Accept Refuse

EUR-Lex Access to European Union law

This document is an excerpt from the EUR-Lex website

Document 32001L0082

Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/82/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for veterinærlægemidler

OJ L 311, 28.11.2001, p. 1–66 (ES, DA, DE, EL, EN, FR, IT, NL, PT, FI, SV)
Special edition in Czech: Chapter 13 Volume 027 P. 3 - 68
Special edition in Estonian: Chapter 13 Volume 027 P. 3 - 68
Special edition in Latvian: Chapter 13 Volume 027 P. 3 - 68
Special edition in Lithuanian: Chapter 13 Volume 027 P. 3 - 68
Special edition in Hungarian Chapter 13 Volume 027 P. 3 - 68
Special edition in Maltese: Chapter 13 Volume 027 P. 3 - 68
Special edition in Polish: Chapter 13 Volume 027 P. 3 - 68
Special edition in Slovak: Chapter 13 Volume 027 P. 3 - 68
Special edition in Slovene: Chapter 13 Volume 027 P. 3 - 68
Special edition in Bulgarian: Chapter 13 Volume 031 P. 200 - 265
Special edition in Romanian: Chapter 13 Volume 031 P. 200 - 265
Special edition in Croatian: Chapter 13 Volume 030 P. 76 - 141

In force

ELI: http://data.europa.eu/eli/dir/2001/82/oj

32001L0082

Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/82/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for veterinærlægemidler

EF-Tidende nr. L 311 af 28/11/2001 s. 0001 - 0066


Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/82/EF

af 6. november 2001

om oprettelse af en fællesskabskodeks for veterinærlægemidler

EUROPA-PARLAMENTET OG RÅDET FOR DEN EUROPÆISKE UNION HAR -

under henvisning til traktaten om oprettelse af Det Europæiske Fællesskab, særlig artikel 95,

under henvisning til forslag fra Kommissionen,

under henvisning til udtalelse fra Det Økonomiske og Sociale Udvalg(1),

efter proceduren i traktatens artikel 251(2), og

ud fra følgende betragtninger:

(1) Rådets direktiv 81/851/EØF af 28. september 1981 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om veterinærlægemidler(3), Rådets direktiv 81/852/EØF af 28. september 1981 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om analytiske, toksiko-farmakologiske og kliniske normer og forskrifter for afprøvning af veterinærlægemidler(4), Rådets direktiv 90/677/EØF af 13. december 1990 om udvidelse af anvendelsesområdet for direktiv 81/851/EØF om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om veterinærlægemidler og om fastsættelse af yderligere bestemmelser for immunologiske veterinærlægemidler(5) og Rådets direktiv 92/74/EØF af 22. september 1992 om udvidelse af anvendelsesområdet for direktiv 81/851/EØF om indbyrdes tilnærmelse af lovgivning om veterinærlægemidler, og om fastsættelse af supplerende bestemmelser for homøopatiske veterinærlægemidler(6) har ved flere lejligheder været underkastet omfattende ændringer. Direktiverne bør derfor kodificeres og samles i én enkelt tekst, således at deres bestemmelser kan fremtræde klart og rationelt.

(2) Alle bestemmelser angående fremstilling og distribution af veterinærlægemidler bør have som hovedformål at beskytte den offentlige sundhed.

(3) Dette mål bør dog nås med midler, som ikke kan hæmme udviklingen af industrien og handelen med lægemidler inden for Fællesskabet.

(4) I det omfang, hvor der i medlemsstaterne allerede findes visse administrativt eller ved lov fastsatte bestemmelser om veterinærlægemidler, afviger disse fra hinanden med hensyn til de væsentlige principper. De virker hæmmende på handelen med lægemidler inden for Fællesskabet og har således en umiddelbar indvirkning på det indre markeds funktion.

(5) Det er derfor af betydning, at disse hindringer fjernes. Til dette formål er en indbyrdes tilnærmelse af de pågældende bestemmelser nødvendig.

(6) Af hensyn til folkesundheden og den frie bevægelighed for veterinærlægemidler er det nødvendigt, at de kompetente myndigheder råder over alle relevante oplysninger om tilladte veterinærlægemidler i form af godkendte resuméer vedrørende produkternes egenskaber.

(7) Med undtagelse af lægemidler, som henhører under Fællesskabets centraliserede godkendelsesprocedure, der er indført ved Rådets forordning (EØF) nr. 2309/93 af 22. juli 1993 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærlægemidler og om oprettelse af et europæisk agentur for lægemiddelvurdering(7), bør en markedsføringstilladelse udstedt af en kompetent myndighed i en medlemsstat i princippet anerkendes af myndighederne i de øvrige medlemsstater, medmindre der er tungtvejende grunde til at formode, at godkendelse af det pågældende veterinærlægemiddel kan indebære fare for menneskers eller dyrs sundhed eller for miljøet. Hvis der opstår uenighed mellem medlemsstater om et veterinærlægemiddels kvalitet, sikkerhed eller effektivitet, bør der foretages en videnskabelig vurdering af spørgsmålet på fællesskabsniveau for at nå frem til én enkelt afgørelse vedrørende stridsspørgsmålet, som skal være bindende for de berørte medlemsstater. Afgørelsen bør vedtages ved en hurtig procedure, der sikrer et snævert samarbejde mellem Kommissionen og medlemsstaterne.

(8) Med henblik herpå bør der nedsættes et udvalg for veterinærlægemidler, der er underlagt det europæiske agentur for lægemiddelvurdering oprettet ved forordning (EØF) nr. 2309/93.

(9) Dette direktiv udgør kun en etape af virkeliggørelsen af målsætningen vedrørende fri omsætning af veterinærlægemidler. Nye foranstaltninger vil derfor under hensyn til den indvundne erfaring, navnlig i Udvalget for Veterinærlægemidler, vise sig at være nødvendige for eliminationen af fortsat eksisterende hindringer for fri omsætning.

(10) Foderlægemidler falder ikke ind under dette direktivs anvendelsesområde, men det er, såvel af økonomiske grunde som af hensyn til den offentlige sundhed, nødvendigt at forbyde anvendelsen af ikke godkendte lægemidler til fremstilling af foderlægemidler.

(11) Den skadelighed og terapeutiske virkning kan kun undersøges i sammenhæng og har kun en relativ betydning, vurderet ud fra videnskabens nuværende stade og under hensyntagen til lægemidlets bestemmelse. De dokumenter og oplysninger, som skal vedlægges ansøgningen om tilladelse til markedsføring, skal vise, at de fordele, der er forbundet med effektiviteten, opvejer de potentielle risici. I tilfælde af et negativt udfald skal ansøgningen afslås.

(12) Tilladelse til markedsføring bør nægtes, hvis lægemidlets terapeutiske virkning mangler eller er utilstrækkelig godtgjort, og begrebet terapeutisk virkning må forstås som den af fremstilleren lovede virkning.

(13) Tilladelse til markedsføring bør ligeledes nægtes, hvis den angivne ventetid er utilstrækkelig til at fjerne den sundhedsfare, som restkoncentrationerne udgør.

(14) Inden der kan meddeles tilladelse til markedsføring af et immunologisk veterinærlægemiddel, skal fremstilleren kunne godtgøre, at han vil være i stand til at sikre ensartethed mellem fabrikationspartierne.

(15) De kompetente myndigheder bør have beføjelse til at forbyde brugen af et immunologisk veterinærlægemiddel, hvis den immunologiske reaktion hos behandlede dyr vil virke forstyrrende for gennemførelsen af nationale eller EF-programmer til diagnosticering, bekæmpelse eller udryddelse af sygdomme hos dyr.

(16) Først og fremmest bør brugerne af homøopatiske lægemidler klart oplyses om, at der er tale om homøopatiske lægemidler, ligesom de bør have tilstrækkelig sikkerhed for disses kvalitet og uskadelighed.

(17) Bestemmelserne om fremstilling af samt kontrol og tilsyn med homøopatiske veterinærlægemidler bør harmoniseres for at muliggøre markedsføring i hele Fællesskabet af sikre lægemidler af god kvalitet.

(18) I betragtning af de homøopatiske lægemidlers særlige kendetegn, såsom deres svage koncentration af virksomme bestanddele, og vanskeligheden ved at anvende den traditionelle statistiske metodologi for kliniske afprøvninger på dem, bør der indføres en særlig, forenklet registreringsordning for traditionelle homøopatiske lægemidler, der markedsføres uden terapeutisk indikation og i en dispenseringsform og en dosering, der ikke udgør en risiko for dyret.

(19) For homøopatiske veterinærlægemidler, der markedsføres med oplysninger om terapeutisk indikation eller i en form, der kan indebære risici i forbindelse med den forventede terapeutiske virkning, bør de sædvanlige regler for tilladelse til markedsføring af veterinærlægemidler anvendes. Medlemsstaterne bør dog, når disse lægemidler er bestemt til at anvendes på selskabsdyr og eksotiske dyrearter, kunne anvende særlige regler til evaluering af afprøvningsresultaterne med henblik på at fastslå disse lægemidlers sikkerhed og effektivitet, under forudsætning af, at Kommissionen underrettes om disse regler.

(20) For at beskytte menneskers og dyrs sundhed bedre og undgå unødigt dobbeltarbejde i forbindelse med behandlingen af ansøgninger om markedsføringstilladelser for veterinærlægemidler bør medlemsstaterne systematisk udarbejde evalueringsrapporter for hvert veterinærlægemiddel, de godkender, og på anmodning udveksle disse rapporter. En medlemsstat bør endvidere kunne indstille behandlingen af en ansøgning om markedsføringstilladelse, som er til behandling i en anden medlemsstat, med henblik på at anerkende sidstnævnte medlemsstats afgørelse.

(21) For at lette omsætningen af veterinærlægemidler og undgå, at de i en medlemsstat gennemførte kontrolforanstaltninger gentages i en anden medlemsstat, bør der på veterinærlægemidler anvendes minimumskrav, hvad angår fremstilling og indførsel fra tredjelande samt udstedelse af tilsvarende tilladelser.

(22) Kvaliteten af veterinærlægemidler, der er fremstillet i Fællesskabet, bør garanteres ved, at principperne for god fremstillingspraksis for disse lægemidler kræves overholdt, uanset disses endelige anvendelsesformål.

(23) Der bør træffes foranstaltninger til, at forhandlere af veterinærlægemidler autoriseres af medlemsstaterne og fører de nødvendige optegnelser.

(24) Normer og forskrifter for gennemførelsen af afprøvninger af veterinærlægemidler som et effektivt middel til kontrol med disse og dermed til bevaring af folkesundheden vil kunne lette den frie bevægelighed af veterinærlægemidler, hvis de fastsætter fælles regler for afprøvningernes udførelse og journalernes udformning, tillader de ansvarlige myndigheder at udtale sig på grundlag af ensartede forsøg og efter fælles kriterier, og bidrager derfor til at hindre divergerende bedømmelser.

(25) Det bør mere nøjagtigt angives, i hvilke tilfælde det ikke er nødvendigt at forelægge resultaterne af farmakologiske og toksikologiske undersøgelser eller kliniske forsøg for at opnå tilladelse til markedsføring af et veterinærlægemiddel, der i det væsentlige svarer til et innovativt lægemiddel, samtidig med at det sikres, at innovative virksomheder ikke stilles ringere. I den almene interesse bør det imidlertid undgås, at afprøvninger på dyr gentages, medmindre det er absolut nødvendigt.

(26) Efter oprettelsen af det indre marked kan der kun gives afkald på specifik kontrol med kvaliteten af veterinærlægemidler, der importeres fra tredjelande, hvis Fællesskabet har truffet passende foranstaltninger for at sikre, at den nødvendige kontrol udføres i eksportlandet.

(27) For at kunne garantere, at det fortsat er sikkert at anvende veterinærlægemidler, er det nødvendigt at sikre, at Lægemiddelovervågningssystemerne i Fællesskabet løbende tilpasses for at tage hensyn til den videnskabelige og tekniske udvikling.

(28) Af hensyn til beskyttelsen af folkesundheden bør relevante data om bivirkninger hos mennesker i forbindelse med anvendelse af veterinærlægemidler indsamles og evalueres.

(29) Lægemiddelovervågningssystemerne bør tage hensyn til de foreliggende data om manglende effekt.

(30) Desuden kan indsamling af oplysninger om bivirkninger, som skyldes anden anvendelse end den foreskrevne, undersøgelser af, om tilbageholdelsestiden er tilstrækkelig, og af potentielle miljøproblemer bidrage til at forbedre den normale kontrol med, at veterinærlægemidlerne anvendes hensigtsmæssigt.

(31) Det er nødvendigt at tage hensyn til ændringer, der er et resultat af international harmonisering af definitioner, terminologi og teknologisk udvikling inden for lægemiddelovervågning.

(32) Den øgede brug af elektroniske kommunikationsmidler til oplysning om bivirkninger ved veterinærlægemidler, der markedsføres i Fællesskabet, har til formål at samle alle oplysninger om bivirkninger på et enkelt sted, samtidig med at det sikres, at oplysningerne også kommer ud til de kompetente myndigheder i alle medlemsstater.

(33) Det er i Fællesskabets interesse at sikre, at der er sammenhæng mellem overvågningssystemerne for veterinærlægemidler for centralt godkendte lægemidler og overvågningssystemerne for lægemidler, der godkendes ved andre procedurer.

(34) Indehavere af markedsføringstilladelser bør være aktivt ansvarlige for den løbende lægemiddelovervågning af de veterinærlægemidler, de markedsfører.

(35) De nødvendige foranstaltninger til gennemførelse af dette direktiv bør vedtages i overensstemmelse med Rådets afgørelse 1999/468/EF af 28. juni 1999 om fastsættelse af de nærmere vilkår for udøvelsen af de gennemførelsesbestemmelser, der tillægges Kommissionen(8).

(36) For at forbedre beskyttelsen af folkesundheden er det nødvendigt at fastsætte, at levnedsmidler ikke må hidrøre fra dyr, der har været anvendt til kliniske forsøg med veterinærlægemidler, medmindre der er fastsat et maksimalt niveau for restkoncentrationer af det berørte lægemiddel i henhold til Rådets forordning (EØF) nr. 2377/90 af 26. juni 1990 om en fælles fremgangsmåde for fastsættelse af maksimalgrænseværdier for restkoncentrationer af veterinærlægemidler i animalske levnedsmidler(9).

(37) Kommissionen bør have beføjelse til at vedtage de nødvendige ændringer i bilag I for at tilpasse det til den videnskabelige og tekniske udvikling.

(38) Dette direktiv bør ikke berøre medlemsstaternes forpligtelser med hensyn til fristerne for gennemførelse af de i bilag II, del B, anførte direktiver -

UDSTEDT FØLGENDE DIREKTIV:

AFSNIT I

DEFINITIONER

Artikel 1

I dette direktiv forstås ved:

1) Medicinsk specialitet ethvert lægemiddel, som bringes i handelen i færdigfremstillet form under en særlig betegnelse og i en særlig pakning.

2) Veterinærlægemiddel ethvert stof eller enhver sammensætning af stoffer, der betegnes som middel til helbredelse eller forebyggelse af sygdomme hos dyr.

Ethvert stof eller enhver sammensætning af stoffer, der er bestemt til at anvendes i eller på dyrs legemer med henblik på at stille en medicinsk diagnose eller at genoprette, forbedre eller påvirke fysiologiske funktioner hos dyr, anses ligeledes som veterinærlægemiddel.

3) Færdigfremstillet veterinærlægemiddel ethvert på forhånd tilberedt veterinærlægemiddel, som ikke svarer til definitionen af medicinske specialiteter, og som bringes i handelen i en sådan dispenseringsform, at det kan anvendes uden forarbejdning.

4) Stof ethvert stof, uanset dets oprindelse, idet dette kan være:

- menneskeligt, som for eksempel:

menneskeblod og præparater af menneskeblod

- animalsk, som for eksempel:

mikroorganismer, hele dyr, dele af organer, dyriske sekreter, toksiner, stoffer udvundet ved ekstraktion, blodpræparater

- vegetabilsk, som for eksempel:

mikroorganismer, planter, plantedele, plantesekreter, stoffer udvundet ved ekstraktion

- kemisk, som for eksempel:

grundstoffer, naturlige kemiske stoffer, samt kemiske præparater, fremstillet ved omdannelse eller syntese.

5) Forblandinger til foderlægemidler ethvert veterinærlægemiddel, som er tilberedt på forhånd med henblik på senere fremstilling af foderlægemidler.

6) Foderlægemidler enhver blanding af et eller flere veterinærlægemidler og et eller flere foderstoffer, som er tilberedt inden deres markedsføring og bestemt til uden forarbejdning at anvendes til dyr på grund af deres helbredende eller forebyggende egenskaber eller andre af deres egenskaber som omhandlet i nr. 2.

7) Immunologisk veterinærlægemiddel et veterinærlægemiddel, der indgives dyr for at fremkalde aktiv eller passiv immunitet eller for at bestemme immunitetsgraden.

8) Homøopatisk veterinærlægemiddel alle veterinærlægemidler, fremstillet af produkter, stoffer eller blandinger, kaldet homøopatiske stammer, efter en homøopatisk fremstillingsmetode som beskrevet i Den Europæiske Farmakopé eller de farmakopéer, der på nuværende tidspunkt har officiel status i medlemsstaterne.

Et homøopatisk veterinærlægemiddel kan også indeholde flere stoffer.

9) Ventetid nødvendig periode, der ved normal forskriftsmæssig brug skal iagttages fra den sidste behandling af dyret med veterinærlægemidlet, til dette dyr må anvendes til fremstilling af levnedsmidler, for at sikre, at disse ikke indeholder restkoncentrationer, der overstiger de fastsatte maksimalgrænser ifølge forordning (EØF) nr. 2377/90.

10) Bivirkning en skadelig og utilsigtet reaktion, som indtræder ved sådanne doser, der normalt anvendes til dyr med henblik på forebyggelse, diagnose eller behandling af sygdom eller til ændring af fysiologiske funktioner.

11) Bivirkning hos mennesker en skadelig og utilsigtet reaktion, som indtræder hos mennesker efter udsættelse for et veterinærlægemiddel.

12) Alvorlig bivirkning en bivirkning, som er dødelig, livstruende eller medfører betydelig invaliditet eller uarbejdsdygtighed, er en medfødt anormali eller fødselsskade, eller som resulterer i vedvarende eller langvarige symptomer hos det behandlede dyr.

13) Uventet bivirkning en bivirkning, hvis art, alvor eller resultat ikke er nævnt i resuméet af produktegenskaberne.

14) Periodiske, opdaterede sikkerhedsberetninger de periodiske indberetninger, som indeholder de registreringer, der er anført i artikel 75.

15) Overvågningsundersøgelser efter markedsføring farmako-epidemiologisk undersøgelse eller et klinisk forsøg, der udføres i overensstemmelse med betingelserne i markedsføringstilladelsen, og som gennemføres med henblik på at identificere og undersøge en sikkerhedsrisiko i forbindelse med et godkendt veterinærlægemiddel.

16) Ikke-foreskrevet anvendelse anvendelse af et veterinærlægemiddel, som ikke er i overensstemmelse med resuméet af produktegenskaberne, herunder forkert brug og alvorlig misbrug af præparatet.

17) Engrosforhandling med veterinærlægemidler enhver handling, der omfatter køb, salg, indførsel og udførsel eller enhver anden handelstransaktion med veterinærlægemidler, hvad enten det er med økonomisk vinding for øje eller ej, undtagen

- en fremstillers levering af veterinærlægemidler, han selv har fremstillet

- detailsalg af veterinærlægemidler foretaget af personer, der har tilladelse hertil i overensstemmelse med artikel 66.

18) Agentur Det europæiske agentur for lægemiddelvurdering oprettet ved forordning (EØF) nr. 2309/93.

19) En risiko for menneskers eller dyrs sundhed eller for miljøet enhver risiko forbundet med veterinærlægemidlets kvalitet, sikkerhed og virkning.

AFSNIT II

ANVENDELSESOMRÅDE

Artikel 2

Bestemmelserne i dette direktiv anvendes på veterinærlægemidler, som er bestemt til at bringes i handlen, uanset om de præsenteres i form af navnlig lægemidler, færdigfremstillede veterinærlægemidler eller forblandinger til foderlægemidler.

Artikel 3

Dette direktiv anvendes ikke på:

1) Foderlægemidler som er defineret i Rådets direktiv 90/167/EØF af 26. marts 1990 om fastsættelse af betingelserne for tilberedning, markedsføring og anvendelse af foderlægemidler i Fællesskabet(10).

Foderlægemidler kan dog kun fremstilles på grundlag af forblandinger til foderlægemidler, der er blevet godkendt i henhold til dette direktiv.

2) Inaktiverede immunologiske veterinærlægemidler, der fremstilles af patogene organismer og antigener udvundet fra et dyr eller et husdyrhold og anvendt til behandling af dette dyr eller dette husdyrhold på samme sted.

3) Lægemidler, der tilberedes på et apotek efter lægerecept til et bestemt dyr (magistrelle lægemidler).

4) Lægemidler, der tilberedes på et apotek ifølge forskrifterne i en farmakopé og er bestemt til direkte udlevering til den endelige bruger (officinale lægemidler).

5) Veterinærlægemidler, fremstillet på basis af radioaktive isotoper.

6) Tilsætningsstoffer, som omhandlet i Rådets direktiv 70/524/EØF af 23. november 1970 om tilsætningsstoffer til foderstoffer(11) samt senere ændringer hertil, som er iblandet foderstoffer, og tilskudsfoderblandinger på de i nævnte direktiv fastsatte betingelser.

Medlemsstaterne kan dog ved anvendelsen af artikel 10, stk. 1, litra c), og stk. 2, tage hensyn til de lægemidler, der er omhandlet i artikel 10, stk. 1, første afsnit, nr. 3 og 4.

Artikel 4

1. Medlemsstaterne kan fastsætte, at dette direktiv ikke finder anvendelse på ikke-inaktiverede immunologiske veterinærlægemidler fremstillet af patogene organismer og antigener udvundet fra et dyr eller et husdyrhold og anvendt til behandling af dette dyr eller dette husdyrhold på samme sted.

2. Medlemsstaterne kan for så vidt angår veterinærlægemidler, der udelukkende er bestemt til akvariefisk, stuefugle, brevduer, terrariedyr og smågnavere, på deres område indføre undtagelser fra artikel 5, 7 og 8 for så vidt disse lægemidler ikke indeholder stoffer, hvis anvendelse kræver dyrlægekontrol, og såfremt der er truffet de nødvendige foranstaltninger for at undgå misbrug af disse lægemidler på andre dyrearter.

AFSNIT III

MARKEDSFØRING

KAPITEL 1

Markedsføringstilladelse

Artikel 5

Intet veterinærlægemiddel må markedsføres i en medlemsstat, uden at den kompetente myndighed i denne medlemsstat har givet tilladelse til markedsføring i henhold til dette direktiv, eller der er givet tilladelse dertil i henhold til forordning (EØF) nr. 2309/93.

Artikel 6

For at et veterinærlægemiddel kan opnå markedsføringstilladelse med henblik på behandling af levnedsmiddelproducerende dyr, skal de virksomme stoffer, som lægemidlet indeholder, være opført i bilag I, II eller III til forordning (EØF) nr. 2377/90.

Artikel 7

Når sundhedssituationen kræver det, kan en medlemsstat tillade markedsføring af eller behandling af dyr med veterinærlægemidler, der er tilladt af en anden medlemsstat i overensstemmelse med bestemmelserne i dette direktiv.

Artikel 8

I tilfælde af en alvorlig sygdomsepidemi kan medlemsstaterne midlertidigt tillade anvendelse immunologiske veterinærlægemidler uden markedsføringstilladelse, hvis der ikke findes noget egnet lægemiddel, og efter at de har underrettet Kommissionen om de detaljerede anvendelsesbetingelser.

Artikel 9

Intet veterinærlægemiddel må gives til dyr, uden at markedsføringstilladelse dertil er givet, medmindre det drejer sig om afprøvning af veterinærlægemidler som omhandlet i artikel 12, stk. 3, litra j), der er godkendt af de kompetente nationale myndigheder, efter at der er givet meddelelse herom eller tilladelse hertil i overensstemmelse med gældende national lovgivning.

Artikel 10

1. Når der ikke findes tilladte lægemidler mod en lidelse, kan medlemsstaterne, især for at undgå uacceptable lidelser hos de pågældende dyr, undtagelsesvis tillade, at et enkelt dyr eller et lille antal dyr på en bedrift af en dyrlæge eller under hans direkte personlige ansvar behandles:

a) med et veterinærlægemiddel, som i den pågældende medlemsstat er tilladt i kraft af nærværende direktiv eller i kraft af forordning (EØF) nr. 2309/93 for en anden dyreart eller for samme dyreart, men for en anden lidelse, eller

b) hvis det i litra a) nævnte lægemiddel ikke findes, med et humanmedicinsk lægemiddel, som i den pågældende medlemsstat er tilladt i kraft af Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler(12) eller i kraft af forordning (EØF) nr. 2309/93, eller

c) hvis det i litra b) nævnte lægemiddel ikke findes og med den begrænsning, der følger af den pågældende medlemsstats lovgivning, med et veterinærlægemiddel, som tilberedes på bestilling efter dyrlægeordination af en person, der er bemyndiget hertil i henhold til national lovgivning.

I første afsnit dækker udtrykket "et enkelt dyr eller et lille antal dyr på en bedrift" også selskabsdyr og skal fortolkes lempeligere for mindre hyppigt forekommende dyrearter eller eksotiske dyrearter, der ikke er levnedsmiddelproducerende.

2. Stk. 1 finder anvendelse såfremt lægemidlet, hvis det gives til levnedsmiddelproducerende dyr, kun indeholder stoffer, der er indeholdt i et veterinærlægemiddel, som er tilladt for sådanne dyr i den pågældende medlemsstat, og den ansvarlige dyrlæge fastsætter en passende ventetid for levnedsmiddelproducerende dyr.

3. Hvis der ikke på det anvendte lægemiddel er angivet nogen ventetid for de pågældende dyrearter, må den specificerede ventetid ikke være kortere end

>TABELPOSITION>

For så vidt angår den ventetid, der er omhandlet i første og andet afsnit, sættes denne til nul, når der er tale om et homøopatisk veterinærlægemiddel, hvis virksomme stof er til stede i en koncentration på højst en pp million.

Artikel 11

I forbindelse med dyrlægens behandling i henhold til art. 10 skal denne føre optegnelser over alle relevante oplysninger, herunder datoen for undersøgelsen af dyrene, angivelse af ejeren, antallet af behandlede dyr, diagnosen, de ordinerede lægemidler, de givne doser, behandlingens varighed samt de anbefalede ventetider. Han skal i kontroløjemed holde disse optegnelser til rådighed for de kompetente myndigheder i mindst tre år. Medlemsstaterne kan udvide denne pligt til også at omfatte andre dyr end levnedsmiddelproducerende dyr.

Artikel 12

1. For at opnå en markedsføringstilladelse, der ikke henhører under den procedure, der er indført for et lægeveterinærmiddel ved forordning (EØF) nr. 2309/93, skal en ansøgning indgives til den kompetente myndighed i den pågældende medlemsstat.

2. En markedsføringstilladelse kan kun udstedes til en ansøger, der er etableret i Fællesskabet.

3. Ansøgningen skal ledsages af følgende oplysninger og dokumentation forelagt i overensstemmelse med bilag I:

a) navn eller firmanavn og bopæl eller hjemsted for ansøgeren, og i givet fald for den eller de pågældende fremstillere samt angivelse af de steder, hvor fremstillingen finder sted

b) veterinærlægemidlets benævnelse (særnavn, fællesbenævnelse med eller uden varemærke eller fremstillerens navn, videnskabelig benævnelse eller formel, med eller uden varemærke eller fremstillerens navn)

c) den kvalitative og kvantitative sammensætning af alle veterinærlægemidlets bestanddele med alment benyttede benævnelser, uden anvendelse af kemiske bruttoformler, og med den af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede internationale fællesbenævnelse, såfremt en sådan findes

d) beskrivelse af fremstillingsmetoden

e) terapeutiske indikationer, kontraindikationer og bivirkninger

f) doseringen for de forskellige dyrearter, som veterinærlægemidlet er bestemt for, dispenseringsform, anvendelsesområde samt holdbarhedstid

g) angivelse af eventuelle forsigtigheds- og sikkerhedsregler, som skal følges ved oplagring af lægemidlet, ved behandling af dyr dermed, og ved bortskaffelse af affaldsprodukter, samt angivelse af eventuelle risici, som lægemidlet kan frembyde for miljøet samt for menneskers, dyrs og planters sundhed

h) angivelse af ventetiden. Om nødvendigt skal ansøgeren foreslå og begrunde en værdi for restkoncentrationer, der kan accepteres i levnedsmidler som værende uden risiko for forbrugerne, og angive rutineanalysemetoder, som de kompetente myndigheder kan anvende til påvisning af restkoncentrationer

i) beskrivelse af de af fremstilleren benyttede kontrolmetoder (kvalitativ og kvantitativ analyse af bestanddelene og det færdige produkt, særlige prøver, f.eks. for sterilitet og pyrogenfrihed, undersøgelse for indhold af tungmetaller, holdbarhedsprøver, biologiske og toksikologiske undersøgelser, kontrol med mellemprodukterne ved fremstillingen)

j) resultaterne af:

- fysisk-kemiske, biologiske eller mikrobiologiske prøver

- toksikologiske og farmakologiske prøver

- kliniske forsøg

k) et resumé af produktets egenskaber i overensstemmelse med artikel 14, en eller flere prøver eller modeller af veterinærlægemidlets salgspakning, samt indlægssedlen

l) et dokument, hvoraf det fremgår, at fremstilleren har tilladelse til fremstilling af veterinærlægemidler i sit hjemland

m) genparter af en enhver tilladelse til markedsføring af det pågældende veterinærlægemiddel i en anden medlemsstat eller i et tredjeland sammen med en liste over de medlemsstater, hvor en ansøgning om tilladelse, der er indgivet i overensstemmelse med dette direktiv, er til behandling, genparter af resuméet af produktets egenskaber, som foreslået af ansøgeren i henhold til artikel 14 eller godkendt af medlemsstatens kompetente myndighed i henhold til artikel 25, og genparter af den foreslåede indlægsseddel samt nærmere oplysninger om alle afgørelser om nægtelse af tilladelse, det være sig i Fællesskabet eller i et tredjeland, og begrundelserne for disse.

