ZPRÁVA KOMISE EVROPSKÉMU PARLAMENTU A RADĚ v souladu s článkem 25 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 o léčivých přípravcích pro moderní terapii a o změně směrnice 2001/83/ES a nařízení (ES) č. 726/2004 /* COM/2014/0188 final */
ZPRÁVA KOMISE EVROPSKÉMU PARLAMENTU A
RADĚ v souladu s článkem 25
nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 o léčivých
přípravcích pro moderní terapii a o změně směrnice 2001/83/ES a nařízení (ES)
č. 726/2004 (Text s významem pro EHP) 1. Úvod Vědecký pokrok přinesl nový druh léčivých
přípravků založených na genové terapii, somatobuněčné terapii nebo tkáňovém
inženýrství. Za účelem vytvoření společného rámce pro registraci tzv. léčivých
přípravků pro moderní terapii (dále jen „LPMT“) bylo v roce 2007 přijato
nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 o léčivých
přípravcích pro moderní terapii (dále jen „nařízení o LPMT“)[1]. Účelem nařízení o LPMT bylo zajistit vysoký stupeň
ochrany lidského zdraví a volný pohyb LPMT v Evropské unii. Základním
kamenem nařízení je povinnost získat před uvedením LPMT na trh registraci.
Registraci lze udělit, pouze pokud je na základě vědeckého hodnocení profilu jakosti,
účinnosti a bezpečnosti prokázáno, že přínosy přípravku převáží nad jeho riziky.
Žádost o registraci musí být předložena Evropské agentuře pro léčivé přípravky
(dále jen „agentura“) a konečné rozhodnutí činí Komise. Tento postup zajišťuje,
že hodnocení přípravků provede specializovaný orgán (Výbor pro moderní terapie)
a registrace bude platná ve všech členských státech Evropské unie. Nařízení o LPMT dává agentuře pravomoc udělovat
vědecká doporučení, zda lze daný přípravek považovat za LPMT (dále jen „klasifikace“).
Mimoto poskytlo nový nástroj, tzv. proces certifikace, vytvořený jako pobídka pro
malé a střední podniky (dále jen „MSP“), které se podílely na počátečních fázích
vývoje LPMT, neměly však dostatečné finanční prostředky na provedení klinických
hodnocení. Zejména se očekávalo, že certifikace osvědčující soulad jakostních a
preklinických aspektů vývoje přípravku s příslušnými regulatorními
požadavky pomůže MSP přilákat kapitál a usnadní převod výzkumných činností na subjekty
schopné uvést léčivé přípravky na trh. Nařízení o LPMT je použitelné od 30. prosince
2008. Pro LPMT, které byly v době přijetí nařízení již uvedeny na trh EU,
však bylo stanoveno přechodné období. Konkrétně genová terapie a somatobuněčná
terapie musely splňovat požadavky plynoucí z nařízení do 30. prosince
2011 a pro přípravky tkáňového inženýrství byla lhůta pro splnění týchž požadavků
stanovena na 30. prosinec 2012. Prostřednictvím této zprávy, vypracované v souladu
s článkem 25 nařízení o LPMT, Komise hodnotí situaci LPMT v Evropské
unii a analyzuje dopad nařízení na moderní terapie. Zpráva zohledňuje výsledek veřejné
konzultace týkající se uplatňování nařízení o LPMT, kterou uspořádaly útvary
Komise (dále jen „veřejná konzultace“)[2]. 2. Výzkum a vývoj moderních
terapií v EU: Současná situace V oblasti výzkumu moderních terapií v EU
dochází k významnému pokroku. Konkrétně v období let 2004–2010 bylo
do databáze EudraCT[3]
nahlášeno 250 různých LPMT. Většinu výzkumu moderních terapií provádí malé
společnosti a subjekty, které fungují na neziskovém základě. Téměř 70 % zadavatelů
klinických hodnocení LPMT uvedených v databázi EudraCT jsou tudíž neziskové
organizace nebo MSP, zatímco velké farmaceutické společnosti představují méně
než 2 % všech zadavatelů. Stejně tak předkládají MSP většinu žádostí o
vědecké posouzení adresovaných Výboru pro moderní terapie (viz oddíl 3.5). Přenos výsledků výzkumných činností do léčivých
přípravků dostupných pacientům je všeobecným problémem. Pouze malá část molekul
zkoumaných jako možné léčivé přípravky nakonec získá registraci. Většina
zkoumaných molekul se nedostane ani do fáze zkoušení na lidech, a to
z celé řady důvodů (např. není potvrzena předpokládaná aktivita molekuly či
mechanismus účinku nebo preklinické studie prokážou nepřijatelnost
bezpečnostního profilu). Kromě toho se odhaduje, že registraci získá v průměru
méně než čtvrtina molekul, které jsou testovány v klinických hodnoceních.
