Tento dokument je třeba brát jako dokumentační nástroj a instituce nenesou jakoukoli odpovědnost za jeho obsah

EVROPSKÝ PARLAMENT A RADA EVROPSKÉ UNIE,

s ohledem na Smlouvu o založení Evropského společenství, a zejména na článek 95 této smlouvy,

s ohledem na návrh Komise,

s ohledem na stanovisko Hospodářského a sociálního výboru ( 1 ),

v souladu s postupem stanoveným v článku 251 Smlouvy ( 2 ),

vzhledem k těmto důvodům:

(1)

Směrnice Rady 65/65/EHS ze dne 26. ledna 1965 o sbližování právních a správních předpisů týkajících se léčivých přípravků ( 3 ), směrnice Rady 75/318/EHS ze dne 20. května 1975 o sbližování právních předpisů členských států týkajících se analytických, farmakologicko-toxikologických a klinických kritérií a protokolů s ohledem na zkoušení léčivých přípravků ( 4 ), směrnice Rady 75/319/EHS ze dne 20. května 1975 o sbližování právních a správních předpisů týkajících se hromadně vyráběných léčivých přípravků ( 5 ), směrnice Rady 89/342/EHS ze dne 3. května 1989, kterou se rozšiřuje oblast působnosti směrnic 65/65/EHS a 75/319/EHS a kterou se stanoví doplňující ustanovení pro imunologické léčivé přípravky sestávající z vakcín, toxinů nebo sér a alergenů ( 6 ), směrnice Rady 89/343/EHS ze dne 3. května 1989, kterou se rozšiřuje oblast působnosti směrnic 65/65/EHS a 75/319/EHS a kterou se stanoví doplňující ustanovení pro radiofarmaka ( 7 ), směrnice Rady 89/381/EHS ze dne 14. června 1989, kterou se rozšiřuje oblast působnosti směrnic 65/65/EHS a 75/319/EHS o sbližování právních a správních předpisů týkajících se hromadně vyráběných léčivých přípravků a stanoví zvláštní ustanovení pro léčivé přípravky pocházející z lidské krve nebo lidské plazmy ( 8 ), směrnice Rady 92/25/EHS ze dne 31. března 1992 o distribuci humánních léčivých přípravků ( 9 ), směrnice Rady 92/26/EHS ze dne 31. března 1992 o klasifikaci humánních léčivých přípravků pro výdej ( 10 ), směrnice Rady 92/27/EHS ze dne 31. března 1992 o označení na obalu humánních léčivých přípravků a příbalových informacích ( 11 ), směrnice Rady 92/28/EHS ze dne 31. března 1992 o reklamě na humánní léčivé přípravky ( 12 ), směrnice Rady 92/73/EHS ze dne 22. září 1992, kterou se rozšiřuje oblast působnosti směrnic 65/65/EHS a 75/319/EHS o sbližování právních a správních předpisů týkajících se léčivých přípravků a kterou se stanoví doplňující ustanovení pro homeopatické léčivé přípravky ( 13 ), byly často a podstatným způsobem měněny. V zájmu srozumitelnosti a přehlednosti by proto uvedené směrnice měly být kodifikovány jejich sloučením do jediného textu.

(2)	Hlavním cílem jakýchkoliv pravidel pro výrobu, distribuci a používání léčivých přípravků musí být ochrana veřejného zdraví.

(3)	Tohoto cíle však musí být dosaženo prostředky, které nebudou bránit rozvoji farmaceutického průmyslu nebo obchodu s léčivými přípravky ve Společenství.

(4)

Obchodu s léčivými přípravky ve Společenství brání rozdíly mezi určitými vnitrostátními předpisy, zejména mezi předpisy týkajícími se léčivých přípravků (nepočítaje v to látky nebo kombinace látek, které jsou potravinami, krmivy nebo hygienickými přípravky), a takové rozdíly přímo ovlivňují fungování vnitřního trhu.

(5)	Takové překážky musí být proto odstraněny; za tímto účelem je nezbytné sbližovat dané předpisy.

(6)	Aby se zmenšily zbývající rozdíly, měla by být stanovena pravidla pro kontrolu léčivých přípravků a měly by být upřesněny povinnosti kladené na příslušné orgány členských států za účelem zajištění dodržování právních předpisů.

(7)

Pojmy škodlivost a léčebná účinnost mohou být hodnoceny pouze ve vzájemném vztahu a mají jen relativní význam podle pokroku vědeckých znalostí a použití, pro které je léčivý přípravek určen. Údaje a dokumentace, které musí být přiloženy k žádosti o registraci léčivého přípravku, musí prokazovat, že léčebná účinnost přípravku převažuje nad potenciálními riziky.

(8)

Standardy a protokoly k provádění zkoušek a hodnocení léčivých přípravků, které jsou účinným prostředkem pro jejich kontrolu, a tím i ochranu veřejného zdraví, mohou usnadnit pohyb těchto přípravků tím, že stanoví jednotná pravidla pro zkoušky a hodnocení, pro sestavení registrační dokumentace a hodnocení žádostí.

(9)

Zkušenost ukázala, že je vhodné přesněji vymezit případy, ve kterých nemusí být k získání registrace léčivého přípravku, který je v zásadě podobný přípravku již registrovanému, předloženy výsledky farmakologických a toxikologických zkoušek nebo klinických hodnocení, přičemž je třeba zajistit, aby inovační podniky nebyly znevýhodněny.

(10)	Je však veřejným zájmem neprovádět opakovaně zkoušky na lidech a zvířatech, pokud to není naléhavě potřebné.

(11)	Přijetí stejných standardů a protokolů všemi členskými státy umožní příslušným orgánům rozhodovat na základě jednotných zkoušek a podle jednotných kritérií a pomůže tak odstranit rozdíly v hodnocení.

(12)

S výjimkou léčivých přípravků, jejichž registrace probíhá centralizovaným postupem Společenství zavedeným nařízením Rady (EHS) č. 2309/93 ze dne 22. července 1993, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci a dozor nad humánními a veterinárními léčivými přípravky zřizuje se Evropská agentura pro hodnocení léčivých přípravků ( 14 ), by měla být registrace léčivého přípravku udělená příslušným orgánem v jednom členském státě uznávána příslušnými orgány jiných členských států, pokud nejsou závažné důvody se domnívat, že registrace daného léčivého přípravku může představovat riziko pro veřejné zdraví. V případě neshody mezi členskými státy o jakosti, bezpečnosti nebo účinnosti léčivého přípravku by mělo být provedeno vědecké hodnocení záležitosti podle standardů Společenství, které povede k jednotnému rozhodnutí o sporném bodu, závaznému pro dotčené členské státy. Toto rozhodnutí by mělo být přijato rychlým postupem zajišťujícím úzkou spolupráci Komise a členských států.

(13)	Za tímto účelem by měl být zřízen Výbor pro hromadně vyráběné léčivé přípravky připojený k Evropské agentuře pro hodnocení léčivých přípravků zřízené výše uvedeným nařízením Rady (EHS) č. 2309/93.

(14)

Tato směrnice představuje důležitý krok k dosažení cíle, kterým je volný pohyb léčivých přípravků. Avšak na základě zkušeností získaných zejména ve výše uvedeném Výboru pro hromadně vyráběné léčivé přípravky se mohou ukázat jako nutná další opatření k odstranění ještě zbývajících překážek volného pohybu hromadně vyráběných léčivých přípravků.

(15)

V zájmu lepší ochrany veřejného zdraví a odstranění zbytečného duplicitního úsilí při posuzování žádostí o registraci léčivých přípravků by měly členské státy systematicky připravovat zprávy o hodnocení každého léčivého přípravku, který registrují, a na žádost si je vyměňovat. Dále by měl členský stát mít možnost pozastavit posuzování žádosti o registraci léčivého přípravku, která je současně aktivně projednávána v jiném členském státě, s cílem uznat rozhodnutí druhého členského státu.

(16)	Po vytvoření vnitřního trhu může být upuštěno od zvláštních kontrol zaručujících jakost léčivých přípravků dovážených ze třetích zemí pouze v případě, že byla Společenstvím učiněna taková opatření, kterými je zajištěno, že se ve vyvážející zemi provádějí nezbytné kontroly.

(17)	Je nezbytné přijmout zvláštní ustanovení pro imunologické léčivé přípravky, homeopatické léčivé přípravky, radiofarmaka a léčivé přípravky pocházející z lidské krve nebo lidské plazmy.

(18)

Jakákoliv pravidla pro radiofarmaka musí brát v úvahu ustanovení směrnice Rady 84/466/Euratom ze dne 3. září 1984, kterou se stanoví základní opatření pro radiační ochranu osob podrobujících se lékařskému vyšetření nebo léčbě ( 15 ). Přihlédnout by se mělo rovněž ke směrnici Rady 80/836/Euratom ze dne 15. července 1980, kterou se mění směrnice stanovující základní standardy na ochranu zdraví pracovníků a obyvatelstva před riziky vyplývajícími z ionizujícího záření ( 16 ), jejímž cílem je předcházet vystavení pracovníků nebo pacientů nadměrným nebo zbytečně vysokým hladinám ionizujícího záření, a zejména k článku 5c uvedené směrnice, který vyžaduje předchozí povolení pro přidávání radioaktivních látek do léčivých přípravků stejně jako pro dovoz takových léčivých přípravků.

(19)	Společenství zcela podporuje úsilí Rady Evropy rozvíjet dobrovolné neplacené dárcovství krve a plazmy, aby bylo dosaženo soběstačnosti v zásobování přípravky z krve v rámci Společenství, a zajistit dodržování etických zásad při obchodování s léčivými látkami lidského původu.

(20)	Předpisy pro zajištění jakosti, bezpečnosti a účinnosti léčivých přípravků pocházejících z lidské krve nebo lidské plazmy musí být používány stejným způsobem jak pro veřejná, tak pro soukromá zařízení a pro krev a plazmu, které jsou dováženy ze třetích zemí.

(21)

S ohledem na zvláštní vlastnosti homeopatických léčivých přípravků, jako je velmi nízký obsah účinných složek a obtížnost použití konvenčních statistických metod při klinickém hodnocení, je žádoucí stanovit zvláštní zjednodušený registrační postup pro ty homeopatické léčivé přípravky, které jsou uváděny na trh bez léčebných indikací a v lékové formě a v dávkování, které pro pacienta nepředstavují riziko.

(22)	S antroposofickými léčivými přípravky popsanými v úředním lékopise a připravenými homeopatickou metodou se má zacházet, pokud se týká povolování a registrace, stejně jako s homeopatickými léčivými přípravky.

(23)	V první řadě je nutné uživatelům těchto homeopatických léčivých přípravků poskytnout zcela jasné označení jejich homeopatického charakteru a dostatečné záruky jejich jakosti a bezpečnosti.

(24)	Pravidla týkající se výroby, kontroly a inspekce homeopatických léčivých přípravků musí být harmonizována, aby se v celém Společenství zajistil oběh bezpečných a jakostních léčivých přípravků.

(25)

Na homeopatické léčivé přípravky uváděné na trh s léčebnými indikacemi nebo ve formě, která může představovat riziko, jež však musí být vyváženo předpokládaným léčebným účinkem, by se měla vztahovat obvyklá pravidla pro registraci léčivých přípravků. Zejména ty členské státy, které mají homeopatickou tradici, by měly mít možnost použít zvláštní pravidla pro hodnocení výsledků zkoušek a studií určených ke zjištění bezpečnosti a účinnosti těchto léčivých přípravků za předpokladu, že je oznámí Komisi.

(26)	Za účelem usnadnění pohybu léčivých přípravků a zamezení opakování kontrol provedených v jednom členském státě jiným státem by měly být stanoveny minimální požadavky na výrobu a dovoz ze třetích zemí a na udělování příslušného povolení.

(27)	Mělo by být zajištěno, aby byly v členských státech dozor a kontrola výroby léčivých přípravků prováděny osobou, která splňuje minimální podmínky kvalifikace.

(28)

Před udělením registrace imunologickému léčivému přípravku nebo léčivému přípravku pocházejícímu z lidské krve nebo lidské plazmy musí výrobce prokázat schopnost dosahovat shody mezi jednotlivými šaržemi. Před udělením registrace léčivému přípravku pocházejícímu z lidské krve nebo lidské plazmy musí výrobce rovněž prokázat nepřítomnost zvláštní virové kontaminace v rozsahu, který umožňuje vývojový stav technologie.

(29)	Podmínky pro výdej léčivých přípravků veřejnosti by měly být harmonizovány.

(30)

V této souvislosti mají osoby pohybující se ve Společenství právo s sebou převážet přiměřené množství léčivých přípravků zákonně získaných pro svou osobní potřebu. Pro osobu usazenou v jednom členském státě musí být rovněž možné dostávat z jiného členského státu přiměřené množství léčivých přípravků určených pro její osobní potřebu.

(31)

Na základě nařízení (ES) č. 2309/93 jsou některé léčivé přípravky navíc předmětem rozhodnutí o registraci Společenství. V této souvislosti je třeba stanovit klasifikaci léčivých přípravků podléhajících rozhodnutí o registraci Společenství pro výdej. Je proto důležité stanovit kritéria, na jejichž základě budou přijímána rozhodnutí Společenství.

(32)

Je proto vhodné jako počáteční krok harmonizovat základní zásady použitelné pro klasifikaci léčivých přípravků pro výdej ve Společenství nebo v daném členském státě a vyjít přitom ze zásad již vytvořených pro tuto oblast Radou Evropy a také z harmonizace provedené v rámci Organizace spojených národů, týkající se omamných a psychotropních látek.

(33)	Ustanovení týkající se klasifikace léčivých přípravků pro účely výdeje nezasahují do vnitrostátních systémů sociálního zabezpečení týkajících se úhrady nebo placení léčivých přípravků na předpis.

(34)	Mnoho činností v rámci distribuce humánních léčivých přípravků může pokrývat současně několik členských států.

(35)

Je nezbytné provádět kontrolu celého distribučního řetězce léčivých přípravků od jejich výroby nebo dovozu do Společenství až k výdeji veřejnosti tak, aby bylo zaručeno, že takové přípravky jsou skladovány, přepravovány a zachází se s nimi za vhodných podmínek. Opatření, která musí být za tímto účelem přijata, významně zjednoduší stahování vadných přípravků z trhu a umožní účinnější boj proti padělkům.

(36)

Jakákoliv osoba zapojená do distribuce léčivých přípravků by měla mít zvláštní povolení. Lékárníci a osoby oprávněné vydávat léčivé přípravky veřejnosti, kteří vykonávají pouze tuto činnost, by měli být od získání tohoto povolení osvobozeni. Je však nezbytné, aby pro kontrolu úplného distribučního řetězce léčivých přípravků lékárníci a osoby oprávněné vydávat léčivé přípravky veřejnosti uchovávali záznamy, které obdrželi, dokládající transakce s přípravky.

(37)	Povolení musí podléhat určitým zásadním podmínkám a je odpovědností daných členských států zajistit, aby byly takové podmínky splněny. Každý členský stát musí uznávat povolení udělená jinými členskými státy.

(38)

Některé členské státy ukládají distributorům, kteří dodávají léčivé přípravky lékárníkům a osobám oprávněným vydávat léčivé přípravky veřejnosti, některé povinnosti veřejné služby. Dané členské státy musí mít možnost pokračovat v ukládání uvedených povinností distributorům usazeným na jejich území. Musí mít také možnost uložit je distributorům v ostatních členských státech, pokud neukládají přísnější povinnosti, než jsou ty, které ukládají vlastním distributorům, a pokud tyto povinnosti mohou být považovány za oprávněné z důvodů ochrany veřejného zdraví a přiměřené ve vztahu k cíli takové ochrany.

(39)	Měla by být stanovena pravidla pro označování a uvádění příbalových informací.

(40)	Ustanovení upravující informace podávané uživatelům by měla zaručovat vysoký stupeň ochrany spotřebitele, aby bylo možné léčivé přípravky správně používat na základě úplných a srozumitelných informací.

(41)	Uvádění léčivých přípravků, jejichž označení a příbalové informace jsou v souladu s touto směrnicí, na trh by se nemělo zakazovat ani by se mu nemělo bránit z důvodů souvisejících s označením nebo s příbalovou informací.

(42)	Touto směrnicí nejsou dotčena opatření přijatá podle směrnice Rady 84/450/EHS ze dne 10. září 1984 o sbližování právních a správních předpisů členských států týkajících se klamavé reklamy ( 17 ).

(43)	Všechny členské státy přijaly další zvláštní opatření týkající se reklamy na léčivé přípravky. Tato opatření se liší. Tyto odlišnosti mohou mít vliv na fungování vnitřního trhu, protože reklama rozšiřovaná v jednom členském státě může působit i v jiných členských státech.

(44)

Směrnice Rady 89/552/EHS ze dne 3. října 1989 o koordinaci některých právních a správních předpisů členských států upravujících provozování televizního vysílání ( 18 ) zakazuje televizní reklamu na léčivé přípravky, které jsou v členských státech, do jejichž pravomoci spadá subjekt televizního vysílání, dostupné pouze na lékařský předpis. Obecné uplatnění této zásady by se mělo rozšířit i na ostatní média.

(45)

Reklama určená široké veřejnosti, a to i na léčivé přípravky vydávané bez předpisu, by mohla mít vliv na veřejné zdraví, pokud by byla přehnaná nebo neuvážená. Proto by měla reklama na léčivé přípravky určená široké veřejnosti, pokud je povolena, splňovat určitá základní kritéria, která by měla být definována.

(46)	Kromě toho musí být zakázána distribuce bezplatných vzorků široké veřejnosti za účelem reklamy.

(47)	Reklama na léčivé přípravky určená osobám, které jsou způsobilé je předepisovat nebo vydávat, přispívá k informovanosti takových osob. Přesto by však tato reklama měla podléhat přísným podmínkám a účinnému sledování, zejména s ohledem na práci prováděnou v rámci Rady Evropy.

(48)	Reklama na léčivé přípravky by měla podléhat účinnému a přiměřenému sledování. V tomto ohledu by se mělo odkázat na kontrolní mechanismus stanovený směrnicí 84/450/EHS.

(49)	Obchodní zástupci pro léčivé přípravky hrají při propagování léčivých přípravků důležitou roli. Proto by jim měly být uloženy určité povinnosti, zejména povinnost dodat navštívené osobě souhrn údajů o přípravku.

(50)	Osoby způsobilé předepisovat léčivé přípravky musí být schopné vykonávat tuto funkci objektivně, aniž by byly ovlivňovány přímými nebo nepřímými finančními pobídkami.

(51)	V rámci určitých omezujících podmínek by mělo být možné poskytovat bezplatné vzorky léčivých přípravků osobám způsobilým přípravky předepisovat nebo vydávat, aby se mohly s novými přípravky seznámit a získat zkušenosti při zacházení s nimi.

(52)	Osoby způsobilé předepisovat nebo vydávat léčivé přípravky musí mít přístup k neutrálnímu, objektivnímu zdroji informací o přípravcích dostupných na trhu. Je však na členských státech, aby s přihlédnutím k vlastní situaci přijaly za tímto účelem veškerá nezbytná opatření.

(53)	Každý podnik vyrábějící nebo dovážející léčivé přípravky by měl vytvořit mechanismus, kterým zajistí, aby byly veškeré dodávané informace o léčivém přípravku ve shodě se schválenými podmínkami použití.

(54)	K zajištění stálé bezpečnosti používaných léčivých přípravků je nezbytné zajistit, aby byly farmakovigilanční systémy ve Společenství průběžně přizpůsobovány vědeckému a technickému pokroku.

(55)	Je nezbytné přihlédnout ke změnám, k nimž dochází v důsledku mezinárodní harmonizace definic, terminologie a technického vývoje v oblasti farmakovigilance.

(56)	Informace o nežádoucích účincích léčivých přípravků, které jsou na trhu ve Společenství, by měly být v hojnější míře zprostředkovávány prostřednictvím elektronických sítí, aby měly příslušné orgány možnost sdílet informace ve stejný okamžik.

(57)	Je zájmem Společenství zajistit, aby farmakovigilanční systémy centralizovaně registrovaných léčivých přípravků a přípravků registrovaných jinými postupy byly konzistentní.

(58)	Držitelé rozhodnutí o registraci by navíc měli být odpovědni za průběžnou, aktivně zajišťovanou farmakovigilanci léčivých přípravků, které uvádějí na trh.

(59)	Opatření nezbytná pro provedení této směrnice by měla být přijata v souladu s rozhodnutím Rady 1999/468/EHS ze dne 28. června 1999 o postupech pro výkon prováděcích pravomocí svěřených Komisi ( 19 ).

(60)	Komise by měla být zmocněna přijímat nezbytné změny přílohy I tak, aby bylo přihlédnuto k vědeckému a technickému pokroku.

(61)	Touto směrnicí by neměly být dotčeny povinnosti členských států týkající se lhůt pro provedení směrnic uvedených v části B přílohy II,

PŘIJALY TUTO SMĚRNICI:

1. Tato směrnice se vztahuje na humánní léčivé přípravky určené k uvedení na trh v členských státech, které jsou buď zhotoveny průmyslově, nebo vyrobeny metodou zahrnující průmyslový proces.

2. V případě pochybnosti, jestliže může výrobek s přihlédnutím ke všem svým vlastnostem odpovídat současně definici „léčivého přípravku“ i definici výrobku podléhajícího jiným právním předpisům Společenství, se použije tato směrnice.

3. Bez ohledu na odstavec 1 a čl. 3 bod 4 se hlava IV této směrnice vztahuje na léčivé přípravky určené pouze pro vývoz a na meziprodukty.

1. Nic z této směrnice nemění žádným způsobem pravidla Společenství pro radiační ochranu osob podrobujících se lékařskému vyšetření či léčbě nebo pravidla Společenství stanovující základní bezpečnostní normy pro ochranu veřejného zdraví a zdraví pracovníků proti nebezpečí ionizujícího záření.

2. Touto směrnicí není dotčeno rozhodnutí Rady 86/346/EHS ze dne 25. června 1986, kterým se jménem Společenství přijímá Evropská dohoda o výměně léčivých látek lidského původu ( 22 ).

3. Ustanovení této směrnice neovlivňují pravomoci orgánů členských států v otázce stanovení cen léčivých přípravků či jejich zařazení do vnitrostátního systému zdravotního pojištění na základě zdravotních, hospodářských a sociálních podmínek.

4. Tato směrnice neovlivňuje uplatňování vnitrostátních právních předpisů zakazujících nebo omezujících prodej, výdej nebo použití léčivých přípravků proti početí nebo k vyvolání potratu. Členské státy sdělí Komisi dané vnitrostátní právní předpisy.

