1.   ÚVOD

1.1   Nebezpečné léčivé přípravky a právní souvislosti projektu

Mezi nebezpečné léčivé přípravky patří mimo jiné některá cytostatika, imunosupresiva a antivirotika a používají se k léčbě celé řady onemocnění včetně rakoviny a v revmatologii. Nebezpečné léčivé přípravky mohou způsobit nezamýšlené účinky i u jiných osob než u samotných pacientů, například u pracovníků, kteří jsou jim vystaveni na pracovišti.

Směrnice 2004/37/ES o karcinogenech, mutagenech a reprotoxických látkách (1) je hlavním legislativním nástrojem EU pro zajištění ochrany zaměstnanců před riziky spojenými s expozicí karcinogenům, mutagenům a reprotoxickým látkám na pracovišti, přičemž nebezpečné léčivé přípravky vzhledem k mechanismu jejich působení na organismus často spadají do těchto kategorií.

Evropský parlament, Rada a příslušné zúčastněné strany podporují závazek Komise směrnici o karcinogenech, mutagenech a reprotoxických látkách průběžně aktualizovat a v rámci její čtvrté novelizace (2) spolunormotvůrci v článku 18a Komisi vyzvali, aby vypracovala definici a orientační seznam nebezpečných léčivých přípravků: „Do 5. dubna 2025 Komise v příslušných případech vypracuje, a to s přihlédnutím k nejnovějšímu vývoji vědeckých poznatků a po náležité konzultaci s příslušnými zúčastněnými stranami, definici a sestaví orientační seznam nebezpečných léčivých přípravků nebo látek v nich obsažených, které splňují kritéria pro klasifikaci jako karcinogen kategorie 1A nebo 1B stanovený v příloze I nařízení (ES) č. 1272/2008, mutagen nebo reprotoxická látka.“

1.2   Přínosy orientačního seznamu nebezpečných léčivých přípravků

Je třeba poznamenat, že hlavním účelem tohoto seznamu je další zvýšení bezpečnosti pracovníků s ohledem na jejich expozici nebezpečným léčivým přípravkům, a nikoli nahrazení nebezpečných léčivých přípravků léčivými přípravky, které nejsou nebezpečné nebo jsou pro zdraví pracovníků nebezpečné méně. To je ve skutečnosti zřídkakdy možné, protože vlastnosti nebezpečných léčivých přípravků jsou ze své podstaty obvykle pro léčbu pacientů nezbytné a zdraví pacientů by nemělo být nepříznivě dotčeno.

Cílem podrobnějších informací o nebezpečných léčivých přípravcích, které tento dokument poskytuje, je zlepšit kvalitu hodnocení rizik podle směrnice 89/391/EHS (3) a směrnice o karcinogenech, mutagenech a reprotoxických látkách, a tím přispět k lepší ochraně zaměstnanců. Je třeba poznamenat, že tento seznam nemůže nahradit povinné hodnocení chemických rizik na konkrétním pracovišti, které může zohlednit další dostupné informace, jako je koncentrace konkrétní látky nebo několika látek v léčivých přípravcích. Proto lze tento dokument považovat pouze za orientační, nezávazný a doplňující prvek k výše uvedenému hodnocení rizik.

Orientační seznam zároveň doplňuje technické informace v pokynech pro bezpečné nakládání s nebezpečnými léčivými přípravky na pracovišti (4), které Komise zveřejnila v dubnu 2023, a lze jej považovat za další prvek zvyšování informovanosti o rizicích spojených s prací s nebezpečnými léčivými přípravky.

Orientační seznam nebezpečných léčivých přípravků navíc představuje přístup na úrovni EU, který dosud neexistuje, a tudíž přispívá k prosazování jednotnějšího přístupu v členských státech.

1.3   Stávající seznamy a systémy nebezpečných léčivých přípravků

Kromě seznamu uvedeného v tomto dokumentu může zaměstnavatel nahlédnout do zdrojů uvedených v tabulce 2-1 pokynů (5), kde jsou uvedeny různé seznamy a informační systémy zavedené několika zeměmi.

