RAPPORT FRA KOMMISSIONEN TIL EUROPA-PARLAMENTET OG RÅDET i henhold til artikel 25 i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1394/2007 af 13. november 2007 om lægemidler til avanceret terapi og om ændring af direktiv 2001/83/EF og forordning (EF) nr. 726/2004 /* COM/2014/0188 final */
RAPPORT FRA KOMMISSIONEN TIL
EUROPA-PARLAMENTET OG RÅDET i henhold til artikel 25 i
Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1394/2007 af 13. november
2007 om lægemidler til avanceret terapi og om ændring af direktiv 2001/83/EF og
forordning (EF) nr. 726/2004 (EØS-relevant tekst) 1. Indledning Den videnskabelige udvikling har betydet, at der
er udviklet en ny type lægemidler til genterapi og somatisk celleterapi samt
lægemidler fremstillet ud fra manipuleret væv. Med henblik på at skabe en fælles
ramme for markedsføringen af de såkaldte lægemidler til avanceret terapi (i det
følgende benævnt "ATMP'er") blev Europa-Parlamentets og Rådets
forordning (EF) nr. 1394/2007 om lægemidler til avanceret terapi (i det
følgende benævnt "ATMP-forordningen") vedtaget i 2007[1]. ATMP-forordningen har til formål at sikre et højt
niveau for beskyttelse af menneskers sundhed samt fri bevægelighed for ATMP'er
i EU. Hjørnestenen i forordningen er, at der skal ansøges om en
markedsføringstilladelse før markedsføringen af ATMP'er. Til gengæld kan der
først udstedes en markedsføringstilladelse, når det efter en videnskabelig
vurdering af lægemidlets kvalitet, virkning og sikkerhed dokumenteres, at
fordelene opvejer risiciene. Ansøgningen om markedsføringstilladelse skal indgives
til Det Europæiske Lægemiddelagentur (i det følgende benævnt
"agenturet"), og den endelige afgørelse træffes af Kommissionen.
Denne procedure sikrer, at disse produkter vurderes af et specialiseret organ
(Udvalget for Avancerede Terapier, i det følgende benævnt "CAT"), og
at markedsføringstilladelsen er gyldig i alle EU-medlemsstaterne. ATMP-forordningen bemyndigede agenturet til at
give videnskabelige anbefalinger om, hvorvidt et bestemt produkt bør anses for
at være et ATMP (i det følgende benævnt "klassificeringer").
Endvidere indførte den et nyt instrument, den såkaldte certificeringsprocedure,
der skal være et incitament til små og mellemstore virksomheder (i det følgende
benævnt "SMV'er"), som var involveret i de første faser af
udviklingen af ATMP'er, men manglede ressourcer til at gennemføre kliniske
forsøg. Det blev især forventet, at certificeringen af, at udviklingens
kvalitet og prækliniske aspekter er i overensstemmelse med de relevante
forskriftsmæssige krav, ville hjælpe SMV'erne med at tiltrække kapital og lette
overdragelsen af forskningsaktiviteter til enheder med kapacitet til at
markedsføre lægemidler. ATMP-forordningen trådte i kraft den 30. december
2008. Der blev imidlertid fastsat en overgangsperiode for ATMP'er, der allerede
var på markedet i EU, da forordningen blev vedtaget. Navnlig skulle lægemidler
til genterapi og somatisk celleterapi opfylde betingelserne i forordningen
senest den 30. december 2011, mens lægemidler fremstillet ud fra manipuleret
væv skulle opfylde de nye betingelser senest den 30. december 2012. Med denne rapport, som er udarbejdet i henhold til
artikel 25 i ATMP-forordningen, gør Kommissionen status over situationen for
ATMP'er i EU og analyserer forordningens virkning på avancerede terapier.
Rapporten tager højde for resultatet af den offentlige høring om anvendelsen af
ATMP-forordningen gennemført af Kommissionens tjenestegrene (i det følgende
benævnt "offentlig høring")[2].