Cesta od nalezení účinné látky k registraci léčivého přípravku může běžně
trvat více než deset let. Kvůli zvláštním charakteristickým rysům moderních
terapií se subjekty vyvíjející LPMT potýkají s dalšími obtížemi. Například
různorodost zdrojových materiálů ztěžuje prokazování homogennosti přípravku. Podobně
malé velikosti šarží, které jsou obvykle dostupné, a jejich krátká doba
použitelnosti (v rozmezí od několika hodin po několik dní) mohou znemožnit rozsáhlejší
testování. Kromě toho nemusí být vždy proveditelné provádění randomizovaných
kontrolovaných klinických hodnocení, například pokud podání přípravku vyžaduje
chirurgický zákrok (tj. většina přípravků tkáňového inženýrství) nebo když
není dostupná žádná alternativní léčba. Mimoto vývoji LPMT dále brání skutečnost, že subjekty
provádějící výzkum obvykle nemají dostatečné finanční prostředky a odborné znalosti
v oblasti regulace, které by je úspěšně provedly postupy udělování
registrace. Tato nejistota následně odrazuje investory od poskytování
finančních prostředků. 3. Přehled uplatňování nařízení
o LPMT v období od 1. ledna 2009 do 30. června 2013 Nařízení o LPMT bylo důležitým krokem
k ochraně pacientů před vědecky nepodloženou léčbou. Mimoto nařízení o LPMT
vytvořilo společný rámec pro hodnocení moderních terapií v Evropské unii. Stále se nacházíme v počátcích vývoje
moderních terapií, přičemž pouze čtyřem LPMT byla udělena registraci. Mnohem
větší aktivita Výboru pro moderní terapie v oblasti vědeckého poradenství a
klasifikace spolu s vysokým počtem klinických hodnocení zahrnujících LPMT jsou
nicméně signálem dynamicky se rozvíjejícího odvětví výzkumu. 3.1. Specializovaný subjekt a
upravený regulatorní rámec Hlavním milníkem v provádění nařízení o LPMT
bylo založení Výboru pro moderní terapie, jak stanovuje článek 20 nařízení.
Tento výbor sdružuje jedny z nejlepších odborníků v Evropské unii na
hodnocení jakosti, bezpečnosti a účinnosti LPMT. Jeho první zasedání se konalo
v lednu 2009. V listopadu 2010 byla navíc vytvořena skupina pro spolupráci
mezi Výborem pro moderní terapie a oznámenými subjekty pro oblast
zdravotnických prostředků jakožto poradní skupina Výboru pro moderní terapie
pro kombinované LPMT[4]. Nařízením o LPMT byla Komise zmocněna schvalovat
zvláštní požadavky týkající se obsahu žádostí o udělení registrace, správné
výrobní praxe, správné klinické praxe a sledovatelnosti LPMT. Změnou části IV
přílohy směrnice 2001/83/ES přijatou dne 14. září 2009 došlo k úpravě
některých požadavků, co se týče obsahu žádostí o udělení registrace LPMT[5]. Dále od 31. ledna
2013 platí revidované pokyny pro správnou výrobní praxi obsahující zvláštní
úpravy pro LPMT[6].
Stále se však čeká na schválení zvláštních požadavků týkajících se správné
klinické praxe a sledovatelnosti, jelikož bylo pro lepší porozumění druhu
požadovaných úprav považováno za nutné získat další zkušenosti[7]. Zvláštní ustanovení, jimiž se řídí proces
certifikace, byla přijata nařízením Komise (ES) č. 668/2009 ze dne
24. července 2009[8]. 3.2. Registrace Do 30. června 2013 bylo agentuře předloženo
deset žádostí o udělení registrace LPMT. Pět z nich se týkalo přípravků,
které již byly uvedeny na trh EU. Z těchto deseti žádostí o udělení registrace
čtyři úspěšně dokončily potřebný postup a Komise jim udělila registraci. Jedná
se o tyto přípravky: - ChondroCelect,
přípravek tkáňového inženýrství používaný u dospělých k opravě poškození
kolenní chrupavky způsobeného jednotlivou lézí chrupavky femorálního kondylu
kolene[9], - Glybera,
léčivý přípravek pro genovou terapii, který je indikován u dospělých pacientů
s diagnózou familiárního deficitu lipoproteinové lipázy (LPLD) a s výskytem
závažné pankreatitidy nebo mnohočetných epizod pankreatitidy navzdory omezení
příjmu tuků v potravě[10], - MACI,
kombinovaný LPMT indikovaný k reparaci symptomatických hlubokých defektů
chrupavky kolene (stupeň III a IV na modifikované Outerbridgově stupnici) o
rozměru 3–20 cm2 u
dospělých pacientů se zralým skeletem[11], - Provenge,
léčivý přípravek autologní somatické buněčné terapie indikovaný k léčbě
asymptomatického nebo minimálně symptomatického kastračně rezistentního
metastazujícího karcinomu prostaty (bez viscerálních metastáz) u dospělých
mužů, u nichž zatím není klinicky indikována chemoterapie[12]. Naproti tomu čtyři žádosti o udělení registrace
byly neúspěšné. Jedna z těchto žádostí se vztahovala na přípravek, který
již byl uveden na trh před tím, než nařízení o LPMT vstoupilo v platnost. Ke dni 30. června 2013 procházely dvě žádosti
o udělení registrace hodnocením Výboru pro moderní terapie. 3.3. Klasifikace Do 30. června 2013 obdržel Výbor pro moderní