Na mezinárodní úrovni lze další informace nalézt v seznamu z roku 2020 navrženém Národním institutem pro bezpečnost a ochranu zdraví při práci (NIOSH (6)) a v seznamu vypracovaném Evropským odborovým institutem (ETUI) v roce 2022 (7), jehož základem je výše uvedený seznam.

Seznam institutu NIOSH (8) nezakládá pro zaměstnavatele žádnou právní povinnost; má pouze doporučující a informativní povahu. Díky metodice, kterou NIOSH používá k hodnocení chemických vlastností a předklinických a klinických informací o každém léčivu, se stal v odborných kruzích uznávaným zdrojem informací.

2.   DEFINICE NEBEZPEČNÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

Pro účely tohoto dokumentu jsou nebezpečné léčivé přípravky (9) definovány (10) jako léčivé přípravky obsahující jednu nebo více látek, které splňují kritéria pro klasifikaci jako:

—	karcinogenní (kategorie 1A nebo 1B)

—	mutagenní (kategorie 1A nebo 1B) nebo

—	toxické pro reprodukci (kategorie 1A nebo 1B)

v souladu s nařízením (ES) č. 1272/2008 (nařízení CLP) (11).

Kromě toho jsou léčivé přípravky v souladu se směrnicí 2001/83/ES definovány takto (12):

„ jakákoliv látka nebo kombinace látek představená s tím, že má léčebné nebo preventivní vlastnosti v případě onemocnění lidí, nebo

jakákoliv látka nebo kombinace látek, kterou lze použít u lidí nebo podat lidem buď k obnově, úpravě či ovlivnění fyziologických funkcí prostřednictvím farmakologického, imunologického nebo metabolického účinku, nebo

za účelem stanovení lékařské diagnózy. “

3.   METODICKÝ PŘÍSTUP K SESTAVENÍ ORIENTAČNÍHO SEZNAMU NEBEZPEČNÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

3.1   Redakční skupina a zapojení příslušných zúčastněných stran

Na tvorbě tohoto dokumentu se podílela redakční skupina, v níž byli zástupci vlád, zaměstnavatelů a zájmových skupin zaměstnanců z třístranného Poradního výboru pro bezpečnost a ochranu zdraví při práci (ACSH) a Pracovní skupiny pro chemické látky (WPC). Redakční skupinu řídili zástupci Generálního ředitelství pro zaměstnanost, sociální věci a sociální začleňování a jejími členy byli také odborníci z Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) a Evropské agentury pro chemické látky (ECHA).

WPC a ACSH dokument schválili.

3.2   Sestavení orientačního seznamu nebezpečných léčivých přípravků

V návaznosti na výše uvedenou definici nebezpečných léčivých přípravků se redakční skupina rozhodla sestavit orientační seznam nebezpečných léčivých přípravků křížením informací ze stávajících databází dvou evropských agentur (13):

—	databáze nebezpečných látek agentury ECHA

—	databáze léčivých přípravků agentury EMA

3.2.1    Databáze nebezpečných látek agentury ECHA

Údaje poskytnuté agenturou ECHA pro tento dokument pocházejí z níže uvedených informačních zdrojů.

3.2.1.1   Informace o harmonizované klasifikaci

Dostupné informace o harmonizovaných klasifikacích nebezpečných látek pocházejí z přílohy VI nařízení CLP a z registru záměrů (RoI).

Příloha VI nařízení CLP

Oficiální a právně závazná harmonizovaná klasifikace a označení nebezpečných látek, včetně karcinogenních, mutagenních a reprotoxických (CMR) látek, je k dispozici v části 3 přílohy VI nařízení CLP, která je pravidelně aktualizována akty v přenesené pravomoci (14) zveřejňovanými v Úředním věstníku Evropské unie.

Registr klasifikace a označení – od záměru až po výsledek (RoI)

RoI uvádí záměry a návrhy, které agentura ECHA obdržela pro novou nebo revidovanou harmonizovanou klasifikaci a označení dané látky. Informuje o průběhu projednávání návrhu od oznámení záměru až po přijetí stanoviska Výborem pro posuzování rizik (RAC). Proto jsou v něm mimo jiné uvedeny látky, které dosud nejsou v příloze VI nařízení CLP.

