisse, bei denen eine amtliche Chargenfreigabe erfolgt

1, 2, 4

1, 2

IAIN

(c)

Hinzufügung eines neuen Spezifikationsattributs mit dem entsprechenden Analyseverfahren und den entsprechenden Annahmekriterien

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 6

(d)

Streichung eines nicht signifikanten oder eines veralteten Spezifikationsattributs (z. B. Streichung von Geruch und Geschmack oder einer Identifizierungsprüfung bei einem Farb- oder Geschmacksstoff)

1, 2, 3, 7

1, 2, 5

(e)

Änderung außerhalb der in der Spezifikation enthaltenen Annahmekriterien für das Fertigerzeugnis

(f)

Streichung eines Spezifikationsattributs, das sich spürbar auf die Gesamtqualität des Fertigerzeugnisses auswirken könnte

(g)

Anpassung des Dossiers an die Bestimmungen einer aktualisierten allgemeinen Monografie im Europäischen Arzneibuch (*2)

1, 2, 4, 6

1, 2

IAIN

(h)

Europäisches Arzneibuch 2.9.40: Die Gleichförmigkeit der Dosierungseinheiten wird anstelle der gegenwärtig registrierten Methode eingeführt; Europäisches Arzneibuch 2.9.5 (Gleichförmigkeit der Masse) oder Europäisches Arzneibuch 2.9.6 (Gleichförmigkeit des Gehalts)

1, 2, 8

1, 2, 4

(i)

Umstellung des Verfahrens zur Prüfung eines Spezifikationsattributs von Routineprüfungen auf Teilprüfungen („skip testing“) bzw. periodische Prüfungen und umgekehrt

1, 2, 7

(j)

Austausch eines Spezifikationsattributs durch das entsprechende Analyseverfahren

1, 2, 3, 4, 6

Bedingungen

Die Änderung ist nicht auf unerwartete Ereignisse während der Herstellung, auf Bedenken hinsichtlich der Haltbarkeit oder auf Unbedenklichkeits- oder Qualitätsprobleme zurückzuführen (z. B. neue unqualifizierte Verunreinigung oder Änderung der Annahmekriterien für die Gesamtverunreinigung).

Das Analyseverfahren bleibt unverändert.

Neue Analyseverfahren betreffen keine neuartige Nicht-Standardtechnik und keine Standardtechnik, die auf neuartige Weise eingesetzt wird.

Die Änderung wirkt sich nicht auf Verunreinigungen (einschließlich genotoxischer Verunreinigungen) oder auf das Lösungsverhalten aus.

Das Spezifikationsattribut oder der Vorschlag für die jeweilige Darreichungsform wirkt sich auf kein kritisches Attribut aus, z. B.:

—	Identität,

—	einen Assay,

—

Reinheit,

—	Verunreinigungen (es sei denn, bei der Herstellung des Fertigerzeugnisses wird kein Lösemittel verwendet),

—	kritische physikalische Merkmale (z. B.: Bruchfestigkeit oder Friabilität von nicht überzogenen Tabletten, Abmessungen),

—	für die jeweilige Darreichungsform gemäß den allgemeinen Bemerkungen des Europäischen Arzneibuchs („General Notices“) erforderliche Prüfungen,

—	Aufforderungen zur Durchführung von Teilprüfungen.

Die vorgeschlagene Kontrolle steht vollständig im Einklang mit Tabelle 2.9.40.-1 des Europäischen Arzneibuchs (Monografie 2.9.40) und beinhaltet nicht den alternativen Vorschlag zur Prüfung der Gleichförmigkeit der Dosierungseinheiten aufgrund von Masseänderungen statt der Prüfung aufgrund der Gleichförmigkeit des Gehalts, wenn letztere nach Tabelle 2.9.40.-1 vorgesehen ist.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Vergleichstabelle der derzeitigen und der vorgeschlagenen Spezifikationen.

Einzelheiten zu allen neuen Analyseverfahren und ggf. Validierungsdaten.

Chargenanalysedaten zu zwei Produktionschargen des Fertigerzeugnisses für alle Spezifikationsattribute (bzw. zu 3 Produktionschargen bei biologischen Arzneimitteln, wenn nicht anderweitig begründet).

Begründung/Risikobewertung, aus der hervorgeht, dass das Attribut nicht signifikant ist oder dass es veraltet ist.

Begründung des neuen Spezifikationsattributs und der Annahmekriterien.

Begründung des Zulassungsinhabers der Änderung der Prüfung des Spezifikationsattributs.

Eine Umstellung von Routineprüfungen auf Teilprüfungen/periodische Prüfungen ist gerechtfertigt, wenn das Herstellungsverfahren unter Kontrolle ist und durch eine ausreichende Menge historischer Daten gestützt wird, die der Spezifikation entsprechen.

Q.II.d.2

Änderung des Analyseverfahrens für das Fertigerzeugnis

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Geringfügige Änderung eines genehmigten Analyseverfahrens

1, 2, 3

1, 2

(b)

Streichung eines Analyseverfahrens, wenn bereits ein alternatives Verfahren zugelassen ist

(c)

Einführung, Austausch oder wesentliche Änderung eines biologischen/immunologischen/immunochemischen Analyseverfahrens für ein Fertigerzeugnis

(d)

Sonstige Änderung eines Analyseverfahrens für ein Fertigerzeugnis (einschließlich Austausch oder Hinzufügung)

1, 2

(e)

Anpassung des Analyseverfahrens an die aktualisierte allgemeine Monografie im Europäischen Arzneibuch

2, 3, 5, 6

(f)

Bestätigung der Konformität mit dem Europäischen Arzneibuch und Streichung des Verweises auf das veraltete interne Analyseverfahren und die Nummer dieses Analyseverfahrens

2, 3, 5, 6

Bedingungen

Es wurden keine Änderungen der Grenzwerte für die Gesamtverunreinigung vorgenommen und keine neuen unqualifizierten Verunreinigungen festgestellt.

Die Analysemethode sollte unverändert bleiben (z. B. andere Säulenlänge oder Temperatur, aber keine andere Säulenart oder Methode).

Für das Spezifikationsattribut ist bereits ein alternatives Analyseverfahren zugelassen.

Das registrierte Analyseverfahren nimmt bereits auf die allgemeine Monografie des Europäischen Arzneibuchs Bezug; die Änderungen sind alle als geringfügig zu betrachten und erfordern eine Anpassung des technischen Dossiers.

Das Analyseverfahren ist kein biologisches/immunologisches/immunochemisches Verfahren.

Unterlagen

Vergleichende Validierungsergebnisse (oder, in begründeten Fällen, vergleichende Analyseergebnisse), die belegen, dass das derzeitige und das vorgeschlagene Analyseverfahren gleichwertig sind. Diese Anforderung gilt nicht bei Hinzufügung eines neuen Analyseverfahrens, es sei denn, das neue Analyseverfahren wird als Alternative zum derzeitigen Verfahren hinzugefügt.

Q.II.d.3

Änderungen im Zusammenhang mit Echtzeit-Freigabeprüfungen bei der Herstellung des Fertigerzeugnisses

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

Einführung, Austausch oder wesentliche Änderung eines Echtzeit-Freigabeprüfungsverfahrens

Anmerkung:

Bei Änderungen eines internen Referenzstandards/einer internen Referenzzubereitung für ein biologisches Fertigerzeugnis: siehe die Kategorie Q.I.b.3 „Änderung eines internen Referenzstandards/einer internen Referenzzubereitung für einen biologischen Wirkstoff“.

Q.II.e) Behältnisverschlusssystem

Q.II.e.1

Änderung der Primärverpackung des Fertigerzeugnisses

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Änderung der qualitativen und quantitativen Zusammensetzung eines zugelassenen Behältnisses

Feste Darreichungsformen

1, 2, 3, 5, 6

1, 2, 3, 5

Halbfeste und nicht sterile flüssige Darreichungsform

1, 2, 4, 5

Sterile flüssige Fertigerzeugnisse

Die Änderung betrifft eine weniger schützende Verpackung und geht einher mit geänderten Lagerungsbedingungen und/oder einer Verkürzung der Haltbarkeitsdauer

(b)

Änderung des Behältnistyps oder Hinzufügung eines neuen Behältnisses

Feste, halbfeste und nicht sterile flüssige Darreichungsformen

1, 2, 4, 5

Sterile Fertigerzeugnisse

(c)

Streichung eines Behältnisses

Streichung einer Primärverpackung, die keine vollständige Streichung einer Stärke oder einer Darreichungsform zur Folge hat

1, 6

Bedingungen

Die Änderung betrifft nur denselben Typ von Verpackung/Behältnis (z. B. Blister zu Blister).

Das vorgeschlagene Verpackungsmaterial muss dem genehmigten Material in Bezug auf seine relevanten Eigenschaften mindestens gleichwertig sein.

Relevante Haltbarkeitsstudien sind unter den Bedingungen des ICH angelaufen, relevante Haltbarkeitsparameter sind in mindestens zwei Pilotchargen oder Chargen im industriellen Maßstab bewertet worden, und dem Antragsteller liegen zum Zeitpunkt der Durchführung zufriedenstellende Haltbarkeitsdaten für mindestens drei Monate vor. Ist die vorgeschlagene Verpackung jedoch widerstandsfähiger als die bestehende Verpackung (z. B. dickere Blisterverpackung), müssen die Haltbarkeitsdaten für drei Monate noch nicht vorliegen. Die Studien sind abzuschließen und die Daten unverzüglich den zuständigen Behörden vorzulegen, wenn sie außerhalb der Spezifikationen liegen oder bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer außerhalb der Spezifikationen liegen könnten.

Die verbleibenden Aufmachungen des Produkts müssen den in der Fachinformation enthaltenen Dosierungsanweisungen und der Behandlungsdauer entsprechen.

Das Fertigerzeugnis ist kein biologisches Fertigerzeugnis.

Das Fertigerzeugnis ist nicht steril.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format), ggf. einschließlich der überarbeiteten Produktinformation.

Angemessene Daten zur neuen Verpackung (Vergleichsdaten zur Durchlässigkeit z. B. für O2, CO2 und Feuchtigkeit). Ggf. ist ein Nachweis dafür zu erbringen, dass es nicht zu schädlichen Wechselwirkungen zwischen Inhalt und Verpackungsmaterial kommt (z. B. Daten zur Migration von Bestandteilen des vorgeschlagenen Materials in den Inhalt oder zum Verlust von Bestandteilen des Arzneimittels an die Verpackung). Ferner ist zu bestätigen, dass das Material den einschlägigen Vorgaben des Arzneibuchs oder den EU-Rechtsvorschriften über Kunststoffe und Gegenstände entspricht, die mit Lebensmitteln in Kontakt kommen.

Ggf. Vergleichstabelle der Spezifikationen der derzeitigen und der vorgeschlagenen Primärverpackung.

Erklärung, dass die verbleibenden Packungsgrößen der in der Fachinformation genehmigten Darreichungsform und der dort genannten Behandlungsdauer entsprechen und den dort genehmigten Dosierungsanweisungen angemessen sind.

Anmerkung:

Zu Q.II.e.1.b): Die Antragsteller werden darauf hingewiesen, dass bei allen Änderungen, die zu einer „neuen Darreichungsform“ führen, eine Erweiterung beantragt werden muss.

Q.II.e.2

Änderung der Form oder der Abmessungen des Behältnisses oder Verschlusses (Primärverpackung) des Fertigerzeugnisses

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Nicht sterile Fertigerzeugnisse

1, 2, 3

1, 3

(b)

Sterile Fertigerzeugnisse

1, 2, 3

Bedingungen

Keine Änderung der qualitativen oder quantitativen Zusammensetzung des Behältnisses.