1. Členský stát může v souladu s platnými právními předpisy a v případě zvláštní potřeby vyjmout z působnosti této směrnice léčivé přípravky dodané na nevyžádanou objednávku učiněnou v dobré víře, zhotovené v souladu se zadáním schváleného zdravotnického pracovníka a určené pro použití jeho vlastními pacienty na přímou osobní odpovědnost tohoto zdravotnického pracovníka.

2. Členské státy mohou dočasně povolit distribuci neregistrovaného léčivého přípravku jako reakci na předpokládané nebo potvrzené šíření patogenních agens, toxinů, chemických látek nebo jaderného záření, které by mohly způsobit újmu.

3. Aniž je dotčen odstavec 1, přijmou členské státy předpisy, kterými zajistí, aby držitelé rozhodnutí o registraci, výrobci a zdravotničtí pracovníci nepodléhali občanskoprávní nebo správní odpovědnosti za jakékoliv důsledky vyplývající z použití léčivého přípravku v jiných než registrovaných indikacích nebo z použití neregistrovaného léčivého přípravku, je-li takové použití doporučeno nebo požadováno příslušným orgánem jako reakce na podezření nebo potvrzení šíření patogenních agens, toxinů, chemických látek nebo jaderného záření, které by mohly způsobit újmu. Tyto předpisy se použijí bez ohledu na to, zda byla udělena vnitrostátní registrace nebo registrace Společenství.

4. Odpovědnost za vadné přípravky, kterou stanoví směrnice Rady 85/374/EHS ze dne 25. července 1985 o sbližování právních a správních předpisů členských států týkajících se odpovědnosti za vadné výrobky ( 23 ), není odstavcem 3 dotčena.

1. Žádný léčivý přípravek nesmí být uveden na trh v členském státě, aniž by příslušný orgán dotyčného členského státu vydal rozhodnutí o registraci v souladu s touto směrnicí nebo aniž by byla udělena registrace v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004 ve spojení s nařízením Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 ze dne 12. prosince 2006 o léčivých přípravcích pro pediatrické použití ( 24 ).

Byla-li léčivému přípravku udělena první registrace podle prvního pododstavce, musí být pro jakékoliv další síly, lékové formy, cesty podání a další varianty a pro jakékoliv změny a rozšíření udělena registrace v souladu s prvním pododstavcem nebo musí být zahrnuta do první registrace. Všechny tyto registrace se, zejména pro účely použití čl. 10 odst. 1, považují za součásti téže souhrnné registrace.

1a Držitel rozhodnutí o registraci odpovídá za uvádění léčivého přípravku na trh. Určení zástupce nezprošťuje držitele rozhodnutí o registraci jeho právní odpovědnosti.

2. Registrace podle odstavce 1 se požaduje i pro radionuklidové generátory, ►M4 kity ◄ , radionuklidové prekurzory radiofarmak a průmyslově vyráběná radiofarmaka.

Registrace se nepožaduje pro radiofarmakum připravené v čase použití osobou nebo zařízením, které jsou podle vnitrostátních právních předpisů oprávněny používat takové léčivé přípravky ve schváleném zdravotnickém zařízení, výhradně z registrovaných radionuklidových generátorů, ►M4 kitů ◄ nebo radionuklidových prekurzorů v souladu s pokyny výrobce.

1. Pro získání registrace léčivého přípravku, která nepodléhá postupu stanovenému nařízením (EHS) č. 2309/93, se příslušnému orgánu daného členského státu předloží žádost.

2. Registrace může být udělena pouze žadateli usazenému ve Společenství.

3. K žádosti se přiloží následující údaje a dokumenty v souladu s přílohou I:

K dokumentům a údajům, které se týkají výsledků farmaceutických a předklinických zkoušek a klinických hodnocení uvedených v prvním pododstavci písm. i), se přiloží podrobné souhrny v souladu s článkem 12.

Kromě požadavků uvedených v článcích 8 a 10 odst. 1 musí žádost o registraci radionuklidového generátoru také obsahovat následující informace a údaje:

1. Odchylně od čl. 8 odst. 3 písm. i) a aniž je dotčena právní ochrana průmyslového a obchodního vlastnictví, není žadatel povinen předložit výsledky předklinických zkoušek a klinických hodnocení, pokud může prokázat, že léčivý přípravek je generikem referenčního léčivého přípravku, který je nebo byl registrován podle článku 6 v členském státě nebo ve Společenství po dobu nejméně osmi let.

Generikum registrované podle tohoto ustanovení nesmí být uvedeno na trh, dokud neuplyne deset let od první registrace referenčního přípravku.

První pododstavec se také použije, jestliže referenční léčivý přípravek nebyl registrován v členském státě, ve kterém je žádost týkající se generika podána. V tom případě uvede žadatel ve formuláři žádosti jméno členského státu, ve kterém je nebo byl referenční léčivý přípravek registrován. Na vyžádání příslušného orgánu členského státu, ve kterém je žádost podána, předá příslušný orgán jiného členského státu ve lhůtě jednoho měsíce potvrzení, že referenční léčivý přípravek je nebo byl registrován, společně s úplným složením referenčního přípravku a v případě potřeby veškerou další významnou dokumentací.

Desetiletá lhůta uvedená v druhém pododstavci se prodlouží nejvýše na jedenáct let, jestliže držitel rozhodnutí o registraci získá během prvních osmi let z těchto deseti let registraci pro jednu nebo více nových léčebných indikací, které jsou při vědeckém hodnocení před jejich registrací považovány za významný klinický přínos ve srovnání se stávajícími léčebnými postupy.

3. Jestliže léčivý přípravek neodpovídá definici generika podle odst. 2 písm. b) nebo jeho bioekvivalenci nelze prokázat studiemi biologické dostupnosti nebo v případě změn účinné látky či účinných látek, léčebných indikací, síly, lékové formy nebo cesty podání ve srovnání s referenčním léčivým přípravkem, předloží se výsledky náležitých předklinických zkoušek a klinických hodnocení.

4. Pokud biologický léčivý přípravek, který je podobný referenčnímu biologickému přípravku, nesplňuje podmínky definice generik, zejména kvůli rozdílům v surovinách nebo rozdílům v postupech výroby biologického léčivého přípravku a referenčního biologického léčivého přípravku, musí být předloženy výsledky náležitých předklinických zkoušek a klinických hodnocení týkající se těchto podmínek. Druh a množství doplňujících údajů, které je třeba předložit, musí být v souladu s odpovídajícími kritérii stanovenými v příloze I a souvisejících podrobných pokynech. Výsledky jiných zkoušek a hodnocení z registrační dokumentace referenčního léčivého přípravku není třeba předkládat.

5. Vedle použití odstavce 1 se v případě žádosti o novou indikaci pro dobře zavedenou látku poskytne nekumulativní doba jednoho roku exkluzivity údajů za předpokladu, že byly provedeny významné předklinické a klinické studie ve vztahu k nové indikaci.

6. Provádění studií a hodnocení nezbytných pro použití odstavců 1, 2, 3 a 4 a z toho vyplývající praktické požadavky se nepovažují za porušení patentových práv nebo práv z dodatkových ochranných osvědčení pro léčivé přípravky.

Odchylně od čl. 8 odst. 3 písm. i) a aniž je dotčena právní ochrana průmyslového a obchodního vlastnictví, není žadatel povinen předložit výsledky předklinických zkoušek nebo klinických hodnocení, pokud může prokázat, že účinné látky léčivého přípravku mají dobře zavedené léčebné použití ve Společenství po dobu alespoň deset let s uznanou účinností a přijatelnou úrovní bezpečnosti podle podmínek uvedených v příloze I. V tom případě se výsledky zkoušek a hodnocení nahradí vhodnou vědeckou literaturou.

V případě léčivých přípravků obsahujících účinné látky, které jsou složkami registrovaných léčivých přípravků, ale které dosud nebyly v dané kombinaci použity pro léčebné účely, musí být předloženy v souladu s čl. 8 odst. 3 písm. i) výsledky nových předklinických zkoušek nebo nových klinických hodnocení týkajících se této kombinace, ale není nezbytné předkládat vědecké podklady týkající se každé jednotlivé účinné látky.

Držitel rozhodnutí o registraci může po udělení registrace souhlasit s využitím farmaceutických, předklinických a klinických podkladů obsažených v registrační dokumentaci léčivého přípravku pro účely posouzení následných žádostí týkajících se jiných léčivých přípravků, které mají stejné kvalitativní a kvantitativní složení, pokud jde o účinné látky, a stejnou lékovou formu.

Souhrn údajů o přípravku obsahuje následující informace v tomto pořadí:

Pro registrace podle článku 10 nemusí být zahrnuty ty části souhrnu údajů o přípravku referenčního léčivého přípravku týkající se indikací nebo lékových forem, které byly v době uvedení generika na trh ještě chráněny patentovým právem.

1. Žadatel zajistí, aby byly podrobné souhrny podle čl. 8 odst. 3 posledního pododstavce před předložením příslušným orgánům sestaveny a podepsány odborníky s nezbytnými technickými nebo odbornými kvalifikacemi, které se uvedou ve stručném životopisu.

2. Osoby mající technické a odborné kvalifikace podle odstavce 1 odůvodní každé použití vědecké literatury podle článku 10a v souladu s podmínkami stanovenými v příloze I.

3. Podrobné souhrny jsou součástí dokumentace, kterou žadatel předkládá příslušným orgánům.

1. Členské státy zajistí, aby byly homeopatické léčivé přípravky vyrobené a uváděné na trh ve Společenství povoleny nebo registrovány v souladu s články 14, 15 a 16, s výjimkou případů, kdy byly tyto léčivé přípravky povoleny nebo registrovány podle vnitrostátních právních předpisů před 1. lednem 1994. V případě registrace se použije článek 28 a čl. 29 odst. 1 až 3.

2. Členské státy zavedou zvláštní zjednodušený registrační postup pro homeopatické léčivé přípravky podle článku 14.

1. Zvláštní zjednodušený registrační postup lze použít pouze na homeopatické léčivé přípravky splňující všechny následující podmínky:

Na základě nových vědeckých poznatků může Komise změnit třetí odrážku prvního pododstavce postupem podle čl. 121 odst. 2.

Současně s povolením členské státy určí klasifikaci pro výdej léčivého přípravku.

2. Kritéria a pravidla pro postup stanovená v čl. 4 odst. 4, čl. 17 odst. 1 a v článcích 22 až 26, 112, 116 a 125 se použijí obdobně na zvláštní zjednodušený postup pro registrování homeopatických léčivých přípravků, s výjimkou důkazu léčebné účinnosti.

Žádost o zvláštní zjednodušený registrační postup se může týkat řady léčivých přípravků odvozených od téže základní homeopatické látky nebo látek. S žádostí se předkládají následující dokumenty, aby se doložila zejména farmaceutická jakost a shoda mezi jednotlivými šaržemi daného přípravku:

1. Homeopatické léčivé přípravky jiné než ty, které jsou uvedeny v čl. 14 odst. 1, se registrují a označují v souladu ►M4 s články 8, 10, 10a, 10b, 10c a 11 ◄ .

2. Členský stát může na svém území v souladu se zásadami a charakteristikami homeopatie, jak je v daném členském státě prováděna, zavést nebo zachovat zvláštní pravidla pro ►M4 předklinické zkoušky ◄ a klinická hodnocení pro homeopatické léčivé přípravky, na něž se nevztahuje čl. 14 odst. 1.

V tomto případě daný členský stát oznámí platná zvláštní pravidla Komisi.

3. Ustanovení hlavy IX jsou použitelná pro homeopatické léčivé přípravky jiné než ty, které jsou uvedeny v čl. 14 odst. 1.

Zvláštní ustanovení použitelná pro tradiční rostlinné léčivé přípravky

1. Zřizuje se zjednodušený registrační postup (dále jen „registrace tradičního léčivého přípravku“) pro rostlinné léčivé přípravky, které splňují všechna tato kritéria:

2. Bez ohledu na čl. 1 bod 30 nebrání přítomnost vitamínů nebo minerálů v rostlinném léčivém přípravku registraci podle odstavce 1, je-li bezpečnost vitamínů a minerálů dostatečně prokázána a jejich účinek je doplňující k účinku rostlinných účinných složek s ohledem na uvedené indikace.

3. Pokud však příslušné orgány usoudí, že tradiční rostlinný léčivý přípravek splňuje kritéria pro registraci podle článku 6 nebo registraci podle článku 14, ustanovení této kapitoly se nepoužijí.

1. Žadatel a držitel rozhodnutí o registraci musí být usazen ve Společenství.

2. Aby žadatel získal registraci tradičního léčivého přípravku, musí podat žádost příslušnému orgánu daného členského státu.

Příloha I se použije obdobně pro údaje a dokumentaci uvedené v písmenu a).

2. Odpovídající přípravek ve smyslu odst. 1 písm. c) musí mít shodné účinné složky bez ohledu na použité pomocné látky, shodný nebo podobný účel použití, rovnocennou sílu a dávkování a shodnou nebo podobnou cestu podání jako léčivý přípravek, pro který je podána žádost.

3. Požadavek na prokázání léčebného použití po dobu 30 let, uvedený v odst. 1 písm. c), je splněn, i když uvedení přípravku na trh nebylo založeno na zvláštní registraci. Obdobně je splněn, jestliže byly počet nebo množství složek v průběhu této doby sníženy.

4. Pokud byl přípravek používán ve Společenství méně než 15 let, ale jinak je způsobilý pro zjednodušenou registraci, předloží jej členský stát, v němž byla žádost o registraci tradičního léčivého přípravku podána, Výboru pro rostlinné léčivé přípravky. Členský stát předloží související dokumentaci dokládající jeho žádost.

Výbor posoudí, zda jsou ostatní kritéria pro zjednodušenou registraci podle článku 16a splněna v celém rozsahu. Jestliže to výbor považuje za možné, vytvoří monografii léčivých rostlin ve Společenství podle čl. 16h odst. 3, ke které řádně přihlédne členský stát, když přijímá konečné rozhodnutí.

1. Aniž je dotčen čl. 16h odst. 1, použije se kapitola 4 hlavy III obdobně pro registrace udělené podle článku 16a za předpokladu, že

2. U jiných rostlinných léčivých přípravků uvedených v článku 16a vezme každý členský stát při hodnocení žádosti o registraci tradičního léčivého přípravku v úvahu registrace udělené jiným členským státem v souladu s touto kapitolou.

1. Registrace tradičního léčivého přípravku se zamítne, jestliže žádost není v souladu s články 16a, 16b nebo 16c nebo je splněna alespoň jedna z těchto podmínek:

2. Příslušné orgány členských států oznámí žadateli, Komisi a každému příslušnému orgánu, jenž to požaduje, každé rozhodnutí o zamítnutí registrace tradičního léčivého přípravku a důvody pro toto zamítnutí.

1. Seznam rostlinných látek, rostlinných přípravků a jejich kombinací pro použití v tradičních léčivých přípravcích bude vytvořen v souladu s postupem podle čl. 121 odst. 2. Seznam musí pro každou rostlinnou látku obsahovat indikaci, upřesněnou sílu a dávkování, cestu podání a jakékoliv další informace nezbytné pro bezpečné použití rostlinné látky jako tradičního léčivého přípravku.

2. Jestliže se žádost o registraci tradičního léčivého přípravku týká rostlinné látky, rostlinného přípravku nebo jejich kombinace, které jsou obsaženy v seznamu podle odstavce 1, není třeba předkládat údaje uvedené v čl. 16c odst. 1 písm. b), c) a d). Ustanovení čl. 16e odst. 1 písm. c) a d) se nepoužijí.

3. Jestliže rostlinná látka, rostlinný přípravek nebo jejich kombinace jsou ze seznamu uvedeného v odstavci 1 vyškrtnuty, registrace vydané podle odstavce 2 pro rostlinný léčivý přípravek obsahující tuto látku se zruší, pokud nejsou do tří měsíců předloženy údaje a dokumentace podle čl. 16c odst. 1.

1. Ustanovení čl. 3 odst. 1 a 2, čl. 4 odst. 4, čl. 6 odst. 1, článku 12, čl. 17 odst. 1, článků 19, 20, 23, 24, 25, 40 až 52, 70 až 85, 101 až 108, čl. 111 odst. 1 a 3, článků 112, 116 až 118, 122, 123, 125, čl. 126 druhého pododstavce a článku 127 této směrnice a směrnice Komise 91/356/EHS ( 26 ) se použijí obdobně pro registraci tradičního léčivého přípravku udělenou podle této kapitoly.

2. Kromě požadavků článků 54 až 65 musí každé označení na obalu a příbalová informace obsahovat údaj, že

Členský stát může požadovat, aby v označení na obalu nebo příbalové informaci byla rovněž uvedena povaha dané tradice.

3. Kromě požadavků článků 86 až 99 musí každá reklama na léčivý přípravek registrovaný podle této kapitoly obsahovat toto prohlášení: Tradiční rostlinný přípravek pro použití v uvedené indikaci (uvedených indikacích) založený výlučně na dlouhodobém použití.

1. Zřizuje se Výbor pro rostlinné léčivé přípravky. Tento výbor je součástí agentury a má tuto působnost:

Výbor pro rostlinné léčivé přípravky plní konečně veškeré další úkoly, které mu uloží právní předpisy Společenství.

Musí být zajištěna odpovídající součinnost s Výborem pro humánní léčivé přípravky, a to postupem, který stanoví výkonný ředitel agentury v souladu s čl. 57 odst. 2 nařízení (EHS) č. 2309/93.

2. Každý členský stát jmenuje do Výboru pro rostlinné léčivé přípravky jednoho člena a jednoho náhradníka na období tří let, které může být obnoveno.

Náhradníci členy zastupují a hlasují za ně v jejich nepřítomnosti. Členové a náhradníci jsou vybíráni na základě svých úloh a zkušeností při hodnocení rostlinných léčivých přípravků a zastupují příslušné vnitrostátní orgány.

Uvedený výbor může kooptovat nejvýše pět doplňujících členů vybraných na základě jejich zvláštní vědecké způsobilosti. Tito členové jsou jmenováni na období tří let, které může být obnoveno, a nemají náhradníky.

Se zřetelem ke kooptaci takových členů stanoví uvedený výbor zvláštní doplňující vědeckou způsobilost dodatečného člena (dodatečných členů). Kooptovaní členové jsou vybíráni z odborníků navržených členskými státy nebo agenturou.

Členové uvedeného výboru mohou být doprovázeni odborníky pro zvláštní vědecké a technické oblasti.

3. Výbor pro rostlinné léčivé přípravky vytvoří monografie léčivých rostlin ve Společenství pro rostlinné léčivé přípravky s ohledem na použití čl. 10 odst. 1 písm. a) bodu ii) a také pro tradiční rostlinné léčivé přípravky. Uvedený výbor nese veškerou další odpovědnost, která je mu uložena podle této kapitoly a dalších právních předpisů Společenství.

Pokud jsou vytvořeny monografie léčivých rostlin ve Společenství ve smyslu tohoto odstavce, musí je členské státy brát v úvahu při hodnocení žádosti. Pokud ještě takové monografie léčivých rostlin ve Společenství nebyly vytvořeny, je možné odkázat na jiné vhodné monografie, publikace nebo údaje.

Pokud jsou vytvořeny nové monografie léčivých rostlin ve Společenství, musí držitel rozhodnutí o registraci zvážit, zda je nezbytné odpovídajícím způsobem změnit registrační dokumentaci. Držitel rozhodnutí o registraci oznámí každou takovou změnu příslušnému orgánu dotčeného členského státu.

4. Obecná ustanovení nařízení (EHS) č. 2309/93 týkající se Výboru pro humánní léčivé přípravky se použijí obdobně pro Výbor pro rostlinné léčivé přípravky.

Komise předloží Evropskému parlamentu a Radě do 30. dubna 2007 zprávu o uplatňování této kapitoly.

Zpráva musí zahrnovat posouzení možného rozšíření registrace tradičního léčivého přípravku na jiné kategorie léčivých přípravků.

1. Členské státy přijmou veškerá vhodná opatření pro zajištění toho, aby bylo řízení o registraci léčivých přípravků uzavřeno v maximální lhůtě 210 dnů ode dne podání platné žádosti.

Žádosti o registrace téhož léčivého přípravku ve dvou a více členských státech se podávají podle článků 27 až 39.

2. Pokud členský stát zjistí, že je jiná žádost o registraci téhož léčivého přípravku již posuzována v jiném členském státě, odmítne daný členský stát posouzení žádosti a informuje žadatele, že se použijí články 27 až 39.

Je-li členský stát v souladu s čl. 8 odst. 3 písm. l) informován, že jiný členský stát zaregistroval léčivý přípravek, jenž je předmětem žádosti o registraci v daném členském státě, zamítne tuto žádost, pokud nebyla podána v souladu s články 27 až 39.

Při hodnocení žádosti předložené ►M4 podle článků 8, 10, 10a, 10b a 10c ◄ příslušné orgány členského státu

1. Při vydání rozhodnutí o registraci příslušné orgány daného členského státu informují držitele rozhodnutí o registraci o jimi schváleném souhrnu údajů o přípravku.

2. Příslušné orgány přijmou veškerá potřebná opatření, aby byly informace uvedené v souhrnu v souladu s informacemi přijatými při vydání rozhodnutí o registraci nebo následně.

3. Příslušné orgány bez odkladu zpřístupní veřejnosti rozhodnutí o registraci společně se souhrnem údajů o přípravku pro každý léčivý přípravek, který registrovaly.

4. Příslušné orgány vypracují zprávu o hodnocení a poznámky k registrační dokumentaci s ohledem na výsledky farmaceutických a předklinických zkoušek a klinických hodnocení daného léčivého přípravku. Zpráva o hodnocení se aktualizuje, kdykoliv se stanou dostupnými nové informace důležité pro hodnocení jakosti, bezpečnosti nebo účinnosti daného léčivého přípravku.

Příslušné orgány neprodleně zpřístupní veřejnosti zprávu o hodnocení společně s odůvodněním svého stanoviska po odstranění veškerých důvěrných informací obchodní povahy. Odůvodnění musí být poskytnuto odděleně pro každou požadovanou indikaci.

Za výjimečných okolností a po konzultaci se žadatelem může být rozhodnutí o registraci vydáno za podmínky závazku žadatele, že splní určité podmínky, týkající se zejména bezpečnosti léčivého přípravku, oznamování jakékoliv události v souvislosti s jeho používáním příslušným orgánům a opatření, která mají být přijata. Tato registrace může být udělena pouze z objektivních a ověřitelných důvodů a musí být podložena jedním z důvodů uvedených v příloze I. Zachování registrace je spojeno s každoročním novým posouzením těchto podmínek. Seznam těchto podmínek musí být neprodleně zpřístupněn veřejnosti společně se lhůtami a termíny plnění.