2. Forsknings- og
udviklingsaktiviteter vedrørende Avancerede terapier i EU: det aktuelle
landskab Der forskes meget i avancerede terapier i EU. Der
blev indberettet 250 særskilte ATMP'er i EudraCT[3]
fra 2004-2010. Størstedelen af forskningen i avancerede terapier
gennemføres af små virksomheder og nonprofitenheder. Således er næsten 70 %
af sponsorerne til kliniske forsøg vedrørende ATMP'er, der er indberettet i
EudraCT, nonprofitorganisationer eller SMV'er, idet de store medicinalfirmaer
står for mindre end 2 % af alle sponsorater. Tilsvarende indgives de
fleste ansøgninger om videnskabelig rådgivning til CAT også af SMV'er (se punkt
3.5). Det er generelt en udfordring at omsætte
forskningsaktiviteter til lægemidler, der er til rådighed for patienter. Kun en
lille del af de molekyler, der undersøges som potentielle lægemidler, bliver i sidste
ende godkendt. Størstedelen af de undersøgte molekyler når ikke engang til
fasen med afprøvning på mennesker af forskellige grunde (f.eks. fordi
molekylets forventede aktivitet eller virkningsmekanisme ikke bekræftes, eller
fordi de prækliniske undersøgelser viser, at sikkerhedsprofilen ikke er
acceptabel). Endvidere anslås det, at i gennemsnit mindre end en fjerdedel af
de molekyler, der testes i kliniske forsøg, bliver godkendt. Der kan typisk gå
mere end 10 år fra et virksomt stof identificeres, til lægemidlet bliver
godkendt. På grund af avancerede terapiers særlige
egenskaber oplever udviklere af ATMP'er yderligere problemer. F.eks. gør
udgangsmaterialernes forskelligartethed det vanskeligt at dokumentere
lægemidlets homogenitet. Ligeledes kan de små batchstørrelser, som normalt er
til rådighed, og deres korte holdbarhed (fra et par timer til nogle få dage)
gøre det umuligt at foretage omfattende test. Endvidere er det ikke altid
muligt at gennemføre randomiserede kontrollerede kliniske forsøg, f.eks. hvis
administrationen af lægemidlet kræver en kirurgisk procedure (f.eks. de fleste
lægemidler fremstillet ud fra manipuleret væv), eller hvis der ikke findes
alternative behandlinger. Udviklingen af ATMP'er forhindres ligeledes af, at
forskerne sædvanligvis ikke har tilstrækkelig finansiering og lovgivningsmæssig
ekspertise til at finde vej gennem markedsføringstilladelsesprocedurerne. Det
usikre afkast af investeringer afskrækker også i høj grad investorer. 3. Overblik over anvendelsen af
ATMP-forordningen fra 1. Januar 2009-30. Juni 2013 Reguleringen af ATMP'er har været et vigtigt
skridt hen imod at beskytte patienterne mod videnskabeligt uforsvarlig
behandling. ATMP-forordningen har desuden skabt en fælles ramme for vurderingen
af avancerede terapier i EU. Udviklingen af avancerede terapier er kun lige
begyndt, og kun fire ATMP'er er blevet godkendt. Men CAT's meget højere
aktivitet på området for videnskabelig rådgivning og klassificering samt de
mange kliniske forsøg vedrørende ATMP'er er tegn på en dynamisk
forskningssektor. 3.1. Et specialiseret organ og en
tilpasset forskriftsmæssig ramme Nedsættelsen af CAT i henhold til forordningens
artikel 20 har været en vigtig milepæl i gennemførelsen af ATMP-forordningen.
Dette udvalg består af nogle af de bedste eksperter i EU med hensyn til at
vurdere ATMP'ers kvalitet, sikkerhed og virkning. Udvalget holdt sit første
møde i januar 2009. Endvidere blev der nedsat en samarbejdsgruppe mellem CAT og
de bemyndigede organer for medicinsk udstyr i november 2010 som en rådgivende
gruppe for CAT vedrørende kombinerede ATMP'er[4]. ATMP-forordningen bemyndigede Kommissionen til at
vedtage særlige krav til indholdet af ansøgninger om markedsføringstilladelse,
god fremstillingspraksis, god klinisk praksis og ATMP'ers sporbarhed. Et
ændringsforslag til del IV til bilaget til direktiv 2001/83/EF, der blev
vedtaget den 14. september 2009, tilpassede nogle af kravene til indholdet af
ansøgninger om markedsføringstilladelse for ATMP'er[5]. Endvidere har
reviderede retningslinjer for god fremstillingspraksis, der indeholder særlige
tilpasninger for ATMP'er, været gældende fra den 31. januar 2013[6]. Der er imidlertid
endnu ikke vedtaget særlige krav til god klinisk praksis og sporbarhed, da man
skønnede, at der var behov for mere erfaring for bedre at kunne forstå, hvilken
type tilpasninger der var nødvendige[7].
Der blev vedtaget særlige bestemmelser om
certificeringsproceduren ved Kommissionens forordning (EF) nr. 668/2009 af 24.
juli 2009[8]. 3.2. Markedsføringstilladelser Der var indgivet 10 ansøgninger om
markedsføringstilladelse for ATMP'er til agenturet den 30. juni 2013. Fem af
dem vedrørte lægemidler, som tidligere har været på markedet i EU. Ud af de 10 ansøgninger om
markedsføringstilladelse har fire gennemført proceduren og har fået bevilget en
markedsføringstilladelse af Kommissionen: –
ChondroCelect,
et lægemiddel fremstillet ud fra manipuleret væv, som er indiceret til
reparation af enkelte symptomatiske bruskdefekter i knæets femurkondyl hos
voksne[9]. –
Glybera, et
lægemiddel til genterapi, som er indiceret til behandling af voksne patienter,
der er diagnosticeret med arvelig lipoproteinlipasemangel (LPLD), og som lider
af svære eller multiple anfald af pankreatitis trods fedtfattig diæt[10]. –
MACI, et
kombineret ATMP, som er indiceret til reparation af symptomatiske bruskdefekter
i knæet, der går helt igennem brusken (grad III og IV på Modified Outerbridge
Scale), på 3-20 cm2 hos voksne patienter med et fuldt udvokset
skelet[11]. –
Provenge, et
lægemiddel til somatisk celleterapi, som er indiceret til behandling af
asymptomatisk eller minimalt symptomatisk metastatisk (ikke-visceral)
kastrationsresistent prostatacancer hos voksne mænd, hos hvem kemoterapi endnu
ikke er klinisk indiceret[12]. Derimod er fire ansøgninger om markedsføringstilladelse
blevet afvist. En af disse ansøgninger vedrørte et lægemiddel, som var på
markedet, før ATMP-forordningen trådte i kraft. To ansøgninger om markedsføringstilladelse var ved
at blive behandlet af CAT den 30. juni 2013. 3.3. Klassificeringer CAT havde modtaget 87 anmodninger og udstedt 81
klassificeringsanbefalinger den 30. juni 2013[13].
Næsten halvdelen af alle de modtagne anmodninger om klassificering kom fra
SMV'er, og yderligere 15 % af anmodningerne kom fra nonprofitsektoren.