terapie 87 žádostí a vydal 81 doporučení ohledně klasifikace[13]. Téměř polovina všech
došlých žádostí pocházela od MSP a dalších 15 % žádostí z neziskového
sektoru. Žádosti o klasifikaci předložené velkými farmaceutickými společnostmi
představovaly přibližně 5 % z celkového počtu všech žádostí. 3.4. Certifikace Do 30. června 2013 byly agentuře předloženy
pouze tři žádosti o certifikaci. Dvě z nich se týkaly výhradně údajů o
jakosti a třetí žádost se vztahovala na údaje o jakosti a neklinické údaje. Výbor
pro moderní terapie udělil certifikaci ve všech třech případech. 3.5. Vědecké poradenství Do 30. června 2013 poskytla agentura vědecké
poradenství v 93 případech týkajících se LPMT; poradenství se vztahovalo na
65 různých přípravků. Více než 60 % žádostí o vědecké poradenství předložily
MSP a dalších 6 % akademická obec. Žádosti od velkých farmaceutických
společností představovaly méně než 10 % všech žádostí. Je navíc známo, že sedm z deseti žadatelů o udělení
registrace nejprve požádalo o poskytnutí vědeckého poradenství. 4. Analýza Přínos nařízení o LPMT pro veřejné zdraví by mohl
být poměřován dvěma parametry: 1) mírou, do jaké se nové LPMT staly dostupnými
v EU, a 2) mírou, do jaké jsou schválené LPMT účinné a bezpečné. Ačkoli nic nenasvědčuje tomu, že by požadavky
stanovené nařízením o LPMT nebyly dostatečně důkladné pro zajištění náležitého profilu
jakosti, účinnosti a bezpečnosti schválených přípravků, je třeba je zvážit, zda
nedochází k oslabování vysokého stupně ochrany veřejného zdraví, jehož
dosažení bylo cílem nařízení, uváděním přípravků vykazujících charakteristiky
LPMT na trh mimo rámec nařízení o LPMT (např. podle regulatorního rámce
platného pro tkáně a buňky, zdravotnické prostředky aj.). Navíc je třeba zvážit, zda existuje prostor pro
usnadnění dostupnosti většího množství LPMT pacientům. 4.1. Dopad LPMT na dostupnost
stávajících LPMT 4.1.1 Moderní terapie dostupné v EU před zavedením nařízení o
LPMT Bylo složité získat přesné číselné údaje o počtu
léčivých přípravků pro moderní terapii, které byly na trhu EU před tím, než
vstoupilo v platnost nařízení o LPMT. Částečně to lze vysvětlit potížemi
spojenými se samotným uplatňováním definice „LPMT“ (viz oddíl 4.3). Členské státy nahlásily 31 LPMT legálně
prodávaných na trhu EU před vstupem nařízení o LPMT v platnost[14]. Na toto číslo je
třeba pohlížet s obezřetností, jelikož na jedné straně mohlo jeden
přípravek nahlásit více členských států a na straně druhé ne všechny členské
státy musely tuto informaci uvést. Ani u členských států, které tyto informace
poskytly, nelze vyloučit, že nahlášené číselné údaje jsou neúplné, jelikož
některé přípravky mohly být uvedeny na trh jako tkáňové/buněčné přípravky či
zdravotnické prostředky, ačkoli by mohly spadat do definice LPMT. Je třeba poznamenat, že řada členských států
uvedla, že před vstupem nařízení o LPMT v platnost nebyly na jejich území
dostupné žádné LPMT, což bylo častějším případem v menších členských
státech. 4.1.2 Moderní terapie po vstupu nařízení o LPMT v platnost Nízký počet žádostí o udělení registrace
obdržených agenturou (viz oddíl 3.2) ukazuje, že významný počet subjektů
vyvíjejících LPMT, které byly uvedeny na trh před vstupem nařízení o LPMT
v platnost, nepožádal o udělení registrace. Podle údajů poskytnutých členskými státy bylo do dubna
2012 uděleno přibližně 60 výjimek z povinnosti získat registraci před
uvedením moderních terapií na trh[15].
Výjimky byly uděleny na základě čl. 3 odst. 7 směrnice 2001/83/ES (tzv. „nemocniční
výjimka“) a dalších ustanovení směrnice, zejména článku 5[16]. Z toho vyplývá, že dopady vstupu v platnost
nařízení o LPMT na dostupnost dříve dostupných způsobů léčby je obtížné
prokázat v praxi. Na jedné straně se nadále používá významný počet
stávajících LPMT bez registrace na základě výjimek udělených členskými státy („nemocniční
výjimka“ a podobně). Na straně druhé většina LPMT, které členské státy nahlásily
jako přípravky uvedené na jejich trh před vstupem v platnost nařízení o LPMT,
byly přípravky obsahující chondrocyty (16 z 31). Jelikož registrace udělená
podle nařízení o LPMT platí ve všech členských státech, a s ohledem na
skutečnost, že ve dvou případech byla registrace udělena přípravkům obsahujícím
chondrocyty, mohlo uplatňování nařízení o LPMT skutečně vést k většímu
pokrytí území EU těmito přípravky. 4.2. Nemocniční výjimka Nařízení o LPMT dává členským státům pravomoc povolovat
používání LPMT vyrobených na objednávku nestandardním způsobem bez registrace
za předpokladu, že je přípravek používán pro konkrétní pacienty v nemocnici
a na odbornou odpovědnost lékaře[17].
