5.7.2022

Официален вестник на Европейския съюз

L 178/3

РЕГЛАМЕНТ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ (ЕС) 2022/1107 НА КОМИСИЯТА

от 4 юли 2022 година

за определяне на общи спецификации за някои медицински изделия за инвитро диагностика от клас D в съответствие с Регламент (ЕС) 2017/746 на Европейския парламент и на Съвета

(текст от значение за ЕИП)

ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ,

като взе предвид Договора за функционирането на Европейския съюз,

като взе предвид Регламент (EС) 2017/746 на Европейския парламент и на Съвета от 5 април 2017 г. за медицинските изделия за инвитро диагностика и за отмяна на Директива 98/79/ЕО и Решение 2010/227/ЕС на Комисията (1), и по-специално член 9, параграф 1 от него,

като има предвид, че:

(1)

За някои медицински изделия за инвитро диагностика от клас D, които попадат в приложното поле на Регламент (ЕС) 2017/746, не съществуват хармонизирани стандарти по отношение на определени изисквания от приложение I към посочения регламент и е необходимо да се решат въпроси на общественото здраве, тъй като рискът за общественото здраве и за безопасността на пациентите, свързан с употребата на тези изделия, е значителен. Поради това е целесъобразно да се приемат общи спецификации за посочените изделия по отношение на тези изисквания.

(2)

Регламент (ЕС) 2017/746 заменя Директива 98/79/ЕО на Европейския парламент и на Съвета (2). Общите технически спецификации, посочени в Решение 2002/364/ЕО на Комисията (3) за някои изделия, попадащи в приложното поле на Директива 98/79/ЕО, остават в сила. Ето защо тези общи технически спецификации са взети предвид и при необходимост са актуализирани, за да отразяват най-съвременните постижения.

(3)

С цел предоставяне на възможност на производителите, другите икономически оператори, нотифицираните органи и останалите участници да се адаптират към изискванията на настоящия регламент и за да се гарантира правилното му прилагане, е целесъобразно прилагането да бъде отложено. Въпреки това, в интерес на общественото здраве и на безопасността на пациентите, на производителите следва да бъде позволено да се съобразят на доброволна основа с общите спецификации, определени в настоящия регламент, преди датата на неговото прилагане.

(4)

С цел осигуряване на постоянно високо равнище на безопасност и действие на изделията като преходна мярка следва да се предвиди до датата на прилагане на настоящия регламент изделията, които са в съответствие с Решение 2002/364/ЕО, да се считат за съответстващи на изискванията за определени характеристики на действието, посочени в приложение I към Регламент (ЕС) 2017/746.

(5)	Беше проведена консултация с Координационната група по медицинските изделия.

(6)	Мерките, предвидени в настоящия регламент, са в съответствие със становището на Комитета по медицинските изделия,

ПРИЕ НАСТОЯЩИЯ РЕГЛАМЕНТ:

Член 1

Общи спецификации

С настоящия регламент се определят общи спецификации за някои медицински изделия за инвитро диагностика от клас D по отношение на изискванията относно характеристиките на действието, посочени в точка 9.1, букви а) и б), точка 9.3 и точка 9.4, буква а) от приложение I към Регламент (ЕС) 2017/746.

В приложение I се определят общи спецификации за изделията, попадащи в обхвата на приложения II—XIII, както е посочено в това приложение.

В приложение II се определят общи спецификации за изделията, предназначени за откриване на кръвногрупови антигени според системите ABO, Rh, Kell, Duffy и Kidd за определяне на кръвните групи.

В приложение III се определят общи спецификации за изделията, предназначени за откриване или количествено определяне на маркери за инфекция с човешкия имунодефицитен вирус (HIV).

В приложение IV се определят общи спецификации за изделията, предназначени за откриване или количествено определяне на маркери за инфекция с човешкия Т-клетъчен лимфотропен вирус (HTLV).

В приложение V се определят общи спецификации за изделията, предназначени за откриване или количествено определяне на маркери за инфекция с вируса на хепатит С (HCV).

В приложение VI се определят общи спецификации за изделията, предназначени за откриване или количествено определяне на маркери за инфекция с вируса на хепатит B (HBV).

В приложение VII се определят общи спецификации за изделията, предназначени за откриване или количествено определяне на маркери за инфекция с вируса на хепатит D (HDV).

В приложение VIII се определят общи спецификации за изделията, предназначени за откриване на маркери на вариант на болестта на Кройцфелд-Якоб (vCJD).

В приложение IX се определят общи спецификации за изделията, предназначени за откриване или количествено определяне на маркери за инфекция с цитомегаловирус (CMV).

В приложение X се определят общи спецификации за изделията, предназначени за откриване или количествено определяне на маркери за инфекция с вируса на Епщайн-Бар (EBV).

В приложение XI се определят общи спецификации за изделията, предназначени за откриване на маркери за инфекция с Treponema pallidum.

В приложение XII се определят общи спецификации за изделията, предназначени за откриване или количествено определяне на маркери за инфекция с Trypanosoma cruzi.

В приложение XIII се определят общи спецификации за изделията, предназначени за откриване или количествено определяне на маркери за инфекция с коронавирус на тежкия остър респираторен синдром, клейд 2 (SARS-CoV-2).

Член 2

Определения

За целите на настоящия регламент се прилагат следните определения:

(1)	„действително положителна“ означава проба, за която се знае, че е положителна спрямо белязания маркер и е определена правилно за положителна от изделието;

(2)	„погрешно отрицателна“ означава проба, за която се знае, че е положителна спрямо белязания маркер и е определена погрешно за отрицателна от изделието;

(3)	„погрешно положителна“ означава проба, за която се знае, че е отрицателна спрямо белязания маркер и е определена погрешно за положителна от изделието;

(4)	„граница на откриване“ (LOD) означава най-малкото количество от белязания маркер, което може да бъде открито;

(5)	„техники за амплификация на нуклеинови киселини“ (NAT) означава методи за откриване и/или количествено определяне на нуклеинови киселини или чрез амплификация на белязаната секвенция, или чрез усилване на сигнал, или чрез хибридизация;

(6)	„система за тестване с NAT“ означава комбинацията от изделия, използвана за екстракция, амплификация и откриване на нуклеинови киселини;

(7)	„бърз тест“ означава медицинско изделие за качествена или полуколичествена инвитро диагностика, използвано отделно или за една ограничена серия, в което са включени неавтоматизирани процедури (с изключение на отчитането на резултатите) и което е разработено за даване на бърз резултат;

(8)	„устойчивост“ означава способността на аналитичната процедура да не бъде повлияна от слаби, но преднамерени промени на параметрите на метода, и при нормални условия на употреба тя е показателна за надеждността на аналитичната процедура;

(9)

„кръстосана реактивност“ означава способността на небелязани аналити или маркери да предизвикват погрешно положителни резултати при даден тест поради сходство, напр. способността на неспецифични антитела да се свързват с тестов антиген при тест за антитела или способността на нецелеви нуклеинови киселини да реагират при анализ с NAT;

(10)	„интерференция“ означава способността на несвързани с изследването вещества да оказват влияние върху резултатите от даден тест;

(11)	„общ процент на грешки“ означава честотата на поява на грешки, когато цялата процедура се извършва в съответствие с предписанията на производителя;

(12)

„тест от първа линия“ означава изделие, което се използва за откриване на маркер или аналит и чието използване може да бъде последвано от използването на тест за потвърждение; изделията, които са предназначени единствено за наблюдение на по-рано определен маркер или аналит, не се считат за тестове от първа линия;

(13)	„тест за потвърждение“ означава изделие, използвано за потвърждаване на положителен резултат от тест от първа линия;

(14)	„допълнителен тест“ означава изделие, което се използва за предоставяне на допълнителна информация за тълкуването на резултата от друг тест;

(15)	„изделие за вирусна типизация“ означава изделие, използвано за типизация посредством вече известни положителни аликвотни части, което не се използва за първична диагностика на инфекция или за откриване;

(16)

„гранична стойност при 95 % положителни резултати“ означава концентрацията на аналита, при която 95 % от резултатите от сериите от тестове са положителни след последователни разреждания на международен референтен материал, когато такъв е наличен, т.е. на международен еталон на Световната здравна организация (СЗО) или на калибриран спрямо него референтен материал.

Член 3

Преходни разпоредби

1. Считано от 25 юли 2022 г. до 25 юли 2024 г. изделията, които са в съответствие с общите технически спецификации, посочени в Решение 2002/364/ЕО, се считат за съответстващи на изискванията по отношение на характеристиките на действието, посочени в точка 9.1, букви а) и б), точка 9.3 и точка 9.4, буква а) от приложение I към Регламент (ЕС) 2017/746.

През този период производителите на изделия, които не са в съответствие с общите технически спецификации, посочени в Решение 2002/364/ЕО, надлежно обосновават, че приетите от тях решения осигуряват равнище на безопасност и действие, което е поне еквивалентно на изискваното в общите технически спецификации.

2. Считано от 25 юли 2022 г. до 25 юли 2024 г. изделията, които са в съответствие с общите спецификации, определени в настоящия регламент, се считат за съответстващи на изискванията по отношение на характеристиките на действието, посочени в точка 9.1, букви а) и б), точка 9.3 и точка 9.4, буква а) от приложение I към Регламент (ЕС) 2017/746.

Член 4

Влизане в сила и дата на прилагане

Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след деня на публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.

Той се прилага от 25 юли 2024 г.

Член 3 обаче се прилага от 25 юли 2022 г.

Настоящият регламент е задължителен в своята цялост и се прилага пряко във всички държави членки.

Съставено в Брюксел на 4 юли 2022 година.

За Комисията

Председател

Ursula VON DER LEYEN

(1) ОВ L 117, 5.5.2017 г., стр. 176.

(2) Директива 98/79/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 27 октомври 1998 г. относно диагностичните медицински изделия in vitro (ОВ L 331, 7.12.1998 г., стр. 1).

(3) Решение 2002/364/ЕО на Комисията от 7 май 2002 г. относно общите технически спецификации на медицинската апаратура за диагностика in vitro (ОВ L 131, 16.5.2002 г., стр. 17).

ПРИЛОЖЕНИЕ I

ОБЩИ СПЕЦИФИКАЦИИ ЗА ВСИЧКИ ОБХВАНАТИ ИЗДЕЛИЯ

Част I — Изисквания за характеристиките на действието на изделията, попадащи в обхвата на приложения II—XIII

Характеристики на действието

Изискване

Всички характеристики на действието, посочени в точка 9.1, букви а) и б), точка 9.3 и точка 9.4, буква а) от приложение I към Регламент (ЕС) 2017/746

1.	Определянето на характеристиките на действието се извършва чрез пряко сравнение с изделие, отговарящо на най-съвременните постижения. Изделието, използвано за сравнение, трябва да е с маркировка „СЕ“, ако се предлага на пазара по време на оценката на действието.

2.	Изделията за уточняване на статуса на пробите, които се използват при определянето на характеристиките на действието, отговарят на най-съвременните постижения и са с маркировка „СЕ“.

Ако при определянето на характеристиките на действието се установят несъответстващи резултати, те се изясняват, доколкото е възможно, чрез едно или повече от следните действия:

—	чрез оценка на несъответстващата проба в други изделия,

—	чрез използване на алтернативен метод или маркер,

—	чрез преглед на клиничното състояние и на диагнозата на пациента,

—	чрез тестване на последващи проби за проследяване на резултатите от тестовете.