Anmodningerne om klassificering fra store medicinalfirmaer udgjorde ca.
5 % af alle de indgivne anmodninger. 3.4. Certificeringer Der var kun indgivet tre anmodninger om
certificering til agenturet den 30. juni 2013. To af anmodningerne vedrørte
udelukkende kvalitetsdata, mens den tredje anmodning vedrørte kvalitetsdata og
ikke-kliniske data. CAT bevilgede certificeringen i alle tre tilfælde. 3.5. Videnskabelig rådgivning Den 30. juni 2013 havde agenturet givet
videnskabelig rådgivning vedrørende ATMP'er i 93
tilfælde, og rådgivningen vedrørte 65 forskellige lægemidler. Over 60 % af
anmodningerne om videnskabelig rådgivning blev indgivet af SMV'er, og
yderligere 6 % kom fra den akademiske verden. Anmodningerne fra store
medicinalfirmaer udgjorde mindre end 10 % af alle anmodninger. Endvidere havde syv ud af de 10 ansøgere om
markedsføringstilladelse tidligere anmodet om videnskabelig rådgivning. 4. Analyse ATMP-forordningens bidrag til folkesundheden kan
måles i forhold til to parametre: 1) i hvilket omfang nye ATMP'er er blevet
tilgængelige i EU, og 2) i hvilket omfang godkendte ATMP'er er virkningsfulde
og sikre. Selv om der ikke er tegn på, at kravene i
ATMP-forordningen ikke er tilstrækkeligt robuste til at sikre godkendte
lægemidlers høje kvalitet, virkning og sikkerhed, er det nødvendigt at
overveje, om det høje niveau for beskyttelse af folkesundheden, som skulle
opnås med forordningen, svækkes af markedsføringen af lægemidler med samme
særlige egenskaber som ATMP'er, som markedsføres uden for ATMP-forordningens
ramme (f.eks. i henhold til den forskriftsmæssige ramme, der gælder for væv og
celler, medicinsk udstyr eller andet). Det skal også overvejes, om der er plads til at
give mulighed for at gøre flere ATMP'er tilgængelige for patienter. 4.1. Et ATMP's virkning på tilgængeligheden
af eksisterende ATMP'er 4.1.1 Avancerede terapier, der var
tilgængelige i EU før ATMP-forordningen Det har været svært at få præcise tal om antallet
af lægemidler til avanceret terapi, som var på markedet i EU, før
ATMP-forordningen trådte i kraft. Dette kan til dels skyldes de problemer, som
er uløseligt forbundet med anvendelsen af definitionen af "ATMP" (jf.
punkt 4.3). Medlemsstaterne har indberettet 31 ATMP'er som
værende lovligt på markedet i EU, før ATMP-forordningen[14] trådte i kraft. Dette
tal skal tages med forsigtighed, da det samme lægemiddel på den ene side kan
være indberettet af mere end en medlemsstat, og da ikke alle medlemsstater på
den anden side har været i stand til at indberette. Selv blandt de
indberettende medlemsstater kan det ikke udelukkes, at de indberettede tal er
ufuldstændige, da nogle lægemidler kan være markedsført som væv/celler eller
medicinsk udstyr, selv om de kunne høre under definitionen af et ATMP. Det skal bemærkes, at en række medlemsstater har
oplyst, at der ikke var nogen ATMP'er tilgængelige i deres land før
ATMP-forordningens ikrafttræden, idet det er mere almindeligt, at disse ikke er
tilgængelige i de små medlemsstater. 4.1.2 Avancerede terapier efter
ATMP-forordningens ikrafttræden Det lave antal ansøgninger om
markedsføringstilladelse, som agenturet har modtaget (jf. punkt 3.2), viser, at
et betydeligt antal udviklere af ATMP'er, som var på markedet før
ATMP-forordningens ikrafttræden, ikke ansøgte om markedsføringstilladelse. I henhold til data indberettet af medlemsstaterne
var der indtil april 2012 bevilget ca. 60 undtagelser fra forpligtelsen til at
indhente en markedsføringstilladelse før markedsføringen af avancerede terapier[15]. Der blev indrømmet
undtagelser i henhold til artikel 3, stk. 7, i direktiv 2001/83 (den såkaldte
"hospitalsundtagelse") samt i henhold til andre bestemmelser i
direktivet, særlig artikel 5[16].
Heraf følger, at det i praksis er vanskeligt at
fastslå virkningerne af ATMP-forordningens ikrafttræden på tilgængeligheden af
tidligere tilgængelige behandlinger: På den ene side anvendes mange eksisterende
ATMP'er stadig, uden at der foreligger en markedsføringstilladelse, i henhold
til undtagelser indrømmet af medlemsstater (hospitalsundtagelsen eller andet). På den anden side var de fleste af de ATMP'er, der
er indberettet af medlemsstaterne som værende markedsført i deres land, før
ATMP-forordningen trådte i kraft, chondrocytholdige lægemidler (16 ud af 31).
Da markedsføringstilladelsen i henhold til ATMP-forordningen gælder i alle
medlemsstater, og da der er udstedt to markedsføringstilladelser til
chondrocytholdige lægemidler, kan anvendelsen af ATMP-forordningen have medført
en bredere dækning af EU-området for disse lægemidler. 4.2. Hospitalsundtagelsen ATMP-forordningen giver medlemsstaterne
bemyndigelse til at give tilladelse til at anvende et specialfremstillet
lægemiddel fremstillet på ikke-rutinemæssig basis, hvis der ikke foreligger en
markedsføringstilladelse, forudsat at lægemidlet anvendes til en enkelt patient
på et hospital og på en læges eneansvar[17].