Die Änderung betrifft keinen wesentlichen Teil des Verpackungsmaterials, der die Abgabe, Verabreichung, Unbedenklichkeit oder Haltbarkeit des Fertigerzeugnisses berührt.

Bei einer Änderung des Kopfraums oder des Verhältnisses zwischen Oberfläche und Inhalt sind Haltbarkeitsstudien entsprechend den einschlägigen Leitlinien angelaufen und die einschlägigen Haltbarkeitsparameter wurden anhand von mindestens einer Pilotcharge oder einer Charge im industriellen Maßstab bewertet, und dem Antragsteller liegen Haltbarkeitsdaten für mindestens drei Monate vor. Es wird versichert, dass die Studien abgeschlossen werden und dass die betreffenden Daten unverzüglich den zuständigen Behörden vorgelegt werden, wenn sie außerhalb der Spezifikationen liegen oder bei Ablauf der genehmigten Haltbarkeitsdauer außerhalb der Spezifikationen liegen könnten (in diesem Fall sind geeignete Abhilfemaßnahmen vorzuschlagen).

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format), einschließlich einer Beschreibung, einer detaillierten Zeichnung und der Angabe der Zusammensetzung des Behälters oder Verschlussmaterials sowie ggf. einer überarbeiteten Produktinformation.

Bei sterilen Produkten sind Revalidierungsstudien durchgeführt worden. Ggf. sind die Nummern der in den Revalidierungsstudien verwendeten Chargen anzugeben.

Bei einer Änderung des Kopfraums oder des Verhältnisses zwischen Oberfläche und Inhalt eine Erklärung, dass die geforderten Haltbarkeitsstudien nach ICH-Bedingungen angelaufen sind (unter Angabe der betreffenden Chargennummern), sowie ggf., dass dem Antragsteller zum Zeitpunkt der Durchführung einer Änderung des Typs IA bzw. der Einreichung einer Änderung des Typs IB die geforderten zufriedenstellenden Mindestdaten zur Haltbarkeit (Haltbarkeitsdaten für mindestens drei Monate zu mindestens einer Pilotcharge oder Charge im industriellen Maßstab) vorlagen, und dass das vorliegende Datenmaterial nicht auf ein Problem hindeutet.

Ferner ist zu versichern, dass die Studien abgeschlossen werden und dass die betreffenden Daten unverzüglich den zuständigen Behörden vorgelegt werden, wenn sie außerhalb der Spezifikationen liegen oder bei Ablauf der genehmigten Haltbarkeitsdauer außerhalb der Spezifikationen liegen könnten.

Q.II.e.3

Änderung eines Bestandteils des (Primär-)Verpackungsmaterials, das mit der Formulierung des Fertigerzeugnisses nicht in Kontakt kommt (wie Farbe von Nadelschutzkappen, farbige Koderinge auf Ampullen)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Änderung, die die Produktinformation berührt

IAIN

(b)

Änderung, die die Produktinformation nicht berührt

Bedingungen

Die Änderung betrifft keinen Teil des Verpackungsmaterials, der die Abgabe, Verabreichung, Unbedenklichkeit oder Haltbarkeit des Fertigerzeugnisses berührt.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format), ggf. einschließlich der überarbeiteten Produktinformation.

Q.II.e.4

Änderung der Spezifikationsattribute und/oder Annahmekriterien für die Primärverpackung des Fertigerzeugnisses

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Änderung der in der Spezifikation enthaltenen Annahmekriterien

1, 2, 3, 4

1, 2

(b)

Hinzufügung zur Spezifikation eines Spezifikationsattributs mit dem entsprechenden Analyseverfahren

1, 2, 5

1, 2, 3, 5

(c)

Streichung eines nicht signifikanten oder eines veralteten Spezifikationsattributs

1, 2, 6

1, 2, 4

(d)

Austausch eines Spezifikationsattributs durch das entsprechende Analyseverfahren

1, 2, 3

Bedingungen

Die Änderung ist nicht auf unerwartete Ereignisse während der Herstellung, auf Bedenken hinsichtlich der Haltbarkeit oder auf Unbedenklichkeits- oder Qualitätsprobleme zurückzuführen.

Alle Änderungen sollten innerhalb der derzeit genehmigten Annahmekriterien erfolgen.

Das Analyseverfahren bleibt unverändert oder wird nur geringfügig abgewandelt.

Neue Analyseverfahren betreffen keine neuartige Nicht-Standardtechnik und keine Standardtechnik, die auf neuartige Weise eingesetzt wird.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Vergleichstabelle der derzeitigen und der vorgeschlagenen Spezifikationen.

Einzelheiten zu allen neuen Analyseverfahren und ggf. Validierungsdaten.

Begründung/Risikobewertung, aus der hervorgeht, dass der Parameter nicht signifikant ist oder dass er veraltet ist.

Begründung des neuen Spezifikationsattributs und der Annahmekriterien.

Q.II.e.5

Änderung des Analyseverfahrens für die Primärverpackung des Fertigerzeugnisses

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Geringfügige Änderung eines genehmigten Analyseverfahrens

1, 2, 3

1, 2

(b)

Sonstige Änderungen eines Analyseverfahrens (einschließlich Austausch oder Hinzufügung)

1, 3

1, 2

(c)

Streichung eines Analyseverfahrens, wenn bereits ein alternatives Analyseverfahren zugelassen ist

Bedingungen

Die Analysemethode sollte unverändert bleiben (z. B. andere Säulenlänge oder Temperatur, aber keine andere Säulenart oder Methode).

Neue Analyseverfahren betreffen keine neuartige Nicht-Standardtechnik und keine Standardtechnik, die auf neuartige Weise eingesetzt wird.

Für das Spezifikationsattribut ist bereits ein alternatives Analyseverfahren zugelassen.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format), einschließlich einer Beschreibung der Analysemethode, einer Zusammenfassung der Validierungsdaten.

Q.II.e.6

Änderung der Packungsgröße des Fertigerzeugnisses

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Einführung einer neuen Packungsgröße oder Änderung der Anzahl der Dosen (z. B Tabletten, Ampullen usw.) in einer Packung

Änderung innerhalb der Spanne der derzeit genehmigten Packungsgrößen

1, 2

1, 3

IAIN

Änderung außerhalb der Spanne der derzeit genehmigten Packungsgrößen

1, 2, 3

(b)

Streichung einer oder mehrerer Packungsgrößen

1, 2

(c)

Änderung des Füllgewichts/der Füllmenge steriler parenteraler Fertigerzeugnisse mit Mehrfachdosen (oder einer Einzeldosis, teilweise Verwendung)

(d)

Änderung des Füllgewichts/der Füllmenge nicht parenteraler Arzneimittel mit Mehrfachdosen (oder einer Einzeldosis, teilweise Verwendung)

1, 2, 3

(e)

Hinzufügung zu oder Änderung an einer Kalenderpackung für eine bereits im Dossier registrierte Packungsgröße

IAIN

Bedingungen

Die neue Packungsgröße sollte der in der Fachinformation genehmigten Dosierung und der Behandlungsdauer entsprechen.

Das Material der Primärverpackung bleibt unverändert.

Die verbleibenden Aufmachungen des Produkts müssen den in der Fachinformation enthaltenen Dosierungsanweisungen und der Behandlungsdauer entsprechen.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format), ggf. einschließlich der überarbeiteten Produktinformation.

Begründung der neuen/verbleibenden Packungsgröße, aus der hervorgeht, dass die neue/verbleibende Größe den genehmigten Dosierungsanweisungen und der genehmigten Behandlungsdauer gemäß der Fachinformation entspricht.

Erklärung, dass bei Produkten, bei denen Haltbarkeitsparameter betroffen sein könnten, Haltbarkeitsstudien nach den einschlägigen Leitlinien durchgeführt werden. Daten sind nur dann zu melden, wenn sie außerhalb der Spezifikationen liegen (in diesem Fall sind geeignete Abhilfemaßnahmen vorzuschlagen).

Anmerkung:

Zu Q.II.e.6.c) und d): Die Antragsteller werden darauf hingewiesen, dass bei allen Änderungen der „Stärke“ des Fertigerzeugnisses ein Antrag auf Erweiterung zu stellen ist.

Q.II.e.7

Änderung des Herstellers, der Sterilisierungsmethode oder des Lieferanten von Verpackungsbestandteilen (sofern im Dossier angegeben)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Hinzufügung oder Austausch eines Herstellers oder Lieferanten

1, 2, 3, 4

1, 2

(b)

Hinzufügung oder Austausch eines für die Sterilisierung eines Verpackungsbestandteils verantwortlichen Standorts und/oder Änderung der Sterilisierungsmethode

3, 4

Bedingungen

Keine Streichung von Verpackungsbestandteilen.

Die qualitative und quantitative Zusammensetzung der Verpackungsbestandteile sowie die Entwurfsspezifikation bleiben unverändert.

Die Spezifikationen und das Analyseverfahren zur Qualitätskontrolle sind zumindest gleichwertig.

Ggf. bleiben die Sterilisierungsmethode und die Sterilisierungsbedingungen unverändert.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Ggf. eine Vergleichstabelle der derzeitigen und der vorgeschlagenen Spezifikationen.

Beschreibung der Sterilisierungsmethode und des Sterilisierungszyklus. Eine Validierung des Sterilisierungszyklus ist vorzulegen, wenn der Sterilisierungszyklus nicht auf den im Europäischen Arzneibuch genannten Referenzbedingungen beruht.

Nachweis, dass die Sterilisierung im Einklang mit der GMP und/oder den einschlägigen ISO-Normen gemäß dem Leitfaden zur Sterilisierung des Arzneimittels, des Wirkstoffs, des Hilfsstoffs und des Primärbehältnisses durchgeführt und validiert wurde.

Q.II.e.8

Änderung eines Bestandteils der Sekundärverpackung des Fertigerzeugnisses (einschließlich Austausch, Hinzufügung oder Streichung), sofern im Dossier angegeben

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

1, 2, 3, 4

Bedingungen

Die Sekundärverpackung spielt keine funktionale Rolle für die Haltbarkeit des Fertigerzeugnisses, oder wenn dies doch der Fall ist, ist sie nicht weniger schützend als die zugelassene Verpackung.

Der geänderte Verpackungsbestandteil muss für die Lagerung des Fertigerzeugnisses unter den zugelassenen Bedingungen geeignet sein.

Die Änderung sollte nicht auf kritische Mängel des früheren Verpackungsbestandteils zurückzuführen sein.

Die Änderung ist nicht auf unerwartete Ereignisse während der Herstellung oder Lagerung des Fertigerzeugnisses zurückzuführen.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Q.II.f) Haltbarkeit

Q.II.f.1

Änderung der Haltbarkeitsdauer oder der Lagerungsbedingungen des Fertigerzeugnisses

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Verkürzung der Haltbarkeitsdauer des Fertigerzeugnisses

in der Verkaufsverpackung

1, 6

1, 2, 3, 4

IAIN

nach dem erstmaligen Öffnen

1, 6

1, 2, 3, 4

IAIN

nach Verdünnung oder Rekonstitution

1, 6

1, 2, 3, 4

IAIN

(b)

Verlängerung der Haltbarkeitsdauer des Fertigerzeugnisses

in der Verkaufsverpackung (gestützt auf Echtzeitdaten, vollständig im Einklang mit dem Haltbarkeitsprotokoll)

3, 4, 5

1, 2, 3

IAIN

nach dem erstmaligen Öffnen (gestützt auf Echtzeitdaten)

1, 2, 3

nach Verdünnung oder Rekonstitution (gestützt auf Echtzeitdaten)

1, 2, 3

Verlängerung der Haltbarkeitsdauer des Fertigerzeugnisses aufgrund einer nicht den einschlägigen Haltbarkeitsleitlinien entsprechenden Extrapolation oder Modellierung der Haltbarkeit

Verlängerung der Haltbarkeitsdauer des Fertigerzeugnisses aufgrund einer Extrapolation von Haltbarkeitsdaten gemäß den einschlägigen Haltbarkeitsleitlinien

1, 2, 3

(c)

Änderung der Lagerbedingungen eines biologischen Fertigerzeugnisses

(d)

Änderung der Lagerungsbedingungen des Fertigerzeugnisses oder des verdünnten/rekonstituierten Produkts

1, 2, 3

(e)

Änderung eines genehmigten Haltbarkeitsprotokolls des Fertigerzeugnisses

1, 2

1, 4

Bedingungen

Die Änderung sollte nicht auf unerwartete Ereignisse während der Herstellung oder auf Bedenken hinsichtlich der Haltbarkeit zurückzuführen sein.

