RAADETS DIREKTIV

af 28 . september 1981

om indbyrdes tilnaermelse af medlemsstaternes lovgivning om analytiske , toksike-farmakologiske og kliniske normer og forskrifter for afproevning af veterinaermedicinske praeparater

( 81/852/EOEF )

RAADET FOR DE EUROPAEISKE FAELLESSKABER HAR -

under henvisning til traktaten om oprettelse af Det europaeiske oekonomiske Faellesskab , isaer artikel 100 ,

under henvisning til forslag fra Kommissionen (1) , og

ud fra foelgende betragtninger :

det er af betydning dels at fortsaette den indbyrdes tilnaermelse af medlemsstaternes lovgivning , der er indledt med Raadets direktiv 81/851/EOEF af 28 . september 1981 om indbyrdes tilhaermelse af medlemsstaternes lovgivning om veterinaermedicinske praeparater , (2) dels at sikre anvendelsen af de principper , der er opstillet i dette direktiv ;

dels er de forskelle , der er forbundet med kontrollen af veterinaermedicinske praeparater , af stoerste betydning , dels bestemmes det i artikel 5 , stk. 2 , nr. 10 , i direktiv 81/851/EOEF , at der skal fremlaegges oplysninger og dokumentation vedroerende resultaterne af de afproevninger , der er gennemfoert med et veterinaermedicinsk praeparat , som er genstand for en ansoegning om tilladelse til markedsfoering ;

normer og forskrifter for gennemfoerelsen af afproevninger af veterinaermedicinske praeparater som et effektivt middel til kontrol med disse og dermed til bevaring af folkesundheden vil kunne lette den frie bevaegelighed af veterinaermedicinske praeparater , hvis de fastsaetter faelles regler for afproevningernes udfoerelse og journalernes udformning ;

indfoerelsen af ensartede normer og forskrifter i alle medlemsstater vil goere det muligt for de ansvarlige myndigheder at udtale sig paa grundlag af ensartede forsoeg og efter faelles kriterier , og vil derfor bidrage til at hindre divergerende bedoemmelser ;

de fysisk-kemiske , biologiske eller mikrobiologiske forsoeg , der er fastlagt i artikel 5 , stk. 2 , nr. 10 , i direktiv 81/851/EOEF , haenger noeje sammen med nr. 3 , 4 , 6 og 9 i samme stykke , og det er derfor noedvendigt ligeledes at praecisere de data , som skal oplyses i medfoer af disse numre ;

den ventetid , der er omtalt i artikel 5 , stk. 2 , nr. 8 , i direktiv 81/851/EOEF , skal fastsaettes afhaengigt af resultaterne af de forsoeg , der er fastsat i nr. 10 , i samme artikel ;

den skadelighed og terapeutiske virkning , der er omtalt i artikel 11 , i direktiv 81/851/EOEF , kan kun undersoeges i sammenhaeng og har kun en relativ betydning , vurderet ud fra videnskabens nuvaerende stade og under hensyntagen til laegemidlets bestemmelse ; de dokumenter og oplysninger , som skal vedlaegges ansoegningen om tilladelse til markedsfoering , skal fremhaeve de gunstige sider af opvejningen mellem effektiviteten og de potentielle risici ; i tilfaelde af et negativt udfald skal ansoegningen afslaas ;

det er kvaliteten af afproevningerne , som er det vaesentlige ; de afproevninger , der gennemfoeres i overensstemmelse med de foreliggende bestemmelser , skal derfor tages i betragtning uanset nationaliteten af de eksperter , der har foretaget dem , og uanset i hvilket land , de er gennemfoert -

UDSTEDT FOELGENDE DIREKTIV :

Artikel 1

Medlemsstaterne traeffer alle hensigtsmaessige foranstaltninger for , at de oplysninger og den dokumentation , der i henhold til artikel 5 , stk. 2 , nr. 3 , 4 , 6 , 8 , 9 og 10 , i direktiv 81/851/EOEF skal ledsage en ansoegning om tilladelse til markedsfoering af et veterinaermedicinsk praeparat , forelaegges af de paagaeldende ansoegere i overensstemmelse med bilaget til naervaerende direktiv .

Saafremt der i henhold til artikel 5 , stk. 2 , nr. 10 , litra a ) eller b ) , i naevnte direktiv fremlaegges en bibliografisk dokumentation , anvendus bestemmelserne i naervaerende direktiv tilsvarende .

Artikel 2

Det i henhold til artikel 16 i direktiv 81/851/EOEF nedsatte udvalg for veterinaermedicinske praeparater kan undersoege alle spoergsmaal vedroerende anvendelsen af naervaerende direktiv .

Artikel 3

Medlemsstaterne ivaerksaetter de noedvendige foranstaltninger for at efterkomme dette direktiv inden for en frist paa fireogtyve maaneder efter dets meddelelse og underretter straks Kommissionen herom .

Medlemsstaterne meddeler . Kommissionen teksten til de vigtigste nationale retsforskrifter , som de vedtager paa det omraade , der er omfattet af dette direktiv .

Artikel 4

Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne .

Udfaerdiget i Bruxelles , den 28 . september 1981 .

Paa Raadets vegne

P. WALKER

Formand

(1) EFT nr. C 152 af 5 . 7 . 1976 , s. 11 .

(2) Se side 1 i denne Tidende .

BILAG

FOERSTE DEL

ANALYTISKE AFPROEVNINGER ( FYSISK-KEMISKE , BIOLOGISKE ELLER MIKROBIOLOGISKE ) AF VETERINAERMEDICINSKE PRAEPARATER

A . KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSAETNING AF BESTANDDELENE

De oplysninger og den dokumentation , som i henhold til artikel 5 , stk. 2 , nr. 3 , i direktiv 81/851/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse , forelaegges i overensstemmelse med foelgende forskrifter , idet alt foreliggende bevismateriale skal fremlaegges , hvis der foretages aendringer i forhold til disse forskrifter paa grund af videnskabelige fremskridt .

1 . Ved « kvalitativ sammensaetning af alle praeparatets bestanddele » forstaas betegnelsen for eller beskrivelsen af :

- det eller de virksomme stoffer ,

- hjaelpestoffer , uanset disses art eller den anvendte maengde , herunder farvestoffer , konserveringsmidler , stabilisatorer , fortykkelsesmidler , emulgatorer , antiagglutiner , smagskorrigerende stoffer , aromastoffer , drivinidler osv. ,

- de bestanddele , der indgaar i dispenseringsformen , og som er bestemt til at nedsvaelges eller til at indgives dyret paa anden maade .

Disse angivelser suppleres med alle relevante oplysninger om beholderen og eventuelt om dennes lukkeanordning .

2 . Ved " almindeligt benyttede udtryk " til angivelse af praeparatets bestanddele forstaas , med forbehold af anvendelsen af de oevrige anvisninger , der er givet i artikel 5 , stk. 2 , nr. 3 , i direktiv 81/851/EOEF :

- for produkter , der er opfoert i den europaeiske farmakopé eller i mangel heraf i en national farmakopé i en af medlemsstaterne : altid den almindeligst anvendte benaevnelse i den paagaeldende monografi med henvisning til naevnte farmakopé ,

- for andre produkter : den af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede internationale faellesbenaevnelse , samt eventuelt en anden faellesbenaevnelse , eller i mangel heraf den noejagtige videnskabelige benaevnelse ; produkter , der hverken har en international faellesbenaevnelse eller en noejagtig videnskabelig benaevnelse , betegnes ved angivelse af deres oprindelse og fremstillingsmaade , i givet fald suppleret med alle relevante oplysninger ,

- for farvestoffer : angivelsen af det E « -nummer , som de vil faa i Raadets direktiv 78/25/EOEF af 12 . december 1977 om tilnaermelse af medlemsstaternes lovgivning om stoffer , der maa tilsaettes medicinske specialiteter med henblik paa deres farvning (1) , aendret ved direktiv 81/464/EOEF (2) .