4.	Определянето на характеристиките на действието се извършва върху популация, която е съпоставима с населението на Европа.

Общ процент на грешки

5.	В рамките на изисквания анализ на риска общият процент на грешки, които довеждат до получаване на погрешно отрицателни резултати, се определя при повторни анализи върху слабоположителни проби.

Аналитична чувствителност и аналитична специфичност, смущения

За изделията, предназначени за използване с плазма, производителят проверява действието на изделието, като използва всички антикоагуланти, които е посочил за използване с изделието, за най-малко 50 проби плазма (за изделията, предназначени за откриване и/или количествено определяне на инфекциозни агенти — 25 положителни и 25 отрицателни проби).

Аналитична и диагностична специфичност, интерференция и кръстосана реактивност

7.	Производителят избира евентуалните интерфериращи вещества, чийто ефект трябва да се оцени, като взема предвид състава на реактивите и конфигурацията на изделието.

Повторяемост на партидите

8.	За изделията, предназначени за откриване на антигени и антитела, с критериите на производителя за изпитване на партиди се гарантира, че изделията от всяка партида последователно установяват съответните антигени, епитопи и антитела и са подходящи за заявените видове проби.

9.	Проверката за освобождаване на партиди от производителя за тестовете от първа линия включва минимум 100 проби, които са отрицателни за съответния аналит (1).

Част II — Изисквания за характеристиките на действието на изделията, посочени в приложения III—XIII

Характеристика на действието

Изискване

Аналитична и диагностична чувствителност

10.

Изделията, предназначени от производителя за извършване на тестове върху телесни течности, различни от серум или плазма — напр. урина, слюнка и т.н. — отговарят на същите изисквания като изделията за серум или плазма. Производителят тества проби от едни и същи лица както в изделията, които трябва да бъдат одобрени, така и в съответното изделие за серум или плазма. (2)

11.	Изделията за самотестване отговарят на същите изисквания като съответните изделия за професионална употреба.

12.	Използваните положителни проби за оценка на действието се подбират по такъв начин, че да са представителни за различните стадии на съответното(ите) заболяване(ия), различните профили на антителата, различните генотипове, различните подтипове, мутанти и т.н.

13.	Панелите за сероконверсия започват с един или няколко отрицателни кръвни теста и поддържат тесни интервали между кръвните тестове, доколкото е възможно. Когато това не е възможно, производителите представят обосновка в доклада за оценка на действието.

14.	За изделия, за които производителят е определил предназначение за използване със серум и плазма, оценяването на действието трябва да докаже еквивалентността спрямо серум и плазма. Това доказване се извършва за най-малко 25 кръводарявания с положителни проби.

15.	За изделията, които служат за откриване или количествено определяне на антигени или нуклеинови киселини, съответно целевият(ите) антиген(и) или район(и) на целевата нуклеинова киселина се посочва в инструкциите за употреба.

16.	За изделията, които служат за откриване или количествено определяне на антитела срещу инфекциозен агент, целевият(те) антиген(и) на тези антитела се посочва(т) в инструкциите за употреба.

Аналитична и диагностична специфичност

17.

Изделията, предназначени от производителя за извършване на тестове върху телесни течности, различни от серум или плазма — напр. урина, слюнка и т.н. — отговарят на същите изисквания като изделията за серум или плазма. При оценката на действието се тестват проби от едни и същи лица както в изделията, които трябва да бъдат одобрени, така и в съответното изделие за серум или плазма. (2)

18.	Изделията за самотестване отговарят на същите изисквания като съответните изделия за професионална употреба.

19.	Използваните отрицателни проби при оценката на действието се определят така, че да отразяват целевата група, за която е предназначено изделието, като например кръводарители, хоспитализирани пациенти, бременни жени и т.н.

20.	Специфичността е въз основа на реактивните повторяеми погрешно положителни резултати сред пробите, които са отрицателни за белязания маркер.

21.	За изделия, за които производителят е определил предназначение за използване със серум и плазма, оценяването на действието трябва да докаже еквивалентността спрямо серум и плазма. Това доказване се извършва за най-малко 25 кръводарявания с отрицателни проби.

Аналитична и диагностична специфичност, интерференция и кръстосана реактивност

22.

Производителят включва проби, като например, когато е приложимо:

—	проби, представляващи сродни инфекции,

—	проби от мултигравидни жени, т.е. от жени с повече от една бременност, или от пациенти с положителен ревматоиден фактор (РФ);

—	проби, съдържащи човешки антитела срещу компонентите на системата за генна експресия, например anti-E. coli или противогъбични.

Действия, получени от неспециалисти

23.	Съответните части от оценката на действието се извършват (или повтарят) от подходящи неспециалисти, за да се одобрят действието на изделието и инструкциите за употреба. Неспециалистите, избрани за оценка на действието, са представителни за групите целеви потребители.

(1) Това изискване не се прилага за изделия, обхванати в таблици 1 и 2 от приложение ХIII.

(2) Това изискване не се прилага за изделия, посочени в таблици 4, 5 и 6 от приложение ХIII.

ПРИЛОЖЕНИЕ II

ОБЩИ СПЕЦИФИКАЦИИ ЗА ИЗДЕЛИЯТА, ПРЕДНАЗНАЧЕНИ ЗА ОТКРИВАНЕ НА КРЪВНОГРУПОВИ АНТИГЕНИ СПОРЕД СИСТЕМИТЕ ABO, RH, KELL, DUFFY И KIDD ЗА ОПРЕДЕЛЯНЕ НА КРЪВНИТЕ ГРУПИ

Обхват

Това приложение се отнася за изделията, предназначени за откриване на кръвногрупови антигени според системите ABO, Rh, Kell, Duffy и Kidd за определяне на кръвните групи.

Таблица 1 се отнася за оценката на действието на изделия за откриване на кръвногрупови антигени според системите ABO, Rh, Kell, Duffy и Kidd за определяне на кръвните групи.

Таблица 2 се отнася за извършваното от производителя тестване на съответствието между отделните партиди реактиви и продукти от реактиви за определяне на кръвногруповите антигени според системите ABO, Rh, Kell, Duffy и Kidd за определяне на кръвните групи (реактиви за тест, контролни материали).

Таблица 1. Оценка на действието на изделия за откриване на кръвногрупови антигени според системите ABO, Rh, Kell, Duffy и Kidd за определяне на кръвните групи.

Специфичност на реактива	Брой тестове за всеки метод, заявен от производителя	Общ брой проби за тестване при пускане на ново изделие	Общ брой проби за тестване при нова рецептура или при използване на добре характеризирани реактиви	Общи критерии за квалификация	Специфични критерии за квалификация	Критерии за приемане
Anti-ABO1 (Anti-A), Anti-ABO2 (Anti-B), Anti-ABO3 (Anti-A,B)	≥ 500	≥ 3 000	≥ 1 000	Клинични проби: 10 % от тестовата популация Неонатални проби: > 2 % от тестовата популация	В пробите ABO се съдържат > 40 % положителни проби за антигени A и B, които е възможно да включват проби от група A, група B и група AB	При всички реактиви се наблюдава съпоставимо действие спрямо изделията, които отговарят на най-съвременните постижения и са с маркировка „СЕ“, по отношение на заявената реактивност на изделието. За изделия с маркировка „СЕ“, в случай на промяна или разширяване на приложението или на употребата, се провеждат други тестове в зависимост от изискванията, които са посочени в колона 2 по-горе („Брой тестове за всеки метод, заявен от производителя“).
Anti-RH1 (Anti-D)	≥ 500	≥ 3 000	≥ 1 000		В оценката на действието на реактивите за anti-D са включени тестове върху серия от проби със слаб и частичен RH1 (D)-антиген в зависимост от предназначението на продукта. Клетките със слаб и/или частичен D-антиген съставляват > 2 % от RH1 (D) положителните проби.
Anti-RH2 (Anti-C), Anti-RH4 (Anti-c), Anti- RH3 (Anti-E)	≥ 100	≥ 1 000	≥ 200
Anti-RH5 (Anti-e)	≥ 100	≥ 500	≥ 200
Anti-KEL1 (Anti-K)	≥ 100	≥ 500	≥ 200
Anti-JK1 (Jka), Anti-JK2 (Jkб)	≥ 100	≥ 500	≥ 200
Anti-FY1 (Fya), Anti-FY2 (Fyб)	≥ 100	≥ 500	≥ 200
Забележка: Положителните проби, които се използват за оценка на действието, се избират, като се включват вариращи и отслабени фенотипове.

Таблица 2. Извършвано от производителя тестване на съответствието между отделните партиди реактиви и продукти от реактиви за определяне на кръвногруповите антигени според системите ABO, Rh, Kell, Duffy и Kidd за определяне на кръвните групи

1. Реактиви за тест

Реактиви за определяне на кръвната група	Минимален брой контролни клетки, които да бъдат изследвани като част от тестването за специфичност							Критерии за приемане
	Положителни реакции				Отрицателни реакции			При всяка партида реактиви се наблюдават недвусмислени положителни или отрицателни резултати с помощта на всички техники, заявени от производителя, съгласно получените резултати от данните за оценка на действието.
	A1	A2B	Ax		B	O
Anti-ABO1(Anti-A)	2	2	2 (1)		2	2
	B	A1B			A1	O
Anti-ABO2(Anti-B)	2	2			2	2
	A1	A2	Ax	B	O
Anti-ABO3(Anti-A,B)	2	2	2 (1)	2	4
	R1r	R2r	Слаб D-антиген		r’r	r”r	rr
Anti-RH1 (Anti-D)	2	2	2 (1)		1	1	1
	R1R2	R1r	r’r		R2R2	r”r	rr
Anti-RH2 (Anti-C)	2	1	1		1	1	1
	R1R2	R1r	r’r		R1R1
Anti-RH4 (Anti-c)	1	2	1		3
	R1R2	R2r	r”r		R1R1	r’r	rr
Anti-RH3 (Anti-E)	2	1	1		1	1	1
	R1R2	R2r	r”r		R2R2
Anti-RH5 (Anti-e)	2	1	1		3
	Kk				kk
Anti-KEL1 (Anti-K)	4				3
	Jk(a+b+)				Jk(a–b+)
Anti-JK1 (Anti-Jka)	4				3
	Jk(a+b+)				Jk(a+b–)
Anti-JK2 (Anti-Jkб)	4				3
	Fy(a+b+)				Fy(a–b+)
Anti-FY1 (Anti-Fya)	4				3
	Fy(a+b+)				Fy(a+b–)
Anti-FY2 (Anti-Fyб)	4				3
Забележка: Поликлоналните реактиви се тестват върху по-голям панел от клетки, за да се потвърди специфичността и да се изключи присъствието на нежелателни контаминантни антитела.

2. Контролни материали (червени кръвни клетки)

Фенотипът на червените кръвни клетки, използвани за контрол на реактивите за определяне на кръвния тип, изброени по-горе, е потвърден с помощта на одобрено(и) изделие(я).

(1) Единствено след потвърждение на реактивността срещу тези антигени.

ПРИЛОЖЕНИЕ III

ОБЩИ СПЕЦИФИКАЦИИ ЗА ИЗДЕЛИЯТА, ПРЕДНАЗНАЧЕНИ ЗА ОТКРИВАНЕ ИЛИ КОЛИЧЕСТВЕНО ОПРЕДЕЛЯНЕ НА МАРКЕРИ ЗА ИНФЕКЦИЯ С ЧОВЕШКИЯ ИМУНОДЕФИЦИТЕН ВИРУС (HIV)

Обхват

Това приложение се отнася за изделията, предназначени за откриване или количествено определяне на маркери за инфекция с човешкия имунодефицитен вирус (HIV).