Disse oplysninger ajourføres regelmæssigt

n) for lægemidler, der indeholder nye virksomme stoffer, der ikke er nævnt i bilag I, II eller III til forordning (EØF) nr. 2377/90, en kopi af de dokumenter, der er forelagt Kommissionen i overensstemmelse med bilag V til nævnte forordning.

Artikel 13

1. Med undtagelse af artikel 12, stk. 3, litra j), og med forbehold af retsforskrifter vedrørende beskyttelse af industriel og kommerciel ejendomsret gælder følgende:

a) ansøgeren er ikke forpligtet til at forelægge resultater af toksikologiske og farmakologiske prøver eller af kliniske forsøg, hvis han kan godtgøre:

i) enten at veterinærlægemidlet i det væsentlige svarer til et lægemiddel, som er tilladt i den medlemsstat, ansøgningen gælder, og at indehaveren af markedsføringstilladelsen for det oprindelige veterinærlægemiddel har givet sit samtykke til, at der med henblik på behandlingen af ansøgningen bruges den toksikologiske, farmakologiske og/eller kliniske dokumentation i materialet om det oprindelige veterinærlægemiddel

ii) eller at den eller de bestanddele, som indgår i veterinærlægemidlet, finder almindelig anvendelse på det medicinske område og er anerkendt effektive samt tilstrækkeligt sikre, hvilket bevises ved fremlæggelse af en detaljeret videnskabelig bibliografi

iii) eller at veterinærlægemidlet i det væsentlige svarer til et lægemiddel, der har været godkendt i henhold til gældende fællesskabsbestemmelser i mindst seks år i Fællesskabet og markedsført i den medlemsstat, som ansøgningen vedrører; denne periode er dog på ti år, når det drejer sig om et højteknologisk lægemiddel, der er blevet tilladt i henhold til den procedure, der er indført ved artikel 2, stk. 5, i Rådets direktiv 87/22/EØF(13). Endvidere kan en medlemsstat ligeledes forlænge perioden til ti år ved en afgørelse gældende for alle lægemidler, der markedsføres på dens område, hvis den skønner, at hensynet til den offentlige sundhed kræver det. Medlemsstaterne kan undlade at gøre perioden på seks år gældende, når et patent på det oprindelige lægemiddel er udløbet

b) for et nyt veterinærlægemiddel, der indeholder kendte bestanddele, som dog ikke hidtil har været kombineret til terapeutiske formål, skal der fremlægges resultater af toksikologiske og farmakologiske prøver og kliniske forsøg med den nye sammensætning, uden at det dog er nødvendigt at fremlægge dokumentation vedrørende hver enkelt bestanddel.

2. Bilag I finder tilsvarende anvendelse i forbindelse med forelæggelse af en detaljeret videnskabelig bibliografisk dokumentation i henhold til stk. 1, litra a), nr. ii).

Artikel 14

Resuméet af produktets egenskaber skal indeholde følgende oplysninger:

1. veterinærlægemidlets benævnelse

2. den kvalitative og kvantitative sammensætning af de virksomme stoffer og bestanddele, som skal være bekendt med henblik på forsvarlig indgift af veterinærlægemidlet. De af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede internationale fællesbetegnelser skal anvendes, når sådanne findes, eller, hvis dette ikke er tilfældet, de gængse fællesbenævnelser eller de kemiske betegnelser

3. dispenseringsform

4. farmakologiske egenskaber og, i det omfang sådanne oplysninger er af betydning for den terapeutiske anvendelse, farmakokinetiske faktorer

5. kliniske oplysninger:

5.1. arter, præparatet er beregnet for

5.2. anvendelsesindikationer for de arter, præparatet er beregnet for

5.3. kontraindikationer

5.4. bivirkninger (hyppighed og grad)

5.5. særlige forsigtighedsregler for brugen

5.6. anvendelse under drægtighed og laktation

5.7. medikamentelle eller andre interaktioner

5.8. dosering og anvendelsesområde

5.9. overdosering (symptomer, nødhjælpsbehandling, modgift) (om nødvendigt)

5.10. særlige advarsler for de enkelte arter, præparatet er beregnet for

5.11. ventetider

5.12. særlige forsigtighedsregler, som den person, der behandler dyr med lægemidlet, skal følge

6. farmaceutiske oplysninger:

6.1. større uforligeligheder

6.2. holdbarhedstid, i givet fald efter lægemidlets rekonstitution, eller efter at beholderen er åbnet for første gang

6.3. særlige forsigtighedsregler ved opbevaring

6.4. beholderens art og indhold

6.5. i givet fald særlige forholdsregler, der skal træffes ved bortskaffelse af ubrugte lægemidler eller affald

7. navn eller firmanavn og bopæl eller hjemsted for indehaveren af markedsføringstilladelsen.

Artikel 15

1. Medlemsstaterne træffer alle nødvendige foranstaltninger, for at de i artikel 12, stk. 3, litra h), i) og j), samt artikel 13, stk. 1, opregnede dokumenter og oplysninger udfærdiges af sagkyndige, som har de nødvendige tekniske eller faglige kvalifikationer, inden de forelægges de kompetente myndigheder.

Disse dokumenter og oplysninger underskrives af disse sagkyndige.

2. Alt efter deres kvalifikationer er det de sagkyndiges opgave:

a) at udføre det arbejde, der ligger inden for deres fag (analyse, farmakologi og lignende eksperimentelle videnskaber samt kliniske forsøg) og objektivt at beskrive de opnåede resultater (kvantitative og kvalitative)

b) at beskrive de iagttagelser, som de har gjort i overensstemmelse med bilag I samt særlig at give meddelelse:

i) for analytikerens vedkommende om, hvorvidt lægemidlet er i overensstemmelse med den angivne sammensætning ved at fremlægge enhver form for dokumentation for de af fremstilleren anvendte kontrolmetoder

ii) for så vidt angår farmakologen såvel som den sagkyndige, der har fyldestgørende kompetence

- om lægemidlets toksicitet og dets farmakologiske egenskaber

- om der efter indgift af veterinærlægemidlet ved normal forskriftsmæssig brug og under overholdelse af den anførte ventetid i levnedsmidler af behandlede dyr ikke findes rester, som kan være til fare for forbrugerens sundhed

iii) for klinikerens vedkommende om, hvorvidt han hos de dyr, der har været behandlet med lægemidlet, har kunnet konstatere virkninger, der svarer til de oplysninger, som fremstilleren har givet i henhold til artikel 12 og artikel 13, stk. 1, om hvorvidt lægemidlet tåles godt af dyrene, hvilken dosering han tilråder samt eventuelle kontraindikationer og bivirkninger

c) at begrunde eventuel anvendelse af den i artikel 13, stk. 1, litra a), nr. ii, nævnte bibliografiske dokumentation.

3. De sagkyndiges udførlige rapporter udgør en del af det materiale, som ansøgeren skal indgive til de kompetente myndigheder. En kortfattet levnedsbeskrivelse for den sagkyndige skal vedlægges hver rapport.

KAPITEL 2

Særlige bestemmelser for homøopatiske veterinærlægemidler

Artikel 16

1. Medlemsstaterne påser, at de homøopatiske veterinærlægemidler, der fremstilles og markedsføres i Fællesskabet, registreres eller godkendes i overensstemmelse med artikel 17, stk. 1 og 2, artikel 18 samt artikel 19. Der tages i hver medlemsstat behørigt hensyn til de øvrige medlemsstaters registreringer eller godkendelser.

2. En medlemsstat kan undlade at indføre en særlig, forenklet registreringsprocedure for de homøopatiske veterinærlægemidler, som er omhandlet i artikel 17, stk. 1 og 2. Medlemsstaten underretter Kommissionen herom. Denne medlemsstat tillader i så fald, at lægemidler, der er registreret af andre medlemsstater i overensstemmelse med artikel 17, stk. 1 og 2, samt artikel 18, anvendes på dens område.

Artikel 17

1. Kun homøopatiske veterinærlægemidler, der opfylder alle følgende betingelser, kan godkendes ved en særlig, forenklet registreringsprocedure:

- de er bestemt til indgift i selskabsdyr eller eksotiske dyrearter, der ikke er levnedsmiddelproducerende

- indgiftsmåden er som beskrevet i Den Europæiske Farmakopé eller de farmakopéer, der på nuværende tidspunkt har officiel status i medlemsstaterne

- der findes ingen særlige terapeutiske indikationer på etiketten eller i informationen om veterinærlægemidlet

- fortyndingsgraden skal sikre, at lægemidlet er uskadeligt; især må det hverken indeholde mere end en pp 10000 af grundtinkturen eller mere end 1/100 af den laveste dosis, der eventuelt anvendes inden for traditionel medicin for lægemiddelstoffer, hvis tilstedeværelse i et traditionelt lægemiddel medfører receptpligt.

Ved registreringen udarbejder medlemsstaterne en klassifikation for udleveringen af lægemidlet.

2. De kriterier og procedureregler, der er fastsat i kapitel 3, undtagen artikel 25, finder tilsvarende anvendelse på den særlige, forenklede registreringsprocedure for homøopatiske veterinærlægemidler, som omhandlet i stk. 1, dog ikke på beviset for terapeutisk virkning.

3. Bevis for den terapeutiske virkning kræves dog ikke for homøopatiske veterinærlægemidler, der er registreret i overensstemmelse med stk. 1 i nærværende artikel eller som eventuelt tillades efter bestemmelserne i artikel 16, stk. 2.

Artikel 18

Den særlige, forenklede ansøgning om registrering kan omfatte en række lægemidler fremstillet af samme homøopatiske stamme(r). Ansøgningen vedlægges følgende dokumenter for især at påvise disse lægemidlers farmaceutiske kvalitet og de fremstillede partiers ensartethed:

- de(n) homøopatiske stamme(r)s videnskabelige benævnelse eller en anden benævnelse fra en farmakopé med angivelse af de forskellige indgiftsmåder, dispenseringsformer og fortyndingsgrader, der skal registreres

- dokumentation med beskrivelse af fremstillingen af og kontrollen med stammen (stammerne), som beviser midlets homøopatiske karakter ved hjælp af en fyldestgørende bibliografi; for homøopatiske veterinærlægemidler, der indeholder biologiske stoffer, tillige en beskrivelse af de nødvendige forholdsregler til forebyggelse af enhver patogen agens

- dokumentation for fremstilling og kontrol for hver dispenseringsform og beskrivelse af fortyndings- og potenseringsmetoder

- tilladelsen til fremstilling af de pågældende lægemidler

- kopi af eventuelle registreringer eller godkendelser for samme lægemidler i andre medlemsstater

- en eller flere prøver eller prototyper af den ydre og den indre emballage af de lægemidler, der skal registreres

- oplysninger vedrørende lægemidlets holdbarhed.

Artikel 19

1. Andre homøopatiske veterinærlægemidler end dem, der er omhandlet i artikel 17, stk. 1, godkendes i overensstemmelse med artikel 12 til 15 samt kapitel 3.

2. En medlemsstat kan i overensstemmelse med de principper og den særlige praksis, der gælder for homøopati i denne medlemsstat på sit område indføre eller bibeholde særlige bestemmelser vedrørende farmakologiske, toksikologiske og kliniske afprøvninger af homøopatiske veterinærlægemidler, som er bestemt for selskabsdyr eller eksotiske dyrearter, der ikke er levnedsmiddelproducerende, og som ikke er omfattet af artikel 17, stk. 1.

I så fald underretter medlemsstaten Kommissionen om de gældende særregler.

Artikel 20

Dette kapitel gælder ikke for immunologiske veterinærlægemidler.

Bestemmelserne i afsnit VI og VII finder også anvendelse på homøopatiske veterinærlægemidler.

KAPITEL 3

Sagsbehandling vedrørende udstedelse af markedsføringstilladelse

Artikel 21

1. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for at sikre, at sagsbehandlingen vedrørende udstedelse af en markedsføringstilladelse ikke varer længere end 210 dage regnet fra indgivelsen af en gyldig ansøgning.

2. Erfarer en medlemsstat, at en ansøgning om godkendelse af et veterinærlægemiddel, der er indgivet, allerede er til behandling i en anden medlemsstat, kan den beslutte at indstille den nærmere behandling af ansøgningen for at afvente evalueringsrapporten fra den anden medlemsstat, som skal udarbejdes i henhold til artikel 25, stk. 4.

Den berørte medlemsstat underretter den anden medlemsstat og ansøgeren om sin beslutning om at indstille den nærmere behandling af den pågældende ansøgning. Så snart den anden medlemsstat har afsluttet behandlingen af ansøgningen og er nået til en afgørelse, sender den den berørte medlemsstat en genpart af sin evalueringsrapport.

Artikel 22

Hvis en medlemsstat i henhold til artikel 12, stk. 3, litra m), underrettes om, at en anden medlemsstat har godkendt et veterinærlægemiddel, som er genstand for en tilladelsesansøgning i den berørte medlemsstat, skal den straks anmode myndighederne i den medlemsstat, som har udstedt tilladelsen, om at fremsende den i artikel 25, stk. 4, omhandlede evalueringsrapport.

Senest 90 dage efter modtagelsen af evalueringsrapporten skal den berørte medlemsstat enten anerkende den første medlemsstats afgørelse og resuméet af produktets egenskaber som godkendt af denne medlemsstat eller, hvis den mener, at der er grund til at formode, at godkendelsen af veterinærlægemidlet kan indebære en risiko for menneskers eller dyrs sundhed eller for miljøet, anvende de procedurer, der er fastsat i artikel 33 til 38.

Artikel 23

Ved behandlingen af en i henhold til artikel 12 og artikel 13, stk. 1, indgiven ansøgning skal medlemsstatens kompetente myndighed:

1. kontrollere det indgivne materiales overensstemmelse med artikel 12 og artikel 13, stk. 1, og på grundlag af de af de sagkyndige i henhold til artikel 15, stk. 2 og 3, udfærdigede rapporter undersøge, om betingelserne for udstedelse af markedsføringstilladelse er opfyldt

2. have mulighed for at lade veterinærlægemidlet, dets råvarer, samt om nødvendigt dets mellemprodukter og andre bestanddele kontrollere af et statsligt laboratorium eller et laboratorium, som er udpeget hertil, og sikre sig, at de kontrolmetoder, der er benyttet af fremstilleren og beskrevet i ansøgningsmaterialet i overensstemmelse med artikel 12, stk. 3, litra i), er tilfredsstillende

3. i påkommende tilfælde kunne kræve, at ansøgeren supplerer materialet med yderligere oplysninger om de i artikel 12 og artikel 13, stk. 1, nævnte faktorer. Når den kompetente myndighed gør brug af denne mulighed, suspenderes de i artikel 21 angivne frister, indtil de krævede yderligere oplysninger er blevet givet. Disse frister suspenderes ligeledes i den tid, der i påkommende tilfælde gives ansøgeren til at afgive mundtlig eller skriftlig forklaring

4. kunne kræve, at ansøgeren indsender stoffer i tilstrækkelige mængder til, at den analytiske påvisningsmetode, han i overensstemmelse med artikel 12, stk. 3, litra h), har foreslået, kan kontrolleres, og til, at den kan anvendes som led i den rutinemæssige kontrol med henblik på påvisning af restkoncentrationer af de pågældende veterinærlægemidler.

Artikel 24

Medlemsstaterne træffer alle de bestemmelser, der er nødvendige for, at

a) de kompetente myndigheder kontrollerer, at fremstillerne og de, der indfører veterinærlægemidler fra tredjelande, er i stand til at gennemføre fremstillingen under overholdelse af de i artikel 12, stk. 3, litra d), indeholdte angivelser og/eller foretage kontrol efter de metoder, der er beskrevet i materialet i henhold til artikel 12, stk. 3, litra i)

b) de kompetente myndigheder i begrundede tilfælde kan give fremstillerne og de, der indfører veterinærlægemidler fra tredjelande, tilladelse til at lade visse dele af fremstillingen og/eller af den i litra a) fastsatte kontrol udføre af tredjemand; i så fald foretages de kompetente myndigheders kontrol også i disse virksomheder.

Artikel 25

1. Ved udstedelsen af markedsføringstilladelsen sender den pågældende medlemsstats kompetente myndighed indehaverenen meddelelse om, at resuméet af produktets egenskaber er godkendt.

2. Den kompetente myndighed træffer alle nødvendige forholdsregler for at sikre, at oplysningerne i resuméet svarer til de oplysninger, der forelå ved udstedelsen af markedsføringstilladelsen eller senere.

3. Den kompetente myndighed sender agenturet en genpart af tilladelsen ledsaget af resuméet af produktets egenskaber.

4. Den kompetente myndighed udarbejder en evalueringsrapport og bemærkninger til ansøgningsmaterialet, for så vidt angår resultaterne af de analytiske, toksikologisk-farmakologiske og kliniske undersøgelser af det berørte veterinærlægemiddel. Evalueringsrapporten ajourføres, så snart der foreligger nye oplysninger af betydning for vurderingen af det berørte veterinærlægemiddels kvalitet, sikkerhed eller virkning.

Artikel 26

1. Markedsføringstilladelse kan gøres betinget af, at indehaveren på beholderen, og/eller den ydre emballage samt på indlægssedlen, såfremt den kræves, giver andre vigtige oplysninger til sikring eller beskyttelse af sundheden, herunder særlige forsigtighedsregler, der skal iagttages under brugen, og andre advarsler, som følger af de i artikel 12, stk. 3, litra j), og artikel 13, stk. 1, omhandlede kliniske og farmakologiske forsøg eller af den erfaring, der er indvundet ved brugen af veterinærlægemidlet, efter at det er bragt på markedet.

2. Tilladelsen kan også ledsages af forpligtelse til at indføre mærkede stoffer i veterinærlægemidlet.

3. Under særlige omstændigheder og efter samråd med ansøgeren kan der udstedes en tilladelse, der er gjort afhængig af visse særlige betingelser, og som skal tages op til fornyet overvejelse hvert år, med det formål:

- at gennemføre yderligere undersøgelser efter udstedelsen af tilladelsen

- at indberette bivirkninger ved veterinærlægemidlet.

Disse særlige afgørelser kan kun træffes af objektive og bevislige grunde.

Artikel 27

1. Indehaveren, skal efter udstedelsen af markedsføringstilladelsen, for så vidt angår de i artikel 12, stk. 3, litra d) og i), omhandlede fremstillings- og kontrolmetoder, tage hensyn til den videnskabelige og tekniske udvikling og indføre de ændringer, der er nødvendige for, at veterinærlægemidlet fremstilles og kontrolleres efter almindeligt anerkendte videnskabelige metoder.

Disse ændringer skal godkendes af den kompetente myndighed i den pågældende medlemsstat.

2. På anmodning af den kompetente myndighed skal indehaveren af markedsføringstilladelsen ligeledes undersøge de analytiske påvisningsmetoder, der er omhandlet i artikel 12, stk. 3, litra h), og foreslå de ændringer, som er nødvendige under hensyn til den tekniske og videnskabelige udvikling.

3. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal straks underrette den kompetente myndighed om eventuelle nye elementer, som kan nødvendiggøre ændringer i de i artikel 12 og artikel 13, stk. 1, omhandlede oplysninger og dokumenter eller af resuméet af produktets egenskaber. Navnlig skal han straks oplyse den kompetente myndighed om eventuelle forbud eller begrænsninger, som den kompetente myndighed i de lande, hvor veterinærlægemidlet markedsføres, indfører, samt om eventuelle alvorlige, uventede bivirkninger hos de pågældende dyr eller hos mennesker.

4. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal føre optegnelse over alle observerede uønskede reaktioner hos dyr eller mennesker. Optegnelserne skal opbevares i mindst fem år og efter anmodning stilles til rådighed for de kompetente myndigheder.

5. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal med henblik på at få meddelt tilladelse omgående underrette de kompetente myndigheder om enhver påtænkt ændring i de i artikel 12 og artikel 13, stk. 1, omhandlede oplysninger og dokumenter.

Artikel 28

Tilladelsen er gyldig i fem år og fornyes for fem år ad gangen, når indehaveren indgiver ansøgning herom mindst tre måneder inden udløbsdatoen, og efter at en ajourføring af de tidligere oplysninger er gennemgået.

Artikel 29

Tilladelsen berører ikke det ansvar efter almindelige retsregler, der påhviler fremstilleren og eventuelt indehaveren af markedsføringstilladelsen.

Artikel 30

Markedsføringstilladelse nægtes, hvis det efter kontrol af de i artikel 12 og artikel 13, stk. 1, anførte oplysninger og dokumenter viser sig:

a) at veterinærlægemidlet er skadeligt ved forskriftsmæssig brug som oplyst ved ansøgningen om tilladelse, eller

b) at veterinærlægemidlet er uden terapeutisk virkning eller at dets virkning af ansøgeren er utilstrækkelig godtgjort for den dyreart, som skal være genstand for behandlingen, eller

c) at veterinærlægemidlet ikke har den angivne kvalitative og kvantitative sammensætning, eller

d) at den af ansøgeren angivne ventetid er utilstrækkelig til, at levnedsmidler fremstillet af det behandlede dyr ikke indeholder restkoncentrationer, som kan være til fare for forbrugernes sundhed, eller er utilstrækkelig godtgjort, eller

e) at veterinærlægemidlet præsenteres til en anvendelse, som er forbudt i henhold til andre fællesskabsbestemmelser.

Så længe der ikke er fællesskabsretlige forskrifter kan de kompetente myndigheder dog nægte veterinærlægemidler tilladelse, hvis dette er nødvendigt for at sikre beskyttelse af den offentlige sundhed, forbrugeren og dyrs sundhed.

Tilladelse nægtes ligeledes, hvis den dokumentation, der forelægges de kompetente myndigheder, ikke er i overensstemmelse med artikel 12, artikel 13, stk. 1, og artikel 15.

KAPITEL 4

Gensidig anerkendelse af tilladelser

Artikel 31

1. For at gøre det lettere for medlemsstaterne at vedtage fælles afgørelser om godkendelse af veterinærlægemidler på grundlag af videnskabelige kvalitets-, sikkerheds- og virkningskriterier og således gennemføre den frie bevægelighed for veterinærlægemidler i Fællesskabet nedsættes der et udvalg for veterinærlægemidler, i det følgende benævnt "udvalget". Udvalget knyttes til agenturet.

2. Ud over de andre opgaver, der tillægges udvalget i henhold til fællesskabsretten, skal det behandle alle spørgsmål, det får forelagt i henhold til dette direktiv, vedrørende udstedelse, ændring, suspension eller tilbagekaldelse af en markedsføringstilladelse. Det kan ligeledes behandle alle spørgsmål angående forsøg med veterinærlægemidler.

3. Udvalget fastsætter selv sin forretningsorden.

Artikel 32

1. Inden indgivelse af en ansøgning om anerkendelse af en markedsføringstilladelse skal indehaveren meddele den medlemsstat, som har udstedt den tilladelse, som ansøgningen bygger på (herefter benævnt referencemedlemsstaten), at der vil blive indgivet en ansøgning i henhold til dette direktiv, og skal underrette medlemsstaten om eventuelle tilføjelser til de oprindelige aktstykker; denne medlemsstat kan fra ansøgeren rekvirere alle oplysninger og dokumenter, som gør det muligt for den at efterprøve, om de indgivne aktstykker er identiske.

Herudover skal indehaveren af markedsføringstilladelsen anmode referencemedlemsstaten, om at udarbejde en evalueringsrapport for det pågældende veterinærlægemiddel eller i givet fald at ajourføre en eksisterende evalueringsrapport. Nævnte medlemsstat udarbejder eller ajourfører evalueringsrapporten senest 90 dage efter modtagelsen af anmodningen.

Samtidig med at ansøgningen indgives i henhold til stk. 2, sender referencemedlemsstaten, evalueringsrapporten til den eller de medlemsstater, der berøres af ansøgningen.

2. Med henblik på efter procedurerne i dette kapitel at opnå anerkendelse i en eller flere medlemsstater af en markedsføringstilladelse, som en medlemsstat har udstedt, indgiver indehaveren af tilladelsen en ansøgning til de kompetente myndigheder i den eller de pågældende medlemsstater ledsaget af de oplysninger og dokumenter, der er omhandlet i artikel 12, artikel 13, stk. 1, artikel 14 og artikel 25. Han attesterer, at disse aktstykker er identiske med dem, referencemedlemsstaten har accepteret, eller angiver, hvor der er sket tilføjelser eller ændringer i dem. I sidstnævnte tilfælde attesterer han, at resuméet af produktets egenskaber som foreslået af ham i henhold til artikel 14 er identisk med det resumé, som referencemedlemsstaten har godkendt i overensstemmelse med artikel 25. Han bekræfter endvidere, at alle aktstykker, der er indgivet i forbindelse med denne procedure, er identiske.

3. Indehaveren af markedsføringstilladelsen underretter agenturet om ansøgningen, giver det oplysning om, hvilke medlemsstater det drejer sig om, og om datoerne for ansøgningens indgivelse og sender det en genpart af den tilladelse, som referencemedlemsstaten har udstedt. Han sender endvidere agenturet genparter af eventuelle markedsføringstilladelser for det pågældende veterinærlægemiddel, som måtte være udstedt af de øvrige medlemsstater, og angiver, om en ansøgning er til behandling i nogen medlemsstat.

4. Bortset fra det særlige tilfælde, der er omhandlet i artikel 33, stk. 1, anerkender hver medlemsstat en markedsføringstilladelse, som er udstedt af referencemedlemsstaten, senest 90 dage efter modtagelsen af ansøgningen og evalueringsrapporten. Den underretter referencemedlemsstaten, de andre af ansøgningen berørte medlemsstater, agenturet og indehaveren af markedsføringstilladelsen herom.

Artikel 33

1. Hvis en medlemsstat mener, at der er grund til at formode, at markedsføringstilladelse for det pågældende veterinærlægemiddel kan indebære en risiko for menneskers eller dyrs sundhed eller for miljøet, underretter den straks ansøgeren, referencemedlemsstaten, de andre af ansøgningen berørte medlemsstater og agenturet herom. Medlemsstaten anfører en detaljeret begrundelse og angiver, hvilke foranstaltninger der måtte kræves for at udbedre eventuelle mangler ved ansøgningen.

2. Alle de berørte medlemsstater skal gøre deres yderste for at nå til enighed om, hvilke foranstaltninger der skal træffes med hensyn til ansøgningen. De giver ansøgeren mulighed for at fremsætte sine synspunkter mundtligt eller skriftligt. Hvis medlemsstaterne imidlertid ikke er nået til enighed inden udløbet af den i artikel 32, stk. 4, omhandlede frist, informerer de straks agenturet med henblik på at forelægge sagen for udvalget for at få den behandlet efter proceduren i artikel 36.

3. Inden for den i artikel 32, stk. 4, omhandlede frist forelægger de berørte medlemsstater udvalget en detaljeret redegørelse for de spørgsmål, der ikke er opnået enighed om, og grundene til denne uenighed. Ansøgeren får udleveret en kopi af disse oplysninger.

4. Så snart ansøgeren har fået meddelelse om, at sagen er forelagt udvalget, sender han dette en kopi af de i artikel 32, stk. 2, omhandlede oplysninger og dokumenter.

Artikel 34

Er et veterinærlægemiddel genstand for flere ansøgninger om markedsføringstilladelse, der er indgivet i henhold til artikel 12, artikel 13, stk. 1, og artikel 14, og har en række medlemsstater vedtaget indbyrdes afvigende afgørelser om tilladelse, suspension eller tilbagetrækning af denne kan en medlemsstat eller Kommissionen eller indehaveren af markedsføringstilladelsen indbringe sagen for udvalget for at få den behandlet efter proceduren i artikel 36.

Den berørte medlemsstat eller indehaveren af markedsføringstilladelsen eller Kommissionen angiver klart, hvilket spørgsmål der er forelagt udvalget til behandling, og underretter i givet fald indehaveren herom.

Medlemsstaterne og indehaveren af markedsføringstilladelsen sender udvalget alle tilgængelige oplysninger om den pågældende sag.

Artikel 35

Medlemsstaterne eller Kommissionen eller ansøgeren eller indehaveren af en tilladelse kan i særlige tilfælde af interesse for Fællesskabet indbringe spørgsmålet for udvalget for at få det behandlet efter proceduren i artikel 36, inden der træffes afgørelse om en ansøgning, en suspension eller en tilbagekaldelse af en markedsføringstilladelse eller om en hvilken som helst anden ændring i betingelserne for en markedsføringstilladelse, der forekommer påkrævet navnlig under hensyntagen til oplysninger, der er indsamlet i henhold til afsnit VII.

Den berørte medlemsstat eller Kommissionen angiver klart, hvilket spørgsmål der er forelagt udvalget til behandling, og underretter indehaveren af markedsføringstilladelsen herom.

Medlemsstaterne og indehaveren af markedsføringstilladelsen sender udvalget alle tilgængelige oplysninger om den pågældende sag.

Artikel 36

1. Når der henvises til proceduren i denne artikel, behandler udvalget den pågældende sag og afgiver begrundet udtalelse inden for en frist på 90 dage efter, at det har fået sagen forelagt.

I de tilfælde, der forelægges udvalget i henhold til artikel 34 og 35, kan denne frist dog forlænges med yderligere 90 dage.

I hastetilfælde kan udvalget på forslag af formanden fastsætte en kortere frist.

2. Til behandling af sagen kan udvalget udpege et af sine medlemmer til rapportør. Udvalget kan ligeledes udpege uafhængige eksperter, som skal rådgive det om bestemte spørgsmål. Når udvalget udpeger eksperter, definerer det deres opgaver og fastsætter en tidsfrist for udførelsen af disse opgaver.

3. I de i artikel 33 og 34 omhandlede tilfælde giver udvalget inden afgivelse af sin udtalelse indehaveren af markedsføringstilladelsen mulighed for at fremsætte skriftlige eller mundtlige forklaringer.