3 . For den " kvantitative sammensaetning af alle praeparatets bestanddele skal der , afhaengigt af dispenseringsformen , for de virksomme stoffer angives vaegt eller antal af internationale enheder , enten pr. doseringsenhed eller pr. vaegt- eller rumfangsenhed , og for hjaelpestoffer , hvert enkelts vaegt eller rumfang under hensyntagen til de under litra B givne anvisninger .

Disse angivelser suppleres :

- for praeparater , der skal indgives draabevis , med vaegtmaengden af hvert virksomt stof , der er indeholdt i det antal draaber , der svarer til den anbefalede dosis ;

- for siruper , emulsioner , granulater og andre dispenseringsformer , der indgives efter rumfang , med vaegten af hvert virksomt stof pr. volumenenhed .

Virksomme stoffer , som er blandinger eller derivater , betegnes kvantitativt ved deres samlede vaegt , og , saafremt det er noedvendigt eller har betydning , ved vaegten af den eller de virksomme molekyledele ( f. eks. angives for chloramphenicolpalmitat vaegten af esteren og vaegten af den tilsvarende chloramphenicol ) .

3 . Biologiske enheder af praeparater , der ikke er kemisk veldefinerede , og for hvilke der ikke foreligger tilstraekkelig bibliografisk dokumentation , beskrives saaledes , at der entydigt gives oplysning om stoffets virkning , for eksempel ved angivelse af den fysiologiske virkning , hvorpaa metoden til bestemmelse af dosering bygger .

B . BESKRIVELSE AF FREMSTILLINGSMAADEN

Den korte beskrivelse af fremstillingsmaaden , der i henhold til artikel 5 , stk. 2 , nr. 4 , i direktiv 81/851/EOEF , skal vedlaegges ansoegningen om tilladelse , skal affattes saaledes , at den giver en tilfredsstillende forestilling om arten af de anvendte processer .

Den skal saaledes mindst omfatte :

- en opregning af de forskellige faser i fremstillingen , der goer det muligt at vurdere , om de anvendte fremgangsmaader til fremstilling af dispenseringsformen har kunnet fremkalde aendringer i bestanddelene ,

- ved kontinuerlig fremstilling , alle oplysninger , der kan sikre , at det faerdige praeparat er ensartet ,

- den faktiske fremstillingsforskrift med kvantitativ angivelse af alle anvendte stoffer , idet maengderne af hjaelpestoffer , i det omfang dispenseringsformen goer det noedvendigt , dog kan angives tilnaermelsesvis ; produkter , der forsvinder under fremstillingsprocessen , skal anfoeres ,

- en angivelse af de stadier i fremstillingen , under hvilke der udtages proever med henblik paa kontrol under fremstillingsprocessen , naar disse som foelge af andre faktorer i dokumentationen forekommer noedvendige for kvalitetskontrollen af praeparatet .

C . KONTROL AF RAAVARERNE

I dette litra forstaas ved " raavarer " alle praeparatets bestanddele og om fornoedent beholderen , saaledes som opregnet i litra a ) , nr. 1 .

De oplysninger og den dokumentation , der i henhold til artikel 5 , stk. 2 , nr. 9 og 10 , i Raadets direktiv af 81/851/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse , omfatter navnlig resultaterne af de forsoeg , som vedroerer kvalitetskontrollen af alle de anvendte bestanddele . Oplysningerne og dokumentationen skal forelaegges i overensstemmelse med foelgende forskrifter .

1 . Raavarer , der er opfoert i farmakopeer

Monografier i den europaeiske farmakopé er obligatoriske for alle produkter , der er opfoert heri .

For de oevrige produkters vedkommende kan hver medlemsstat foreskrive , at dens nationale farmakopé skal iagttages for de praeparater , der fremstilles paa dens omraade .

For anvendelse af artikel 5 , stk. 2 , nr. 9 , i Raadets direktiv 81/851/EOEF er det tilstraekkeligt , at bestanddelene er i overensstemmelse med forskrifterne i den europaeiske farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé . I dette tilfaelde kan beskrivelsen af analysemetoderne erstattes af en udfoerlig henvisning til den paagaeldende farmakopé .

Naar en raavare , der er opfoert i den europaaeiske farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé , er tilberedt ved anvendelse af en metode , der kan antages at efterlade urenheder , som ikke er naevnt i monografien i denne farmakopé , skal der dog goeres opmaerksom paa disse urenheder med angivelse af det stoerst tilladelige indhold , og en passende undersoegelsesmetode skal foreslaas .

Henvisning til tredjelandes farmakopeer kan tillades , hvis stoffet hverken er beskrevet i den europaeiske farmakopé eller i den paagaeldende nationale farmakopé ; i saa fald fremlaegges den anvendte monografi , i givet fald ledsaget af en oversaettelse , der er foretaget under ansoegerens ansvar .

Farvestoffer skal under alle omstaendigheder opfylde kravene i direktiv 78/25/EOEF .

En ansoegning om tilladelse til markedsfoering skal indeholde oplysninger om , hvilke rutinemaessige undersoegelser der skal foretages af hvert raavareparti , samt , om noedvendigt , dokumentation for , at hvert raavareparti opfylder kvalitetskravene efter den relevante monografi i famakopeen .

Dersom en hevisning til en monografi i den europaeiske farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé ikke maatte vaere tilstraekkelig til at garantere produktets kvalitet , kan de kompetente myndigheder kraeve mere hensigtsmaessige angivelser af den for markedsfoeringen ansvarlige person .

2 . Raavarer , der ikke er opfoert i en farmakopé

De bestanddele , der ikke er indeholdt i nogen farmakopé , skal beskrives i en monografi , der skal omhandle hvert af foelgende afsnit :

a ) Stoffets benaevnelse svarende til kravene i litra a ) , nr. 2 , skal suppleres med enten handelsmaessige eller videnskabelige synonymer .

b ) Beskrivelse af stoffet i overensstemmelse med den , der benyttes ved affattelsen af en artikel i den europaeiske farmakopé , ledsaget af enhver noedvendig dokumentation , navnlig i givet fald med hensyn til molekylestrukturen ; den boer i saa fald vaere ledsaget af en kortfattet angivelse af syntesemetoden ; med hensyn til produkter , der kun kan defineres ved deres fremstillingsmaade , maa denne vaere tilstraekkelig udfoerlig til at kendetegne et produkt med konstant sammensaetning og virkning .

c ) Metoder til identificering kan opdeles i fuldstaendige forsoegsraekker , som er anvendt ved udviklingen af praeparatet , og i afproevninger , der skal foretages rutinemaessigt .

d ) Renhedsproever beskrives i forhold til alle forventelige urenheder , navnlig i forhold til dem , der kan have en skadelig virkning , og om noedvendigt i forhold til saadanne , som under hensyntagen til sammensaetningen af det praeparat , der er genstand for ansoegningen , kunne have en ugunstig virkning paa praeparatets holdbarhed , eller som kunne forvanske de analytiske resultater .

e ) Analysemetode eller -metoder beskrives udfoerligt , for at de kan gentages ved den kontrol , der foretages paa de kompetente myndigheders anmodning ; saerligt udstyr , som kan anvendes , beskrives tilstraekkeligt , eventuelt vedlagt et diagram og sammensaetningen af laboratoriereagenser , om fornoedent suppleret med fremstillingsmetoden .