Tzv. nemocniční výjimka vyžaduje uplatňování stejných vnitrostátních předpisů
týkajících se jakosti, sledovatelnosti a farmakovigilance jako na schválené
léčivé přípravky. Nemocniční výjimka umožňuje pacientům obdržet LPMT
za kontrolovaných podmínek v případech, kdy není dostupný žádný schválený
léčivý přípravek. Kromě toho usnadňuje výzkum a vývoj moderních terapií
prováděné neziskovými organizacemi (jako je akademická obec a nemocnice) a může
být cenným nástrojem pro získávání informací před požádáním o registraci. Zkušenosti nabyté od vstupu nařízení
v platnost nicméně ukazují na existenci rizika, že příliš rozsáhlé
používání nemocniční výjimky může odrazovat od předkládání žádostí o
registraci. LPMT s registrací mají vyšší náklady na vývoj a udržovací
činnost než LPMT, které jsou dostupné na základě nemocniční výjimky, jelikož na
registraci se vážou přísnější požadavky na poskytování údajů a povinnosti po
uvedení na trh. Subjekty zabývající se vývojem těchto přípravků, které požádají
o registraci, jsou proto v konkurenční nevýhodě oproti těm, které uvádějí své
přípravky na trh na základě nemocniční výjimky. Pokud by se nemocniční výjimka stala běžným způsobem,
jak na trh uvádět moderní terapie, mělo by to zničující důsledky pro veřejné
zdraví. Zaprvé klinická hodnocení zůstávají hlavním prostředkem, jak získat
spolehlivé informace o profilu účinnosti a bezpečnosti léčivého přípravku, a
systematické podávání komplexních léčivých přípravků, u nichž nebyla provedena
odpovídající klinická hodnocení, by mohlo pacienty vystavit riziku. Zadruhé by
byl vážně oslaben sběr údajů o účinnosti a bezpečnosti léčby, neboť každé zdravotnické
zařízení by generovalo informace pouze o malém počtu pacientů a nedocházelo by
k předávání informací orgánům jiného členského státu, kde může být stejný
typ přípravku na základě nemocniční výjimky rovněž používán. Navíc by léčba
nebyla dostupná všem pacientům v EU. Je proto nezbytné nalézt rovnováhu mezi potřebou
zajistit, aby LPMT byly dostupné pacientům pouze na základě náležitého prokázání
jejich jakosti, účinnosti a bezpečnosti, a potřebou usnadnit včasný přístup
k novým způsobům léčby u dosud neřešitelných zdravotních problémů. Za znepokojivou byla při veřejné konzultaci
označena rovněž chybějící harmonizace, pokud jde o podmínky stanovené členskými
státy pro uplatňování výjimky. Způsob používání této výjimky se napříč
členskými státy liší částečně kvůli různým přístupům k významu pojmu „nestandardně“.
Například zatímco v některých členských státech, kde je maximální počet
pacientů pevně stanoven, je pojem „nestandardně“ vykládán velmi úzce,
v jiných omezení neexistují a výjimka se uplatňuje případ od případu. Ujasnění podmínek, za nichž je nemocniční výjimka
možná, a souvisejících požadavků by přispělo ke zlepšení fungování vnitřního
trhu moderních terapií. V této souvislosti by měly být odpovídajícím
způsobem posouzeny výsledky předkládané zdravotnickými zařízeními, zejména
výsledky negativní, aby pacienti nebyli zbytečně vystavování nebezpečné či neúčinné
léčbě. Mezi další otázky, kterým by prospělo podrobnější vyjasnění,
patří: - role dalších ustanovení směrnice 2001/83/ES o
odchylce (zejména čl. 5 odst. 1 této směrnice), než je nemocniční výjimka,
v souvislosti s LPMT, a - role údajů získaných díky používání přípravku na
základě nemocniční výjimky ve vztahu k žádosti o udělení registrace. 4.3. Oblast působnosti nařízení a
klasifikace LPMT 4.3.1. Oblast působnosti nařízení o LPMT Za LPMT jsou považovány tři druhy léčivých
přípravků: přípravky pro genovou terapii, přípravky pro somatobuněčnou terapii
a přípravky tkáňového inženýrství. Hodnocení, zda přípravek spadá do některé
z těchto kategorií, může zahrnovat komplexní vědecké posudky. Zejména může
být složité najít odpověď na otázku, zda má být manipulace s živým
materiálem považována za zásadní. Problémy mohou nastat rovněž u otázky, zda mají
buňky či tkáně plnit tutéž funkci u dárce i u příjemce (např. kostní dřeň). Zkušenosti s uplatňováním definic různých
kategorií LPMT ze strany Výboru pro moderní terapie ukazují, že některé aspekty
definice by mohly být dále vyjasněny, aby právní definice lépe odpovídaly
základní vědecké realitě. Kromě toho je v moderních terapiích coby oblasti,
ve které dochází k rychlému vědeckému pokroku, zapotřebí definice
přípravků pro genovou terapii a somatobuněčnou terapii a přípravků tkáňového
inženýrství neustále revidovat. Objevují se nové inovativní přípravky, které
nejsou jasně podchyceny stávajícími ustanoveními. Například vývoj
zdravotnických prostředků, které umožňují sběr buněk či tkání, jejich
zpracování v uzavřeném prostředí a zpětné zavedení dárci v rámci téže
procedury, vzbuzuje otázky, jak by tato léčba měla být regulována (zejména
v případě nehomologního použití). 4.3.2. Klasifikace Rostoucí počet inovativních biologických přípravků
vykazuje charakteristické rysy, na jejichž základě by mohly spadat do různých
regulatorních režimů (např. léčivé přípravky, zdravotnické prostředky, kosmetické
přípravky nebo tkáně a buňky). Jednoznačný výklad režimu vztahujícího se na
nové přípravky je zásadní pro dosažení odpovídajícího stupně ochrany veřejného
zdraví. Výzkumné subjekty navíc musí jednoznačně rozumět regulatornímu rámci,
který bude uplatňován na jejich přípravky, aby mohly proces vývoje uzpůsobit
příslušným požadavkům. Byly nicméně zaznamenány případy, kdy příslušné
orgány členských států došly k rozdílným závěrům ohledně toho, zda
přípravek považovat za LPMT či nikoli. Rozdíly v klasifikaci LPMT, které v rámci
EU existují, byly označeny za znepokojivé rovněž při veřejné konzultaci uspořádané
útvary Komise při přípravě této zprávy. Možnost, že by se na stejný přípravek mohly v rámci
EU vztahovat různé požadavky, znamená, že stupeň ochrany veřejného zdraví by se
lišil podle místa bydliště pacienta. Skutečnost, že tentýž přípravek může být uváděn
na trh na základě odlišných regulatorních režimů, je nejen nežádoucí
z hlediska veřejného zdraví, ale rovněž oslabuje pobídky k vývoji LPMT.