Die Änderung geht nicht mit einer Ausweitung der Annahmekriterien der geprüften Parameter, einer Streichung von Haltbarkeitsparametern oder einer Reduzierung der Häufigkeit der Prüfungen einher.

Das Produkt ist kein biologisches oder pflanzliches Fertigerzeugnis.

Das Produkt ist eine Filmtablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung.

Das Produkt ist nicht in der Unionsliste der kritischen Arzneimittel bzw. in einer ähnlichen nationalen Liste aufgeführt.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format). Hierzu gehören die Ergebnisse entsprechender Haltbarkeitsstudien, die nach den einschlägigen Haltbarkeitsleitlinien an drei Pilotchargen (*3) des Fertigerzeugnisses im zugelassenen Verpackungsmaterial und/oder an zwei Chargen nach der ersten Öffnung bzw. Rekonstitution durchgeführt wurden. Ggf. sind ebenfalls die Ergebnisse geeigneter mikrobiologischer Prüfungen vorzulegen.

Überarbeitete Produktinformation.

Kopie einer genehmigten Spezifikation für die Haltbarkeit des Fertigerzeugnisses und ggf. von Spezifikationen nach Verdünnung/Rekonstitution oder erstmaligem Öffnen (als Anlage zum Antragsformular).

Begründung der vorgeschlagenen Änderung(en).

Q.II.g) Zusätzliche Regulierungsinstrumente

Q.II.g.1

Einführung eines neuen Design Space für das Fertigerzeugnis oder Erweiterung eines genehmigten Design Space

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Neuer Design Space für einen oder mehrere Schritte in der Herstellung des Fertigerzeugnisses, einschließlich der daraus resultierenden prozessbegleitenden Kontrollen und/oder Analyseverfahren

1, 2, 3

(b)

Neuer Design Space für ein Analyseverfahren für einen Hilfsstoff/Zwischenstoff und/oder für das Fertigerzeugnis

1, 2, 3

(c)

Änderung oder Erweiterung eines genehmigten Design Space für das Fertigerzeugnis und/oder ein Analyseverfahren für Hilfsstoffe/Zwischenstoffe und/oder das Fertigerzeugnis

1, 2, 3

Unterlagen

Der Design Space wurde nach den einschlägigen europäischen und internationalen wissenschaftlichen Leitlinien entwickelt. Ergebnisse von Produkt- und Prozessentwicklungsstudien (einschließlich Risikobewertung und ggf. multivariater Studien), die belegen, dass ein systematisches Verständnis von Materialattributen und Prozessparametern für die kritischen Qualitätsattribute des Wirkstoffs erreicht worden ist.

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Q.II.g.2

Einführung eines das Fertigerzeugnis betreffenden, nach der Zulassung erstellten Veränderungsmanagementprotokolls (PACMP)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

1, 2, 3

Unterlagen

Detaillierte Beschreibung der vorgeschlagenen Änderung.

Nach der Zulassung erstelltes Veränderungsmanagementprotokoll für das Fertigerzeugnis.

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Q.II.g.3

Streichung eines das Fertigerzeugnis betreffenden, nach der Zulassung erstellten Veränderungsmanagementprotokolls (PACMP)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

1, 2

Bedingungen

Die Streichung des das Fertigerzeugnis betreffenden PACMP ist nicht auf unerwartete Ereignisse oder auf außerhalb der Spezifikationen liegende Ergebnisse während der Durchführung der im Protokoll beschriebenen Änderung(en) zurückzuführen und wirkt sich nicht auf bereits genehmigte Informationen im Dossier aus.

Unterlagen

Begründung der vorgeschlagenen Streichung.

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Q.II.g.4

Änderungen eines nach der Zulassung erstellten Veränderungsmanagementprotokolls (PACMP)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Größere Änderungen eines PACMP

(b)

Geringfügige Änderungen eines PACMP, die sich nicht auf die im Protokoll beschriebene Strategie auswirken

Unterlagen

Erklärung, dass die Änderungen die im Protokoll definierte Gesamtstrategie unberührt lassen und sich in den Grenzen des derzeit genehmigten Protokolls bewegen.

Q.II.g.5

Durchführung der in einem nach der Zulassung erstellten Veränderungsmanagementprotokoll (PACMP) vorgesehenen Änderungen

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Durchführung von in einem PACMP vorgesehenen Änderungen anhand einer Mitteilung einer Änderung des Typs IA

1, 2, 3, 4

(b)

Durchführung von in einem PACMP vorgesehenen Änderungen anhand einer Mitteilung einer Änderung des Typs IAIN

1, 2, 3 4

IAIN

(c)

Durchführung von in einem PACMP vorgesehenen Änderungen anhand einer Mitteilung einer Änderung des Typs IB

1, 2, 3, 4

Bedingungen

Die vorgeschlagene Änderung wurde in voller Übereinstimmung mit dem PACMP vorgenommen, das eine Mitteilung der Änderung innerhalb von 12 Monaten nach ihrer Durchführung vorschreibt.

Die vorgeschlagene Änderung wurde in voller Übereinstimmung mit dem PACMP vorgenommen, das eine Mitteilung der Änderung unmittelbar nach ihrer Durchführung vorschreibt.

Unterlagen

Verweis auf das PACMP.

Erklärung, dass die Änderung entsprechend dem PACMP erfolgt ist und dass die Studienergebnisse die Annahmekriterien des Protokolls erfüllen(*).

Ergebnisse der durchgeführten Studien und alle anderen Begleitunterlagen gemäß dem PACMP.

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Anmerkung: (*)

Falls die Annahmekriterien und/oder andere Bedingungen des Protokolls nicht erfüllt sind, kann die Änderung nicht als Änderung dieser Kategorie durchgeführt werden und ist stattdessen als Änderung der zutreffenden Kategorie ohne PACMP einzureichen.

Q.II.g.6

Einführung eines das Fertigerzeugnis betreffenden Produktlebenszyklusmanagement-Dokuments (PLCM-Dokument)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

1, 2, 3

Unterlagen

Der Inhalt des PLCM-Dokuments wurde nach den einschlägigen europäischen und internationalen wissenschaftlichen Leitlinien entwickelt. Ergebnisse von Produkt- und Prozessentwicklungsstudien (einschließlich Risikobewertung und ggf. multivariater Studien), die ggf. belegen, dass ein systematisches Verständnis der Auswirkungen von Materialeigenschaften und Prozessparametern auf die kritischen Qualitätsattribute des Wirkstoffs erreicht worden ist.

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Q.II.g.7

Änderungen im Zusammenhang mit dem Fertigerzeugnis gemäß einem genehmigten Produktlebenszyklusmanagement-Dokument (PLCM-Dokument)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Größere Änderung des Fertigerzeugnisses gemäß einem genehmigten PLCM-Dokument

1, 2, 3

(b)

Geringfügige Änderung des Fertigerzeugnisses gemäß einem genehmigten PLCM-Dokument

1, 2, 3

(c)

Geringfügige Änderung des Fertigerzeugnisses gemäß einem genehmigten PLCM-Dokument

1, 2, 3

IAIN

(d)

Geringfügige Änderung des Fertigerzeugnisses gemäß einem genehmigten PLCM-Dokument

1, 2, 3

Bedingungen

1.	Die Änderung wurde im PLCM-Dokument als Änderung des Typs IA vorgesehen, die einer Mitteilung innerhalb von 12 Monaten nach ihrer Durchführung bedarf.

2.	Die Änderung wurde im PLCM-Dokument als Änderung des Typs IAIN vorgesehen, die einer umgehenden Mitteilung nach ihrer Durchführung bedarf.

Unterlagen

Eine Zusammenfassung und Begründung der vorgeschlagenen Änderung(en) mit einer detaillierten Darlegung der derzeitigen und der vorgeschlagenen Situation sowie entsprechenden Begleitunterlagen.

Ein aktualisiertes PLCM-Dokument mit den entsprechenden geänderten Abschnitten.

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Q.II.g.8

Änderungen eines das Fertigerzeugnis betreffenden genehmigten Produktlebenszyklusmanagement-Dokuments (PLCM-Dokument)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Größere Änderungen eines genehmigten PLCM-Dokuments

(b)

Geringfügige Änderungen eines genehmigten PLCM-Dokuments

1, 2, 3

Unterlagen

Eine Zusammenfassung und Begründung der vorgeschlagenen Änderung(en) mit einer detaillierten Darlegung der derzeitigen und der vorgeschlagenen Situation sowie entsprechenden Begleitunterlagen.

Ein aktualisiertes PLCM-Dokument mit den entsprechenden geänderten Abschnitten.

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Q.II.h) Unbedenklichkeit von Fremd-Agenzien

Q.II.h.1

Anpassung an die Angaben gemäß der „Unbedenklichkeitsbewertung hinsichtlich Fremd-Agenzien“ (Abschnitt 3.2.A.2)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Studien in Verbindung mit Herstellungsschritten, die bei mindestens einem der Fremd-Agenzien zum ersten Mal untersucht wurden

(b)

Austausch veralteter Studien in Verbindung mit Herstellungsschritten und Fremd-Agenzien, die im Dossier bereits genannt wurden

unter Änderung der Risikobewertung mit dem Ergebnis eines höheren Risikos

unter Änderung der Risikobewertung mit dem Ergebnis eines gleichwertigen oder geringeren Risikos

1, 2, 3

ohne Änderung der Risikobewertung

1, 3, 4

Unterlagen

Änderung der entsprechenden Abschnitte der Dossiers einschließlich der Einführung der neuen Studien zur Untersuchung der Eignung von Herstellungsschritten zur Inaktivierung/Reduzierung von Fremd-Agenzien.

Begründung dafür, dass die Studien zu einer Änderung der Risikobewertung führen und sich ein gleichwertiges oder geringeres Risiko ergibt.

(Ggf.) Änderung der Produktinformationen.

Begründung dafür, dass sich die Studien nicht auf die Risikobewertung auswirken.