I det i artikel 35 omhandlede tilfælde kan indehaveren af markedsføringstilladelsen anmodes om at udtale sig mundtligt eller skriftligt.

Hvis udvalget finder det hensigstmæssigt, kan det indbyde en hvilken som helst anden person til at fremlægge oplysninger om den sag, det har til behandling.

Udvalget kan suspendere den i stk. 1 omhandlede frist for at give indehaveren af markedsføringstilladelsen mulighed for at forberede sine forklaringer.

4. Agenturet underretter straks indehaveren af markedsføringstilladelsen herom, hvis udvalgets udtalelse går ud på:

- at ansøgningen ikke opfylder godkendelseskriterierne, eller

- at resuméet af produktets egenskaber som foreslået af ansøgeren i henhold til artikel 14 bør ændres, eller

- at tilladelsen bør gøres afhængig af visse betingelser, dvs. betingelser, der anses for at være af afgørende betydning for en sikker og effektiv brug af veterinærlægemidlet, herunder lægemiddelovervågning, eller

- at en markedsføringstilladelse bør suspenderes, ændres eller tilbagekaldes.

Senest 15 dage efter modtagelsen af udtalelsen kan indehaveren skriftligt meddele agenturet, at han agter at appellere afgørelsen. I så fald sender han agenturet en detaljeret begrundelse for sin appel senest 60 dage efter modtagelsen af udtalelsen. Senest 60 dage efter modtagelsen af begrundelsen for appellen overvejer udvalget, om dets udtalelse skal revideres, og udvalgets konklusioner vedrørende appellen vedlægges den i stk. 5 omhandlede evalueringsrapport.

5. Senest 30 dage efter, at udvalget har vedtaget sin endelige udtalelse, sender agenturet denne til Kommissionen, medlemsstaterne og indehaveren af markedsføringstilladelsen sammen med en rapport med en redegørelse for vurderingen af veterinærlægemidlet og begrundelsen for dets konklusioner.

Hvis en udtalelse støtter udstedelse eller opretholdelse af en tilladelse til markedsføring af det pågældende veterinærlægemiddel, vedlægges udtalelsen følgende dokumenter:

a) et udkast til resumé af produktets egenskaber som omhandlet i artikel 14; dette afspejler om nødvendigt forskellene i de veterinære forhold i medlemsstaterne

b) eventuelle betingelser for udstedelse af tilladelsen som omhandlet i stk. 4.

Artikel 37

Senest 30 dage efter modtagelsen af udtalelsen udarbejder Kommissionen et udkast til den afgørelse, der skal træffes vedrørende ansøgningen, under hensyn til fællesskabsretten.

Hvis der i henhold til udkastet til afgørelse skal udstedes en markedsføringstilladelse, vedføjes de i artikel 36, stk. 5, andet afsnit, litra a) og b), omhandlede dokumenter som bilag.

Hvis udkastet til afgørelse undtagelsesvis ikke er i overensstemmelse med agenturets udtalelse, vedføjer Kommissionen som bilag en nøje redegørelse for årsagerne til forskellene.

Udkastet til afgørelse sendes til medlemsstaterne og ansøgeren.

Artikel 38

1. En endelig afgørelse om ansøgningen træffes efter proceduren i artikel 89, stk. 2.

2. Forretningsordenen for det stående udvalg, der nedsættes ved artikel 89, stk. 1, tilpasses for at tage hensyn til de opgaver, der påhviler det i henhold til dette kapitel.

Disse tilpasninger indebærer følgende:

- bortset fra de tilfælde, der er omhandlet i artikel 37, tredje afsnit, afgiver det stående udvalg skriftlig udtalelse

- den enkelte medlemsstat får mindst 28 dage til at sende Kommissionen skriftlige bemærkninger vedrørende udkastet til afgørelse

- den enkelte medlemsstat har mulighed for skriftligt at kræve, at udkastet til afgørelse drøftes i det stående udvalg, idet den udførligt begrunder sit krav.

Når de skriftlige bemærkninger fra en medlemsstat efter Kommissionens opfattelse rejser vigtige nye videnskabelige eller tekniske spørgsmål, som ikke er berørt i agenturets udtalelse, afbryder formanden proceduren og sender ansøgningen tilbage til agenturet til yderligere overvejelse.

Kommissionen vedtager de nødvendige gennemførelsesbestemmelser til dette stykke efter proceduren i artikel 89, stk. 2.

3. Den i stk. 1 omhandlede afgørelse rettes til de medlemsstater, der er berørt af sagen, og meddeles til indehaveren af markedsføringstilladelsen. Medlemsstaterne udsteder eller tilbagekalder en markedsføringstilladelse eller foretager sådanne ændringer i betingelserne for en markedsføringstilladelse, som måtte være nødvendige af hensyn til afgørelsen, senest 30 dage efter, at denne er meddelt. De underretter Kommissionen og agenturet herom.

Artikel 39

1. Enhver ansøgning fra indehaveren af markedsføringstilladelsen om at ændre en markedsføringstilladelse, som er udstedt i henhold til bestemmelserne i dette kapitel, forelægges alle de medlemsstater, som tidligere har godkendt det pågældende veterinærlægemiddel.

Kommissionen vedtager i samråd med agenturet de nødvendige foranstaltninger for gennemgang af ændringer i betingelserne i en markedsføringstilladelse.

Disse foranstaltninger skal omfatte et meddelelsessystem eller administrative procedurer vedrørende mindre ændringer samt en præcis definition af begrebet "mindre ændring".

Disse foranstaltninger vedtages af Kommissionen i form af en gennemførelsesforordning efter proceduren i artikel 89, stk. 2.

2. I tilfælde hvor Kommissionen forelægges en voldgifts sag, finder proceduren i artikel 36, 37 og 38 tilsvarende anvendelse på ændringer i markedsføringstilladelser.

Artikel 40

1. Finder en medlemsstat det nødvendigt at ændre betingelserne i en markedsføringstilladelse, der er udstedt i henhold til bestemmelserne i dette afsnit, eller at suspendere eller tilbagekalde den for at beskytte menneskers eller dyrs sundhed eller miljøet, indbringer den straks sagen for agenturet for at få den behandlet efter procedurerne i artikel 36, 37 og 38.

2. Uanset bestemmelserne i artikel 35 kan medlemsstaterne undtagelsesvis, når det af hensyn til menneskers eller dyrs sundhed eller til miljøet er påkrævet, at der handles hurtigt, indtil en endelig afgørelse er vedtaget, suspendere markedsføringen og anvendelsen af det pågældende lægemiddel på deres område. De underretter senest den følgende arbejdsdag Kommissionen og de øvrige medlemsstater om begrundelsen herfor.

Artikel 41

Artikel 39 og 40 finder tilsvarende anvendelse på veterinærlægemidler, der er godkendt af medlemsstater på grundlag af en udtalelse fra udvalget, som er afgivet i henhold til artikel 4 i direktiv 87/22/EØF inden den 1. januar 1995.

Artikel 42

1. Agenturet offentliggør en årsrapport om anvendelsen af procedurerne i dette kapitel og sender Europa-Parlamentet og Rådet denne rapport til underretning.

2. Inden den 1. januar 2001 offentliggør Kommissionen en detaljeret rapport om anvendelsen af procedurerne i dette kapitel og foreslår eventuelle ændringer, som måtte være nødvendige til forbedring af anvendelsen af disse procedurer.

Rådet træffer på de i traktaten fastsatte betingelser afgørelse om Kommissionens forslag senest et år efter forelæggelsen.

Artikel 43

Bestemmelserne i artikel 31 til 38 finder ikke anvendelse på homøopatiske veterinærlægemidler som omhandlet i artikel 19, stk. 2.

AFSNIT IV

FREMSTILLING OG INDFØRSEL

Artikel 44

1. Medlemsstaterne træffer de nødvendige forholdsregler til, at fremstillingen af veterinærlægemidler på deres område gøres betinget af en tilladelse. Denne tilladelse til fremstilling kræves, selv om de fremstillede veterinærlægemidler er beregnet til udførsel.

2. Den i stk. 1 omhandlede tilladelse kræves både for den fuldstændige og for den delvise fremstilling, samt for processerne i forbindelse med opdeling, indpakning og præsentation.

Denne tilladelse kræves dog ikke for forarbejdning, opdelinger og ændringer af indpakning eller præsentation, for så vidt disse processer udelukkende udføres med henblik på detailudlevering ved farmaceuter på et apotek eller ved andre personer, der i henhold til loven i medlemsstaterne har tilladelse til at udføre de omtalte processer.

3. Den i stk. 1 omhandlede tilladelse kræves også for indførsler fra tredjelande til en medlemsstat, og med henblik herpå finder dette afsnit og artikel 83 anvendelse på sådanne indførsler på samme måde, som de finder anvendelse på fremstilling.

Medlemsstaterne træffer de nødvendige forholdsregler til, at veterinærlægemidler, der indføres på deres område fra tredjelande, og som er bestemt for en anden medlemsstat, ledsages af en kopi af den i stk. 1 omtalte tilladelse.

Artikel 45

For at opnå fremstillingstilladelsen skal ansøgeren godtgøre, at han mindst opfylder følgende krav:

a) nærmere angive, hvilke veterinærlægemidler og dispenseringsformer, der skal fremstilles og/eller indføres, samt stedet for deres fremstilling og/eller kontrol

b) til fremstilling eller indførsel af dem råde over lokaler, teknisk udstyr og kontrolmuligheder, der er egnede og tilstrækkelige, og som opfylder de lovmæssige krav, som den pågældende medlemsstat stiller, såvel med hensyn til fremstilling og kontrol som med hensyn til opbevaring af lægemidlerne, alt under hensyntagen til artikel 24

c) have mindst én person, der er sagkyndig i henhold til artikel 52, til rådighed.

Ansøgeren skal forsyne sin ansøgning med beviser for, at han opfylder disse krav.

Artikel 46

1. Medlemsstatens kompetente myndighed meddeler først fremstillingstilladelsen efter at have sikret sig, ved en undersøgelse foretaget af dens repræsentanter, at de i henhold til artikel 45 givne oplysninger er korrekte.

2. For at sikre overholdelsen af de i artikel 45 fastsatte betingelser kan der til tilladelsen knyttes visse forpligtelser, der pålægges enten ved dens udstedelse eller på et senere tidspunkt.

3. Tilladelsen gælder kun for de i ansøgningen anførte lokaler samt for de i samme ansøgning anførte veterinærlægemidler og dispenseringsformer.

Artikel 47

Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for at sikre, at sagsbehandlingen vedrørende fremstillingstilladelsen ikke overskrider 90 dage regnet fra datoen for den kompetente myndigheds modtagelse af ansøgningen.

Artikel 48

Såfremt indehaveren af fremstillingstilladelsen anmoder om ændring af en af de i artikel 45, stk. 1, litra a) og b), omhandlede oplysninger, må sagsbehandlingen vedrørende denne anmodning ikke vare længere end 30 dage. Denne frist kan i særlige tilfælde forlænges til 90 dage.

Artikel 49

Medlemsstatens kompetente myndighed kan af ansøgeren kræve yderligere oplysninger for så vidt angår de i henhold til artikel 45 indhentede oplysninger samt for så vidt angår den i artikel 52 omhandlede sagkyndige person; når den kompetente myndighed gør brug af denne mulighed, suspenderes de i artikel 47 og 48 fastsatte frister, indtil de krævede yderligere oplysninger er tilvejebragt.

Artikel 50

Indehaveren af fremstillingstilladelsen er forpligtet til mindst:

a) at råde over personale, der opfylder de i den pågældende medlemsstat gældende lovmæssige krav, både med hensyn til fremstilling og kontrol

b) kun at udlevere de tilladte veterinærlægemidler i overensstemmelse med de pågældende medlemsstaters lovgivning

c) på forhånd at underrette de kompetente myndigheder om enhver ændring, han måtte ønske at foretage i en af de i henhold til artikel 45 givne oplysninger; de kompetente myndigheder underrettes dog omgående i tilfælde af uforudset udskiftning af den i artikel 52 omhandlede sagkyndige person

d) til enhver tid at give repræsentanter for den pågældende medlemsstats kompetente myndigheder adgang til sine lokaler

e) at sætte den i artikel 52 omhandlede sagkyndige person i stand til at udføre sin opgave, navnlig ved at stille alle nødvendige midler til hans rådighed

f) at overholde de principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for veterinærlægemidler, som er fastlagt ved fællesskabsretten

g) at føre nøjagtige optegnelser over alle veterinærlægemidler, som han har leveret, herunder prøver, i overensstemmelse med lovgivningen i bestemmelseslandet. Mindst følgende oplysninger skal noteres for hver transaktion, hvad enten den sker mod vederlag eller ej:

- dato

- veterinærlægemidlets benævnelse

- leveret mængde

- modtagerens navn og adresse

- partiets nummer.

Disse optegnelser skal i kontroløjemed holdes til rådighed for de kompetente myndigheder i mindst tre år.

Artikel 51

De principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for veterinærlægemidler, som er omhandlet i artikel 50, litra f), vedtages i form af et direktiv i overensstemmelse med proceduren i artikel 89, stk. 2.

Detaljerede retningslinjer, som er i overensstemmelse med de nævnte principper, offentliggøres af Kommissionen og revideres efter behov for at tage hensyn til den videnskabelige og tekniske udvikling.

Artikel 52

1. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for at sikre, at indehaveren af fremstillingstilladelsen til stadighed råder over mindst en sagkyndig person, der opfylder de i artikel 53 fastsatte betingelser, og som især er ansvarlig for udførelsen af de i artikel 55 definerede opgaver.

2. Hvis indehaveren af tilladelsen personlig opfylder de i artikel 53 fastlagte betingelser, kan han selv påtage sig det i stk. 1 omhandlede ansvar.

Artikel 53

1. Medlemsstaterne drager omsorg for, at den i artikel 52 omhandlede sagkyndige person opfylder de i stk. 2 og 3 omhandlede mindstekrav til kvalifikationer.

2. Den sagkyndige skal være i besiddelse af et eksamensbevis, certifikat eller andet kvalifikationsbevis for et universitetsstudium - eller et studium, som af den pågældende medlemsstat anerkendes som svarende hertil - omfattende mindst fire års teoretisk og praktisk undervisning i en af følgende videnskabelige discipliner: farmaci, lægevidenskab, veterinærvidenskab, kemi, farmaceutisk kemi og teknologi samt biologi.

Dog kan minimumsvarigheden af universitetsstudiet være på tre et halvt år, hvis det efterfølges af en teoretisk og praktisk uddannelse, afsluttet med en eksamen på universitetsniveau, af en varighed på mindst et år og omfattende en praktikanttid på mindst seks måneder i et apotek, der er åbent for offentligheden.

Hvis der i en medlemsstat samtidig findes to universitetsuddannelser eller to studier, som af den pågældende stat anerkendes som dækkende hinanden, hvoraf den ene strækker sig over fire år og den anden over tre år, anses eksamensbeviset, certifikatet eller andet kvalifikationsbevis for den treårige universitetsuddannelse - eller den uddannelse, der anerkendes som svarende hertil - for at opfylde det i første afsnit omhandlede krav om varighed, for så vidt eksamensbeviserne, certifikaterne eller andre kvalifikationsbeviser for de to studier af den pågældende stat anerkendes som havende samme værdi.

Studiet omfatter teoretisk og praktisk undervisning, der mindst omfatter følgende grundfag:

- eksperimentalfysik

- almen og uorganisk kemi

- organisk kemi

- analytisk kemi

- farmaceutisk kemi, herunder lægemiddelanalyse

- almindelig og anvendt biokemi (medicinsk)

- fysiologi

- mikrobiologi

- farmakologi

- farmaceutisk teknologi

- toksikologi

- farmakognosi (studiet af sammensætningen og virkningerne af de virksomme stoffer i naturprodukter af vegetabilsk eller animalsk oprindelse).

Undervisningen i disse fag skal gives på en sådan måde, at den pågældende bliver i stand til at opfylde de i artikel 55 nærmere angivne forpligtelser.

I det omfang visse eksamensbeviser, certifikater eller andre kvalifikationsbeviser, som er nævnt i første afsnit, ikke opfylder de i dette stykke nævnte kriterier, sikrer medlemsstatens kompetente myndigheder sig, at den pågældende i disse fag aflægger bevis for fyldestgørende kundskaber for så vidt angår fremstilling og kontrol af veterinærlægemidler.

3. Den sagkyndige person skal have praktisk erfaring i mindst to år i en eller flere virksomheder med fremstillingstilladelse omfattende kvalitativ analyse af lægemidler, kvantitativ analyse af virksomme stoffer samt den nødvendige afprøvning og kontrol til sikring af lægemidlernes kvalitet.

Varigheden af den praktiske erfaring kan afkortes med et år, hvis universitetsuddannelsen strækker sig over mindst fem år, og med halvandet år, hvis studiet strækker sig over mindst seks år.

Artikel 54

1. En person, der i en medlemsstat udøver den i artikel 52 omhandlede persons virksomhed på tidspunktet for iværksættelsen af direktiv 81/851/EØF uden at opfylde bestemmelserne i artikel 53, er kvalificeret til i denne stat fortsat at udøve denne virksomhed.

2. Indehaveren af et eksamensbevis, certifikat eller andet kvalifikationsbevis for fuldført universitetsstudium - eller et studium, der af den pågældende medlemsstat anerkendes som svarende hertil - inden for en videnskabelig disciplin, som kvalificerer den pågældende til at udøve den i artikel 52 omhandlede persons virksomhed i overensstemmelse med denne stats lovgivning, kan - når han har begyndt sin uddannelse før den 9. oktober 1981 - anses for kvalificeret til i denne medlemsstat at påtage sig den i artikel 52 omhandlede persons hverv, forudsat at han tidligere, før den 9. oktober 1991, i mindst to år direkte under den i artikel 52 omhandlede persons ledelse har udøvet tilsynsvirksomhed for fremstilling og/eller udført kvalitativ og kvantitativ analyse af de virksomme stoffer samt de prøver og den kontrol, der er nødvendig for at sikre kvaliteten af veterinærlægemidlerne, i en eller flere virksomheder, der har opnået fremstillingstilladelse.

Når den pågældende har opnået den praktiske erfaring, der er omhandlet i første afsnit, før den 9. oktober 1971, forlanges der et ekstra års praktisk erfaring svarende til de betingelser, der er omhandlet i første afsnit; denne supplerende praktiske erfaring skal være opnået umiddelbart inden udøvelsen af disse aktiviteter.

Artikel 55

1. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for at sikre, at den i artikel 52 omhandlede sagkyndige person, uanset hans forhold til indehaveren af fremstillingstilladelsen, inden for rammerne af de i artikel 56 omhandlede procedurer er ansvarlig for overvågelsen af:

a) at ethvert parti veterinærlægemidler, der er fremstillet i den pågældende medlemsstat, er fremstillet og kontrolleret i overensstemmelse med den gældende lovgivning i denne medlemsstat og under iagttagelse af de ved meddelelsen af markedsføringstilladelsen godkendte betingelser

b) at ethvert særskilt fremstillet parti af veterinærlægemidler, der er importeret fra tredjelande, i importmedlemsstaten har været underkastet en fuldstændig kvalitativ analyse, en kvantitativ analyse af i det mindste alle virksomme stoffer og enhver anden prøve eller kontrol, der er nødvendig for at sikre kvaliteten af veterinærlægemidlerne under iagttagelse af de ved meddelelsen af markedsføringstilladelsen godkendte betingelser.

Partier af veterinærlægemidler, som således er kontrolleret i en medlemsstat, fritages for ovennævnte kontrol, når de markedsføres i en anden medlemsstat ledsaget af kontrolbeviser, underskrevet af den sagkyndige person.

2. I de tilfælde, hvor veterinærlægemidler importeres fra et tredjeland, og Fællesskabet har truffet egnede foranstaltninger med eksportlandet for at sikre, at fremstilleren af veterinærlægemidlet anvender standarder for god fremstillingspraksis, der mindst svarer til de af Fællesskabet fastsatte standarder, og for at sikre, at den under stk. 1, første afsnit, litra b), omhandlede kontrol er foretaget i eksportlandet, kan den sagkyndige person fritages for ansvar for at udøve denne kontrol.

3. I alle tilfælde, og navnlig når veterinærlægemidlerne udbydes til salg, skal den sagkyndige person i en dertil bestemt journal eller et tilsvarende dokument attestere, at hvert særskilt fremstillet parti opfylder bestemmelserne i denne artikel; denne journal eller det tilsvarende dokument skal ajourføres, efterhånden som arbejdsprocesserne afsluttes, og stilles til rådighed for de kompetente myndigheders repræsentanter i en periode, der er i overensstemmelse med den pågældende medlemsstats bestemmelser, dog i mindst fem år.

Artikel 56

Medlemsstaterne sikrer ved egnede administrative foranstaltninger eller ved bestemmelser for faglig adfærd, at den i henhold til artikel 52 sagkyndige person overholder sine forpligtelser.

Medlemsstaterne kan bestemme, at denne person midlertidigt suspenderes, hvis der indledes en administrativ eller disciplinær procedure imod ham for pligtforsømmelse.

Artikel 57

Bestemmelserne i nærværende afsnit gælder for homøopatiske veterinærlægemidler.

AFSNIT V

ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

Artikel 58

1. Beholdere og ydre emballage til veterinærlægemidler skal være forsynet med følgende letlæselige oplysninger, som skal være i overensstemmelse med de oplysninger og dokumenter, der er forelagt i henhold til artikel 12 og artikel 13, stk. 1, og godkendt af de kompetente myndigheder:

a) veterinærlægemidlets benævnelse, som kan være enten et særnavn eller en fællesbenævnelse ledsaget af et varemærke eller fremstillerens navn, eller en videnskabelig benævnelse eller formel ledsaget af et varemærke eller fremstillerens navn.

Når det særlige navn for et veterinærlægemiddel, der kun indeholder ét virksomt stof, er et særnavn, skal dette ledsages af en tydelig angivelse af den af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede internationale fællesbenævnelse, hvor en sådan findes, eller hvis den ikke findes, af den gængse fællesbenævnelse

b) oplysning om den kvalitative og kvantitative sammensætning af virksomme stoffer angivet pr. dosisenhed eller alt efter dispenseringsform for en bestemt mængde eller vægt, under anvendelse af de af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede internationale fællesbenævnelser, hvor sådanne findes, eller hvis de ikke findes, de gængse fællesbenævnelser

c) fabrikationspartiets nummer

d) markedsføringstilladelsens nummer

e) navn eller firma og bopæl eller hjemsted for indehaveren af markedsføringstilladelsen og i givet fald for fremstilleren

f) de dyrearter, til hvilke veterinærlægemidlet er bestemt, samt anvendelsesmåde og indgiftsvej

g) ventetiden, også selv om denne er lig nul, for veterinærlægemidler, som gives til levnedsmiddelproducerende dyr

h) angivelse af sidste anvendelsesdato i klart sprog

i) eventuelle særlige forsigtighedsregler ved opbevaring

j) eventuelle særlige forholdsregler ved bortskaffelse af ubrugte lægemidler eller affald, der stammer fra lægemidler

k) eventuelt de i henhold til artikel 26, stk. 1, påbudte oplysninger

l) påskriften "til veterinær brug".

2. Dispenseringsformen og indholdsangivelsen efter vægt, rumfang eller dosisenhed behøver kun at være angivet på den ydre emballage.

3. For så vidt de vedrører den kvalitative og kvantitative sammensætning af virksomme stoffer i veterinærlægemidler, finder bestemmelserne i bilag I, 1. del, afdeling A, anvendelse på de under stk. 1, litra b), omhandlede oplysninger.

4. De i henhold til stk. 1, litra f) til l), foreskrevne oplysninger skal på den ydre emballage og på beholderen være affattet på det eller de sprog, som anvendes i det land, hvor lægemidlet bringes i handelen.

Artikel 59

1. For så vidt angår ampuller skal de i artikel 58, stk. 1, anførte oplysninger påføres den ydre emballage. Beholderen behøver derimod kun at være forsynet med følgende oplysninger:

- veterinærlægemidlets benævnelse

- mængden af virksomme stoffer

- indgiftsvejen

- fabrikationspartiets nummer

- seneste anvendelsesdato

- påskriften "til veterinær brug".

2. Med hensyn til sådanne andre mindre beholdere end ampuller, som kun indeholder en enkelt dosis, og på hvilke det er umuligt at anføre de i stk. 1 omhandlede oplysninger, gælder bestemmelserne i artikel 58, stk. 1, 2 og 3, kun for den ydre emballage.

3. De i henhold til stk. 1, tredje og sjette led, foreskrevne oplysninger skal på den ydre emballage og på beholderen være affattet på det eller de sprog, som anvendes i det land, hvor lægemidlet bringes i handelen.

Artikel 60

Såfremt der ikke findes nogen ydre emballage, skal samtlige i artikel 58 og 59 for den ydre emballage foreskrevne oplysninger være anført på beholderen.

Artikel 61

1. En indlægsseddel skal vedføjes et veterinærlægemiddels salgspakning, medmindre alle de i denne artikel krævede oplysninger er angivet på beholderen og den ydre emballage. Medlemsstaterne træffer de nødvendige forholdsregler til at sikre, at indlægssedlen kun vedrører veterinærlægemidlet, som den er vedføjet. Indlægssedlen skal affattes på det eller de officielle sprog i den medlemsstat, hvor lægemidlet markedsføres.

2. Denne indlægsseddel skal mindst indeholde følgende oplysninger, som skal være i overensstemmelse med de oplysninger og dokumenter, der er forelagt i henhold til artikel 12 og artikel 13, stk. 1, og godkendt af de kompetente myndigheder:

a) navn eller firma og bopæl eller hjemsted for indehaveren af markedsføringstilladelsen og i givet fald for fremstilleren

b) veterinærlægemidlets benævnelse samt den kvalitative og kvantitative sammensætning af virksomme stoffer.

De af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede internationale fælles benævnelser skal anvendes i alle tilfælde, hvor sådanne findes

c) terapeutiske indikationer

d) kontraindikationer og bivirkninger, i det omfang sådanne oplysninger er nødvendige for anvendelsen af veterinærlægemidlet

e) de dyrearter, for hvilke veterinærlægemidlet er bestemt, dosering i forhold til disse arter, anvendelsesområde, herunder indgiftsvej og eventuelt angivelser for korrekt anvendelse

f) ventetiden, også selv om denne er lig nul, for veterinærlægemidler, som gives til levnedsmiddelproducerende dyr

g) eventuelt særlige forsigtighedsregler ved opbevaring

h) eventuelt de i henhold til artikel 26, stk. 1, påbudte oplysninger

i) i givet fald særlige forholdsregler ved bortskaffelse af ubrugte lægemidler eller affald, der stammer fra lægemidler.

3. De i stk. 2 nævnte oplysninger affattes på det eller de sprog, som anvendes i det land, hvor lægemidlet bringes i handelen. Øvrige oplysninger skal holdes klart adskilt fra disse oplysninger.

Artikel 62

Overholdes bestemmelserne i dette afsnit ikke, kan medlemsstaternes kompetente myndigheder, såfremt en opfordring til rette vedkommende har været uden resultat, suspendere eller tilbagekalde markedsføringstilladelsen.

Artikel 63

Medlemsstaternes forskrifter om betingelserne for udlevering til publikum, om angivelse af priser på veterinærlægemidler og om industriel ejendomsret berøres ikke af bestemmelserne i dette afsnit.

Artikel 64

1. Med forbehold af stk. 2, skal homøopatiske veterinærlægemidler etiketteres i overensstemmelse med bestemmelserne i dette afsnit og på etiketten med klar og læselig skrift bære påskriften "homøopatisk lægemiddel til veterinær brug".

2. Etiketten og en eventuel indlægsseddel til de lægemidler, der omhandles i artikel 17, stk. 1, må og skal foruden angivelse på meget synlig måde af betegnelsen "homøopatisk veterinærlægemiddel, hvis terapeutiske indikation ikke er attesteret" kun indeholde følgende oplysninger:

- stammens/stammernes videnskabelige benævnelse fulgt af fortyndingsgraden ved anvendelse af symbolerne i den anvendte farmakopé som omhandlet i artikel 1, nr. 8

- navn og adresse på indehaveren af markedsføringstilladelsen og i givet fald på fabrikanten

- anvendelsesmåde og, om nødvendigt, indgiftsmåde

- angivelse af sidste anvendelsesdato i klart sprog (måned/år)

- dipenseringsform

- indholdet af salgsemballagen

- eventuelle særlige forsigtighedsregler, der skal iagttages ved opbevaringen

- målarter

- en særlig advarsel, hvis lægemidlet kræver det

- fabrikationspartiets nummer

- registreringsnummer.

AFSNIT VI

BESIDDELSE, ENGROSFORHANDLING OG UDLEVERING AF VETERINÆRLÆGEMIDLER

Artikel 65

1. Medlemsstaterne træffer de nødvendige foranstaltninger til, at engrosforhandling af veterinærlægemidler gøres betinget af en tilladelse, og til at sikre, at den tid, der medgår til behandling af en ansøgning om tilladelse, ikke overstiger 90 dage regnet fra den dag, hvor den kompetente myndighed modtager ansøgningen.

Medlemsstaterne kan undtage levering af små mængder af veterinærlægemidler fra én detailhandler til en anden fra definitionen af engrosforhandling.

2. For at opnå forhandlingstilladelsen skal ansøgeren råde over personale med tekniske kvalifikationer, egnede og tilstrækkelige lokaler og egnet og tilstrækkeligt udstyr, der opfylder de krav, der i den pågældende medlemsstat stilles til oplagring og håndtering af veterinærlægemidlerne.

3. Indehaveren af forhandlingstilladelsen skal føre og opbevare nøjagtige optegnelser, som for alle ind- og udgående transaktioner skal omfatte mindst følgende oplysninger:

a) dato

b) præcis angivelse af veterinærlægemidlet

c) fabrikationspartiets nummer, sidste anvendelsesdato

d) modtagne eller leverede mængder

e) navn og adresse på leverandør eller modtager.