Metodens normale fejlgraenser , dens paalidelighed og graenserne for godkendelse af resultaterne skal angives noeje og eventuelt begrundes , under hensyntagen til mulighederne og den videnskabelige udvikling .

Med hensyn til de sammensatte produkter af vegetabilsk eller animalsk oprindelse , maa der sondres mellem tilfaelde , hvor flere farmakologiske virkninger noedvendiggoer en kemisk , fysisk eller biologisk kontrol med de vigtigste bestanddele , og tilfaelde omfattende produkter , der indeholder en eller flere grupper af stoffer , der virker paa tilsvarende maade , og for hvilke en samlet analysemetode kan tillades .

f ) Eventuelle saerlige forsigtighedsregler ved oplagring og om fornoedent holdbarhedsfrist for raavarerne anfoeres .

D . KONTROL UNDER FREMSTILLINGEN

De oplysninger og den dokumentation , der i henhold til artikel 5 , stk. 2 , nr. 9 og 10 , i direktiv 81/851/EOEF skal ledsage ansoegningen om tilladelse , omfatter navnlig saadanne , der angaar den kontrol , som kan foretages af mellemprodukterne ved fremstillingen med henblik paa at sikre konstante teknologiske kendetegn og ensartethed i fremstillingen .

Disse proever er absolut noedvendige for at goere det muligt at kontrollere , om praeparatet er i overensstemmelse med sammensaetningen , naar ansoegeren undtagelsesvis fremlaegger en metode til analytisk afproevning af det faerdige produkt , der ikke omfatter kvantitativ bestemmelse af alle de virksomme stoffer ( eller de hjaelpestoffer , som er underkastet de samme krav som de virksomme stoffer ) .

Det samme goer sig gaeldende , naar kontrollen af det faerdige produkts kvalitet afhaenger af de efterpoevninger , der foretages under fremstillingen , navnlig i det tilfaelde , hvor praeparatet i det vaesentlige defineres ved fremstillingsmaaden .

E . KONTROL AF DET FAERDIGE PRODUKT

De oplysninger og den dokumentation , der i henhold til artikel 5 , stk. 2 , nr. 9 og 10 , i direktiv 81/851/EOEF , skal ledsage ansoegningen om tilladelse , omfatter navnlig saadanne , som angaar den kontrol , der foretages af det faerdige produkt . Oplysningerne og dokumentationen gives i overensstemmelse med foelgende forskrifter .

1 . Almindelige kendetegn ved de forskellige dispenseringsformer

Bestemte former for kontrol af de almindelige kendetegn , der kan foretages under fremstillingen , indgaar i de obligatoriske proever af det faerdige produkt .

Til vejledning og med forbehold af eventuelle forskrifter i den europaeiske farmakopé eller i medlemsstaternes nationale farmakopeer anfoeres i nr. 5 de almindelige kendetegn , som skal efterproeves for forskellige dispenseringsformer .

Denne kontrol omfatter om fornoedent bestemmelse af gennemsnitsvaegte og af maksimale afvigelser , mekaniske , fysiske eller mikrobiologiske forsoeg , organoleptiske kendetegn , saasom klarhed , farve , smag , og fysiske kendetegn , saasom vaegtfylde , pH , brydningstal , osv . For hvert af disse kendetegn skal ansoegeren i hvert enkelt tilfaelde noeje angive normer og tolerancer .

2 . Identificering og kvantitativ bestemmelse af det eller de virksomme stoffer

Beskrivelsen af metoderne til analyse af det faerdige produkt skal med tilstraekkelig noejagtighed angive de metoder , der er anvendt til identificering og kvantitativ bestemmelse af det eller de virksomme stoffer , enten i en repraesentativ gennemsnitsproeve af produktionschargen eller i en raekke doseringsenheder , der betragtes hver for sig .

Under alle omstaendigheder skal metoderne svare til de fremskridt , der goeres inden for videnskaben , og give naermere oplysninger og dokumentation baade for den analytiske metodes normale fejlgraenser og paalidelighed og for de stoerste tilladte afvigelser .

I visse undtagelsestilfaelde med saerlig komplekse blandinger , hvor kvantitativ bestemmelse af virksomme stoffer , der er til stede i stort antal eller ringe maengde , vil noedvendiggoere besvaerlige undersoegelser , der vanskeligt kan anvendes paa hver produktionscharge , tillades det , at et eller flere virksomme stoffer i det faerdige produkt ikke bestemmes kvantitativ , paa den udtrykkelige betingelse at disse bestemmelser foretages paa mellemprodukterne ved fremstillingen : denne undtagelse kan ikke udvides til at omfatte karakteriseringen af de naevnte stoffer . Denne forenklede fremgangsmaade suppleres derefter med en metode til kvantitativ bestemmelse , der goer det muligt for de kompetente myndigheder at efterproeve overensstemmelse med formlen for den specialitet , der er bragt i handelen .

Bestemmelse af biologisk aktivitet er obligatorisk , saafremt fysisk-kemiske metoder ikke er tilstraekkelige til at give oplysning om produktets kvalitet .

Saafremt angivelserne efter litra a ) viser en betydelig overdosering af virksomme stoffer ved praeparatets fremstilling , skal beskrivelsen af metoderne til kontrol af det faerdige produkt i givet fald omfatte en kemisk eller om fornoedent en toksiko-farmakologisk undersoegelse af den aendring , dette stof er blevet udsat for , eventuelt med en karakterisering eller kvantitativ bestemmelse af nedbrydningsprodukterne .

3 . Identificering og kvantitativ bestemmelse af hjaelpestofferne

Bestemmelse af den oeverste graensevaerdi er obligatorisk for de hjaelpestoffer , der er omfattet af bestemmelserne om giftstoffer , eller som anvendes som konserveringsmiddel , mens der for bestanddele , som kan antages at indvirke paa legemsfunktionerne , skal foretages en kvantitativ bestemmelse .

Den fremlagte metode til identificering af farvestoffer skal goere det muligt at efterproeve , om de er tilladt i henhold til direktiv 78/25/EOEF .

For saa vidt det er noedvendigt , skal de oevrige hjaelpestoffer karakteriseres .

4 . Forsoeg over manglende skadelighed

Uafhaengigt af de toksiko-farmakologiske forsoeg , der forelaegges sammen med ansoegningen om markedsfoeringstilladelse for praeparatet , skal den analytiske dokumentation indeholde oplysning om , at produktet er uskadeligt for ( unormal toksicitet ) eller tolereres lokalt af forsoegsdyret , hver gang en saadan kontrol skal foretages rutinemaessigt for at efterproeve praeparatets kvalitet .

5 . Almindelige kendetegn , der skal efterproeves systematisk for praeparaterne , alt efter deres dispenseringsform

Disse krav er opstillet som vejledende og med forbehold af eventuelle bestemmelser i den europaeiske farmakopé eller i medlemsstaternes nationale farmakopeer .

- Tabletter og piller : farve , vaegt og tilladte interdosisvariationer ; om fornoedent henfaldstid med angivelse af den anvendte bestemmelsesmetode .

- Overtrukne tabletter : farve , henfaldstid med angivelse af den anvendte bestemmelsesmetode ; de faerdige tabletters vaegt ; kernens vaegt og tilladte vaegtafvigelser pr. enhed .

- Kopsler og gelatinekapsler : farve , henfaldstid med angivelse af den anvendte bestemmelsesmetode ; indholdets udseende og vaegt med interdosisvariationer .

- Syreresistente praeparater ( tabletter , kapsler , gelatinekapsler , granulater ) : foruden de saerlige krav til hver enkelt dispenseringsform : resistenstid og henfaldstid i forskellige syrekoncentrationer ( forskellige pH-vaerdier ) med angivelse af den anvendte bestemmelsesmetode .