Q.III CEP/TSE/Monografien

Q.III.1

Vorlage eines neuen oder geänderten Eignungszertifikats nach dem Europäischen Arzneibuch oder Streichung eines Eignungszertifikats nach dem Europäischen Arzneibuch:

—	für einen Wirkstoff,

—	für einen Ausgangsstoff/ein Reagens/einen Zwischenstoff, der/das zur Herstellung des Wirkstoffs verwendet wird,

—	für einen Hilfsstoff

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Eignungszertifikat nach dem Europäischen Arzneibuch für die einschlägige Monografie des Europäischen Arzneibuchs (*4)

Neues Eignungszertifikat nach dem Europäischen Arzneibuch (CEP) (einschließlich Austausch oder Hinzufügung)

1, 2, 3, 4, 5, 6, 9

1, 2, 3, 4,

IAIN

Aktualisierung eines genehmigten CEP

1, 2, 3, 4, 5, 9

1, 2, 3, 4,

Löschung eines oder mehrerer CEP

Neues CEP für einen nicht sterilen Wirkstoff, der in einem sterilen Fertigerzeugnis verwendet werden soll, wenn in den letzten Syntheseschritten Wasser verwendet wird und wenn nicht behauptet wird, dass das betreffende Material frei von Endotoxinen ist

1, 2, 3, 4, 5

Neues oder aktualisiertes CEP für einen pflanzlichen Wirkstoff

1, 2, 4, 6

(b)

TSE-Unbedenklichkeitsbescheinigung nach dem Europäischen Arzneibuch für ein(en) Wirkstoff/einen Ausgangsstoff/ein Reagens/einen Zwischenstoff oder Hilfsstoff

Neue TSE-Bescheinigung für einen Wirkstoff (einschließlich Austausch oder Hinzufügung)

4, 7

1, 2, 3, 4

IAIN

Neue TSE-Bescheinigung für einen Ausgangsstoff/ein Reagens/

einen Zwischenstoff/einen Hilfsstoff (einschließlich Austausch oder Hinzufügung)

4, 7

1, 2, 3, 4,

Aktualisierung einer genehmigten TSE-Bescheinigung

4, 7

1, 2, 3, 4

Streichung einer oder mehrerer TSE-Bescheinigungen

Neue/aktualisierte TSE-Bescheinigung bei der Verwendung von Materialien menschlichen oder tierischen Ursprungs, bei denen eine Bewertung des Risikos einer potenziellen Kontamination mit Fremd-Agenzien erforderlich ist

Bedingungen

Die Auswirkungen der neuen Quelle des Wirkstoffs oder der Änderungen des Wirkstoffs auf das Fertigerzeugnis wurden vom Zulassungsinhaber/Hersteller des Fertigerzeugnisses bewertet, und es gibt keine Änderungen an den kritischen Qualitätsattributen oder an der Zusammensetzung des Fertigerzeugnisses (z. B. Mischung der pharmazeutischen Wirkstoffe). Die Spezifikationen für die Freigabe und die Haltbarkeit des Fertigerzeugnisses bleiben unverändert.

Die Verunreinigungen betreffende Wirkstoffspezifikation des Zulassungsinhabers/Herstellers des Fertigerzeugnisses bleibt unverändert. Dies gilt für organische Verunreinigungen, Lösemittelrückstände, mutagene Verunreinigungen (einschließlich Nitrosamine) und elementare Verunreinigungen. Verschärfung der Grenzwerte für Verunreinigungen, Änderungen der Spezifikationen für Verunreinigungen gemäß dem Europäischen Arzneibuch und/oder für Lösemittelrückstände gemäß ICH Q3C sind ausgeschlossen.

Die Wirkstoffspezifikation des Zulassungsinhabers/Herstellers des Fertigerzeugnisses bleibt im Hinblick auf alle anderen spezifischen Anforderungen, die sich auf die Qualität des Fertigerzeugnisses auswirken können, wie Polymorphismus, Hydrationszustand, Partikelgrößenprofil, unverändert.

Im Verfahren zur Herstellung des Wirkstoffs, des Ausgangsstoffs/Reagens/Zwischenstoffs werden keine Materialien menschlichen oder tierischen Ursprungs verwendet, bei denen eine Bewertung der Virussicherheit erforderlich wäre, oder wenn solche Materialien verwendet werden, ist die Aktualisierung des CEP/der TSE-Bescheinigung alleine administrativen Änderungen geschuldet.

Nur bei Wirkstoffen: Es wird eine Prüfung unmittelbar vor der Verwendung vorgenommen, wenn im Eignungszertifikat nach dem Europäischen Arzneibuch kein Zeitraum für Wiederholungsprüfungen vorgesehen ist oder wenn im Dossier nicht bereits Daten vorgelegt wurden, die einen bestimmten Zeitraum für Wiederholungsprüfungen nahelegen.

Der Wirkstoff/Ausgangsstoff bzw. das Reagens oder der Zwischenstoff/Hilfsstoff ist nicht steril.

Wenn aus Knochen hergestellte Gelatine in einem Fertigerzeugnis zur parenteralen Anwendung zum Einsatz kommt, darf diese Gelatine ausschließlich in Übereinstimmung mit den maßgeblichen nationalen Vorschriften hergestellt werden.

Mindestens ein Hersteller des genannten Stoffs wird weiterhin im Dossier genannt.

Wenn der Wirkstoff kein steriler Stoff ist, aber in einem sterilen Fertigerzeugnis verwendet werden soll, darf dieser Wirkstoff gemäß dem CEP in den letzten Syntheseschritten kein Wasser enthalten. Enthält der Stoff in den letzten Syntheseschritten Wasser, muss der Wirkstoff im Hinblick auf bakterielle Endotoxine und die mikrobiologische Qualität dem Leitfaden zu Wasser für pharmazeutische Zwecke entsprechen.

Unterlagen

Kopie des aktuellen (aktualisierten) CEP und des Autorisierungsschreibens („letter of access“) (sofern verfügbar).

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Hierzu gehört Folgendes:

—	Aktualisierte konsolidierte Liste der Wirkstoffhersteller des Zulassungsinhabers/Herstellers des Fertigerzeugnisses (Abschnitt 3.2.S.2.1)

—

Aktualisierte, in einem einzigen Dokument zusammengestellte Spezifikation des Zulassungsinhabers/Herstellers des Fertigerzeugnisses für den Wirkstoff, einschließlich Analysemethoden und Methodenvalidierung (wenn der Hersteller des Fertigerzeugnisses Analyseverfahren verwendet, die sich von der Monografie des Europäischen Arzneibuchs oder von den vom CEP-Inhaber verwendeten Verfahren unterscheiden) und Chargenergebnisse aus vom Zulassungsinhaber/Hersteller des Fertigerzeugnisses durchgeführten Prüfungen (Abschnitt 3.2.S.4.1-3.2.S.4.4).

Ggf. ein Dokument mit Informationen über alle Materialien, die in den Anwendungsbereich der „Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products“ fallen (einschließlich der bei der Herstellung des Wirkstoffs/Hilfsstoffs verwendeten Materialien). Für dieses Material werden folgende Angaben benötigt: Name des Herstellers, Arten und Gewebe, aus denen/dem das Material gewonnen wurde, Ursprungsland der Spendertiere sowie Verwendung des Materials.

Beim zentralisierten Verfahren sind diese Angaben in eine aktualisierte TSE-Tabelle A (und ggf. auch B) aufzunehmen.

Ggf. eine Erklärung der sachkundigen Person jedes im Antrag genannten Inhabers einer Herstellungserlaubnis, bei dem der Wirkstoff als Ausgangsstoff verwendet wird, sowie eine Erklärung der sachkundigen Person jedes im Antrag als für die Chargenfreigabe verantwortlich aufgeführten Inhabers einer Herstellungserlaubnis.

Ein geeigneter Nachweis als Bestätigung dafür, dass entweder das in den letzten Schritten zur Synthese des Wirkstoffs verwendete Wasser oder der Wirkstoff selbst die entsprechenden Anforderungen des Leitfadens zur Qualität von Wasser für pharmazeutische Zwecke in Bezug auf bakterielle Endotoxine und die mikrobiologische Qualität erfüllt.

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Q.III.2

Änderung zur Herstellung der Konformität mit dem Europäischen Arzneibuch oder mit dem Arzneibuch eines Mitgliedstaats für Wirkstoffe, Reagenzien, Zwischenstoffe, Hilfsstoffe, Primärverpackungsmaterialien und Ausgangsstoffe für einen Wirkstoff (*5)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Änderung der Spezifikation(en) eines früheren nicht im Europäischen Arzneibuch genannten Stoffs zur Herstellung der vollständigen Konformität mit dem Europäischen Arzneibuch oder mit dem Arzneibuch eines Mitgliedstaats

Wirkstoff

1, 2, 3, 4

IAIN

Hilfsstoff/Ausgangsstoff für einen Wirkstoff/Reagens/

Zwischenstoff/Primärverpackungsmaterial

1, 2, 3, 4

(b)

Änderung zur Herstellung der Konformität mit einer Anpassung der betreffenden Monografie des Europäischen Arzneibuchs oder mit dem Arzneibuch eines Mitgliedstaats

1, 2, 4

1, 2, 3, 4

(c)

Änderung von Spezifikationen beim Übergang vom Arzneibuch eines Mitgliedstaats zum Europäischen Arzneibuch

1, 4

1, 2, 3, 4

(d)

Änderung im Zusammenhang mit einem pflanzlichen Wirkstoff oder pflanzlichen Ausgangsstoff

1, 2, 3, 4, 5

Bedingungen

Die Änderung erfolgt ausschließlich zur vollständigen Anpassung an das Arzneibuch. Alle in der Spezifikation vorgesehenen Analyseverfahren (mit Ausnahme zusätzlicher Verfahren) müssen nach der Änderung dem im Arzneibuch beschriebenen Standard entsprechen.

Zusätzliche Spezifikationen im Arzneibuch für produktspezifische Merkmale bleiben unverändert (z. B. Partikelgrößenprofile, polymorphe Form, Bioassays oder Aggregate).

Keine wesentlichen Änderungen am qualitativen und quantitativen Verunreinigungsprofil, falls die Spezifikationen nicht verschärft werden.

Die Eignung des neuen oder geänderten pharmazeutischen Analyseverfahrens wurde unter den tatsächlichen Verwendungsbedingungen bestätigt.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers (vorgelegt im EU-CTD-Format).

Vergleichstabelle der derzeitigen und der vorgeschlagenen Spezifikationen.

Chargenanalysedaten (in einer Vergleichstabelle) zu zwei Produktionschargen des betreffenden Stoffs für alle in der neuen Spezifikation vorgesehen Analyseverfahren sowie ggf. ferner vergleichende Auflösungskurvendaten für das Fertigerzeugnis zu mindestens einer Pilotcharge. Bei pflanzlichen Fertigerzeugnissen reichen auch vergleichende Zerfallsdaten aus.

Daten als Nachweis der Eignung der Monografie zur Stoffkontrolle, z. B. ein Vergleich der potenziellen Verunreinigungen mit dem Transparenzvermerk der Monografie.

Bei pflanzlichen Wirkstoffen/pflanzlichen Ausgangsstoffen sollte ein detaillierter Vergleich ihrer Eigenschaften (bei Extrakten z. B.: Verweis auf den pflanzlichen Ausgangsstoff (einschl. des wissenschaftlichen Binomens und des Pflanzenteils), die physikalische Form, das Extraktionslösemittel (Art und Konzentration), das Droge-Extrakt-Verhältnis (DEV) und das Herstellungsverfahren) vorgelegt werden.

Q.IV Medizinprodukte

Anmerkung:

Änderungen an Medizinprodukten sind unter der entsprechenden Q.IV-Kategorie einzureichen, und zwar auch dann, wenn das Medizinprodukt auch als Behältnisverschlusssystem dient.