Den såkaldte hospitalsundtagelse forudsætter, at der anvendes nationale krav
til kvalitet, sporbarhed og lægemiddelovervågning, som svarer til dem, der
gælder for godkendte lægemidler. Hospitalsundtagelsen giver patienter mulighed for
at få et ATMP under kontrollerede betingelser, hvis der ikke er et godkendt
lægemiddel til rådighed. Den fremmer også forskning i og udvikling af
avancerede terapier gennemført af nonprofitorganisationer (såsom den akademiske
verden og hospitaler), og den kan være et nyttigt redskab til at indhente
oplysninger, før der ansøges om markedsføringstilladelse. Den erfaring, der er opnået efter forordningens
ikrafttræden, viser imidlertid, at der er risiko for, at en alt for bred
anvendelse af hospitalsundtagelsen kan afskrække fra at ansøge om
markedsføringstilladelse. ATMP'er med en markedsføringstilladelse har navnlig
større udviklings- og vedligeholdelsesomkostninger end ATMP'er, der stilles til
rådighed gennem hospitalsundtagelsen, da markedsføringstilladelsen er forbundet
med strengere datakrav og forpligtelser efter markedsføringen. Udviklere, der
ansøger om en markedsføringstilladelse, er derfor ringere stillet i
konkurrencen end udviklere, der markedsfører lægemidlerne gennem hospitalsundtagelsen.
Hvis hospitalsundtagelsen bliver den normale
metode til at markedsføre avancerede terapier, vil det få skadelige følger for
folkesundheden. For det første er kliniske forsøg fortsat den vigtigste metode
til at indhente pålidelige oplysninger om et lægemiddels virkning og sikkerhed,
og den systematiske administration af komplekse lægemidler til patienter kan,
hvis der ikke er gennemført passende kliniske forsøg, skade patienterne. For
det andet vil indsamlingen af data om behandlingens virkning og sikkerhed blive
alvorligt forringet, da det enkelte sted kun ville oparbejde oplysninger om et
lille antal patienter, og der ikke ville blive fremsendt oplysninger til
myndighederne i en anden medlemsstat, hvor den samme type lægemiddel også kan
anvendes i henhold til hospitalsundtagelsen. Behandlingen ville endvidere ikke
være tilgængelig for alle patienter i hele EU. Det er derfor nødvendigt at finde en balance
mellem behovet for at sikre, at ATMP'er først stilles til rådighed for
patienter, efter at lægemidlets kvalitet, virkning og sikkerhed er
tilstrækkeligt dokumenteret, og behovet for at fremme tidlig adgang til nye
behandlinger i forbindelse med udækkede medicinske behov. Den manglende harmonisering af medlemsstaternes
betingelser for anvendelsen af undtagelsen blev også anført som en bekymring
under den offentlige høring. Medlemsstaterne anvender denne undtagelse meget
forskelligt, til dels på grund af forskellige tilgange til betydningen af
"ikke-rutinemæssig". Mens "ikke-rutinemæssig" f.eks. fortolkes
snævert i nogle medlemsstater, hvor der fastsættes et maksimalt antal
patienter, er der i andre medlemsstater ingen grænse, og undtagelsen anvendes på
grundlag af en vurdering af hvert enkelt tilfælde. En præcisering af betingelserne for, hvornår hospitalsundtagelsen
er mulig, og af de tilknyttede krav, kan bidrage til at forbedre funktionen af
det indre marked for avancerede terapier. I denne forbindelse bør der tages
passende hensyn til indberetningen af resultater, særlig negative resultater, således
at patienterne ikke udsættes unødigt for usikre/ineffektive behandlinger. Bl.a. følgende spørgsmål kan også med fordel
præciseres yderligere: - hvilken rolle undtagelsesbestemmelserne i
direktiv 2001/83/EF, bortset fra hospitalsundtagelsen (særlig direktivets
artikel 5, stk. 1), skal spille i forbindelse med ATMP'er, og - hvilken rolle data oparbejdet fra anvendelsen af
et lægemiddel i henhold til hospitalsundtagelsen skal spille i forbindelse med
en ansøgning om markedsføringstilladelse. 4.3. Forordningens
anvendelsesområde og klassificering af ATMP'er 4.3.1. ATMP-forordningens
anvendelsesområde Tre typer lægemidler betragtes som ATMP'er:
lægemidler til genterapi, lægemidler til somatisk celleterapi og lægemidler
fremstillet ud fra manipuleret væv. Vurderingen af, om et lægemiddel hører
under en af disse kategorier, kan omfatte kompleks videnskabelig bedømmelse.
Især kan spørgsmålet om, hvorvidt en manipulation af et levende materiale skal
anses for væsentlig, være vanskeligt at besvare. Endog spørgsmålet om, hvorvidt
cellerne eller vævet er bestemt til at opfylde den samme funktion hos donoren
og modtageren, kan i nogle tilfælde være en udfordring (f.eks. knoglemarvsmateriale).