- Praeparater med saerligt beskyttelsesovertraek ( tabletter , kapsler , gelatinekapsler , granulater ) : foruden de saerlige krav til hver enkelt dispenseringsform , efterproevning af overtraekkets effektivitet med henblik paa at opnaa det tilstraebte maal .

- Praeparater med gradvis frigoerelse af de aktive stoffer : foruden de saerlige krav til hver enkel dispenseringsform , krav vedroerende den gradvise frigoerelse med angivelse af den anvendte bestemmelsesmaade .

- Pulver i kapsler , pakninger og poser : indholdets art og vaegt samt interdosisvariationer .

- Injektionspraeparater : farve , nettorumfang og tilladte afvigelser fra det givne rumfang ; pH , oploesningers klarhed , tilladt partikelstoerrelse for suspensioner ; sterilitetskontrol med beskrivelse af metoder , og om fornoedent efterproevning af pyrogenfrihed med beskrivelse af den anvendte metode .

- Toerstofampuller : maengde pr. ampul og interdosisvariationer ; krav til sterilitet og efterproevning heraf .

- Drikkeampuller : farve , udseende , nettorumfang og interdosisvariationer .

- Salver , cremer , m.m. : farve og konsistens ; vaegt og tilladte afvigelser ; beholderens art ; i visse tilfaelde mikrobiologisk kontrol .

- Suspensioner : farve ; i tilfaelde af bundfald mulighed for genoprettelse af suspension .

- Emulsioner : farve ; art ; stabilitet .

- Suppositorier , stifter og praeparater til indfoering i livmoderhulen : farve , vaegt og interdosisvariationer ; smeltetemperatur eller henfaldstid , med beskrivelse af den anvendte metode .

- Aerosoler : beskrivelse af beholder og ventil med angivelse af ydelsen ; tilladt partikelstoerrelse , hvis produktet er bestemt til indaanding .

- OEjendraaber , oejensalver , oejenbadevande : farve ; udseende ; sterilitetskontrol med beskrivelse af den anvendte metode ; eventuelt klarhed eller tilladt partikelstoerrelse i suspensionerne , bestemmelse af pH .

- Siruper , vandige oploesninger m.m. : farve , udseende .

- Forblandinger til foderlaegemidler : ud over de saerlige krav til hver enkelt dispenseringsform , alle relevante oplysninger om forblandingens egenskaber , der goer det muligt at fremstille et tilstraekkeligt homogent og tilstraekkeligt stabilt foderlaegemiddel .

- Praeparater til indfoering i yveret gennem pattekanalen : farve , konsistens , vaegt , og for praeparater i form af enhedsinjektionsdoser den vaegt , der kan anvendes , og interdosisvariationer ; sterilitetskontrol , bestemmelse af pH .

F . HOLDBARHEDSFORSOEG

De oplysninger og den dokumentation , der i henhold til artikel 5 , stk. 2 , nr. 6 og 9 , i direktiv 81/851/EOEF , skal ledsage ansoegningen om tilladelse , gives i overensstemmelse med foelgende forskrifter .

De undersoegelser , der har sat ansoegeren i stand til at bestemme den foreslaaede holdbarhedsperiode , skal beskrives ; i tilfaelde af forblandinger til foderlaegemidler skal der om noedvendigt ligeledes gives oplysninger om holdbarhedsperioden for de foderlaegemidler , som er fremstillet af disse forblandinger , i overensstemmelse med brugsanvisningen .

Saafremt der er mulighed for , at et faerdigt produkt kan danne giftige nedbrydningsprodukter , skal ansoegeren oplyse dette samt angive metoderne til karakterisering eller kvantitativ bestemmelse .

Konklusionerne skal indeholde de analyseresultater , der begrunder den foreslaaede holdbarhedsperiode under normale eller eventuelt saerlige opbevaringsforhold .

En undersoegelse af praeparatets og beholderens indvirkning paa hinanden skal forelaegges i alle tilfaelde , hvor en saadan risiko er taenkelig , navnlig hvor det drejer sig om injektionspraeparater eller aerosoler til indvortes brug .

ANDEN DEL

TOKSOKOLOGISKE OG FARMAKOLOGISKE FORSOEG

Beskyttelse af dyret som et levende vaessen boer tages i betragtning ; dog er en vis toksicitet og en vis risiko for dyret for saa vidt angaar veterinaermedicinske praeparater tilladelige paa betingelse af , at denne toksicitet ikke faar foelger for mennesket , samt naar behandlingen af dyret er berettiget ud fra et terapeutisk og/eller oekonomisk synspunkt .

De oplysninger og den dokumentation , der i henhold til artikel 5 , stk. 2 , nr. 10 , i direktiv 81/851/EOEF skal vedlaegges ansoegningen om tilladelse , gives i overensstemmelse med bestemmelserne i kapitel I og II .

KAPITEL I

FORSOEGENES GENNEMFOERELSE

A . INDLEDNING

De toksikologiske og farmakologiske forsoeg skal fastlaegge :

1 . Toksicitetsgraenserne for praeparatet og dets eventuelle farlige eller uoenskede virkninger ved forskriftsmaessig brug for dyr , idet disse virkninger skal vurderes i forhold til sygdommens alvor .

2 . De farmakologiske egenskaber i kvalitativt og kvantitativt forhold til den anvendelse , der er anbefalet for dyr .

3 . I hvilket omfang og i hvor lang tid efter praeparatets anvendelse paa dyret der kan paavises restkoncentrationer af praeparatet i levnedsmidler , der hidroerer fra det paagaeldende dyr , hvilke eventuelle skadelige virkninger disse restkoncentrationer kan have for mennesker , samt hvilke ulemper de kan medfoere ved industriel forarbejdning af levnedsmidlerne .

Alle resultaterne skal vaere paalidelige og almengyldige . Matematiske og statistiske fremgangsmaader anvendes ved udarbejdelsen af forsoegsmetoderne og ved vurderingen af resultaterne i det omfang , det er berettiget . Desuden er det noedvendigt at oplyse klinikerne om produktets terapeutiske anvendelsesmuligheder og om de med dets anvendelse forbundne risici .

B . UNDERSOEGELSE AF TOKSICITET

1 . Toksicitet ved enkeltindgift

Ved proeve for toksicitet ved enkeltindgift forstaas den kvalitative og kvantitative undersoegelse af de toksiske faenomener , som kan forekomme efter en enkelt indgift af det eller de virksomme stoffer , der er indeholdt i praeparatet i det forhold , hvori disse stoffer forekommer i selve praeparatet .

Selve dispenseringsformen underkastes , naar det anses for noedvendigt , en proeve for akut toksicitet .

Proeven for toksicitet ved enkeltindgift skal foretages paa mindst to pattedyrarter af kendt stamme og normalt ved mindst to indgiftsmaader . I stedet for at foretage undersoegelsen paa to pattedyrarter kan den udfoeres paa én pattedyrart og paa én dyreart af en anden kategori , som praeparatet er bestemt for . Den ene indgiftsmaade skal vaere den samme som eller ligne den , der anbefales for den dyreart , som praeparatet er bestemt for , mens den anden maade skal kunne sikre produktets absorption . Undersoegelsen skal foretages paa lige store antal han- og nundyr .

Denne undersoegelse skal beskrive iagttagne symptomer , herunder lokale reaktioner , og skal saa vidt muligt give oplysning om LD50-vaerdien med paalidelighedsgraense ( 95 % ) . Observationstiden for dyrene angives naermere af forsoegslederen og maa ikke vaere under en uge .