Таблица 1 се отнася за тестовете от първа линия за антитела срещу HIV-1/2 (anti-HIV 1/2) и за комбинираните тестовете от първа линия за антигени/антитела срещу HIV 1/2 (HIV 1/2 Ag/Ab), които не са бързи тестове.

Таблица 2 се отнася за тестовете от първа линия за anti-HIV 1/2 и HIV 1/2 Ag/Ab, които са бързи тестове.

Таблица 3 се отнася за тестовете за потвърждение за anti-HIV 1/2.

Таблица 4 се отнася за антигенните тестове за HIV-1 и тестовете за HIV Ag/Ab.

Таблица 5 се отнася за изделията с качествени и количествени NAT за рибонуклеинова киселина (РНК) на HIV.

Таблица 6 се отнася за тестовете за самотестване за HIV-1/2.

Определения

За целите на настоящото приложение се прилагат следните определения:

(1)

под „HIV проба за сероконверсия“ се разбира проба, която е:

—	положителна за наличие на p24 антигени и/или на РНК на HIV;

—	разпозната от тестовете от първа линия за антитела, и

—	дала положителен или неопределен резултат при тестовете за потвърждение.

(2)

под „HIV проба за ранна сероконверсия“ се разбира проба, която е:

—	положителна за наличие на p24 антигени и/или на РНК на HIV;

—	неразпозната от тестовете от първа линия за антитела, и

—	дала неопределен или отрицателен резултат при тестовете за потвърждение.

Таблица 1. Тестове от първа линия: anti-HIV-1/2, HIV-1/2 Ag/Ab (изисквания за откриване на антитела)

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 400 HIV-1 ≥ 100 HIV-2 включително 40 подтипа, различни от В включително 25 положителни пресни серумни проби „от същия ден“ (≤ 1 ден след вземането на пробата) всички налични HIV/1 подтипове са представени от най-малко 3 проби от подтип	всички действително положителни проби се установяват като положителни
	Панели за сероконверсия	≥ 30 панела тестват се най-малко 40 HIV проби за ранна сероконверсия	диагностичната чувствителност по време на сероконверсия отговаря на най-съвременните постижения всички HIV проби за сероконверсия са идентифицирани като положителни
Диагностична специфичност	Кръводарители без подбор (включително кръводарители за първи път) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %
Диагностична специфичност	Хоспитализирани пациенти	≥ 200	Установяват се потенциалните ограничения на специфичността, ако има такива
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	общо ≥ 100 (като RF+, от сродни вирусни инфекции, от бременни жени, от лица, наскоро ваксинирани срещу някакъв инфекциозен агент)

Таблица 2. Бързи тестове: anti-HIV-1/2, HIV-1/2 Ag/Ab (изисквания за откриване на антитела)

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 400 HIV-1 ≥ 100 HIV-2 включително 40 подтипа, различни от В всички налични HIV/1 подтипове са представени от най-малко 3 проби от подтип	всички действително положителни проби се установяват като положителни
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	≥ 30 панела тестват се най-малко 40 HIV проби за ранна сероконверсия	диагностичната чувствителност по време на сероконверсия отговаря на най-съвременните постижения всички HIV проби за сероконверсия са идентифицирани като положителни
Диагностична специфичност	Кръводарители без подбор (включително кръводарители за първи път)	≥ 1 000	≥ 99 %
Диагностична специфичност	Хоспитализирани пациенти	≥ 200	Установяват се потенциалните ограничения на специфичността, ако има такива
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	≥ 200 проби от бременни жени общо ≥ 100 други проби с потенциална кръстосана реактивност (напр. RF+, от сродни инфекции)

Таблица 3. Тестове за потвърждение: anti-HIV-1/2

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 200 HIV-1 ≥ 100 HIV-2 Включително от различни стадии на инфекцията и представляващи различни профили на антитела	Идентифициране като „потвърдено положителни“ или „неопределени“, а не като „отрицателни“
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	≥ 15 панела за сероконверсия/панела с нисък титър ≥40 HIV проби за ранна сероконверсия	Диагностичната чувствителност по време на сероконверсия отговаря на най-съвременните постижения Всички HIV проби за сероконверсия са идентифицирани като положителни
Диагностична специфичност	Кръводарители	≥ 200	Няма погрешно положителни резултати/няма неутрализация
Диагностична специфичност	Хоспитализирани пациенти	≥ 200
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	общо ≥ 50 (включително проби от бременни жени, проби, които са дали неопределени резултати при други тестове за потвърждение)

Таблица 4. Антигенни тестове: HIV-1, HIV Ag/Ab (изисквания за откриване на антигени)

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 50 HIV-1 антиген позитивни ≥ 50 супернатанта от клетъчна култура, включваща различни подтипове HIV-1 и HIV-2	всички действително положителни проби се установяват като положителни (след неутрализация, ако е приложимо)
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	≥ 20 панела за сероконверсия/панела с нисък титър ≥40 HIV проби за ранна сероконверсия	диагностичната чувствителност по време на сероконверсия отговаря на най-съвременните постижения всички HIV проби за сероконверсия са идентифицирани като положителни
Аналитична чувствителност	Първи международен референтен реагент HIV-1 p24 антиген, код NIBSC: 90/636		≤ 2 IU/ml
Диагностична специфичност	Кръводарители	≥ 200	≥ 99,5 % след неутрализация или, ако не е наличен тест за неутрализация, след определяне статуса на пробата
Диагностична специфичност	Хоспитализирани пациенти	≥ 200	Установяват се потенциалните ограничения на специфичността, ако има такива
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	≥ 50

Таблица 5. Изделия с качествени и количествени NAT за РНК на HIV

Що се отнася до изделията за амплификация на белязаната секвенция, контролът за функционалност за всяка проба (вътрешен контрол) отговаря на най-съвременните постижения. Този контрол се използва по възможност в продължение на целия процес — т.е. екстракция, амплификация/хибридизация, откриване.

Откриването на генотипа и/или на подтипа се доказва чрез подходящо валидиране на дизайна на праймерите или сондите и освен това се валидира чрез тестване на проби от характерни генотипове.

Потенциалната кръстосана реактивност на небелязаните секвенции на нуклеинови киселини се анализира чрез валидиране на дизайна на подходящи праймери или сонди и освен това се валидира чрез тестване на избрани проби.

Резултатите от изделията с количествени NAT са проследими до международните стандарти или еталонираните референтни материали, ако има такива, и са изразени в международните единици, използвани във въпросната област на приложение.

Изделията с количествени NAT за HIV, предназначени за откриване наличието на HIV в кръвта, кръвните компоненти, клетките, тъканите или органите или техните производни с цел да се оцени доколко са подходящи за преливане, трансплантация или клетъчно прилагане, се разработват с оглед откриване както на HIV-1, така и на HIV-2.

Изделията с качествени NAT за HIV, различни от изделията за вирусна типизация, следва да бъдат разработени така, че да се компенсира евентуалната неуспешна NAT за HIV-1 по отношение на определен белязан регион, като се използват два отделни белязани региона.

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Аналитична чувствителност	Международен стандарт на СЗО за РНК на HIV-1; Международен стандарт на СЗО за РНК на HIV-2; или калибрирани референтни материали	Чувствителността на NAT и LOD на NAT се валидират чрез серии от разреждания на референтни материали, тестване на репликати (минимум 24) при различни концентрации на аналита, включително на концентрации с преход от положителни към отрицателни резултати при съответния анализ с NAT изделие. След извършването на статистически анализ (напр. Probit) LOD се изразява като гранична стойност при 95 % положителни резултати (IU/ml) (2). Количествени NAT: определяне на долна и горна граница на количествено определяне, прецизност, точност, „линеен“ обхват на измерване, „динамичен обхват“. Възпроизводимост при различни равнища на концентрация	Според най-съвременните постижения
Чувствителност към генотип/подтип на HIV	всички приложими генотипове/подтипове, за предпочитане от международни референтни материали потенциални заместители на редките подтипове на HIV (трябва да се определят количествено чрез подходящи методи): супернатанти от клетъчни култури; инвитро транскрипти; плазмиди	NAT за качествено определяне: най-малко 10 проби/генотипове или подтипове NAT за количествено определяне: серия от разреждания за доказване на ефективността на количественото определяне	Според най-съвременните постижения
Диагностична чувствителност	Положителни проби, които възпроизвеждат обичайните условия на потребителите (напр. без предварителен подбор на пробите)	NAT за количествено определяне: ≥ 100 Паралелно с това се генерират съпоставителни резултати с друга система за тестване с NAT	Според най-съвременните постижения
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	NAT за качествено определяне: ≥ 10 панела Паралелно с това се генерират съпоставителни резултати с друга система за тестване с NAT	Според най-съвременните постижения
Диагностична специфичност	Проби от кръводарители	NAT за качествено определяне: ≥ 500 NAT за количествено определяне: ≥ 100	Според най-съвременните постижения
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	≥ 10 положителни проби за човешки ретровируси (напр. HTLV)	Според най-съвременните постижения
Пренос	Силноположителни за РНК на HIV; Отрицателни за РНК на HIV	Провеждат се минимум пет серии по време на проучванията за устойчивост, като се редуват силноположителни и силноотрицателни проби. Вирусните титри на силноположителните проби са представителни за високите вирусни титри, които се появяват спонтанно.	Според най-съвременните постижения
Откриване, свързано със статуса на наличие на антитела	Положителни за РНК на HIV: anti-HIV отрицателни, anti-HIV положителни	Проби преди сероконверсия (anti-HIV отрицателни) и след сероконверсия (anti-HIV положителни)	Според най-съвременните постижения
Общ процент на грешки	Слабоположителни за РНК на HIV	Тестват се ≥ 100 слабоположителни проби за РНК на HIV. Тези проби съдържат вирусна концентрация, еквивалентна на три пъти вирусната концентрация, която дава граничната стойност при 95 % положителни резултати.	≥ 99 % положителни

Таблица 6. Допълнителни изисквания за тестовете за самотестване за HIV-1/2

Характеристика на действието

Проби (3)

Брой неспециалисти

Тълкуване на резултатите (4)

Тълкуване на резултати (5) от неспециалисти, отразяващо следните равнища на реактивност на резултатите:

—	нереактивни

—

реактивни

—	слабореактивни (6)

—

невалидни

≥ 100

Диагностична чувствителност

неспециалисти, за които се знае, че са с положителни резултати

≥ 200

Диагностична специфичност

неспециалисти, които не знаят статуса си

≥ 400

Неспециалисти, които са изложени на висок риск от заразяване с инфекцията

≥ 200

(1) Популациите на изследваните кръводарители са най-малко от два центъра за кръводаряване, като пробите се състоят от последователни кръводарявания, които не са избрани по начин, който да изключва кръводарителите за първи път.

(2) Препратка: Европейска фармакопея 9.0, 2.6.21 „Техники за амплификация на нуклеинови киселини“, „Валидиране“.

(3) За всяка телесна течност, заявена за използване с изделието, напр. цяла кръв, урина, слюнка и др., чувствителността и специфичността на изделието за самотестване при употреба от неспециалисти се определят в зависимост от потвърдения инфекциозен статус на пациента.