CAT's erfaring med anvendelsen af definitionerne
af de forskellige kategorier af ATMP'er viser, at nogle aspekter af
definitionen kunne præciseres yderligere for at sikre, at de juridiske
definitioner passer bedre til den underliggende videnskabelige virkelighed. Da avancerede terapier er et område, hvor den
videnskabelige udvikling går hurtigt, er det desuden nødvendigt til stadighed
at holde øje med definitionerne af lægemidler til genterapi, lægemidler til
somatisk celleterapi og lægemidler fremstillet ud fra manipuleret væv. Der
kommer nye innovative lægemidler frem, som ikke klart er omfattet af de
eksisterende bestemmelser. F.eks. rejser udviklingen af udstyr, som gør det
muligt at indsamle celler eller væv, at behandle det i et lukket miljø og at
reinjicere det i donoren inden for den samme procedure, spørgsmål om, hvordan
disse behandlinger skal reguleres (især ved ikkehomolog anvendelse). 4.3.2. Klassificering
Et stigende antal innovative biologiske lægemidler
udviser særlige egenskaber, som potentielt kan høre under forskellige
forskriftsmæssige ordninger (f.eks. lægemidler, medicinsk udstyr, kosmetik
eller væv og celler). Det er vigtigt at få klarhed om, hvilken ordning der
finder anvendelse på nye lægemidler, for at opnå et tilstrækkeligt
beskyttelsesniveau for folkesundheden. Udviklerne skal også have en klar forståelse
af den forskriftsmæssige ramme, som finder anvendelse på deres lægemidler,
således at udviklingsprocessen kan tilpasses til de relevante krav. Der har imidlertid været tilfælde, hvor
medlemsstaternes kompetente myndigheder var nået frem til forskellige
konklusioner om, hvorvidt et lægemiddel skulle anses for at være et ATMP eller
ej. Der blev også givet udtryk for bekymring over de eksisterende forskelle i
EU vedrørende klassificeringen af ATMP'er under den offentlige høring, der blev
gennemført af Kommissionen som forberedelse til denne rapport. Muligheden for, at det samme lægemiddel kan være
omfattet af forskellige krav i EU, betyder, at
folkesundhedsbeskyttelsesniveauet er forskelligt i forhold til patientens
bopæl. At det samme lægemiddel kan markedsføres i henhold til forskellige
forskriftsmæssige ordninger, er ikke kun uønskeligt ud fra hensynet til
folkesundheden, det svækker også incitamenterne til at udvikle ATMP'er. For det
første afskrækker usikkerheden med hensyn til et lægemiddels markedspotentiale
investorerne. For det andet forvrider forskellig klassificering af det samme
lægemiddel konkurrencen mellem udviklerne. Endelig forhindrer anvendelsen af
forskellige forskriftsmæssige krav i EU disse lægemidlers frie bevægelighed. ATMP-forordningen gav agenturet til opgave at yde
videnskabelig rådgivning om klassificeringer af avancerede terapier.
Rådgivningen er gratis, og den er ikkebindende. Den klassificeringsordning, der er fastsat i
ATMP-forordningen, har vist to styrker. For det første sikrer en centraliseret
vurdering et fælles synspunkt i hele EU og giver sikkerhed. For det andet får
den omstændighed, at tjenesteydelsen er gratis, små firmaer til at bruge
ordningen (jf. punkt 3.3). Det er efter Kommissionens mening et positivt resultat,
da det kan medvirke til at sikre, at processen med udvikling af disse
lægemidler udformes i en tidlig fase på en sådan måde, at det øger chancerne
for at få en markedsføringstilladelse mest muligt. Den nuværende klassificeringsordning udviser dog
også nogle svagheder. CAT's konklusion om, at et lægemiddel er et ATMP, kan
tilsidesættes af en udvikler, som beslutter at markedsføre lægemidlet uden at generere
data om virkning og sikkerhed og/eller uden at opfylde de normale krav til
kvalitet og lægemiddelovervågning for lægemidler. En anden begrænsning i det
nuværende system er, at medlemsstaternes kompetente myndigheder ikke har
mulighed for at anmode om CAT's synspunkt vedrørende spørgsmålet om, hvorvidt
et lægemiddel skal anses for at være et ATMP. 4.4. Krav til
markedsføringstilladelsen for ATMP'er 4.4.1. Generelle betragtninger ATMP-forordningen bygger på de procedurer,
begreber og krav, der er opstillet for kemisk baserede lægemidler. ATMP'er har
imidlertid meget forskellige kendetegn. Forskning i avancerede terapier
gennemføres desuden - i modsætning til kemisk baserede lægemidler - for
størstedelens vedkommende af den akademiske verden, nonprofitorganisationer og
SMV'er, som kun har begrænsede økonomiske midler og ofte ikke i tilstrækkelig
grad er omfattet af de forskrifter, der gælder for lægemidler. Kommissionens direktiv 2009/120/EF fastsætter
tilpassede krav vedrørende de oplysninger, som ansøgerne skal give, når de
ansøger om markedsføringstilladelse for et ATMP. Der gives også mulighed for at
anvende en risikobaseret tilgang for at bestemme omfanget af kvalitetsdata og
ikkekliniske og kliniske data. Den offentlige høring viser imidlertid, at det er
en udbredt opfattelse, at der bør indføres større fleksibilitet, særlig på
kvalitetsområdet, med henblik på at sikre, at kravene til ansøgningen om
markedsføringstilladelse tager passende hensyn til den videnskabelige udvikling
og ATMP'ers særlige egenskaber. Dette synspunkt deles af respondenter, der