Mindst én gang årligt skal der foretages en nøjagtig gennemgang, hvor fortegnelsen over ind- og udgåede lægemidler skal sammenholdes med lagerbeholdningen og en rapport udarbejdes om eventuelle uoverensstemmelser.

Denne opgørelse skal i kontroløjemed holdes til rådighed for de kompetente myndigheder i mindst tre år.

4. Medlemsstaterne træffer de nødvendige forholdsregler til at sikre, at engrosforhandlere kun leverer veterinærlægemidler til personer, som har tilladelse til detailforhandling i overensstemmelse med artikel 66, eller til andre personer, der har behørig tilladelse til at modtage veterinærlægemidler fra engrosforhandlere.

Artikel 66

1. Medlemsstaterne træffer de nødvendige forholdsregler til at sikre, at detailsalg af veterinærlægemidler kun foretages af personer, der ifølge lovgivningen i den pågældende medlemsstat har tilladelse til at foretage et sådant salg.

2. Enhver person, der i henhold til stk. 1 har tilladelse til at sælge veterinærlægemidler, skal føre nøjagtige optegnelser, og for alle ind- og udgående transaktioner skal følgende oplysninger noteres:

a) dato

b) præcis angivelse af veterinærlægemidlet

c) fabrikationspartiets nummer

d) modtagne eller leverede mængder

e) navn og adresse på leverandør eller modtager

f) den eventuelle ordinerende dyrlæges navn og adresse og en kopi af recepten.

Mindst én gang årligt skal der foretages en nøjagtig gennemgang, hvor ind- og udgåede lægemidler skal afstemmes med lagerbeholdningen og en rapport udarbejdes om eventuelle uoverensstemmelser.

Rapporterne skal i kontroløjemed holdes til rådighed for de kompetente myndigheder i tre år.

3. Medlemsstaterne kan lempe antallet af krav vedrørende den i stk. 2 omhandlede detaljerede dokumentation. Kravene kan dog ikke fraviges, når der er tale om veterinærlægemidler, som er beregnet til behandling af levnedsmiddelproducerende dyr, og som kun udleveres efter dyrlægerecept, eller for hvilke en ventetid skal overholdes.

4. Senest den 1. januar 1992 skal medlemsstaterne tilsende Kommissionen en liste over de disponible veterinærlægemidler, der kan fås uden recept.

Efter at have gjort sig bekendt med medlemsstaternes meddelelser undersøger Kommissionen om der er grund til at foreslå passende foranstaltninger med henblik på udarbejdelse af en fællesskabsliste for sådanne lægemidler.

Artikel 67

Uden at det berører strengere fællesskabsregler eller nationale regler for udlevering af veterinærlægemidler og for at beskytte menneskers og dyrs sundhed kræves der recept for, at følgende veterinærlægemidler kan udleveres til offentligheden:

a) lægemidler, for hvilke der gælder officielle begrænsninger for leveringen eller anvendelsen, f.eks.

- begrænsninger på grund af gennemførelsen af de relevante FN-konventioner om ulovlig handel med euforiserende og psykotrope stoffer

- begrænsninger på grund af EF-bestemmelser

b) lægemidler, med hensyn til hvilke dyrlægen skal træffe særlige forholdsregler for at undgå enhver unødig risiko for:

- de arter, præparatet er beregnet for

- den person, som indgiver dyret lægemidlet

- forbrugeren af levnedsmidler, der er fremstillet af de behandlede dyr, og

- miljøet

c) lægemidler, som er beregnet til behandling af sygdomsforløb, som forudsætter en nøjagtig forudgående diagnose, eller hvis brug kan give virkninger, som vanskeliggør eller griber ind i senere diagnoser eller behandlinger

d) receptpligtige præparater til dyr.

Desuden kræves der recept for nye veterinærlægemidler, der indeholder et virksomt stof, hvis anvendelse i veterinærlægemidler er blevet tilladt for mindre end fem år siden, medmindre de kompetente myndigheder under hensyntagen til de oplysninger og detaljer, som ansøgeren har givet, eller til den erfaring, der er indhentet ved anvendelse af lægemidlet i praksis, har sikret sig, at ingen af de kriterier, der er omhandlet i første afsnit, finder anvendelse.

Artikel 68

1. Medlemsstaterne træffer de nødvendige foranstaltninger til at sikre, at kun personer, der er bemyndiget dertil i henhold til deres nationale lovgivning, er i besiddelse af eller råder over veterinærlægemidler eller stoffer, der kan anvendes som veterinærlægemidler, og som frembyder stofskiftestimulerende, antiinfektiøse, antiparasitære, antiinflammatoriske, hormonale eller psykotrope egenskaber.

2. Medlemsstaterne opretter et register over fremstillere og forhandlere, som har tilladelse til at ligge inde med virksomme stoffer, der kan bruges i fremstillingen af veterinærlægemidler med de i stk. 1 omtalte egenskaber. Sådanne personer skal føre nøjagtige optegnelser over alle transaktioner med stoffer, som kan anvendes i fremstillingen af veterinærlægemidler, og i kontroløjemed holde disse optegnelser til rådighed for de kompetente myndigheder i mindst tre år.

3. Ændringer til listen over de stoffer, der er nævnt i stk. 1, vedtages efter proceduren i artikel 89, stk. 2.

Artikel 69

Medlemsstaterne sørger for, at en person, der ejer eller er ansvarlig for levnedsmiddelproducerende dyr, kan begrunde, at han har anskaffet, opbevaret og behandlet dyr med veterinærlægemidler, som indeholder de i artikel 68 omhandlede stoffer; medlemsstaterne kan udvide denne pligt til også at omfatte andre veterinærlægemidler.

De kan bl.a. kræve, at der føres optegnelser, der mindst indeholder følgende oplysninger:

a) dato

b) veterinærlægemidlets navn

c) mængde

d) navn og adresse på leverandøren af lægemidlet

e) angivelse af de behandlede dyr.

Artikel 70

Uanset artikel 9 og 67 sikrer medlemsstaterne, at dyrlæger, der præsterer tjenesteydelser i en anden medlemsstat, kan medbringe små mængder - der ikke overskrider det daglige behov - af færdigfremstillede veterinærlægemidler, bortset fra immunologiske veterinærlægemidler, når disse lægemidler ikke er tilladt i den medlemsstat, hvor tjenesteydelsen præsteres (herefter benævnt "værtsmedlemsstaten"), og behandle dyr hermed, forudsat at:

a) de kompetente myndigheder i den medlemsstat, hvor dyrlægen er etableret, har givet den i artikel 5, 7 og 8 omhandlede markedsføringstilladelse

b) veterinærlægemidlerne transporteres af dyrlægen i den originale emballage

c) veterinærlægemidlerne til behandling af levnedsmiddelproducerende dyr, har samme kvalitative og kvantitative sammensætning af virksomme stoffer som lægemidler, der er tilladt i værtsmedlemsstaten i henhold til artikel 5, 7 og 8

d) en dyrlæge, der præsterer tjenesteydelser i en værtsmedlemsstat, gør sig bekendt med god dyrlægepraksis i den pågældende medlemsstat og sikrer, at den ventetid, der er anført i mærkningen af det pågældende veterinærlægemiddel, overholdes, medmindre han med rimelighed kan forventes at være klar over, at der ifølge god dyrlægepraksis i værtsmedlemsstaten skal foreskrives en længere ventetid

e) dyrlægen ikke udleverer veterinærlægemidler til personer, som ejer eller er ansvarlig for dyr, der behandles i værtsmedlemsstaten, medmindre det er tilladt efter forskrifterne i denne stat; i så fald udleverer dyrlægen kun et veterinærlægemiddel for de dyr, han har til opgave at behandle, og udelukkende så små mængder af lægemidlet, som er nødvendige for at afslutte behandlingen af de pågældende dyr

f) dyrlægen fører nøjagtige optegnelser over de behandlede dyr, diagnosen, de indgivne veterinærlægemidler, den givne dosis, behandlingens varighed samt den praktiserede ventetid. Disse optegnelser skal i kontroløjemed holdes til rådighed for værtsmedlemsstatens kompetente myndigheder i mindst tre år

g) udvalget og mængden af veterinærlægemidler, som dyrlægen medbringer, ikke overstiger det, der ved god dyrlægepraksis i almindelighed kræves til opfyldelse af det daglige behov.

Artikel 71

1. Hvis der ikke findes specifikke fællesskabsbestemmelser vedrørende anvendelsen af immunologiske veterinærlægemidler til bekæmpelse eller udryddelse af sygdomme hos dyr, kan en medlemsstat i henhold til national lovgivning forbyde fremstilling, indførsel, besiddelse, salg, levering og/eller anvendelse af immunologiske veterinærlægemidler på hele eller en del af sit område, hvis det godtgøres

a) at behandling af dyr med lægemidlet griber forstyrrende ind i gennemførelsen af et nationalt program til diagnosticering, bekæmpelse eller udryddelse af sygdomme hos dyr eller gør det vanskeligt at bekræfte, at levende dyr eller levnedsmidler eller andre produkter hidrørende fra behandlede dyr ikke er kontamineret

b) at den sygdom, som lægemidlet er beregnet til at fremkalde immunitet mod, stort set ikke forekommer i det pågældende område.

2. De kompetente myndigheder i medlemsstaterne underretter Kommissionen, hver gang bestemmelserne i stk. 1 bringes i anvendelse.

AFSNIT VII

LÆGEMIDDELOVERVÅGNING

Artikel 72

1. Medlemsstaterne træffer alle passende foranstaltninger for at tilskynde til, at formodede bivirkninger ved veterinærlægemidler indberettes til den kompetente myndighed.

2. Medlemsstaterne kan fastsætte specifikke krav til dyrlæger og andet sundhedspersonale i forbindelse med indberetning af formodede alvorlige eller uventede bivirkninger hos mennesker, især når sådanne indberetninger er en betingelse for at opnå markedsføringstilladelse.

Artikel 73

For at sikre, at der vedtages passende afgørelser om veterinærlægemidler, der er tilladt i Fællesskabet, under hensyntagen til oplysninger om formodede bivirkninger ved veterinærlægemidler under normale anvendelsesvilkår, opretter medlemsstaterne et veterinærlægemiddelovervågningssystem. Formålet med systemet er at indsamle oplysninger, der er nyttige for overvågningen af veterinærlægemidler, navnlig om bivirkninger hos dyr og hos mennesker i forbindelse med anvendelse af veterinærlægemidler, og at foretage en videnskabelig vurdering af sådanne oplysninger.

Oplysningerne sammenholdes med de foreliggende oplysninger om salg og ordinering af veterinærlægemidler.

I systemet tages der ligeledes hensyn til foreliggende oplysninger om manglende forventet effekt, ikke-foreskrevet anvendelse, undersøgelse af, hvorvidt tilbageholdelsestiden er tilstrækkelig lang, og af potentielle miljøproblemer i forbindelse med brug af præparatet, fortolket i overensstemmelse med Kommissionens vejledning som anført i artikel 77, stk. 1, som kunne have betydning for vurderingen af fordele og ulemper ved lægemidlerne.

Artikel 74

Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal til stadighed have en person, der er tilstrækkeligt sagkyndig inden for lægemiddelovervågning, til sin rådighed.

Denne sagkyndige person er ansvarlig for:

a) oprettelse og drift af et system, der sikrer, at alle oplysninger om formodede bivirkninger, som indberettes til virksomhedens ansatte, herunder salgspersonale og konsulenter, samles og registreres så de er tilgængelige mindst ét sted i Fællesskabet

b) udarbejdelse af de i artikel 75 omhandlede fortegnelser til de kompetente myndigheder i den form, som disse måtte fastsætte, i overensstemmelse med den i artikel 77, stk. 1, nævnte vejledning

c) sikring af, at eventuelle anmodninger fra de kompetente myndigheder om tilvejebringelse af yderligere oplysninger til vurdering af fordele og risici ved et veterinærlægemiddel besvares hurtigt og fuldstændigt, herunder oplysninger om, hvor stor salget er, eller hvor mange recepter der er udstedt for det pågældende veterinærlægemiddel

d) fremsendelse til de kompetente myndigheder af enhver oplysning, der er relevant for vurderingen af fordele og ulemper ved et veterinærlægemiddel, herunder relevante oplysninger om overvågningsundersøgelser efter markedsføringen.

Artikel 75

1. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal føre detaljerede fortegnelser over alle formodede bivirkninger, som indtræder enten i Fællesskabet eller i et tredjeland.

2. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal registrere alle formodede alvorlige bivirkninger og bivirkninger hos mennesker i forbindelse med brug af veterinærlægemidler, som han med rimelighed må formodes at have kendskab til, eller som meddeles ham, og straks og under alle omstændigheder senest 15 dage efter modtagelsen af disse oplysninger indberette dem til den kompetente myndighed i den medlemsstat, på hvis område hændelsen indtraf.

3. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal sikre, at alle formodede alvorlige og uventede bivirkninger og bivirkninger hos mennesker, som indtræder på et tredjelands område, straks og under alle omstændigheder senest 15 dage efter modtagelsen af oplysningerne indberettes i overensstemmelse med den i artikel 77, stk. 1, nævnte vejledning, så de er tilgængelige for agenturet og de kompetente myndigheder i den eller de medlemsstater, hvor veterinærlægemidlet er tilladt.

4. I forbindelse med veterinærlægemidler henhørende under direktiv 87/22/EØF, som har været genstand for procedurerne for gensidig anerkendelse henhørende under artikel 21, artikel 22 og artikel 32, stk. 4, i nærværende direktiv, eller som har været genstand for procedurerne i artikel 36, 37 og 38 i nærværende direktiv, skal indehaveren af markedsføringstilladelsen yderligere sikre, at alle formodede alvorlige bivirkninger og bivirkninger hos mennesker, som indtræder i Fællesskabet, indberettes i det format og med de mellemrum, der er aftalt med refererencemedlemsstaten eller en kompetent myndighed, der er udpeget som refererencemedlemsstaten, således at disse oplysninger er tilgængelige for refererencemedlemsstaten.

5. Medmindre der er fastsat andre krav som betingelse for meddelelse af tilladelsen, forelægges disse fortegnelser over alle bivirkninger for de kompetente myndigheder i form af periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger, så snart der anmodes herom, eller hver sjette måned i de to første år efter tilladelsen, én gang om året i de følgende to år, og på tidspunktet for den første fornyelse. Derefter forelægges der periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger hvert femte år sammen med ansøgningen om fornyelse af tilladelsen. Den periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning skal omfatte en videnskabelig vurdering af fordele og ulemper ved veterinærlægemidlet.

6. Efter tildeling af markedsføringstilladelsen kan indehaveren af markedsførings-tilladelsen anmode om ændring af de perioder, der er nævnt i denne artikel, i henhold til den procedure, der er fastsat i Kommissionens forordning (EF) nr. 541/95(14), hvis denne finder anvendelse.

Artikel 76

1. Agenturet opretter i samarbejde med medlemsstaterne og Kommissionen et edb-netværk for at lette udveksling af lægemiddelovervågningsoplysninger vedrørende lægemidler, der markedsføres i Fællesskabet.

2. Ved anvendelse af det i stk. 1 nævnte netværk sikrer medlemsstaterne, at indberetninger i overensstemmelse med den i artikel 77, stk. 1, nævnte vejledning om formodede alvorlige bivirkninger og bivirkninger hos mennesker, som har fundet sted på deres område, straks og under alle omstændigheder senest 15 dage efter meddelelsen stilles til rådighed for agenturet og de andre medlemsstater.

3. Medlemsstaterne sikrer, at indberetninger om formodede alvorlige bivirkninger og bivirkninger hos mennesker, som har fundet sted på deres område, straks og under alle omstændigheder senest 15 dage efter indberetningen, stilles til rådighed for indehaveren af markedsføringstilladelsen.

Artikel 77

1. For at fremme udvekslingen af oplysninger om lægemiddelovervågning i Fællesskabet opstiller Kommissionen i samråd med agenturet og medlemsstaterne og de berørte parter en detaljeret vejledning i indsamling, kontrol og udformning af fortegnelser over bivirkninger, herunder tekniske krav til elektronisk udveksling af oplysninger om veterinærlægemiddelovervågning i overensstemmelse med internationalt anerkendt terminologi.

Denne vejledning offentliggøres i bind 9 i Regler verdrørende lægemidler i Det Europæiske Fællesskab, og der tages hensyn til det internationale harmoniseringsarbejde inden for lægemiddelovervågning.

2. Ved fortolkning af definitionerne i artikel 1, nr. 10 til 16, og principperne i dette afsnit henholder indehaveren af markedsføringstilladelsen og de kompetente myndigheder sig til den vejledning, der er nævnt i stk. 1.

Artikel 78

1. Hvis en medlemsstat som følge af overvågningsdata for veterinærlægemidler overvejer at suspendere, tilbagekalde eller ændre en markedsføringstilladelse for at begrænse indikationerne eller tilrådighedsstillelsen, ændre doseringen, tilføje en kontraindikation eller tilføje en ny forsigtighedsregel, underretter den straks agenturet, de andre medlemsstater og indehaveren af markedsføringstilladelsen herom.

2. I hastetilfælde kan den pågældende medlemsstat suspendere markedsføringstilladelsen for et veterinærlægemiddel, forudsat at agenturet, Kommissionen og de andre medlemsstater underrettes derom senest den følgende hverdag.

Artikel 79

Ændringer, som måtte være nødvendige for at ajourføre bestemmelserne i artikel 72-78 for at tage hensyn til den videnskabelige og tekniske udvikling, skal vedtages efter proceduren i artikel 89, stk. 2.

AFSNIT VIII

OVERVÅGNING OG SANKTIONER

Artikel 80

1. Den kompetente myndighed i den pågældende medlemsstat sikrer sig ved gentagne inspektionsbesøg, at forskrifterne vedrørende veterinærlægemidler overholdes.

Disse inspektionsbesøg foretages af repræsentanter for de kompetente myndigheder, som skal have bemyndigelse til at:

a) foretage inspektionsbesøg på fremstillings- og handelsvirksomheder samt på de laboratorier, der af indehaverne af fremstillingstilladelsen har fået overdraget kontrolopgaver i medfør af artikel 24

b) udtage stikprøver

c) gøre sig bekendt med samtlige dokumenter vedrørende inspektionsbesøgenes genstand med forbehold af sådanne i medlemsstaterne på den 9. oktober 1981 gældende bestemmelser, som begrænser adgangen hertil for så vidt angår beskrivelse af fremstillingsmåden.

2. Medlemsstaterne træffer alle nødvendige forholdsregler til sikring af, at de processer, der anvendes ved fremstilling af immunologiske veterinærlægemidler, valideres fuldstændigt og garanterer ensartethed mellem fabrikationspartierne.

3. Repræsentanterne for den kompetente myndighed aflægger efter hvert af de i stk. 1 omhandlede inspektionsbesøg rapport om, hvorvidt fremstilleren opfylder de principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis, der er omhandlet i artikel 51. Indholdet af sådanne rapporter meddeles fremstilleren.

Artikel 81

1. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for at sikre, at indehaveren af markedsføringstilladelsen og i givet fald indehaveren af fremstillingstilladelsen godtgør, at der føres kontrol med veterinærlægemidlet og/eller med bestanddelene og mellemprodukterne ved fremstillingen efter de metoder, der lægges til grund for markedsføringstilladelsen.

2. Med henblik på gennemførelsen af stk. 1 kan medlemsstaterne kræve, at indehaverne af markedsføringstilladelsen for immunologiske veterinærlægemidler, skal forelægge de kompetente myndigheder genpart af alle kontrolbeviser, underskrevet af den sagkyndige, i overensstemmelse med artikel 55.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen for immunologiske veterinærlægemidler skal sikre sig, at der findes repræsentative prøver af hvert parti af veterinærlægemidler på lager i tilstrækkelig mængde mindst indtil seneste anvendelsesdato, og på anmodning hurtigt fremlægge dem for de kompetente myndigheder.

Artikel 82

1. Når en medlemsstat finder det nødvendigt, kan den kræve, at indehaveren af markedsføringstilladelsen for et immunologisk veterinærlægemiddel indsender prøver af partierne af præparatet i bulk og/eller af lægemidlet til kontrol på et statsligt eller et af medlemsstaten godkendt laboratorium, inden det bringes i omsætning.

Hvis der er tale om et parti fremstillet i en anden medlemsstat, der er kontrolleret af den kompetente myndighed i en anden medlemsstat, og som er erklæret for værende i overensstemmelse med de nationale specifikationer, kan en sådan kontrol først finde sted efter en gennemgang af kontrolbeviserne vedrørende det pågældende parti og efter meddelelse til Kommissionen, og kun i det omfang forskellene mellem de veterinærmedicinske forhold i de to berørte medlemsstater berettiger dertil.

2. Bortset fra de tilfælde, hvor Kommissionen underrettes om, at det er nødvendigt med en længere tidsfrist for at gennemføre analyserne, sørger medlemsstaterne for, at denne undersøgelse afsluttes senest 60 dage fra datoen for modtagelsen af prøverne. Resultaterne af denne undersøgelse meddeles indehaveren af markedsføringstilladelsen inden for samme frist.

3. Inden den 1. januar 1992 underretter medlemsstaterne Kommissionen om listen over immunologiske veterinærlægemidler, der underkastes officiel obligatorisk kontrol inden markedsføring.

Artikel 83

1. Medlemsstaternes kompetente myndigheder suspenderer eller tilbagekalder markedsføringstilladelsen, såfremt det viser sig, at:

a) veterinærlægemidlet er skadeligt ved forskriftsmæssig brug, som angivet ved ansøgningen om tilladelse eller senere

b) veterinærlægemidlet er uden terapeutisk virkning på den dyreart, som er genstand for behandlingen

c) lægemidlet ikke har den angivne kvantitative og kvalitative sammensætning

d) den angivne ventetid er utilstrækkelig til, at levnedsmidler fremstillet af det behandlede dyr ikke indeholder rester, som kan være til fare for forbrugerens sundhed

e) veterinærlægemidlet udbydes til salg til en anvendelse, som er forbudt i henhold til andre fællesskabsbestemmelser.

Indtil der foreligger fællesskabsregler, kan de kompetente myndigheder imidlertid nægte tilladelse for et veterinærlægemiddel, hvis dette skridt er nødvendigt for at sikre beskyttelse af den offentlige sundhed, forbrugerne eller dyrs sundhed

f) oplysningerne i dokumentationen i henhold til bestemmelserne i artikel 12, artikel 13, stk. 1, og artikel 27 er urigtige

g) den i artikel 81, stk. 1, omhandlede kontrol ikke er foretaget

h) den i artikel 26, stk. 2, omhandlede forpligtelse ikke er overholdt.

2. Tilladelsen kan suspenderes eller tilbagekaldes, når det findes, at:

a) de oplysninger, der i henhold til artikel 12 og artikel 13, stk. 1, foreligger i dokumentationen, ikke er ændret i overensstemmelse med artikel 27, stk. 1 og 5

b) de kompetente myndigheder ikke har fået tilsendt alle nye data som nævnt i artikel 27, stk. 3.

Artikel 84

1. Med forbehold af bestemmelserne i artikel 83 træffer medlemsstaterne alle hensigtsmæssige forholdsregler for at udlevering af veterinærlægemidlet forbydes, og for at dette lægemiddel tilbagekaldes fra markedet, hvis det viser sig, at

a) veterinærlægemidlet er skadeligt ved brug, som angivet ved ansøgningen om tilladelse eller senere, i henhold til artikel 27, stk. 5

b) veterinærlægemidlet er uden terapeutisk virkning på den dyreart, som er genstand for behandlingen

c) veterinærlægemidlet ikke har den angivne kvalitative og kvantitative sammensætning

d) den anførte ventetid er utilstrækkelig til, at levnedsmidler fremstillet af det behandlede dyr ikke indeholder restkoncentrationer, som kan være til fare for forbrugerens sundhed

e) den i artikel 81, stk. 1, omhandlede kontrol ikke er foretaget, eller at andre krav og forpligtelser i forbindelse med udstedelse af fremstillingstilladelsen ikke er opfyldt.

2. Den kompetente myndighed kan begrænse udleveringsforbudet og tilbagekaldelsen fra markedet til kun at omfatte de fabrikationspartier, mod hvilke der er rejst indsigelse.

Artikel 85

1. Den kompetente myndighed i en medlemsstat suspenderer eller tilbagekalder fremstillingstilladelsen for en kategori af produkter eller for dem alle, når et af de i artikel 45 fastsatte vilkår ikke længere et overholdt.

2. Den kompetente myndighed i en medlemsstat kan, foruden at træffe de i artikel 84 fastsatte foranstaltninger, enten suspendere fremstilling eller indførsel af veterinærlægemidler fra tredjelande eller suspendere eller tilbagekalde fremstillingstilladelsen for en kategori af præparater eller for dem alle, dersom bestemmelserne vedrørende fremstilling eller indførsel fra tredjelande ikke overholdes.

Artikel 86

Bestemmelserne i nærværende afsnit gælder for homøopatiske veterinærlægemidler.

Artikel 87

Medlemsstaterne træffer passende foranstaltninger til at tilskynde dyrlæger og andre berørte fagfolk til at underrette de kompetente myndigheder om enhver bivirkning af et veterinærlægemiddel.

AFSNIT IX

STÅENDE UDVALG

Artikel 88

De ændringer, der er nødvendige for tilpasningen af bilag I til den tekniske udvikling, vedtages efter proceduren i artikel 89, stk. 2.

Artikel 89

1. Kommissionen bistås af et stående udvalg for veterinærlægemidler for tilpasning til den tekniske udvikling af direktiverne om fjernelse af tekniske hindringer for handelen med veterinærlægemidler, i det følgende benævnt "det stående udvalg".

2. Når der henvises til dette stykke, anvendes artikel 5 og 7 i afgørelse 1999/468/EF jf. dens artikel 8.

Fristen i artikel 5, stk. 6, i afgørelse 1999/468/EF fastsættes til tre måneder.

3. Det stående udvalg vedtager selv sin forretningsorden.

AFSNIT X

GENERELLE BESTEMMELSER

Artikel 90

Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler til, at de pågældende kompetente myndigheder udveksler passende oplysninger, navnlig for at sikre, at de fastlagte krav for fremstillingstilladelsen eller for markedsføringstilladelsen bliver overholdt.

Efter begrundet anmodning fremsender medlemsstaterne straks de i artikel 80, stk. 3, omhandlede rapporter til de kompetente myndigheder i en anden medlemsstat. Hvis den medlemsstat, der modtager rapporten, ikke mener at kunne acceptere de konklusioner, som de kompetente myndigheder i den medlemsstat, hvor rapporten er udarbejdet, har draget, meddeler den de pågældende kompetente myndigheder dette samt grundene hertil; den kan eventuelt anmode om yderligere oplysninger. De berørte medlemsstater bestræber sig at nå til enighed. I tilfælde af stærkt afvigende synspunkter underretter en af disse medlemsstater om nødvendigt Kommissionen.

Artikel 91

1. Enhver medlemsstat træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for, at afgørelser om markedsføringstilladelse samt enhver afgørelse om nægtelse eller tilbagekaldelse af en sådan tilladelse, om annullering af en afgørelse om nægtelse eller tilbagekaldelse af markedsføringstilladelse, om udleveringsforbud og om tilbagekaldelse fra markedet tillige med begrundelserne herfor, omgående bringes til agenturets kendskab.

2. Indehaveren af markedsføringstilladelsen har pligt til straks at underrette de berørte medlemsstater om eventuelle forholdsregler, han træffer med hensyn til suspension af markedsføringen eller tilbagekaldelse af veterinærlægemidlet fra markedet tilligemed begrundelsen herfor, hvis denne vedrører dette lægemiddels effektivitet eller beskyttelse af folkesundheden. Medlemsstaterne sørger for, at sådanne oplysninger bringes til agenturets kendskab.

3. Medlemsstaterne sikrer sig, at fyldestgørende oplysninger om forholdsregler, der træffes i medfør af stk. 1 og 2, og som kan påvirke sundhedsbeskyttelsen i tredjelande, straks meddeles de relevante internationale organisationer, og at en kopi af meddelelsen tilstilles agenturet.

Artikel 92

Medlemsstaterne giver gensidigt hinanden de nødvendige oplysninger, især de oplysninger, der er omhandlet i artikel 90 og 91, for at sikre kvaliteten og uskadeligheden af de homøopatiske veterinærlægemidler, der fremstilles og markedsføres i Fællesskabet.

Artikel 93

1. Efter anmodning fra fremstilleren eller eksportøren af veterinærlægemidler, eller myndighederne i et importtredjeland, skal medlemsstaterne attestere, at fremstilleren er i besiddelse af fremstillingstilladelsen. Ved udstedelse af sådanne attester skal følgende betingelser overholdes:

a) medlemsstaterne skal tage hensyn til Verdenssundhedsorganisationens gældende administrative bestemmelser

b) for så vidt angår veterinærlægemidler beregnet til udførsel, som allerede er tilladt på deres område, skal medlemsstaterne fremlægge resuméet af produktets egenskaber, således som det er godkendt i overensstemmelse med artikel 25 eller, hvis et sådant ikke findes, et tilsvarende dokument.

2. Hvis fremstilleren ikke er i besiddelse af en markedsføringstilladelse, skal han med henblik på udstedelse af den i stk. 1 omhandlede attest give de kompetente myndigheder en erklæring om, hvorfor der ikke foreligger en markedsføringstilladelse.

Artikel 94

De i dette direktiv omhandlede afgørelser, der træffes af medlemsstaternes kompentente myndigheder, må ikke træffes med andre end de begrundelser, der er opregnet i nærværende direktiv, og skal nøje begrundes.

Afgørelserne skal meddeles den pågældende med oplysning om den i gældende ret hjemlede adgang til klager og fristen for klagens iværksættelse.

Hver medlemsstat offentliggør markedsføringstilladelser samt afgørelser angående deres tilbagekaldelse i sin offentlige tidende.