3.2.1.2   Informace o vlastní klasifikaci

Podle nařízení CLP mají výrobci, dovozci a následní uživatelé povinnost přezkoumat, zda musí provést vlastní klasifikaci dané látky (a oznámit ji), pokud má nebezpečné vlastnosti a nemá harmonizovanou klasifikaci (příloha VI nařízení CLP) (15). Aby se výrobce, dovozce nebo následný uživatel mohl rozhodnout, zda provede vlastní klasifikaci, musí shromáždit všechny dostupné informace, posoudit jejich adekvátnost a spolehlivost a vyhodnotit je na základě klasifikačních kritérií.

Výrobce, dovozce nebo následný uživatel musí posoudit všechny relevantní třídy nebezpečnosti (např. karcinogenní, mutagenní nebo toxické pro reprodukci) a vlastní klasifikaci musí provést u všech tříd nebezpečnosti, pro něž jsou splněna klasifikační kritéria. Pro účely vlastní klasifikace musí být posouzeny i všechny třídy nebezpečnosti, které nespadají do žádné položky v příloze VI nařízení CLP.

Vlastní klasifikace se agentuře ECHA předkládají buď prostřednictvím registrace podle nařízení REACH (16), nebo formou oznámení do seznamu klasifikací a označení (C&L) (17) (v seznamu C&L lze nalézt oba typy (18)). Dále je třeba uvést, že:

—	vlastní klasifikace předložené agentuře ECHA buď prostřednictvím registrace podle nařízení REACH, nebo formou oznámení do seznamu C&L se mohou u různých stran předkládajících oznámení lišit.

Důvodem je skutečnost, že subjekty v EU nemají povinnost se na vlastní klasifikaci mezi sebou shodnout:

—	vlastní klasifikace předložená agentuře ECHA prostřednictvím registrace podle nařízení REACH je zpravidla podložena dokumentací obsahující příslušné údaje, kterou připravil žadatel o registraci,

—	vlastní klasifikace předložená agentuře ECHA formou oznámení do seznamu C&L není zpravidla podložena registrační dokumentací podle nařízení REACH (19),

—	agentura ECHA kvalitu a spolehlivost údajů použitých pro účely vlastní klasifikace zpravidla nehodnotí.

Pro účely tohoto seznamu pocházejí dostupné informace o CMR vlastnostech látek uvedených prostřednictvím vlastních klasifikací buď z registrace podle nařízení REACH, nebo z oznámení do seznamu C&L.

Z výše uvedeného vyplývá, že spolehlivost údajů spojených s vlastními klasifikacemi se ve srovnání s harmonizovanou klasifikací liší. V případě nejistoty ohledně vlastní klasifikace určité látky se doporučuje, aby se zaměstnavatel obrátil na společnost odpovědnou za uvedení daného nebezpečného léčivého přípravku na trh a vyžádal si od ní další informace (bezpečnostní list nebo podobný dokument) týkající se klasifikace dané látky.

3.2.2    Databáze léčivých přípravků agentury EMA

EMA zveřejňuje ve své databázi podle článku 57 (20) informace o všech léčivých přípravcích registrovaných v EU a Evropském hospodářském prostoru (EHP). Držitelé rozhodnutí o registraci musí tyto informace předkládat a uchovávat v souladu s právními předpisy Evropské unie.

3.2.3    Propojení databází agentur ECHA a EMA a struktura orientačního seznamu nebezpečných léčivých přípravků

Všechny zdroje údajů agentury ECHA zahrnují látky, které mohou potenciálně sloužit jako účinné látky nebezpečných léčivých přípravků. Databáze agentury ECHA byla proto filtrována podle CMR látek kategorie 1A a 1B a zkřížená s údaji z databáze agentury EMA. Výsledkem je sestavení seznamu nebezpečných léčivých přípravků obsahujících látky, které mají harmonizovanou klasifikaci / vlastní klasifikaci v souladu s nařízením (ES) č. 1272/2008 a jsou registrovány jako léčivé přípravky v EU a EHP.