repræsenterer industrien, patienter, hospitaler, den akademiske verden og
nonprofitorganisationer. Ud over mulige specifikke tilpasninger af kravene
til kvalitets- eller virknings- og sikkerhedsdata er det blevet foreslået, at
man også bør undersøge alternative tilgange til nedbringelse af reguleringsomkostningerne
for at gøre det muligt at igangsætte avancerede terapier. Således foreslog
flere respondenter under den offentlige høring at indføre en
markedsføringstilladelse, der udstedes på grundlag af begrænsede data, og som
skal anvendes inden for et begrænset område, særlig i forbindelse med udækkede
medicinske behov. De indsamlede data om anvendelserne inden for det begrænsede
område kunne efterfølgende anvendes til at udvide markedsføringstilladelsen,
således at den bliver en standardtilladelse. 4.4.2. Autologe ATMP'er Hvad angår autologe lægemidler, udtages
cellerne/vævet fra en patient og behandles eller udvides derefter, og de
indføres til sidst i den samme patient igen. Råvaren (dvs. cellerne/vævet) er
forskellig for hver patient, og derfor har fremstillingsprocessen for disse
lægemidler særlige egenskaber sammenlignet med andre lægemidler. Der er dog ikke de samme fremstillingsmæssige
udfordringer for alle autologe lægemidler. I denne forbindelse er det
hensigtsmæssigt at skelne mellem to forskellige scenarier. Det ene omfatter
autologe lægemidler, hvor patientens celler/væv sendes til et medicinalfirma,
og det færdige lægemiddel leveres tilbage til hospitalet til
implantation/injektion i den samme patient. ChondroCelect, MACI og Provenge,
som har fået en centraliseret markedsføringstilladelse, er eksempler på sådanne
autologe ATMP'er. Det andet scenario omfatter tilfælde, hvor patientens
celler/væv manipuleres på hospitalet (f.eks. ved hjælp af medicinsk udstyr, der
er udviklet til celleseparation og manipulation), inden cellerne/vævet igen
administreres til den samme patient. Nogle respondenter, der deltog i den offentlige
høring, mente, at autologe ATMP'er ikke bør reguleres som lægemidler. Selv om
denne tilgang ville reducere de udviklingsomkostninger, der er forbundet med
anvendelsen af disse lægemidler, bør behovet for at sikre et tilstrækkeligt
folkesundhedsbeskyttelsesniveau efter Kommissionens mening gå forud for
økonomiske hensyn. Reguleringen af disse produkter som lægemidler
betyder, at et uafhængigt og højt specialiseret organ har konstateret, at
risikoen og fordelene derved er positive, at der følges op på patienterne efter
behandling, og at sundhedspersonalet kan kende til de varige effekter af
behandlingen (ikke blot hvad angår sikkerhed, men også virkning). Det er imidlertid vigtigt, at de krav, der gælder
for autologe lægemidler, er forholdsmæssige og tilpasset deres særlige
egenskaber. Hvis man kræver, at autologe lægemidler, som er fremstillet på
hospitalet før administrationen til patienten, skal overholde
kvalitetskontrollerne og fremstillingskravene for kemisk baserede
standardlægemidler, vil det forhindre udviklingen af disse behandlinger i
praksis, da det vil kræve en batchfrigivelsescertificering for hver behandling
og en fremstillingstilladelse for hvert hospital. 4.4.3. Kombinerede ATMP'er Et kombineret ATMP er et ATMP, der indeholder
levedygtige celler eller væv, og i hvilket der som en integreret del af
produktet indgår en eller flere former for medicinsk udstyr. ATMP'er, i hvilke
der indgår medicinsk udstyr, men som indeholder ikke-levedygtige celler eller
væv, er også kombinerede ATMP'er, hvis cellernes/vævets virkning på det
menneskelige legeme er primær i forhold til det nævnte udstyrs virkning. I henhold til de nuværende regler foretager CAT
den endelige videnskabelige vurdering af det kombinerede ATMP. Hvad angår
udstyret, skal agenturet imidlertid anvende de bemyndigede organers vurdering
(hvis den foreligger). Hvis der ikke foreligger en vurdering fra de bemyndigede
organer, skal agenturet i princippet rådføre sig med et bemyndiget organ,
medmindre CAT mener, at det ikke er nødvendigt. Den offentlige høring viste, at den særskilte
vurdering af det medicinske udstyr og lægemidlet i høj grad opfattes som en
uforholdsmæssig stor byrde, når udstyret ikke markedsføres separat. Der var
derfor stor støtte til princippet om en enkelt vurdering (foretaget af CAT) for
ATMP'er, hvor udstyret indgår som en integreret del af produktet (dvs. alle
kombinerede ATMP'er). Den offentlige høring viste desuden, at de berørte parter
har svært ved at forstå samspillet mellem agenturet og de bemyndigede organer i
praksis. Der er også påvist en risiko for, at den nuværende
ramme tilskynder udviklerne til at bruge medicinsk udstyr, der allerede er
godkendt (selv til en anden anvendelse end den tilsigtede anvendelse i den
kombinerede ATMP), i stedet for at udvikle nyt, bedre målrettet udstyr. Dette
kan skyldes den opfattelse, at hvis man vælger CE-mærket udstyr, letter det den
forskriftsmæssige procedure. 4.5. Markedsføringstilladelsesprocedure I henhold til ATMP-forordningen skal ansøgninger
om markedsføringstilladelse for avancerede terapier indgives til agenturet. Den