Po vydání rozhodnutí o registraci přihlíží držitel rozhodnutí o registraci s ohledem na metody výroby a kontroly uvedené v čl. 8 odst. 3 písm. d) a h) k technickému a vědeckému pokroku a zavádí veškeré změny, které mohou být požadovány, aby bylo možné léčivý přípravek vyrábět a kontrolovat obecně uznávanými vědeckými metodami.

Tyto změny podléhají schválení příslušným orgánem daného členského státu.

Držitel rozhodnutí o registraci neprodleně oznámí příslušnému orgánu jakoukoliv novou informaci, která by mohla mít za následek změnu údajů nebo dokumentů uvedených v čl. 8 odst. 3, článcích 10, 10a, 10b a 11, čl. 32 odst. 5 nebo příloze I.

Zejména neprodleně informuje příslušný orgán o každém zákazu nebo omezení uloženém příslušnými orgány kterékoliv země, ve které je humánní léčivý přípravek uveden na trh, a o každé jiné nové informaci, která by mohla ovlivnit hodnocení prospěšnosti a rizik daného humánního léčivého přípravku.

Aby bylo možné průběžně posuzovat poměr rizika a prospěšnosti, může příslušný orgán kdykoliv požádat držitele rozhodnutí o registraci o zaslání údajů prokazujících, že poměr rizika a prospěšnosti zůstává příznivý.

Po udělení registrace oznámí držitel rozhodnutí o registraci příslušnému orgánu registrujícího členského státu datum skutečného uvedení humánního léčivého přípravku na trh v dotyčném členském státě s ohledem na různé registrované varianty.

Držitel rovněž uvědomí příslušný orgán, jestliže přípravek přestane být uváděn na trh členského státu, ať již dočasně, nebo trvale. Pokud nejde o výjimečné okolnosti, musí být takové oznámení učiněno nejméně dva měsíce před přerušením uvádění přípravku na trh.

Na žádost příslušného orgánu, zejména v souvislosti s farmakovigilancí, poskytne držitel rozhodnutí o registraci příslušnému orgánu veškeré údaje týkající se objemu prodeje léčivého přípravku a veškeré údaje, které má k dispozici, týkající se objemu předepisování.

2. Registrace může být prodloužena po pěti letech na základě přehodnocení poměru rizika a prospěšnosti příslušným orgánem registrujícího členského státu.

K tomuto účelu poskytne držitel rozhodnutí o registraci příslušnému orgánu nejméně šest měsíců před uplynutím platnosti registrace podle odstavce 1 konsolidovanou verzi dokumentace vztahující se k jakosti, bezpečnosti a účinnosti, včetně veškerých změn zavedených od udělení registrace.

3. Jakmile je registrace jednou prodloužena, platí po neomezenou dobu, pokud příslušný orgán nerozhodne na základě oprávněných důvodů týkajících se farmakovigilance o dodatečném pětiletém prodloužení podle odstavce 2.

4. Každá registrace, po jejímž udělení nenásleduje do tří let skutečné uvedení humánního léčivého přípravku na trh v registrujícím členském státě, pozbývá platnosti.

5. Pokud registrovaný přípravek, který byl uveden na trh v registrujícím členském státě, není nadále skutečně přítomen na trhu po dobu tří po sobě jdoucích let, pozbývá registrace tohoto přípravku platnosti.

6. Příslušný orgán může za výjimečných okolností a z důvodů ochrany veřejného zdraví udělit výjimky z odstavců 4 a 5. Tyto výjimky musí být řádně odůvodněné.

Registrace nemá vliv na občanskoprávní a trestněprávní odpovědnost výrobce a případně držitele rozhodnutí o registraci.

1. Registrace se zamítne, jestliže je po ověření údajů a dokumentů uvedených v článcích 8, 10, 10a, 10b a 10c zřejmé, že

2. Registrace se rovněž zamítne, jestliže nejsou údaje nebo dokumenty předložené na podporu žádosti v souladu s články 8, 10, 10a, 10b a 10c.

3. Žadatel nebo držitel rozhodnutí o registraci odpovídá za správnost předložených dokumentů a údajů.

1. Zřizuje se koordinační skupina pro posouzení jakékoliv otázky týkající se registrace léčivého přípravku ve dvou nebo více členských státech v souladu s postupy stanovenými v této kapitole. Agentura zajišťuje sekretariát této koordinační skupiny.

2. Koordinační skupina se skládá z jednoho zástupce z každého členského státu jmenovaného na období tří let, které může být prodlouženo. Členové koordinační skupiny mohou být doprovázeni odborníky.

3. Koordinační skupina přijme svůj jednací řád, který vstoupí v platnost po vydání příznivého stanoviska Komise. Tento jednací řád se zveřejní.

1. K udělení registrace léčivého přípravku ve více než jednom členském státě podá žadatel v těchto členských státech žádost založenou na totožné registrační dokumentaci. Registrační dokumentace obsahuje informace a dokumenty uvedené v článcích 8, 10, 10a, 10b, 10c a 11. Předložené dokumenty obsahují seznam členských států, kterých se žádost týká.

Žadatel požádá jeden členský stát, aby jednal jako „referenční členský stát“ a aby připravil zprávu o hodnocení léčivého přípravku podle odstavce 2 nebo 3.

2. Pokud léčivý přípravek již byl v okamžiku podání žádosti registrován, uzná daný členský stát registraci udělenou referenčním členským státem. Za tímto účelem požádá držitel rozhodnutí o registraci referenční členský stát, aby buď připravil zprávu o hodnocení léčivého přípravku, nebo aby v případě potřeby aktualizoval stávající zprávu o hodnocení. Referenční členský stát připraví nebo aktualizuje zprávu o hodnocení do 90 dnů od obdržení platné žádosti. Zpráva o hodnocení společně se schváleným souhrnem údajů o přípravku, označením na obalech a příbalovou informací se zašle danému členskému státu a žadateli.

3. V případě, že léčivý přípravek v okamžiku podání žádosti registrován nebyl, požádá žadatel referenční členský stát, aby připravil návrh zprávy o hodnocení, návrh souhrnu údajů o přípravku a návrhy označení na obalech a příbalové informace. Referenční členský stát připraví návrhy těchto dokumentů do 120 dnů od obdržení platné žádosti a zašle je daným členským státům a žadateli.

4. Do 90 dnů od obdržení dokumentů uvedených v odstavcích 2 a 3 schválí dotyčné členské státy zprávu o hodnocení, souhrn údajů o přípravku, označení na obalech a příbalovou informaci a uvědomí o tom referenční členský stát. Referenční členský stát zaznamená dohodu všech stran, uzavře postup a vyrozumí o tom žadatele.

5. Každý členský stát, ve kterém byla podána žádost podle odstavce 1, přijme do 30 dnů od potvrzení shody rozhodnutí v souladu se schválenou zprávou o hodnocení a souhrnem údajů o přípravku, označením na obalech a příbalovou informací v podobě, v jaké byly schváleny.

1. Jestliže v době stanovené v čl. 28 odst. 4 nemůže členský stát schválit zprávu o hodnocení, souhrn údajů o přípravku, označení na obalech a příbalovou informaci z důvodů potenciálního závažného rizika pro veřejné zdraví, předá podrobné odůvodnění svého postoje referenčnímu členskému státu, ostatním dotčeným členským státům a žadateli. Body, na něž je rozdílný názor, se neprodleně předloží koordinační skupině.

2. Komise přijme pokyny, které definují potenciální závažné riziko pro veřejné zdraví.

3. V rámci koordinační skupiny všechny členské státy uvedené v odstavci 1 maximálně usilují o dosažení dohody o opatřeních, která je třeba přijmout. Poskytnou žadateli příležitost vyjádřit své stanovisko ústně nebo písemně. Pokud během 60 dní od oznámení bodů, na něž je rozdílný názor, dosáhnou členské státy dohody, zaznamená referenční členský stát dohodu, uzavře postup a vyrozumí o tom žadatele. Použije se čl. 28 odst. 5.

4. Pokud členské státy nedosáhnou dohody ve lhůtě 60 dnů stanovené v odstavci 3, je neprodleně uvědomena agentura s ohledem na uplatnění postupu podle článků 32, 33 a 34. Agentuře se předloží podrobný popis otázek, u nichž členské státy nemohly dosáhnout dohody, a důvody jejich rozdílných názorů. Kopie se zašle žadateli.

5. Jakmile je žadatel informován, že byla záležitost předložena agentuře, neprodleně předá agentuře kopii informací a dokumentů podle čl. 28 odst. 1 prvního pododstavce.

6. Za okolností uvedených v odstavci 4 mohou členské státy, které schválily zprávu o hodnocení, návrh souhrnu údajů o přípravku, označení na obalech a příbalové informace referenčního členského státu, na žádost žadatele zaregistrovat léčivý přípravek, aniž by vyčkaly výsledku postupu podle článku 32. V takovém případě není vydanou registrací dotčen výsledek postupu.

1. Jestliže byly v souladu s články 8, 10, 10a, 10b, 10c a 11 podány dvě nebo více žádostí o registraci určitého léčivého přípravku a členské státy přijaly rozdílná rozhodnutí o registraci léčivého přípravku či o jejím pozastavení nebo zrušení, mohou členský stát, Komise, žadatel nebo držitel rozhodnutí o registraci předložit záležitost Výboru pro humánní léčivé přípravky (dále jen „výbor“) k uplatnění postupu stanoveného v článcích 32, 33 a 34.

2. Na podporu harmonizace léčivých přípravků registrovaných ve Společenství předají členské státy každý rok koordinační skupině seznam léčivých přípravků, pro které by měl být vypracován harmonizovaný souhrn údajů o přípravku.

Koordinační skupina sestaví seznam s přihlédnutím k návrhům všech členských států a předá jej Komisi.

Komise nebo členský stát, ve shodě s agenturou a s přihlédnutím k názorům zúčastněných stran, mohou tyto přípravky předložit výboru v souladu s odstavcem 1.

1. Členské státy, Komise, žadatel nebo držitel rozhodnutí o registraci mohou ve zvláštních případech, které se týkají zájmů Společenství, předložit záležitost výboru k uplatnění postupu stanoveného v článcích 32, 33 a 34 před tím, než je přijato jakékoliv rozhodnutí o žádosti o registraci nebo o pozastavení či zrušení registrace nebo o jakékoliv jiné změně registrace, která se jeví nutná zejména pro zohlednění informací shromážděných podle hlavy IX.

Daný členský stát nebo Komise jasně vymezí otázku, která se předkládá výboru k přezkoumání, a vyrozumí žadatele nebo držitele rozhodnutí o registraci.

Členské státy a žadatel nebo držitel rozhodnutí o registraci předají výboru veškeré dostupné informace týkající se dané záležitosti.

2. Jestliže se přezkoumání výborem týká série léčivých přípravků nebo terapeutické skupiny, může agentura omezit postup na určité specifické části registrace.

V tom případě se pro tyto léčivé přípravky použije článek 35, pouze pokud se na ně vztahují registrační postupy uvedené v této kapitole.

1. Odkazuje-li se na postup stanovený v tomto článku, přezkoumá výbor danou záležitost a vydá odůvodněné stanovisko do 60 dnů ode dne, kdy mu záležitost byla předložena.

V případech předložených výboru v souladu s články 30 a 31 může však výbor s přihlédnutím k názorům žadatelů nebo držitelů rozhodnutí o registraci tuto lhůtu prodloužit o dodatečnou dobu až 90 dnů.

V naléhavých případech může výbor na návrh svého předsedy stanovit kratší lhůtu.

2. K přezkoumání záležitosti jmenuje výbor jednoho ze svých členů zpravodajem. Výbor může také určit jednotlivé odborníky k poradám o zvláštních otázkách. Při jmenování odborníků vymezí výbor jejich úkoly a určí lhůtu pro jejich splnění.

3. Před vydáním stanoviska poskytne výbor žadateli nebo držiteli rozhodnutí o registraci příležitost podat písemné nebo ústní vysvětlení ve lhůtě, kterou výbor určí.

Ke stanovisku výboru musí být přiložen návrh souhrnu údajů o přípravku pro daný přípravek a návrhy označení na obalech a příbalové informace.

Výbor může v případě potřeby vyzvat jakoukoliv jinou osobu, aby mu poskytla informace o projednávané záležitosti.

Výbor může pozastavit běh lhůt uvedených v odstavci 1, aby žadatel nebo držitel rozhodnutí o registraci mohl připravit vysvětlení.

4. Agentura neprodleně vyrozumí žadatele nebo držitele rozhodnutí o registraci, pokud výbor dojde ke stanovisku, že

Do 15 dnů od obdržení stanoviska může žadatel nebo držitel rozhodnutí o registraci písemně oznámit agentuře svůj úmysl požádat o přehodnocení stanoviska. V takovém případě předá agentuře podrobné odůvodnění této žádosti do 60 dnů od obdržení stanoviska.

Do 60 dnů od obdržení odůvodnění žádosti přezkoumá výbor své stanovisko v souladu s čl. 62 odst. 1 čtvrtým pododstavcem nařízení (ES) č. 726/2004. Důvody pro dosažené závěry se připojí ke zprávě o hodnocení uvedené v odstavci 5 tohoto článku.

5. Do 15 dnů od přijetí konečného stanoviska výboru předá agentura toto stanovisko členským státům, Komisi a žadateli nebo držiteli rozhodnutí o registraci společně se zprávou popisující hodnocení léčivého přípravku a uvádějící důvody pro závěry výboru.

V případě stanoviska ve prospěch udělení nebo zachování registrace daného léčivého přípravku a jeho uvedení na trh se ke stanovisku přiloží následující dokumenty:

Do ►M4 15 dnů ◄ od obdržení stanoviska připraví Komise s přihlédnutím k právním předpisům Společenství návrh rozhodnutí k dané žádosti.

V případě návrhu rozhodnutí, který předpokládá udělení registrace, se přiloží dokumenty uvedené ►M4 v čl. 32 odst. 5 druhém pododstavci ◄ .

Pokud výjimečně návrh rozhodnutí není v souladu se stanoviskem agentury, Komise rovněž přiloží podrobné vysvětlení důvodů rozdílů.

Návrh rozhodnutí se předá členským státům a žadateli ►M4 nebo držiteli rozhodnutí o registraci ◄ .

1. Komise přijme konečné rozhodnutí postupem podle čl. 121 odst. 3 do 15 dnů od ukončení tohoto postupu.

2. Jednací řád stálého výboru zřízeného podle čl. 121 odst. 1 se upraví tak, aby bylo přihlédnuto k úkolům, které mu jsou přiděleny podle této kapitoly.

Pokud podle názoru Komise vyvolávají písemné připomínky členského státu důležité nové otázky vědecké nebo technické povahy, kterými se stanovisko vydané agenturou nezabývalo, pozastaví předseda postup a postoupí žádost zpět agentuře k dalšímu zvážení.

Ustanovení nezbytná pro provedení tohoto odstavce přijme Komise postupem podle čl. 121 odst. 2.

3. Rozhodnutí podle odstavce 1 je určeno všem členským státům a sdělí se pro informaci držiteli rozhodnutí o registraci nebo žadateli. Dotčené členské státy a referenční členský stát do 30 dnů od oznámení rozhodnutí buď udělí, nebo zruší registraci či provedou veškeré změny registrace nezbytné pro dosažení souladu s rozhodnutím, a přitom na rozhodnutí odkáží. Informují o tom Komisi a agenturu.

1. Jakákoliv žádost držitele rozhodnutí o registraci o změnu registrace, která byla udělena podle ustanovení této kapitoly, se předloží všem členským státům, které daný léčivý přípravek dříve zaregistrovaly.

Komise přijme po poradě s agenturou vhodná opatření pro hodnocení změn registrace.

Tato opatření přijme Komise formou prováděcího nařízení postupem podle čl. 121 odst. 2.

2. Postup uvedený v článcích 32, 33 a 34 se použije obdobně pro změny registrace v případě arbitráže předložené Komisi.

1. Pokud se členský stát domnívá, že pro ochranu veřejného zdraví je nutná změna registrace udělené v souladu s ustanoveními této kapitoly, nebo že je nutné pozastavení či zrušení registrace, předloží tento členský stát neprodleně záležitost agentuře k uplatnění postupů stanovených v článcích 32, 33 a 34.

2. Aniž jsou dotčena ustanovení článku 31, může členský stát ve výjimečných případech, kdy je pro ochranu veřejného zdraví nezbytné rychlé opatření, až do přijetí konečného rozhodnutí pozastavit uvádění na trh a používání daného léčivého přípravku na svém území. Nejpozději následující pracovní den informuje Komisi a ostatní členské státy o důvodech svého opatření.

Články 35 a 36 se použijí obdobně na léčivé přípravky zaregistrované členskými státy před 1. lednem 1995 na základě stanoviska výboru vydaného podle článku 4 směrnice 87/22/EHS.

1. Agentura zveřejní výroční zprávu o uplatňování postupů uvedených v této kapitole a předá tuto zprávu pro informaci Evropskému parlamentu a Radě.

2. Nejméně každých deset let zveřejní Komise zprávu o zkušenostech získaných na základě postupů popsaných v této kapitole a navrhne veškeré změny, které mohou být potřebné pro zdokonalení těchto postupů. Komise předloží tuto zprávu Evropskému parlamentu a Radě.

Ustanovení čl. 29 odst. 4, 5 a 6 a články 30 až 34 se nevztahují na homeopatické léčivé přípravky uvedené v článku 14.

Články 28 až 34 se nevztahují na homeopatické léčivé přípravky uvedené v čl. 16 odst. 2.

1. Členské státy přijmou veškerá vhodná opatření, aby výroba léčivých přípravků na jejich území podléhala povolení. Toto povolení výroby se vyžaduje i pro léčivé přípravky určené pro vývoz.

2. Povolení uvedené v odstavci 1 se vyžaduje jak pro úplnou, tak pro dílčí výrobu a pro různé postupy přebalování, balení nebo úpravy balení.

Toto povolení se však nepožaduje pro přípravu, přebalování, změny v balení nebo pro úpravu balení, pokud jsou tyto postupy prováděny pouze za účelem výdeje lékárníky v lékárnách nebo osobami, kterým bylo v členských státech právními předpisy povoleno takové postupy provádět.

3. Povolení uvedené v odstavci 1 se rovněž požaduje pro dovoz do členského státu ze třetích zemí; tato hlava a článek 118 se na takový dovoz použijí stejně jako na výrobu.

4. Členské státy předají agentuře kopii povolení podle odstavce 1. Agentura vloží tuto informaci do databáze Společenství uvedené v čl. 111 odst. 6.

Žadatel ve své žádosti uvede údaje dokládající splnění výše uvedených požadavků.

1. Příslušný orgán členského státu nevydá povolení výroby, dokud se prostřednictvím šetření provedeného svými zástupci nepřesvědčí o správnosti údajů poskytnutých podle článku 41.

2. Za účelem zajištění souladu s požadavky uvedenými v článku 41 může být povolení podmíněno splněním určitých závazků uložených buď při udělení povolení, nebo později.

3. Povolení platí pouze pro prostory uvedené v žádosti a pro léčivé přípravky a lékové formy uvedené v téže žádosti.

Členské státy přijmou veškerá vhodná opatření, aby doba potřebná k udělení povolení výroby nepřekročila 90 dnů ode dne, kdy příslušný orgán obdržel žádost.

Jestliže držitel povolení výroby žádá o změnu kteréhokoliv z údajů uvedených v čl. 41 odst. 1 písm. a) a b), doba potřebná pro vyřízení tohoto požadavku nesmí překročit 30 dnů. Ve výjimečných případech může být tato lhůta prodloužena na 90 dnů.

Příslušný orgán členského státu může vyžadovat od žadatele další informace týkající se údajů předložených podle článku 41 a kvalifikované osoby uvedené v článku 48; pokud příslušný orgán využije tohoto práva, lhůty uvedené v článcích 43 a 44 se pozastaví, dokud nejsou dodány požadované doplňující údaje.

1. Pro účely této směrnice zahrnuje výroba účinných látek použitých jako výchozí suroviny jak úplnou, tak dílčí výrobu nebo dovoz účinné látky použité jako výchozí surovina ve smyslu části I bodu 3.2.1.1 písm. b) přílohy I a různé procesy rozdělování, balení nebo úpravy balení před jejím použitím v léčivém přípravku, včetně přebalování a přeznačování, které provádí distributor výchozích surovin.

2. Veškeré změny potřebné pro přizpůsobení odstavce 1 vědeckému a technickému pokroku se stanoví postupem podle čl. 121 odst. 2.

Zásady a pokyny pro správnou výrobní praxi pro léčivé přípravky podle čl. 46 písm. f) se přijmou formou směrnice postupem podle čl. 121 odst. 2.

Podrobné pokyny v souladu s uvedenými zásadami Komise zveřejní a v případě potřeby pozmění tak, aby bylo přihlédnuto k technickému a vědeckému pokroku.

Zásady správné výrobní praxe pro účinné látky použité jako výchozí suroviny podle čl. 46 písm. f) se přijmou ve formě podrobných pokynů.

Komise také zveřejní pokyny pro formu a obsah povolení uvedeného v čl. 40 odst. 1, pro zprávy uvedené v čl. 111 odst. 3 a pro formu a obsah osvědčení správné výrobní praxe uvedeného v čl. 111 odst. 5.

1. Členské státy přijmou veškerá vhodná opatření, aby měl držitel povolení výroby trvale a nepřetržitě k dispozici služby nejméně jedné kvalifikované osoby, která splňuje podmínky stanovené v článku 49 a která je odpovědná zejména za plnění povinností vymezených v článku 51.

2. Jestliže držitel povolení splňuje osobně podmínky stanovené v článku 49, může převzít odpovědnost podle odstavce 1 sám.

1. Členské státy zajistí, aby kvalifikovaná osoba uvedená v článku 48 splňovala ►M4 ————— ◄ podmínky kvalifikace stanovené v odstavcích 2 a 3.

2. Kvalifikovaná osoba musí být držitelem diplomu, osvědčení nebo jiného dokladu o dosažené kvalifikaci udělovaného při ukončení vysokoškolského studia nebo studia uznaného daným členským státem za rovnocenné, zahrnujícího alespoň čtyři roky teoretické a praktické výuky v jednom z následujících vědních oborů: farmacie, lékařství, veterinární lékařství, chemie, farmaceutická chemie a technologie, biologie.

Minimální doba trvání vysokoškolského studia může však být tři a půl roku, pokud po studiu následuje období teoretického a praktického výcviku trvajícího alespoň jeden rok a zahrnujícího výcvikové období alespoň šesti měsíců v lékárně otevřené pro veřejnost, ukončeného zkouškou na vysokoškolské úrovni.