Q.IV.1

Änderungen an einem Produkt, das zusammen mit dem Arzneimittel verpackt ist oder in der Produktinformation referenziert wird

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Hinzufügung oder Austausch eines zusammen mit dem Arzneimittel verpackten Produkts oder eines referenzierten Produkts

1, 2, 3, 5

1, 2, 3

IAIN

(b)

Hinzufügung, Austausch oder sonstige Änderung eines zusammen mit dem Arzneimittel verpackten Produkts oder eines referenzierten Produkts mit möglicherweise erheblichen Auswirkungen auf die Abgabe, Qualität, Unbedenklichkeit und/oder Wirksamkeit des Arzneimittels

(c)

Streichung eines zusammen mit dem Arzneimittel verpackten Produkts oder eines referenzierten Produkts

3, 4, 5

1, 4

IAIN

(d)

Geringfügige Änderung eines zusammen mit dem Arzneimittel verpackten Produkts oder eines referenzierten Produkts, die sich nicht auf die Abgabe, Qualität, Unbedenklichkeit und/oder Wirksamkeit des Arzneimittels oder die Nutzbarkeit des Produkts auswirkt

3, 5

Bedingungen

Die Änderung hat keine wesentlichen Auswirkungen auf die Abgabe, Qualität, Unbedenklichkeit und/oder Wirksamkeit des Arzneimittels oder auf die Nutzbarkeit des Produkts.

Entsprechende Kompatibilitätsstudien wurden abgeschlossen, und das Produkt ist mit dem Arzneimittel kompatibel.

Die Änderung darf nicht zu erheblichen Änderungen der Produktinformation führen.

Das Arzneimittel kann immer noch sicher und genau verabreicht werden.

Es gibt keine Auswirkungen auf den Risikomanagementplan für das Arzneimittel.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers, einschließlich einer Beschreibung, einer Zeichnung und der Angabe der Zusammensetzung des Materials des Produkts sowie ggf. entsprechender Kompatibilitäts- und Nutzbarkeitsstudien.

Bei einer Hinzufügung oder einem Austausch eines zusammen mit dem Arzneimittel verpackten Medizinprodukts ein Nachweis, dass die einschlägigen Standards eingehalten wurden, z. B. eine EU-Konformitätserklärung bzw. eine EU-Bescheinigung oder andere geeignete Unterlagen, wie Informationen in zusammengefasster Form, mit denen die Einhaltung der einschlägigen allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen bestätigt wird.

Daten als Nachweis für die Leistung, Unbedenklichkeit bzw. Kompatibilität des Produkts.

Begründung der Streichung des Medizinprodukts.

Q.IV.2

Änderungen eines (Teils eines) Medizinprodukts, das integraler Bestandteil eines Arzneimittels ist

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Hinzufügung oder Austausch eines (Teils eines) Medizinprodukts, das integraler Bestandteil eines Arzneimittels ist, oder größere Änderung des Materials und/oder der Konzeption und/oder der Leistungsmerkmale eines solchen Medizinprodukts, die/der erhebliche Auswirkungen auf die Abgabe, Qualität, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit des Arzneimittels haben kann

(b)

Hinzufügung oder Austausch eines (Teils eines) Medizinprodukts, das integraler Bestandteil eines Arzneimittels ist, die/der keine wesentlichen Auswirkungen auf die Leistung, Abgabe, Qualität, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit des Arzneimittels hat

1, 2

(c)

Streichung eines (Teils eines) Medizinprodukts, das integraler Bestandteil eines Arzneimittels ist, die keine vollständige Streichung einer Stärke oder einer Darreichungsform zur Folge hat

1, 2

IAIN

(d)

Änderung eines Materials eines (Teils eines) Medizinprodukts, das nicht mit dem Arzneimittel in Kontakt kommt

3, 4

1, 2

(e)

Änderung eines Materials eines (Teils eines) Medizinprodukts, das mit dem Arzneimittel in Kontakt kommt und das keine wesentlichen Auswirkungen auf die Leistung, Unbedenklichkeit, Qualität oder Wirksamkeit des Arzneimittels hat und keine Materialien menschlichen oder tierischen Ursprungs enthält, bei denen eine Bewertung der Daten zur Virussicherheit oder des TSE-Risikos erforderlich ist

1, 2, 3, 4

(f)

Hinzufügung oder Austausch eines Lieferanten/Herstellers eines (Teils eines) bestehenden Medizinprodukts

5, 6

1, 2

(g)

Hinzufügung oder Austausch eines für die Sterilisierung des (Teils des) Medizinprodukts verantwortlichen Standorts und/oder Änderung des Verfahrens zur Sterilisierung des (Teils des) Medizinprodukts, wenn das Produkt bzw. der Teil des Produkts steril geliefert wird

1, 2, 5, 6

(h)

Sonstige geringfügige Änderung eines (Teils eines) Medizinprodukts, das integraler Bestandteil eines Arzneimittels ist

3, 4

1, 2

Bedingungen

Das Arzneimittel kann immer noch sicher und genau verabreicht werden.

Die verbleibenden Aufmachungen des Produkts müssen den in der Fachinformation enthaltenen Dosierungsanweisungen und der Behandlungsdauer entsprechen.

Die Änderung hat keine Auswirkungen auf die Leistung, Abgabe, Unbedenklichkeit oder Qualität des Fertigerzeugnisses. Die Funktionsfähigkeit bleibt unverändert.

Es gibt keine wesentlichen Änderungen an der Produktinformation.

Das Medizinprodukt/Der Teil des Medizinprodukts bleibt unverändert.

Der Lieferant/Hersteller führt keine Sterilisierung durch.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers, ggf. einschließlich der überarbeiteten Produktinformation.

Begründung für das Fehlen eines Gutachtens der Benannten Stelle/einer EU-Bescheinigung/einer EU-Konformitätserklärung, das/die auf der Grundlage der durchgeführten Risikobewertung erstellt bzw. ausgestellt wurde und aus dem/der hervorgeht, dass die vorgeschlagene Änderung keine wesentlichen Auswirkungen auf das Arzneimittel hat.

Die Ergebnisse der nach ICH-Bedingungen über mindestens 3 Monate an mindestens zwei Pilotchargen oder zwei Chargen im industriellen Maßstab durchgeführten Haltbarkeitsstudien zu den relevanten Haltbarkeitsparametern sowie die Versicherung, dass diese Studien abgeschlossen und die betreffenden Daten unverzüglich den zuständigen Behörden vorgelegt werden, wenn sie außerhalb der Spezifikationen liegen oder bei Ablauf der genehmigten Haltbarkeitsdauer außerhalb der Spezifikationen liegen könnten (in diesem Fall sind geeignete Abhilfemaßnahmen vorzuschlagen).

Ggf. ist ein Nachweis dafür zu erbringen, dass es nicht zu Wechselwirkungen zwischen dem Arzneimittel und dem Medizinprodukt/Teil des Medizinprodukts kommt (z. B. zur Migration von Bestandteilen des vorgeschlagenen Materials in den Inhalt oder zum Verlust von Bestandteilen des Arzneimittels an das Medizinprodukt). Ferner ist zu bestätigen, dass das Material den einschlägigen Vorgaben des Arzneibuchs oder den EU-Rechtsvorschriften über Kunststoffe und Gegenstände entspricht, die mit Lebensmitteln in Kontakt kommen.

Ggf. sind Vergleichsdaten zur Durchlässigkeit, z. B. für O2, CO2, Feuchtigkeit, vorzulegen.

Beschreibung der Sterilisierungsmethode und des Sterilisierungszyklus. Validierung des Sterilisierungszyklus, wenn er nicht auf den im Europäischen Arzneibuch genannten Referenzbedingungen beruht.

Q.IV.3

Änderungen der Abmessungen, Spezifikationsattribute und/oder Annahmekriterien oder Analyseverfahren eines (Teils eines) Medizinprodukts, das integraler Bestandteil eines Arzneimittels ist

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Geringfügige Änderung der Abmessungen eines (Teils eines) Medizinprodukts

1, 2, 3

(b)

Änderung der Spezifikation eines (Teils eines) Medizinprodukts, die nicht Teil der Spezifikationen des Fertigerzeugnisses ist

1.	Änderung der in der Spezifikation enthaltenen Annahmekriterien, einschließlich Änderungen zur genaueren Beschreibung der Aufmachung

1, 2, 4, 5

2.	Hinzufügung eines neuen Spezifikationsattributs mit dem entsprechenden Analyseverfahren

1, 2, 8

1, 2, 3

3.	Austausch eines Spezifikationsattributs durch das entsprechende Analyseverfahren

1, 2, 3

4.	Änderung außerhalb der in der Spezifikation enthaltenen Annahmekriterien oder Streichung eines Spezifikationsattributs, die erhebliche Auswirkungen auf die Qualität, Unbedenklichkeit, Leistung oder Nutzbarkeit des Produkts hat

(c)

Änderung eines Analyseverfahrens für das Medizinprodukt/den Teil des Medizinprodukts

1.	Hinzufügung, Austausch oder sonstige Änderung eines zugelassenen Analyseverfahrens

1, 6

1, 2, 4

2.	Streichung eines Analyseverfahrens, wenn bereits ein alternatives Analyseverfahren zugelassen ist

1, 7

Bedingungen

Die Änderung beeinträchtigt nicht die Abgabe, Verabreichung, Unbedenklichkeit oder Haltbarkeit des Fertigerzeugnisses.

Keine Änderung der qualitativen oder quantitativen Zusammensetzung des (Teils des) Medizinprodukts.

Keine Änderung des Kopfraums oder des Verhältnisses zwischen Oberfläche und Inhalt oder geringfügige Änderungen, die sich nicht auf die Haltbarkeit des Fertigerzeugnisses auswirken.

Die Änderung erfolgt innerhalb der derzeit in der Spezifikation enthaltenen genehmigten Annahmekriterien.

Das Analyseverfahren bleibt unverändert oder wird nur geringfügig abgewandelt.

Ggf. wurden gemäß den einschlägigen Leitlinien angemessene Validierungsstudien durchgeführt; diese Studien belegen, dass das aktualisierte Analyseverfahren dem früheren Analyseverfahren zumindest gleichwertig ist.

Für das Spezifikationsattribut ist bereits ein alternatives Analyseverfahren zugelassen.

Die Änderung ist nicht auf Unbedenklichkeits- oder Qualitätsprobleme zurückzuführen.

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers.

Einzelheiten zu allen neuen Analyseverfahren und ggf. Validierung.

Begründung des Spezifikationsattributs und seiner Annahmekriterien.

Anmerkung:

Die Q.IV.3-Kategorie gilt nur für Spezifikationen und Analyseverfahren für das Medizinprodukt/den Teil des Medizinprodukts (3.2.P.7). Änderungen an Analyseverfahren und Spezifikationen, die Teil der endgültigen Produktspezifikation und Kontrollstrategie (3.2.P.5) sind, sind unter der entsprechenden Q.II-Kategorie einzureichen.

Q.V Änderungen einer Zulassung aufgrund anderer Regelungsverfahren

Q.V.a) PMF/VAMF

Q.V.a.1

Aufnahme einer neuen, aktualisierten oder geänderten Plasma-Stammdokumentation in das Zulassungsdossier eines Arzneimittels. (PMF-Verfahren der 2. Stufe („2nd step procedure“)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Erstmalige Aufnahme einer neuen Plasma-Stammdokumentation, die die Eigenschaften des Fertigerzeugnisses berührt

(b)

Erstmalige Aufnahme einer neuen Plasma-Stammdokumentation, die die Eigenschaften des Fertigerzeugnisses nicht berührt

1, 2, 3, 4, 5

(c)

Aufnahme einer aktualisierten/geänderten Plasma-Stammdokumentation, wobei die Änderungen die Eigenschaften des Fertigerzeugnisses berühren

1, 2, 3, 4, 5, 6

(d)

Aufnahme einer aktualisierten/geänderten Plasma-Stammdokumentation, wobei die Änderungen die Eigenschaften des Fertigerzeugnisses nicht berühren

1, 2, 3, 4, 5

Bedingungen

Für die aktualisierte oder geänderte Plasma-Stammdokumentation wurde eine Bescheinigung über die Einhaltung der geltenden EU-Rechtsvorschriften gemäß Anhang I der Richtlinie 2001/83/EG ausgestellt.