(4) В проучването за тълкуване на резултатите се включва отчитане и тълкуване на резултати от тестове от най-малко 100 неспециалисти, като всеки неспециалист трябва да отчете резултати, покриващи посочения диапазон на равнища на реактивност на резултатите. Производителят определя съответствието между отчитането, извършено от неспециалист, и отчитането, извършено от професионален потребител.

(5) Тестовете се провеждат преди проучването за тълкуване на резултатите, като по възможност се използва типът на пробата, предвиден от производителя. Тестовете могат да се извършват със симулирани проби на база на естествената матрица на съответния тип проба.

(6) По-голяма част от пробите са в диапазона на слабоположителните резултати, близки до граничната стойност или LOD на теста.

ПРИЛОЖЕНИЕ IV

ОБЩИ СПЕЦИФИКАЦИИ ЗА ИЗДЕЛИЯТА, ПРЕДНАЗНАЧЕНИ ЗА ОТКРИВАНЕ ИЛИ КОЛИЧЕСТВЕНО ОПРЕДЕЛЯНЕ НА МАРКЕРИ ЗА ИНФЕКЦИЯ С ЧОВЕШКИЯ T-КЛЕТЪЧЕН ЛИМФОТРОПЕН ВИРУС (HTLV)

Обхват

Това приложение се отнася за изделията, предназначени за откриване или количествено определяне на маркери за инфекция с човешкия T-клетъчен лимфотропен вирус (HTLV).

Таблица 1 се отнася за тестовете от първа линия за антитела срещу HTLV I или II (anti-HTLV I/II), които не са бързи тестове.

Таблица 2 се отнася за тестовете от първа линия за anti-HTLV I/II, които са бързи тестове.

Таблица 3 се отнася за тестовете за потвърждение за anti-HTLV I/II.

Таблица 4 се отнася за изделия с NAT за HTLV I/II.

Таблица 1. Тестове от първа линия: anti-HTLV I/II

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане

Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 300 HTLV-I ≥ 100 HTLV-II включително 25 положителни пресни серумни проби „от същия ден“ (≤ 1 ден след вземането на пробата)	всички действително положителни проби се установяват като положителни
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	Да се определи в зависимост от наличностите	диагностичната чувствителност по време на сероконверсия отговаря на най-съвременните постижения, ако е приложимо
Диагностична специфичност	Кръводарители без подбор (включително кръводарители за първи път) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %
Диагностична специфичност	Хоспитализирани пациенти	≥ 200	Установяват се потенциалните ограничения на специфичността, ако има такива
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	общо ≥ 100 (напр. RF+, от сродни вирусни инфекции, от бременни жени)

Таблица 2. Бързи тестове: anti-HTLV I/II

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 300 HTLV-I ≥ 100 HTLV-II	всички действително положителни проби се установяват като положителни
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	Да се определи в зависимост от наличностите	диагностичната чувствителност по време на сероконверсия отговаря на най-съвременните постижения, ако е приложимо
Диагностична специфичност	Кръводарители без подбор (включително кръводарители за първи път)	≥ 1 000	≥ 99 %
Диагностична специфичност	Хоспитализирани пациенти	≥ 200	Установяват се потенциалните ограничения на специфичността, ако има такива
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	≥ 200 проби от бременни жени общо ≥ 100 други проби с потенциална кръстосана реактивност (напр. RF+, от сродни инфекции)

Таблица 3. Тестове за потвърждение: anti-HTLV I/II

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 200 HTLV I ≥ 100 HTLV II	Идентифициране като „потвърдено положителни“ или „неопределени“, а не като „отрицателни“
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	Да се определи в зависимост от наличностите	диагностичната чувствителност по време на сероконверсия отговаря на най-съвременните постижения, ако е приложимо
Диагностична специфичност	Кръводарители	≥ 200	Няма погрешно положителни резултати
Диагностична специфичност	Хоспитализирани пациенти	≥ 200
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	общо ≥ 50 (включително проби от бременни жени, проби, които са дали неопределени резултати при други тестове за потвърждение)

Таблица 4. Изделия с NAT за HTLV I/II

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Аналитична чувствителност	Международни референтни препарати	Чувствителността на NAT и LOD на NAT се валидират чрез серии от разреждания на референтни материали, тестване на репликати (минимум 24) при различни концентрации на аналита, включително на концентрации с преход от положителни към отрицателни резултати при съответния анализ с NAT изделие. След извършването на статистически анализ (напр. Probit) LOD се изразява като гранична стойност при 95 % положителни резултати (IU/ml) (2). Количествени NAT: определяне на долна и горна граница на количествено определяне, прецизност, точност, „линеен“ обхват на измерване, „динамичен обхват“. Възпроизводимост при различни равнища на концентрация	Според най-съвременните постижения
Чувствителност към генотиповете на HTLV I и HTLV II	всички приложими генотипове, за предпочитане от международни референтни материали потенциални заместители на редките генотипове на HTLV (трябва да се определят количествено чрез подходящи методи): супернатанти от клетъчни култури; инвитро транскрипти; плазмиди	NAT за качествено определяне: най-малко 10 проби/генотипове или подтипове NAT за количествено определяне: серия от разреждания за доказване на ефективността на количественото определяне	Според най-съвременните постижения
Диагностична специфичност	Проби от кръводарители	NAT за качествено определяне: ≥ 500 NAT за количествено определяне: ≥ 100	Според най-съвременните постижения
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	≥ 10 положителни проби за човешки ретровируси (напр. HIV-1, HIV-2)	Според най-съвременните постижения
Пренос	Силноположителни за РНК на HTLV; отрицателни за РНК на HTLV	Провеждат се минимум пет серии по време на проучванията за устойчивост, като се редуват силноположителни и силноотрицателни проби. Вирусните титри на силноположителните проби са представителни за високите вирусни титри, които се появяват спонтанно.	Според най-съвременните постижения
Откриване, свързано със статуса на наличие на антитела	Положителни за РНК на HTLV: anti-HTLV отрицателни, anti-HTLV положителни	Проби преди сероконверсия (anti-HTLV отрицателни) и след сероконверсия (anti-HTLV положителни)	Според най-съвременните постижения
Общ процент на грешки	Слабоположителни за РНК на HTLV	Тестват се ≥ 100 слабоположителни проби за РНК на HTLV. Тези проби съдържат вирусна концентрация, еквивалентна на три пъти вирусната концентрация, която дава граничната стойност при 95 % положителни резултати.	≥ 99 % положителни

(2) Препратка: Европейска фармакопея 9.0, 2.6.21 „Техники за амплификация на нуклеинови киселини“, „Валидиране“.

ПРИЛОЖЕНИЕ V

ОБЩИ СПЕЦИФИКАЦИИ ЗА ИЗДЕЛИЯТА, ПРЕДНАЗНАЧЕНИ ЗА ОТКРИВАНЕ ИЛИ КОЛИЧЕСТВЕНО ОПРЕДЕЛЯНЕ НА МАРКЕРИ ЗА ИНФЕКЦИЯ С ВИРУСА НА ХЕПАТИТ C (HCV)

Обхват

Това приложение се отнася за изделията, предназначени за откриване или количествено определяне на маркери за инфекция с вируса на хепатит C (HCV).

Таблица 1 се отнася за тестовете от първа линия за антитела срещу HCV (anti-HCV) и комбинираните тестове за антигени на HCV/антитела срещу HCV (HCV Ag/Ab), които не са бързи тестове.

Таблица 2 се отнася за тестовете от първа линия за anti-HCV и HCV Ag/Ab, които са бързи тестове.

Таблица 3 се отнася за тестовете за потвърждение и за допълнителните тестове за anti-HCV.

Таблица 4 се отнася за антигенните тестове за HCV и за HCV Ag/Ab.

Таблица 5 се отнася за изделията с качествени и количествени NAT за РНК на HCV.

Таблица 6 се отнася за тестовете за самотестване за HCV.

Таблица 1. Тестове от първа линия: anti-HCV, HCV Ag/Ab (изисквания за откриване на антитела)

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 400 Включително проби от различни стадии на инфекцията и представляващи различни профили на антитела Генотипове 1—4 на HCV: > 20 проби за генотип (включващи non-a подтипове на генотип 4); Генотипове 5 и 6 на HCV: > 5 проби от всеки; включително 25 положителни пресни серумни проби „от същия ден“ (≤ 1 ден след вземането на пробата)	всички действително положителни проби се установяват като положителни
	Панели за сероконверсия	≥ 30 панела Панелите за сероконверсия на HCV за оценката на комбинираните тестове за антигени и антитела на HCV (HCV Ag/Ab) започват с един или няколко отрицателни кръвни теста и включват проби от ранната фаза на инфекцията с HCV (ядрен антиген на HCV и/или положителни за наличие на РНК на HCV, но отрицателни за наличие на anti-HCV).	диагностичната чувствителност по време на сероконверсия отговаря на най-съвременните постижения Тестовете HCV Ag/Ab показват по-висока чувствителност в ранната фаза на инфекцията с HCV в сравнение с тестовете за откриване само на антитела срещу HCV.
Диагностична специфичност	Кръводарители без подбор (включително кръводарители за първи път) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %
Диагностична специфичност	Хоспитализирани пациенти	≥ 200	Установяват се потенциалните ограничения на специфичността, ако има такива
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	общо ≥ 100 (напр. RF+, от сродни вирусни инфекции, от бременни жени)

Таблица 2. Бързи тестове: anti-HCV, HCV Ag/Ab (изисквания за откриване на антитела)

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 400 Включително проби от различни стадии на инфекцията и представляващи различни профили на антитела. Генотипове 1—4 на HCV: > 20 проби за генотип (включващи non-a подтипове на генотип 4); Генотипове 5 и 6 на HCV: > 5 проби от всеки;	всички действително положителни проби се установяват като положителни
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	≥ 30 панела Панелите за сероконверсия на HCV за оценката на комбинираните тестове за антигени и антитела на HCV (HCV Ag/Ab) започват с един или няколко отрицателни кръвни теста и включват проби от ранната фаза на инфекцията с HCV (ядрен антиген на HCV и/или положителни за наличие на РНК на HCV, но отрицателни за наличие на anti-HCV).	диагностичната чувствителност по време на сероконверсия отговаря на най-съвременните постижения Тестовете HCV Ag/Ab показват по-висока чувствителност в ранната фаза на инфекцията с HCV в сравнение с тестовете за откриване само на антитела срещу HCV.
Диагностична специфичност	Кръводарители без подбор (включително кръводарители за първи път)1	≥ 1 000	≥ 99 %
Диагностична специфичност	Хоспитализирани пациенти	≥ 200	Установяват се потенциалните ограничения на специфичността, ако има такива
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	≥ 200 проби от бременни жени общо ≥ 100 други проби с потенциална кръстосана реактивност (напр. RF+, от сродни инфекции)

Таблица 3. Тестове за потвърждение и допълнителни тестове: anti-HCV

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 300 Включително проби от различни стадии на инфекцията и представляващи различни профили на антитела. Генотипове 1—4 на HCV: > 20 проби (включващи non-a подтипове на генотип 4); Генотип 5 на HCV: > 5 проби; Генотип 6 на HCV: ако е наличен	идентифициране като „потвърдено положителни“ или „неопределени“, а не като „отрицателни“
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	≥ 15 панела за сероконверсия/панела с нисък титър	диагностичната чувствителност по време на сероконверсия отговаря на най-съвременните постижения
Диагностична специфичност	Кръводарители	≥ 200	Няма погрешно положителни резултати/няма неутрализация
Диагностична специфичност	Хоспитализирани пациенти	≥ 200
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	общо ≥ 50 (включително проби от бременни жени, проби, които са дали неопределени резултати при други тестове за потвърждение)