Pokud v členském státě existují současně dvě vysokoškolská studia nebo dvě studia státem uznaná za rovnocenná a pokud jedno z nich trvá čtyři roky a druhé tři roky, splňuje podmínku trvání uvedenou ve druhém pododstavci i tříleté studium vedoucí k diplomu, osvědčení nebo jinému dokladu o dosažení kvalifikace udělovanému při ukončení vysokoškolského studia nebo studia uznaného za rovnocenné, pokud jsou diplomy, osvědčení nebo jiné doklady o dosažení kvalifikace udělované při ukončení obou studií uznávány daným státem za rovnocenné.

Studium musí zahrnovat teoretickou a praktickou výuku alespoň těchto základních předmětů:

Výuka těchto předmětů by měla být natolik vyvážená, aby umožnila dané osobě plnit povinnosti uvedené v článku 51.

Pokud některé diplomy, osvědčení nebo jiné doklady o dosažení kvalifikace uvedené v prvním pododstavci nesplňují kritéria stanovená v tomto odstavci, příslušný orgán členského státu se ujistí, že daná osoba prokazuje dostatečné znalosti zmíněných předmětů.

3. Kvalifikovaná osoba musí mít alespoň dvouletou praktickou zkušenost v jednom nebo více podnicích, které mají povolení výroby léčivých přípravků, v oboru kvalitativní analýzy léčivých přípravků, kvantitativní analýzy účinných látek a zkoušení a kontrol nezbytných k zajištění jakosti léčivých přípravků.

Délka praktické zkušenosti může být zkrácena o jeden rok, pokud vysokoškolské studium trvá alespoň pět let, a o rok a půl, pokud studium trvá alespoň šest let.

1. Osoba vykonávající v členském státě činnosti osoby uvedené v článku 48 v době, kdy začala být používána směrnice 75/319/EHS, je oprávněna pokračovat ►M4 ve Společenství ◄ ve vykonávání těchto činností, aniž by splňovala ustanovení článku 49.

2. Držitel diplomu, osvědčení nebo jiného dokladu o dosažení kvalifikace udělovaného při ukončení vysokoškolského studia nebo studia uznaného daným členským státem za rovnocenné ve vědním oboru, který mu umožňuje vykonávat činnost osoby uvedené v článku 48 v souladu s právními předpisy daného státu, může, jestliže zahájil studium před 21. květnem 1975, být považován za způsobilého vykonávat v daném státě povinnosti osoby uvedené v článku 48 za předpokladu, že před 21. květnem 1985 vykonával alespoň po dobu dvou let v jednom nebo více podnicích, kterým bylo uděleno povolení výroby, následující činnosti: dozor při výrobě a/nebo kvalitativní a kvantitativní analýzy účinných látek a zkoušení a kontroly nezbytné k zajištění jakosti léčivých přípravků, a to pod přímým dohledem osoby uvedené v článku 48.

Jestliže daná osoba získala praktické zkušenosti uvedené v prvním pododstavci před 21. květnem 1965, požaduje se, aby bezprostředně před vykonáváním těchto činností ukončila další jednoletou praktickou zkušenost v souladu s podmínkami uvedenými v prvním pododstavci.

1. Členské státy přijmou veškerá vhodná opatření, aby kvalifikovaná osoba uvedená v článku 48, aniž je dotčen její vztah k držiteli povolení výroby, byla v souvislosti s postupy uvedenými v článku 52 odpovědná za zabezpečení toho, aby:

Šarže léčivých přípravků, které byly podrobeny takovýmto kontrolám v členském státě, jsou při uvedení na trh v jiném členském státě osvobozeny od kontrol, pokud jsou k nim připojeny protokoly o kontrole podepsané kvalifikovanou osobou.

2. Pokud byla v případě léčivých přípravků dovážených ze třetí země Společenstvím učiněna s vyvážející zemí příslušná ujednání zaručující, že výrobce léčivého přípravku uplatňuje standardy správné výrobní praxe, které jsou přinejmenším rovnocenné standardům stanoveným Společenstvím, a že kontroly uvedené v odstavci 1 písmenu b) jsou prováděny ve vyvážející zemi, může být kvalifikovaná osoba zproštěna odpovědnosti za provedení takových kontrol.

3. Ve všech případech, a zejména jsou-li léčivé přípravky propouštěny k prodeji, osvědčí kvalifikovaná osoba v registru nebo v rovnocenném dokumentu stanoveném k tomuto účelu, že každá výrobní šarže odpovídá ustanovením tohoto článku; uvedený registr nebo rovnocenný dokument se průběžně aktualizuje podle prováděných činností a je k dispozici zástupcům příslušného orgánu po dobu stanovenou předpisy daného členského státu, v každém případě nejméně po dobu pěti let.

Členské státy zajistí plnění povinností kvalifikovaných osob uvedených v článku 48 buď prostřednictvím odpovídajících správních opatření nebo tím, že takové osoby podřídí profesnímu kodexu.

Členské státy mohou stanovit, že se funkce takové osoby v případě zahájení správního nebo disciplinárního řízení proti ní pro zanedbání jejích povinností pozastavuje.

Ustanovení této hlavy jsou použitelná také pro homeopatické léčivé přípravky.

1. Následující údaje musejí být uvedeny na vnějším obalu léčivých přípravků nebo na vnitřním obalu, pokud vnější obal neexistuje:

1. Údaje stanovené ►M4 v článku 54 ◄ se uvádějí na vnitřních obalech, pokud nejde o vnitřní obaly podle odstavců 2 a 3.

2. Jedná-li se o vnitřní obaly ve formě blistrů umístěné ve vnějších obalech, které jsou v souladu s požadavky stanovenými v článcích 54 a 62, uvedou se na vnitřních obalech alespoň následující údaje:

3. Na malých vnitřních obalech, na kterých není možné uvést údaje stanovené v článcích 54 a 62, musí být uvedeny alespoň následující údaje:

Údaje uvedené v článcích 54, 55 a 62 musí být snadno čitelné, jasně srozumitelné a nesmazatelné.

Název léčivého přípravku podle čl. 54 písm. a) musí být uveden na obalu také Braillovým písmem. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby byla příbalová informace na žádost organizací pacientů dostupná ve formátech pro nevidomé a slabozraké.

Odchylně od článku 60 mohou členské státy požadovat použití takového způsobu označení na obalu, aby bylo možné uvádět:

Při použití tohoto článku pro přípravky registrované podle nařízení (ES) č. 726/2004 se členské státy řídí podrobnými pokyny podle článku 65 této směrnice.

Pokud nejsou všechny informace požadované v článcích 59 a 62 uvedeny přímo na vnějším nebo vnitřním obalu, musí balení každého léčivého přípravku povinně obsahovat příbalovou informaci.

1. Příbalová informace musí být vypracována v souladu se souhrnem údajů o přípravku; musí obsahovat následující údaje v uvedeném pořadí:

3. Příbalová informace musí odrážet výsledky konzultací s cílovými skupinami pacientů, aby se zajistilo, že je čitelná, jasná a jednoduše použitelná.

Členské státy nesmí zakázat nebo bránit uvedení léčivých přípravků na trh na svém území z důvodů souvisejících s označením na obalu nebo s příbalovou informací, pokud je takové označení nebo příbalová informace v souladu s požadavky této hlavy.

1. Se žádostí o registraci léčivého přípravku se orgánům příslušným k udělení registrace předkládá jeden či více vzorů vnějšího a vnitřního obalu léčivého přípravku společně s návrhem příbalové informace. Příslušnému orgánu se rovněž předkládají výsledky posouzení provedených ve spolupráci s cílovými skupinami pacientů.

2. Příslušný orgán registraci zamítne, jestliže označení na obalu nebo příbalová informace neodpovídají ustanovením této hlavy nebo nejsou v souladu s údaji uvedenými v souhrnu údajů o přípravku.

3. Všechny navrhované změny údajů v označení na obalu nebo v příbalové informaci, na které se vztahuje tato hlava a které nesouvisejí se souhrnem údajů o přípravku, se předkládají orgánům příslušným k udělení registrace. Jestliže příslušné orgány nevznesou námitky proti navrhované změně do 90 dnů od předložení žádosti, žadatel smí tuto změnu provést.

4. Skutečnost, že příslušné orgány nezamítnou registraci podle odstavce 2 nebo změnu označení na obalu či příbalové informace podle odstavce 3, nemá žádný vliv na obecnou právní odpovědnost výrobce ►M4 a ◄ držitele rozhodnutí o registraci.

Na vnějším obalu nebo v příbalové informaci mohou být symboly nebo piktogramy navržené k objasnění některých informací uvedených v článku 54 a čl. 59 odst. 1 a dalších informací v souladu se souhrnem údajů o přípravku, které jsou užitečné ►M4 pro pacienta ◄ ; nepřípustné jsou jakékoliv prvky propagačního charakteru.

1. Údaje v označení na obalu uvedené v článcích 54, 59 a 62 musí být uvedeny v úředním jazyce nebo úředních jazycích členského státu, ve kterém je přípravek uváděn na trh.

Ustanovení prvního pododstavce nebrání uvedení těchto údajů v několika jazycích, pokud jsou ve všech použitých jazycích uvedeny stejné údaje.

V případě určitých léčivých přípravků pro vzácná onemocnění se mohou na základě odůvodněného požadavku uvést údaje vyjmenované v článku 54 jen v jednom z úředních jazyků Společenství.

2. Příbalová informace musí být formulována a sestavena tak, aby byla jasná a srozumitelná a aby umožňovala uživatelům počínat si náležitě, v případě potřeby za pomoci zdravotnických pracovníků. Příbalová informace musí být snadno čitelná v úředním jazyce nebo úředních jazycích členského státu, ve kterém je léčivý přípravek uváděn na trh.

První pododstavec nebrání tomu, aby byla příbalová informace vytištěna v několika jazycích, pokud jsou ve všech použitých jazycích uvedeny stejné informace.

3. Není-li přípravek určen k poskytnutí přímo pacientovi, mohou příslušné orgány upustit od požadavku, aby byly v označení na obalu a v příbalové informaci uvedeny určité údaje a aby byla příbalová informace v úředním jazyce či úředních jazycích členského státu, ve kterém je přípravek uváděn na trh.

Pokud nejsou ustanovení této hlavy dodržována a výzva doručená dotčené osobě zůstane bez účinku, mohou příslušné orgány členských států pozastavit registraci, dokud nebudou označení na obalu a příbalová informace daného léčivého přípravku uvedeny do souladu s požadavky této hlavy.

Po konzultaci s členskými státy a zúčastněnými stranami Komise vypracuje a zveřejní podrobné pokyny týkající se zejména:

1. Vnější a vnitřní obal léčivých přípravků obsahujících radionuklidy musí být označen v souladu s předpisy pro bezpečnou přepravu radioaktivních materiálů stanovenými Mezinárodní agenturou pro atomovou energii. Kromě toho musí být označení na obalu v souladu s ustanoveními uvedenými v odstavcích 2 a 3.

2. Označení na stínícím obalu musí obsahovat údaje uvedené v článku 54. Kromě toho musí označení na stínícím obalu plně vysvětlovat kódování použité na lahvičce a musí uvádět tam, kde je to nezbytné, k danému času a datu množství radioaktivity na dávku nebo na lahvičku a počet tobolek nebo u kapalin počet mililitrů ve vnitřním obalu.

Příslušný orgán zajistí, aby k balení radiofarmak, radionuklidových generátorů, kitů pro radionuklidy nebo radionuklidových prekurzorů byla přiložena podrobná příbalová informace. Text této informace musí být vytvořen v souladu s článkem 59. Kromě toho musí informace zahrnovat všechna opatření, která má uživatel a pacient učinit během přípravy a podání léčivého přípravku, a zvláštní opatření pro zneškodnění vnitřního obalu a jeho nepoužitého obsahu.

Aniž je dotčen článek 69, musí být označení na obalu homeopatických léčivých přípravků v souladu s ustanoveními této hlavy a musí v něm být jasně a čitelně vyznačena jejich homeopatická povaha.

1. Kromě zřetelného uvedení slov „homeopatický léčivý přípravek“ se v označení na obalu a případně v příbalové informaci léčivých přípravků podle čl. 14 odst. 1 uvedou následující, a žádné další, informace:

2. Odchylně od odstavce 1 mohou členské státy požadovat použití určitých typů označení na obalu pro vyznačení:

1. Při udělení registrace určí příslušné orgány klasifikaci léčivého přípravku jako

2. Příslušné orgány mohou stanovit podkategorie pro léčivé přípravky, které lze vydat pouze na lékařský předpis. V takovém případě se odvolají na následující klasifikaci:

1. Léčivé přípravky podléhají omezení výdeje na lékařský předpis, pokud

2. Pokud členské státy stanoví podkategorii léčivých přípravků podléhajících omezení výdeje na zvláštní lékařský předpis, vezmou v úvahu tyto faktory:

3. Pokud členské státy stanoví podkategorii léčivých přípravků, které lze vydat pouze na lékařský předpis s omezením, vezmou v úvahu tyto faktory:

4. Příslušný orgán může upustit od uplatnění odstavců 1, 2 a 3 s ohledem na

5. I když příslušný orgán nestanoví podkategorie léčivých přípravků podle čl. 70 odst. 2, vezme nicméně v úvahu kritéria uvedená v odstavcích 2 a 3 tohoto článku při rozhodování, zda bude léčivý přípravek klasifikován jako přípravek, jehož výdej je vázán pouze na lékařský předpis.

Léčivé přípravky nepodléhající omezení výdeje na lékařský předpis jsou ty, které nesplňují kritéria uvedená v článku 71.

Příslušné orgány vytvoří seznam léčivých přípravků, které na jejich území podléhají omezení výdeje na lékařský předpis, přičemž v případě potřeby uvedou kategorii klasifikace. Tento seznam ročně aktualizují.

Jsou-li příslušným orgánům oznámeny nové skutečnosti, přezkoumají je a v případě potřeby změní klasifikaci léčivého přípravku za použití kritérií uvedených v článku 71.

Jestliže byla povolena změna klasifikace léčivého přípravku na základě významných předklinických zkoušek nebo klinických hodnocení, nesmí vzít příslušný orgán v úvahu výsledky těchto zkoušek nebo hodnocení při posuzování žádosti o změnu klasifikace stejné látky podané jiným žadatelem nebo držitelem rozhodnutí o registraci po dobu jednoho roku od povolení první změny.

Každý rok sdělí členské státy Komisi a ostatním členským státům změny provedené v seznamu podle článku 73.

►M4 1. ◄ Aniž je dotčen článek 6, přijmou členské státy veškerá vhodná opatření, aby na jejich území byly distribuovány pouze ty léčivé přípravky, kterým byla udělena registrace v souladu s právem Společenství.

2. Pro účely distribuce a skladování musí být léčivým přípravkům udělena registrace podle nařízení (ES) č. 726/2004 nebo příslušnými orgány členského státu podle této směrnice.

3. Každý distributor, který není držitelem rozhodnutí o registraci a dováží přípravek z jiného členského státu, oznámí držiteli rozhodnutí o registraci a příslušnému orgánu členského státu, do kterého bude přípravek dovážen, svůj úmysl jej dovážet. V případě přípravků, kterým nebyla udělena registrace podle nařízení (ES) č. 726/2004, nejsou oznámením příslušnému orgánu dotčeny doplňkové postupy stanovené právními předpisy daného členského státu.

1. Členské státy přijmou veškerá vhodná opatření, aby distribuce léčivých přípravků podléhala držení povolení provozovat činnost distributora léčivých přípravků, v němž je uvedeno místo, pro které platí.

2. Pokud osoby oprávněné nebo zmocněné vydávat léčivé přípravky veřejnosti mohou podle vnitrostátních právních předpisů také provozovat distribuci, podléhají takové osoby povolení uvedenému v odstavci 1.

3. Držení povolení výroby zahrnuje povolení distribuovat léčivé přípravky, na které se dané povolení vztahuje. Držení povolení provozovat činnost distributora léčivých přípravků nezbavuje povinnosti mít povolení výroby a dodržovat podmínky stanovené v tomto ohledu, a to i v případě, kdy jsou výroba nebo dovoz druhotné.

4. Na žádost Komise nebo kteréhokoli členského státu dodají členské státy veškeré příslušné informace týkající se jednotlivých povolení, která udělily podle odstavce 1.

5. Provádění kontrol osob oprávněných provozovat činnost distributora léčivých přípravků a inspekcí jejich prostor je odpovědností členského státu, který udělil povolení.

6. Členský stát, který udělil povolení uvedené v odstavci 1, pozastaví nebo zruší dané povolení, jestliže již nejsou podmínky povolení plněny. Neprodleně o tom uvědomí ostatní členské státy a Komisi.

7. Pokud má členský stát za to, že držitel povolení uděleného jiným členským státem podle odstavce 1 neplní nebo již neplní podmínky povolení, uvědomí o tom neprodleně Komisi a další členský stát, kterého se to týká. Tento další členský stát přijme nezbytná opatření a uvědomí Komisi a první členský stát o přijatých rozhodnutích a důvodech pro tato rozhodnutí.

Členské státy zajistí, aby posouzení žádosti o povolení distribuce netrvalo déle než 90 dnů ode dne, kdy příslušný orgán daného členského státu žádost obdržel.

Příslušný orgán může podle potřeby požadovat, aby žadatel dodal všechny nezbytné informace týkající se podmínek povolení. Pokud orgán využije této možnosti, pozastaví se lhůta uvedená v prvním odstavci, dokud nejsou dodány požadované dodatečné údaje.

Pro získání povolení distribuce musí žadatelé splnit alespoň tyto požadavky:

S ohledem na dodávání léčivých přípravků lékárníkům a osobám oprávněným nebo zmocněným vydávat léčivé přípravky veřejnosti neuloží členské státy držiteli povolení distribuce, které bylo uděleno jiným členským státem, žádné povinnosti, zejména povinnosti veřejné služby, přísnější než ty, jež ukládají osobám, kterým samy povolily provádět odpovídající činnosti.

Držitel rozhodnutí o registraci léčivého přípravku a distributoři daného léčivého přípravku skutečně uváděného na trh členského státu musí v rámci svých odpovědností zajistit odpovídající a stálé dodávky daného léčivého přípravku lékárnám a osobám zmocněným vydávat léčivé přípravky tak, aby byly pokryty potřeby pacientů v daném členském státě.

Opatření k provedení tohoto článku by měla být navíc odůvodněna na základě ochrany veřejného zdraví a být úměrná cílům takové ochrany v souladu s pravidly Smlouvy, zejména s těmi, která se týkají volného pohybu zboží a hospodářské soutěže.

Ke všem dodávkám léčivých přípravků osobám oprávněným nebo zmocněným vydávat léčivé přípravky veřejnosti v daném členském státě musí oprávněný distributor přiložit dokument, který umožňuje zjistit:

Členské státy učiní veškerá vhodná opatření, aby osoby oprávněné nebo zmocněné vydávat léčivé přípravky veřejnosti mohly poskytovat informace umožňující sledovat cestu distribuce každého léčivého přípravku.

Ustanovení této hlavy nebrání použití přísnějších požadavků stanovených členskými státy s ohledem na distribuci

Komise zveřejní pokyny pro správnou distribuční praxi. Za tím účelem projedná věc s Výborem pro humánní léčivé přípravky a s Farmaceutickým výborem zřízeným rozhodnutím Rady 75/320/EHS ( 27 ).

1. Pro účely této hlavy se „reklamou na léčivé přípravky“ rozumí všechny formy informování, průzkumu nebo pobídek, které mají za účel podpořit předepisování, výdej, prodej nebo spotřebu léčivých přípravků; zahrnuje zejména:

1. Členské státy zakážou jakoukoliv reklamu na léčivý přípravek, pro který nebyla udělena registrace v souladu s právními předpisy Společenství.

2. Všechny prvky reklamy na léčivý přípravek musí být v souladu s údaji uvedenými v souhrnu údajů o přípravku.

1. Členské státy zakáží reklamu určenou široké veřejnosti na léčivé přípravky, které:

2. Předmětem reklamy určené široké veřejnosti mohou být léčivé přípravky, které jsou s ohledem na své složení nebo účel určeny a uzpůsobeny k použití bez zásahu lékaře pro stanovení diagnózy, předepsání nebo sledování léčby, případně po poradě s lékárníkem.

3. Členské státy jsou oprávněny zakázat na svém území reklamu určenou široké veřejnosti na léčivé přípravky, které mohou být hrazeny.

4. Zákaz obsažený v odstavci 1 se nevztahuje na vakcinační akce prováděné průmyslem a schválené příslušnými orgány členských států.

5. Zákaz uvedený v odstavci 1 se použije, aniž je dotčen článek 14 směrnice 89/552/EHS.

6. Členské státy zakáží přímou distribuci léčivých přípravků veřejnosti průmyslem za účelem propagace.

Do tří let ode dne vstupu směrnice 2004/726/ES v platnost předloží Komise po konzultacích s organizacemi pacientů a spotřebitelů, organizacemi lékařů a lékárníků, členskými státy a ostatními zúčastněnými stranami Evropskému parlamentu a Radě zprávu o současné praxi při poskytování informací – zejména internetem – a rizicích a prospěšnosti této praxe pro pacienty.

Po analýze výše uvedených údajů vypracuje Komise v případě potřeby návrhy informační strategie pro zajištění vysoce kvalitních, objektivních a spolehlivých informací o léčivých přípravcích a jiných léčebných postupech nereklamní povahy a zaměří se při tom také na otázku odpovědnosti informačního zdroje.

1. Aniž je dotčen článek 88, veškerá reklama na léčivé přípravky určená široké veřejnosti musí

2. Členské státy mohou rozhodnout, že reklama na léčivý přípravek určená široké veřejnosti může odchylně od odstavce 1 obsahovat pouze název léčivého přípravku nebo jeho mezinárodní nechráněný název, pokud existuje, nebo obchodní značku, je-li zamýšlena výhradně jako připomenutí.

Reklama na léčivý přípravek určená široké veřejnosti nesmí obsahovat žádný prvek, který

1. Jakákoliv reklama na léčivý přípravek určená osobám způsobilým předepisovat nebo vydávat takové přípravky musí obsahovat

Členské státy mohou rovněž vyžadovat, aby taková reklama obsahovala prodejní nebo doporučenou cenu různých variant přípravku a podmínky úhrady orgány sociálního zabezpečení.

2. Členské státy mohou rozhodnout, že reklama na léčivé přípravky určená osobám způsobilým předepisovat nebo vydávat takové přípravky může odchylně od odstavce 1 obsahovat pouze název léčivého přípravku nebo jeho mezinárodní nechráněný název, pokud existuje, nebo obchodní značku, je-li zamýšlena výhradně jako připomenutí.