Nejistota ohledně tržního potenciálu přípravku v první řadě odrazuje
investice. Zadruhé, rozdílná klasifikace stejného přípravku narušuje hospodářskou
soutěž mezi subjekty zabývajícími se vývojem LPMT. A za poslední, uplatňování
různých regulatorních požadavků v rámci EU brání volnému pohybu těchto
přípravků. Nařízení o LPMT ukládá agentuře povinnost
poskytovat vědecká doporučení týkající se klasifikací v oblasti moderní
terapie. Poradenství je poskytováno bezplatně a není závazné. Klasifikační mechanismus stanovený nařízením LPMT
ukázal dvě silné stránky. První z nich je, že centralizované hodnocení
zajišťuje jednotné hledisko pro celou EU a poskytuje jistotu. Druhou je
skutečnost, že služba je poskytována bezplatně, což podněcuje malé společnosti
k využívání tohoto mechanismu (viz oddíl 3.3). Podle názoru Komise se
jedná o pozitivní výsledek, jelikož může pomoci zajistit, aby byl proces vývoje
těchto přípravků od počátku veden způsobem, který maximalizuje možnost získat
registraci. Stávající klasifikační mechanismus však vykazuje také
slabé stránky. Zaprvé, závěr Výboru pro moderní terapie ohledně označení
přípravku za LPMT nemusí vývojový subjekt vzít v potaz a může se rozhodnout
uvést přípravek na trh bez poskytnutí údajů o účinnosti a bezpečnosti nebo bez
splnění požadavků na jakost a farmakovigilanci, které jsou pro léčivé přípravky
příznačné. Dalším omezením stávajícího systému je skutečnost, že příslušné
orgány členských států nemají možnost vyžádat si stanovisko Výboru pro moderní
terapie, jsou-li postaveny před otázku, zda by měl být daný přípravek považován
za LPMT. 4.4. Požadavky na udělení
registrace LPMT 4.4.1. Obecné poznámky Nařízení o LPMT vychází z postupů, koncepcí a
požadavků stanovených pro chemické léčivé přípravky. LPMT však mají velmi
odlišné charakteristiky. Navíc na rozdíl od chemických léčivých přípravků je
výzkum v oblasti moderních terapií veden převážně akademickou obcí,
neziskovými organizacemi a MSP, které mají pouze omezené finanční zdroje a
často nedokážou splnit požadavky regulatorního systému, který se na léčivé
přípravky vztahuje. Směrnice Komise 2009/120/ES stanoví upravené
požadavky, pokud jde o informace, které musí žadatelé poskytnout při
předkládání žádosti o udělení registrace LPMT. Počítá také s možností stanovovat úroveň jakosti a neklinické i klinické údaje na základě
analýzy rizik. Veřejná konzultace však ukazuje, že podle
všeobecného vnímání by měla být uplatňována větší pružnost, zejména
v oblasti jakosti, a to s cílem zajistit, aby požadavky vztahující se
na žádosti o udělení registrace náležitě zohledňovaly vědecký pokrok a zvláštní
charakteristiky LPMT. Tento názor sdíleli účastníci veřejné konzultace
zastupující průmysl, pacienty, nemocnice, akademickou obec i neziskové
organizace. Vedle možných konkrétních úprav požadavků
týkajících se údajů o jakosti nebo účinnosti/bezpečnosti bylo navrženo, aby byly
za účelem „nastartování“ používání moderních terapií prozkoumány alternativní
přístupy ke snížení regulačních nákladů. Několik účastníků veřejné konzultace
navrhlo, aby se registrace udělovala na základě omezeného množství údajů pro
použití za omezených podmínek, zejména v případech zatím neřešitelných zdravotních
problémů. Získané údaje o použití za omezených podmínek by bylo možné následně využít
k rozšíření registrace tak, že by se z ní stala standardní registrace. 4.4.2. Autologní LPMT V případě autologních přípravků jsou
buňky/tkáně získány od pacienta, následně jsou ošetřeny či rozšířeny a
v konečné fázi zavedeny zpět stejnému pacientovi. Počáteční materiál (tj.