Unterlagen

Erklärung, dass die PMF-Bescheinigung und der Beurteilungsbericht in vollem Umfang für das zugelassene Produkt gelten, dass der PMF-Inhaber dem Zulassungsinhaber (soweit dieser nicht mit dem PMF-Inhaber identisch ist) die PMF-Bescheinigung, den Beurteilungsbericht und das PMF-Dossier übergeben hat, und dass die PMF-Bescheinigung und der Beurteilungsbericht die früheren PMF-Unterlagen für diese Zulassung ersetzen.

PMF-Bescheinigung und Beurteilungsbericht.

Eine Erklärung eines Sachverständigen mit einer Darstellung sämtlicher an der zertifizierten PMF vorgenommenen Änderungen und einer Beurteilung ihrer potenziellen Auswirkungen auf das Fertigerzeugnis einschließlich produktspezifischer Risikobewertungen.

Im Änderungsantrag ist deutlich zwischen der „derzeitigen“ und der „vorgeschlagenen“ PMF-Bescheinigung der EMA (Kodenummer) im Zulassungsdossier zu unterscheiden. Ggf. sind im Antrag auch alle anderen PMF anzugeben, zu denen das Arzneimittel in Beziehung steht, auch wenn sie nicht Gegenstand des Antrags sind.

Aktualisierte Produktinformation, wenn dies nach den einschlägigen nationalen Rechtsvorschriften erforderlich ist.

Aktualisierte Fassung der betroffenen Abschnitte des Dossiers für das Arzneimittel.

Q.V.a.2

Aufnahme einer neuen, aktualisierten oder geänderten Impfantigen-Stammdokumentation in das Zulassungsdossier eines Arzneimittels. (VAMF-Verfahren der 2. Stufe („2nd step procedure“)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Erstmalige Aufnahme einer neuen Impfantigen-Stammdokumentation

(b)

Aufnahme einer aktualisierten/geänderten Impfantigen-Stammdokumentation, wobei die Änderungen die Eigenschaften des Fertigerzeugnisses berühren

1, 2, 3, 4

(c)

Aufnahme einer aktualisierten/geänderten Impfantigen-Stammdokumentation, wobei die Änderungen die Eigenschaften des Fertigerzeugnisses nicht berühren

1, 2, 3, 4

IAIN

Bedingungen

Für die aktualisierte oder geänderte Impfantigen-Stammdokumentation wurde eine Bescheinigung über die Einhaltung der geltenden EU-Rechtsvorschriften gemäß Anhang I der Richtlinie 2001/83/EG ausgestellt.

Unterlagen

Erklärung, dass die VAMF-Bescheinigung und der Beurteilungsbericht in vollem Umfang für das zugelassene Produkt gelten, dass der VAMF-Inhaber dem Zulassungsinhaber (soweit dieser nicht mit dem VAMF-Inhaber identisch ist) die VAMF-Bescheinigung, den Beurteilungsbericht und das VAMF-Dossier übergeben hat, und dass die VAMF-Bescheinigung und der Beurteilungsbericht die früheren VAMF-Unterlagen für diese Zulassung ersetzen.

VAMF-Bescheinigung und Beurteilungsbericht.

Eine Erklärung eines Sachverständigen mit einer Darstellung sämtlicher an der zertifizierten VAMF vorgenommenen Änderungen und mit einer Beurteilung ihrer potenziellen Auswirkungen auf das Fertigerzeugnis einschließlich produktspezifischer Risikobewertungen.

Im Änderungsantrag ist deutlich zwischen der „derzeitigen“ und der „vorgeschlagenen“ VAMF-Bescheinigung der EMA (Kodenummer) im Zulassungsdossier zu unterscheiden. Ggf. sind im Antrag auch alle anderen VAMF anzugeben, zu denen das Arzneimittel in Beziehung steht, auch wenn sie nicht Gegenstand des Antrags sind.

Q.V.b) Befassung

Q.V.b.1

Anpassung der Unterlagen über die Qualität entsprechend dem Ergebnis eines Befassungsverfahrens der Union

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Die Änderung dient der Umsetzung des Ergebnisses der Befassung

1, 2

IAIN

(b)

Die Harmonisierung des Qualitätsdossiers war nicht Teil der Befassung, und die Aktualisierung dient der Harmonisierung

Bedingungen

Das Ergebnis erfordert keine weitere Beurteilung.

Unterlagen

Dem Anschreiben zum Änderungsantrag ist ein Verweis auf die betreffende Entscheidung bzw. den betreffenden Beschluss der Kommission beizufügen.

Die im Befassungsverfahren durchgeführten Änderungen sollten in den eingereichten Unterlagen klar hervorgehoben sein.

C. ÄNDERUNGEN IN BEZUG AUF UNBEDENKLICHKEIT, WIRKSAMKEIT UND PHARMAKOVIGILANZ

Allgemeine Anmerkung:

Im Falle einer Änderung der therapeutischen Indikation, der Dosierung oder der Tageshöchstdosis sind die qualitätsbezogenen Unterlagen zu überprüfen. Jede sich daraus ergebende Änderung der qualitätsbezogenen Unterlagen (z. B. die Notwendigkeit einer Änderung der Grenzwerte für die Verunreinigung) erfordert die Einreichung einer entsprechenden Qualitätsänderung gemäß dem Kapitel „Änderungen der Qualität“.

C.1

C.1	Änderung(en) der Fachinformation, der Etikettierung oder Packungsbeilage entsprechend dem Ergebnis eines Befassungsverfahrens der Union

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Das Arzneimittel fällt in den definierten Anwendungsbereich des Verfahrens

1, 2, 3

IAIN

(b)

Das Arzneimittel fällt nicht in den definierten Anwendungsbereich des Verfahrens; die Änderung(en) dient/dienen jedoch der Umsetzung des Verfahrens, und vom Zulassungsinhaber wird die Vorlage zusätzlicher neuer Daten nicht verlangt

1, 2, 3

(c)

Das Arzneimittel fällt nicht in den definierten Anwendungsbereich des Verfahrens; die Änderung(en) dient/dienen jedoch der Umsetzung des Ergebnisses des Verfahrens, und der Zulassungsinhaber hat zusätzliche neue Daten vorzulegen

Bedingungen

Mit der Änderung wird der von der Behörde geforderte exakte Wortlaut eingeführt; die Vorlage zusätzlicher Informationen und/oder eine weitere Beurteilung ist jedoch nicht erforderlich.

Unterlagen

Dem Anschreiben zum Änderungsantrag ist ein Verweis auf die betreffende Entscheidung bzw. den betreffenden Beschluss der Kommission bzw. auf das Einvernehmen innerhalb der Koordinierungsgruppe der Länderbehörden (CMDh) zusammen mit der Fachinformation, der Etikettierung oder der Packungsbeilage beizufügen.

Bestätigung, dass die vorgeschlagene Fachinformation sowie die Etikettierung und die Packungsbeilage hinsichtlich der betreffenden Abschnitte mit den entsprechenden Angaben übereinstimmt, die der Entscheidung bzw. dem Beschluss der Kommission bzw. der Mitteilung über das Einvernehmen innerhalb der CMDh beigefügt wurden.

Überarbeitete Produktinformation.

C.2

C.2	Änderung(en) der Fachinformation, der Etikettierung oder der Packungsbeilage eines Generikums/Hybridarzneimittels/Biosimilars nach einer Beurteilung derselben Änderung des Referenzarzneimittels

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Durchführung einer oder mehrerer Änderungen, für die vom Zulassungsinhaber die Vorlage zusätzlicher neuer Daten nicht verlangt wird

1, 2, 3

(b)

Durchführung einer oder mehrerer Änderungen, für die der Zulassungsinhaber zur Begründung zusätzliche neue Daten (z. B. Vergleichbarkeit) vorzulegen hat

Unterlagen

Dem Anschreiben zum Änderungsantrag ist ggf. ein Antrag der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) bzw. ein Antrag der zuständigen nationalen Behörde (NCA) beizufügen.

Überarbeitete Produktinformation.

Bei einem Biosimilar, bei dem die Produktinformationen an eine Indikation des Referenzarzneimittels anpasst wird: eine Begründung dafür, dass die mit Blick auf das Biosimilar durchgeführte Vergleichbarkeitsprüfung für die angestrebte Indikation gilt.

C.3

Änderung(en) der Fachinformation, der Etikettierung oder der Packungsbeilage entsprechend dem Ergebnis eines Verfahrens im Zusammenhang mit regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichten (PSUR) oder mit Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung (PASS), entsprechend dem Ergebnis der Beurteilung der zuständigen Behörde gemäß den Artikeln 45 oder 46 der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 oder entsprechend dem Ergebnis einer aus Signalen zu Arzneimittelrisiken abgeleiteten Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz oder zur Anpassung an eine gemeinsame Empfehlung der zuständigen EU-Behörden (z. B. eine Muster-Fachinformation (Core SmPC) oder nach der Beurteilung einer Notfallmaßnahme usw.)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Umsetzung des vereinbarten Wortlauts

1, 2

IAIN

(b)

Umsetzung des vereinbarten Wortlauts, die eine zusätzliche Beurteilung kleineren Umfangs erfordert (z. B. wurden noch keine Übersetzungen vereinbart)

1, 2

(c)

Durchführung einer oder mehrerer Änderungen, für die der Zulassungsinhaber zur Begründung zusätzliche neue Daten vorzulegen hat

Bedingungen

Mit der Änderung wird der geforderte exakte Wortlaut, einschließlich vereinbarter nationaler Übersetzungen, eingeführt; die Vorlage zusätzlicher Informationen und/oder eine weitere Beurteilung ist jedoch nicht erforderlich.

Unterlagen

Dem Anschreiben zum Änderungsantrag ist ein Verweis auf die Vereinbarung mit den zuständigen Behörden oder auf die Beurteilung durch selbige beizufügen.

Überarbeitete Produktinformation.

C.4

C.4	Änderungen der Fachinformation, der Etikettierung oder der Packungsbeilage infolge neuer qualitätsrelevanter, vorklinischer oder klinischer Daten oder neuer Daten zur Pharmakovigilanz

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

C.5

C.5	Änderung des rechtlichen Status eines Arzneimittels für im zentralisierten Verfahren zugelassene Arzneimittel

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Für Generika/Hybridarzneimittel/Biosimilars nach einer genehmigten Änderung des rechtlichen Status des Referenzarzneimittels

1, 2

(b)

Alle anderen Änderungen des rechtlichen Status

Unterlagen

Dem Anschreiben zum Änderungsantrag ist ein Nachweis der Zulassung der Änderung des rechtlichen Status (z. B. Verweis auf die betreffende Entscheidung bzw. den betreffenden Beschluss der Kommission).

Überarbeitete Produktinformation.

Anmerkung:

Bei im einzelstaatlichen Verfahren zugelassenen Arzneimitteln, die über MRP/DCP zugelassen wurden, ist die Änderung des rechtlichen Status auf nationaler Ebene abzuwickeln (nicht über eine MRP-Änderung).

C.6

C.6	Änderung(en) der therapeutischen Indikation(en)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Hinzufügung einer neuen oder Änderung einer genehmigten therapeutischen Indikation

(b)

Streichung einer therapeutischen Indikation

Unterlagen

Änderung der einschlägigen Abschnitte des Dossiers, ggf. einschließlich der überarbeiteten Produktinformation.

Anmerkung:

Erfolgt die Änderung aufgrund des Ergebnisses eines Befassungsverfahrens oder wurde die betreffende Änderung — im Falle eines Generikums/Hybridarzneimittels/Biosimilars — bei dem Referenzprodukt vorgenommen, gilt Änderung C.1 bzw. C.2.