1. Jakákoliv dokumentace týkající se léčivého přípravku, která se předává osobám způsobilým předepisovat nebo vydávat tento přípravek jako součást propagace přípravku, musí obsahovat alespoň údaje uvedené v čl. 91 odst. 1 a datum, ke kterému byla vypracována nebo naposledy přepracována.

2. Veškeré údaje obsažené v dokumentaci podle odstavce 1 musí být přesné, aktuální, ověřitelné a dostatečně úplné, aby si příjemce mohl vytvořit vlastní názor na léčebnou hodnotu daného léčivého přípravku.

3. Citace, tabulky i jiná vyobrazení převzatá z lékařských časopisů nebo jiných vědeckých prací pro použití v dokumentaci podle odstavce 1 musí být věrně reprodukovány a musí být přesně uveden jejich zdroj.

1. Obchodní zástupci pro léčivé přípravky musí být svým zaměstnavatelem řádně vyškoleni a musí mít dostatečné odborné znalosti, aby mohli poskytovat přesné a co nejúplnější informace o léčivých přípravcích, které propagují.

2. Při každé návštěvě musí obchodní zástupci pro léčivé přípravky dát nebo zpřístupnit navštíveným osobám souhrny údajů o přípravku pro každý léčivý přípravek, který nabízejí, společně s údajem o ceně a podmínkách úhrady podle čl. 91 odst. 1, pokud to dovolují právní předpisy členského státu.

3. Obchodní zástupci pro léčivé přípravky musí předat odborné službě podle čl. 98 odst. 1 jakoukoliv informaci o použití léčivých přípravků, které propagují, zejména o všech nežádoucích účincích, které jim ohlásily navštívené osoby.

1. V rámci propagace léčivých přípravků určené osobám způsobilým je předepisovat nebo vydávat smí být dodány, nabídnuty nebo přislíbeny takovým osobám dary, peněžité výhody nebo věcný prospěch pouze tehdy, mají-li zanedbatelnou hodnotu a význam pro lékařskou či lékárenskou praxi.

2. Náklady na pohostinnost vzniklé v souvislosti s akcemi na podporu prodeje se musí vždy přísně omezovat na svůj hlavní účel a nesmějí se vztahovat na jiné osoby než zdravotnické pracovníky.

3. Osoby způsobilé předepisovat nebo vydávat léčivé přípravky nesmějí vyžadovat nebo přijímat žádné výhody, které jsou podle odstavce 1 zakázány nebo jsou v rozporu s odstavcem 2.

4. Stávající opatření nebo obchodní zvyklosti v členských státech týkající se cen, ziskových rozpětí a slev nejsou odstavci 1, 2 a 3 dotčeny.

Ustanovení čl. 94 odst. 1 nebrání tomu, aby byla pohostinnost přímo či nepřímo nabízena při čistě profesních či vědeckých akcích; taková pohostinnost se musí vždy přísně omezovat na hlavní vědecký účel akce; nesmí se vztahovat na jiné osoby než zdravotnické pracovníky.

1. Bezplatné vzorky se poskytují pouze osobám způsobilým předepisovat léčivé přípravky, a to výjimečně a za těchto podmínek:

2. Členské státy mohou rovněž stanovit další omezení pro distribuci vzorků určitých léčivých přípravků.

1. Členské státy zajistí existenci vhodných a účinných způsobů sledování reklamy na léčivé přípravky. Tyto způsoby, které mohou být založeny na systému předběžného prověřování, musí v každém případě zahrnovat právní předpisy, na základě kterých mohou osoby nebo organizace, považované podle vnitrostátních právních předpisů za subjekty s oprávněným zájmem na zákazu reklamy neslučitelné s touto hlavou, podat proti takové reklamě žalobu k soudu nebo ji předložit správnímu orgánu, který má pravomoc rozhodovat o stížnostech nebo dávat podnět k zahájení příslušného soudního řízení.

2. Na základě právních předpisů uvedených v odstavci 1 udělí členské státy soudům nebo správním orgánům pravomoci, které jim v případech, kdy považují taková opatření za nezbytná s ohledem na všechny dotčené zájmy, a zejména veřejný zájem, umožní

2. a to i bez důkazu prokazujícího skutečnou ztrátu nebo škodu nebo úmysl či nedbalost na straně zadavatele reklamy.

3. Členské státy stanoví, že opatření uvedená ve druhém pododstavci se přijmou v urychleném řízení buď s předběžnou, nebo konečnou platností.

Každý členský stát sám rozhodne, kterou ze dvou možností uvedených v prvním pododstavci zvolí.

4. Členské státy mohou udělit soudům nebo správním orgánům pravomoci, které jim s ohledem na vyloučení pokračujícího vlivu klamavé reklamy, jejíž zastavení bylo nařízeno konečným rozhodnutím, umožní

5. Odstavce 1 až 4 nevylučují dobrovolnou kontrolu reklamy na léčivé přípravky prováděnou samoregulačními orgány a možnost odvolat se k nim, jestliže jsou řízení před těmito orgány vedle soudních nebo správních řízení uvedených v odstavci 1 přípustná.

1. Držitel rozhodnutí o registraci zřídí ve svém podniku odbornou službu odpovědnou za poskytování informací o léčivých přípravcích, které uvádí na trh.

3. Členské státy nezakáží společnou propagaci léčivého přípravku držitelem rozhodnutí o registraci a jednou nebo více jím jmenovanými společnostmi.

Členské státy přijmou vhodná opatření, aby byla uplatňována ustanovení této hlavy, a zejména určí, jaké sankce budou uloženy při porušení ustanovení přijatých k provedení této hlavy.

Na reklamu na homeopatické léčivé přípravky podle čl. 14 odst. 1 se vztahují ustanovení této hlavy s výjimkou čl. 87 odst. 1.

Pro reklamu takových léčivých přípravků však smějí být použity pouze informace uvedené v čl. 69 odst. 1.

Členské státy učiní veškerá vhodná opatření k povzbuzení lékařů a dalších zdravotnických pracovníků, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky příslušným orgánům.

Členské státy mohou uložit lékařům a dalším zdravotnickým pracovníkům zvláštní povinnosti týkající se hlášení podezření na závažné nebo neočekávané nežádoucí účinky.

Aby členské státy zajistily přijímání vhodných a harmonizovaných regulačních rozhodnutí týkajících se léčivých přípravků registrovaných ve Společenství s ohledem na informace získané o nežádoucích účincích léčivých přípravků za běžných podmínek používání, musí provozovat systém farmakovigilance. Tento systém se využije ke shromažďování informací užitečných pro dozor nad léčivými přípravky se zvláštním zřetelem k nežádoucím účinkům u lidí a k vědeckému vyhodnocování takových informací.

Členské státy zajistí, aby byly vhodné informace shromážděné pomocí tohoto systému předávány ostatním členským státům a agentuře. Informace se zaznamenávají v databázi uvedené v čl. 57 odst. 1 druhém pododstavci písm. l) nařízení (ES) č. 726/2004 a musí být trvale přístupné všem členským státům a bez prodlení veřejnosti.

V rámci tohoto systému se také vezmou v úvahu veškeré dostupné informace o nesprávném používání a zneužívání léčivých přípravků, které mohou mít vliv na hodnocení jejich prospěšnosti a rizik.

Správa fondů určených na činnosti spojené s farmakovigilancí, provoz komunikačních sítí a dozor nad trhem musí být pod trvalou kontrolou příslušných orgánů, aby byla zaručena jejich nezávislost.

Držitel rozhodnutí o registraci musí mít trvale a nepřetržitě k dispozici příslušně kvalifikovanou osobu odpovědnou za farmakovigilanci.

Tato kvalifikovaná osoba musí mít bydliště ve Společenství a je odpovědná za:

1. Držitel rozhodnutí o registraci musí vést podrobné záznamy o všech podezřeních na nežádoucí účinky, které se vyskytnou ve Společenství nebo ve třetí zemi.

Kromě výjimečných okolností se tyto účinky sdělují elektronicky formou zprávy v souladu s pokyny uvedenými v čl. 106 odst. 1.

2. Držitel rozhodnutí o registraci musí zaznamenávat veškerá podezření na závažné nežádoucí účinky, na která je upozorněn zdravotnickými pracovníky, a neprodleně je hlásit příslušnému orgánu členského státu, na jehož území případ nastal, a to do 15 dnů od obdržení informace.

3. Držitel rozhodnutí o registraci musí zaznamenávat a neprodleně hlásit veškerá ostatní podezření na závažné nežádoucí účinky, které splňují kritéria pro hlášení podle pokynů uvedených v čl. 106 odst. 1 a o kterých lze důvodně předpokládat, že mu jsou známy, příslušnému orgánu členského státu, na jehož území případ nastal, a to do 15 dnů od obdržení informace.

4. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby jakákoli podezření na závažné a neočekávané nežádoucí účinky a jakákoli podezření na přenos infekčního agens léčivým přípravkem, která se vyskytnou na území třetí země, byla okamžitě hlášena podle pokynů uvedených v čl. 106 odst. 1 tak, aby byla dostupná agentuře a příslušným orgánům členských států, ve kterých je léčivý přípravek registrován, a to do 15 dnů od obdržení informace.

5. Odchylně od odstavců 2, 3 a 4 držitel rozhodnutí o registraci také zajistí v případě léčivých přípravků, které byly registrovány podle směrnice 87/22/EHS nebo v rámci postupů podle článků 28 a 29 této směrnice nebo které byly předmětem postupů podle článků 32, 33 a 34 této směrnice, aby veškerá podezření na závažné nežádoucí účinky vyskytující se ve Společenství byla hlášena takovým způsobem, aby byla dostupná referenčnímu členskému státu nebo příslušnému orgánu působícímu jako referenční členský stát. Referenční členský stát přebírá odpovědnost za analýzu a monitorování takových nežádoucích účinků.

6. Pokud nebyly jako podmínka udělení registrace nebo následně, jak je uvedeno v pokynech podle čl. 106 odst. 1, stanoveny jiné požadavky, předkládají se zprávy o všech nežádoucích účincích příslušným orgánům ve formě pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti neprodleně na vyžádání nebo alespoň každých šest měsíců od udělení registrace až do uvedení na trh. Pravidelné aktualizované zprávy o bezpečnosti se také předkládají neprodleně na vyžádání nebo alespoň každých šest měsíců vždy po šesti měsících v prvních dvou letech po prvním uvedení na trh a jednou ročně v následujících dvou letech. Poté se zprávy předkládají každé tři roky nebo neprodleně na vyžádání.

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti obsahují vědecké vyhodnocení poměru rizika a prospěšnosti léčivého přípravku.

7. Komise může přijmout předpisy, kterými se změní odstavec 6 s ohledem na zkušenosti získané při jeho uplatňování. Komise přijme tyto předpisy postupem podle čl. 121 odst. 2.

8. Po udělení registrace může držitel rozhodnutí o registraci požadovat změnu lhůt uvedených v odstavci 6 postupem stanoveným nařízením Komise (ES) č. 1084/2003 ( 28 ).

9. Držitel rozhodnutí o registraci nesmí sdělovat široké veřejnosti informace týkající se farmakovigilance v souvislosti se svým registrovaným léčivým přípravkem, aniž by předem nebo současně informoval příslušný orgán.

V každém případě musí držitel rozhodnutí o registraci zajistit, aby takové informace byly poskytovány objektivně a nebyly zavádějící.

Členské státy přijmou nezbytná opatření, kterými zajistí, aby se na držitele rozhodnutí o registraci, který neplní tyto povinnosti, vztahovaly účinné, přiměřené a odrazující sankce.

1. Agentura ve spolupráci s členskými státy a Komisí zřídí síť pro zpracování údajů k usnadnění výměny farmakovigilančních informací týkajících se léčivých přípravků uváděných na trh ve Společenství, aby se umožnilo všem příslušným orgánům sdílet informace ve stejný okamžik.

2. S využitím sítě uvedené v odstavci 1 členské státy zajistí, aby byly zprávy o podezřeních na závažné nežádoucí účinky, které se vyskytly na jejich území, neprodleně předány agentuře a ostatním členským státům, a to nejpozději do 15 dnů od jejich oznámení.

3. Členské státy zajistí, aby byly zprávy o podezřeních na závažné nežádoucí účinky, které se vyskytly na jejich území, neprodleně předány držiteli rozhodnutí o registraci, a to do 15 dnů od jejich oznámení.

1. Pro usnadnění výměny informací o farmakovigilanci v rámci Společenství vypracuje Komise po konzultaci s agenturou, členskými státy a zúčastněnými stranami pokyny o shromažďování, ověřování a předkládání zpráv o nežádoucích účincích, včetně technických požadavků na elektronickou výměnu farmakovigilančních informací v souladu s mezinárodně uznanými formáty, a zveřejní odkaz na mezinárodně uznanou lékařskou terminologii.

V souladu s pokyny používají držitelé rozhodnutí o registraci pro oznamování nežádoucích účinků mezinárodně uznanou lékařskou terminologii.

Tyto pokyny se zveřejní ve svazku 9 Pravidel pro léčivé přípravky v Evropském společenství a zohlední mezinárodní harmonizaci provedenou v oblasti farmakovigilance.

2. Držitel rozhodnutí o registraci a příslušné orgány se při výkladu definic uvedených v čl. 1 bodech 11 až 16 a zásad uvedených v této hlavě řídí pokyny uvedenými v odstavci 1.

1. Považuje-li členský stát v důsledku vyhodnocení farmakovigilančních údajů za potřebné pozastavit, zrušit či změnit registraci v souladu s pokyny uvedenými v čl. 106 odst. 1, neprodleně uvědomí agenturu, ostatní členské státy a držitele rozhodnutí o registraci.

2. Pokud je pro ochranu veřejného zdraví potřebné neodkladné opatření, může daný členský stát pozastavit registraci léčivého přípravku za podmínky, že agentura, Komise a ostatní členské státy jsou o tom uvědomeny nejpozději následující pracovní den.

Je-li agentura uvědomena podle odstavce 1 o pozastaveních nebo zrušení nebo podle prvního pododstavce tohoto odstavce, připraví výbor stanovisko ve lhůtě stanovené podle naléhavosti záležitosti. V případě změn může výbor na žádost členského státu připravit stanovisko.

Na základě tohoto stanoviska může Komise požadovat, aby všechny členské státy, ve kterých byl přípravek uveden na trh, přijaly neprodleně dočasná opatření.

Jakékoliv změny, které mohou být nezbytné k aktualizaci ustanovení článků 101 až 107, aby bylo přihlédnuto k vědeckému a technickému pokroku, se přijmou postupem podle čl. 121 odst. 2.

ZVLÁŠTNÍ USTANOVENÍ O LÉČIVÝCH PŘÍPRAVCÍCH POCHÁZEJÍCÍCH Z LIDSKÉ KRVE A PLAZMY

Pro odběr a vyšetření lidské krve a lidské plazmy se použije směrnice Evropského parlamentu a Rady 2002/98/ES ze dne 27. ledna 2003, kterou se stanoví standardy jakosti a bezpečnosti pro odběr, vyšetření, zpracování, skladování a distribuci lidské krve a krevních složek a kterou se mění směrnice 2001/83/ES ( 29 ).

Členské státy přijmou nezbytná opatření na podporu soběstačnosti Společenství v oblasti zásobování lidskou krví nebo lidskou plazmou. Za tímto účelem budou podporovat dobrovolné neplacené dárcovství krve a plazmy a přijmou nezbytná opatření pro rozvoj výroby a použití přípravků pocházejících z lidské krve a lidské plazmy od dobrovolných neplacených dárců. Opatření oznámí Komisi.

1. Příslušný orgán daného členského státu zajistí, aby byly dodržovány právní předpisy pro léčivé přípravky, a to opakovanými inspekcemi, v případě potřeby i neohlášenými, případně i tím, že si vyžádá, aby Úřední kontrolní laboratoř pro léčivé přípravky nebo laboratoř určená k tomuto účelu provedla zkoušky vzorků.

Příslušný orgán může též provádět neohlášené inspekce v prostorách výrobců účinných látek používaných jako výchozí suroviny nebo v prostorách držitelů rozhodnutí o registraci, kdykoliv má za to, že existují důvody pro podezření na nedodržování zásad a pokynů správné výrobní praxe podle článku 47. Tyto inspekce mohou být prováděny také na žádost členského státu, Komise nebo agentury.

K ověření toho, zda údaje předložené za účelem získání osvědčení shody vyhovují monografiím Evropského lékopisu, se může orgán pro standardizaci názvosloví a standardy jakosti ve smyslu Úmluvy týkající se vypracování Evropského lékopisu ( 30 ) (Evropské ředitelství pro jakost léčivých přípravků) obrátit na Komisi nebo agenturu a vyžádat si takovou inspekci, pokud je daná výchozí surovina předmětem monografie Evropského lékopisu.

Příslušný orgán daného členského státu může provádět inspekce u výrobců výchozích surovin na výslovnou žádost samotného výrobce.

Takové inspekce provádějí pověření zástupci příslušného orgánu, kteří jsou zmocněni:

2. Členské státy přijmou veškerá vhodná opatření, aby výrobní postupy používané při výrobě imunologických přípravků byly řádně validovány a aby bylo dosaženo shody mezi jednotlivými šaržemi.

3. Po každé inspekci podle odstavce 1 podají úředníci zastupující příslušný orgán zprávu, zda výrobce dodržuje zásady a pokyny správné výrobní praxe stanovené v článku 47 nebo případně požadavky stanovené v článcích 101 až 108. Obsah takových zpráv se sdělí výrobci nebo držiteli rozhodnutí o registraci, u kterého inspekce proběhla.

4. Aniž jsou dotčena jakákoliv případná ujednání mezi Společenstvím a třetími zeměmi, může členský stát, Komise nebo agentura požadovat, aby se výrobce usazený ve třetí zemi podrobil inspekci podle odstavce 1.

5. Do 90 dnů od inspekce podle odstavce 1 bude výrobci vydáno osvědčení správné výrobní praxe, pokud výsledek inspekce prokáže, že výrobce dodržuje zásady a pokyny správné výrobní praxe stanovené právními předpisy Společenství.

Pokud jsou inspekce prováděny jako součást postupu osvědčování pro monografie Evropského lékopisu, vystaví se osvědčení.

6. Členské státy zapíší jimi vydaná osvědčení správné výrobní praxe do databáze Společenství, kterou vede jménem Společenství agentura.

7. Jestliže inspekce podle odstavce 1 vede k závěru, že výrobce nedodržuje zásady a pokyny správné výrobní praxe stanovené právními předpisy Společenství, zapíše se tato informace do databáze Společenství podle odstavce 6.

Členské státy přijmou veškerá vhodná opatření, aby držitel rozhodnutí o registraci, a případně držitel povolení výroby, podali důkaz o kontrolách provedených u léčivého přípravku a/nebo jeho složek a o kontrolách provedených při výrobě ve stadiu meziproduktu v souladu s metodami uvedenými v čl. 8 odst. 3 písm. h).

Za účelem provedení článku 112 mohou členské státy požadovat, aby výrobci imunologických přípravků nebo přípravků pocházejících z lidské krve a lidské plazmy předložili příslušnému orgánu kopie všech protokolů o kontrole podepsaných kvalifikovanou osobou podle článku 51.

1. Členský stát může požadovat, pokud to považuje za nezbytné v zájmu veřejného zdraví, aby držitel rozhodnutí o registraci

1. předkládal před jejich uvedením do oběhu vzorky z šarží nerozplněných přípravků a/nebo léčivých přípravků ke zkoušení ►M4 Úřední kontrolní laboratoří pro léčivé přípravky nebo laboratoří určenou členským státem k tomuto účelu ◄ , pokud, v případě šarže vyrobené v jiném členském státě, příslušný orgán tohoto členského státu již dříve nepřezkoušel danou šarži a nepotvrdil, že je v souladu se schválenými specifikacemi. Členské státy zajistí, aby bylo každé takové přezkoušení dokončeno do 60 dnů od obdržení vzorků.

2. Pokud tak v zájmu veřejného zdraví stanoví právní předpisy členského státu, mohou příslušné orgány požadovat, aby držitel rozhodnutí o registraci léčivých přípravků pocházejících z lidské krve nebo lidské plazmy předkládal vzorky každé šarže nerozplněného a/nebo konečného přípravku ke zkoušení ►M4 Úřední kontrolní laboratoří pro léčivé přípravky nebo laboratoří určenou členským státem k tomuto účelu ◄ před tím, než jsou propuštěny do volného oběhu, pokud příslušné orgány jiného členského státu danou šarži již dříve nepřezkoušely a nepotvrdily, že je v souladu se schválenými specifikacemi. Členské státy zajistí, aby bylo každé takové přezkoušení dokončeno do 60 dnů od obdržení vzorků.

Členské státy přijmou veškerá nezbytná opatření, aby byly výrobní a purifikační postupy použité při výrobě léčivých přípravků pocházejících z lidské krve nebo lidské plazmy řádně validovány, dosahovaly shody mezi jednotlivými šaržemi a zaručovaly, jak to umožňuje stav vývoje technologie, nepřítomnost zvláštní virové kontaminace. Za tímto účelem oznámí výrobci příslušným orgánům použitý způsob omezování nebo odstraňování patogenních virů, které mohou být přenášeny léčivými přípravky pocházejícími z lidské krve nebo lidské plazmy. Příslušný orgán může předložit vzorky nerozplněného a/nebo konečného přípravku ke zkoušení státní laboratoří nebo laboratoří určenou k takovému účelu buď během posuzování žádosti podle článku 19, nebo po udělení registrace.

Příslušné orgány pozastaví, zruší, odejmou nebo změní registraci, pokud dojdou k názoru, že přípravek je za běžných podmínek použití škodlivý nebo že nemá léčebnou účinnost nebo že poměr prospěšnosti a rizika není za běžných podmínek použití pozitivní či jeho kvalitativní a kvantitativní složení neodpovídá deklarovanému. Léčivý přípravek nemá léčebnou účinnost, jestliže se dojde k závěru, že s ním nelze dosáhnout léčebných výsledků.

Registrace se také pozastaví, zruší, odejme nebo změní, jestliže údaje předložené se žádostí podle článku 8 nebo článků 10, 10a, 10b, 10c a 11 jsou nesprávné nebo nebyly změněny v souladu s článkem 23 anebo nebyly provedeny kontroly podle článku 112.

1. Aniž jsou dotčena opatření uvedená v článku 116, přijmou členské státy veškerá vhodná opatření k zajištění toho, aby byl zakázán výdej léčivého přípravku a léčivý přípravek byl stažen z trhu, jestliže dojdou k názoru, že:

2. Příslušný orgán může omezit zákaz výdeje přípravku nebo jeho stažení z trhu na ty šarže, které jsou předmětem sporu.

1. Příslušný orgán členského státu pozastaví nebo zruší povolení výroby pro kategorii přípravků nebo všechny přípravky, jestliže některý z požadavků stanovených v článku 41 již není nadále plněn.