buňky/tkáně) je u každého pacienta odlišný a v důsledku toho má výrobní
proces těchto přípravků oproti jiným léčivým přípravkům zvláštní rysy. Všechny autologní přípravky však při své výrobě
nenarážejí na tytéž problémy. V tomto ohledu je vhodné rozlišovat dva různé
postupy. Na jedné straně existují autologní přípravky, u kterých se buňky/tkáně
pacienta předávají farmaceutické společnosti a konečný léčivý přípravek je dodán
zpět do nemocnice, kde je implantován či nitrožilně podán stejnému pacientovi. Příkladem
takovýchto autologních LPMT jsou ChondroCelect, MACI a Provenge, které získaly
centralizovanou registraci. Na druhé straně existují případy, kdy se buňky/tkáně
pacienta před jejich zpětným zavedením stejnému pacientovi zpracovávají
v nemocnici (např. prostřednictvím zdravotnických prostředků vyvinutých
pro oddělování a zpracovávání buněk). Při veřejné konzultaci někteří účastníci uvedli,
že na autologní LPMT by se neměly vztahovat právní předpisy pro léčivé
přípravky. Ačkoli by tento přístup snížil náklady na vývoj spojený s používáním
těchto přípravků, Komise je toho názoru, že nutnost zajistit odpovídající
stupeň ochrany veřejného zdraví by měla převážit nad ekonomickými úvahami. Uplatňování stejných právních předpisů na tyto
přípravky jako na léčivé přípravky zajišťuje, že poměr jejich rizik a přínosů
označí za pozitivní nezávislý a vysoce specializovaný subjekt, že pacienti budou
po lékařském zákroku sledováni a že se zdravotnický personál bude moci seznámit
s trvalými účinky léčby (co se týče nejen bezpečnosti, ale také účinnosti). Je však důležité, aby požadavky vztahující se na
autologní přípravky byly úměrné a uzpůsobené jejich zvláštním charakteristickým
rysům. Vyžadovat, aby autologní přípravky, které jsou před podáním pacientovi
vyráběny v nemocnici, procházely stejnou kontrolou jakosti a splňovaly
tytéž požadavky na výrobu jako standardizované chemické léčivé přípravky, by bránilo
vývoji těchto způsobů léčby v praxi, jelikož by pro každou jednotlivou
léčbu byl vyžadován certifikát osvědčující propuštění šarže a pro každou
nemocnici by byla nutná samostatná výrobní licence. 4.4.3. Kombinované LPMT Kombinovaným LPMT je takový LPMT, který obsahuje
životaschopné buňky či tkáně a zahrnuje jeden či více zdravotnických prostředků
jako nedílnou součást přípravku. LPMT obsahující takovýto prostředek, avšak bez
životaschopných buněk či tkání, je také kombinovaným LPMT, pokud působení
buněk/tkání na lidské tělo předchází působení tohoto prostředku. Podle stávajících pravidel provádí konečné vědecké
hodnocení kombinovaného LPMT Výbor pro moderní technologie. Co se však týče
zdravotnického prostředku, musí se agentura spoléhat na hodnocení oznámených
subjektů (je-li dostupné). Pokud oznámené subjekty hodnocení neposkytnou, musí
se agentura v zásadě obrátit na některý z nich za účelem konzultace,
pokud to Výbor pro moderní terapie neoznačí za zbytečné. Veřejná konzultace ukázala, že samostatné
hodnocení zdravotnického prostředku a léčivého přípravku je obecně považováno
za nadbytečnou zátěž tehdy, kdy zdravotnický prostředek není prodáván
samostatně. Proto získala silnou podporu zásada jediného hodnocení (prováděného
Výborem pro moderní terapie) v případě LPMT, u kterých je zdravotnický
prostředek nedílnou součástí přípravku (tj. všech kombinovaných LPMT). Kromě
toho veřejná konzultace ukázala, že účastníci mají potíže porozumět
v praxi interakci mezi agenturou a oznámenými subjekty. Bylo rovněž zjištěno riziko, že současný rámec podněcuje
subjekty zabývající se vývojem k používání zdravotnických prostředků,
které již získaly licenci (i pokud se jejich použití liší od zamýšleného
použití v kombinovaném LPMT) namísto toho, aby vyvíjely nové, lépe zacílené
zdravotnické prostředky. Tento přístup může být podporován dojmem, že výběr
zdravotnického prostředku s označením CE usnadní regulatorní postup. 4.5. Postup udělování registrace Nařízení o LPMT požaduje, aby žádosti o udělení
registrace pro moderní terapie byly předkládány agentuře. Na jejich vědeckém
hodnocení se podílí až pět výborů. Konkrétně: i) Výbor
pro moderní terapie hodnotí žádost o udělení registrace a předkládá své
stanovisko Výboru pro humánní léčivé přípravky; ii) Výbor
pro humánní léčivé přípravky přijímá stanoviska, která předává Komisi; iii) Farmakovigilanční
výbor pro posuzování rizik léčiv poskytuje Výboru pro humánní léčivé přípravky doporučení
v záležitostech farmakovigilance; iv) Pediatrický
výbor se zabývá aspekty souvisejícími s povinnostmi danými nařízením
Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006[18];
a v) Výbor
pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění poskytuje Komisi vědecká stanoviska
týkající se aspektů spojených s uplatňováním pobídek k vývoji
léčivých přípravků pro vzácná onemocnění (tento výbor je do postupu hodnocení zapojen
pouze tehdy, pokud žadatel požaduje udělení statusu léčivého přípravku pro
vzácná onemocnění). Stávající postup udělování registrace se ukázal
být složitým pro řízení v praxi a náročným pro potenciální žadatele, kteří
jsou obvykle subjekty bez dostatečných zkušeností v oblasti
centralizovaného postupu udělování registrace. V tomto ohledu veřejná
konzultace ukázala, že postup vyhodnocování LPMT agenturou je vnímán jako
příliš těžkopádný, zejména pro MSP a neziskové organizace. Celkově vzato zkušenosti získané od vstupu nařízení
o LPMT v platnost ukazují, že existuje prostor pro zefektivnění postupu
hodnocení LPMT. Zjednodušení tohoto postupu by nejenže mělo být přínosem pro
případné žadatele, ale rovněž by mělo zajistit, že hodnocení těchto komplexních
přípravků bude důkladné a že bude jasně vymezena odpovědnost v rámci
agentury. 4.6. Certifikace Certifikace jakosti a neklinických údajů udělovaná
agenturou byla novým nástrojem, který měl pomoci MSP přilákat investice / získat
příjmy na vývoj LPMT. Obdobně jako u slev uplatňovaných v případě vědeckého
poradenství snížila agentura o 90 % poplatek za žádosti o udělení
certifikace předložené MSP[19]. Velmi nízký počet předložených žádostí o udělení
certifikace je nicméně neuspokojivým výsledkem. Slabé využívání procesu certifikace
lze zčásti vysvětlit vyloučením nekomerčních subjektů ze systému certifikace.