Таблица 4. Антигенни тестове: Антиген на HCV, HCV Ag/Ab (изисквания за откриване на антигени)

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 25 ядрен антиген на HCV и/или положителни за наличие на РНК на HCV, но отрицателни за наличие на anti-HCV проби, включващи генотипове 1—6 на HCV (ако даден генотип не е наличен, се представя обосновка)	всички действително положителни проби се установяват като положителни
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	≥ 20 панела за сероконверсия/панела с нисък титър Панелите за сероконверсия на HCV за оценката на комбинираните тестове за антигени и антитела на HCV започват с един или няколко отрицателни кръвни теста и включват проби от ранната фаза на инфекцията с HCV (ядрен антиген на HCV и/или положителни за наличие на РНК на HCV, но отрицателни за наличие на anti-HCV).	диагностичната чувствителност по време на сероконверсия отговаря на най-съвременните постижения Комбинираните тестове за антигени и антитела на HCV показват по-висока чувствителност в ранната фаза на инфекцията с HCV в сравнение с тестовете за откриване само на антитела срещу HCV.
Аналитична чувствителност	Международен стандарт на СЗО за ядро на HCV (PEI 129096/12)	Серия от разреждания
Диагностична специфичност	Кръводарители	≥ 200	≥ 99,5 % след неутрализация или, ако не е наличен тест за неутрализация, след определяне статуса на пробата
Диагностична специфичност	Хоспитализирани пациенти	≥ 200	Установяват се потенциалните ограничения на специфичността, ако има такива
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	≥ 50

Таблица 5. Изделия с качествени и количествени NAT за РНК на HCV

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Аналитична чувствителност	Международен стандарт на СЗО за РНК на HCV (или калибрирани референтни материали)	Чувствителността на NAT и LOD на NAT се валидират чрез серии от разреждания на референтни материали, тестване на репликати (минимум 24) при различни концентрации на аналита, включително на концентрации с преход от положителни към отрицателни резултати при съответния анализ с NAT изделие. След извършването на статистически анализ (напр. Probit) LOD се изразява като гранична стойност при 95 % положителни резултати (IU/ml) (2). Количествени NAT: определяне на долна и горна граница на количествено определяне, прецизност, точност, „линеен“ обхват на измерване, „динамичен обхват“. Възпроизводимост при различни равнища на концентрация	Според най-съвременните постижения
Чувствителност към генотипа на HCV	всички приложими генотипове/подтипове, за предпочитане от международни референтни материали потенциални заместители на редките генотипове на HCV (трябва да се определят количествено чрез подходящи методи): инвитро транскрипти; плазмиди	NAT за качествено определяне: ≥ 10 проби/генотипове или подтипове NAT за количествено определяне: серия от разреждания за доказване на ефективността на количественото определяне	Според най-съвременните постижения
Диагностична чувствителност	Положителни проби, които възпроизвеждат обичайните условия на потребителите (напр. без предварителен подбор на пробите)	NAT за количествено определяне: ≥ 100 Паралелно с това се генерират съпоставителни резултати с друга система за тестване с NAT	Според най-съвременните постижения
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	NAT за качествено определяне: ≥ 10 панела Паралелно с това се генерират съпоставителни резултати с друга система за тестване с NAT	Според най-съвременните постижения
Диагностична специфичност	Проби от кръводарители	NAT за качествено определяне: ≥ 500 NAT за количествено определяне: ≥ 100	Според най-съвременните постижения
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	> 10 положителни проби за човешки флавивирус (напр. HGV, YFV)	Според най-съвременните постижения
Пренос	Силноположителни за РНК на HCV; отрицателни за РНК на HCV	Провеждат се минимум пет серии по време на проучванията за устойчивост, като се редуват силноположителни и силноотрицателни проби. Вирусните титри на силноположителните проби са представителни за високите вирусни титри, които се появяват спонтанно.	Според най-съвременните постижения
Откриване, свързано със статуса на наличие на антитела	Положителни за РНК на HCV: anti-HCV отрицателни, anti-HCV положителни	Проби преди сероконверсия (anti-HCV отрицателни) и след сероконверсия (anti-HCV положителни)	Според най-съвременните постижения
Общ процент на грешки	Слабоположителни за РНК на HCV	Тестват се ≥ 100 слабоположителни проби за РНК на HCV. Тези проби съдържат вирусна концентрация, еквивалентна на три пъти вирусната концентрация, която дава граничната стойност при 95 % положителни резултати.	≥ 99 % положителни

Таблица 6. Допълнителни изисквания за тестовете за самотестване за HCV

Характеристика на действието

Проби (3)

Брой неспециалисти

Тълкуване на резултатите (4)

Тълкуване на резултати (5) от неспециалисти, отразяващо следните равнища на реактивност на резултатите:

—	нереактивни

—

реактивни

—	слабореактивни (6)

—

невалидни

≥ 100

Диагностична чувствителност

неспециалисти, за които се знае, че са с положителни резултати

≥ 200

Диагностична специфичност

неспециалисти, които не знаят статуса си

≥ 400

неспециалисти, които са изложени на висок риск от заразяване с инфекцията

≥ 200

(2) Препратка: Европейска фармакопея 9.0, 2.6.21 „Техники за амплификация на нуклеинови киселини“, „Валидиране“.

ПРИЛОЖЕНИЕ VI

ОБЩИ СПЕЦИФИКАЦИИ ЗА ИЗДЕЛИЯТА, ПРЕДНАЗНАЧЕНИ ЗА ОТКРИВАНЕ ИЛИ КОЛИЧЕСТВЕНО ОПРЕДЕЛЯНЕ НА МАРКЕРИ ЗА ИНФЕКЦИЯ С ВИРУСА НА ХЕПАТИТ B (HBV)

Обхват

Това приложение се отнася за изделията, предназначени за откриване или количествено определяне на маркери за инфекция с вируса на хепатит B (HBV).

Таблица 1 се отнася за тестовете от първа линия за повърхностния антиген на хепатит В (HBsAg) и за антитела срещу ядрения антиген на хепатит В (anti-HBc), които не са бързи тестове.

Таблица 2 се отнася за тестовете от първа линия за HBsAg и anti-HBc, които са бързи тестове.

Таблица 3 се отнася за тестовете за потвърждение за HBsAg.

Таблица 4 се отнася за тестовете за маркери на вируса на хепатит В: антитела срещу повърхностния антиген на хепатит В (anti-HBs), IgM антитяло срещу ядрения антиген на хепатит В (anti-HBc IgM), антитела срещу антигена на хепатит Be (anti-HBe) и антиген на хепатит Be (HBeAg).

Таблица 5 се отнася за изделията с качествени и количествени NAT изделия за дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК) на HBV.

Таблица 6 се отнася за тестовете за самотестване за HBV.

Таблица 1. Тестове от първа линия: HBsAg, anti-HBc

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 400 Аnti-HBc включително оценка на различни маркери за HBV HBsAg: включително различни генотипове/подтипове/мутанти на HBV anti-HBc или HBsAg: включително 25 положителни пресни серумни проби „от същия ден“ (≤ 1 ден след вземането на пробата)	Цялостното действие трябва да е поне равностойно на действието на сравнителното изделие
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	Тестове за HBsAg: ≥ 30 панела Тестове за anti-HBc: да се определи в зависимост от наличностите	диагностичната чувствителност по време на сероконверсия отговаря на най-съвременните постижения (за anti-HBc изискването трябва да е изпълнено, ако същото е приложимо)
Аналитична чувствителност	Трети международен стандарт на СЗО за HBsAg (подтипове ayw1/adw2, генотип B4 на HBV, код NIBSC: 12/226)		За тестовете за HBsAg: < 0,130 IU/ml
Диагностична специфичност	Кръводарители без подбор (включително кръводарители за първи път) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %
Диагностична специфичност	Хоспитализирани пациенти	≥ 200	Установяват се потенциалните ограничения на специфичността, ако има такива
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	общо ≥ 100 (напр. RF+, от сродни вирусни инфекции, от бременни жени)

Таблица 2. Бързи тестове: HBsAg, anti-HBc

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 400 включително оценка на различни маркери за HBV включително различни генотипове/подтипове/мутанти на HBV	Цялостното действие трябва да е поне равностойно на действието на сравнителното изделие
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	Тестове за HBsAg: ≥ 30 панела Тестове за anti-HBc: да се определи в зависимост от наличностите	Диагностичната чувствителност по време на сероконверсия отговаря на най-съвременните постижения (за anti-HBc изискването трябва да е изпълнено, ако същото е приложимо)
Диагностична специфичност	Кръводарители без подбор (включително кръводарители за първи път)	≥ 1 000	Тестове за HBsAg: ≥ 99 % Тестове за anti-HBc: ≥ 99 %
Диагностична специфичност	Хоспитализирани пациенти	≥ 200	Установяват се потенциалните ограничения на специфичността, ако има такива
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	≥ 200 проби от бременни жени общо ≥ 100 други проби с потенциална кръстосана реактивност (напр. RF+, от сродни инфекции)

Таблица 3. Тестове за потвърждение: HBsAg

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 300 Включително проби от различни стадии на инфекцията Включително 20 „силноположителни“ проби (> 26 IU/ml); 20 проби в диапазона на граничната стойност	Правилно идентифициране като положителни (или неопределени), а не като отрицателни
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	≥ 15 панела за сероконверсия/панела с нисък титър	Диагностичната чувствителност по време на сероконверсия отговаря на най-съвременните постижения
Аналитична чувствителност	Трети международен стандарт на СЗО за HBsAg (подтипове ayw1/adw2, генотип B4 на HBV, код NIBSC: 12/226
Диагностична специфичност	Отрицателни проби	≥ 10 погрешно положителни, ако са налични от оценката на действието на теста от първа линия	Няма погрешно положителни резултати/няма неутрализация
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	≥ 50	Няма погрешно положителни резултати/няма неутрализация

Таблица 4. Тестове за маркери за HBV: anti-HBs, anti-HBс IgM, anti-Hbe, AgHBe

Характеристика на действието		anti-HBs	anti-HBc IgM	anti-HBe	HBeAg	Критерии за приемане
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 100 ваксинирани лица ≥ 100 лица, заразени по естествен път	≥ 200 Включително проби от различни стадии на инфекцията (остра/хронична и т.н.)	≥ 200 Включително проби от различни стадии на инфекцията (остра/хронична и т.н.)	≥ 200 Включително проби от различни стадии на инфекцията (остра/хронична и т.н.)	≥ 98 % (за anti-HBc IgM: приложимо само за проби от стадия на остра инфекция)
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	10 anti-HBs панела за сероконверсия или серии за проследяване	В зависимост от наличностите	В зависимост от наличностите	В зависимост от наличностите	Диагностичната чувствителност по време на сероконверсия отговаря на най-съвременните постижения (за anti-HBc IgM, anti-HBe, HBeAg изискването трябва да е изпълнено, ако същото е приложимо)
Аналитична чувствителност	Стандарти	Втори международен стандарт на СЗО за човешки имуноглобулин срещу повърхностния антиген на хепатит B (anti-HBs); код NIBSC: 07/164		Първи международен стандарт на СЗО за антитела срещу антиген e на вируса на хепатит В (anti-HBe), код PEI: 129095/12	Първи международен стандарт на СЗО за антиген e на вируса на хепатит В (HBeAg); код PEI: 129097/12 HBe	anti-HBs: < 10 mIU/ml
Диагностична специфичност	Отрицателни проби	≥ 500 Включващи клинични проби ≥ 50 потенциално интерферентни проби	≥ 200 кръводарявания ≥ 200 клинични проби ≥ 50 потенциално интерферентни проби	≥ 200 кръводарявания ≥ 200 клинични проби ≥ 50 потенциално интерферентни проби	≥ 200 кръводарявания ≥ 200 клинични проби ≥ 50 потенциално интерферентни проби	≥ 98 %