2. Kromě opatření uvedených v článku 117 může příslušný orgán pozastavit výrobu nebo dovoz léčivých přípravků pocházejících ze třetích zemí nebo pozastavit či zrušit povolení výroby pro kategorii přípravků nebo všechny přípravky, pokud nejsou dodrženy články 42, 46, 51 a 112.

Jakékoliv změny nezbytné k přizpůsobení přílohy 1 tak, aby bylo přihlédnuto k vědeckému a technickému pokroku, se přijmou postupem podle čl. 121 odst. 2.

1. Při přizpůsobování směrnic, které se týkají odstraňování technických překážek obchodu v odvětví léčivých přípravků, technickému pokroku je Komisi nápomocen Stálý výbor pro humánní léčivé přípravky (dále jen „stálý výbor“).

2. Odkazuje-li se na tento odstavec, použijí se články 5 a 7 rozhodnutí 1999/468/ES s ohledem na článek 8 zmíněného rozhodnutí.

3. Odkazuje-li se na tento odstavec, použijí se články 4 a 7 rozhodnutí 1999/468/ES s ohledem na článek 8 zmíněného rozhodnutí.

1. Členské státy přijmou veškerá vhodná opatření, kterými zajistí, aby si dotyčné příslušné orgány navzájem sdělily takové informace, které jsou potřebné k zaručení toho, že jsou splněny požadavky pro vydání povolení podle článků 40 a 77, osvědčení podle čl. 111 odst. 5 nebo registrací.

2. Na základě odůvodněné žádosti členské státy předají neprodleně příslušnému orgánu jiného členského státu zprávy uvedené v čl. 111 odst. 3.

3. Závěry přijaté v souladu s čl. 111 odst. 1 jsou platné v celém Společenství.

Jestliže však ve výjimečných případech nemůže členský stát z důvodů ochrany veřejného zdraví přijmout dosažené závěry inspekce podle čl. 111 odst. 1, informuje o tom neprodleně Komisi a agenturu. Agentura informuje dotyčné členské státy.

Pokud je Komise informována o těchto rozdílných názorech, může po konzultaci s dotyčnými členskými státy požádat inspektora, který provedl původní inspekci, o provedení nové inspekce; inspektora mohou doprovázet další dva inspektoři z členských států, které nejsou zúčastněny na sporném případě.

1. Každý členský stát učiní veškerá vhodná opatření, aby byla rozhodnutí o registraci, zamítnutí nebo zrušení registrace, zrušení rozhodnutí o zamítnutí nebo zrušení registrace, zákazu výdeje nebo stažení přípravku z trhu, společně s důvody, na nichž jsou taková rozhodnutí založena, neprodleně oznámena agentuře.

2. Držitel rozhodnutí o registraci je povinen neprodleně oznámit daným členským státům každé opatření, které přijal, aby pozastavil uvádění léčivého přípravku na trh nebo stáhl léčivý přípravek z trhu, společně s důvody pro toto opatření, pokud se týká účinnosti léčivého přípravku nebo ochrany veřejného zdraví. Členské státy zajistí, aby byla tato informace oznámena agentuře.

3. Členské státy zajistí, aby byly příslušné informace o opatření přijatém podle odstavců 1 a 2, které se může dotýkat ochrany veřejného zdraví ve třetích zemích, neprodleně oznámeny Světové zdravotnické organizaci a kopie zaslána agentuře.

4. Každý rok Komise zveřejní seznam léčivých přípravků, které jsou ve Společenství zakázány.

Členské státy si navzájem sdělí veškeré informace nezbytné pro zaručení jakosti a bezpečnosti homeopatických léčivých přípravků vyráběných a uváděných na trh v rámci Společenství, a zejména informace uvedené v článcích 122 a 123.

Ve všech rozhodnutích uvedených v této směrnici, která jsou přijata příslušným orgánem členského státu, se uvedou podrobně důvody, na nichž jsou rozhodnutí založena.

Takové rozhodnutí se oznámí dotyčné straně společně s informacemi o opravných prostředcích, které má k dispozici podle platných právních předpisů, a o lhůtě k použití takových prostředků.

Rozhodnutí o udělení nebo zrušení registrace musí být veřejně přístupná.

Registrace léčivého přípravku nesmí být zamítnuta, pozastavena nebo zrušena z důvodů jiných, než které stanoví tato směrnice.

Žádné rozhodnutí týkající se pozastavení výroby nebo dovozu léčivých přípravků pocházejících ze třetích zemí, zákazu výdeje nebo stažení léčivého přípravku z trhu nesmí být přijato z důvodů jiných, než které stanoví články 117 a 118.

1. Není-li v členském státě udělena registrace léčivému přípravku registrovanému v jiném členském státě v souladu s touto směrnicí, ani není podána příslušná žádost, může členský stát z důvodů ochrany veřejného zdraví daný přípravek zaregistrovat.

2. Jestliže členský stát využije této možnosti, přijme nezbytná opatření, kterými zajistí, aby byly splněny požadavky této směrnice, a to zejména požadavky uvedené v hlavách V, VI, VIII, IX a XI.

4. Komise zřídí veřejně přístupný rejstřík léčivých přípravků registrovaných podle odstavce 1. Je-li jakýkoliv léčivý přípravek registrován podle odstavce 1 nebo skončí-li platnost registrace podle odstavce 1, oznámí to členské státy Komisi a uvedou jméno nebo obchodní firmu a stálou adresu držitele rozhodnutí o registraci. Komise podle toho změní rejstřík léčivých přípravků a zpřístupní jej na své internetové stránce.

5. Nejpozději 30. dubna 2008 předloží Komise Evropskému parlamentu a Radě zprávu o uplatňování tohoto ustanovení za účelem navržení veškerých nezbytných změn.

Pro zaručení nezávislosti a průhlednosti zajistí členské státy, aby zaměstnanci příslušného orgánu odpovědní za udělování registrací, zpravodajové a odborníci, kteří se podílejí na registraci léčivých přípravků a dozoru nad nimi, neměli žádné finanční ani jiné zájmy ve farmaceutickém průmyslu, které by mohly ovlivnit jejich nestrannost. Tyto osoby musí každoročně předkládat prohlášení o svých finančních zájmech.

Kromě toho členské státy zajistí, aby příslušný orgán zpřístupnil svůj jednací řád a jednací řády svých výborů, pořady jednání a zápisy z jednání společně s přijatými rozhodnutími, údaji o hlasování a vysvětlením hlasování, včetně menšinových stanovisek.

1. Na žádost výrobce, vývozce nebo orgánů dovážející třetí země členské státy osvědčí, že výrobce léčivých přípravků je držitelem povolení výroby. Při vydávání takových osvědčení dodrží členské státy následující podmínky:

2. Není-li výrobce držitelem rozhodnutí o registraci, předloží orgánům odpovědným za vydání osvědčení uvedeného v odstavci 1 prohlášení s vysvětlením, proč není rozhodnutí o registraci k dispozici.

Jestliže má být léčivý přípravek registrován podle nařízení (ES) č. 726/2004 a vědecký výbor ve svém stanovisku odkazuje na doporučené podmínky nebo omezení týkající se bezpečného a účinného používání léčivého přípravku ve smyslu čl. 9 odst. 4 písm. c) uvedeného nařízení, přijme se rozhodnutí určené členským státům postupem stanoveným v článcích 33 a 34 této směrnice za účelem zavedení těchto podmínek nebo omezení.

Členské státy zajistí zavedení vhodných systémů sběru nepoužitých léčivých přípravků nebo léčivých přípravků s ukončenou dobou použitelnosti.

Směrnice 65/65/EHS, 75/318/EHS, 75/319/EHS, 89/342/EHS, 89/343/EHS, 89/381/EHS, 92/25/EHS, 92/26/EHS, 92/27/EHS, 92/28/EHS a 92/73/EHS, ve znění směrnic uvedených v části A přílohy II, se zrušují, aniž jsou dotčeny závazky členských států týkající se lhůt pro provední stanovených v příloze II části B.

Odkazy na zrušené směrnice se považují za odkazy na tuto směrnici v souladu se srovnávací tabulkou v příloze III.

Tato směrnice vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropských společenství.

ANALYTICKÉ, FARMAKOLOGICKO-TOXIKOLOGICKÉ A KLINICKÉ STANDARDY A PROTOKOLY V OBLASTI ZKOUŠENÍ LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

Předloží se úplný obsah modulů 1 až 5 dokumentace předložené s žádostí o registraci.

Léčivý přípravek, který je předmětem žádosti, je identifikován svým názvem a názvem účinné látky či účinných látek společně s lékovou formou, cestou podání, silou a konečnou úpravou včetně balení.

Musí být uvedeno jméno a adresa žadatele společně se jménem a adresou výrobců a míst, která jsou zapojena v různých stupních výroby (včetně výrobce konečného přípravku a výrobce či výrobců účinné látky či účinných látek), a případně jméno a adresa dovozce.

Žadatel uvede typ žádosti, a pokud jsou poskytovány i vzorky, vyznačí jaké.

K správním údajům se připojí kopie povolení výroby podle článku 40 společně se seznamem zemí, ve kterých byla udělena registrace, kopiemi všech souhrnů údajů o přípravku podle článku 11, jak byly schváleny členskými státy, a seznamem zemí, ve kterých byla žádost předložena.

Jak je vyznačeno ve formuláři žádosti, žadatel uvede mimo jiné podrobnosti o léčivém přípravku, který je předmětem žádosti, právní základ žádosti, navrženého držitele rozhodnutí o registraci a výrobce, informace o statutu léčivého přípravku pro vzácná onemocnění, o vědecké poradě a o pediatrickém vývojovém programu.

Předloží se návrh textu pro označení vnitřního a vnějšího obalu, stejně jako příbalové informace. Musí být v souladu se všemi povinnými položkami uvedenými v hlavě V pro označení na obalech humánních léčivých přípravků (článek 63) a pro příbalovou informaci (článek 59).

Žadatel poskytne vzorky a/nebo návrhy vnitřního a vnějšího obalu, označení na obalu a příbalové informace pro daný léčivý přípravek.

K správním údajům formuláře žádosti se případně připojí kopie všech souhrnů údajů o přípravku podle článku 11 a 21, jak byly schváleny členskými státy, a seznam zemí, ve kterých byla žádost předložena.

Podle čl. 12 odst. 2 musí odborníci předložit v podrobných zprávách své komentáře k dokumentům a údajům, které tvoří registrační dokumentaci, a zejména k modulům 3, 4 a 5 (chemická, farmaceutická a biologická dokumentace, neklinická dokumentace a klinická dokumentace). Požaduje se, aby odborníci kriticky zhodnotili jakost léčivého přípravku a šetření provedená na zvířatech a lidech a poukázali na veškeré údaje důležité pro hodnocení.

Tyto požadavky se splní předložením celkového souhrnu o jakosti, neklinického přehledu (údaje ze studií prováděných na zvířatech) a klinického přehledu, které jsou obsaženy v modulu 2 registrační dokumentace. V modulu 1 se předloží prohlášení podepsané odborníky společně se stručnou informací o jejich vzdělání, výcviku a profesní zkušenosti. Odborníci musí mít vhodnou technickou nebo profesní kvalifikaci. Uvede se profesní vztah odborníka k žadateli.

Zvláštní požadavky pro různé typy žádostí jsou uvedeny v části II této přílohy.

Žádosti o registraci obsahují případně přehled hodnocení rizik, v němž jsou posouzena možná rizika pro životní prostředí vyplývající z použití a/nebo likvidace léčivého přípravku a je navrženo vhodné označení. Uvede se riziko pro životní prostředí spojené s uvolněním léčivých přípravků obsahujících geneticky modifikované organismy (GMO) nebo z nich sestávajících ve smyslu článku 2 směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/18/ES ze dne 12. března 2001 o záměrném uvolnění geneticky modifikovaných organismů do životního prostředí, která zrušuje směrnici Rady 90/220/EHS ( 38 ).

Informace týkající se rizika pro životní prostředí se uvedou jako příloha k modulu 1.

Informace se předloží v souladu s ustanoveními směrnice 2001/18/ES, přičemž se vezmou v úvahu všechny pokyny zveřejněné Komisí v souvislosti s provedením uvedené směrnice.

Uvede se datum a podpis autora, informace o jeho vzdělání, výcviku a profesní zkušenosti a prohlášení o vztahu autora k žadateli.

Cílem tohoto modulu je shrnout chemické, farmaceutické a biologické údaje, neklinické údaje a klinické údaje předložené v modulech 3, 4 a 5 registrační dokumentace a poskytnout zprávy/přehledy popsané v článku 12 této směrnice.

Pojednají a zanalyzují se kritické body. Předloží se věcné souhrny, včetně tabulkového zpracování. Tyto zprávy musí obsahovat křížové odkazy na tabulky nebo na informace obsažené v hlavní dokumentaci předložené v modulu 3 (chemická, farmaceutická a biologická dokumentace), v modulu 4 (neklinická dokumentace) a v modulu 5 (klinická dokumentace).

Informace obsažené v modulu 2 se předloží podle formátu, obsahu a systému číslování, které jsou uvedeny ve svazku 2 Rad žadatelům. Přehledy a souhrny musí být v souladu se základními zásadami a požadavky stanovenými níže:

Poskytnou se informace o farmakologické skupině, způsobu účinku a navrženém klinickém použití léčivého přípravku, o jehož registraci se žádá.

Formou celkového souhrnu o jakosti se předloží přehled informací týkajících se chemických, farmaceutických a biologických údajů.

Zdůrazní se klíčové kritické parametry a otázky týkající se aspektů jakosti, stejně jako odůvodnění v případech, kdy nejsou sledovány příslušné pokyny. Tento dokument sleduje rozsah a strukturu odpovídajících podrobných údajů předložených v modulu 3.

Požaduje se úplné a kritické posouzení neklinického hodnocení léčivého přípravku na zvířatech nebo in vitro. Tento přehled obsahuje diskusi a odůvodnění testovací strategie a jakýchkoliv odchylek od příslušných pokynů.

S výjimkou biologických léčivých přípravků se zahrne posouzení nečistot a rozkladných produktů spolu s jejich potenciálními farmakologickými a toxikologickými účinky. Prodiskutují se důsledky jakýchkoliv rozdílů v chiralitě, chemické formě a profilu nečistot mezi sloučeninou použitou v neklinických studiích a přípravkem, který má být uveden na trh.

U biologických léčivých přípravků se vyhodnotí srovnatelnost materiálu použitého v neklinických studiích a klinických studiích a léčivého přípravku, který má být uveden na trh.

Jakákoliv nová pomocná látka podléhá zvláštnímu hodnocení bezpečnosti.

Definují se vlastnosti léčivého přípravku doložené neklinickými studiemi a prodiskutují se důsledky nálezů pro bezpečnost léčivého přípravku při zamýšleném klinickém použití u lidí.

Klinický přehled má poskytnout kritickou analýzu klinických údajů obsažených v klinickém souhrnu a modulu 5. Uvede se přístup ke klinickému vývoji léčivého přípravku, včetně plánu zásadních studií a rozhodnutí týkající se studií a jejich provedení.

Předloží se stručný přehled klinických nálezů, včetně důležitých omezení, stejně jako hodnocení prospěšnosti a rizik založené na závěrech klinických studií. Požaduje se výklad způsobu, jakým poznatky o účinnosti a bezpečnosti podporují navržené dávky a cílové indikace, a hodnocení, jak souhrn údajů o přípravku a další postupy optimalizují prospěšnost a řídí rizika.

Vysvětlí se otázky účinnosti a bezpečnosti, které vyvstaly při vývoji, a nevyřešené otázky.

Formou věcných písemných a tabulkových souhrnů se předloží výsledky farmakologických, farmakokinetických a toxikologických studií provedených na zvířatech nebo in vitro, které se uvedou v tomto pořadí:

Předloží se podrobný věcný souhrn klinických informací o léčivém přípravku obsažených v modulu 5. Musí zahrnovat výsledky biofarmaceutických studií, studií klinické farmakologie a studií klinické účinnosti a bezpečnosti. Je požadován přehled jednotlivých studií.

3. MODUL 3: CHEMICKÉ, FARMACEUTICKÉ A BIOLOGICKÉ INFORMACE O LÉČIVÝCH PŘÍPRAVCÍCH OBSAHUJÍCÍCH CHEMICKÉ A/NEBO BIOLOGICKÉ ÚČINNÉ LÁTKY

— soubor údajů

—

— účinná látka

—

obecné informace

— názvosloví

— struktura

— obecné vlastnosti

výroba

— výrobce či výrobci

— popis výrobního procesu a jeho kontrol

— kontrola materiálů

— kontrola kritických kroků a meziproduktů

— validace a/nebo hodnocení procesu

— vývoj výrobního procesu

charakterizace

— objasnění struktury a dalších vlastností

— nečistoty

kontrola účinné látky

— specifikace

— analytické postupy

— validace analytických postupů

— analýzy šarží

— odůvodnění specifikace

referenční standardy nebo materiály

systém uzavření vnitřního obalu

stabilita

— souhrn a závěry o stabilitě

— protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability v poregistračním období

— údaje o stabilitě

— konečný léčivý přípravek

—

popis a složení léčivého přípravku

farmaceutický vývoj

— složky léčivého přípravku

—

— účinná látka

— pomocné látky

— léčivý přípravek

—

— vývoj složení

— nadsazení

— fyzikálně-chemické a biologické vlastnosti

— vývoj výrobního procesu

— systém uzavření vnitřního obalu

— mikrobiologické vlastnosti

— kompatibilita

výroba

— výrobce či výrobci

— složení šarže

— popis výrobního procesu a jeho kontrol

— kontrola kritických kroků a meziproduktů

— validace a/nebo hodnocení procesu

kontrola pomocných látek

— specifikace

— analytické postupy

— validace analytických postupů

— odůvodnění specifikace

— pomocné látky lidského nebo živočišného původu

— nové pomocné látky

kontrola konečného léčivého přípravku

— specifikace

— analytické postupy

— validace analytických postupů

— analýzy šarží

— charakterizace nečistot

— odůvodnění specifikace či specifikací

referenční standardy nebo materiály

systém uzavření vnitřního obalu

stabilita

— souhrn a závěry o stabilitě

— protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability v poregistračním období

— údaje o stabilitě

— přílohy

—

— výrobní zařízení a vybavení (pouze pro biologické léčivé přípravky)

— hodnocení bezpečnosti cizích agens

— pomocné látky

— doplňující informace v Evropském společenství

—

— schéma validace procesu pro léčivý přípravek

— zdravotnický prostředek

— certifikát či certifikáty shody

— léčivé přípravky obsahující nebo využívající ve výrobním procesu materiály živočišného a/nebo lidského původu (TSE postup)

V případě farmakodynamických interakcí léčivého přípravku mohou být důvodem pro zkoušky kombinací účinných látek buď farmakologické předpoklady, nebo údaje o léčebném účinku. V prvním případě musí farmakodynamická studie prokázat ty interakce, které mohou způsobit, že kombinace má význam v léčebném použití. V druhém případě, pokud se vědecké zdůvodnění kombinace odvozuje z klinického hodnocení, musí zkoušky stanovit, zda mohou být očekávané účinky kombinace prokázány u zvířat, a musí být hodnocena alespoň významnost jakýchkoliv vedlejších účinků.

Farmakokinetikou se rozumí studie osudu účinné látky a jejích metabolitů v organismu a zahrnuje studie absorpce, distribuce, metabolismu (biotransformace) a vylučování těchto látek.

Studie těchto různých fází může být provedena zejména pomocí fyzikálních, chemických nebo případně biologických metod a sledováním farmakodynamického působení samotné látky.

Informace o distribuci a eliminaci jsou nezbytné ve všech případech, ve kterých jsou takové údaje nepostradatelné pro stanovení dávkování u lidí, a v případě chemoterapeutických látek (antibiotik atd.) a látek, jejichž použití je založeno na jiných než jejich farmakodynamických účincích (např. četná diagnostika apod.).

Studie in vitro mohou být také s výhodou provedeny s využitím lidského materiálu pro srovnání se živočišným (tj. vazba na bílkoviny, metabolismus, interakce mezi léky).

Farmakokinetické prostudování všech farmakologicky účinných látek je nezbytné. V případě nových kombinací známých látek, které byly prostudovány v souladu s ustanoveními této směrnice, nemusí být farmakokinetické studie vyžadovány, pokud zkoušky toxicity a klinické hodnocení odůvodní jejich vynechání.

Farmakokinetický program musí být navržen tak, aby umožnil srovnání a extrapolaci mezi zvířetem a člověkem.

Předloží se zprávy o studiích biodostupnosti, zprávy o studiích srovnávací biodostupnosti a bioekvivalence, zprávy o studiích korelace in vivo – in vitro a bioanalytické a analytické metody.

Navíc je provedeno hodnocení biologické dostupnosti, pokud je nezbytné prokázat bioekvivalenci pro léčivé přípravky uvedené v čl. 10 odst. 1 písm. a).

5.2.2 Zprávy o studiích týkajících se farmakokinetiky využívajících lidské biomateriály

Pro účely této přílohy se lidskými biomateriály rozumějí všechny bílkoviny, buňky, tkáně a příbuzné materiály pocházející z lidských zdrojů, které se použijí in vitro nebo ex vivo k hodnocení farmakokinetických vlastností léčivé látky.

V tomto ohledu se předloží zprávy o studiích vazby na plazmatické bílkoviny, studiích jaterního metabolismu a interakcí účinné látky a studiích využívajících jiné lidské biomateriály.

5.2.5.1 Zprávy o kontrolovaných klinických studiích týkajících se deklarované indikace

Obecně se klinická hodnocení provádějí jako „kontrolovaná klinická hodnocení“ a, pokud možno, randomizovaně a případně proti placebu a proti zavedenému léčivému přípravku s prokázanou léčebnou hodnotou; jakékoliv jiné uspořádání musí být zdůvodněno. Kontrolní léčba se při hodnocení bude lišit případ od případu a bude též záviset na etických úvahách a terapeutické oblasti; v některých případech může být tedy vhodnější porovnávat účinnost nového léčivého přípravku s účinností zavedeného léčivého přípravku s prokázanou léčebnou hodnotou spíše než s účinkem placeba.

Údaje o bezpečnosti se přezkoumají s přihlédnutím k pokynům zveřejněným Komisí, se zvláštním zřetelem k příhodám, které vyústí ve změny dávky nebo potřebu současného podávání dalších léčivých přípravků, k závažným nežádoucím příhodám, k příhodám vedoucím k vyloučení subjektu a smrti. Musí být identifikováni všichni pacienti nebo skupiny pacientů, kterým hrozí vyšší riziko, a zvláštní pozornost musí být věnována potenciálně zranitelným pacientům, např. dětem, těhotným ženám, slabým starším lidem, lidem s významnými anomáliemi metabolismu nebo vylučování, kteří mohou být přítomni v malých počtech. Popíše se dopad hodnocení bezpečnosti na možná použití léčivého přípravku.