videnskabelige vurdering deraf involverer op til fem udvalg: i) CAT vurderer ansøgningen om
markedsføringstilladelse og afgiver sin udtalelse til Udvalget for
Humanmedicinske Lægemidler (CHMP). ii) CHMP vedtager en udtalelse, som
fremsendes til Kommissionen. iii) Det Rådgivende Udvalg for
Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning ("PRAC") giver
anbefalinger til CHMP om lægemiddelovervågningsforhold. iv) Det Pædiatriske Udvalg ("PDCO")
intervenerer med hensyn til aspekter vedrørende de forpligtelser, der er pålagt
i henhold til Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1901/2006[18]. v) Udvalget for Lægemidler til Sjældne
Sygdomme ("COMP") afgiver videnskabelige udtalelser til Kommissionen
om aspekter vedrørende anvendelsen af incitamenter for lægemidler til sjældne
sygdomme (dette udvalg inddrages derfor kun, hvis der ansøges om status som
lægemiddel til sjældne sygdomme). Den nuværende markedsføringstilladelsesprocedure
har vist sig at være kompleks at forvalte i praksis, og den er også en
udfordring for nye ansøgere, som typisk er enheder, som ikke er omfattet af den
centraliserede procedure for markedsføringstilladelser. Den offentlige høring
viste, at proceduren for vurdering af ATMP'er i agenturet opfattes som alt for
tung, særlig for SMV'er og nonprofitorganisationer. Kort sagt viser den erfaring, der er opnået siden
ATMP-forordningens ikrafttræden, at der er plads til at strømline proceduren
for vurderingen af ATMP'er. En forenkling af denne procedure bør ikke kun være
til fordel for nye ansøgere, den bør også sikre, at der eksisterer en robust
vurdering af disse komplekse produkter og en klar ansvarsfordeling i agenturet
vedrørende denne opgave. 4.6. Certificering Agenturets certificering af kvalitetsdataene og de
ikke-kliniske data var et nyt instrument, der skulle hjælpe SMV'er med at
tiltrække investeringer og sikre sig indtægter for udviklingen af ATMP'er. I
lighed med nedsættelserne i forbindelse med videnskabelig rådgivning reducerede
agenturet gebyret for anmodninger om certificering fra SMV'er med 90 %[19]. Det meget lille antal ansøgninger om
certificering, der er modtaget, er imidlertid et skuffende resultat. Den ringe
anvendelse af certificeringsproceduren kan til dels skyldes, at
ikke-erhvervsmæssige enheder er udelukket fra certificeringsordningen. En
udvidelse af kategorien af ansøgere, som kan ansøge om certificering, kan
derfor bidrage til at øge værdien af dette instrument. Endvidere antyder resultatet af den offentlige
høring og den undersøgelse, som EMA har gennemført[20], at værdien af
certificeringen kan øges, hvis der foretages nogle ændringer, som f.eks. en
tydeliggørelse af sammenhængen mellem certificeringen og
markedsføringstilladelsesproceduren eller en udvidelse af
certificeringsordningen til at omfatte andre dele af dossieret (dvs. kliniske
aspekter). 4.7. Videnskabelig rådgivning Tidlig kontakt mellem udviklere af ATMP'er og
myndighederne er vigtig for at sikre, at udviklingsaktiviteterne udformes bedst
muligt for at maksimere chancerne for at få en markedsføringstilladelse. Det er
særlig vigtigt for udviklere, som ikke kender til markedsføringstilladelsesprocedurer,
i en indledende udviklingsfase at forstå de krav, som er nødvendige for at
påvise produktets virkning og sikkerhed. Som et incitament til at tilskynde udviklerne af
ATMP'er til at diskutere udviklingen af deres produkter med agenturet fastsatte
ATMP-forordningen betydelige nedsættelser af gebyret for anmodninger om
videnskabelig rådgivning. Rabatten var på op til 90 % for SMV'er. De mange anmodninger om videnskabelig rådgivning,
som agenturet har modtaget i den periode, som denne rapport behandler, er en
positiv udvikling, der kan bidrage til med held at omsætte forskning til
lægemidler. Det er især interessant, at de fleste anmodninger om videnskabelig
rådgivning kom fra SMV'er (se punkt 3.5). Den store rabat til SMV'er har derfor
vist sig at være effektiv. Til gengæld blev udelukkelsen af visse
nonprofitorganisationer fra gebyrincitamenterne angivet som en mangel under den
offentlige høring. Den lave procentdel af anmodninger om videnskabelig
rådgivning fra den akademiske verden (6 %) antyder, at en gebyrnedsættelse
i lighed med den, der gælder for SMV'er, kan tilskynde forskere, der arbejder
inden for et akademisk område eller et andet nonprofitområde, til at søge
videnskabelig rådgivning fra agenturet. 4.8. Gebyrincitamenter vedrørende
ansøgninger om markedsføringstilladelse og forpligtelser efter markedsføringen Gebyrerne i forbindelse med ansøgningen om
markedsføringstilladelse og aktiviteter efter markedsføringen (i det første år
efter godkendelsen af lægemidlet) blev reduceret med 50 % for SMV'er og
hospitaler, hvis der var en særlig folkesundhedsmæssig interesse i det
pågældende ATMP. Disse gebyrnedsættelser var imidlertid tidsbegrænsede og
gælder ikke længere. Det er svært at drage generelle konklusioner om
virkningen af disse gebyrincitamenter, da der kun blev udstedt to
markedsføringstilladelser i den periode, hvor nedsættelserne fandt anvendelse.