Таблица 5. Изделия с качествени и количествени NAT за ДНК на HBV

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Аналитична чувствителност	Международен стандарт на СЗО за ДНК на HBV (или калибрирани референтни материали)	Чувствителността на NAT и LOD на NAT се валидират чрез серии от разреждания на референтни материали, тестване на репликати (минимум 24) при различни концентрации на аналита, включително на концентрации с преход от положителни към отрицателни резултати при съответния анализ с NAT изделие. След извършването на статистически анализ (напр. Probit) LOD се изразява като гранична стойност при 95 % положителни резултати (IU/ml) (2). Количествени NAT: определяне на долна и горна граница на количествено определяне, прецизност, точност, „линеен“ обхват на измерване, „динамичен обхват“. Възпроизводимост при различни равнища на концентрация	Според най-съвременните постижения
Чувствителност към генотипа на HBV	Международен референтен панел на СЗО за ДНК на HBV (генотипове на HBV) всички приложими генотипове/подтипове, за предпочитане от международни референтни материали потенциални заместители на редките генотипове на HBV (трябва да се определят количествено чрез подходящи методи): плазмиди; синтетична ДНК	NAT за качествено определяне: най-малко 10 проби/генотипове или подтипове NAT за количествено определяне: серия от разреждания за доказване на ефективността на количественото определяне	Според най-съвременните постижения
Диагностична чувствителност	Положителни проби, които възпроизвеждат обичайните условия на потребителите (без предварителен подбор на пробите)	NAT за количествено определяне: ≥ 100 Паралелно с това се генерират съпоставителни резултати с друга система за тестване с NAT	Според най-съвременните постижения
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	NAT за качествено определяне: ≥ 10 панела Паралелно с това се генерират съпоставителни резултати с друга система за тестване с NAT	Според най-съвременните постижения
Диагностична специфичност	Проби от кръводарители	NAT за качествено определяне: ≥ 500 NAT за количествено определяне: ≥ 100	Според най-съвременните постижения
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност		Според най-съвременните постижения
Пренос	Силноположителни за ДНК на HBV; отрицателни за ДНК на HBV	Провеждат се минимум пет серии по време на проучванията за устойчивост, като се редуват силноположителни и силноотрицателни проби. Вирусните титри на силноположителните проби са представителни за високите вирусни титри, които се появяват спонтанно.	Според най-съвременните постижения
Откриване, свързано със статуса на наличие на антитела	Положителни за ДНК на HBV: anti-HBV отрицателни, anti-HBV положителни	Проби преди сероконверсия (anti-HBV отрицателни) и след сероконверсия (anti-HBV положителни)	Според най-съвременните постижения
Общ процент на грешки	Слабоположителни за ДНК на HBV	Тестват се ≥ 100 слабоположителни проби за ДНК на HBV. Тези проби съдържат вирусна концентрация, еквивалентна на три пъти вирусната концентрация, която дава граничната стойност при 95 % положителни резултати.	≥ 99 % положителни

Таблица 6. Допълнителни изисквания за тестовете за самотестване за HBV

Характеристика на действието

Проби (3)

Брой неспециалисти

Тълкуване на резултатите (4)

Тълкуване на резултати (5) от неспециалисти, отразяващо следните равнища на реактивност на резултатите:

—	нереактивни

—

реактивни

—	слабореактивни (6)

—

невалидни

≥ 100

Диагностична чувствителност

неспециалисти, за които се знае, че са с положителни резултати

≥ 200

Диагностична специфичност

неспециалисти, които не знаят статуса си

≥ 400

неспециалисти, които са изложени на висок риск от заразяване с инфекцията

≥ 200

(2) Препратка: Европейска фармакопея 9.0, 2.6.21 „Техники за амплификация на нуклеинови киселини“, „Валидиране“.

ПРИЛОЖЕНИЕ VII

ОБЩИ СПЕЦИФИКАЦИИ ЗА ИЗДЕЛИЯТА, ПРЕДНАЗНАЧЕНИ ЗА ОТКРИВАНЕ ИЛИ КОЛИЧЕСТВЕНО ОПРЕДЕЛЯНЕ НА МАРКЕРИ ЗА ИНФЕКЦИЯ С ВИРУСА НА ХЕПАТИТ D (HDV)

Обхват

Това приложение се отнася за изделията, предназначени за откриване или количествено определяне на маркери за инфекция с вируса на хепатит D (HDV).

Таблица 1 се отнася за изделията, предназначени за откриване (включително потвърждаване) или количествено определяне на следните маркери на вируса на хепатит D: антитела срещу вируса на хепатит D (anti-HDV), IgM антитела срещу вируса на хепатит D (anti-HDV IgM), антиген делта.

Таблица 2 се отнася за изделията с качествени и количествени NAT за РНК на HDV.

Таблица 1. Тестове за маркери на HDV: anti-HDV, anti-HDV IgM, антиген делта

Характеристика на действието

anti-HDV

anti-HDV IgM

Антиген делта

Критерии за приемане

Диагностична чувствителност

Положителни проби

≥ 100

Уточняващи маркери за коинфекция с HBV

≥ 50

Уточняващи маркери за коинфекция с HBV

≥ 10

Уточняващи маркери за коинфекция с HBV

≥ 98 %

Диагностична специфичност

Отрицателни проби

≥ 200

Включващи клинични проби

≥ 50 потенциално интерферентни проби

≥ 200

Включващи клинични проби

≥ 50 потенциално интерферентни проби

≥ 200

Включващи клинични проби

≥ 50 потенциално интерферентни проби

≥ 98 %

Таблица 2. Изделия с качествени и количествени NAT за РНК на HDV

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Аналитична чувствителност	Първи международен стандарт на СЗО за РНК на HDV, код PEI: 7657/12	Чувствителността на NAT и LOD на NAT се валидират чрез серии от разреждания на референтни материали, тестване на репликати (минимум 24) при различни концентрации на аналита, включително на концентрации с преход от положителни към отрицателни резултати при съответния анализ с NAT изделие. След извършването на статистически анализ (напр. Probit) LOD се изразява като гранична стойност при 95 % положителни резултати (IU/ml) (1). Количествени NAT: определяне на долна и горна граница на количествено определяне, прецизност, точност, „линеен“ обхват на измерване, „динамичен обхват“. Възпроизводимост при различни равнища на концентрация	Според най-съвременните постижения
Чувствителност към генотипа на HDV	всички приложими генотипове/подтипове, за предпочитане от международни референтни материали потенциални заместители на редките генотипове на HDV (трябва да се определят количествено чрез подходящи методи): плазмиди; синтетична РНК	NAT за количествено определяне: серия от разреждания за доказване на ефективността на количественото определяне	Според най-съвременните постижения
Диагностична специфичност	Проби от кръводарители	NAT за качествено определяне: ≥ 100 NAT за количествено определяне: ≥ 100	Според най-съвременните постижения
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност		Според най-съвременните постижения
Пренос	Силноположителни за РНК на HDV; отрицателни за РНК на HDV	Провеждат се минимум пет серии по време на проучванията за устойчивост, като се редуват силноположителни и силноотрицателни проби. Вирусните титри на силноположителните проби са представителни за високите вирусни титри, които се появяват спонтанно.	Според най-съвременните постижения
Общ процент на грешки	Слабоположителни за РНК на HDV	Тестват се ≥ 100 слабоположителни проби за РНК на HDV. Тези проби съдържат вирусна концентрация, еквивалентна на три пъти вирусната концентрация, която дава граничната стойност при 95 % положителни резултати.	≥ 99 % положителни

(1) Препратка: Европейска фармакопея 9.0, 2.6.21 „Техники за амплификация на нуклеинови киселини“, „Валидиране“.

ПРИЛОЖЕНИЕ VIII

ОБЩИ СПЕЦИФИКАЦИИ ЗА ИЗДЕЛИЯТА, ПРЕДНАЗНАЧЕНИ ЗА ОТКРИВАНЕ НА МАРКЕРИ НА ВАРИАНТ НА БОЛЕСТТА НА КРОЙЦФЕЛД-ЯКОБ (vCJD)

Обхват

Това приложение се отнася за изделията, предназначени за откриване на маркери на вариант на болестта на Кройцфелд-Якоб (vCJD).

Таблица 1 се отнася за изделията, предназначени за откриване на маркери на vCJD.

Таблица 1. Изделия за откриване на маркери на vCJD

Характеристика на действието

Материал

Брой проби

Критерии за приемане

Аналитична чувствителност

Проби от мозък, засегнат от vCJD, инжектирани в човешка плазма (референтен номер на СЗО NHBY0/0003)

≥ 24 репликата от всяко от трите разреждания на материала с номер на СЗО NHBY0/0003 (1 × 104, 1 × 105, 1 × 106)

23 от 24-те репликата, определени при 1 × 104

Проби от далак, засегнат от vCJD, инжектирани в човешка плазма (10 % хомогенат от далак — референтен номер по NIBSC NHSY0/0009)

≥ 24 репликата от всяко от трите разреждания на материала с номер по NIBSC NHSY0/0009 (1 × 10, 1 × 102, 1 × 103)

23 от 24-те репликата, определени при 1 × 10

Диагностична чувствителност

Проби от подходящи животински модели

Възможно най-много проби в разумни граници и според наличието, но ≥ 10 проби

90 %

Проби от хора с клинично проявен vCJD

Възможно най-много проби в разумни граници и според наличието, но ≥ 10 проби

90 %

Само в случаите, когато няма налични 10 проби:

—	тестват се между 6 и 9 проби;

—	тестват се всички налични проби.

най-много един погрешно отрицателен резултат

Аналитична специфичност

Проби с потенциална кръстосана реактивност

≥ 100

Диагностична специфичност

Проби от нормална човешка плазма от район с ниска степен на излагане на спонгиформна енцефалопатия по говедата (СЕГ)

≥ 5 000

≥ 99,5 %

ПРИЛОЖЕНИЕ IX

ОБЩИ СПЕЦИФИКАЦИИ ЗА ИЗДЕЛИЯТА, ПРЕДНАЗНАЧЕНИ ЗА ОТКРИВАНЕ ИЛИ КОЛИЧЕСТВЕНО ОПРЕДЕЛЯНЕ НА МАРКЕРИ ЗА ИНФЕКЦИЯ С ЦИТОМЕГАЛОВИРУС (CMV)

Обхват

Това приложение се отнася за изделията, предназначени за откриване или количествено определяне на маркери за инфекция с цитомегаловирус (CMV).

Таблица 1 се отнася за тестовете от първа линия за общи антитела срещу CMV (общи anti-CMV) и IgG антитела срещу CMV (anti-CMV IgG).