Artikel 95

Medlemsstaterne tillader ikke, at levnedsmidler hidrører fra dyr, der har været anvendt til kliniske forsøg, medmindre Fællesskabet har fastsat maksimale grænseværdier for restkoncentrationer i henhold til forordning (EØF) nr. 2377/90, og der er fastsat en passende ventetid for at sikre, at denne maksimumsgrænse ikke overskrides i de pågældende levnedsmidler.

AFSNIT XI

AFSLUTTENDE BESTEMMELSER

Artikel 96

Direktiv 81/851/EØF, 81/852/EØF, 90/677/EØF og 92/74/EØF, sådan som de er ændret ved de i bilag II, del A, anførte direktiver, ophæves, dog uden at medlemsstaternes forpligtelser med hensyn til gennemførelsesfristerne i bilag II, del B, berøres heraf.

Henvisninger til de ophævede direktiver gælder som henvisninger til nærværende direktiv og læses i henhold til den i bilag III anførte sammenligningstabel.

Artikel 97

Dette direktiv træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i De Europæiske Fællesskabers Tidende.

Artikel 98

Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne.

Udfærdiget i Bruxelles, den 6. november 2001.

På Europa-Parlamentets vegne

N. Fontaine

Formand

På Rådets vegne

D. Reynders

Formand

(1) EFT C 75 af 15.3.2000, s. 11.

(2) Europa-Parlamentets udtalelse af 3.7.2001 (endnu ikke offentliggjort i EFT) og Rådets afgørelse af 27. september 2001.

(3) EFT L 317 af 6.11.1981, s. 1. Direktivet er senest ændret ved Kommissionens direktiv 2000/37/EF (EFT L 139 af 10.6.2000, s. 25).

(4) EFT L 317 af 6.11.1981, s. 16. Direktivet er senest ændret ved Kommissionens direktiv 1999/104/EF (EFT L 3 af 6.1.2000, s. 18).

(5) EFT L 373 af 31.12.1990, s. 26.

(6) EFT L 297 af 13.10.1992, s. 12.

(7) EFT L 214 af 24.8.1993, s. 1. Forordningen er ændret ved Kommissionens forordning (EF) nr. 649/98 (EFT L 88 af 24.3.1998, s. 7).

(8) EFT L 184 af 17.7.1999, s. 23.

(9) EFT L 224 af 18.8.1990, s. 1. Forordningen er senest ændret ved Kommissionens forordning (EF) nr. 1274/2001 (EFT L 175 af 28.6.2001, s. 14).

(10) EFT L 92 af 7.4.1990, s. 42.

(11) EFT L 270 af 14.12.1970, s. 1, specialudgave 1970 (III), s. 743. Direktivet er senest ændret ved Kommissionens forordning (EF) nr. 45/1999 (EFT L 6 af 12.1.1999, s. 3).

(12) Se side 67 i denne EFT.

(13) EFT L 15 af 17.1.1987, s. 38. Direktivet er ophævet ved direktiv 93/41/EØF (EFT L 214 af 24.8.1993, s. 40).

(14) EFT L 55 af 11.3.1995, s. 7. Forordningen er ændret ved forordning (EF) nr. 1146/98 (EFT L 159 af 3.6.1998, s. 31).

BILAG I

NORMER OG FORSKRIFTER VEDRØRENDE ANALYTISKE, PRÆKLINISKE OG KLINISKE UNDERSØGELSER SAMT SIKKERHEDSFORSØG AF VETERINÆRLÆGEMIDLER

INDLEDNING

De oplysninger og den dokumentation, som i henhold til artikel 12 og artikel 13, stk. 1, skal ledsage ansøgninger om tilladelse til markedsføring, forelægges i overensstemmelse med de forskrifter, der er anført i dette bilag, og under hensyntagen til "Vejledning for ansøgere om markedsføringstilladelser for veterinærlægemidler i Det Europæiske Fællesskab", offentliggjort af Kommissionen i "Regler vedrørende lægemidler i Det Europæiske Fællesskab", bind V: Veterinærlægemidler.

Ved indsamling af dokumentation til en ansøgning om markedsføringstilladelse skal ansøgeren følge Fællesskabets retningslinjer for kvalitet, sikkerhed og effektivitet af veterinærlægemidler, som er offentliggjort af Kommissionen i "Regler vedrørende lægemidler i Det Europæiske Fællesskab".

Alle oplysninger af betydning for evaluering af det pågældende lægemiddel skal anføres i ansøgningen, hvad enten disse oplysninger er gunstige eller ugunstige for det pågældende lægemiddel. Især bør alle relevante oplysninger om ufuldstændige eller afbrudte afprøvninger eller forsøg vedrørende veterinærlægemiddel anføres. For at kunne føre kontrol med vurderingen af fordele/risici efter at markedsføringstilladelsen er givet, skal enhver ændring af data i dokumentationen, som ikke er anført i den oprindelige ansøgning, straks videregives til den kompetente myndighed.

Medlemsstaterne skal sikre, at alle afprøvninger på dyr gennemføres i overensstemmelse med Rådets direktiv 86/609/EØF af 24. november 1986 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes love og administrative bestemmelser om beskyttelse af dyr, der anvendes til forsøg og andre videnskabelige formål(1).

Bestemmelserne i dette bilags afsnit I gælder for veterinærlægemidler med undtagelse af immunologiske veterinærlægemidler.

Bestemmelserne i dette bilags afsnit II gælder for immunologiske veterinærlægemidler.

AFSNIT I

KRAV VEDRØRENDE VETERINÆRLÆGEMIDLER BORTSET FRA IMMUNOLOGISKE VETERINÆRLÆGEMIDLER

DEL 1

Resumé af dokumentationsmateriale

A. ADMINISTRATIVE DATA

Det veterinærlægemiddel, som ansøgningen vedrører, skal identificeres ved navn og navn på virksomt (virksomme) stof(fer) samt styrke og dispenseringsform, anvendelsesmåde og -vej og beskrivelse af endelig præsentationsmåde.

Ansøgerens navn og adresse samt navn og adresse på fremstillerne og de steder, der har været involveret i de forskellige fremstillingsstadier (herunder fremstilleren af færdigproduktet og fremstiller(e) af de(t) virksomme stof(fer)), og i givet fald navn og adresse på importøren skal anføres.

Ansøgeren skal angive titler og antal af dokumentationsbind, der forelægges til støtte for ansøgningen, og anføre hvilke prøver der eventuelt også vedlægges.

Ud over de administrative data skal der vedlægges dokumentation for, at fremstilleren har tilladelse til fremstilling af de pågældende veterinærlægemidler som defineret i artikel 44, og en liste over lande, hvor der er blevet givet tilladelse, kopier af alle resuméer af produktets egenskaber i overensstemmelse med artikel 14 som godkendt af medlemsstaterne samt en liste over lande, hvor der er blevet indgivet ansøgning.

B. RESUMÉ AF PRODUKTETS EGENSKABER

Ansøgeren skal fremlægge et forslag til resumé af produktets egenskaber i overensstemmelse med artikel 14.

Derudover skal ansøgeren vedlægge en eller flere prøver eller modeller af præsentationsmåden for veterinærlægemidlet samt eventuelt indlægsseddel.

C. EKSPERTRAPPORTER

I overensstemmelse med artikel 15, stk. 2 og 3, skal der forelægges ekspertrapporter om den analytiske dokumentation, toksiko-farmakologiske dokumentation, dokumentation vedrørende restkoncentrationer samt klinisk dokumentation.

Hver af ekspertrapporterne består af en kritisk evaluering af de forskellige forsøg og/eller afprøvninger, der er udført i overensstemmelse med nærværende direktiv, og skal indeholde alle de data, der er relevante for evalueringen. Eksperten skal udtale sig om, hvorvidt der er givet tilstrækkelige garantier med hensyn til det pågældende veterinærlægemiddels kvalitet, sikkerhed og effektivitet. Et resumé af fakta er ikke tilstrækkeligt.

Alle væsentlige oplysninger skal resumeres i et tillæg til ekspertrapporten, om muligt i tabelform eller grafisk form. Ekspertrapporten og resuméet skal indeholde præcise krydsreferencer til oplysningerne i den oprindelige dokumentation.

Hver ekspertrapport skal udarbejdes af en tilstrækkeligt kvalificeret og erfaren person. Eksperten skal underskrive og datere rapporten, som skal vedlægges en kort beskrivelse af ekspertens kvalifikationer, uddannelse og erfaring. Ekspertens professionelle forbindelse til ansøgeren skal anføres.

DEL 2

Analytisk (fysisk-kemisk, biologisk eller mikrobiologisk) afprøvning af veterinærlægemidler, med undtagelse af immunologiske veterinærlægemidler

Alle afprøvningsmetoder skal svare til videnskabens udviklingsstade på det pågældende tidspunkt og skal være validerede procedurer; resultaterne af valideringsundersøgelserne skal forelægges.

Alle afprøvningsmetoder skal beskrives udførligt, for at de kan gentages ved de kontrolanalyser, der foretages på den kompetente myndigheds anmodning; anvendes der eventuelt særligt udstyr, beskrives dette tilstrækkeligt udførligt, eventuelt vedlagt et diagram. Sammensætningen af laboratoriereagenserne suppleres om fornødent med fremstillingsmetoden. Hvad angår prøvningsprocedurer, som er medtaget i Den Europæiske Farmakopé eller en medlemsstats farmakopé, kan denne beskrivelse erstattes af en detaljeret henvisning til den pågældende farmakopé.

A. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING AF INDHOLDSSTOFFERNE

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra c), skal ledsage ansøgningen om markedsføringstilladelse, forelægges i overensstemmelse med følgende regler:

1. Kvalitativ sammensætning

Ved "kvalitativ sammensætning" af lægemidlets indholdsstoffer forstås betegnelsen for eller beskrivelsen af:

- virksomt (virksomme) stof(fer)

- hjælpestof(fer), uanset dettes (disses) art og den anvendte mængde, herunder farvestoffer, konserveringsmidler, tilsætningsstoffer, stabilisatorer, fortykkelsesmidler, emulgatorer, smagskorrigerende stoffer, aromastoffer osv.

- de stoffer, der indgår i præparatets ydre skal, og som er bestemt til at indgives oralt eller på anden måde til dyr som kapsler, gelatinekapsler osv.

Disse angivelser suppleres med alle relevante oplysninger om beholderen og eventuelt om dennes lukkemekanisme samt oplysninger om tilbehør, som lægemidlet anvendes eller indgives med, og som leveres sammen med lægemidlet.

2. Ved "almindeligt benyttede betegnelser" til angivelse af lægemidlernes indholdsstoffer forstås, med forbehold af anvendelsen af de øvrige bestemmelser fastsat i artikel 12, stk. 3, litra c):

- for de stoffer, der er optaget i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé: den titel, der er anvendt i den pågældende monografi, med henvisning til den pågældende farmakopé

- for andre stoffer: det af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) anbefalede internationale fællesnavn samt eventuelt et andet fællesnavn eller i mangel heraf den nøjagtige videnskabelige betegnelse; stoffer, for hvilke der ikke findes et internationalt fællesnavn eller en videnskabelig betegnelse, betegnes ved en angivelse af, hvordan og hvoraf de er fremstillet, om fornødent suppleret med alle andre relevante oplysninger

- for farvestoffer: angivelse af det "E"-nummer, som de har fået i Rådets direktiv 78/25/EØF af 12. december 1977 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivninger om stoffer, der må tilsættes lægemidler med henblik på farvning af disse(2).

3. Kvantitativ sammensætning

3.1. For den "kvantitative sammensætning" af alle virksomme stoffer i lægemidler er det nødvendigt, afhængigt af dispenseringsformen, at angive masse eller enheder for biologisk aktivitet, enten pr. doseringsenhed eller pr. masse- eller volumenenhed af hvert af de virksomme stoffer.

Enheder for biologisk aktivitet anvendes for stoffer, som ikke kan defineres kemisk. Hvis Verdenssundhedsorganisationen har fastsat en international enhed for biologisk aktivitet, skal denne anvendes. Når der ikke er fastsat nogen international enhed, udtrykkes de biologiske enheder på en sådan måde, at der entydigt gives oplysning om stoffernes virkning.

Når det er muligt, skal der anføres biologiske enheder pr. masseenhed.

Disse angivelser suppleres:

- for injektionspræparater med masse eller biologiske enheder for hvert virksomt stof pr. enkeltdosisbeholder under hensyntagen til det kvantum af præparatet, der kan udnyttes, eventuelt efter opløsning

- for lægemidler, der skal indgives dråbevis, med masse eller biologiske enheder af hvert virksomt stof indeholdt i det antal dråber, der svarer til 1 ml eller 1 g af præparatet

- for miksturer, emulsioner, granulater og andre dispenseringsformer, der skal indgives i afmålte mængder, med masse eller biologiske enheder af hvert virksomt stof pr. afmålt mængde.

3.2. Virksomme stoffer, som er blandinger eller derivater, betegnes kvantitativt ved deres samlede masse, og, såfremt det er nødvendigt eller har betydning, ved massen af den eller de virksomme molekyldele.

3.3. I forbindelse med lægemidler, der indeholder et virksomt stof, for hvilket der indgives ansøgning om markedsføringstilladelse i en medlemsstat for første gang, skal den kvantitative angivelse af et virksomt stof, som er et salt eller hydrat, systematisk udtrykkes i masse af den eller de aktive enheder i molekylet. Alle efterfølgende godkendte lægemidler i medlemsstaterne skal have deres kvantitative sammensætning udtrykt på samme måde for samme virksomme stof.

4. Farmaceutisk udviklingsarbejde

Valget af indholdsstoffernes sammensætning og beholder samt hjælpestoffernes påtænkte funktion i færdigproduktet skal forklares. Dette skal desuden dokumenteres gennem videnskabelige data om det farmaceutiske udviklingsarbejde. Overdosering i forhold til deklarationen skal angives og begrundes.

B. BESKRIVELSE AF FREMSTILLINGSMÅDEN

Den beskrivelse af fremstillingsmåden, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra d), skal vedlægges ansøgningen om tilladelse, skal affattes således, at den giver en tilfredsstillende forestilling om arten af de anvendte processer.

Den skal mindst omfatte:

- opregning af forskellige faser i fremstillingen, der gør det muligt at vurdere, om de anvendte fremgangsmåder til fremstilling af dispenseringsformen har kunnet fremkalde uønskede ændringer i indholdsstofferne

- ved kontinuerlig fremstilling alle oplysninger om de forholdsregler, der er truffet for at sikre, at færdigproduktet er ensartet

- den faktiske hovedforskrift med kvantitativ angivelse af alle anvendte stoffer, idet mængderne af hjælpestoffer, i det omfang dispenseringsformen gør det nødvendigt, dog kan angives tilnærmelsesvis; stoffer, der eventuelt forsvinder under fremstillingsprocessen, skal anføres, ligesom enhver overdosering skal angives og begrundes

- angivelse af de trin i fremstillingsprocessen, hvor der udtages prøver med henblik på proceskontrol, når andre data i dokumentationen viser, at sådanne prøver er nødvendige for kvalitetskontrollen af færdigproduktet

- angivelse af de undersøgelser, der ligger til grund for validering af fremstillingsprocessen, når der er anvendt en ikke-standardiseret fremstillingsmetode, eller når metoden er kritisk for produktet

- for sterile produkter detaljerede oplysninger om de sterilisationsprocesser og/eller aseptiske procedurer, der er benyttet.

C. KONTROL AF RÅVARERNE

1. I dette afsnit forstås ved "råvarer" alle lægemidlets og eventuelt beholderens indholdsstoffer, således som disse er opregnet ovenfor under afdeling A, punkt 1.

I forbindelse med:

- et virksomt stof, som ikke er beskrevet i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé

- et virksomt stof, der er beskrevet i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, og som er fremstillet ved anvendelse af en metode, der kan antages at efterlade urenheder, som ikke er nævnt i farmakopémonografien, og for hvilken monografien er uegnet til at foretage en passende kontrol af dets kvalitet

og som fremstilles af en anden person end ansøgeren, kan denne sørge for, at fremstilleren af det virksomme stof fremsender en detaljeret beskrivelse af fremstillingsmetoden, kvalitetskontrollen under fremstilling og procesvalidering direkte til de kompetente myndigheder. I så fald skal fremstilleren imidlertid forsyne ansøgeren med alle de oplysninger, som er nødvendige, for at denne kan tage ansvaret for lægemidlet. Fremstilleren skal skriftligt bekræfte over for ansøgeren, at han vil sørge for ensartethed mellem fabrikationspartierne og ikke ændre fremstillingsprocessen eller specifikationerne, uden at underrette ansøgeren herom. Dokumentation og oplysninger til støtte for ansøgningen om en sådan ændring skal tilstilles de kompetente myndigheder.

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra i) og j), samt artikel 13, stk. 1, skal ledsage ansøgningen om tilladelse til markedsføring, omfatter resultaterne af de forsøg, herunder analyse af partiet især af virksomme stoffer, som vedrører kvalitetskontrollen af alle indholdsstoffer. Oplysningerne og dokumentationen skal forelægges i overensstemmelse med følgende bestemmelser.

1.1. Råvarer, der er opført i farmakopéer

Monografierne i Den Europæiske Farmakopé gælder for alle de stoffer, der er opført deri.

For de øvrige stoffers vedkommende kan hver medlemsstat foreskrive, at dens nationale farmakopé skal iagttages for de produkter, der fremstilles på dens område.

Med hensyn til anvendelsen af artikel 12, stk. 3, litra i), er det tilstrækkeligt, at indholdsstofferne er i overensstemmelse med forskrifterne i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé. I dette tilfælde kan beskrivelse af analysemetoderne erstattes af en udførlig henvisning til den pågældende farmakopé.

Når en råvare, der er opført i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, er fremstillet ved anvendelse af en metode, der kan antages at efterlade urenheder, som ikke er kontrolleret i farmakopémonografien, skal der imidlertid gøres opmærksom på disse urenheder med angivelse af det størst tilladelige indhold, og der skal foreslås en passende afprøvningsmetode.

Farvestoffer skal under alle omstændigheder opfylde kravene i direktiv 78/25/EØF.

De rutinemæssige afprøvninger, der foretages på hver råvareparti, skal angives i ansøgningen om markedsføringstilladelse. Såfremt der benyttes andre undersøgelser end dem, der er nævnt i farmakopéen, skal det bevises, at råvarerne opfylder kvalitetskravene i denne farmakopé.

Dersom en specifikation i en monografi i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé ikke er tilstrækkelig til at garantere råvarens kvalitet, kan de kompetente myndigheder kræve mere hensigtsmæssige specifikationer fra indehaveren af markedsføringstilladelsen.

De kompetente myndigheder giver de myndigheder, der er ansvarlige for den pågældende farmakopé, underretning herom. Indehaveren af markedsføringstilladelsen for lægemidlet, skal give de myndigheder, der er ansvarlige for den pågældende farmakopé, detaljer med hensyn til den påståede utilstrækkelighed og de derefter anvendte tillægsspecifikationer.

Når en råvare ikke er beskrevet i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, kan overensstemmelse med monografien for et tredjelands farmakopé accepteres; i sådanne tilfælde skal ansøgeren forelægge en kopi af monografien eventuelt ledsaget af en validering af de prøvningsprocedurer, som er indeholdt i monografien, og eventuelt en oversættelse heraf.

1.2. Råvarer, der ikke er opført i en farmakopé

De indholdsstoffer der ikke er indeholdt i nogen farmakopé, skal beskrives i en monografi, der omfatter følgende afsnit:

a) stoffets betegnelse svarende til kravene under afdeling A, punkt 2, skal suppleres med handelsmæssige eller videnskabelige synonymer

b) definitionen af stoffet i en udformning svarende til den, der anvendes i Den Europæiske Farmakopé, skal være ledsaget af al nødvendig dokumentation, navnlig hvad angår molekylærstrukturen, hvor dette er påkrævet, og af en passende beskrivelse af syntesemetoden; med hensyn til de stoffer, der kun kan defineres ved deres fremstillingsmåde, må denne være tilstrækkelig udførligt beskrevet til at karakterisere et stof med konstant sammensætning og effekt

c) metoder til identifikation kan beskrives i form af fuldstændige teknikker, som er anvendt ved produktion af stoffet, og de prøvningsmetoder, der skal anvendes rutinemæssigt

d) renhedsprøver beskrives i forhold til det samlede antal forventelige urenheder, og navnlig i forhold til sådanne, som kan have en skadelig virkning, og om nødvendigt til sådanne, som under hensyntagen til sammensætningen af det lægemiddel, der er genstand for ansøgningen, kunne have en ugunstig virkning på lægemidlets holdbarhed, eller som kunne forvanske de analytiske resultater

e) med hensyn til de sammensatte produkter af vegetabilsk eller animalsk oprindelse må der sondres mellem tilfælde, hvor flere farmakologiske virkninger nødvendiggør en kemisk, fysisk eller biologisk kontrol med de vigtigste indholdsstoffer, og tilfælde omfattende produkter, der indeholder en eller flere grupper af stoffer, der virker på tilsvarende måde, og for hvilke en samlet analysemetode kan tillades

f) når der anvendes materialer fra dyr, skal det beskrives, hvilke foranstaltninger der træffes for at forhindre tilstedeværelsen af potentielt patogene agens

g) eventuelle særlige forholdsregler ved opbevaring og om fornødent den maksimale opbevaringstid inden fornyet prøvning af råvarerne anføres.

1.3. Fysisk-kemiske egenskaber, som kan påvirke biotilgængeligheden

Nedennævnte oplysninger vedrørende virksomme stoffer skal, uanset om disse stoffer er opført i farmakopéerne, medtages som et led i den generelle beskrivelse af virksomme stoffer, når de indvirker på lægemidlets biotilgængelighed:

- krystalform og opløselighed

- partikelstørrelse, eventuelt efter pulverisering

- type af hydrat (eller solvat)

- fordelingsforholdet mellem olie og vand(3).

De første tre led gælder ikke for stoffer, der udelukkende anvendes i opløsning.

2. Hvor udgangsmaterialer som mikroorganismer, væv af enten vegetabilsk eller animalsk oprindelse, celler eller væsker (herunder blod) fra mennesker eller dyr eller bioteknologiske cellekonstruktioner anvendes ved fremstilling af veterinærlægemidler, skal råvarernes oprindelse og historie beskrives og dokumenteres.

Beskrivelse af råvaren skal omfatte fremstillingsstrategi, rensnings/inaktiveringsprocedurer med deres validering og alle kontrolprocedurer under fremstillingen beregnet til at sikre kvalitet, sikkerhed og ensartethed mellem fabrikationspartierne for færdigproduktet.

2.1. Når der anvendes cellebanker, skal det dokumenteres, at celleegenskaberne er uændrede efter det antal passager, der er anvendt ved fremstillingen og derudover.

2.2. Seed materials, cellebanker, pools af råserum samt andre materialer af biologisk oprindelse og så vidt muligt de udgangsmaterialer, som de stammer fra, skal undersøges for at sikre, at de ikke indeholder fremmed agens.

Hvis tilstedeværelsen af potentielt patogene agens er uundgåelig, skal det pågældende materiale kun anvendes, hvis viderebehandlingen af produktet sikrer, at de fjernes og/eller inaktiveres, og dette skal dokumenteres.

D. SPECIFIKKE FORANSTALTNINGER TIL FOREBYGGELSE AF OVERFØRSEL AF SPONGIFORM ENCEPHALOPATI HOS DYR

Ansøgeren skal bevise, at veterinærlægemidler er fremstillet i overensstemmelse med den opdaterede vejledning om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopatiagenser fra dyr via veterinærlægemidler, som Europa-Kommissionen har offentliggjort i bind 7 af publikationen "Regler vedrørende lægemidler i Det Europæiske Fællesskab".

E. KONTROL MED MELLEMPRODUKTERNE VED FREMSTILLINGEN

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra i) og j), samt artikel 13, stk. 1, skal ledsage ansøgningen om tilladelse, omfatter navnlig oplysninger om den afprøvning, som kan foretages af mellemprodukterne ved fremstillingen med henblik på at sikre konstante tekniske egenskaber og ensartethed i produktionsprocessen.

Disse afprøvninger er absolut nødvendige for at gøre det muligt at kontrollere, om lægemidlet er i overensstemmelse med hovedforskriften, når ansøgeren undtagelsesvis fremlægger en analytisk metode til afprøvning af færdigproduktet, der ikke omfatter kvantitativ bestemmelse af alle virksomme stoffer (eller de hjælpestoffer, som er underkastet de samme krav som de virksomme stoffer).

Det samme gør sig gældende, når kvalitetskontrollen af færdigproduktet afhænger af de afprøvninger, der foretages under fremstillingen, navnlig i de tilfælde, hvor stoffet i det væsentlige defineres ved fremstillingsmåden.

F. KONTROL AF FÆRDIGPRODUKTET

1. I forbindelse med kontrol af færdigproduktet forstås ved et parti af færdigproduktet alle enheder af en dispenseringsform, som hidrører fra samme oprindelige materiale, og som har undergået den samme serie af fremstillings- eller sterilisationsprocesser eller - i tilfælde af en fortløbende produktionsproces - samtlige enheder, som er fremstillet i et bestemt tidsrum.

Ansøgningen om markedsføringstilladelse skal indeholde en fortegnelse over de prøver, som gennemføres rutinemæssigt for hvert parti af færdigproduktet. Hyppigheden af de prøver, som ikke gennemføres rutinemæssigt, skal anføres. Frigivelsesgrænser skal også anføres.

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til 12, stk. 3, litra i) og j), samt artikel 13, stk. 1, skal ledsage ansøgningen om tilladelse, omfatter navnlig sådanne, som angår den afprøvning, der foretages af færdigproduktet ved frigivelsen. Oplysningerne og dokumentationen gives i overensstemmelse med følgende regler:

Bestemmelserne i de generelle monografier i Den Europæiske Farmakopé eller i givet fald i en medlemsstats nationale farmakopé skal anvendes på alle deri definerede produkter.

Såfremt der anvendes andre prøveprocedurer og grænseværdier end dem, der er nævnt i de generelle monografier i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé, skal det dokumenteres, at det færdige produkt, såfremt det er blevet afprøvet i overensstemmelse med de pågældende monografier, er i overensstemmelse med kvalitetskravene i den pågældende farmakopé for vedkommende dispenseringsform.

1.1. Generelle egenskaber ved færdigproduktet

Visse afprøvninger af de generelle egenskaber ved et produkt skal altid indgå i afprøvningerne af færdigproduktet. Disse afprøvninger omfatter, hvis det er muligt, bestemmelse af gennemsnitsmasse og af maksimale afvigelser, mekaniske, fysiske eller mikrobiologiske forsøg, organoleptiske kendetegn, fysiske kendetegn såsom massefylde, pH, brydningsindeks osv. For hvert af disse kendetegn skal ansøgeren i hvert enkelt tilfælde nøje angive standarder og toleranceværdier.

Forsøgsbetingelserne og i givet fald det anvendte apparatur og standarderne beskrives nøjagtigt, såfremt de ikke er anført i Den Europæiske Farmakopé eller i medlemsstaternes nationale farmakopéer; det samme gælder, når de metoder, der er fastsat i disse farmakopéer, ikke finder anvendelse.

Endvidere underkastes faste dispenseringsformer, som skal indgives oralt, undersøgelse in vitro af virksomt (virksomme) stof(fer)s frigørelse og udløsningshastighed; sådanne undersøgelser foretages ligeledes ved indgift på anden måde, såfremt de kompetente myndigheder i den pågældende medlemsstat finder det nødvendigt.

1.2. Identifikation og kvantitative bestemmelser af virksomt (virksomme) stof(fer)

Identifikation og kvantitativ bestemmelse af virksomt (virksomme) stof(fer) skal enten gennemføres på en repræsentativ prøve af produktionsparitet eller på en række doseringsenheder, der analyseres hver for sig.

Undtagen i behørigt begrundede tilfælde må de tilladte afvigelser for indholdet af virksomme stoffer i færdigproduktet ikke overstige ± 5 % på fremstillingstidspunktet.

På grundlag af holdbarhedsundersøgelser skal fremstilleren udarbejde begrundede forslag til de tilladte maksimale afvigelser for indholdet af virksomme stoffer i færdigproduktet, der skal gælde indtil den fastsatte udløbsdato.

I visse undtagelsestilfælde med særligt komplekse blandinger, hvor analyse af virksomme stoffer, der er til stede i stort antal eller ringe mængde, vil nødvendiggøre besværlige undersøgelser, der vanskeligt kan gennemføres på hvert produktionsparti, tillades det, at et eller flere virksomme stoffer i færdigproduktet ikke analyseres på den udtrykkelige betingelse, at disse analyser foretages på mellemstadierne i fremstillingen; denne undtagelse kan ikke udvides til karakteriseringen af de nævnte stoffer. Denne forenklede fremgangsmåde suppleres derefter med en metode med kvantitativ evaluering, der gør det muligt for de kompetente myndigheder at efterprøve, om det lægemiddel, der er bragt i handelen, er i overensstemmelse med specifikationen.

En in vivo eller in vitro biologisk styrkebestemmelse er obligatorisk, såfremt fysisk-kemiske metoder ikke er tilstrækkelige til at give oplysning om produktets kvalitet. En sådan prøve skal så vidt muligt omfatte referencematerialer og statistiske analyser, der gør det muligt at beregne konfidensgrænserne. Når der ikke kan udføres sådanne prøver på færdigproduktet, kan de gennemføres på et mellemstadium så sent som muligt i fremstillingsprocessen.

Såfremt angivelserne i afdeling B viser en betydelig overdosering af virksomme stoffer ved lægemidlets fremstilling, skal beskrivelsen af kontrolprøverne for færdigprodukter i givet fald omfatte en kemisk eller om fornødent en toksikologisk-farmakologisk undersøgelse af den ændring, der er sket med dette stof, eventuelt med en karakterisering og/eller analyse af nedbrydningsprodukterne.

1.3. Identifikation og kvantitativ bestemmelse af hjælpestoffer

For så vidt det er nødvendigt, skal hjælpestoffer i det mindste underkastes identifikationsprøver.

Den foreslåede metode til identifikation af farvestoffer skal i det mindste gøre det muligt at efterprøve, om de er opført på den liste, der er knyttet som bilag til direktiv 78/25/EØF.