I tilfaelde af kombinationer af virksomme stoffer foretages undersoegelsen for at efterproeve , om der optraeder en potenserende virkning eller nye toksiske virkninger .

2 . Toksicitet ved gentagen indgift

Proeverne for toksicitet ved gentagen indgift har til formaal at paavise funktionelle og/eller anatomisk-patologiske forandringer som foelge af gentagen indgift af stoffer eller af en kombination af de undersoegte virksomme stoffer og fastslaa betingelserne for deres forekomst i forhold til dosisstoerrelse .

I almindelighed er det oenskeligt , at der gennemfoeres mindst én proeve , hvis varighed afhaenger af betingelserne for klinisk anvendelse , og som har til formaal ved forsoeg at fastslaa uskadelighedsgraenserne for det undersoegte produkt . Forsoegslederen skal begrunde provernes omfang og varighed samt de valgte doser .

Hvis forsoegslederen imidlertid , specielt under hensyntagen til praeparatets anvendelsesmaade , finder det passende at undlade at foretage denne undersoegelse , skal han give en fyldestgoerende begrundelse herfor .

Forsoegene ved gentagen indgift skal udfoeres paa to pattedyrarter , hvoraf den ene ikke maa tilhoere gnaverne . I stedet for at foretage undersoegelsen paa to pattedyrarter kan den udfoeres paa én pattedyrart og paa én anden dyreart , som praeparatet er bestemt for . Ved valget af indgiftsmaade(r) skal der tages hensyn til den paataenkte terapeutiske anvendelse og til resorptionsmulighederne . Indgiftsmaade og -hyppighed skal klart anfoeres .

Det er hensigtsmaessigt at vaelge den hoejeste dosis , saaledes at den fremkalder skadelige virkninger , idet mindre doser da goer det muligt at bestemme dyrets tolerance over for det nye produkt .

Vurderingen af de toksiske virkninger foretages paa grundlag af en undersoegelse af adfaerd , vaekst , blodbillede og funktionsproever , navnlig saadanne , der angaar ekskretionsorganerne , samt paa grundlag af obduktionserklaeringer ledsaget af de dertil knyttede histologiske undersoegelser . Valget af type og omfang af hver undersoegelsesgruppe er afhaensigt af den anvendte dyreart og skal rette sig efter den videnskabelige erkendelses stade .

I tilfaelde af nye kombinationer af stoffer , der allerede er kendt og undersoegt efter forskrifterne i dette direktiv , vil proever ved gentagen indgift kunne forenkles paa passende maade efter dokumentation fra forsoegslederens side undtagen i tilfaelde , hvor undersoegelsen af toksicitet har paavist potenserende virkninger eller nye toksiske virkninger . Stoffer , der under en udstrakt terapeutisk anvendelse paa mennesker og dyr i mindst tre aar og efter kontrollerede undersoegelser har vist sig at vaere uskadelige , ligestilles med stoffer , der allerede er kendt og undersoegt efter disse normer .

3 . Bestemmelse af tolerancen hos det dyr , som praeparatet er bestemt for

Denne undersoegelse skal udfoeres paa alle de dyrearter , som praeparatet er bestemt for . Formaalet er ved forsoeg at bestemme den lokale og den almindelige tolerance over for praeparatet hos dyrearter , som praeparatet er bestemt for , med henblik paa bestemmelse af en tolerancedosis , der er tilstraekkelig stor til at skabe en passende sikkerhedsmargen , samt en beskrivelse af kliniske symptomer paa overskreden tolerance efter de anbefalede anvendelsesmaader . Forsoegsrapporten skal indeholde flest mulige detaljer vedroerende de forventede farmakologiske virkninger og uoenskede bivirkninger , idet disse sidste maa vurderes under hensyntagen til forsoegsdyrenes eventuelle meget store vaerdi .

Preparatet indgives paa en maade , der er egnet til at fremkalde de tilstraebte farmakologiske virkninger .

Naar forsoegene udfoeres paa dyr , som hver for sig er meget kostbare , kan forsoegene gennemfoeres ved hjaelp af sekvensmetoden , som er beskrevet i tillaegget .

4 . Toksisk virkning paa fosteret

Denne proeve bestaar i undersoegelse af de toksiske og abortive virkninger , som det er muligt at iagttage paa fosteret , naar det undersoegte praeparat ogsaa er bestemt til at anvendes til draegtige hundyr . Naar der under de proever , der gennemfoeres som led i undersoegelsen af virkningerne af restkoncentrationer , konstateres tegn paa toksicitet paa fosteret , eller naar der ved andre undersoegelser uden forbindelse med ovennaevnte undersoegelse opstaar tvivl herom , kan der kraeves afproevninger paa det dyr , som praeparatet er bestemt for . Disse kan foretages i forbindelse med de kliniske forsoeg .

5 . Undersoegelse af forplantningsfunktionen

Hvis resultaterne af andre forsoegsraekker afsloerer faktorer , der giver formodning om aendringer i forplantningsevnen hos han- eller hundyr eller om skadelige virkninger for afkommet , boer forplantningsevnen kontrolleres paa passende maade .

Et hjaelpestof , som for foerste gang anvendes paa det farmaceutiske omraade , betragtes som et virksomt stof .

C . UNDERSOEGELSE AF DE FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

1 . Farmakodynamik

Ved farmakodynamik forstaas undersoegelse af de af praeparatet fremkaldte variationer i organismes funktioner , hvad enten disse er normale eller eksperimentelt aendrede .

Denne undersoegelse boer udfoeres efter to saerskilte principper .

Paa den ene side skal undersoegelsen paa passende maade beskrive de virkninger , som ligger til grund for den anbefalede praktiske anvendelse , idet resultaterne udtrvkkes i kvantitativ form ( kurver over dosis/virkning , tid/virkning eller andet ) og , for saa vidt som det er muligt , sammenlignet med et produkt , hvis virkning er kendt . Hvis et produkt haevdes at have en hoejere terapeutisk virkning , skal forskellen paavises ved hjaelp af paalidelignedsgraenser .

Paa den anden side skal forsoegslederen give en general farmakologisk karakteristik af stoffet med saerlig henblik paa muligheden for bivirkninger . I almindelighed er det formaalstjenligt at undersoege de vigtigste funktioner . Jo naermere de doser , der kan fremkalde bivirkninger , kommer de doser , der fremkalder de virkninger , der tilsigtes med produktet , jo grundigere skal en saadan undersoegelse vaere .

Forsoegsteknikken skal , naar den ikke er saedvanemaessig , beskrives paa en saadan maade , at den kan gentages , og forsoegslederen maa paavise dens vaerdi . Forsoegsresultaterne skal fremstilles udfoerligt og , for visse typer af forsoeg , med angivelse af deres statistiske signifikans .

En eventuel kvantitativ aendring af virkningerne som foelge af gentagen dosering skal ligeiedes undersoeges . Undtagelse herfra skal behoerigt begrundes .

Stofkombinationerne kan vaere resultatet enten af farmakologiske forudsaetninger eller af kliniske indikationer . I foerste tilfaelde skal den farmakodynamiske undersoegelse klart paavise de interaktioner , som goer selve stofkombinationen anbefalelsesvaerdig til klinisk brug . I andet tilfaelde , hvor den videnskabelige motivering for stofkombinationen soeges gennem kliniske forsoeg , skal det undersoeges , om stofkombinationens forventede virkninger kan paavises hos dyr , og forsoegslederen skal under alle omstaendigheder kontrollere omfanget af de sekundaere virkninger . Hvis en kombination indeholder et nyt virksomt stof , maa dette stof forst have vaeret genstand for en tilbundsgaaende undersoegelse .