Таблица 2 се отнася за изделията с качествени и количествени NAT за ДНК на CMV.

Таблица 1. Тестове от първа линия: общи anti-CMV и anti-CMV IgG

Характеристика на действието	Проби	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 400 включително проби от скорошна и минала инфекция с CMV, положителни проби с нисък и висок титър	чувствителност ≥ 99 % за потвърдима минала инфекция (1); общата чувствителност, включително скорошна инфекция (2), трябва да е еквивалентна на чувствителността на сравнителното изделие
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	Да се тестват в зависимост от наличностите	Диагностичната чувствителност по време на сероконверсия отговаря на най-съвременните постижения
Аналитична чувствителност	Стандарти	Международен стандарт на СЗО за anti-CMV IgG (код PEI: 136616/17) При определяне на титри и на количествени величини
Диагностична специфичност	Отрицателни проби	≥ 400 (3) отрицателни за CMV проби от дарители, които не са подлежали на подбор, при сравнение с резултатите от друг тест за CMV.	≥ 99 %
Диагностична специфичност	Хоспитализирани пациенти (4)	≥ 200	Установяват се потенциалните ограничения на специфичността, ако има такива
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана (5) реактивност	общо ≥ 100 (напр. RF+, сродни вируси или други инфекциозни агенти, бременни жени и др.)

Таблица 2. Изделия с качествени и количествени NAT за ДНК на CMV

Характеристика на действието	Проби	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Аналитична чувствителност	Първи международен стандарт на СЗО за ДНК на човешки CMV (09/162; 5 000 000 IU/флакон) (или калибрирани референтни материали)	Чувствителността на NAT и LOD на NAT се валидират чрез серии от разреждания на референтни материали, тестване на репликати (минимум 24) при различни концентрации на аналита, включително на концентрации с преход от положителни към отрицателни резултати при съответния анализ с NAT изделие. След извършването на статистически анализ (напр. Probit) LOD се изразява като гранична стойност при 95 % положителни резултати (IU/ml) (6). Количествени NAT: определяне на долна и горна граница на количествено определяне, прецизност, точност, „линеен“ обхват на измерване, „динамичен обхват“. Възпроизводимост при различни равнища на концентрация	Според най-съвременните постижения
Диагностична чувствителност Чувствителност към щама на CMV	Проби от пациенти, определени като положителни за ДНК на CMV чрез сравнително изделие Като потенциални заместители е възможно да послужат серии от разреждания на положителни за CMV клетъчни култури	NAT за качествено определяне: ≥ 100 NAT за количествено определяне: ≥ 100 серия от разреждания за доказване на ефективността на количественото определяне	Според най-съвременните постижения
Диагностична специфичност	Проби от кръводарители	NAT за качествено определяне: ≥ 500 NAT за количествено определяне: ≥ 100	Според най-съвременните постижения
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	общо ≥ 20 проби Включително проби от хора, положителни за сродни човешки херпесни вируси, напр. EBV, HHV6, VZV Като потенциални заместители е възможно да послужат положителни за херпесни вируси клетъчни култури	Според най-съвременните постижения
Пренос	Силноположителни за ДНК на CMV; отрицателни за ДНК на CMV	Провеждат се минимум пет серии по време на проучванията за устойчивост, като се редуват силноположителни и силноотрицателни проби. Вирусните титри на силноположителните проби са представителни за високите вирусни титри, които се появяват спонтанно.	Според най-съвременните постижения
Общ процент на грешки	Слабоположителни за ДНК на CMV	Тестват се ≥ 100 слабоположителни проби за ДНК на CMV. Тези проби съдържат вирусна концентрация, еквивалентна на три пъти вирусната концентрация, която дава граничната стойност при 95 % положителни резултати.	≥ 99 % положителни

(1) Включително тестване на други показатели за CMV (напр. CMV-IgM, авидност, имуноблот) или предишни/последващи проби за проследяване на резултатите от тестовете с цел оценка на действителния статус на пробата.

(2) Допълнително тестване за потвърждаване на скорошна инфекция с CMV (първична или повторна инфекция): напр. CMV-IgM, IgG авидност, имуноблот анализ.

(3) Съответства на първоначален брой 1000 дарители при предполагаемо равнище на разпространение на CMV 60 %.

(4) Включително реципиенти преди трансплантация.

(5) Включително сродните ß-херпесни вируси (HHV-6, HHV-7).

(6) Препратка: Европейска фармакопея 9.0, 2.6.21 „Техники за амплификация на нуклеинови киселини“, „Валидиране“.

ПРИЛОЖЕНИЕ X

ОБЩИ СПЕЦИФИКАЦИИ ЗА ИЗДЕЛИЯТА, ПРЕДНАЗНАЧЕНИ ЗА ОТКРИВАНЕ ИЛИ КОЛИЧЕСТВЕНО ОПРЕДЕЛЯНЕ НА МАРКЕРИ ЗА ИНФЕКЦИЯ С ВИРУСА НА ЕПЩАЙН-БАР (EBV)

Обхват

Това приложение се отнася за изделията, предназначени за откриване или количествено определяне на маркери за инфекция с вируса на Епщайн-Бар (EBV).

Таблица 1 се отнася за тестовете от първа линия за IgG антитела срещу вирусния капсиден антиген на EBV (anti-EBV VCA IgG).

Таблица 2 се отнася за изделията с качествени и количествени NAT за ДНК на EBV.

Таблица 1: Тестове от първа линия: anti-EBV VCA IgG

Характеристика на действието	Проби	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 400 включително проби от скорошна и минала инфекция с EBV, положителни проби с нисък и висок титър	≥ 99 % за потвърдима минала инфекция (1); общата чувствителност, включително скорошна инфекция (2), трябва да е еквивалентна на чувствителността на сравнителното изделие
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	Да се тестват в зависимост от наличностите	диагностичната чувствителност по време на сероконверсия отговаря на най-съвременните постижения
Аналитична чувствителност	Стандарти	Международни референтни реактиви, в зависимост от наличностите
Диагностична специфичност	Отрицателни проби	≥ 200 (3) отрицателни резултата за EBV от дарители, които не са подлежали на подбор, при сравнение с резултатите от друго изделие за EBV.	≥ 99 %
Диагностична специфичност	Хоспитализирани пациенти (4)	≥ 200	Установяват се потенциалните ограничения на специфичността, ако има такива
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	общо ≥ 100 (напр. RF+, сродни вируси или други инфекциозни агенти, бременни жени и др.)

Таблица 2. Изделия с качествени и количествени NAT за ДНК на EBV

Характеристика на действието	Проби	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Аналитична чувствителност	Първи международен стандарт на СЗО за ДНК на човешки EBV (09/260; 5 000 000 IU/флакон) (или калибрирани референтни материали)	Чувствителността на NAT и LOD на NAT се валидират чрез серии от разреждания на референтни материали, тестване на репликати (минимум 24) при различни концентрации на аналита, включително на концентрации с преход от положителни към отрицателни резултати при съответния анализ с NAT изделие. След извършването на статистически анализ (напр. Probit) LOD се изразява като гранична стойност при 95 % положителни резултати (IU/ml) (5). Количествени NAT: определяне на долна и горна граница на количествено определяне, прецизност, точност, „линеен“ обхват на измерване, „динамичен обхват“. Възпроизводимост при различни равнища на концентрация	Според най-съвременните постижения
Диагностична чувствителност Чувствителност към щама на EBV	Проби от пациенти, определени като положителни за ДНК на EBV чрез сравнително изделие Серии от разреждания на положителни за EBV клетъчни култури е възможно да послужат като потенциални заместители	NAT за качествено определяне: ≥ 100 NAT за количествено определяне: ≥ 100 серия от разреждания за доказване на ефективността на количественото определяне
Диагностична специфичност	Отрицателни проби	NAT за качествено определяне: ≥ 500 NAT за количествено определяне: ≥ 100	Според най-съвременните постижения
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	общо ≥ 20 проби Включително проби от хора, положителни за сродни човешки херпесни вируси, напр. CMV, HHV6, VZV Като потенциални заместители е възможно да послужат положителни за херпесни вируси клетъчни култури	Според най-съвременните постижения
Пренос	Силноположителни за ДНК на EBV; отрицателни за ДНК на EBV	Провеждат се минимум пет серии по време на проучванията за устойчивост, като се редуват силноположителни и силноотрицателни проби. Вирусните титри на силноположителните проби са представителни за високите вирусни титри, които се появяват спонтанно.	Според най-съвременните постижения
Общ процент на грешки	Слабоположителни за ДНК на EBV	Тестват се ≥ 100 слабоположителни проби за ДНК на EBV. Тези проби съдържат вирусна концентрация, еквивалентна на три пъти вирусната концентрация, която дава граничната стойност при 95 % положителни резултати.	≥ 99 % положителни

(1) Включително тестване на други показатели за EBV (напр. VCA-IgM, EBNA-1 IgG, имуноблот) или предишни/последващи проби за проследяване на резултатите от тестовете с цел оценка на действителния статус на пробата.

(2) Допълнително тестване за потвърждаване на скорошна инфекция с EBV: напр. VCA-IgM, IgG авидност, имуноблот анализ.

(3) При предполагаемо равнище на разпространение на EBV 80 % съответства на първоначален брой 1000 дарители.

(4) Включително реципиенти преди трансплантация.

(5) Препратка: Европейска фармакопея 9.0, 2.6.21 „Техники за амплификация на нуклеинови киселини“, „Валидиране“.

ПРИЛОЖЕНИЕ XI

ОБЩИ СПЕЦИФИКАЦИИ ЗА ИЗДЕЛИЯТА, ПРЕДНАЗНАЧЕНИ ЗА ОТКРИВАНЕ НА МАРКЕРИ ЗА ИНФЕКЦИЯ С TREPONEMA PALLIDUM

Обхват

Това приложение се отнася за изделията, предназначени за откриване на маркери на Treponema pallidum (T. pallidum).

Таблица 1 се отнася за тестовете от първа линия за антитела срещу T. pallidum (anti-T. pallidum).

Таблица 2 се отнася за анализите за потвърждение и за допълнителните анализи за anti-T. pallidum.

Таблица 1. Тестове от първа линия: anti-T. pallidum

Характеристика на действието	Проби	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Диагностична чувствителност	Положителни проби	Общо ≥ 200 положителни проби, от различни стадии на инфекцията, в зависимост от наличностите, включително силноположителни и слабоположителни проби, идентифицирани като положителни чрез поне две различни серологични изследвания (едното от които е ензимно-свързан имуносорбентен анализ) за различни антитела срещу T.pallidum	обща чувствителност ≥ 99,5 %
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	Поне 1 панел за сероконверсия, ≥ 1, ако е възможно, включително отделни проби от ранната фаза на инфекцията	Диагностичната чувствителност по време на сероконверсия отговаря на съвременните постижения.
Аналитична чувствителност	Стандарти	Международни стандарти на СЗО код NIBSC: 05/132, в зависимост от наличностите
Диагностична специфичност	Кръводарители без подбор (включително кръводарители за първи път) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %
Диагностична специфичност	Хоспитализирани пациенти	≥ 200	Установяват се потенциалните ограничения на специфичността, ако има такива
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	общо ≥ 100 включително следните проби: положителни за Borrelia burgdorferi sensu lato, потвърдени с имуноблот на IgG; положителни за anti-HIV; RF+; други сродни микробни/инфекциозни агенти; пациенти със системен лупус еритематодес (СЛЕ); положителни за антифосфолипидни антитела; бременни жени и др.