Vzhledem k tomu, že seznam institutu NIOSH je považován za důvěryhodný zdroj, jsou látky, které splňují definici uvedenou v oddíle 2 tohoto dokumentu a jsou rovněž součástí seznamu institutu NIOSH z roku 2020, uvedeny samostatně v příloze 1. Dále, a aby nedocházelo k duplicitě, jsou látky s harmonizovanou a vlastní klasifikací, které nejsou součástí seznamu institutu NIOSH z roku 2020, uvedeny v příloze 2.

Konečný orientační seznam nebezpečných léčivých přípravků má 2 přílohy a 4 tabulky odpovídající různým zdrojům informací:

Příloha 1	:	uvádí nebezpečné léčivé přípravky s harmonizovanou nebo vlastní klasifikací mající CMR vlastnosti 1 A/B, které identifikoval NIOSH (2020) a vybral ETUI (2022) podle jejich přítomnosti na trhu EU
Příloha 2a	:	uvádí nebezpečné léčivé přípravky s harmonizovanými klasifikacemi CMR 1A/1B (21)
Příloha 2b	:	uvádí nebezpečné léčivé přípravky s vlastními klasifikacemi CMR 1A/1B předloženými v rámci registrací podle nařízení REACH hlavními žadateli o registraci (výrobci nebo dovozci v EU)
Příloha 2c	:	uvádí nebezpečné léčivé přípravky s vlastními klasifikacemi CMR 1A/1B předloženými oznamovateli, kteří mají povinnosti podle nařízení CLP

Obrázek 1 popisuje základní metodický přístup.

Výsledné přílohy a tabulky uvádějí informace v následujících sloupcích:

—	Účinná látka léčivého přípravku (název nebezpečné látky): v závorkách je v příslušných případech uveden název chemické soli / hydratované formy látky.

—	Číslo ES (číslo Evropského společenství – jak je zveřejněno v Úředním věstníku EU): číslo ES v příslušných případech odpovídá relevantní formě (v závorce).

—	Reg. číslo CAS (registrační číslo podle Chemical Abstracts Service): reg. číslo CAS v příslušných případech odpovídá relevantní formě (v závorce).

—	Terapeutická skupina (jak je uvedena v anatomicko-terapeuticko-chemickém (ATC) (22) klasifikačním systému.

—	Klasifikace Muta 1A/1B: označuje klasifikaci jako mutagen podle definice v nařízení CLP.

—	Klasifikace Carc 1A/1B: označuje klasifikaci jako karcinogen podle definice v nařízení CLP.

—	Klasifikace Repr 1A/1B: označuje klasifikaci jako reprotoxická látka podle definice v nařízení CLP.

—	Klasifikace EU (pouze příloha 1): uvádí, jakou má látka identifikovaná institutem NIOSH klasifikaci EU.

—	Počet oznamovatelů ve srovnání s celkovým počtem (pouze příloha 2c): uvádí, kolik oznamovatelů provedlo vlastní klasifikaci látky jako CMR 1A/1B, a v poměru k celkovému počtu oznamovatelů. Poznámka: tyto údaje vypovídají o reprezentativnosti informací mezi subjekty EU.

3.2.4    Zásady a omezení metodického přístupu

Zvolený metodický přístup vychází z následujících zásad:

1.	V souladu s definicí v oddíle 2 je zahrnuta každá látka s (vlastní) klasifikací CMR kategorie 1 A/B.

2.

Pokud má látka harmonizovanou klasifikaci vztahující se pouze k vlastnostem jiným než CMR, poukazuje se na to, že CMR vlastnosti nemusely být během procesu harmonizované klasifikace a označení (CLH) případně posouzeny. Mohou však existovat informace, které vedly subjekty EU k tomu, že u látky provedly vlastní klasifikaci jako CMR kategorie 1A/1B, a proto jsou tyto látky zařazeny do přílohy 2b nebo 2c.

3.	Pokud má látka harmonizovanou klasifikaci CMR, případné další vlastní klasifikace CMR se neduplikují, protože harmonizovaná klasifikace CMR má přednost.

4.