C.7

C.7	Streichung:

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

einer Darreichungsform

1, 2

(b)

einer Stärke

1, 2

Unterlagen

Erklärung, dass die verbleibenden Aufmachungen des Produkts den in der Fachinformation enthaltenen Dosierungsanweisungen und der Behandlungsdauer entsprechen.

Überarbeitete Produktinformation.

Anmerkung:

In Fällen, in denen für eine bestimmte Darreichungsform oder Stärke eine von den Zulassungen für andere Darreichungsformen oder Stärken getrennte Zulassung erteilt wurde, gilt die Streichung dieser Darreichungsform oder Stärke nicht als Änderung, sondern als Rücknahme der Zulassung.

C.8

C.8	Einführung einer Zusammenfassung des Pharmakovigilanz-Systems für Arzneimittel

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Einführung einer Zusammenfassung des Pharmakovigilanz-Systems nach einem Wechsel des Zulassungsinhabers

1, 2

IAIN

Unterlagen

Zusammenfassung des Pharmakovigilanz-Systems:

Nachweis, dass beim Zulassungsinhaber eine qualifizierte Person mit Zuständigkeit für den Bereich Pharmakovigilanz verfügbar ist, sowie die vom Zulassungsinhaber unterzeichnete Erklärung, dass der Zulassungsinhaber über die erforderlichen Mittel zur Erfüllung der in Titel IX der Richtlinie 2001/83/EG genannten Aufgaben und zur Übernahme dort beschriebenen Verantwortung verfügt.

PSMF-Nummer (soweit vorhanden).

Anmerkung:

Diese Änderung gilt nur für im einzelstaatlichen Verfahren zugelassene Arzneimittel.

C.9

C.9	Einführung der mit einer Zulassung verbundenen Verpflichtungen und Bedingungen bzw. Änderung(en) dieser Verpflichtungen und Bedingungen einschließlich des Risikomanagementplans

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Durchführung von Änderungen entsprechend dem Ergebnis früherer Beurteilungen

1, 2

IAIN

(b)

Durchführung von Änderungen, die eine zusätzliche Beurteilung kleineren Umfangs erfordern (z. B. Änderung des Fälligkeitsdatums der mit einer Zulassung verbundenen Verpflichtungen und Bedingungen und der erforderlichen Pharmakovigilanz-Tätigkeiten im Risikomanagementplan, einschließlich Änderungen des Fälligkeitsdatums von Studien-Meilensteinen, sowie Aktualisierungen der Vorlage)

(c)

Durchführung einer oder mehrerer Änderungen, für die der Zulassungsinhaber zur Begründung zusätzliche neue Daten vorzulegen hat, wenn eine umfangreiche Beurteilung der zuständigen Behörde vorgeschrieben ist

Bedingungen

Mit der Änderung wird die geforderte Maßnahme umgesetzt, einschließlich des vereinbarten exakten Wortlauts und der vereinbarten nationalen Übersetzungen; die Vorlage zusätzlicher Informationen und/oder eine weitere Beurteilung ist jedoch nicht erforderlich.

Unterlagen

Dem Anschreiben zum Änderungsantrag ist ein Verweis auf die maßgebliche Entscheidung der zuständigen Behörden beizufügen.

Anpassung des betreffenden Abschnitts im Dossier.

Anmerkung:

Diese Änderung kommt dann zum Tragen, wenn die einzige vorgenommene Änderung die Bedingungen und/oder Verpflichtungen gemäß der Zulassung einschließlich des Risikomanagementplans und der Bedingungen und/oder Verpflichtungen nach Maßgabe der Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen und vorbehaltlich der Zulassung betrifft.

C.10

C.10	Aufnahme des schwarzen Symbols und Aufnahme von Erläuterungen zu Arzneimitteln in die Liste der Arzneimittel, bei denen eine zusätzliche Überwachung erforderlich ist, bzw. Streichung des schwarzen Symbols und von Erläuterungen aus der Liste

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

1, 2

IAIN

Bedingungen

Das Arzneimittel wird in die Liste der Arzneimittel aufgenommen, bei denen eine zusätzliche Überwachung erforderlich ist, bzw. das Arzneimittel wird aus dieser Liste gestrichen.

Unterlagen

Dem Anschreiben zum Änderungsantrag ist ein Verweis auf die Liste der Arzneimittel, die einer zusätzlichen Überwachung bedürfen, beizufügen.

Überarbeitete Produktinformation.

Anmerkung:

Diese Änderung betrifft den Fall, dass die Aufnahme oder Streichung von schwarzen Symbolen oder von Erläuterungen nicht im Rahmen eines sonstigen aufsichtsrechtlichen Verfahrens (z. B. eines Erneuerungs- oder Änderungsverfahrens im Zusammenhang mit der Produktinformation) erfolgt.

C.11

C.11	Einreichung der Ergebnisse von in Zusammenarbeit mit Patienten-Zielgruppen durchgeführten Beurteilungen gemäß Artikel 59 Absatz 3 der Richtlinie 2001/83/EG und aller sich daraus ergebenden Änderungen der Packungsbeilage

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

1, 2

Unterlagen

Ergebnisse der Zusammenarbeit mit Patienten-Zielgruppen (Benutzertest oder Bridging-Bericht).

Überarbeitete Produktinformation

C.12

C.12	Sonstige Änderungen, die in diesem Anhang nicht anderweitig ausdrücklich genannt werden, und bei denen der zuständigen Behörde Studien, Bioäquivalenzstudien, vorgelegt werden müssen

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

Anmerkung:

Dieser Änderungsumfang umfasst die Vorlage von Studien, bei denen der Zulassungsinhaber ursprünglich keine Änderungen an der Fachinformation, der Etikettierung oder der Packungsbeilage vorschlägt.

Diese Änderung ist im Zusammenhang mit der Änderung der Fachinformation, der Etikettierung oder der Packungsbeilage dann von Belang, wenn die Beurteilung der vorgelegten Daten durch die zuständige Behörde eine Änderung der Fachinformation, der Etikettierung oder der Packungsbeilage zur Folge hat.

M. PMF/VAMF

M.1

M.1	Änderung des Namens und/oder der Anschrift des Inhabers der Bescheinigung

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Inhaber der PMF-Bescheinigung

IAIN

(b)

Inhaber der VAMF-Bescheinigung

IAIN

Bedingungen

Der Inhaber der Bescheinigung bleibt dieselbe juristische Person.

Unterlagen

Ein offizielles Dokument einer relevanten öffentlichen Einrichtung (z. B. einer Handelskammer), aus dem der neue Name oder die neue Anschrift hervorgeht.

M.2

M.2	Änderung oder Übertragung der derzeitigen PMF-Bescheinigung auf einen neuen Inhaber der PMF-Bescheinigung (d. h. auf eine andere juristische Person)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

1, 2, 3, 4, 5, 6

IAIN

Unterlagen

Ein von beiden Unternehmen unterzeichnetes Dokument mit Name und Anschrift des derzeitigen PMF-Inhabers (Übertragender) und dem Namen und der Anschrift der Person, auf die die Übertragung erfolgt (Übernehmer), sowie mit dem vorgeschlagenen Datum für den Vollzug.

Kopie der letzten Seite der PMF-Bescheinigung („EMEA Plasma Master File (PMF) Certificate of compliance with Community legislation“)

Von beiden Unternehmen unterzeichneter Nachweis der Niederlassung des neuen Inhabers (Auszug aus dem Handelsregister mit englischer Übersetzung).

Von beiden Unternehmen unterzeichnete Bestätigung, dass die vollständige PMF-Dokumentation seit der ersten PMF-Bescheinigung an den Übernehmer übertragen wurde.

Vom Übernehmer unterzeichnetes Bevollmächtigungsschreiben („Letter of Authorisation“) mit den Kontaktdaten der für die Kommunikation zwischen der zuständigen Behörde und dem PMF-Inhaber zuständigen Person.

Ein vom Übernehmer unterzeichnetes Schreiben mit der Zusicherung („Letter of Undertaking“), ggf. alle noch offenen und verbleibenden Verpflichtungen zu erfüllen.

M.3

M.3	Änderung des Namens und/oder der Anschrift eines Blutzentrums und/oder von Blut- und Plasmasammelstellen

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

1, 2

1, 2, 3

Bedingungen

Das Blutzentrum bleibt dieselbe juristische Person.

Die Änderung muss administrativer Art sein.

Unterlagen

Unterzeichnete Erklärung, dass die Änderung im Blutzentrum keine Änderung des Qualitätssystems mit sich bringt.

Unterzeichnete Erklärung, dass sich die Liste der Sammelstellen nicht ändert.

Aktualisierte relevante Abschnitte und Anhänge des PMF-Dossiers.

M.4

M.4	Hinzufügung oder Verlegung einer Blut-/Plasmasammelstelle innerhalb eines Blutzentrums, das bereits in der PMF enthalten ist

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Verlegung

1, 2, 3

2, 3

(b)	Hinzufügung

1, 2, 3

Bedingungen

1.	Die Blut-/Plasmasammelstelle bleibt dieselbe juristische Person.

2.	Die Kontrollbehörden haben einen neuen Kontroll-Genehmigungsstatus erteilt.

3.	Das Qualitätssystem der Blut-/Plasmasammelstelle bleibt unverändert.

Unterlagen

Vorlage epidemiologischer Daten für Virenmarker im Zusammenhang mit der Blut-/Plasmasammelstelle gemäß dem Leitfaden zu epidemiologischen Daten über durch Blut übertragbare Krankheiten.

Erklärung, dass die Sammelstelle zu den gleichen Bedingungen wie die anderen Sammelstellen des Blutzentrums arbeitet (d. h. wie im Standardvertrag zwischen Blutzentrum und PMF-Inhaber vorgesehen).

Aktualisierte Fassung der einschlägigen Abschnitte und Anhänge des PMF-Dossiers, einschließlich Kontroll- und Auditinformationen.

M.5

M.5	Streichung oder Änderung des Status (operationell/nichtoperationell) von Zentren/Stellen für die Sammlung von Blut/Plasma oder die Prüfung von Spenden und Plasmapools

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

1.	Streichung

2.	Änderung des Status

(a)	von operationell in nichtoperationell

(b)	von nichtoperationell in operationell

2, 3, 4

1, 2, 3, 6

(c)	von nichtoperationell in operationell, wenn epidemiologische Daten nicht jährlich vorgelegt wurden oder es Änderungen nicht administrativer Art in den Blutzentren/-stellen gab, nachdem die Umstellung auf nichtoperationell erfolgt ist (z. B. Blutbeutel, Test-Kits)

1, 4, 5, 6

Bedingungen

Die Streichung oder Statusänderung steht nicht mit einem Problem in Verbindung mit der GMP oder anderen Gründen in Verbindung mit der Unbedenklichkeit in Zusammenhang.

Die Zentren/Stellen halten die Rechtsvorschriften in Bezug auf Kontrollen ein.

Seit ihrer Umstellung auf nichtoperationell gab es in den Zentren/Stellen für die Sammlung von Blut nur administrative Änderungen (Typ IA) (z. B. Blutbeutel, Test-Kits) und es besteht ein Standardvertrag zwischen Blutzentrum und PMF-Inhaber.

Bei Sammelstellen: Es wurden jährlich epidemiologische Daten vorgelegt und bei der jährlichen Aktualisierung der PMF bewertet.

Unterlagen

Aktualisierte Fassung der einschlägigen Abschnitte und Anhänge des PMF-Dossiers, ggf. einschließlich Kontroll- und Auditinformationen.

Bestätigung, dass keine anderen als administrative Änderungen (Typ IA) durchgeführt wurden.