5.2.5.2 Zprávy o nekontrolovaných klinických studiích, zprávy o analýzách údajů z více než jedné studie a další zprávy o klinických studiích

Pokud je již léčivý přípravek registrován ve třetích zemích, uvedou se informace týkající se nežádoucích účinků daného léčivého přípravku a léčivých přípravků obsahujících stejnou účinnou látku či účinné látky, pokud možno ve vztahu k výši spotřeby.

Pokud se mají podle příslušných pokynů agentury předložit formuláře záznamů a výčty údajů o jednotlivých pacientech, předloží se ve stejném pořadí jako zprávy o klinických studiích a označené podle studie.

Některé léčivé přípravky vykazují natolik zvláštní vlastnosti, že je třeba veškeré požadavky na dokumentaci k žádosti o registraci stanovené v části I této přílohy přizpůsobit. Aby bylo přihlédnuto k těmto zvláštním situacím, musí žadatelé dodržovat odpovídající přizpůsobenou formu dokumentace.

Pro léčivé přípravky, jejichž účinná látka či účinné látky mají „dobře zavedené léčebné použití“ s uznanou účinností a přijatelnou úrovní bezpečnosti podle čl. 10 odst. 1 písm. a) bodu ii) se použijí tato zvláštní pravidla.

V modulech 4 a 5 se doloží neklinické a klinické vlastnosti podrobnou vědeckou bibliografií.

Dobře zavedené léčebné použití se doloží následujícími zvláštními pravidly:

U těchto přípravků jsou neklinické a klinické přehledy a souhrny zaměřeny zejména na tyto prvky:

Pokud účinná látka v zásadě podobného léčivého přípravku obsahuje stejnou terapeuticky účinnou složku jako původní registrovaný přípravek ve spojení s odlišnou solí/komplexem esterů/derivátem, musí být doloženo, že u složky nedochází k žádné změně farmakokinetiky, famakodynamiky a/nebo toxicity, která by mohla změnit profil bezpečnost/účinnost. Pokud nejde o takový případ, považuje se toto spojení za novou účinnou látku.

Pokud je léčivý přípravek určen pro odlišné léčebné použití nebo je předložen v odlišné lékové formě nebo má být podáván odlišnou cestou, v odlišných dávkách či s odlišným dávkováním, musí být předloženy výsledky odpovídajících toxikologických a farmakologických zkoušek a/nebo klinických hodnocení.

Ustanovení čl. 10 odst. 1 písm. a) bodu iii) nejsou v případě biologických léčivých přípravků dostatečná. Pokud údaje požadované v případě přípravků v zásadě podobných (generik) neumožňují důkaz podobné povahy dvou biologických léčivých přípravků, musí být předloženy doplňující údaje, zejména toxikologický a klinický profil.

Pokud nezávislý žadatel předloží po uplynutí období ochrany údajů k registraci biologický léčivý přípravek, jak je definován v části I odst. 3.2 této přílohy, s odkazem na původní léčivý přípravek registrovaný ve Společenství, použije se tento postup:

Obecné postupy, které se mají použít, jsou předmětem pokynu zveřejněného agenturou, který zohledňuje vlastnosti daných biologických léčivých přípravků. V případě, že původní registrovaný léčivý přípravek má více než jednu indikaci, musí být účinnost a bezpečnost léčivého přípravku, deklarovaného jako podobný, odůvodněna nebo případně prokázána odděleně pro každou deklarovanou indikaci.

Žádosti založené na čl. 10 odst. 1 písm. b) se týkají nových léčivých přípravků, které sestávají alespoň ze dvou účinných látek, jež nebyly dříve registrovány jako léčivý přípravek s fixní kombinací.

Při takových žádostech se předloží úplná dokumentace (moduly 1 až 5) pro léčivý přípravek s fixní kombinací. Případně se předloží informace o místech výroby a hodnocení bezpečnosti vzhledem k cizím agens.

Pokud, jak stanovuje článek 22, může žadatel prokázat, že není schopen poskytnout úplné údaje o účinnosti a bezpečnosti za běžných podmínek použití, protože

Kombinovanými žádostmi o registraci se rozumějí žádosti o registraci předkládané s dokumentací, jejíž modul 4 a/nebo 5 sestává z kombinace zpráv o omezených neklinických a/nebo klinických studiích provedených žadatelem a z bibliografických odkazů. Všechny ostatní moduly jsou v souladu se strukturou popsanou v části I této přílohy. Příslušný orgán rozhodne případ od případu, je-li navržený formát předložený žadatelem přijatelný.

V této části jsou stanoveny zvláštní požadavky ve vztahu k povaze určitých léčivých přípravků.

U léčivých přípravků pocházejících z lidské krve nebo plazmy mohou být odchylně od ustanovení modulu 3 požadavky na dokumentaci k výchozím materiálům získaným z lidské krve či plazmy uvedené v „Informacích týkajících se výchozích materiálů a surovin“ nahrazeny základním dokumentem o plazmě (plasma master file), který má certifikát podle této části.

V souladu s ustanoveními článku 109, ve znění směrnice 2002/98/ES, který odkazuje na požadavky pro dárce a zkoušení odběrů, musí základní dokument o plazmě obsahovat informace o plazmě použité jako výchozí materiál nebo surovina, a to zejména:

U humánních vakcín, je-li využit systém základního dokumentu o antigenu vakcíny (vaccine antigen master file), se odchylně od ustanovení pro účinnou látku či účinné látky v modulu 3 použijí následující požadavky.

Dokumentace k žádosti o registraci vakcíny, kromě vakcíny proti lidské chřipce, musí obsahovat základní dokument o antigenu vakcíny pro každý antigen vakcíny, který je účinnou látkou této vakcíny.

Základní dokument o antigenu vakcíny musí obsahovat následující informace vyňaté z příslušné části (Účinná látka) modulu 3 pro údaje o jakosti, jak je popsáno v části I této přílohy:

Pro účely této kapitoly se s žádostmi založenými na čl. 6 odst. 2 a článku 9 předloží úplná dokumentace, která musí obsahovat následující zvláštní podrobnosti:

Vezme se v úvahu, že toxicita může být spojena s radiační dávkou. V diagnostice jde o následek použití radiofarmak; při léčbě jde o žádoucí vlastnost. Hodnocení bezpečnosti a účinnosti radiofarmak proto musí zohlednit požadavky na léčivé přípravky a aspekty radiační dozimetrie. Doloží se orgánová/tkáňová expozice radiaci. Odhady absorbované radiační dávky se vypočtou podle definovaného, mezinárodně uznávaného systému podle příslušné cesty podání.

Předloží se výsledky klinických hodnocení, pokud přicházejí v úvahu, v opačném případě se toto odůvodní v klinických souhrnech.

Ve zvláštním případě prekurzoru radiofarmak určeného výhradně pro účely radioaktivního značení je primárním cílem předložit informace, které zohlední možné důsledky nízké účinnosti radioaktivního značení nebo in vivo rozkladu radioaktivně značeného produktu, tj. otázky týkající se účinku volného radionuklidu u pacienta. Dále je také nezbytné předložit příslušné informace týkající se bezpečnosti při práci, tj. expozice/vystavení radiaci nemocničního personálu a životního prostředí.

Ustanovení modulu 3 platí, jsou-li uplatnitelná, při registraci prekurzoru radiofarmak tak, jak je definováno výše [písmena a) až i)].

Pokud jde o toxicitu po jedné dávce a po opakovaných dávkách, předloží se výsledky studií provedených v souladu s ustanoveními týkajícími se správné laboratorní praxe stanovenými směrnicemi Rady 87/18/EHS a 88/320/EHS, pokud není odůvodněn jiný postup.

Studie mutagenity radionuklidu nejsou v tomto zvláštním případě považovány za užitečné.

Předloží se informace týkající se chemické toxicity a biodistribuce příslušného „studeného“ nuklidu.

Klinické informace získané ze studií s použitím prekurzoru samotného nejsou považovány ve zvláštním případě prekurzoru radiofarmak určeného výhradně pro účely radioaktivního značení za relevantní.

Předloží se však informace prokazující klinickou prospěšnost prekurzoru radiofarmak po připojení na příslušnou molekulu nosiče.

Tento oddíl stanoví zvláštní ustanovení pro použití modulu 3 a 4 pro homeopatické léčivé přípravky, jak jsou definovány v čl. 1 odst. 5.

Ustanovení modulu 3 se použijí pro dokumenty předložené podle článku 15 při zjednodušeném postupu povolování homeopatických léčivých přípravků uvedených v čl. 14 odst. 1, stejně jako na dokumenty pro registraci jiných homeopatických léčivých přípravků uvedených v čl. 16 odst. 1 s následujícími modifikacemi.

Ustanovení modulu 4 se použijí při zjednodušeném postupu povolování homeopatických léčivých přípravků uvedených v čl. 14 odst. 1 s následujícím upřesněním.

Jakákoliv chybějící informace musí být odůvodněna, např. musí být odůvodněno, proč může být uznáno doložení přijatelné úrovně bezpečnosti, přestože některé studie chybí.

Se žádostmi pro rostlinné léčivé přípravky se předloží úplná dokumentace, v níž musí být zahrnuty následující zvláštní podrobnosti.

Při registraci rostlinného léčivého přípravku se použijí ustanovení modulu 3, včetně souladu s monografií či monografiemi Evropského lékopisu. Vezme se v úvahu stav vědeckých znalostí v době, kdy je žádost předložena.

Zváží se následující aspekty zvláštní pro rostlinné léčivé přípravky:

Pro účely této přílohy se pojmy „rostlinné látky a rostlinné přípravky“ považují za rovnocenné pojmům „rostlinné drogy a přípravky z rostlinných drog“, jak jsou definovány v Evropském lékopise.

S ohledem na názvosloví rostlinné látky se uvede binomický vědecký název rostliny (rod, druh, odrůda a autor) a případně chemotyp, části rostlin, definice rostlinné látky, ostatní názvy (synonyma uvedená v jiných lékopisech) a laboratorní kód.

S ohledem na názvosloví rostlinného přípravku se uvede binomický vědecký název rostliny (rod, druh, odrůda a autor) a případně chemotyp, části rostlin, definice rostlinného přípravku, poměr rostlinné látky a rostlinného přípravku, rozpouštědlo či rozpouštědla k extrakci, ostatní názvy (synonyma uvedená v jiných lékopisech) a laboratorní kód.

K dokumentaci oddílu o struktuře rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků se uvede fyzikální forma, popis složek se známou léčebnou účinností nebo markerů (molekulární vzorec, relativní molekulová hmotnost, strukturní vzorec, včetně relativní a absolutní stereochemie), stejně jako dalších složek.

K dokumentaci oddílu o výrobci rostlinné látky se uvede jméno, adresa a odpovědnost každého dodavatele, včetně smluvních, a každé navržené místo výroby nebo zařízení, začleněné do pěstování/sběru a zkoušení rostlinné látky, přichází-li v úvahu.

K dokumentaci oddílu o výrobě rostlinného přípravku se uvede jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce, včetně smluvních, a každé navržené místo výroby nebo zařízení, začleněné do výroby a zkoušení rostlinného přípravku, přichází-li v úvahu.

S ohledem na popis výrobního procesu a jeho kontrol pro rostlinnou látku se předloží informace přiměřeně popisující pěstování a sběr rostliny, včetně geografického zdroje léčivé rostliny a kultivace, sklizně, sušení a skladovacích podmínek.

S ohledem na popis výrobního procesu a jeho kontrol pro rostlinný přípravek se předloží informace přiměřeně popisující výrobní proces rostlinného přípravku, včetně popisu zpracování, rozpouštědel a činidel, purifikačních stupňů a standardizace.

S ohledem na vývoj výrobního procesu se předloží stručný souhrn popisující vývoj rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků s přihlédnutím k navržené cestě podání a navrženému použití. Případně se prodiskutují výsledky srovnání fytochemického složení rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků použitých v podpůrných bibliografických podkladech se složením rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků obsažených jako účinná látka či účinné látky v rostlinném léčivém přípravku, který je předmětem žádosti.

S ohledem na vyjasnění struktury a dalších vlastností rostlinné látky se uvedou informace o botanické, makroskopické, mikroskopické a fytochemické charakterizaci a v případě potřeby o biologické účinnosti.

S ohledem na vyjasnění struktury a dalších vlastností rostlinného přípravku se uvedou informace o fytochemické a fyzikálně-chemické charakterizaci a v případě potřeby o biologické účinnosti.

Předloží se specifikace pro rostlinnou látku či rostlinné látky a případně rostlinný přípravek či rostlinné přípravky.

Předloží se analytické postupy použité pro zkoušení rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků.

S ohledem na validaci analytických postupů se předloží informace o analytické validaci, včetně experimentálních údajů pro analytické postupy použité pro zkoušení rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků.

S ohledem na analýzy šarží se předloží popis šarží a výsledky analýz šarží pro rostlinnou látku či rostlinné látky a případně rostlinný přípravek či rostlinné přípravky, včetně látek uvedených v lékopise.

Uvede se odůvodnění specifikací rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků.

Předloží se informace o referenčních standardech nebo referenčních materiálech použitých pro zkoušení rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků.

Pokud je rostlinná látka nebo rostlinný přípravek předmětem monografie, může žadatel požádat o certifikát shody udělovaný Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv.

S ohledem na vývoj složení se předloží stručný souhrn popisující vývoj rostlinného léčivého přípravku, přičemž se přihlédne k navržené cestě podání a navrženému použití. Případně se prodiskutují výsledky srovnání fytochemického složení přípravků použitých v podpůrných bibliografických podkladech se složením rostlinného léčivého přípravku, který je předmětem žádosti.

Léčivé přípravky pro moderní terapie jsou založeny na výrobních procesech zaměřených na různé biomolekuly, jež jsou výsledkem genových přenosů, a/nebo na buňkách biologicky modifikovaných za terapeutickým účelem, které slouží jako účinné látky nebo jejich složky.

Pro takové léčivé přípravky musí dokumentace předložená s žádostí o registraci splnit požadavky na formát popsané v části I této přílohy.

Použijí se moduly 1 až 5. V případě záměrného uvolnění geneticky modifikovaných organismů do životního prostředí je třeba věnovat pozornost setrvávání geneticky modifikovaného organismu u příjemce a možnou replikaci a/nebo modifikaci geneticky modifikovaných organismů po jejich uvolnění do životního prostředí. Informace týkající se rizika pro životní prostředí by měly být uvedeny v příloze k modulu 1.

Pro účely této přílohy se léčivým přípravkem pro genovou terapii rozumí přípravek získaný souborem výrobních postupů, prováděných buď in vivo nebo ex vivo, cílených na přenos profylaktického, diagnostického nebo terapeutického genu (tj. úsek nukleové kyseliny) do lidských nebo zvířecích buněk a jeho následná exprese in vivo. Genový přenos zahrnuje expresní systém obsažený v přenašeči neboli vektoru, který může být virového stejně jako nevirového původu. Vektor může být také vnesen do lidské nebo zvířecí buňky.

a) Léčivé přípravky pro genovou terapii založené na allogenních nebo xenogenních buňkách

Vektor je předem připravený a skladovaný před svým přenosem do hostitelských buněk.

Buňky jsou získány předem a mohou být zpracovány jako buněčná banka (sbírka bank nebo banky ustavené z primárních buněk) s omezenou životaschopností.

Za účelem získat konečný přípravek mohou být provedeny doplňující kroky. Takový léčivý přípravek je v podstatě určen k podání určitému počtu pacientů.

b) Léčivé přípravky pro genovou terapii využívající autologní lidské buňky

Účinnou látkou je šarže předem připraveného vektoru, která je skladovaná před svým přenosem do autologních buněk.

Za účelem získat konečný léčivý přípravek mohou být provedeny doplňující kroky.

Uvedené přípravky jsou připraveny z buněk získaných od jednotlivého pacienta. Buňky jsou poté geneticky modifikovány za použití předem připraveného vektoru obsahujícího vhodný gen, který byl připraven v předstihu, a jehož produktem je účinná látka. Přípravek je injekčně podán zpět pacientovi, přičemž je z definice určen právě jednomu pacientovi. Celý výrobní proces od odběru buněk pacientovi až k opětovnému injekčnímu podání pacientovi se považuje za jeden zákrok.

c) Podání předem připravených vektorů s vneseným (profylaktickým, diagnostickým nebo terapeutickým) genetickým materiálem

Za účelem získat konečný léčivý přípravek mohou být provedeny doplňující kroky. Tento typ léčivého přípravku je určen k podání více pacientům.

Přenos genetického materiálu může být proveden přímým injekčním podáním předem připraveného vektoru příjemcům.

Jako u jiných léčivých přípravků lze rozlišit tři hlavní prvky výrobního procesu, tj.

Pro účely této přílohy se léčivým přípravkem pro somato-buněčnou terapii rozumí humánní použití autologních (pocházejících od pacienta samotného), allogenních (pocházejících od jiného člověka) nebo xenogenních (pocházejících ze zvířete) somatických živých buněk, jejichž biologické vlastnosti byly významně změněny v důsledku manipulace za účelem docílit terapeutického, diagnostického nebo preventivního účinku metabolickou, farmakologickou a imunologickou cestou. Tato manipulace zahrnuje expanzi nebo aktivaci autologních buněčných populací ex vivo (např. adoptivní imunoterapie), použití allogenních a xenogenních buněk ve spojení se zdravotnickými prostředky užívanými ex vivo nebo in vivo (např. mikrotobolky, nosné struktury vnitřní matrice, jak biologicky odbouratelné tak neodbouratelné).

Zvláštní požadavky pro léčivé přípravky pro buněčnou terapii týkající se modulu 3

Celý výrobní proces od odběru buněk pacientovi (autologní situace) až k opětovnému injekčnímu podání pacientovi se považuje za jeden samostatný postup.

Jako u jiných léčivých přípravků lze rozlišit tři prvky výrobního procesu:

Humánní léčivé přípravky pro somato-buněčnou terapii se zhotovují z definovaného počtu (směs) životaschopných buněk, které jsou získány ve výrobním procesu počínajícím buď na úrovni orgánů nebo tkání odebraných lidem, nebo na úrovni dobře definovaného systému buněčné banky, kde směs buněk vychází z kontinuálních buněčných linií. Pro účely této kapitoly se účinnou látkou rozumí výchozí směs lidských buněk a konečným léčivým přípravkem se rozumí výchozí směs lidských buněk připravená pro zamýšlené lékařské použití.

Výchozí materiály a každý krok výrobního procesu musí být plně dokumentovaný, včetně aspektů virové bezpečnosti.

Doloží se charakterizace lidského zdroje, jako je věk, pohlaví, mikrobiologický stav, vylučovací kritéria a země původu.

Doloží se popis vzorkování, včetně míst odběru, typu tkáně, operačního procesu, sběru, přepravy, skladování a sledovatelnosti, stejně jako kontrol provedených v průběhu vzorkování.

Pro přípravu a kontrolu jakosti systémů buněčných bank se použijí příslušné požadavky uvedené v části I. Jde o zásadní otázku pro allogenní nebo xenogenní buňky.

Předloží se informace o použití jakýchkoliv surovin (např. cytokiny, růstové faktory, kultivační média) nebo o možných pomocných produktech a zdravotnických prostředcích, např. separátory buněk, biokompatibilní polymery, matrice, vlákna, kuličky s ohledem na jejich biokompatibilitu a funkci, stejně jako riziko infekčních agens.

a) Informace o výrobním procesu účinné látky či účinných látek a konečného přípravku

Doloží se různé kroky výrobního procesu, jako je disociace orgánů/tkání, výběr příslušné buněčné populace, in vitro buněčná kultura, buněčná transformace ať už fyzikálně-chemickými činidly, nebo genovým přenosem.

Uvedou se veškeré podstatné informace k charakterizaci příslušné buněčné populace s ohledem na totožnost (původ kmenů, cytogenetické vyšetření, morfologická analýza), čistotu (cizí mikrobiální agens a buněčná kontaminace), účinnost (definovaná biologická aktivita) a způsobilost pro zamýšlené léčebné použití (testování karyotypu a tumorogenity).

Kromě informací o použitém zvláštním způsobu podání (intravenózní infuze, injekce in situ, transplantační chirurgie) se poskytnou také informace o použití případných pomocných zdravotnických prostředků (biokompatibilní polymery, matrice, vlákna, kuličky) s ohledem na biokompatibilitu a trvání účinku.

Předloží se podrobný vývojový diagram zajišťující sledovatelnost produktů od dárce ke konečnému léčivému přípravku.

3. ZVLÁŠTNÍ POŽADAVKY PRO LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY PRO GENOVOU TERAPII A SOMATO-BUNĚČNOU TERAPII (LIDSKÉ A XENOGENNÍ) TÝKAJÍCÍ SE MODULU 4 A 5

U léčivých přípravků pro genovou a somato-buněčnou terapii lze připustit, že obvyklé požadavky uvedené v modulu 4 pro neklinické zkoušení léčivých přípravků nemusí být vždy vhodné z důvodu jedinečné a rozmanité struktury a biologických vlastností daných přípravků, včetně vysokého stupně druhové specificity, předmětu specificity, imunologických bariér a rozdílů v pleiotropních reakcích.

V modulu 2 musí být řádně odůvodněn neklinický vývoj a kritéria použitá pro výběr druhů a modelů.

Může být nezbytné určit nebo vyvinout nové zvířecí modely za účelem podpořit extrapolaci zvláštníCH nálezů funkčních ukazatelů a toxicity na in vivo působení léčivých přípravků u lidí. Pro doložení bezpečnosti a jako průkaz koncepce o účinnosti se předloží vědecké odůvodnění pro použití těchto modelů onemocnění u zvířat.

Účinnost léčivých přípravků pro moderní terapie musí být doložena tak, jak je popsáno v modulu 5. Pro některé přípravky a pro některé léčebné indikace však nemusí být obvyklá klinická hodnocení proveditelná. Jakákoliv odchylka od stávajících pokynů musí být odůvodněna v modulu 2.

Klinický vývoj léčivých přípravků pro moderní terapie vykazuje některé zvláštní rysy vzhledem ke komplexní a nestabilní povaze účinné látky. To vyžaduje doplňující úvahy o otázkách týkajících se životaschopnosti, proliferace, migrace a diferenciace buněk (somato-buněčná terapie), stejně jako o zvláštních klinických okolnostech, za nichž se přípravky používají, nebo o zvláštním způsobu účinku genovou expresí (somato-genová terapie).