V příloze 2a byly z důvodů spolehlivosti vyloučeny látky s poznámkou N. U látek označených v příloze VI nařízení CLP poznámkou N závisí klasifikace látky na obsahu a úrovni některých nečistot klasifikovaných jako CMR 1A/1B. Vzhledem k tomu, že u látek používaných při výrobě léčivých přípravků se musí dodržovat vysoké standardy kvality uvedené v Evropském lékopisu, což vede k velmi nízkým úrovním nečistot, měla by se vzít v úvahu klasifikace jiná než CMR, uvedená v databázi agentury ECHA, a nikoli klasifikace CMR z důvodu nečistot.

5.	Do přílohy 2b byly zahrnuty pouze informace předložené hlavními žadateli o registraci; cílem bylo zvýšit spolehlivost poskytovaných informací.

6.	Do přílohy 2c byly zahrnuty pouze látky s poměrem ≥ 50 % oznamovatelů (předkládajících vlastní klasifikaci pro CMR vlastnosti 1A/B) k celkovému počtu oznamovatelů; cílem bylo zvýšit spolehlivost poskytovaných informací. Tímto způsobem bylo z původního souboru látek vyřazeno 201 látek.

7.

Pro optimalizaci položek byly z příloh odstraněny některé nebezpečné léčivé přípravky, které jsou jinými formami mateřské sloučeniny a mají stejné vlastnosti a stejnou terapeutickou skupinu (např. soli, hydrátové formy, konjugované formy). V přílohách byla ponechána pouze mateřská sloučenina. To platí pro následující mateřské sloučeniny: beklomethason, betamethason, chlorid kobaltnatý, cyklofosfamid, estradiol, etoposid, ganirelix, hydrokortizon, leuprorelin, methotrexát, methylprednisolon, norethisteron, pemetrexed, perindopril, prednisolon, progesteron, retinol, sorafenib, tamoxifen, testosteron, topotekan. Uživatelům orientačního seznamu se doporučuje, aby si ověřili, zda jsou pro ně relevantní i jiné druhy forem (např. soli, hydrátové formy, konjugované formy) uvedené v přílohách.

8.

Vzhledem k tomu, že léčivé přípravky jsou z požadavků nařízení CLP vyloučeny, nejsou v jeho rámci systematicky hodnoceny. Některé relevantní léčivé přípravky tedy mohou v tomto seznamu nebezpečných léčivých přípravků chybět, protože v rámci nařízení CLP neexistoval podnět k jejich vlastní klasifikaci.

9.	Na trh jsou neustále uváděny nové nebezpečné léčivé přípravky, jsou z něj stahovány nebo je jim odebírána registrace. Tento seznam proto může odrážet pouze informace dostupné k datu jeho vytvoření (červen 2024).

---

(1)  Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2004/37/ES o ochraně zaměstnanců před riziky spojenými s expozicí karcinogenům, mutagenům nebo reprotoxickým látkám při práci (Úř. věst. L 158, 30.4.2004, s. 50).

(2)  Směrnice Evropského parlamentu a Rady (EU) 2022/431 ze dne 9. března 2022, kterou se mění směrnice 2004/37/ES o ochraně zaměstnanců před riziky spojenými s expozicí karcinogenům nebo mutagenům při práci (Úř. věst. L 88, 16.3.2022, s. 1).

(3)  Směrnice Rady 89/391/EHS ze dne 12. června 1989 o zavádění opatření pro zlepšení bezpečnosti a ochrany zdraví zaměstnanců při práci (Úř. věst. L 183, 29.6.1989, s. 1).

(4)  Guidance for the safe management of hazardous medicinal products at work, 2023.

(5)  Guidance for the safe management of hazardous medicinal products at work, 2023.

(6)  Ministerstvo zdravotnictví a sociálních služeb USA, Střediska pro kontrolu a prevenci nemocí, Národní institut pro bezpečnost a ochranu zdraví při práci: NIOSH List of Hazardous Drugs in Healthcare Settings, 2020.