En øvre og en nedre grænseværdi er obligatorisk for konserveringsmidler og en øvre grænseværdi for andre hjælpestoffer, som kan antages at have en ugunstig indvirkning på de fysiologiske funktioner; en øvre og nedre grænseværdi er obligatorisk for hjælpestoffer, som kan antages at have indvirkning på et virksomt stofs biotilgængelighed, medmindre biotilgængeligheden sikres på anden passende måde.

1.4. Sikkerhedsforsøg

Uafhængigt af de toksikologiske-farmakologiske forsøg, der forelægges sammen med ansøgningen om markedsføringstilladelse for lægemidlet, skal den analytiske dokumentation indeholde oplysning om sikkerhedsforsøg som f.eks. sterilitet, bakteriel endotoksin, pyrogenicitet og lokal tolerance hos dyr, når en sådan kontrol skal foretages rutinemæssigt for at undersøge produktets kvalitet.

G. HOLDBARHEDSFORSØG

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra f) og i), skal ledsage ansøgningen om tilladelse, gives i overensstemmelse med følgende regler.

Der gives en beskrivelse af de undersøgelser, hvorved det har været muligt at bestemme den holdbarhedstid, de lagerholdsvilkår og de specifikationer ved udløbsdatoen, som ansøgeren har foreslået.

For forblandinger af foderlægemidler skal der om nødvendigt endvidere gives oplysninger om opbevaringstid for foderlægemidler, som er fremstillet af disse forblandinger i overensstemmelse med anbefalede brugsanvisninger.

For færdigprodukter, som skal opløses inden indgift, gives detaljerede oplysninger om det opløste præparats foreslåede opbevaringstid, støttet af relevante holdbarhedsdata.

For flerdosisbeholdere fremlægges stabilitetsdata til dokumentation af præparatets holdbarhed efter, at flasken er åbnet første gang.

Såfremt der er mulighed for, at der kan dannes nedbrydningsprodukter i færdigproduktet, skal ansøgeren oplyse dette samt angive metoder til påvisning og afprøvning.

Konklusionerne skal indeholde de analyseresultater, der begrunder den foreslåede opbevaringstid under de anbefalede opbevaringsforhold og specifikationerne for færdigproduktet ved udløbet af opbevaringstiden under disse anbefalede opbevaringsforhold.

Det højst tilladte niveau for nedbrydningsprodukter ved udløbet af opbevaringstiden skal angives.

En undersøgelse af interaktionen mellem produktet og beholderen skal foreligge i alle tilfælde, hvor en sådan risiko er tænkelig, navnlig hvor det drejer sig om injektionspræparater eller aerosoler til indvortes brug.

DEL 3

Afprøvning vedrørende sikkerhed og reststoffer

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra j), og artikel 13, stk. 1, skal vedlægges ansøgningen om tilladelse til markedsføring, gives i overensstemmelse med følgende regler:

Medlemsstaterne skal sikre, at afprøvningen gennemføres i overensstemmelse med bestemmelserne om god laboratoriepraksis, som er fastlagt i Rådets direktiv 87/18/EØF af 18. december 1986 om indbyrdes tilnærmelse af lovgivning om anvendelsen af principper for god laboratoriepraksis og om kontrol med deres anvendelse ved forsøg med kemiske stoffer(4) og Rådets direktiv 88/320/EØF af 9. juni 1988 om inspektion og verifikation af god laboratoriepraksis (GLP)(5).

A. AFPRØVNING AF SIKKERHED

Kapitel I

Forsøgenes gennemførelse

1. Indledning

Dokumentationen vedrørende sikkerhed skal fastlægge:

1) den mulige toksicitet af lægemidlet og dets eventuelle farlige virkninger eller bivirkninger ved forskriftsmæssig brug til dyr idet disse virkninger skal vurderes i forhold til sygdommens alvor

2) de mulige bivirkninger på mennesket fra rester af veterinærlægemidlet eller stoffet i levnedsmidler hidrørende fra behandlede dyr samt vanskeligheder forårsaget af disse rester under den industrielle forarbejdning af levnedsmidler

3) de mulige risici ved menneskets udsættelse for lægemidlet, for eksempel under indgift på dyret

4) de mulige miljørisici forbundet med anvendelse af lægemidlet.

Alle resultaterne skal være pålidelige og almengyldige. Matematiske og statistiske fremgangsmåder anvendes ved udarbejdelsen af forsøgsmetoderne og ved vurdering af resultaterne i det omfang, det er berettiget. Desuden er det nødvendigt at oplyse klinikerne om produktets terapeutiske anvendelsesmulighed og om de med dets anvendelse forbundne risici.

Undertiden kan der være behov for at afprøve moderstoffets metabolitter, hvis det er dem, der giver anledning til betænkelighed.

Et hjælpestof, som anvendes på lægemiddelområdet for første gang, skal behandles som et virksomt stof.

2. Farmakologi

Farmakologiske undersøgelser er af grundlæggende betydning for belysning af mekanismer, der fremkalder lægemidlets terapeutiske virkninger, og farmakologiske undersøgelser, der gennemføres i forsøgsdyr og dyrearter, som præparatet er bestemt for, skal derfor medtages i del 4.

Farmakologiske undersøgelser kan imidlertid også bidrage til forståelse af toksikologiske fænomener. Hvor et lægemiddel fremkalder farmakologiske virkninger uden toksisk reaktion, eller ved mindre doser end dem, der er nødvendige for at fremkalde toksicitet, skal de farmakologiske virkninger desuden inddrages i vurderingen af lægemidlets sikkerhed.

Derfor skal sikkerhedsdokumentation altid indledningsvis give detaljerede oplysninger om farmakologiske undersøgelser, der er gennemført på laboratoriedyr, og alle relevante oplysninger vedrørende kliniske undersøgelser af de dyrearter, som præparatet er bestemt for.

3. Toksikologi

3.1. Toksicitet ved enkeltindgift

Undersøgelser af toksicitet ved enkeltindgift kan bruges til at forudsige:

- de mulige virkninger af akut overdosering på den art, præparatet er bestemt for

- de mulige virkninger af utilsigtet indgift på mennesker

- doser, som egner sig ved undersøgelser af toksicitet ved gentagen indgift.

Undersøgelser af toksicitet ved enkeltindgift skal klarlægge stoffets akutte toksiske virkninger og tidsfølgen for virkningernes indtræden og aftagen.

Sådanne undersøgelser skal normalt foretages på mindst to pattedyrarter. En pattedyrart kan i egnede tilfælde erstattes af en dyreart, som præparatet er bestemt for. Der skal normalt anvendes mindst to forskellige indgiftsmåder. Den ene kan være den samme som eller ligne den, der anbefales for den dyreart, som præparatet er bestemt for. Hvis det forventes, at brugeren af lægemidlet udsættes betydeligt, for eksempel gennem indånding eller hudkontakt, skal disse indgiftsmåder undersøges.

Nye forskrifter for afprøvning af toksicitet ved enkeltindgift udarbejdes til stadighed med henblik på at begrænse antallet af dyr til forsøg og mindske deres lidelser. Undersøgelser, som gennemføres i overensstemmelse med disse nye fremgangsmåder og valideres behørigt, vil blive accepteret. Det samme gælder for undersøgelser, som gennemføres i overensstemmelse med internationalt anerkendte retningslinjer.

3.2. Toksicitet ved gentagen indgift

Prøverne for toksicitet ved gentagen indgift har til formål at påvise fysiologiske og/eller patologiske forandringer som følge af gentagen indgift af virksomme stoffer eller af en kombination af de undersøgte virksomme stoffer og at fastslå betingelserne for deres forekomst i forhold til dosisstørrelse.

For stoffer eller lægemidler, som udelukkende er bestemt til indgift på, ikke-levnedsmiddelproducerende dyr er det normalt tilstrækkeligt at undersøge toksicitet ved gentagen indgift på en forsøgsdyreart. Denne undersøgelse kan erstattes af en undersøgelse af det dyr, præparatet er bestemt for. Ved valg af indgiftshyppighed og -måde samt undersøgelsens varighed skal der tages hensyn til de anbefalede betingelser for klinisk anvendelse. Forsøgslederen skal begrunde valget af afprøvningernes omfang og varighed samt af dosering.

For stoffer eller lægemidler, som er bestemt for, levnedsmiddelproducerende dyr skal undersøgelsen udføres på mindst to pattedyrarter, hvoraf den ene ikke må tilhøre gnaverne. Forsøgslederen skal begrunde valg af art under hensyntagen til tilgængelig viden om præparatets metabolisme i dyr og mennesker. Prøvestoffet skal indgives gennem munden. Prøvens varighed skal være mindst 90 dage. Forsøgslederen skal klart anføre og begrunde valg af indgiftsvej og -hyppighed samt afprøvningens længde.

Det er hensigtsmæssigt at vælge den højeste dosis, således at den fremkalder skadelige virkninger. Ved laveste dosisniveau bør der ikke fremkaldes tegn på toksicitet.

Vurderingen af de toksiske virkninger foretages på grundlag af en undersøgelse af adfærd, vækst, blodbillede og funktionsprøver, navnlig sådanne, der angår ekskretionsorganerne, samt på grundlag af obduktionserklæringer ledsaget af de dertil knyttede histologiske undersøgelser. Valget af type og omfang af hver undersøgelsesgruppe er afhængigt af den anvendte dyreart og skal rette sig efter den videnskabelige erkendelses stade.

I tilfælde af nye kombinationer af stoffer, der allerede er kendt og undersøgt efter forskrifterne i dette direktiv, vil prøver ved gentagen indgift kunne forenkles på passende måde efter dokumentation fra forsøgslederens side, undtagen i tilfælde, hvor undersøgelsen af toksicitet har påvist potenserende virkninger eller nye toksiske virkninger.

3.3. Tolerancen hos den dyreart, præparatet er bestemt for

Der fremlægges oplysninger om tegn på intolerance iagttaget under undersøgelser på arter, som præparatet er bestemt for, i overensstemmelse med de i del 4, kapitel I, afdeling B, omhandlede krav. De pågældende undersøgelser, dosering, som gav anledning til intolerance, og de pågældende arter og racer skal identificeres. Der fremlægges endvidere oplysninger om eventuelle uventede fysiologiske forandringer.

3.4. Toksisk virkning på forplantningsevnen, herunder på fosteret

3.4.1. Undersøgelse af virkning på forplantningsevnen

Det er undersøgelsens formål at identificere mulig beskadigelse af mandlig eller kvindelig forplantningsevne eller skadelige virkning på afkommet forårsaget af indgift af det undersøgte lægemiddel eller stof.

For så vidt angår stoffer eller lægemidler bestemt til anvendelse på levnedsmiddelproducerende dyr, skal undersøgelse af virkningen på forplantningsevnen gennemføres over to generationer af mindst en art, normalt en gnaver. Det undersøgte stof eller lægemiddel skal gives til han- eller hundyr på et passende tidspunkt inden parringen. Indgiften fortsættes indtil afvænning af F2-generationen. Der anvendes mindst tre dosisniveauer. Det er hensigtsmæssigt at vælge den højeste dosis, således at skadelige virkninger bringes frem. Ved laveste dosisniveau bør der ikke fremkaldes tegn på toksicitet.

Ved vurderingen af virkningerne på forplantningsevnen indgår frugtbarhed, svangerskabsperioden og moderens adfærd; diegivning, vækst og udvikling af F1-afkom fra undfangelse til kønsmodenhed; udvikling af F2-afkom frem til afvænning.

3.4.2. Undersøgelse af toksisk virkning på fosteret, herunder teratogene virkninger

For så vidt angår stoffer eller lægemidler bestemt til anvendelse på levnedsmiddelproducerende dyr, skal der udføres undersøgelser af toksiske virkninger på fosteret, herunder teratogene virkninger. Undersøgelserne skal gennemføres på mindst to pattedyrarter, normalt en gnaver og en kanin. De nærmere prøvebetingelser (antal dyr, doser, tidspunkt for indgift og kriterier for vurdering af resultaterne) vil afhænge af den videnskabelige udvikling på området på tidspunktet for ansøgningen samt af det statistiske signifikansniveau, resultaterne skal nå. Undersøgelsen på gnavere kan kombineres med undersøgelsen af virkningerne på forplantningsevnen.

For så vidt angår stoffer eller lægemidler, der ikke er bestemt til anvendelse på levnedsmiddelproducerende dyr, skal der gennemføres en undersøgelse af de toksiske virkninger på fosteret, herunder teratogene virkninger, på mindst en art, som kan være den art, præparatet er bestemt til, hvis præparatet er beregnet til dyr, som vil kunne anvendes til avl.

3.5. Mutagene egenskaber

Afprøvning af mutagene egenskaber har til formål at bedømme stoffernes evne til at fremkalde transmissible ændringer i cellers genetiske materiale.

Alle nye stoffer bestemt til anvendelse i veterinærlægemidler skal vurderes med henblik på at fastslå deres mutagene egenskaber.

Antallet og arten af forsøg og kriterier for vurdering af resultaterne afhænger af det videnskabelige stade på det tidspunkt, hvor ansøgningen indgives.

3.6. Kræftfremkaldende egenskaber

Langtidsforsøg til bestemmelse af kræftfremkaldende virkning på dyr er normalt nødvendige for stoffer, som mennesker udsættes for, og som:

- frembyder nær kemisk analogi med kendte kræftfremkaldende stoffer

- under afprøvning af mutagene egenskaber fremkaldte resultater, der antyder, at kræftfremkaldende virkninger kan være til stede

- under afprøvning af toksicitet har fremkaldt mistænkelige symptomer.

Ved tilrettelæggelsen af undersøgelserne af kræftfremkaldende egenskaber og vurdering af undersøgelsesresultaterne skal der tages hensyn til den videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, ansøgningen indgives.

3.7. Undtagelser

For lægemidler, som er bestemt til lokal brug, skal der foretages undersøgelser af resorption i de dyrearter, præparatet er bestemt for. Hvis det påvises, at resorptionen er ubetydelig, kan toksicitetsforsøg ved gentagen indgift, undersøgelserne af toksicitet for forplantningsevnen og af kræftfremkaldende egenskaber undlades, med mindre:

- det må påregnes, at dyret efter forskrifterne indtager lægemidlet oralt

eller

- lægemidlet via det behandlede dyr kan kontaminere levnedsmidler (præparater til intramammær brug).

4. Andre bestemmelser

4.1. Immunotoksicitet

Hvis der blandt de virkninger, der er iagttaget under forsøg med gentagen indgift på dyr, er specifikke forandringer i lymfoid organvægt og/eller histologi og celleforandringer i lymfevæv (benmarv eller perifere leukocyter) skal forsøgslederen overveje behovet for yderligere undersøgelser af præparatets indvirkning på immunsystemet.

Ved tilrettelæggelse af undersøgelserne og vurdering af undersøgelsesresultaterne skal der tages hensyn til den videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, ansøgningen indgives.

4.2. Restkoncentrationers mikrobiologiske egenskaber

4.2.1. Mulig virkning på menneskets tarmflora

De mikrobiologiske risici, som restkoncentrationer af antimikrobielle forbindelser frembyder for menneskets tarmflora, skal undersøges i overensstemmelse med den videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, ansøgningen indgives.

4.2.2. Virkninger på mikroorganismer, som anvendes ved industriel levnedsmiddelforarbejdning

I visse tilfælde kan det være nødvendigt at foretage forsøg for at bestemme, om restkoncentrationer frembyder ulemper for de teknologiske processer ved industriel forarbejdning af levnedsmidler.

4.3. Iagttagelser på mennesker

Der fremlægges oplysninger om, hvorvidt bestanddele i veterinærlægemidlet anvendes som lægemidler til behandling af mennesker. I bekræftende fald udarbejdes en rapport om alle iagttagne virkninger (herunder bivirkninger) for mennesker samt disses årsag, for så vidt som det er af betydning for vurdering af veterinærlægemidlet, i givet fald belyst med forsøgsresultater eller bibliografisk dokumentation. Hvis stoffer i veterinærlægemidlet enten ikke, eller ikke længere, anvendes som lægemiddel til behandling af mennesker, skal dette begrundes.

5. Økotoksicitet

5.1. Formålet med undersøgelse af veterinærlægemidlers økotoksicitet er at vurdere de skadelige virkninger, som brug af produktet kan forårsage på miljøet, og identificere, hvilke sikkerhedsforanstaltninger der er nødvendige for at begrænse risikoen.

5.2. Vurderingen af økotoksicitet er obligatorisk ved ansøgninger om tilladelse til markedsføring af veterinærlægemidler, med undtagelse af ansøgninger, som indgives i overensstemmelse med artikel 12, stk. 3, litra j), og artikel 13, stk. 1.

5.3. Vurderingen gennemføres normalt i to faser.

I første fase vurderer forsøgslederen omfanget af den miljøpåvirkning, som præparatet, dets virksomme stoffer eller relevante metabolitter kan have, under hensyntagen til:

- de dyrearter, præparatet er bestemt for, og det anbefalede brugsmønster (f.eks. indgift på alle dyr eller på de enkelte dyr)

- indgiftsvej, især i hvor høj grad præparatet går direkte ud i økosystemer

- eventuel udskillelse af præparatet, dets virksomme stoffer eller relevante metabolitter i miljøet via behandlede dyr; nedbrydelighed i sådanne sekreter

- bortskaffelse af ubrugte præparater eller affald.

5.4. I anden fase skal forsøgslederen under hensyntagen til præparatets indvirkning på miljøet og til foreliggende oplysninger om de fysisk-kemiske, farmakologiske og/eller toksikologiske egenskaber af forbindelsen fremkommet under gennemførelse af de øvrige afprøvninger og forsøg i medfør af dette direktiv overveje, hvilke yderligere særlige undersøgelser af præparatets indvirkning på bestemte økosystemer der er behov for.

5.5. Efter omstændighederne kan der være behov for yderligere undersøgelser af:

- skæbne og adfærd i jorden

- skæbne og adfærd i vand og luft

- virkning på organismer i vand

- virkning på andre organismer, som lægemidlet ikke er bestemt for.

Sådanne yderligere undersøgelser skal gennemføres i overensstemmelse med forsøgsprotokollerne i bilag V til Rådets direktiv 67/548/EØF af 27. juni 1967 om tilnærmelse af lovgivning om klassificering, emballering og etikettering af farlige stoffer(6) eller, hvor et endepunkt ikke er tilstrækkelig dækket af disse protokoller, i overensstemmelse med andre internationalt anerkendte forsøgsprotokoller om veterinærlægemidlet og/eller de(t) virksomme stof(fer) og/eller udskilte metabolitter. Antal og type af forsøg og kriterierne for deres vurdering bestemmes af den videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, hvor ansøgningen indgives.

Kapitel II

Fremlæggelse af oplysninger og dokumentation

Som ved ethvert videnskabeligt arbejde skal materialet vedrørende sikkerhedsprøver omfatte:

a) en indledning til afgrænsning af emnet, eventuelt ledsaget af hensigtsmæssige bibliografiske oplysninger

b) detaljeret identifikation af det undersøgte stof, herunder:

- internationale fællesbetegnelser

- IUPAC-navn (International Union of Pure and Applied Chemistry Name)

- CAS-nummer (Chemical Abstract Service)

- terapeutisk og farmakologisk klassificering

- synonymer og forkortelser

- strukturformel

- molekylær formel

- molvægt

- renhedsgrad

- kvalitativ og kvantitativ sammensætning af urenheder

- beskrivelse af fysiske egenskaber

- smeltepunkt

- kogepunkt

- damptryk

- opløselighed i vand og organiske opløsningsmidler, udtrykt i g/l, med angivelse af temperatur

- massefylde

- refraktionsindeks, rotation osv.

c) en udførligt beskrevet forsøgsplan med begrundelse for eventuel udeladelse af visse af de ovenfor nævnte forsøg, en beskrivelse af anvendte metoder, apparatur og materiel, af dyrenes art, race, stamme, oprindelse om muligt antal, opstaldning og anvendt foder, idet det blandt andet præciseres, om dyrene er specifikt patogenfri (SPF)

d) alle opnåede resultater, gunstige som ugunstige; originale data skal beskrives så udførligt, at det er muligt at underkaste dem en kritisk vurdering uafhængigt af den af ophavsmanden givne fortolkning; til forklaring kan resultaterne ledsages af illustrationer

e) en statistisk vurdering af resultaterne, når forsøgsprogrammet og variabiliteten kræver det

f) en objektiv diskussion af de opnåede resultater, der fører til konklusioner med hensyn til sikkerhed ved stoffet, dets sikkerhedsmarginer hos forsøgsdyret og det dyr, præparatet er bestemt for, og dets eventuelle bivirkninger, dets anvendelsesområder, de virksomme doseringer og mulige uforligeligheder

g) en detaljeret beskrivelse og en grundig diskussion af forsøgsresultaterne vedrørende sikkerhed for restkoncentrationer i levnedsmidler, og relevans for vurdering af restkoncentrationernes risici for mennesker; på grundlag af denne beskrivelse skal der stilles forslag til sikring af, at enhver skadelig påvirkning af mennesker kan udelukkes ved anvendelse af internationalt anerkendte vurderingskriterier, f.eks. "no effect level" i dyr, forslag til valg af sikkerhedsfaktor og acceptabel daglig dosis (ADI)

h) en grundig diskussion af eventuelle risici for personer, som fremstiller præparatet og indgiver lægemidlet på dyr, ledsaget af anbefalinger vedrørende passende foranstaltninger til begrænsning af sådanne risici

i) en grundig diskussion af miljørisici forbundet med anvendelse af lægemidlet under de anbefalede betingelser, ledsaget af passende anbefalinger til begrænsning af sådanne risici

j) alle nødvendige elementer for bedst muligt at oplyse klinikeren om anvendeligheden af det foreslåede præparat; diskussionen suppleres med forslag vedrørende bivirkninger og muligheder for behandling af akutte forgiftninger hos de dyr, præparatet er bestemt for

k) konklusion i form af sagkyndig rapport med detaljeret kritisk analyse af de ovenfor nævnte oplysninger i lyset af den videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, ansøgningen indgives, ledsaget af et detaljeret resumé af resultaterne af relevante sikkerhedsforsøg og nøjagtige bibliografiske oplysninger.

B. UNDERSØGELSER FOR RESTKONCENTRATIONER

Kapitel I

Forsøgenes gennemførelse

1. Indledning

Ved "restkoncentrationer" forstås i dette direktiv alle virksomme stoffer eller deres metabolitter, som bliver tilbage i kød eller andre levnedsmidler hidrørende fra dyr, på hvilke det pågældende lægemiddel er anvendt.

Formålet med denne undersøgelse er at fastslå, om der findes restkoncentrationer, og eventuelt under hvilke forhold og i hvilket omfang disse bliver tilbage, i levnedsmidler hidrørende fra behandlede dyr samt den tilbageholdelsestid, der skal overholdes for at fjerne en eventuel helbredsmæssig risiko for forbrugerne og/eller ulemper ved den industrielle forarbejdning af levnedsmidlerne.

Vurderingen af den fare, som restkoncentrationer frembyder, indebærer bestemmelse af eventuel tilstedeværelse af restkoncentrationer hos dyr, der er behandlet med præparatet på normal forskriftsmæssig måde, samt undersøgelse af virkningerne af disse restkoncentrationer.

For så vidt angår veterinærlægemidler bestemt for levnedsmiddelproducerende dyr skal undersøgelserne vise:

1) i hvilket omfang og hvor længe restkoncentrationer af veterinærlægemidler forbliver i væv af behandlede dyr eller i levnedsmidler hidrørende fra sådanne dyr

2) at der med henblik på forebyggelse af helbredsmæssige risici for forbrugere af levnedsmidler hidrørende fra behandlede dyr eller ulemper ved den industrielle forarbejdning af levnedsmidler kan opstilles realistiske tilbageholdelsestider, som kan overholdes under de praktiske vilkår i landbruget

3) at der findes egnede analysemetoder, som kan anvendes rutinemæssigt med henblik på at kontrollere overholdelse af tilbageholdelsestiden.

2. Metabolisme og restkinetik

2.1. Farmakokinetik (absorption, fordeling, biotransformation, udskillelse)

Formålet med farmakokinetiske undersøgelser vedrørende restkoncentrationer af veterinærlægemidler er at vurdere absoption, fordeling, biotransformation og udskillelse af produktet i den dyreart, det er bestemt for.

Det endelige produkt eller et bioækvivalent præparat indgives det dyr, det er bestemt for, i den højeste anbefalede dosering.

Under hensyntagen til indgiftsvejen skal der gives en fyldestgørende beskrivelse af omfanget af absorption af lægemidlet. Hvis det påvises, at resorptionen af produkter til lokal brug er ubetydelig, er der ikke behov for yderligere undersøgelser af restkoncentrationer.

Der gives en beskrivelse af fordelingen af lægemidlet i det dyr, det er bestemt for; muligheden for plasmaproteinbinding eller overgang til mælk eller æg samt for ophobning af lipofile forbindelser skal indgå i overvejelserne.

Der gives en beskrivelse af udskillelsesvejene for præparatet fra det dyr, præparatet er bestemt for. De vigtigste metabolitter skal identificeres og karakteriseres.

2.2. Nedbrydning af restkoncentrationer

Formålet med disse undersøgelser til måling af restkoncentrationers nedbrydning i det behandlede dyr efter sidste indgift af veterinærlægemidlet er at gøre det muligt at bestemme ventetidens længde.

På forskellige tidspunkter efter at lægemidlet sidst er indgivet forsøgsdyret, bestemmes indholdet af restkoncentrationer ved hjælp af passende fysiske, kemiske eller biologiske metoder. De anvendte metoder beskrives med hensyn til teknisk gennemførelse, pålidelighed og følsomhed.

3. Rutinemæssig analyse til påvisning af restkoncentrationer

Der skal foreslås analytiske metoder, der kan praktiseres som led i en rutinemæssig undersøgelse og som er så følsomme, at det er muligt med sikkerhed at bestemme, hvorvidt der er sket overskridelse af de ved lov fastsatte maksimumsgrænser for restkoncentrationer.

Den foreslåede analysemetode skal beskrives i detaljer; den skal valideres og være egnet til anvendelse under normal rutinemæssig overvågning af indholdet af restkoncentrationer.

Følgende karakteristika beskrives:

- specificitet

- nøjagtighed, inklusiv følsomhed

- præcision

- detektionsgrænse

- kvantificeringsgrænse

- praktisk gennemførlighed og anvendelighed under normale laboratorievilkår

- modtagelighed for interferens.

Analysemetodens egnethed vurderes i lyset af den videnskabelige erkendelses stade og den tekniske viden på det tidspunkt, ansøgningen indgives.

Kapitel II

Fremlæggelse af oplysninger og dokumentation

Som ved ethvert videnskabeligt arbejde skal materialet vedrørende afprøvning af restkoncentrationer omfatte:

a) en indledning til afgrænsning af emnet, eventuel ledsaget af hensigtsmæssige bibliografiske oplysninger

b) udførlig identifikation af lægemidlet, herunder:

- sammensætning

- renhed

- identifikation af partiet

- relation til færdigproduktet

- specifikke aktivitet og renhed af radioaktivt mærkede stoffer

- mærkede atomers position i molekylet

c) en udførligt beskrevet forsøgsplan med begrundelse for udeladelse af visse af ovenfor nævnte forsøg, en beskrivelse af anvendte metoder, apparatur og materiel, af dyrenes art, race, stamme, og om muligt antal samt fodrings- og opstaldningsvilkår

d) alle opnåede resultater, gunstige som ugunstige originale data skal beskrives så udførligt, at det er muligt at underkaste dem en kritisk vurdering uafhængigt af den af ophavsmanden givne fortolkning; resultaterne kan eventuelt ledsages af illustrationer

e) en statistisk analyse af resultaterne, når forsøgsprogrammet og variabiliteten kræver det

f) en objektiv diskussion af de opnåede resultater ledsaget af forslag til maksimumsgrænser for restkoncentrationer af de virksomme stoffer i præparatet, med angivelse af restkoncentrationer bestemt ved mærkede substanser, receptorvæv og anbefalede ventetider til sikring af, at levnedsmidler hidrørende fra behandlede dyr ikke indeholder restkoncentrationer, der kan frembyde risici for mennesker

g) konklusion i form af sagkyndig rapport med detaljeret kritisk analyse af de ovenfor nævnte oplysninger i lyset af den videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, ansøgningen indgives, ledsaget af et detaljeret resumé af undersøgelsesresultaterne vedrørende restkoncentrationer og nøjagtige bibliografiske oplysninger.

DEL 4

Prækliniske og kliniske forsøg

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra j), og artikel 13, stk. 1, skal ledsage ansøgninger om tilladelse til markedsføring, gives i overensstemmelse med bestemmelserne i nærværende del.

Kapitel I

Prækliniske krav

Formålet med prækliniske undersøgelser er at bestemme præparatets farmakologiske aktivitet og tolerance.

A. FARMAKOLOGI

A.1. Farmakodynamik

Undersøgelser af farmakodynamik bør udføres efter to særskilte principper.

På den ene side skal undersøgelsen på passende måde beskrive den virkningsmekanisme og de farmakologiske virkninger, som ligger til grund for den anbefalede praktiske anvendelse, idet resultaterne udtrykkes i kvantitativ form (kurver over dosis/virkning, tid/virkning eller andet) og, for så vidt som det er muligt, sammenlignet med et produkt, hvis virkning er kendt. Hvis et virksomt stof hævdes at have en højere terapeutisk virkning, skal forskellen påvises og være statistisk signifikant.

På den anden side skal forsøgslederen give en overordnet farmakologisk karakteristik af det virksomme stof, med særlig henblik på muligheden for bivirkninger. I almindelighed er det formålstjenligt at undersøge de vigtigste funktioner.

Forsøgslederen skal bestemme, hvorledes indgiftsvej, formulering osv. indvirker på det virksomme stofs farmakologiske aktivitet.

Jo nærmere de doser, der kan fremkalde bivirkninger, kommer de virkninger, der tilsigtes med præparatet, jo grundigere skal en sådan undersøgelse være.