2 . FARMAKOKINETIK

Ved farmakokinetik forstaas stoffers skaebne i organismen . Farmakokinetikken omfatter studiet af resorption , fordeling , biokemisk omsaetning og udskillelse .

Undersoegelsen af disse forskellige faser kan udfoeres ved fysiske , kemiske eller biologiske metoder samt ved iagttagelse af selve laegemidlets farmakodynamiske egenskaber .

Oplysninger om fordeling og udskillelse er noedvendige for kemoterapeutika ( antibiotika osv. ) og for produkter , hvis brug hviler paa ikke-farmakodynamiske virkninger , og i alle de tilfaelde , hvor saadanne oplysninger er noedvendige for anvendelse paa dyr eller til konstatering af restkoncentrationer i levnedsmidler .

I tilfaelde af nye kombinationer af allerede kendte og efter dette direktivs normer undersoegte stoffer kan farmakokinetiske undersoegelser undlades , hvis de toksikologiske virkninger og de kliniske proever berettiger dertil . Stoffer , som har vist sig virksomme og uskadelige ved en udstrakt anvendelse gennem mindst tre aar ved sygdomsbehandling af mennesker og dyr og ved kontrollerede undersoegelser , ligestilles med allerede kendte stoffer , som er undersoegt efter forskrifterne i dette direktiv .

D . UNDERSOEGELSE FOR RESTKONCENTRATIONER

Ved « restkoncentrationer » forstaas i dette direktiv alle virksomme stoffer eller deres metabolitter , som bliver tilbage i koed og andre levnedsmidler hidroerende fra dyr , paa hvilke det paagaeldende praeparat er anvendt .

Formaalet med denne undersoegelse er at fastslaa , om der findes restkoncentrationer , og eventuelt under hvilke forhold og i hvilket omfang disse bliver tilbage , i levnedsmidler hidroerende fra behandlede dyr , samt den ventetid , der skal overholdes for at fjerne en eventuel helbredsmaessig risiko for forbrugerne og/eller ulemper ved den industrielle forarbejdning af levnedsmidlerne .

Vurderingen af den fare , som restkoncentrationer frembyder , indebaerer bestemmelse af eventuel tilstedevaerelse af restkoncentrationer hos dyr , der er behandlet med praeparatet paa normal forskriftmaessige maade , samt undersoegelse af virkningerne af disse restkoncentrationer .

1 . Bestemmelse af restkoncentrationer

Ved gennemfoerelsen af denne undersoegelse skal der isaer tages hensyn til resultaterne af de farmakokinetiske undersoegelser . Paa forskellige tidspunkter , efter at praeparatet sidst er indgivet dyret , bestemmes indholdet af restkoncentrationer ved hjaelp af passende fysiske , kemiske og biologiske metoder ; de anvendte metoder beskrives med hensyn til teknisk gennemfoerelse , paalidelighed og foelsomhed . De opnaaede resultater skal saa vidt muligt efterproeves , saafremt dette har praktisk betydning , i det mindste stikproevevis paa syge dyr , for hvilke det paagaeldende praeparat anbefales .

Det er absolut noedvendigt at foreslaa kontrolforanstaltninger , der kar praktiseres som led i en rutinemaessig undersoegelse , og som er saa foelsomme , at det er muligt med sikkerhed at * stemme , hvorvidt der i levnedsmidler af animalsk oprindelse findes restkoncentrationer , som kan frembyde en fare for sundheden .

2 . Undersoegelse af restkoncentrationers virkninger

a ) Restkoncentrationernes toksicitet - oral undersoegelse

Oral undersoegelse af restkoncentrationernes toksicitet skal udfoeres forskelligt , alt efter om praeparatet elimineres uomdannet eller omdannet ( metaboliseret ) . I foerste tilfaelde kan der arbejdes direkte med praeparatet . I andet tilfaelde er det ogsaa noedvendigt at udfoere forsoeg med de vaesentligste metabolitter , som isaer findes i levnedsmidler . Hvis disse metabolitter ikke kan isoleres eller syntetiseres , maa undersoegelsen gennemfoeres paa anden vis ; der kan her foretages en « relae » -toksicitetsproeve .

Forsoegene foretages oralt paa to pattedyrarter , hvoraf den ene ikke maa tilhoere gnaverne . Saadanne undersoegelser varer saedvanligvis 3-6 maaneder . Hvis der arbejdes direkte med praeparatet eller med en metabolit , skal dosis bestemmes i relation til de faktisk forekommende restkoncentrationer og fastlaegges saadan , at den stoerste dosis saa vidt muligt fremkalder skadelig virkning , hvorefter de mindre doser goer det muligt at bestemme dyrets tolerancemargen . Hvis « relae » -toksicitetsproven benyttes , begraenses gradationen af doserne opad af maengden af de faktisk forekommende restkoncentrationer .

Vurderingen af de toksiske virkninger foretages paa grundlag af en undersoegelse af adfaerd , vaekst , blodbillede og funktionsproever , navnlig saadanne , der angaar ekskretionsorganerne , samt paa grundlag af obduktionserklaeringer ledsaget af de dertil knyttede histologiske undersoegelser . Valget af type og omfang af hver undersoegelsesgruppe er afhaengigt af den anvendte dyreart og skal rette sig efter den videnskabelige erkendelses stade .

b ) Andre virkninger af restkoncentrationer - oral undersoegelse

Restkoncentrationernes virkning paa forplantningsfunktionen skal undersoeges paa baade han-og hungnavere .

Forsoeg , der kan afsloere kraeftfremkaldende virkninger , er absolut noedvendige :

1 . for stoffer , der frembyder en naer kemisk analogi med forbindelser , der er erkendt som kraeftfremkaldende eller som medvirkende til kraeftfremkaldelse ;

2 . for stoffer , som ved toksikologiske proever ved gentagen indgift har fremkaldt mistaenkelige symptomer ;

3 . naar det af resultaterne at undersoegelsen til paavisning af mutagene virkninger fremgaar , at der er risiko for kraeftfremkaldende virkninger .

Forsoeg , der kan afsloere teratogene virkninger , er absolut nodvendige :

1 . for stoffer , der frembyder en naer kemisk analogi med produkter , der er erkendt som teratogene ;

2 . for stoffer , som ved undersoegelser for paavirkning af formeringseunen har fremkaldt mistaenkelige symptomer ;

3 . for nye molekyler , hvis kemiske struktur ikke er analoge med allerede kendte praeparater .

Undersoegelsen for teratogene virkninger foretages paa mindst to dyrearter : kaniner ( af en race , der er foelsom over for stoffer , der antages at vaere toksiske over for fostret ) og rotter eller mus ( med angivelse af stamme ) . Tilrettelaeggelsen af forsoget ( antal dyr , doser , tidspunkt for indgift og kriterier for vurdering af resultaterne ) bestemmes under hensyntagen til den videnskabelige erkendelses stade paa det tidspunkt , hvor ansoegningen indgives , og til den grad af statistisk signifikans , der tilsigtes med resultaterne .

Desuden er det noedvendigt at foretage en undersoegelse for eventuelle mutagene virkninger ved hjaelp af en passende proeve ( for eksempel Ames-proeven ) til vurdering af risici .

Det er oenskeligt , at der foretages en undersoegelse for allergene egenskaber .

c ) Ulemper i forbindelse med industriel forarbejdning af levnedsmidler

I visse tilfaelde kan det vaere noedvendigt at foretage forsoeg for at bestemme , om restkoncentrationer frembyder uiemper for de teknologiske processer ved in industriel forarbejdning af levnedsmidler .