Rozšíření kategorie žadatelů, kteří by mohli žádat o udělení certifikace, by
tak mohlo pomoci význam tohoto nástroje zvýšit. Kromě toho výsledek veřejné konzultace a šetření
uskutečněného agenturou EMA[20]
naznačují, že hodnota certifikace by mohla vzrůst, pokud by došlo
k určitým změnám, jako je vyjasnění souvislosti mezi certifikací a
postupem udělování registrace nebo rozšíření systému certifikace tak, aby
pokrýval i další části dokumentace (tj. klinické aspekty). 4.7. Vědecké poradenství Včasné navázání kontaktů mezi subjekty vyvíjejícími
LPMT a příslušnými orgány je důležité proto, aby činnosti spojené
s vývojem byly plánovány co možná nejlepším způsobem a pravděpodobnost
získat registraci tak byla co největší. Pro subjekty zabývající se vývojem, jež
nejsou s postupy udělování registrace dostatečně obeznámeny, je mimořádně
důležité porozumět požadavkům, které jsou nezbytné pro prokázání účinnosti a
bezpečnosti přípravku, již v počáteční fázi vývoje. Jako pobídka pro subjekty vyvíjející LPMT, aby o
vývoji svých přípravků diskutovaly s agenturou, byla nařízením o LPMT
poskytnuta výrazná sleva z poplatku za žádost o vědecké poradenství. Sleva
činí až 90 % v případě MSP. Velký počet žádostí o vědecké poradenství, které
agentura obdržela v období, jímž se tato zpráva zabývá, představuje
pozitivní vývoj, jenž může přispět k úspěšnému přenesení výsledků výzkumu do
léčivých přípravků. Obzvláště důležitá je skutečnost, že většina žádostí o
vědecké poradenství pochází od MSP (viz oddíl 3.5). Významná sleva poskytovaná MSP
se tak ukázala být účinnou. Naproti tomu vyloučení některých neziskových
organizací z pobídek spočívajících ve slevě z poplatků se při veřejné
konzultaci ukázalo být nedostatkem. Nízké procento žádostí o vědecké poradenství
pocházející z akademické obce (6 %) naznačuje, že snížení poplatku
obdobné jako v případě malých a středních podniků by mohlo podnítit
výzkumné subjekty působící v akademické sféře (či jiném neziskovém prostředí),
aby se na agenturu obracely s žádostmi o vědecké posouzení. 4.8. Pobídky spočívající ve slevě
z poplatku za žádost o udělení registrace a související s povinnostmi
plynoucí z udělení registrace Poplatky spojené s předložením žádosti o
udělení registrace a činnostmi v návaznosti na udělení registrace (během
prvního roku po udělení registrace) byly pro MSP a nemocnice sníženy o
50 %, pokud se daný LPMT týkal veřejného zdraví. Snížení poplatku však
byla časově omezená a nejsou již uplatňována. O dopadu těchto pobídek je obtížné činit obecné
závěry, jelikož v době jejich platnosti byly uděleny pouze dvě registrace.
Obecně však mohou být náklady související s činnostmi v návaznosti na
udělení registrace velmi významné, zejména pokud je těchto povinností mnoho.
Tyto náklady mohou být pro malé společnosti neúnosné, zejména do doby, než dotyčný
léčivý přípravek začne přinášet zisk (tj. až do dohody vnitrostátních orgánů
odpovědných za postupy proplácení nákladů). 5. Závěry Moderní terapie mají potenciál přinášet pacientům
významný prospěch. Stále však v této oblasti existuje mnoho neznámých, a
proto je důležité zavést odpovídající dohled, který by bránil zničujícím důsledkům
pro veřejné zdraví. Nařízení o LPMT chrání pacienty tím, že požaduje,
aby před tím, než se léčivý přípravek dostane k pacientům, provedli nejlepší
odborníci v EU nezávislý přezkum LPMT na základě přísných norem pro jakost,
účinnost a bezpečnost. Příliš zatěžující požadavky by však mohly mít pro
veřejné zdraví škodlivé důsledky, jelikož by mohly bránit zavedení ověřených způsobů
léčby dosud neřešitelných zdravotních problémů. Regulace v této oblasti by
mohla přispět k vytvoření podmínek usnadňujících vznik nových léčivých
přípravků a současně k zajištění vysokého stupně ochrany veřejného zdraví.