Forsøgsteknikken skal, når den ikke er sædvanemæssig, beskrives på en sådan måde, at den kan gentages, og forsøgslederen må påvise dens værdi. Forsøgsresultaterne skal fremstilles udførligt og, for visse typer af forsøg, med angivelse af statistisk signifikans.

Enhver kvantitativ ændring af virkningerne som følge af gentagen indgift skal ligeledes undersøges. Undtagelse herfra skal behørigt begrundes.

Stofkombinationerne kan være resultatet enten af farmakologiske forudsætninger eller af kliniske indikationer. I første tilfælde skal den farmakodynamiske undersøgelse klart påvise de interaktioner, som gør selve stofkombinationen anbefalelsesværdig til klinisk brug. I andet tilfælde, hvor den videnskabelige motivering for stofkombinationen søges gennem kliniske forsøg, skal det undersøges, om stofkombinationens forventede virkninger kan påvises hos dyr, og forsøgslederen skal under alle omstændigheder kontrollere omfanget af eventuelle bivirkninger. Hvis en kombination indeholder et nyt virksomt stof, må dette stof først have været genstand for en tilbundsgående undersøgelse.

A.2. Farmakokinetik

I almindelighed er det i klinisk sammenhæng formålstjenligt med grundlæggende farmakokinetiske oplysninger vedrørende nye virksomme stoffer.

Farmakokinetiske målsætninger kan opdeles i to hovedområder:

i) deskriptiv farmakokinetik som grundlag for en vurdering af grundlæggende parametre som CBL (clearance fra legemet), fordelingsvolumen, middelopholdstid osv.

ii) brug af disse parametre til undersøgelse af forholdet mellem dosering, plasma og vævskoncentration og farmakologiske, terapeutiske eller toksiske virkninger.

For dyrearter, som præparatet er bestemt for, skal der som regel gennemføres farmakokinetiske undersøgelser for at sikre, at lægemidlerne anvendes med størst mulig effektivitet og sikkerhed. Undersøgelserne er især nyttige for klinikeren i hans arbejde med at bestemme dosering (indgiftsvej og -sted, dosis, dosisinterval, antal behandlinger osv.) og fastlægge doseringer, som er afpasset efter bestemte populationsvariabler (f.eks. alder, sygdomme). Undersøgelserne kan for en række dyr være mere effektive og giver normalt flere oplysninger end de traditionelle titreringsundersøgelser.

For nye kombinationer af allerede kendte og efter dette direktivs normer undersøgte stoffer kan farmakokinetiske undersøgelser af faste kombinationer udelades, hvis det påvises, at indgift af de virksomme stoffer som fast kombination ikke ændrer deres farmakokinetiske egenskaber.

A.2.1. Biotilgængelighed/bioækvivalens

Hensigtsmæssige undersøgelser af biotilgængelighed skal gennemføres med henblik på bestemmelse af bioækvivalens:

- ved sammenligning mellem et reformuleret lægemiddel og et eksisterende lægemiddel

- ved sammenligning mellem en ny indgiftsmetode eller -vej og eksisterende metoder eller veje

- i alle de i artikel 13, stk. 1, nævnte tilfælde.

B. BESTEMMELSE AF TOLERANCE HOS DET DYR, PRÆPARATET ER BESTEMT FOR

Denne undersøgelse skal udføres på alle de dyrearter, som lægemidlet er bestemt for. Formålet er ved forsøg at bestemme den lokale og den almindelige tolerance over for præparatet hos dyrearter, som præparatet er bestemt for, med henblik på bestemmelse af en tolerancedosis, der er tilstrækkelig stor til at skabe en passende sikkerhedsmargin, samt en beskrivelse af kliniske symptomer på overskreden tolerance efter de anbefalede anvendelsesmåder, for så vidt dette kan opnås ved at øge den terapeutiske dosis og/eller behandlingens varighed. Forsøgsrapporten skal indeholde flest mulige detaljer vedrørende de forventede farmakologiske virkninger og uønskede bivirkninger, idet disse sidste må vurderes under hensyntagen til de anvendte dyrs eventuelle meget store værdi.

Lægemidlet indgives i det mindste efter de anbefalede forskrifter for indgiftsmåde.

C. RESISTENS

Der skal indgives oplysninger om tilfælde af resistente organismer i lægemidler, som anvendes profylaktisk eller til behandling af infektionssygdomme eller parasitangreb hos dyr.

Kapitel II

Kliniske krav

1. Generelle principper

Formålet med de kliniske forsøg er at påvise eller dokumentere virkningen af veterinærlægemidlet efter indgift af de anbefalede doser samt at give oplysninger om indikationer og kontraindikationer hos hver dyreart, alder, anvendelsesmåde, eventuelle bivirkninger og dets uskadelighed, når præparatet anvendes efter forskrifterne.

Medmindre andet begrundes, skal de kliniske forsøg udføres ved brug af kontroldyr (kontrollerede kliniske forsøg). Der skal foretages sammenligning af den opnåede terapeutiske virkning og virkningen af et placebopræparat, respektive udeladelse af behandling og/eller behandling med et godkendt præparat lægemiddel, som vides at have terapeutisk værdi. Alle de opnåede resultater, såvel positive som negative, skal meddeles.

Endvidere skal der gives oplysninger om samtlige metoder, der er anvendt for at stille diagnosen. Resultaterne skal meddeles kvantitativt eller ved anvendelse af konventionelle kliniske kriterier. Der skal anvendes hensigtsmæssige og velbegrundede statistiske metoder.

For så vidt angår veterinærlægemidler, som fortrinsvis er bestemt til at øge dyrets ydelse, skal der rettes særlig opmærksomhed mod:

- dyrets ydelse

- kvaliteten af animalsk ydelse (organoleptiske, ernæringsmæssige, hygiejniske og teknologiske kvaliteter)

- ernæringsmæssig effektivitet og vækst hos dyret

- dyrets almindelige sundhedstilstand.

Forsøgsresultaterne skal bekræftes ved hjælp af data, som er opnået under praktiske feltbetingelser.

Hvis ansøgeren for visse terapeutiske indikationers vedkommende kan påvise, at han ikke er i stand til at levere fuldstændige oplysninger om den terapeutiske virkning, fordi:

a) de for de pågældende lægemiddel angivne indikationer optræder så sjældent, at ansøgeren ikke med rimelighed kan være pligtig til at fremskaffe fuldstændige oplysninger

b) videnskabens udviklingstrin ikke gør det muligt at fremskaffe fuldstændige oplysninger

kan tilladelsen til markedsføring kun gives med følgende forbehold:

a) det pågældende lægemiddel må kun udleveres på recept og må i givet fald kun indgives under streng veterinær kontrol

b) indlægssedlen samt alle oplysninger skal henlede dyrlægens opmærksomhed på, at i visse udtrykkeligt angivne henseender er oplysningerne om det pågældende lægemiddel endnu ufuldstændige.

2. Udførelse af forsøgene

Alle veterinærkliniske forsøg udføres i overensstemmelse med en grundigt overvejet og detaljeret forsøgsplan, som skal foreligge i skriftlig form, inden forsøget påbegyndes. Forsøgsdyrenes trivsel skal være genstand for veterinærkontrol og skal indgå fuldt ud i overvejelserne i forbindelse med udarbejdelsen af forsøgsplaner og under hele forsøget.

I forvejen udfærdigede, systematisk skrevne anvisninger på procedurer for organisation, gennemførelse, dataindsamling, dokumentation og verifikation skal foreligge.

Inden forsøget påbegyndes, skal der indhentes skriftligt og dokumenteret tilsagn fra ejeren af det dyr, der skal bruges under forsøget. Især skal ejeren oplyses skriftlig om, hvilke følgevirkninger deltagelse i forsøget får for senere bortskaffelse af behandlede dyr eller for udnyttelsen af behandlede dyr til levnedsmidler. Disse oplysninger skal kontrasigneres og dateres af dyrets ejer og vedlægges forsøgsdokumentationen.

Medmindre forsøget udføres som blindforsøg, finder bestemmelserne i artikel 58, 59 og 60 tilsvarende anvendelse på etikettering af præparater bestemt til brug i kliniske forsøg med veterinærlægemidler. Ordene "kun til veterinærkliniske forsøg" skal i alle tilfælde fremstå tydeligt på etiketten på en sådan måde, at påskriften ikke kan fjernes.

Kapitel III

Oplysninger og dokumentation

Som ved ethvert videnskabeligt arbejde skal materialet vedrørende effektivitet omfatte en indledning til afgrænsning af emnet, ledsaget af hensigtsmæssige bibliografiske oplysninger.

Al præklinisk og klinisk dokumentation skal forelægges så detaljeret, at de muliggør en objektiv bedømmelse. Alle undersøgelser og forsøg skal meddeles, hvad enten de er gunstige eller ugunstige for ansøgeren.

1. Journaler for de prækliniske observationer

Der fremlægges så vidt muligt oplysninger om resultater af:

a) forsøg til påvisning af farmakologisk virkning

b) forsøg til påvisning af de farmakologiske mekanismer, der ligger til grund for den terapeutiske virkning

c) forsøg til påvisning af de vigtigste farmakokinetiske processer.

Såfremt der under forsøgenes gennemførelse findes uventede resultater, skal der fremlægges detaljerede oplysninger herom.

For alle prækliniske forsøg fremlægges desuden følgende oplysninger:

a) resumé

b) en udførlig forsøgsplan med beskrivelse af anvendte metoder, apparatur og materialer, oplysninger vedrørende dyrenes art, alder, vægt, køn, antal, race eller stamme, identifikation af dyr, dosis, indgiftsvej og doseringsplan

c) eventuelt statistisk analyse af resultaterne

d) objektiv diskussion af de opnåede resultater som grundlag for en konklusion vedrørende lægemidlets sikkerhed og effektivitet.

Hvis en eller flere af disse oplysninger udelades, skal det begrundes.

2.1. Journaler for de kliniske observationer

Alle oplysninger skal meddeles af hver forsøgsleder; i tilfælde af individuel behandling skrives der journal for observationerne på hvert enkelt individ, mens der ved flokbehandling skrives journal for flokken af dyr.

De givne oplysninger rubriceres på følgende måde:

a) forsøgslederens navn, adresse, stilling og kvalifikationer

b) sted og dato for behandling samt dyreejerens navn og adresse

c) oplysninger fra forsøgsplanen med beskrivelse af anvendte metoder, herunder metoder til randomisering og blindforsøg, samt indgiftsvej og -plan, dosis, identifikation af forsøgsdyr, arter, racer eller stammer, alder, vægt, køn og fysiologisk status

d) opdræt og fodring med oplysning om foderets sammensætning og art og mængde af eventuelle tilsætningsstoffer i foderet

e) så fuldstændige oplysninger som muligt om dyret med beskrivelse af eventuelle interkurrente sygdommes opståen og forløb i forsøgsperioden

f) diagnose samt grundlaget, hvorpå diagnosen er stillet

g) symptomer og sygdommens sværhedsgrad, om muligt ved brug af traditionelle kriterier

h) nøjagtig identifikation af det præparat, der er anvendt til forsøget

i) dosering af lægemidlet, anvendelsesmåde, -hyppighed og eventuelt de sikkerhedsforanstaltninger, der er truffet ved anvendelsen (f.eks. injektionernes varighed)

j) varighed af behandling og efterfølgende observationsperiode

k) alle oplysninger om tidligere eller samtidig anvendelse af andre lægemidler inden for forsøgsperioden bør meddeles, og eventuelle konstaterede interaktioner skal anføres

l) alle resultater af kliniske forsøg inklusive ugunstige eller negative resultater med fuldstændig angivelse af de kliniske observationer og resultater af objektive kliniske undersøgelser (laboratorieanalyser, funktionsprøver), der er nødvendige ved bedømmelsen af ansøgningen; de anvendte metoder skal angives tillige med betydningen af diverse iagttagne afvigelser (variationer i metoden, individuelle variationer og behandlingens indflydelse); hvis der konstateres en farmakodynamisk virkning på dyret, er det ikke i sig selv tilstrækkeligt til, at man kan drage konklusioner vedrørende en eventuel terapeutisk virkning

m) alle oplysninger om de konstaterede utilsigtede virkninger, hvad enten disse er skadelige eller ikke, samt om de foranstaltninger, der er truffet som følge heraf; forholdet mellem årsag og virkning skal om muligt undersøges

n) indflydelse på ydelsen (f.eks. ægproduktion, mælkeydelse, frugtbarhed)

o) virkningerne på kvaliteten af levnedsmidler hidrørende fra behandlede dyr, navnlig for så vidt angår lægemidler, der kan anvendes som produktionsfremmere

p) konklusioner for hvert enkelt behandlet dyr eller, hvor der er anvendt flokbehandling, for hver gruppe af behandlede dyr.

Hvis en eller flere af oplysningerne under litra a) til p) udelades, skal det begrundes.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen for veterinærlægemidlet træffer alle nødvendige foranstaltninger til sikring af, at de originale dokumenter, der har tjent som grundlag for de givne oplysninger, opbevares i mindst fem år efter tilladelsens udløb.

2.2. Resumé og konklusioner af de kliniske observationer

De kliniske observationer, som er gjort under hver af de kliniske forsøg, skal sammenfattes, idet der gives en oversigt over forsøgene og forsøgsresultaterne med særlig angivelse af:

a) antallet af kontroldyr, antallet af dyr eller grupper af behandlede dyr med angivelse af art, race eller stamme, alder og køn

b) antal dyr, der er udgået af forsøgene før tiden, samt årsagerne til denne afbrydelse

c) hvorvidt kontroldyrene:

- ikke har været genstand for behandling

- har fået placebopræparat

- har fået et andet godkendt lægemiddel med kendt virkning

- har fået det virksomme teststof i en anden formulering eller indgivet ad anden vej

d) hyppigheden af konstaterede bivirkninger

e) iagttagelser vedrørende indflydelse på ydelsen (f.eks. ægproduktion, mælkeydelse, frugtbarhed og kvalitet af levnedsmidler)

f) angivelse af, hvilke forsøgsdyr der på grund af deres alder, opdræt og fodring eller deres anvendelse er særligt modtagelige, eller hvis fysiologiske eller patologiske tilstand bør tages i betragtning

g) en statistisk vurdering af resultaterne, når tilrettelæggelsen af forsøget kræver en sådan.

Endelig skal forsøgslederen uddrage generelle konklusioner, idet han på grundlag af det eksperimentelle bevismateriale udtaler sig om følgende: uskadelighed ved brug på de foreslåede anvendelsesbetingelser, lægemidlets terapeutiske virkning med alle formålstjenlige oplysninger om indikationer og kontraindikationer, dosering og gennemsnitlig varighed af en behandling samt i givet fald konstaterede interaktioner med andre lægemidler eller fodertilsætningsstoffer, særlige sikkerhedsforanstaltninger ved anvendelse og kliniske tegn på overdosering.

Ved faste kombinationsprodukter uddrager forsøgslederen endvidere konklusioner vedrørende præparatets sikkerhed og effektivitet sammenlignet med særskilt indgift af de pågældende virksomme stoffer.

3. Afsluttende sagkyndig rapport

Den afsluttende sagkyndige rapport indeholder en tilbundsgående kritisk analyse af den prækliniske og kliniske dokumentation i lyset af den videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, ansøgningen indgives, samt et fyldestgørende resume af resultaterne af de fremlagte afprøvninger og forsøg og nøjagtige bibliografiske oplysninger.

AFSNIT II

Bestemmelser vedrørende immunologiske veterinærlægemidler

Med forbehold af de specifikke krav nedfældet som fællesskabslovgivning for kontrol og udryddelse af sygdomme hos dyr skal de følgende krav finde anvendelse for immunologiske veterinærlægemidler.

DEL 5

Resumé af dokumentationsmateriale

A. ADMINISTRATIVE DATA

Det immunologiske veterinærlægemiddel, som ansøgningen vedrører, skal identificeres ved navn og navn på virksomme stoffer samt styrke og dispenseringsform, indgiftsmåde og -vej og beskrivelse af endelig præsentationsmåde.

Ansøgerens navn og adresse skal anføres samt navn og adresse på fremstillerne og de steder, der har været involveret i de forskellige fremstillingsstadier (herunder fremstillere af færdigproduktet og fremstiller(e) af virksomt (virksomme) stof(fer)), og i givet fald navn og adresse på importøren.

Ansøgeren skal angive titler og antal af dokumentationsbind, der forelægges til støtte for ansøgningen, og anføre, hvilke prøver der eventuelt også vedlægges.

Ud over de administrative data skal der vedlægges dokumentation for, at fremstilleren har tilladelse til fremstilling af de pågældende immunologiske veterinærlægemidler som defineret i artikel 44 (med kort beskrivelse af produktionssted). Der skal endvidere fremlægges en liste over de organismer, der håndteres på produktionsstedet.

Ansøgeren skal fremlægge en liste over lande, hvor der er blevet givet tilladelse, kopier af alle resuméer af produktets egenskaber i overensstemmelse med artikel 14 som godkendt af medlemsstaterne samt en liste over lande, hvor der er blevet indgivet ansøgning.

B. RESUMÉ AF PRODUKTETS EGENSKABER

Ansøgeren skal fremlægge et forslag til resumé af produktets egenskaber i overensstemmelse med artikel 14.

Derudover skal ansøgeren vedlægge en eller flere prøver eller modeller af præsentationsmåden for det immunologiske veterinærlægemiddel samt eventuelt indlægsseddel.

C. EKSPERTRAPPORTER

I overensstemmelse med artikel 15, stk. 2 og 3, skal der forelægges ekspertrapporter om alle aspekter af dokumentationen.

Hver af ekspertrapporterne består af en kritisk evaluering af de forskellige forsøg og/eller afprøvninger, der er udført i overensstemmelse med nærværende direktiv, og skal indeholde alle de data, der er relevante for evalueringen. Eksperten skal udtale sig om, hvorvidt der er givet tilstrækkelige garantier med hensyn til det pågældende lægemidlets kvalitet, sikkerhed og effektivitet. Et resumé af fakta er ikke tilstrækkeligt.

Alle væsentlige oplysninger skal resumeres i et tillæg til ekspertrapporten, om muligt i tabelform eller grafisk form. Ekspertrapporten og resuméet skal indeholde præcise krydsreferencer til oplysningerne i den oprindelige dokumentation.

Ekspertrapporter skal udarbejdes af en tilstrækkeligt kvalificeret og erfaren person. Eksperten skal underskrive og datere rapporten, som skal vedlægges en kort beskrivelse af ekspertens kvalifikationer, uddannelse og erfaring. Ekspertens professionelle forbindelse til ansøgeren skal anføres.

DEL 6

Analytisk (fysisk-kemisk, biologisk eller mikrobiologisk) afprøvning af immunologiske veterinærlægemidler

Alle afprøvningsmetoder skal svare til videnskabens udviklingsstade på det pågældende tidspunkt og skal være validerede procedurer; resultaterne af valideringsundersøgelserne skal forelægges.

Alle afprøvningsmetoder skal beskrives udførligt, for at de kan gentages ved de kontrolanalyser, der foretages på den kompetente myndigheds anmodning; anvendes der eventuelt særligt udstyr, beskrives dette tilstrækkeligt udførligt, eventuelt vedlagt et diagram. Sammensætningen af laboratoriereagenserne suppleres om fornødent med fremstillingsmetoden. Hvad angår prøvningsprocedurer, som er medtaget i Den Europæiske Farmakopé eller en medlemsstats farmakopé, kan denne beskrivelse erstattes af en detaljeret henvisning til den pågældende farmakopé.

A. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING AF INDHOLDSSTOFFERNE

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra c), skal ledsage ansøgningen om markedsføringstilladelse, forelægges i overensstemmelse med følgende regler:

1. Kvalitativ sammensætning

Ved "kvalitativ sammensætning" af det immunologiske veterinærlægemiddels indholdsstoffer forstås betegnelsen for eller beskrivelsen af:

- virksomt (virksomme) stof(fer)

- sammensætning af adjuvans

- hjælpestofferne, uanset disses art og den anvendte mængde, herunder konserveringsmidler, stabilisatorer, emulgatorer, farvestoffer, smagskorrigerende stoffer, aromastoffer, mærkede stoffer osv.

- de stoffer, der indgår i den dispenseringsform, der indgives på dyr.

Disse angivelser suppleres med alle relevante oplysninger om beholderen og eventuelt om dennes lukkemekanisme samt oplysninger om tilbehør, som det immunologiske veterinærlægemiddel anvendes eller indgives med, og som leveres sammen med lægemidlet.

2. Ved "almindeligt benyttede betegnelser" til angivelse af immunologiske veterinærlægemidlers indholdsstoffer forstås, med forbehold af anvendelsen af de øvrige bestemmelser i artikel 12, stk. 3, litra c):

- for de stoffer, der er optaget i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé: den titel, der er anvendt i den pågældende monografi, som er obligatorisk for alle sådanne stoffer, med henvisning til den pågældende farmakopé

- for andre stoffer: det af Verdenssundhedsorganisationen anbefalede internationale fællesnavn samt eventuelt et andet fællesnavn eller i mangel heraf den nøjagtige videnskabelige betegnelse; stoffer, for hvilke der ikke findes et internationalt fællesnavn eller en videnskabelig betegnelse, betegnes ved en angivelse af, hvordan og hvoraf de er fremstillet, om fornødent suppleret med alle andre relevante oplysninger

- for farvestoffer: angivelse af det "E"-nummer, som de er blevet tildelt i direktiv 78/25/EØF.

3. Kvantitativ sammensætning

For den "kvantitative sammensætning" af virksomme stoffer i immunologiske veterinærlægemidler er det nødvendigt så vidt muligt at angive antal organismer, specifikt proteinindhold, masse, antal internationale enheder eller biologiske enheder, enten pr. doseringsenhed eller pr. volumenenhed, og for så vidt angår adjuvans og bestanddele i hjælpestoffer angives masse eller volumen for hvert af disse stoffer under behørig hensyntagen til de oplysninger, der er nævnt nedenfor i afdeling B.

Hvis der er fastsat en international enhed eller enhed for biologisk aktivitet, skal denne anvendes.

Biologiske enheder, for hvilke der ikke er offentliggjort data, skal udtrykkes på en sådan måde, at der entydigt gives oplysning om stoffernes aktivitet, f.eks. ved angivelse af den immunologiske virkning, som danner grundlag for fastsættelse af dosis.

4. Farmaceutisk udviklingsarbejde

Valget af sammensætning, indholdsstoffer og beholder skal forklares og dokumenteres gennem videnskabelige data om det farmaceutiske udviklingsarbejde. Overdosering i forhold til deklarationen skal angives og begrundes. Effektiviteten af konserveringssystemer skal påvises.

B. BESKRIVELSE AF FREMSTILLINGSMÅDEN FOR FÆRDIGPRODUKTET

Den beskrivelse af fremstillingsmåden, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra d), skal vedlægges ansøgningen om tilladelse, skat affattes således, at den giver en tilfredsstillende forestilling om arten af de anvendte processer.

Den skal således mindst omfatte:

- de forskellige faser i fremstillingen (herunder rensningsprocedurer), der gør det muligt at bedømme, om de anvendte fremgangsmåder til fremstilling kan gentages, og vurdere risikoen for bivirkninger på færdigproduktet såsom mikrobiologisk kontaminering

- ved kontinuerlig fremstilling alle oplysninger om de forholdsregler, der er truffet for at sikre ensartetheden af hvert parti af færdigproduktet

- opregning af stoffer, som ikke kan genvindes under fremstillingen

- oplysning om opblanding med kvantitative angivelser om alle anvendte stoffer

- angivelse af trin i fremstillingsprocessen, hvor der udtages prøver med henblik på proceskontrol.

C. FREMSTILLING OG KONTROL AF RÅVARERNE

I dette afsnit forstås ved "råvarer" alle bestanddele, som indgår i fremstillingen af det immunologiske veterinærlægemiddel. Medier anvendt til produktion af det virksomme stof betragtes som et enkelt udgangsmateriale.

I forbindelse med:

- et virksomt stof, der ikke er beskrevet i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé

eller

- et virksomt aktivt stof, der er beskrevet i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, og som er fremstillet ved anvendelse af en metode, der kan antages at efterlade urenheder, som ikke er nævnt i farmakopémonografien, og for hvilken monografien er uegnet til at foretage en passende kontrol af dets kvalitet

og som fremstilles af en anden person end ansøgeren, kan denne sørge for, at fremstilleren af det virksomme stof fremsender en detaljeret beskrivelse af fremstillingsmetoden, kvalitetskontrollen under fremstilling og procesvalidering direkte til de kompetente myndigheder. I så fald skal fremstilleren imidlertid forsyne ansøgeren med alle de oplysninger, som er nødvendige, for at denne kan tage ansvaret for lægemidlet. Fremstilleren skal skriftligt bekræfte over for ansøgeren, at han vil sørge for ensartethed mellem fabrikationspartierne og ikke ændre fremstillingsprocessen eller specifikationerne uden at underrette ansøgeren herom. Dokumentation og oplysninger til støtte for ansøgningen om en sådan ændring skal tilstilles de kompetente myndigheder.

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra i) og j), samt artikel 13, stk. 1, skal ledsage ansøgningen om tilladelse, omfatter resultaterne af de forsøg, som vedrører kvalitetskontrollen af alle indholdsstoffer, og skal forelægges i overensstemmelse med følgende bestemmelser.

1. Råvarer, der er opført i farmakopéer

Monografierne i Den Europæiske Farmakopé gælder for alle de stoffer, der er opført deri.

For de øvrige stoffers vedkommende kan hver medlemsstat foreskrive, at dens nationale farmakopé skal iagttages for de produkter, der fremstilles på dens område.

Med hensyn til anvendelsen af artikel 12, stk. 3, litra i), er det tilstrækkeligt, at indholdsstofferne er i overensstemmelse med forskrifterne i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé. I dette tilfælde kan beskrivelse af analysemetoderne erstattes af en udførlig henvisning til den pågældende farmakopé.

Når et stof hverken er beskrevet i den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, kan der henvises til tredjelandes farmakopéer; i så fald skal monografien fremlægges, i givet fald ledsaget af en oversættelse, som ansøgeren er ansvarlig for.

Farvestoffer skal under alle omstændigheder opfylde kravene i direktiv 78/25/EØF.

De rutinemæssige afprøvninger, der foretages på hver råvareparti, skal angives i ansøgningen om markedsføringstilladelse. Såfremt der benyttes andre undersøgelser end dem, der er nævnt i farmakopéen, skal det bevises, at råvarerne opfylder kvalitetskravene i denne farmakopé.

Dersom en specifikation i en monografi. Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé ikke er tilstrækkelig til at garantere stoffets kvalitet, kan de kompetente myndigheder kræve mere hensigtsmæssige specifikationer fra den, der ansøger om markedsføringstilladelsen.

De kompetente myndigheder giver de myndigheder, der er ansvarlige for den pågældende farmakopé, underretning herom. Den, der ansøger om markedsføringstilladelsen for lægemidlet, skal give de myndigheder, der er ansvarlige for den pågældende farmakopé, detaljer med hensyn til den påståede utilstrækkelige sikkerhed og de derefter anvendte tillægsspecifikationer.

Når en råvare er beskrevet i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, kan overensstemmelse med monografien for et tredjelands farmakopé accepteres; i sådanne tilfælde skal ansøgeren forelægge en kopi af monografien eventuelt ledsaget af en validering af de prøvningsprocedurer, som er indeholdt i monografien, og eventuelt en oversættelse heraf. For så vidt angår virksomme stoffer skal der fremlægges dokumentation for, at monografien er egnet til at kontrollere stoffernes kvalitet.

2. Råvarer, der ikke er opført i en farmakopé

2.1. Råvarer af biologisk oprindelse

Beskrivelsen skal gives i form af en monografi.

Fremstillingen af vaccine skal om muligt være baseret på seed lot-systemer og på etablerede cellebanker. For så vidt angår fremstilling af immunologiske veterinærlægemidler, som består af sera, skal de producerende dyrs oprindelse, almindelige sundhedstilstand og immunologiske status meddeles; udgangsmaterialet skal komme fra definerede pools.

Råvarernes oprindelse og historie beskrives og dokumenteres. For gensplejsede råvarer skal oplysningerne omfatte en beskrivelse af oprindelsesceller eller -stammer, konstruktion af vektor (navn, oprindelse, funktion af replikon, promoter-forstærker og andre regulerende elementer), kontrol af den indførte DNA- eller RNA-sekvens, oligonukleotid-sekvensen af plasmidvektor i cellerne, plasmid brugt til cotransfektion, tilføjede eller fjernede gener, biologiske egenskaber af den endelige konstruktion og udtrykte gener, kopiantal og genetisk stabilitet.

Seed materials, herunder cellebanker og råserum til fremstilling af antiserum, skal afprøves for at fastslå identitet og tilstedeværelse af fremmede agenser.

Der fremlægges oplysninger om alle stoffer af biologisk oprindelse, som anvendes under et hvert trin af fremstillingen, herunder om:

- udgangsmaterialet

- enhver behandling, rensning og inaktivering med data vedrørende validering og proceskontrol

- enhver afprøvning vedrørende kontaminering, der skal gennemføres for hvert parti af stoffet.

I tilfælde af påvisning af eller mistanke om tilstedeværelse af fremmede agenser, skal det tilsvarende materiale kasseres eller undtagelsesvis kun bruges, hvis der under den videre bearbejdning af produktet er sikkerhed for, at de fjernes og/eller inaktiveres; sådan fjernelse og/eller inaktivering af fremmede agenser skal dokumenteres.

Når der anvendes cellebanker, skal det dokumenteres, at celleegenskaberne er uændrede op til det højeste antal passager, der er anvendt ved fremstillingen.

For levende svækkede vacciner skal der fremlægges dokumentation for holdbarheden af stammens svækkelseskarakteristika.

Der skal om fornødent fremlægges prøver af de biologiske råvarer eller reagenser, der anvendes i prøvningen, således at der på de ansvarlige myndigheders foranledning kan gennemføres kontrolforsøg.