3 . Undtagelser

Hvis det konstateres , at praeparatet udskilles hurtigt og fuldstaendigt , eller hvis det kun anvendes lejlighedsvis , er undersoegelser af restkoncentrationers virkning i henhold til litra a ) , b ) og c ) ikke noedvendige . I disse tilfaelde skal ventetiden fastlaegges under hensyn til de oplysninger , der kan indhentes herom , saaledes at der ikke er risiko for forbrugerne af levnedsmidlerne .

E . PRAEPARATER TIL LOKAL BRUG

Dersom et praeparat er bestemt til lokal brug , boer resorptionen undersoges paa den dyreart , til hvilken den er bestemt . Hvis det paavises , at resorptionen er ubetydelig , kan toksikologiske forsog ved gentagen indgift , forsog med henblik paa toksiskvirkning paa fostret og kontrol af forplantningsfunktionen som omhandlet i litra b ) nr. 2 , 4 og 5 , undlades .

Hvis praeparatet resorberes i en saadan grad , at der fremkommer betydelige restkoncentrationer eller betydelig farmakodynamisk virkning , eller hvis det maa paaregnes , at dyret efter forskrifterne indtager praeparatet oralt , skal dette undersoges i henhold til forskrifterne i litra b ) , c ) og d ) .

Under alle omstaendigheder maa forsog med henblik paa lokal tolerance ved gentagen anvendelse gennemfores og indbefatte histologisk kontrol . Hvis et praeparat ikke resorberes , men alligevel via det behandlede dyr kan kontaminere et levnedsmiddel ( f. eks. pattestifter ) , skal der i hvert enkelt tilfaelde gennemfores en undersogelse for restkoncentrationer i henhold til litra d ) .

I . RESISTENS

Der skal indgives oplysninger om tilfaelde af resistente organismer i praeparater ( navnlig antimikrobiske ) , som anvendes profylaktisk eller til behandling af infektionssygdomme hos dyr .

KAPITEL II

FREMLAEGGELSE AF OPLYSNINGER OG DOKUMENTATION

Som ved ethvert videnskabeligt arbejde skal materialet vedrorende toksikologiske og farmakologiske forsog omfatte .

a ) en indledning til afgraensning af emnet , eventuelt ledsaget af hensigtsmaessige bibliografiske oplysninger ;

b ) en udforligt beskrevet forsogsplan med begrundelse for eventuel udeladelse af visse af de ovenfor naevnte forsog , en beskrivelse af anvendte metoder , apparatur og materiel , af forsogsdyrenes art. race , stamme , oprindelse , antal , miljobetingelser og anvendt foder , idet det bl. a. praeciseres , om dyrene er specifikt patogenfri ( SPP ) eller almindelige forsogsdyr ;

c ) alle opnaaede resultater , gunstige som ugunstige , original data , beskrevet saa udforligt , at det er muligt at underkaste dem en kritisk vurdering uafhaengigt af den af ophavsmanden givne fortolkning ; til forklaring og eksemplificering kan resultaterne ledsages af kymogrammer , mikrofotografier osv. ;

d ) en statistisk vurdering af resultaterne , naar forsogsprogrammet og variabiliteten kraever det ;

e ) en objektiv diskussion af de opnaaede resultater , der forer til konklusioner med hensyn til produktets toksikologiske og farmakologiske egenskaber , dets sikkerhedsmargener hos forsogsdyret og det dyr , praeparatet er bestemt for , og dets eventuelle bivikninger , dets anvendelsesomraader , de virksomine doseringer og mulige uforligeligheder ;

f ) oplysninger om , hvorvidt de i praeparatet indeholdte stoffer anvendes som laegemiddel til menneskebrug ; hvis dette er tilfaeldet , skal alle oplysninger om virkninger ( inklusive bivirkninger ) , der er observeret hos mennesker , samt aarsagerne hertil , i det omfang disse kan vaere af betydning for vurderingen af det veterinaermedicinske praeparat , indgaa i materialet , i givet fald belyst med forsoegsresultater eller bibliografisk dokumentation ; naar stoffer , der er indeholdt i praeparatet , ikke , eller ikke laengere , benyttes som laegemiddel til mennesker , bor dette begrundes ;

g ) en detaljeret beskrivelse og en grundig diskussion af forsogsresultater vedrorende mulige restkoncentrationer i levnedsmidler samt vurdering af risici for mennesker . Alle forhold , der kan vaere af betydning , isaer vedrorende menneskers spisevaner og den miljoebestemte forurening med fremmede stoffer , bor tages i betragtning . Paa grundlag af denne beskrivelse skal der stilles forslag om tilbageholdelsestidens laengde ved den anbefalede anvendelsesmaade , idet disse tilbageholdelsestider - under hensyntagen til en passende sikkerhedsmargen - skal fastsaettes saaledes , at restkoncentrationer ikke forekommer i levnedsmidler eller , hvis dette ikke er muligt , saaledes at enhver skadelig paavirkning af mennesker kan udelukkes ved , at der anlaegges internationalt anerkendte vurderingskriterier : « no effect level » , acceptabel dagligdosis ( ADI ) , sikkerhedsfaktor 1 : 100 eller ae 1 : 100 afhaengigt af de foreliggende oplysninger , osv. :

h ) alle nodvendige elementer for bedst muligt at oplyse klinikeren om anvendeligheden af det foreslaaede produkt ; diskussionen supplores med forslag vedrorende bivirkninger og til muligheder for behandling af akutte forgiftninger hos det dyr , praeparatet er bestemt for ;

i ) et resumé og nojagtige bibliografiske henvisninger .

TREDJE DEL

KLINISKE FORSOEG

De oplysninger og den dokumentation , der i henhold til artikel 5 , stk. 2 , nr. 10 , i direktiv 81/851/EOEF skal ledsage ansogningen om tilladelse , gives i overensstemmelse med bestemmelserne i kapitel I og II .

KAPITEL I

UDFOERELSE AF FORSOEGENE

Formaalet med de kliniske forsoeg er at paavise eller efterproeve den terapeutiske virkning af praeparatet , samt at give oplysninger om indikationer og kontraindikationer hos hver dyreart , alder , anvendelsesmaade , eventuelle bivirkninger og dets uskadelighed , naar praeparatet anvendes efter forskrifterne .

Forud for kliniske forsoeg skal der altid udfoeres tilstraekkelige toksikologiske og farmakologiske forsoeg efter forskrifterne i dette direktiv og saa vidt muligt paa en eller flere af de dyrearter , som praeparatet senere taenkes anvendt paa . Forsogslederen skal goere sig bekendt med konklusionerne af disse tidligere gennemfoerte forsoeg .

De kliniske forsoeg skal saa vidt muligt udfoeres ved brug af kontroldyr ( kontrollerede forsoeg ) ; i den udstraekning , det er oekonomisk forsvarligt , skal der desuden drages sammenligning mellem den opnaaede ( terapeutiske ) virkning og virkningen af et placebopraeparat , respektive en udeladelse af behandling og/eller behandling med et allerede anvendt praeparat , hvis terapeutiske virkning er kendt . Alle opnaaede resultater , saavel positive som negative , skal meddeles .

Endvidere skal der gives oplysninger om samtlige metoder , der er anvendt for at stille diagnosen . Resultaterne skal meddeles kvantitativt eller traditionelt , f.eks. ved anvendelse af afkrydsning .

KAPITEL II

OPLYSNINGER OG DOKUMENTATION

Oplysningerne vedroerende de kliniske forsoeg skal forelaegges saa detaljeret , at de muliggoer en objektiv bedoemmelse .