Stejně tak je důležité, aby se regulační rámec přizpůsoboval rychlému vědeckému
pokroku. Na základě zkušeností získaných od vstupu nařízení
o LPMT v platnost byly určeny možnosti, jak přenášet výsledky výzkumu do
LPMT dostupných pacientům v celé EU při současném zachování vysokého
stupně ochrany veřejného zdraví. Patří mezi ně: - vyjasnění
oblasti působnosti nařízení o LPMT upřesněním stávajících definic LPMT a jejich
promítnutím do příslušného regulačního rámce pro nové inovativní přípravky, na
řadu z nichž se stávající ustanovení nevztahovala, - zvážení
opatření s cílem předcházet rozdílům v klasifikaci LPMT v EU, - vyjasnění
podmínek pro předkládání žádostí o nemocniční výjimku, stejně jako role údajů
v nich uvedených v souvislosti s postupy udělování registrace, - revize
požadavků pro udělování registrace LPMT s cílem zajistit, aby platné požadavky
byly úměrné a náležitě uzpůsobené jejich zvláštním charakteristickým rysům, zejména
pokud jde o autologní přípravky, - zefektivnění
postupů udělování registrace, - rozšíření
procesu certifikace a vyjasnění souvislosti mezi certifikací a postupem
udělování registrace, - vytvoření
příznivějšího prostředí pro subjekty vyvíjející LPMT, jež působí v rámci
akademické obce či neziskového sektoru, včetně podpory včasného navazování kontaktů
s příslušnými orgány snížením poplatku za vědecké poradenství a rozšířením
systému certifikace na tyto subjekty, a - zvážení
možných pobídek spočívajících ve snížení poplatků za účelem omezení finančního
dopadu povinností v návaznosti na udělení registrace. [1] Nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES)
č. 1394/2007 ze dne 13. listopadu 2007 o léčivých přípravcích pro
moderní terapii a o změně směrnice 2001/83/ES a nařízení (ES) č. 726/2004 (Úř.
věst. L 324, 10.12.2007, s. 121). [2] http://ec.europa.eu/health/files/advtherapies/2013_05_pc_atmp/2013_04_03_pc_summary.pdf [3] Databáze všech klinických hodnocení, které byly
v EU zahájeny po 1. květnu 2004. [4] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2010/12/WC500099532.pdf [5] Směrnice Komise 2009/120/ES, kterou se mění směrnice
Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES o kodexu Společenství týkajícím se
humánních léčivých přípravků, pokud jde o léčivé přípravky pro moderní terapii
(Úř. věst. L 242, 15.9.2009, s. 3). [6] http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/vol4-an2__2012-06_en.pdf [7] Některá doporučení týkající se správné klinické praxe
pro LPMT však zveřejnily útvary Komise (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/2009_11_03_guideline.pdf). [8] Nařízení Komise (ES) č. 668/2009, kterým se provádí
nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007, pokud jde o
hodnocení a certifikaci údajů o jakosti a neklinických údajů týkajících se
léčivých přípravků pro moderní terapii vyvíjených mikropodniky a malými a
středními podniky (Úř. věst. L 194, 25.7.2009, s. 7). [9] Registrace udělená na základě rozhodnutí Komise K(2009)
7726 ze dne 5. října 2009. [10] Registrace udělená na základě rozhodnutí Komise K(2012)
7708 ze dne 25. října 2012. [11] Registrace udělená na základě rozhodnutí Komise K(2013)
4190 ze dne 27. června 2013. [12] Registrace udělená na základě rozhodnutí Komise K(2013)
5841 ze dne 6. září 2013. [13] Pro zbývajících šest žádostí nebyl proces certifikace
dosud dokončen. [14] Sdílené údaje z průzkumů provedených agenturou EMA
v letech 2007 a 2009. [15] http://ec.europa.eu/health/files/advtherapies/2013_05_pc_atmp/07_2_pc_atmp_2013.pdf [16] Ustanovení čl. 5 odst. 1
směrnice 2001/83/ES uvádí, že členský stát může v případě zvláštní potřeby
vyjmout z působnosti směrnice léčivé přípravky dodané na vyžádání učiněné
v dobré víře, zhotovené v souladu se zadáním ošetřujícího lékaře
a určené pro použití jeho vlastními pacienty na přímou osobní odpovědnost
tohoto lékaře. [17] Ustanovení čl. 28 odst. 2 nařízení o LPMT, kterým se
mění článek 3 směrnice 2001/83. [18] Nařízení Evropského parlamentu a Rady
(ES) č. 1901/2006 o léčivých přípravcích pro pediatrické použití a o změně
nařízení (EHS) č. 1768/92, směrnice 2001/20/ES, směrnice 2001/83/ES a nařízení
(ES) č. 726/2004 (Úř. věst. L 378, 27.12.2006,
s. 1). [19] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/07/WC500146978.pdf [20] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/02/WC500138476.pdf