2.2. Råvarer, der ikke er af biologisk oprindelse

Beskrivelsen fremlægges som en monografi under følgende rubrikker:

- råvarens betegnelse, svarende til kravene under afdeling A, punkt 2, skal suppleres med handelsmæssige eller videnskabelige synonymer

- beskrivelse af råvaren i en form, der svarer til beskrivelse i Den Europæiske Farmakopé

- råvarens funktion

- identifikationsmetoder

- renhedsprøver beskrives i forhold til det samlede antal forventelige urenheder og navnlig i forhold til sådanne, som kan have en skadelig virkning, og om nødvendigt til sådanne, som under hensyntagen til sammensætningen af det lægemiddel, der er genstand for ansøgningen, kunne have en ugunstig virkning på lægemidlets holdbarhed, eller som kunne forvanske de analytiske resultater; der gives en kortfattet beskrivelse af de forsøg, der gennemføres for at bestemme renheden af hvert parti af råvaren

- eventuelle særlige forholdsregler ved opbevaring og om fornødent råvarens opbevaringstid.

D. SPECIFIKKE FORANSTALTNINGER TIL FOREBYGGELSE AF OVERFØRSEL AF SPONGIFORM ENCEPHALOPATI HOS DYR

Ansøgeren skal bevise, at veterinærelægemidler er fremstillet i overensstemmelse med den opdaterede vejledning om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopatiagenser fra dyr via veterinærlægemidler, som Europa-Kommissionen har offentliggjort i bind 7 publikationen "Regler vedrørende lægemidler i Det Europæiske Fællesskab".

E. KONTROL VED FREMSTILLINGEN

1. De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra i) og j), samt artikel 13, stk. 1, skal ledsage ansøgningen om tilladelse, omfatter navnlig oplysninger om den afprøvning, som kan foretages af mellemprodukterne ved fremstillingen med henblik på at sikre ensartethed i produktionsprocessen og færdigproduktet.

2. For inaktiverede eller detoksificerede vacciner skal inaktivering eller detoksificering kontrolleres under produktionen, umiddelbart efter at disse processer har fundet sted.

F. KONTROL AF FÆRDIGPRODUKTET

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra i) og j), samt artikel 13, stk. 1, skal ledsage ansøgningen om tilladelse, omfatter navnlig sådanne, som angår den afprøvning, der foretages af færdigproduktet. Såfremt der anvendes andre prøveprocedurer og grænseværdier end dem, der er nævnt i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé, skal det dokumenteres, at færdigproduktet, såfremt det er blevet afprøvet i overensstemmelse med de pågældende monografier, er i overensstemmelse med kvalitetskravene i den pågældende farmakopé for vedkommende dispenseringsform. Ansøgningen om tilladelse til markedsføring skal opregne, hvilke forsøg der er gennemført på et repræsentativt udsnit af prøver af hvert parti af færdigproduktet. Der skal oplyses om hyppigheden af prøver, som ikke gennemføres på hvert parti. Frigivelsesgrænser skal anføres.

1. Generelle egenskaber ved færdigproduktet

Visse afprøvninger af de generelle egenskaber ved et produkt skal indgå i afprøvningerne af færdigproduktet, selv om de er gennemført under fremstillingen.

Disse afprøvninger omfatter om fornødent bestemmelse af gennemsnitsmasse og af maksimale afvigelser, mekaniske, fysiske, kemiske eller mikrobiologiske forsøg, fysiske kendetegn såsom massefylde, pH, brydningsindeks osv. For hvert af disse kendetegn skal ansøgeren i hvert enkelt tilfælde nøje angive standarder og toleranceværdier.

2. Identifikation og kvantitativ bestemmelse af virksomt (virksomme) stof(fer)

For alle afprøvninger skal beskrivelsen af fremgangsmåden ved analyse af færdigproduktet være tilstrækkelig udførlig til, at de let kan gentages.

Den kvantitative bestemmelse af de virksomme stoffer skal enten gennemføres på en repræsentativ prøve af produktionspartiet eller på en række doseringsenheder, der analyseres hver for sig.

Om nødvendigt gennemføres endvidere særlige prøver til identifikation af stofferne.

I visse undtagelsestilfælde, hvor analyse af virksomme stoffer, der er til stede i stort antal eller ringe mængde, vil nødvendiggøre besværlige undersøgelser, der vanskeligt kan gennemføres på hvert produktionsparti, tillades det, at et eller flere virksomme stoffer i færdigproduktet ikke analyseres på den udtrykkelige betingelse, at disse analyser foretages på mellemstadierne så sent som muligt i fremstillingen; denne undtagelse kan ikke udvides til karakteriseringen af de nævnte stoffer. Denne forenklede fremgangsmåde suppleres derefter med en metode med kvantitativ evaluering, der gør det muligt for de kompetente myndigheder at efterprøve, om det immunologiske veterinærlægemiddel, der er bragt i handelen, er i overensstemmelse med specifikationen.

3. Identifikation og kvantitativ bestemmelse af tilsætningsstoffer

Mængde og art af tilsætningsstof og dets bestanddele efterprøves på færdigproduktet, for så vidt som de nødvendige procedurer dertil forefindes.

4. Identifikation og kvantitativ bestemmelse af hjælpestofferne

For så vidt det er nødvendigt, skal hjælpestofferne i det mindste underkastes identifikationsprøver.

Den foreslåede metode til identifikation af farvestoffer skal gøre det muligt at efterprøve, om de er opført på den liste, der er knyttet som bilag til direktiv 78/25/EØF.

En øvre og en nedre grænseværdi er obligatorisk for konserveringsmidler og en øvre grænseværdi for andre hjælpestoffer, som kan antages at forårsage en ugunstig reaktion.

5. Sikkerhedsforsøg

Med undtagelse af resultaterne af prøver, som fremlægges i overensstemmelse med del 7 i dette bilag, fremlægges oplysninger om sikkerhedsforsøg, som fortrinsvis gennemføres som undersøgelse af overdosering på mindst en af de mest modtagelige arter af det dyr, præparatet er bestemt for, og mindst ved hjælp af den indgiftsvej, der frembyder størst risiko.

6. Sterilitets- og renhedsforsøg

Der gennemføres passende forsøg til påvisning af, at der ikke forefindes fremmede agenser eller andre stoffer i præparatet, i overensstemmelse med arten af det immunologiske veterinærlægemiddel og fremstillingsforholdene.

7. Inaktivering

Der gennemføres i givet fald forsøg til efterprøvning af stoffets inaktivering i salgsbeholderen.

8. Restfugtighed

Hvert parti af frysetørrede produkter skal afprøves for restfugtighed.

9. Ensartethed mellem partier

For at sikre, at produktets effektivitet kan gentages fra parti til parti, og til påvisning af overensstemmelse med specifikationerne, afprøves det virksomme stofs styrke in vitro og in vivo, og der fremlægges passende referencemateriale. Prøverne gennemføres på hver bulkvare eller på hvert parti af færdigproduktet med passende konfidensgrænser. Undtagelsesvis kan afprøvning af styrke gennemføres på et mellemstadium så sent som muligt i fremstillingsprocessen.

G. HOLDBARHEDSFORSØG

De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra f) og i), skal ledsage ansøgningen om tilladelse, gives i overensstemmelse med følgende regler.

Der gives en beskrivelse af de undersøgelser, hvorved den foreslåede udløbsdato er fastlagt. Undersøgelserne baseres altid på fuldtidsundersøgelser, og gennemføres på et tilstrækkeligt antal partier fremstillet i henhold til den beskrevne proces samt på produkter i den endelige salgsbeholder. Undersøgelserne omfatter biologiske og fysisk-kemiske holdbarhedsforsøg.

Konklusionerne skal indeholde de analyseresultater, der begrunder den foreslåede opbevaringstid under de anbefalede opbevaringsforhold.

For produkter, som indgives sammen med foderstoffer, oplyses om fornødent om produktets udløbsdato på de forskellige opblandingsstadier under forskriftsmæssig opblanding.

For et færdigt produkt, der skal opløses inden indgift, fremlægges oplysninger om udløbsdato for det forskriftsmæssigt opløste produkt. Endvidere fremlægges data, der danner grundlag for den foreslåede udløbsdato for det opløste produkt.

DEL 7

Afprøvning vedrørende sikkerhed

A. INDLEDNING

1. Afprøvningen vedrørende sikkerhed skal vise den mulige risiko, det immunologiske veterinærlægemiddel frembyder ved forskriftsmæssig behandling for dyr, idet disse skal vurderes i forhold til de mulige fordele ved lægemidlet.

For immunologiske veterinærlægemidler, der består af levende organismer, navnlig organismer som kan spredes fra vaccinerede dyr, skal den mulige risiko for uvaccinerede dyr af samme eller andre eventuelt udsatte racer vurderes.

2. De oplysninger og den dokumentation, som i henhold til artikel 12, stk. 3, litra j), og artikel 13, stk. 1, skal vedlægges ansøgningen om tilladelse, gives i overensstemmelse med reglerne under afdeling B.

3. Medlemsstaterne skal sikre, at laboratorieforsøgene udføres i overensstemmelse med bestemmelserne om god laboratoriepraksis, som er fastlagt i direktiv 87/18/EØF og 88/320/EØF.

B. GENERELLE KRAV

1. Sikkerhedsforsøgene udføres på den dyreart, præparatet er bestemt for.

2. Den anvendte dosis skal svare til den mængde af præparatet, som forskriftsmæssigt skal bruges, og indeholde den maksimale titer eller styrke, som ansøgningen omfatter.

3. Prøver til brug for sikkerhedsforsøgene udtages i et eller flere partier, som er fremstillet i overensstemmelse med den i ansøgningen om markedsføringstilladelse beskrevne proces.

C. LABORATORIEFORSØG

1. Sikkerhed ved enkeltindgift

Det immunologiske veterinærlægemiddel indgives i forskriftsmæssig dosis og på forskriftsmæssig måde til dyr fra hver art og kategori, som det er bestemt for, herunder dyr af den laveste anbefalede alder. Dyrene observeres og undersøges for systemiske og lokale reaktioner. Undersøgelserne skal i givet fald omfatte post mortem-makroskopi og mikroskopi af injektionsstedet. Endvidere angives andre objektive kriterier, som rektal temperatur og måling af ydelse.

Dyrene observeres og undersøges, indtil der ikke længere kan forventes reaktioner, og under alle omstændigheder i mindst 14 dage efter indgift.

2. Sikkerhed ved enkeltindgift af overdosis

Der indgives en overdosis af det immunologiske veterinærlægemiddel ad forskriftsmæssig vej til dyr af den mest modtagelige kategori af arter, præparatet er bestemt for. Dyrene observeres og undersøges for systemiske og lokale reaktioner. Endvidere angives andre objektive kriterier, som rektal temperatur og måling af ydelse.

Dyrene observeres og undersøges i mindst 14 dage efter indgift.

3. Sikkerhed ved gentagen indgift af en dosis

Gentagen indgift af en dosis kan være nødvendig for at påvise alle ugunstige virkninger heraf. Prøverne gennemføres ved forskriftsmæssig indgift på den mest modtagelige kategori af den art, præparatet er bestemt for.

Dyrene observeres og undersøges i mindst 14 dage efter sidste indgift for systemiske og lokale reaktioner. Endvidere angives andre objektive kriterier som rektal temperatur og måling af ydelse.

4. Undersøgelse af forplantningsevne

Undersøgelse af forplantningsevne overvejes, hvis resultater af andre undersøgelser giver formodning om, at råvaren, som præparatet hidrører fra, kan være en potentiel risikofaktor. Forplantningsevnen for handyr og for drægtige og ikke-drægtige hundyr undersøges under forskriftsmæssig indgift af anbefalede doser. Endvidere undersøges for skadelige virkninger på afkommet samt for teratogene eller abortfremkaldende virkninger.

Disse undersøgelser kan indgå i de under punkt 1 beskrevne sikkerhedsundersøgelser.

5. Undersøgelse af immunologiske funktioner

For immunologiske veterinærlægemidler, som kan indvirke skadeligt på immunreaktionen hos det vaccinerede dyr eller dets afkom, gennemføres passende undersøgelser af de immunologiske funktioner.

6. Særlige bestemmelser for levende vacciner

6.1. Spredning af vaccinestammer

Der gennemføres undersøgelser af spredning af vaccinestammer fra vaccinerede til uvaccinerede dyr under forskriftsmæssig indgift ad den vej, hvor spredning mest sandsynligt vil forekomme. Det kan endvidere være nødvendigt at undersøge spredning til andre arter end dem, lægemidlet er bestemt for, og som har stor modtagelighed for levende vaccinestammer.

6.2. Spredning i det vaccinerede dyr

Ekskrementer, urin, mælk, æg, sekret fra mund, næse eller andet undersøges for tilstedeværelse af organismen. Endvidere kan det være nødvendigt at undersøge spredning af vaccinestammen i kroppen med særlig vægt på steder, hvor de bedste replikationsvilkår findes. For levende vacciner til velkendte zoonotiske sygdomme hos dyr til konsum er disse undersøgelser obligatoriske.

6.3. Svækkede vacciners tilbagevenden til virulens

Tilbagevenden til virulens undersøges med materiale fra der passage mellem master seed og færdigproduktet, der er mindst svækket. Den første vaccination udføres ved forskriftsmæssig indgift ad den vej, hvor tilbagevenden til virulens mest sandsynligt forekommer. Der skal udføres mindst fem gentagne passager på den dyreart, præparatet er bestemt for. Hvis det på grund af organismens manglende evne til passende replikation ikke er teknisk muligt, gennemføres det størst mulige antal passager i den dyreart, præparatet er bestemt for. Om fornødent kan der gennemføres in vitro opformering af organismen mellem in vivo passagerne. Passagerne gennemføres ad den indgiftsvej, som med størst sandsynlighed medfører tilbagevenden til virulens.

6.4. Vaccinestammens biologiske egenskaber

Der gennemføres om fornødent andre forsøg med henblik på nøjagtig bestemmelse af vaccinestammens iboende biologiske egenskaber (f.eks. neurotropisme).

6.5. Rekombination eller genom resortering af stammer

Sandsynligheden for rekombination eller genom resortering med felt- eller andre stammer diskuteres.

7. Undersøgelse af restkoncentration

For immunologiske veterinærlægemidler er der normalt ikke behov for undersøgelse af restkoncentrationer. Hvor adjuvans og/eller konserveringsmidler anvendes ved fremstilling af immunologiske veterinærlægemidler, skal forekomsten af eventuelle restkoncentrationer i levnedsmidler imidlertid overvejes. Om fornødent skal virkningerne af sådanne restkoncentrationer undersøges. For så vidt angår levende vacciner mod zoonotiske sygdomme kan det ud over de under punkt 6.2 beskrevne undersøgelser være nødvendigt at bestemme restkoncentrationen på injektionsstedet.

Den anbefalede ventetid anføres og drøftes i relation til de undersøgelser for restkoncentrationer, som måtte være gennemført.

8. Interaktion

Eventuelle kendte interaktioner med andre præparater skal anføres.

D. FELTUNDERSØGELSER

Medmindre det findes ubegrundet, støttes resultaterne fra laboratorieforsøg med supplerende data fra feltundersøgelser.

E. ØKOTOKSICITET

Formålet med undersøgelse af immunologiske veterinærlægemidlers økotoksicitet er at vurdere de skadelige virkninger, som brug af produktet kan forårsage på miljøet, og bestemme, hvilke sikkerhedsforanstaltninger der er nødvendige for at begrænse risikoen.

Vurderingen af økotoksicitet er obligatorisk ved ansøgninger om tilladelse til markedsføring af immunologiske veterinærlægemidler, med undtagelse af ansøgninger, som indgives i overensstemmelse med artikel 12, stk. 3, litra j), og artikel 13, stk. 1.

Vurderingen gennemføres normalt i to faser:

I første fase, som altid gennemføres, vurderer forsøgslederen omfanget af den miljøpåvirkning, som præparatet, dets virksomme stoffer eller relevante metabolitter kan have, under hensyntagen til:

- de dyrearter, præparatet er bestemt for, og det anbefalede brugsmønster (f.eks. indgift på alle dyr eller på de enkelte dyr)

- indgiftsvej, især sandsynligheden af, at præparatet går direkte ud i økosystemer

- eventuel udskillelse af præparatet, dets virksomme stoffer eller relevante metabolitter i miljøet via behandlede dyr; nedbrydelighed i sådant udflåd

- bortskaffelse af ubrugte præparater eller affald.

Hvis konklusionerne fra første fase giver anledning til mistanke om, at præparatet indvirker på miljøet, vurderer ansøgeren i næste fase præparatets potentielle økotoksiske virkning. Heri indgår overvejelser om omfang og varighed af miljøets eksposition samt oplysninger om de fysisk-kemiske, farmakologiske og/eller toksikologiske egenskaber i indholdsstofferne, som er fremkommet under udførelsen af andre forsøg og afprøvninger i medfør af dette direktiv. Om fornødent kan der gennemføres yderligere undersøgelser af præparatets virkning (i jord, vand og luft, akvatiske systemer, virkning på andre organismer, som lægemidlet ikke er bestemt for).

Sådanne yderligere undersøgelser skal gennemføres i overensstemmelse med forsøgsprotokollerne i bilag V til direktiv 67/548/EØF eller, hvor et endepunkt ikke er tilstrækkelig dækket af disse protokoller, i overensstemmelse med andre internationalt anerkendte forsøgsprotokoller om det immunologiske veterinærlægemiddel og/eller de(t) virksomme stof(fer) og/eller udskilte metabolitter. Antal og type af forsøg og kriterier for vurdering af resultaterne bestemmes af den videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, hvor ansøgningen indgives.

DEL 8

Afprøvning af effektivitet

A. INDLEDNING

1. Formålet med de afprøvninger, der er beskrevet i denne del, er at påvise eller bekræfte det immunologiske veterinærlægemiddels effektivitet. Alle oplysninger fra ansøgeren vedrørende lægemidlets egenskaber, virkninger og anvendelse skal støttes af resultaterne af specifikke afprøvninger, som er anført i ansøgningen om tilladelse til markedsføring.

2. De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 12, stk. 3, litra j), og artikel 13, stk. 1, skal ledsage ansøgningen om tilladelse, gives i overensstemmelse med følgende bestemmelser.

3. Alle veterinærkliniske forsøg udføres i overensstemmelse med en grundigt overvejet og detaljeret forsøgsplan, som skal foreligge i skriftlig form, inden forsøget påbegyndes. Forsøgsdyrenes trivsel skal være genstand for veterinærkontrol og skal indgå fuldt ud i overvejelserne i forbindelse med udarbejdelsen af forsøgsplaner og under hele forsøget.

I forvejen udfærdigede, systematisk skrevne anvisninger på procedurer for organisation, gennemførelse, dataindsamling, dokumentation og verifikation skal foreligge.

4. Inden forsøget påbegyndes, skal der indhentes skriftligt og dokumenteret tilsagn fra ejeren af det dyr, der skal bruges under forsøget. Især skal ejeren oplyses skriftligt om, hvilke følgevirkninger deltagelse i forsøget får for senere bortskaffelse af behandlede dyr eller for udnyttelsen af behandlede dyr til levnedsmidler. Disse oplysninger skal kontrasigneres og dateres af dyrets ejer og vedlægges forsøgsdokumentationen.

5. Medmindre forsøget udføres som blindforsøg, finder bestemmelserne i artikel 58, 59 og 60 tilsvarende anvendelse på etikettering af præparater bestemt til brug i kliniske forsøg med veterinærlægemidler. Ordene "kun til veterinærkliniske forsøg" skal i alle tilfælde fremstå tydeligt på etiketten på en sådan måde, at påskriften ikke kan fjernes.

B. GENERELLE KRAV

1. Valg af vaccinestamme begrundes ud fra epizoologiske data.

2. Afprøvning af effektivitet, som udføres i laboratoriet, gennemføres som kontrollerede forsøg med ubehandlede kontroldyr.

I almindelighed støttes disse forsøg af feltforsøg med ubehandlede kontroldyr.

Alle forsøg beskrives så præcist, at de kan gentages i kontrolforsøg, der gennemføres på den kompetente myndigheds foranledning. Forsøgslederen skal påvise de anvendte teknikkers validitet. Alle resultater fremlægges så nøjagtigt som muligt.

Alle opnåede resultater, hvad enten de er gunstige eller ugunstige, skal fremlægges.

3. Det immunologiske veterinærlægemiddels effektivitet påvises for hver kategori af den dyreart, som vaccinen er bestemt for, for hver forskriftsmæssig indgiftsmåde og under anvendelse af forskriftsmæssig dosering. Der foretages en passende vurdering af indvirkning fra antistoffer, som er erhvervet passivt eller fra moderen. Alle udsagn vedrørende beskyttelsens indtræden og varighed skal støttes af forsøgsdata.

4. Effektiviteten af hvert af bestanddelene i multivalente og kombinerede immunologiske veterinærlægemidler påvises. Hvis et lægemiddel efter forskrifterne anvendes i kombination eller samtidig med et andet veterinærlægemiddel, skal deres forenelighed påvises.

5. Når et lægemiddel indgår i en af ansøgeren anbefalet vaccinationsplan, skal lægemidlets igangsættende eller forstærkende virkning eller dets bidrag til effektiviteten af planen som helhed påvises.

6. Den anvendte dosis skal svare til den forskriftsmæssige mængde og mindst indeholde den titer eller styrke, som ansøgningen omfatter.

7. De prøver, der indgår i afprøvning af effektivitet, udtages fra en eller flere serier fremstillet i overensstemmelse med den i ansøgningen beskrevne fremstillingsproces.

8. For diagnostiske immunologiske veterinærlægemidler, som indgives på dyr, anfører ansøgeren, hvorledes reaktionerne på præparatet skal fortolkes.

C. LABORATORIEFORSØG

1. I princippet gennemføres påvisningen af effektivitet under velkontrollerede laboratorieforhold ved belastning efter forskriftsmæssig indgift af det immunologiske veterinærlægemiddel på det dyr, præparatet er bestemt for. Forholdene, under hvilke belastningen finder sted, skal ligge så tæt som muligt på de naturlige betingelser for infektion, f.eks. med hensyn til antal belastningsorganismer og belastningens indgiftsvej.

2. Den immunologiske reaktion (cellemedieret/humoral, lokale/generelle typer af immunologlobulin), som igangsættes efter forskriftsmæssig indgift af det immunologiske veterinærlægemiddel på den dyreart, præparatet er bestemt for, skal så vidt muligt specificeres og dokumenteres.

D. FELTFORSØG

1. Medmindre det findes ubegrundet, skal resultaterne fra laboratorieforsøgene suppleres med data fra feltforsøg.

2. Hvis effektiviteten af produktet ikke kan belyses gennem laboratorieforsøg, kan det tillades, at der alene gennemføres feltforsøg.

DEL 9

Oplysninger og dokumentation vedrørende afprøvning af sikkerhed og effektivitet af immunologiske veterinærlægemidler

A. INDLEDNING

Som ved ethvert videnskabeligt arbejde skal materialet vedrørende undersøgelser af sikkerhed og effektivitet omfatte en indledning til afgrænsning af emnet og oplysninger om forsøg, som er udført i overensstemmelse med del 7 og 8, samt et resumé ledsaget af bibliografiske henvisninger til offentliggjort litteratur. Eventuel udeladelse af forsøg eller afprøvninger, som er omfattet af del 7 og 8, oplyses og diskuteres.

B. LABORATORIEUNDERSØGELSER

For alle undersøgelser gives følgende oplysninger:

1) et resumé

2) navn og adresse på den institution, der udfører undersøgelserne

3) en udførligt beskrevet forsøgsplan med beskrivelse af anvendte metoder, apparatur og materiel, af forsøgsdyrenes art, race eller stamme, kategorier af dyr, deres oprindelse, identifikation og antal, opstaldnings- og fodringsbetingelser (bl.a. angivelse af, om dyrene var fri for specifikke patogener og/eller antistoffer, art og mængde af tilsætningsstoffer til foderet), dosering, metode, plan og datoer for præparatets indgift, beskrivelse af anvendte statistiske metoder

4) hvorvidt kontroldyrene har fået et placebopræparat eller ikke har været genstand for behandling

5) alle generelle og individuelle observationer og opnåede resultater (med gennemsnits- og standardafvigelser), hvad enten de er gunstige eller ugunstige; oplysningerne fremlægges så udførligt, at det er muligt at underkaste dem en kritisk vurdering uafhængigt af den af ophavsmanden givne fortolkning; rådata fremlægges i tabelform. Til forklaring og eksemplificering kan resultaterne ledsages af gengivelser af optegnelser, mikrofotografier osv.

6) art, hyppighed og varighed af konstaterede bivirkninger

7) antal dyr, der er udgået af forsøgene før tiden, samt årsagerne til denne afbrydelse

8) statistisk analyse af resultaterne, når tilrettelæggelsen af forsøgene kræver en sådan, og spredningen af resultaterne

9) indtræden og forløb af eventuelle samtidige sygdomme

10) alle detaljer om andre lægemidler, som måtte indgives under gennemførelse af undersøgelsen

11) en objektiv diskussion af de opnåede resultater, hvoraf uddrages konklusioner vedrørende lægemidlets sikkerhed og effektivitet.

C. FELTUNDERSØGELSER

Oplysninger om feltundersøgelser skal være tilstrækkeligt udførlige til at danne grundlag for en objektiv vurdering og blandt andet omfatte:

1) et resumé

2) forsøgslederens navn, adresse, stilling og kvalifikationer

3) sted og dato for behandlingen samt dyreejerens navn og adresse

4) udførlige oplysninger om forsøgsplanen med beskrivelse af anvendte metoder, apparatur og materialer, oplysninger om dosering og indgiftsvej, kategorier af dyr, observationens varighed, serologisk respons og andre undersøgelser af dyrene efter behandlingen

5) hvorvidt kontroldyrene har fået et placebopræparat eller ikke har været genstand for behandling

6) identifikation af behandlede dyr og kontroldyr (i gruppe eller enkeltvis), såsom art, race eller stamme, alder, vægt, køn, fysiologisk status

7) kort beskrivelse af opdræt og fodring med angivelse af art og mængde af eventuelle tilsætningsstoffer til foderet

8) alle oplysninger om observationer, ydelser og resultater (med gennemsnits- og standardafvigelser); i tilfælde af individuelle afprøvninger og målinger gives oplysningerne for hvert enkelt individ

9) alle observationer og resultater af undersøgelserne, hvad enten de er gunstige eller ugunstige, med fyldestgørende angivelse af objektive undersøgelser af aktivitet, som indgår i vurderingen af lægemidlet; de anvendte metoder skal angives tillige med betydningen af eventuelle iagttagne afvigelser

10) indflydelse på dyrets ydelse (f.eks. ægproduktion, mælkeydelse, frugtbarhed)

11) antal dyr, der er udgået af undersøgelserne før tiden, samt årsagerne til denne afbrydelse

12) art, hyppighed og varighed af konstaterede bivirkninger

13) indtræden og forløb af eventuelle samtidige sygdomme

14) alle oplysninger om tidligere eller samtidig anvendelse af andre lægemidler før eller samtidigt med det afprøvede lægemiddel eller i observationsperioden; alle konstaterede interaktioner skal anføres

15) en objektiv diskussion af de opnåede resultater, hvoraf uddrages konklusioner vedrørende lægemidlets sikkerhed og effektivitet.

D. GENERELLE KONKLUSIONER

Der uddrages generelle konklusioner af alle resultater af afprøvninger og forsøg, som gennemføres i overensstemmelse med del 7 og 8, omfattende en objektiv diskussion af alle opnåede resultater. På grundlag heraf uddrages konklusionen vedrørende det immunologiske veterinærlægemiddels sikkerhed og effektivitet.

E. BIBLIOGRAFISKE OPLYSNINGER

Der gives en udførlig opregning af de bibliografiske henvisninger, der er anført i det under afdeling A nævnte resumé.

(1) EFT L 358 af 18.12.1986, s. 1.

(2) EFT L 11 af 14.1.1978, s. 18. Direktivet er senest ændret ved tiltrædelsesakten af 1985.

(3) De kompetente myndigheder kan ligeledes anmode om oplysninger vedrørende pK- og pH-værdierne, hvis de finder det nødvendigt.

(4) EFT L 15 af 17.1.1987, s. 29. Direktivet er ændret ved Kommissionens direktiv 1999/11/EF (EFT L 77 af 23.3.1999, s. 8).

(5) EFT L 145 af 11.6.1988, s. 35. Direktivet er senest ændret ved Kommissionens direktiv 1999/12/EF (EFT L 77 af 23.3.1999, s. 22).

(6) EFT 196 af 16.8.1967, s. 1, specialudgave 1967, s. 211. Direktivet er senest ændret ved Kommissionens direktiv 2000/33/EF (EFT L 136 af 8.6.2000, s. 90).

BILAG II

DEL A

Ophævede direktiver med successive ændringer

(jf. artikel 96)

Rådets direktiv 81/851/EØF (EFT L 317 af 6.11.1981, s. 1)

Rådets direktiv 90/676/EØF (EFT L 373 af 31.12.1990, s. 15)

Rådets direktiv 90/677/EØF (EFT L 373 af 31.12.1990, s. 26)

Rådets direktiv 92/74/EØF (EFT L 297 af 13.10.1992, s. 12)

Rådets direktiv 93/40/EØF (EFT L 214 af 24.8.1993, s. 31)

Kommissionens direktiv 2000/37/EF (EFT L 139 af 10.6.2000, s. 25)

Rådets direktiv 81/852/EØF (EFT L 317 af 6.11.1981, s. 16)

Rådets direktiv 87/20/EØF (EFT L 15 af 17.1.1987, s. 34)

Rådets direktiv 92/18/EØF (EFT L 97 af 10.4.1992, s. 1)

Rådets direktiv 93/40/EØF

Kommissionens direktiv 1999/104/EF (EFT L 3 af 6.1.2000, s. 18)

DEL B

Liste over frister for gennemførelse i national lovgivning

(jf. artikel 96)

>TABELPOSITION>

BILAG III

SAMMENLIGNINGSTABEL

>TABELPOSITION>

Top