Erklärung, dass, obgleich die Zentren/Stellen weiterhin nichtoperationell sind, jährlich die entsprechenden epidemiologischen Daten vorgelegt wurden.

Aktualisierte epidemiologische Daten für Virenmarker im Zusammenhang mit der Blut-/Plasmasammelstelle.

Erklärung über eingeführte Änderungen und eingereichte Änderungsanträge.

Bestätigung, dass ein Standardvertrag zwischen Blutzentrum/-stelle und PMF-Inhaber besteht.

M.6

M.6	Hinzufügung eines neuen Blutzentrums für die Sammlung von Blut/Plasma, das nicht in der PMF enthalten ist

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

M.7

M.7	Hinzufügung oder Verlegung einer Stelle/eines Labors für die Prüfung von Spenden und/oder Plasmapools innerhalb eines bereits in der PMF enthaltenen Blutzentrums

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Verlegung

1, 2, 3

1, 2

(b)	Hinzufügung

1, 2

(c)	Verknüpfung bestehender Sammelstellen mit anderen bestehenden oder neuen Blut-/Plasma-Prüfstellen in der PMF

Bedingungen

1.	Die Stelle/das Labor bleibt dieselbe juristische Person.

2.	Die Kontrollbehörden haben einen neuen Kontroll-Genehmigungsstatus erteilt.

3.	Personal, Ausrüstung und Qualitätssystem der Stelle/des Labors bleiben dieselben.

Unterlagen

Erklärung, dass die Prüfungen nach den bereits genehmigten Standardarbeitsanweisungen (SOP) und/oder Analyseverfahren vorgenommen werden.

Aktualisierte Fassung der einschlägigen Abschnitte und Anhänge des PMF-Dossiers, einschließlich Kontroll- und Auditinformationen.

M.8

M.8	Hinzufügung eines neuen Labors für die Prüfung von Spenden und/oder Plasmapools, das nicht in der PMF enthalten ist

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

M.9

M.9	Änderungen eines Zentrums oder einer oder mehrerer Stellen, in denen Plasma gelagert wird, oder der Organisation(en), die im Transport von Plasma tätig ist/sind

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)	Verlagerung der Lagereinrichtung oder Lagerstelle

1, 2

(b)	Hinzufügung eines Lagerzentrums/einer Lagerstelle oder einer Transportorganisation

(c)	Streichung eines Lagerzentrums/einer Lagerstelle oder einer Transportorganisation

Bedingungen

1.	Das Zentrum/die Stelle bleibt dieselbe juristische Person.

2.	Die Kontrollbehörden haben einen neuen Kontroll-Genehmigungsstatus erteilt.

3.	Die Streichung steht nicht mit die GMP betreffenden Problemen in Zusammenhang.

Unterlagen

Erklärung, dass das Lager nach den gleichen SOP wie das bereits genehmigte Zentrum betrieben wird.

Aktualisierte Fassung der einschlägigen Abschnitte und Anhänge des PMF-Dossiers, ggf. einschließlich Kontroll- und Auditinformationen.

M.10

M.10	Hinzufügung oder Austausch von Blut- und Plasmatests

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Test-Kit für Einzelspenden (Serologiemarker und NAT)

1.	Mit CE-Kennzeichnung

1, 2

2.	Ohne CE-Kennzeichnung, zuvor in der PMF noch für kein Blutzentrum für das Testen von Spenden zugelassen

3.	Ohne CE-Kennzeichnung, zuvor in der PMF für andere Blutzentren für das Testen von Spenden zugelassen

1, 2

(b)

Test für Minipools NAT

1.	Mit CE-Kennzeichnung

1, 2

2.	Ohne CE-Kennzeichnung

(c)

Test für Plasmapools (Antikörper-, Antigen- oder NAT-Test)

Bedingungen

1.	Das neue Test-Kit trägt die CE-Kennzeichnung und wird entsprechend der Gebrauchsanweisung verwendet.

Unterlagen

1.	Liste der Teststellen, in denen der Test bereits im Einsatz ist, sowie eine Liste der Teststellen, in denen das Kit künftig verwendet werden soll.

2.	Aktualisierte relevante Abschnitte und Anhänge des PMF-Dossiers einschließlich aktualisierter Informationen zu den Tests, wie im „Leitfaden zu den Anforderungen an wissenschaftliche Daten für eine PMF“ gefordert.

M.11

M.11	Änderung der Sperrlagerung

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

Unterlagen

Aktualisierte relevante Abschnitte des PMF-Dossiers.

M.12

M.12	Hinzufügung oder Austausch von Blutbehältnissen (z. B. Beutel, Flaschen)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Die neuen Blutbehältnisse sind mit der CE-Kennzeichnung versehen

(b)

Die neuen Blutbehältnisse sind nicht mit der CE-Kennzeichnung versehen und es gibt keine Auswirkungen auf die Qualitätskriterien für das Blut in dem Behältnis

1, 2, 3, 4

(c)

Die neuen Blutbehältnisse sind nicht mit der CE-Kennzeichnung versehen und es gibt möglicherweise Auswirkungen auf die Qualitätskriterien für das Blut in dem Behältnis

Bedingungen

Die Qualitätskriterien für das Blut in dem Behältnis bleiben unverändert.

Unterlagen

Aktualisierte relevante Abschnitte und Anhänge des PMF-Dossiers einschließlich des Namens des Behältnisses, des Herstellers, der Spezifikation der Antikoagulanslösung; Bestätigung der CE-Kennzeichnung sowie Namen der Blutzentren, in denen das Behältnis verwendet wird.

Bestätigung der Einhaltung einer der CE-Kennzeichnung gleichwertigen Qualitätsnorm wie im „Leitfaden zu den Anforderungen an wissenschaftliche Daten für eine PMF“ gefordert, und Daten zum Nachweis dieser Einhaltung.

Bestätigung, dass jede Antikoagulanslösung den Vorschriften des Europäischen Arzneibuchs entspricht.

Begründung dafür, dass es keine Auswirkungen auf die Qualitätskriterien für das Blut in dem Behältnis gibt.

M.13

M.13	Änderung bei Lagerung/Transport

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(a)

Lagerungs- und/oder Transportbedingungen

(b)

Höchstlagerungsdauer für Plasma

1, 2

Bedingungen

Mit der Änderung werden die Anforderungen verschärft und sie steht im Einklang mit den Vorschriften des Europäischen Arzneibuchs für menschliches Plasma für die Fraktionierung.

Die Höchstlagerungsdauer ist kürzer als vorher.

Unterlagen

Aktualisierte relevante Abschnitte und Anhänge des PMF-Dossiers einschließlich einer detaillierten Beschreibung der neuen Bedingungen, einer Bestätigung der Validierung von Lagerungs-/Transportbedingungen sowie ggf. der Namen der Blutzentren, in denen die Änderung vorgenommen wird.

M.14

M.14	Einführung von Tests für einen neuen Virenmarker, wenn diese Einführung erhebliche Auswirkungen auf die Bewertung des Virenrisikos haben wird

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

M.15

M.15	Änderung der Aufbereitung des Plasmapools (z. B. Herstellungsverfahren, Poolgröße und Lagerung von Plasmapool-Proben)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

Unterlagen

Aktualisierte relevante Abschnitte des PMF-Dossiers.

M.16

M.16	Änderung der Maßnahmen, die zu ergreifen wären, wenn sich nachträglich herausstellen sollte, dass eine oder mehrere Spenden von der Verarbeitung hätten ausgeschlossen werden müssen („look-back“-Verfahren)

Zu erfüllende Bedingungen

Einzureichende Unterlagen

Verfahrenstyp

(1) Anmerkung: Sonstige Änderungen von oder im Zusammenhang mit internen Referenzstandards/Referenzzubereitungen, die keinem genehmigten Protokoll unterliegen, sind analog zu den jeweiligen Änderungen einzustufen, die sich auf den biologischen Wirkstoff/das Fertigerzeugnis auswirken.

(2) Anmerkung: Nach Genehmigung der Änderung des Qualifikationsprotokolls fällt die Einführung eines neuen Referenzstandards für einen biologischen Wirkstoff/ein Fertigerzeugnis oder die Verlängerung des Zeitraums für Wiederholungsprüfungen/des Lagerungszeitraum gemäß dem genehmigten Qualifikationsprotokoll unter das bestehende Qualitätssicherungssystem, sodass keine Änderung eingereicht werden muss, solange alle genehmigten Annahmekriterien erfüllt sind.

(*1) Falls die Annahmekriterien und/oder andere Bedingungen des Protokolls nicht erfüllt sind, kann die Änderung nicht als Änderung dieser Kategorie durchgeführt werden und ist stattdessen als Änderung der zutreffenden Kategorie ohne PACMP einzureichen.

(3) Verordnung (EG) Nr. 1333/2008 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 2008 über Lebensmittelzusatzstoffe (ABl. L 354 vom 31.12.2008, S. 16, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2008/1333/oj).

(4) Verordnung (EU) Nr. 231/2012 der Kommission vom 9. März 2012 mit Spezifikationen für die in den Anhängen II und III der Verordnung (EU) Nr. 1333/2008 des Europäischen Parlaments und des Rates aufgeführten Lebensmittelzusatzstoffe (ABl. L 83 vom 22.3.2012, S. 1, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2012/231/oj).

(5) Verordnung (EG) Nr. 1334/2008 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 2008 über Aromen und bestimmte Lebensmittelzutaten mit Aromaeigenschaften zur Verwendung in und auf Lebensmitteln sowie zur Änderung der Verordnung (EWG) Nr. 1601/91 des Rates, der Verordnungen (EG) Nr. 2232/96 und (EG) Nr. 110/2008 und der Richtlinie 2000/13/EG (ABl. L 354 vom 31.12.2008, S. 34, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2008/1334/oj).

(*2) Anmerkung:

Es besteht keine Notwendigkeit, die zuständigen Behörden über eine angepasste allgemeine Monografie des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats zu informieren, wenn im Dossier eines zugelassenen Fertigarzneimittels auf die „derzeitige Fassung“ des Europäischen Arzneibuchs verwiesen wird. Diese Änderung gilt daher nicht für Fälle, in denen im technischen Dossier nicht auf die aktualisierte Monografie des Arzneibuchs hingewiesen wurde und in denen die Änderung ausdrücklich vorgenommen wird, um den Verweis auf die aktualisierte Fassung aufzunehmen.

(*3) Pilotchargen können vorbehaltlich der Zusage akzeptiert werden, dass die Haltbarkeit an Chargen im industriellen Maßstab überprüft wird.

(*4) Anmerkung: Bei Wirkstoffen, für die ein Eignungszertifikat (CEP) vorliegt, ist in den folgenden Fällen eine eigenständige Änderung unter der Kategorie Q.I. erforderlich:

—	Registrierung oder Änderung von Standorten (z. B. Standorte für die Mikroionisierung oder für die Kontrolle/Prüfung), wenn diese nicht im CEP erfasst sind (Q.I.a),

—	Registrierung oder Änderung von internen Analyseverfahren, die vom Hersteller des Fertigerzeugnisses verwendet werden, wenn diese Analyseverfahren nicht im CEP erfasst sind (Q.I.b),

—	Registrierung oder Änderung eines Zeitraums für Wiederholungsprüfungen, wenn der Zeitraum für Wiederholungsprüfungen nicht im CEP erfasst ist (Q.I.d).

(*5) Anmerkung: Es besteht keine Notwendigkeit, die zuständigen Behörden über eine aktualisierte Monografie des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats zu informieren, wenn im Dossier eines zugelassenen Fertigerzeugnisses auf die „derzeitige Fassung“ verwiesen wird.

ELI: http://data.europa.eu/eli/C/2025/5045/oj

ISSN 1977-088X (electronic edition)

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