(7)  Seznam nebezpečných léčivých přípravků, včetně cytotoxických látek, vypracovaný Evropským odborovým institutem (ETUI) a založený na systému klasifikace karcinogenních, mutagenních a reprotoxických (CMR) látek podle nařízení EU CLP (2022) je k dispozici na adrese: https://www.etui.org/publications/etuis-list-hazardous-medicinal-products-hmps.

(8)  Seznam nebezpečných léčiv ve zdravotnických zařízeních vypracovaný institutem NIOSH pomáhá zaměstnavatelům zajistit bezpečnost a ochranu zdraví na pracovišti, protože identifikuje léčiva schválená Centrem pro hodnocení a výzkum léčiv (CDER) při americkém Úřadu pro potraviny a léčiva (FDA), která z důvodu svých vlastností spadají do definice nebezpečného léčiva používané institutem NIOSH.

(9)  Vzhledem k tomu, že stejné nebezpečné léčivé přípravky se používají jak pro lidi, tak pro zvířata (ačkoli jejich použití pro léčbu zvířat je méně časté), zahrnují nebezpečné léčivé přípravky spadající do výše uvedené definice také ty, které se používají ve veterinárním odvětví.

(10)  11. bod odůvodnění směrnice Evropského parlamentu a Rady (EU) 2022/431 ze dne 9. března 2022, kterou se mění směrnice 2004/37/ES o ochraně zaměstnanců před riziky spojenými s expozicí karcinogenům nebo mutagenům při práci (Úř. věst. L 88, 16.3.2022, s. 1).

(11)  Nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1272/2008 ze dne 16. prosince 2008 o klasifikaci, označování a balení látek a směsí (Úř. věst. L 353, 31.12.2008, s. 1).

(12)  Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (Úř. věst. L 311, 28.11.2001, s. 67).

(13)  Hodnocení databází bylo dokončeno v červnu 2024.

(14)  Poté, co Výbor pro posuzování rizik (RAC) při agentuře ECHA přijme k harmonizované klasifikaci a označení dané látky stanovisko, přijme Evropská komise rozhodnutí a

každoročně aktualizuje seznam harmonizovaných klasifikací v příloze VI nařízení CLP prostřednictvím aktů v přenesené pravomoci.

(15)  Pokud má látka harmonizovanou klasifikaci, musí ji výrobci, dovozci a následní uživatelé klasifikovat v souladu s touto harmonizovanou klasifikací pro třídy nebezpečnosti, do nichž spadá.

(16)  Podniky jsou odpovědné za shromáždění informací o vlastnostech a použití látek, které vyrábějí nebo dovážejí v množství větším než jedna tuna ročně. Rovněž musí posoudit nebezpečnost a potenciální rizika, která daná látka představuje. Tyto informace se sdělují agentuře ECHA prostřednictvím registrační dokumentace obsahující informace o nebezpečnosti a v příslušném případě hodnocení rizik spojených s používáním dané látky a jak by se tato rizika měla kontrolovat.

(17)  Výrobce nebo dovozce musí ve stanovených případech látku oznámit do seznamu C&L do jednoho měsíce od jejího uvedení na trh.

(18)  Tato databáze obsahuje informace o klasifikaci a označení oznámených a registrovaných látek, které poskytli jejich výrobci a dovozci. Zahrnuje také látky, na něž se vztahuje harmonizovaná klasifikace.

(19)  V souladu s článkem 5 nařízení CLP musí výrobci, dovozci a následní uživatelé látky zjistit všechny důležité dostupné informace, aby mohli určit, zda daná látka představuje nebezpečí, a tyto informace náležitě přezkoumat.

(20)  Nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (Úř. věst. L 136, 30.4.2004, s. 1).

(21)  Včetně látek RoI, viz bod 3.2.1.1.

(22)  Klasifikační systém ATC: účinné látky jsou rozděleny do různých skupin podle svého působení na orgány nebo jejich soustavy a podle svých terapeutických, farmakologických a chemických vlastností. Je třeba poznamenat, že seznam zahrnuje v souladu s definicí uvedenou v oddíle 2 také třídy, jako jsou diagnostické prostředky nebo živiny či minerální doplňky, které nemají přímé farmaceutické účinky.