Men generelt kan der være meget store omkostninger forbundet med aktiviteter
efter markedsføringen, særlig hvis der pålægges et stort antal forpligtelser
efter markedsføringen. Disse omkostninger kan være uoverkommelige for små
virksomheder, særlig indtil lægemidlet kan give fortjeneste (dvs. indtil de
nationale organer, som er ansvarlige for refusionsprocedurer, har givet sit
samtykke). 5. Konklusioner Avancerede terapier kan være til stor gavn for
patienter. Der er imidlertid stadig mange ubekendte faktorer, og det er derfor
vigtigt at indføre tilstrækkelige kontroller for at forhindre, at de får
skadelige følger for folkesundheden. ATMP-forordningen beskytter patienterne ved at
kræve, at de bedste tilgængelige eksperter i EU foretager en uafhængig
gennemgang af ATMP i henhold til høje standarder for kvalitet, virkning og
sikkerhed, før lægemidlet stilles til rådighed for patienter. Alt for tyngende krav kan få skadelige følger for
folkesundheden, da det kan forhindre, at der kommer effektive behandlinger til
udækkede medicinske behov frem. Regulering på dette område bør bidrage til at
skabe betingelser, der letter fremkomsten af nye lægemidler, og samtidig sikre
et højt niveau for beskyttelse af folkesundheden. Det er ligeledes vigtigt, at
den forskriftsmæssige ramme tilpasses til den hurtige videnskabelige udvikling. På grundlag af den erfaring, der er opnået siden
ATMP-forordningens ikrafttræden, kan der identificeres en række muligheder for
at hjælpe med at omsætte forskning til ATMP'er, som er til rådighed for
patienter i hele EU, samtidig med at der opretholdes et højt niveau for
beskyttelse af folkesundheden, herunder: - at præcisere ATMP-forordningens
anvendelsesområde ved at finjustere de nuværende definitioner af ATMP'er og ved
at overveje, hvilken forskriftsmæssig ramme der er passende til nye innovative
lægemidler, for hvilke der ikke tages højde i de eksisterende bestemmelser - at overveje foranstaltninger for at
undgå forskelle i klassificeringen af ATMP'er i EU - at præcisere betingelserne for ansøgning
om hospitalsundtagelsen, samt hvilken rolle data indhentet derfra skal spille i
forbindelse med markedsføringstilladelsesprocedurer - at revidere kravene til godkendelse af
ATMP'er med henblik på at sikre, at de gældende krav er forholdsmæssige og
passer godt til deres særlige egenskaber under særlig hensyntagen til autologe
lægemidler - at strømline markedsføringstilladelsesprocedurerne - at udvide certificeringsproceduren og
tydeliggøre sammenhængen mellem certificeringen og
markedsføringstilladelsesproceduren - at skabe et mere gunstigt miljø for
ATMP-udviklere, der arbejder inden for et akademisk område eller nonprofitområde,
herunder ved at fremme tidlige kontakter med myndighederne ved at anvende
gebyrnedsættelsen for videnskabelig rådgivning og ved at udvide
certificeringsordningen til at omfatte disse udviklere - at overveje mulige gebyrincitamenter for
at reducere den økonomiske virkning af forpligtelser efter markedsføringen. [1] Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1394/2007
af 13. november 2007 om lægemidler til avanceret terapi og om ændring af
direktiv 2001/83/EF og forordning (EF) nr. 726/2004 (EUT L 324 af
10.12.2007, s. 121). [2] http://ec.europa.eu/health/files/advtherapies/2013_05_pc_atmp/2013_04_03_pc_summary.pdf. [3] Database over alle kliniske forsøg, der er påbegyndt i
EU efter den 1. maj 2004. [4] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2010/12/WC500099532.pdf. [5] Kommissionens direktiv 2009/120/EF af 14. september 2009
om ændring af Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF om oprettelse
af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler for så vidt angår
lægemidler til avanceret terapi (EUT L 242 af 15.9.2009, s. 3). [6] http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/vol4-an2__2012-06_en.pdf. [7] Kommissionen har imidlertid offentliggjort en række
anbefalinger vedrørende god klinisk praksis for ATMP'er (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/2009_11_03_guideline.pdf). [8] Kommissionens forordning (EF) nr. 668/2009 af 24. juli
2009 om gennemførelse af Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1394/2007
for så vidt angår vurdering og certificering af kvalitetsdata og ikke-kliniske
data vedrørende lægemidler til avanceret terapi, der er udviklet af
mikrovirksomheder, små og mellemstore virksomheder (EUT L 194 af 25.7.2009, s.
7). [9] Markedsføringstilladelse udstedt ved Kommissionens
beslutning K(2009) 7726 af 5. oktober 2009. [10] Markedsføringstilladelse udstedt ved Kommissionens
afgørelse C(2012) 7708 af 25. oktober 2012. [11] Markedsføringstilladelse udstedt ved Kommissionens
afgørelse C(2013) 4190 af 27. juni 2013. [12] Markedsføringstilladelse udstedt ved Kommissionens
afgørelse C(2013) 5841 af 6. september 2013. [13] Klassificeringsproceduren var ikke afsluttet for de
resterende seks ansøgninger. [14] Samkørte data fra undersøgelser gennemført af EMA i 2007
og 2009. [15] http://ec.europa.eu/health/files/advtherapies/2013_05_pc_atmp/07_2_pc_atmp_2013.pdf. [16] Artikel 5, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF fastsætter, at en
medlemsstat kan dispensere fra direktivets bestemmelser, for så vidt angår
lægemidler, der er udleveret i henhold til en bestilling, afgivet i god tro og
uopfordret, og som er fremstillet i henhold til anvisninger fra en godkendt
praktiserende læge til hans egne patienter og på hans personlige og direkte
ansvar. [17] Artikel 28, stk. 2, i ATMP-forordningen, som ændrede
artikel 3 i direktiv 2001/83. [18] Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1901/2006
af 12. december 2006 om lægemidler til pædiatrisk brug og om ændring af
forordning (EØF) nr. 1768/92, direktiv 2001/20/EF, direktiv 2001/83/EF og
forordning (EF) nr. 726/2004 (EUT L 378 af 27.12.2006, s. 1). [19] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/07/WC500146978.pdf. [20] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/02/WC500138476.pdf.