V žádosti o registraci léčivých přípravků pro moderní terapie musí být pojednáno zvláštní riziko, které je s takovými přípravky spojené z důvodu možné kontaminace infekčními agens. Zvláštní důraz musí být kladen jak na časné vývojové stupně, včetně výběru dárců v případě léčivých přípravků pro buněčnou terapii, tak na léčebnou strategii jako celek, včetně řádného zacházení a podání přípravku.

Dále by měl modul 5 žádosti případně obsahovat údaje o opatřeních pro dozor a kontrolu funkcí a vývoje živých buněk u příjemce tak, aby se zabránilo přenosu infekčních agens na příjemce a aby se minimalizovala potenciální rizika pro veřejné zdraví.

Studie farmakologie u lidí by měly obsahovat informace o předpokládaném způsobu účinku, předpokládané účinnosti založené na odůvodněných ukazatelích, biodistribuci, přiměřené dávce, rozvrhu a způsobech podání nebo podmínkách použití vhodných pro studie účinnosti.

Konvenční farmakokinetické studie nemusí být pro některé přípravky pro moderní terapie směrodatné. Studie u zdravých dobrovolníků někdy nejsou uskutečnitelné a stanovení dávky a kinetiky v klinických hodnoceních tak bude obtížné. Je však nezbytné prostudovat distribuci a chování přípravku in vivo, včetně buněčné proliferace a dlouhodobé funkce, stejně jako rozsahu, distribuce genového přípravku a trvání žádoucí genové exprese. Použijí se a případně vyvinou vhodné zkoušky pro sledování buněčného produktu nebo buňky, která v lidském těle exprimuje požadovaný gen, a pro sledování funkce buněk, které byly podány nebo transfektovány.

Hodnocení účinnosti a bezpečnosti léčivého přípravku pro moderní terapii musí zahrnovat pečlivý popis a hodnocení léčebného postupu jako celku, včetně zvláštních cest podání (jako transfekce buněk ex vivo, in vitro manipulace nebo použití intervenčních technik) a testování s tím spojených možných postupů (včetně imunosupresivní, antivirové, cytotoxické léčby).

Celý postup musí být testován v klinických hodnoceních a popsán v informaci o přípravku.

Zváží se otázky bezpečnosti vyplývající z imunitní odpovědi na léčivý přípravek nebo na exprimované bílkoviny, z imunologicky podmíněné rejekce, z imunosuprese a ze selhání pomůcek pro imunoizolaci.

Určité přípravky pro moderní genovou terapii a pro somato-buněčnou terapii (např. terapii xenogenními buňkami a určitými přípravky pro genový přenos) mohou obsahovat částice schopné replikace a/nebo infekční agens. Je možné, že pacient bude muset být monitorován s ohledem na rozvoj možných infekcí a/nebo jejich patologické následky během předregistračních a/nebo poregistračních fází; je možné, že tento dozor bude muset být rozšířen na blízké kontakty pacienta, včetně zdravotnických pracovníků.

Riziko kontaminace potenciálně přenosnými agens nemůže být při užití určitých léčivých přípravků pro somato-buněčnou terapii a určitých léčivých přípravků pro genový přenos zcela vyloučeno. Riziko však může být minimalizováno vhodnými opatřeními, jak je popsáno v modulu 3.

Opatření zahrnutá ve výrobním procesu musí být doplněna průvodními zkušebními metodami, postupy kontroly jakosti a vhodnými metodami dozoru, které musí být popsány v modulu 5.

Použití určitých moderních léčivých přípravků somato-buněčné terapie může být omezeno, dočasně nebo trvale, na zdravotnická pracoviště s dokumentovanou zkušeností a zařízením pro zajištění zvláštního sledování bezpečnosti pacientů. Podobný přístup se může uplatnit u určitých léčivých přípravků pro genovou terapii, s nimiž je spojeno potenciální riziko infekčních agens schopných replikace.

Také se případně zváží aspekty dlouhodobého sledování s ohledem na vývoj pozdějších komplikací a uvedou se v žádosti.

Žadatel případně předloží podrobný plán řízení rizika zahrnující klinické a laboratorní údaje pacienta, vyvstávající epidemiologické údaje a případně údaje z archivů vzorků tkání dárce a příjemce. Takový systém je potřebný pro zajištění sledovatelnosti léčivého přípravku a rychlou odpověď na podezřelé okolnosti nebo nežádoucí příhody.

Pro účely této přílohy se xenotransplantací rozumí jakýkoliv postup, který zahrnuje transplantaci, implantaci nebo infuzi buď živých tkání či orgánů odebraných ze zvířat, nebo lidských tělních tekutin, buněk, tkání nebo orgánů, u kterých došlo ex vivo ke kontaktu s živými zvířecími buňkami, tkáněmi nebo orgány, lidskému příjemci.

V tomto ohledu se musí podle zvláštních pokynů předložit podrobné informace o následujících bodech:

Tato směrnice	65/65/EHS	75/318/EHS	75/319/EHS	89/342/EHS	89/343/EHS	89/381/EHS	92/25/EHS	92/26/EHS	92/27/EHS	92/28/EHS	92/73/EHS
Čl. 1 odst. 1 až 3	Čl. 1 odst. 1 až 3
Čl. 1 odst. 4			Příloha	Čl. 1 odst. 1 a 2
Čl. 1 odst. 5											Článek 1
Čl. 1 odst. 6 až 9					Čl. 1 odst. 2
Čl. 1 odst. 10						Čl. 1 odst. 1
Čl. 1 odst. 11 až 16			Čl. 29b odst. 1
Čl. 1 odst. 17 a 18							Čl. 1 odst. 2
Čl. 1 odst. 19								Čl. 1 odst 2 2. věta
Čl. 1 odst. 20 až 26									Čl. 1 odst. 2
Čl. 1 odst. 27			Čl. 8 odst. 1
Čl. 1 odst. 28			Čl. 10 odst. 1
Článek 2	Čl. 2 odst. 1
Čl. 3 odst. 1 a 2	Čl. 1 odst. 4 a 5 Čl. 2 odst. 3 1. odrážka
Čl. 3 odst. 3 a 4	Čl. 2 odst 3 2. a 3. odrážka
Čl. 3 odst. 5					Čl. 1 odst. 1
Čl. 3 odst. 6						Čl. 1 odst. 2
Čl. 4 odst. 1					Čl. 1 odst. 3
Čl. 4 odst. 2						Čl. 1 odst. 3
Čl. 4 odst. 3	Čl. 3, 2. pododst.
Čl. 4 odst. 4	Článek 6
Článek 5	Čl. 2 odst. 4
Čl. 6 odst. 1	Čl. 3 odst. 1
Čl. 6 odst. 2					Čl. 2, 1. věta
Článek 7					Čl. 2, 2. věta
Čl. 8 odst. 1 a 2	Čl. 4 odst. 1 a 2
Čl. 8 odst. 3 písm. a) až e)	Čl. 4 odst. 3 bod 1 až 5	Čl. 1 odst. 1
Čl. 8 odst. 3 písm. f) až i)	Čl. 4 odst. 3 bod 6 až 8.1
Čl. 8 odst. 3 písm. j) až l)	Čl. 4 odst. 3 bod 9 až 11
Článek 9					Článek 3
Čl. 10 odst. 1	Čl. 4 odst. 3 bod 8.2
Čl. 10 odst. 2		Čl. 1 odst. 2
Čl. 11 bod 1 až 5.3	Čl. 4a bod 1 až 5.3
Čl. 11 bod 5.4	Čl. 4a bod 5.4			Článek 3
Čl. 11 bod 5.5 až 6.4	Čl. 4a bod 5.5 až 6.4
Čl. 11, bod 6.5	Čl. 4a bod 6.6
Čl. 11 bod 7	Čl. 4a bod 6.5
Čl. 11 bod 8 až 9					Článek 4
Čl. 12 odst. 1			Článek 1
Čl. 12 odst. 2 a 3			Článek 2
Článek 13											Čl. 6 odst. 1 a 2
Čl. 14 odst. 1 a 2											Čl. 7 odst 1 a 4
Čl. 14 odst. 3											Čl. 4 odst. 2
Článek 15											Článek 8
Článek 16											Článek 9
Článek 17	Článek 7
Článek 18	Článek 7a
Článek 19			Článek 4
Článek 20			Článek 5
Článek 21	Článek 4b
Článek 22	Čl. 10 odst. 2
Článek 23	Článek 9a
Článek 24	Čl. 10 odst. 1
Článek 25	Článek 9
Článek 26	Článek 5
Článek 27			Článek 8
Čl. 28 odst. 1			Čl. 9 odst. 3
Čl. 28 odst. 2			Čl. 9 odst. 1
Čl. 28 odst. 3			Čl. 9 odst. 2
Čl. 28 odst. 4			Čl. 9 odst. 4
Článek 29			Článek 10
Článek 30			Článek 11
Článek 31			Článek 12
Článek 32			Článek 13
Článek 33			Čl. 14 odst. 1
Článek 34			Čl. 14 odst. 2 až 4
Článek 35			Článek 15
Článek 36			Článek 15a
Článek 37			Článek 15b
Článek 38			Článek 15c
Článek 39			Čl. 14 odst. 5
Článek 40			Článek 16
Článek 41			Článek 17
Článek 42			Článek 18
Článek 43			Čl. 20 odst. 1
Článek 44			Čl. 20 odst. 2
Článek 45			Čl. 20 odst. 3
Článek 46			Článek 19
Článek 47			Článek 19a
Článek 48			Článek 21
Článek 49			Článek 23
Článek 50			Článek 24
Čl. 51 odst. 1 a 2			Čl. 22 odst. 1
Čl. 51 odst. 3			Čl. 22 odst. 2
Článek 52			Článek 25
Článek 53											Článek 3
Článek 54									Čl. 2 odst. 1
Článek 55									Článek 3
Článek 56									Čl. 4 odst. 1
Článek 57									Čl. 5 odst. 2
Článek 58									Článek 6
Článek 59									Čl. 7 odst. 1 a 2
Článek 60									Čl. 5 odst. 1 a čl. 9
Článek 61									Čl. 10 odst. 1 až 4
Článek 62									Čl. 2 odst. 2 a čl. 7 odst. 3
Čl. 63 odst. 1									Čl. 4 odst. 2
Čl. 63 odst. 2									Článek 8
Čl. 63 odst. 3									Čl. 10 odst. 5
Článek 64									Čl. 11 odst. 1
Článek 65									Článek 12
Článek 66					Článek 5
Článek 67					Čl. 6 odst. 1
Článek 68											Čl. 2 odst. 2
Článek 69											Čl. 7 odst. 2 a 3
Článek 70								Článek 2
Článek 71								Článek 3
Článek 72								Článek 4
Článek 73								Čl. 5 odst. 1
Článek 74								Čl. 5 odst. 2
Článek 75								Čl. 6 odst. 2
Článek 76							Článek 2
Článek 77							Článek 3
Článek 78							Čl. 4 odst. 1
Článek 79							Článek 5
Článek 80							Článek 6
Článek 81							Článek 7
Článek 82							Článek 8
Článek 83							Článek 9
Článek 84							Článek 10
Článek 85											Článek 9
Článek 86										Čl. 1 odst. 3 a 4
Článek 87										Článek 2
Článek 88										Čl. 3 odst. 1 až 6
Článek 89										Článek 4
Článek 90										Článek 5
Článek 91										Článek 6
Článek 92										Článek 7
Článek 93										Článek 8
Článek 94										Článek 9
Článek 95										Článek 10
Článek 96										Článek 11
Čl. 97 odst. 1 až 4										Čl. 12 odst. 1 a 2
Čl. 97 odst. 5										Čl. 12 odst. 4
Článek 98										Článek 13
Článek 99										Článek 14
Článek 100											Čl. 6 odst. 3
Článek 101			Článek 29e
Článek 102			Článek 29a
Článek 103			Článek 29c
Článek 104			Článek 29d
Článek 105			Článek 29f
Čl. 106 odst. 1			Článek 29g
Čl. 106 odst. 2			Čl. 29b odst. 2.
Článek 107			Článek 29h
Článek 108			Článek 29i
Článek 109						Čl. 3 odst. 1 až 3
Článek 110						Čl. 3 odst. 4
Čl. 111 odst. 1			Čl. 26, 1. a 2. odst.
Čl. 111 odst. 2				Čl. 4 odst. 1
Čl. 111 odst. 3			Čl. 26, 3 odst.
Článek 112	Článek 8		Článek 27
Článek 113				Čl. 4 odst. 2		Čl. 4 odst. 2
Čl. 114 odst. 1				Čl. 4 odst. 3
Čl. 114 odst. 2						Čl. 4 odst. 3
Článek 115						Čl. 4 odst. 1
Článek 116	Článek 11
Článek 117			Článek 28
Článek 118			Článek 29
Článek 119											Čl. 4 odst. 1
Článek 120		Čl. 2, odst. 1
Článek 121		Článek 2b	Článek 37a
Článek 122			Článek 30
Článek 123			Článek 33
Článek 124											Článek 5
Článek 125	Článek 12		Článek 31				Čl. 4 odst. 2		Čl. 11 odst. 2	Čl. 12 odst. 3
Čl. 126, 1. odst	Článek 21
Čl. 126, 2. odst			Článek 32
Článek 127			Článek 28a
Článek 128	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–
Článek 129	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–
Článek 130	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–
Příloha I		Příloha
Příloha II	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–
Příloha III	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–	–

( 2 ) Stanovisko Evropského parlamentu ze dne 3. července 2001 (dosud nezveřejněné v Úředním věstníku) a rozhodnutí Rady ze dne 27. září 2001.

( 3 ) Úř. věst. 22, 9.2.1965, s. 369/65. Směrnice naposledy pozměněná směrnicí 93/39/EHS (Úř. věst. L 214, 24.8.1993, s. 22).

( 4 ) Úř. věst. L 147, 9.6.1975, s. 1. Směrnice naposledy pozměněná směrnicí Komise 1999/83/ES (Úř. věst. L 243, 15.9.1999, s. 9).

( 5 ) Úř. věst. L 147, 9.6.1975, s. 13. Směrnice naposledy pozměněná směrnicí Komise 2000/38/ES (Úř. věst. L 139, 10.6.2000, s. 28).

( 14 ) Úř. věst. L 214, 24.8.1993, s. 1. Nařízení ve znění nařízení Komise (ES) 649/98 (Úř. věst. L 88, 24.3.1998, s. 7).

( 15 ) Úř. věst. L 265, 5.10.1984, s. 1. Směrnice zrušena s účinkem od 13. května 2000 směrnicí 97/43/Euratom (Úř. věst. L 180, 9.7.1997, s. 22).

( 16 ) Úř. věst. L 246, 17.9.1980, s. 1. Směrnice ve znění směrnice 84/467/Euratom (Úř. věst. L 265, 5.10.1984, s. 4) zrušena s účinkem od 13. května 2000 směrnicí 96/29/Euratom (Úř. věst. L 314, 4.12.1996, s. 20).

( 17 ) Úř. věst. L 250, 19.9.1984, s. 17. Směrnice ve znění směrnice 97/55/ES (Úř. věst. L 290, 23.10.1997, s. 18).

( 18 ) Úř. věst. L 298, 17.10.1989, s. 23. Směrnice ve znění směrnice 97/36/ES (Úř. věst. L 202, 30.7.1997, s. 60).

( 23 ) Úř. věst. L 210, 7.8.1985, s. 29. Směrnice naposledy pozměněná směrnicí Evropského parlamentu a Rady 1999/34/ES (Úř. věst. L 141, 4.6.1999, s. 20).

( 31 ) Mezinárodní konference o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků.

		Úřední věstník
		No	page	date
►M1	Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2002/98/ES ze dne 27. ledna 2003,	L 33	30	8.2.2003
►M2	Směrnice Komise 2003/63/ES Text s významem pro EHP ze dne 25. června 2003,	L 159	46	27.6.2003
►M3	Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2004/24/ES ze dne 31. března 2004,	L 136	85	30.4.2004
►M4	Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2004/27/ES Text s významem pro EHP ze dne 31. března 2004,	L 136	34	30.4.2004
►M5	Nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 ze dne 12. prosince 2006	L 378	1	27.12.2006

OBSAH
	Úvod a obecné zásady
Část I:	Standardizované požadavky na registrační dokumentaci
1.	Modul 1: Správní informace
1.1	Obsah
1.2	Formulář žádosti
1.3	Souhrn údajů o přípravku, označení na obalu a příbalová informace
1.3.1	Souhrn údajů o přípravku
1.3.2	Označení na obalu a příbalová informace
1.3.3	Návrhy obalů a vzorky
1.3.4	Souhrny údajů o přípravku již schválené v členských státech
1.4	Informace o odbornících
1.5	Zvláštní požadavky pro různé typy žádostí
1.6	Hodnocení rizik pro životní prostředí
2.	Modul 2: Souhrny
2.1	Celkový obsah
2.2	Úvod
2.3	Celkový souhrn o jakosti
2.4	Neklinický přehled
2.5	Klinický přehled
2.6	Neklinický souhrn
2.7	Klinický souhrn
3.	Modul 3: Chemické, farmaceutické a biologické informace o léčivých přípravcích obsahujících chemické a/nebo biologické účinné látky
3.1	Formát a úprava
3.2	Obsah: základní zásady a požadavky
3.2.1	Účinná látka či účinné látky
3.2.1.1	Obecné informace a informace týkající se výchozích materiálů a surovin
3.2.1.2	Výrobní proces účinné látky či účinných látek
3.2.1.3	Charakterizace účinné látky či účinných látek
3.2.1.4	Kontrola účinné látky či účinných látek
3.2.1.5	Referenční standardy nebo materiály
3.2.1.6	Vnitřní obal účinné látky a systém jeho uzavření
3.2.1.7	Stabilita účinné látky či účinných látek
3.2.2	Konečný léčivý přípravek
3.2.2.1	Popis a složení konečného léčivého přípravku
3.2.2.2	Farmaceutický vývoj
3.2.2.3	Výrobní proces konečného léčivého přípravku
3.2.2.4	Kontrola pomocných látek
3.2.2.5	Kontrola konečného léčivého přípravku
3.2.2.6	Referenční standardy nebo materiály
3.2.2.7	Vnitřní obal konečného léčivého přípravku a systém jeho uzavření
3.2.2.8	Stabilita konečného léčivého přípravku
4.	Modul 4: Neklinické zprávy
4.1	Formát a úprava
4.2	Obsah: základní zásady a požadavky
4.2.1	Farmakologie
4.2.2	Farmakokinetika
4.2.3	Toxikologie
5.	Modul 5: Zprávy o klinických studiích
5.1	Formát a úprava
5.2	Obsah: základní zásady a požadavky
5.2.1	Zprávy o biofarmaceutických studiích
5.2.2	Zprávy o studiích týkajících se farmakokinetiky využívajících lidské biomateriály
5.2.3	Zprávy o farmakokinetických studiích u lidí
5.2.4	Zprávy o farmakodynamických studiích u lidí
5.2.5	Zprávy o studiích účinnosti a bezpečnosti
5.2.5.1	Zprávy o kontrolovaných klinických studiích týkajících se deklarované indikace
5.2.5.2	Zprávy o nekontrolovaných klinických studiích, zprávy o analýzách údajů z více než jedné studie a další zprávy o klinických studiích
5.2.6	Zprávy o poregistrační zkušenosti
5.2.7	Formuláře záznamů a výčty údajů o jednotlivých pacientech
Část II:	Zvláštní registrační dokumentace a požadavky
1.	Dobře zavedené léčebné použití
2.	V zásadě podobné léčivé přípravky
3.	Doplňující údaje požadované ve zvláštních situacích
4.	Podobné biologické léčivé přípravky
5.	Léčivé přípravky s fixní kombinací
6.	Dokumentace předkládaná s žádostmi za výjimečných okolností
7.	Kombinované žádosti o registraci
Část III:	Zvláštní léčivé přípravky
1.	Biologické léčivé přípravky
1.1	Léčivé přípravky pocházející z plazmy
1.2	Vakcíny
2.	Radiofarmaka a prekurzory
2.1	Radiofarmaka
2.2	Prekurzory radiofarmak pro účely radioaktivního značení
3.	Homeopatické léčivé přípravky
4.	Rostlinné léčivé přípravky
5.	Léčivé přípravky pro vzácná onemocnění
Část IV:	Léčivé přípravky pro moderní terapii
1.	Léčivé přípravky pro genovou terapii (lidské a xenogenní)
1.1	Rozmanitost léčivých přípravků pro genovou terapii
1.2	Zvláštní požadavky týkající se modulu 3
2.	Léčivé přípravky pro somato-buněčnou terapii (lidské a xenogenní)
3.	Zvláštní požadavky pro léčivé přípravky pro genovou terapii a somato-buněčnou terapii (lidské a xenogenní) týkající se modulu 4 a 5
3.1	Modul 4
3.2	Modul 5
3.2.1	Studie farmakologie a účinnosti u lidí
3.2.2	Bezpečnost
4.	Zvláštní prohlášení k léčivým přípravkům pro xenotransplantace

Směrnice	Lhůta pro provedení
Směrnice 65/65/EHS	31. prosinec 1966
Směrnice 66/454/EHS	–
Směrnice 75/318/EHS	21. listopad 1976
Směrnice 75/319/EHS	21. listopad 1976
Směrnice 78/420/EHS	–
Směrnice 83/570/EHS	31. říjen 1985
Směrnice 87/19/EHS	1. červenec 1987
Směrnice 87/21/EHS	1. červenec 1987 1. leden 1992 (1)
Směrnice 89/341/EHS	1. leden 1992
Směrnice 89/342/EHS	1. leden 1992
Směrnice 89/343/EHS	1. leden 1992
Směrnice 89/381/EHS	1. leden 1992
Směrnice 91/507/EHS	1. leden 1992 (2) 1. leden 1995 (3)
Směrnice 92/25/EHS	1. leden 1993
Směrnice 92/26/EHS	1. leden 1993
Směrnice 92/27/EHS	1. leden 1993
Směrnice 92/28/EHS	1. leden 1993
Směrnice 92/73/EHS	31. prosinec 1993
Směrnice 93/39/EHS	1. leden 1995 (4) 1. leden 1998 (5)
Směrnice 1999/82/ES	1. leden 2000
Směrnice 1999/83/ES	1. březen 2000
Směrnice 2000/38/ES	5. prosinec 2001
(1) Lhůta pro provedení platná pro Řecko, Španělsko a Portugalsko. (2) Kromě oddílu A bodu 3.3 v části II přílohy. (3) Lhůta pro provedení platná pro oddíl A bod 3.3 v části II přílohy. (4) Kromě čl. 1 odst. 6. (5) Lhůta pro provedení platná pro čl. 1 odst. 7.