1 . Journaler ( undersoegelsesskemaer ) for de kliniske observationer

Alle oplysninger skal meddeles af hver forsoegsleder i tilfaelde af individuel behandling skrives der journal for observationerne paa hvert enkelt individ , mens der ved flokbehandling skrives journal for flokken af dyr .

De givne oplysninger rubriceres paa foelgende maade :

a ) forsoegslederens navn , adresse , stilling og universitetsgrad ;

b ) sted og dato behandling samt dyreejerens navn og adresse ;

c ) i alle tilfaelde af individuel behandling - og i det omfang det er muligt ved flokbehandling - skal der foreligge en fuldstaendig beskrivelse af forsoegs- og kontroldyr , dvs. angivelse af navn eller registreringsnummer , art , race eller stamme , alder , vaegt og koen ( for hundyr gives oplysninger om draegtighed , maelkeydelse , aeglaegning osv. ) ;

d ) angivelse af opdraet og fodring , samt i givet fald detaljerede oplysninger om art og maengder af tilsaetningsstoffer i foderet ;

e ) saa fuldstaendige oplysninger som muligt om dyret med beskrivelse af eventuelle sygdommes opstaaen og forloeb i forsoegsperioden ;

f ) diagnose samt grundlaget , hvorpaa diagnosen er stillet ;

g ) symptomer og sygdommens svaerhedsgrad om muligt ved brug af traditionelle kriterier ( f. eks. afkrydsning ) ;

h ) dosering af laegemidlet , anvendelsesmaade , anvendelseshyppighed og eventuelt de forsigtighedsforanstaltninger , der er truffet ved anvendelsen ( f. eks. injektionernes varighed ) ;

i ) behandlingens varighed og den efterfoelgende observationsperiode ;

j ) alle oplysninger om tidligere eller samtidig anvendelse af andre praeparater inden for forsoegsperioden boer meddeles , og eventuelle konstaterede interaktioner skal anfoeres ;

k ) alle resultater af kliniske forsoeg inklusive ugunstige eller negative resultater med fuldstaendig angivelse af de kliniske observationer og resultater af objektive kliniske undersoegelser ( laboratorieanalyser , funktionsproever ) , der er noedvendige ved bedoemmelsen af ansogningen ; de anvendte metoder skal angives tillige med betydningen af diverse iagttagne afvigelser ( variationer i metoden , individuelle variationer og behandlingens indflydelse ) ; hvis der konstateres en farmakodynamisk virkning paa dyret , er det ikke i sig selv tilstraekkeligt til , at man kan drage konklusioner vedroerende en eventuel terapeutisk virkning ;

l ) alle oplysninger om de konstaterede bivirkninger , hvad enten disse er skadelige eller ikke , samt om de foranstaltninger , der er truffet som foelge heraf ; forholdet mellem aarsag og virkning skal om muligt undersoeges .

m ) indflydelse paa ydelsen ( f. eks. aegproduktion , maelkeydelte , frugtbarhed ) ;

n ) konklusioner for hvert enkelt behandlet dyr eller for hver gruppe af behandlede dyr .

Hvis en eller flere af oplysningerne under litra a ) - n ) manglet , skal det begrundes .

Hvis ansoegeren for visse terapeutiske indikationers vedkommende kan paavise , at han ikke er i stand til at levere fuldstaendige oplysninger om den terapeutiske virkning , fordi :

a ) de for de paagaeldende laegemidler angivne indikationer optraeder saa sjaeldent , at ansoegeren ikke med rimelighed kan vaere pligtig til at fremskaffe fuldstaendige oplysninger .

b ) videnskabens udviklingstrin ikke goer det muligt at fremskaffe fuldstaendige oplysninger ,

kan tilladelsen til markedsfoering gives med foelgende forbehold :

a ) det paagaeldende praeparat maa kun udleveres paa recept og maa i givet fald kun indgives under streng veterinaer kontrol ;

b ) indlaegssedlen samt alle oplysninger skal henlede dyrlaegens opmaerksomhed paa , at der i visse udtrykkeligt angivne henseender endnu ikke findes tilstraekkelige oplysninger om det paagaeldende praeparat .

Den ansvarlige for markedsfoeringen af det veterinaermedicinske praeparat traeffer alle de noedvendige foranstaltninger til sikring af , at de originale dokumenter , der har tjent som grundlag for de givne oplysninger , opbevares i mindst fem aar at regne fra datoen for fremsendelsen af sagen til den kompetente myndighed .

2 . Resumé og konklusioner

De kliniske iagttagelser , der er omhandlet under nr. 1 , skal sammenfattes , idet der gives en oversigt over forsoegene og forsoegsresultaterne med saerlig angivelse af :

a ) antal dyr eller grupper af behandlede dyr med angivelse af art , race eller stamme , alder og koen ;

b ) det antal dyr , der er udgaaet af forsoegene for tiden , samt aarsagerne til denne afbrydelse ;

c ) hvorvidt kontroldyrene

- ikke har vaeret genstand for terapi ,

- har faaet et placebopraeparat ,

- har faaet et praeparat med kendt virkning ;

d ) hyppigheden af konstaterede bivirkninger ;

e ) iagttagelser vedroerende indflydelse paa ydelsen ( f. eks. aegproduktion , maelkeydelse , frugtbarhed ) , naar praeparatet er bestemt til anvendelse paa dyr med stor ydeevne ;

f ) angivelse af , hvilke forsoegsdyr der paa grund af deres alder , opdraet og fodring eller deres anvendelse er saerligt modtagelige , eller hvis fysiologiske eller patologiske tilstand boer tages i betragtning ;

g ) en statistisk vurdering af resultaterne , naar tilrettelaeggelsen at forsogeno og variable faktorer kraever en saadan .

Endelig skal forsoegslederen uddrage generelle konklusioner , idet han paa grundlag af det eksperimentelle bevismateriale udtaler sig om foelgende : uskadelighed ved forskriftsmaessig brug , praeparatets terapeutiske virkning med alle formaalstjenlige oplysninger om indikationer og kontraindikationer , dosering og gennemsnitlig varighed af en behandling samt i givet fald konstaterede interaktioner med andre praeparater eller fodertilsaetningsstoffer , saerlige sikkerhedsforanstaltninger ved anvendelse og kliniske tegn paa overdosering .

(1) EFT nr. L 11 af 14 . 1 . 1978 , s. 18 .

(2) EFT nr. L 183 af 4 . 7 . 1981 , s. 33 .

Tillaeg

SEKVENSMETODEN

Denne metode bestaar i , at der paa grundlag af de farmakologisk set tilstraekkelige doser , som er bestemt ved forsoegene med praeparatet , og under hensyn til de tolerancedoser , som er iagttaget ved undersoegelse for toksicitet ved enkeltindgift i henhold til anden del , litra B , nr. 1 , beregnes en teoretisk dosis , som ikke er doedbringende for det paagaeldende dyr . Denne dosis gives til forsoegsdyret , som derpaa iagttages meget noeje for at faa de flest mulige oplysninger om virkningen af praeparatet . Hvis dyret ikke viser noget symptom paa overskreden tolerance , gentages forsoeget med en af forsoegslederen bestemt stoerre dosis paa et andet dyr . Hvis dyret ikke reagerer negativt paa denne dosis , fortsaettes forsoeget med en stoerte dosis . Fremkomsten af symptomer paa toksisk virkning paa et givet tidspunkt goer det muligt at fastlaegge den dosis , som ikke maa overskrides . Hvis dyret doer , gentages forsoeget med en lavere dosering osv. I alle tilfaelde skal der fastlaegges en enkeltdosering , som goer det muligt at opnaa gunstige farmalogiske virkninger uden at vaere skadelig for det behandlede dyr .