Таблица 2. Тестове за потвърждение и допълнителни тестове: anti-T. pallidum

Характеристика на действието	Проби	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемливост
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 300 положителни проби от различни стадии на инфекцията (ранен първичен сифилис, вторичен стадий и по време на късен сифилис), включително силноположителни проби, 50 слабоположителни проби, чрез поне две различни серологични изследвания (единото от които е ензимно-свързан имуносорбентен анализ) за различни антитела срещу T. pallidum	99 % идентифициране като „потвърдено положителни“ или „неопределени“
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	Поне 1 панел за сероконверсия, ≥ 1, ако е възможно, включително отделни проби от ранната фаза на инфекцията	Диагностичната чувствителност по време на сероконверсия отговаря на най-съвременните постижения
Аналитична чувствителност	Стандарти	Международни стандарти на СЗО код NIBSC: 05/132
Диагностична специфичност	Кръводарители	≥ 200	≥ 99 %;
Диагностична специфичност	Клинични проби:	≥ 200	Установяват се потенциалните ограничения на специфичността, ако има такива
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	общо ≥ 50, включително проби от бременни жени и проби, които са дали неопределени резултати при други тестове за потвърждение

ПРИЛОЖЕНИЕ XII

ОБЩИ СПЕЦИФИКАЦИИ ЗА ИЗДЕЛИЯТА, ПРЕДНАЗНАЧЕНИ ЗА ОТКРИВАНЕ ИЛИ КОЛИЧЕСТВЕНО ОПРЕДЕЛЯНЕ НА МАРКЕРИ ЗА ИНФЕКЦИЯ С TRYPANOSOMA CRUZI

Обхват

Това приложение се отнася за изделията, предназначени за откриване или количествено определяне на маркери за инфекция с Trypanosoma cruzi (T. cruzi)

Таблица 1 се отнася за тестовете от първа линия за антитела срещу T. cruzi (anti-T. cruzi).

Таблица 2 се отнася за анализите за потвърждение и за допълнителните анализи за anti-T. cruzi.

Таблица 3 се отнася за изделията с качествени и количествени NAT за ДНК на T. cruzi.

Таблица 1. Тестове от първа линия: anti-T. cruzi

Характеристика на действието	Проби	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 400 положителни проби, включително силноположителни, потвърдени с поне две различни серологични изследвания за различни антитела срещу T. cruzi. От тези 400 проби ≥ 25 са положителни за паразити, което е потвърдено чрез директно откриване.	обща чувствителност 99,5 %
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	Да се определи в зависимост от наличностите	Диагностичната чувствителност по време на сероконверсия отговаря на най-съвременните постижения
Аналитична чувствителност	Стандарти	Международни стандарти на СЗО код NIBSC: 09/186 код NIBSC: 09/188
Диагностична специфичност	Дарители, които не са подлежали на подбор (включително кръводарителите за първи път) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %
Диагностична специфичност	Хоспитализирани пациенти	≥ 200	Установяват се потенциалните ограничения на специфичността, ако има такива
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	общо ≥ 100 включително следните проби: положителни за anti-Toxoplasma gondii; поне 5 проби, положителни за anti-Leishmania; RF+; сродни микробни агенти или други инфекциозни агенти; пациенти със СЛЕ; пациенти с положителни резултати за антифосфолипидни антитела; бременни жени и др.

Таблица 2. Тестове за потвърждение и допълнителни тестове: anti-T. cruzi

Характеристика на действието	Проби	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемливост
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 300 положителни проби, включително силноположителни, потвърдени с поне две различни серологични изследвания за различни антитела срещу T. cruzi. От тези 300 проби ≥ 25 са положителни за паразити, което е потвърдено чрез директно откриване.	≥ 99 % идентифициране като „потвърдено положителни“ или „неопределени“
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	Ако са налични	Диагностичната чувствителност по време на сероконверсия отговаря на съвременните постижения, ако е приложимо
Аналитична чувствителност	Стандарти	Международни стандарти на СЗО код NIBSC: 09/186 код NIBSC: 09/188
Диагностична специфичност	Отрицателни проби	≥ 200	≥ 99 %
Диагностична специфичност	Клинични проби:	≥ 200	Установяват се потенциалните ограничения на специфичността, ако има такива
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	общо ≥ 50, включително проби от бременни жени и проби, които са дали неопределени резултати при други тестове за потвърждение

Таблица 3: Изделия с NAT за ДНК на T. cruzi

Характеристика на действието	Проби	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Аналитична чувствителност	Характеризиран вътрешен референтен препарат (ако не са налични международни референтни материали)	Чувствителността на NAT и LOD на NAT се валидират чрез серии от разреждания на референтни материали, тестване на репликати (минимум 24) при различни концентрации на аналита, включително на концентрации с преход от положителни към отрицателни резултати при съответния анализ с NAT изделие. След извършването на статистически анализ (напр. Probit) LOD се изразява като гранична стойност при 95 % положителни резултати (IU/ml) (2).	Според най-съвременните постижения
Диагностична чувствителност: различни щамове/изолати на T. cruzi	Проби от пациенти от различни региони, определени като положителни за ДНК на T. cruzi чрез сравнително изделие; варианти на секвенцията	≥ 100 Серии от разреждания на положителни за T. cruzi клетъчни култури (изолати) или положителни за T. cruzi материали от животински модели е възможно да послужат като потенциални заместители	Според най-съвременните постижения
Диагностична специфичност	Отрицателни проби	≥ 100	Според най-съвременните постижения
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	≥ 10 проби от хора, положителни за други паразити, напр. видовете Plasmodium, Trypanosoma brucei. Положителни клетъчни култури е възможно да послужат като потенциални заместители	Според най-съвременните постижения
Пренос		Провеждат се минимум пет серии по време на проучванията за устойчивост, като се редуват силноположителни и силноотрицателни проби. Титрите на T. cruzi на силноположителните проби са представителни за високите титри на T. cruzi, които се появяват спонтанно.	Според най-съвременните постижения
Общ процент на грешки		Тестват се ≥ 100 слабоположителни проби за ДНК на T. cruzi. Тези проби съдържат концентрация на T. cruzi, еквивалентна на три пъти концентрацията на T. cruzi, която дава граничната стойност при 95 % положителни резултати.	≥ 99 % положителни

(2) Препратка: Европейска фармакопея 9.0, 2.6.21 „Техники за амплификация на нуклеинови киселини“, „Валидиране“.

ПРИЛОЖЕНИЕ XIII

ОБЩИ СПЕЦИФИКАЦИИ ЗА ИЗДЕЛИЯТА, ПРЕДНАЗНАЧЕНИ ЗА ОТКРИВАНЕ ИЛИ КОЛИЧЕСТВЕНО ОПРЕДЕЛЯНЕ НА МАРКЕРИ ЗА ИНФЕКЦИЯ С ТЕЖЪК ОСТЪР РЕСПИРАТОРЕН СИНДРОМ КОРОНАВИРУС 2

Обхват

Това приложение се отнася за изделията, предназначени за откриване или количествено определяне на маркери за инфекция с коронавирус на тежкия остър респираторен синдром, клейд 2 (SARS-CoV-2).

Таблица 1 се отнася за следните тестове от първа линия (включително за бързите тестове) за антитела срещу SARS-CoV-2 (anti-SARS-CoV-2): общи антитела, само IgG, IgG в комбинация с IgM и/или IgA.

Таблица 2 се отнася за тестовете от първа линия (включително за бързите тестове) за откриване на anti-SARS-CoV-2 IgM и/или IgA.

Таблица 3 се отнася за тестовете за потвърждение или за допълнителните тестове за anti-SARS-CoV-2.

Таблица 4 се отнася за антигенните тестове за SARS-CoV-2, включително за бързите антигенни тестове.

Таблица 5 се отнася за тестовете с NAT за РНК на SARS-CoV-2.

Таблица 6 се отнася за антигенните тестове за самотестване за SARS-CoV-2, които вече са преминали през оценка на действието за професионална употреба.

Таблица 7 се отнася за тестовете за самотестване за антитела срещу SARS-CoV-2, които вече са преминали през оценка на действието за професионална употреба.

Таблица 1: Тестове от първа линия (включително бързи тестове) за anti-SARS-CoV-2: общи антитела, само IgG, IgG в комбинация (1) с IgM и/или IgA

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 400 включително проби от фазата на ранна инфекция и след сероконверсия (2) (през първите 21 дни и 21 дни след появата на симптомите); включително проби от лица с асимптомно или със субклинично протичане и с лека симптоматика (на амбулаторно лечение); включително проби с ниски и високи титри; включително проби от ваксинирани лица, когато е уместно (3); отчитане на генетичните варианти	чувствителност ≥ 90% (4) за проби, взети > 21 дни след появата на симптомите (5); общата чувствителност, включително на етап ранна инфекция (6), трябва да е най-малкото еквивалентна на чувствителността на сравнителното изделие
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	Ако са налични	Чувствителност за сероконверсия, сравнима с чувствителността на други изделия с маркировка „СЕ“
Аналитична чувствителност	Референтни препарати	Международен стандарт (МС) на СЗО за борба със SARS-CoV-2 (код NIBSC: 20/136); Международен референтен панел (RP) на СЗО за anti-SARS-CoV-2 антитела (кодове NIBSC: 20/140, 20/142, 20/144, 20/148, 20/150)	МС: за определяне на титри/получаване на количествени (7) резултати; RP: всички тестове за антитела
Диагностична специфичност	Отрицателни проби (8)	≥ 400 проби от неинфектирани и неваксинирани лица (9)	специфичност > 99 % (10)
Диагностична специфичност		≥ 200 хоспитализирани пациенти (без инфекция със SARS-CoV-2)	Установяват се потенциалните ограничения на специфичността, ако има такива
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	общо ≥ 100 включително RF+, бременни жени, проби с антитела срещу ендемични човешки коронавируси 229E, OC43, NL63, HKU1 и други патогени на респираторни заболявания като грип A, B, RSV и др.

Таблица 2: Тестове от първа линия (включително бързи тестове) за anti-SARS-CoV-2: откриване на IgM и/или IgA

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 200 (11) Проби (12), значителна част от които са от ранната фаза на инфекцията (в рамките на 21 дни след появата на симптомите), в сравнение с пробите след сероконверсия (> 21 дни след появата на симптомите); включително проби от лица с асимптомно, субклинично протичане с лека симптоматика (на амбулаторно лечение); включително току-що (13) ваксинирани лица, ако е необходимо; отчитане на генетичните варианти	чувствителност ≥ 80 % (14) за проби, взети през първите 21 дни след появата на симптомите (15); общата чувствителност трябва да е най-малкото еквивалентна на чувствителността на сравнителното изделие (16) от същия тип (т.е. за IgM и/или IgA)
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия	Ако са налични	Чувствителност за сероконверсия, сравнима с чувствителността на други изделия с маркировка „СЕ“
Аналитична чувствителност	Стандарти	Неприложимо	Неприложимо
Диагностична специфичност	Отрицателни проби (17)	≥ 200 проби от неинфектирани и неваксинирани лица (18)	специфичност ≥ 98 % (19)
Диагностична специфичност		≥ 100 от хоспитализирани пациенти (без инфекция със SARS-CoV-2)	Установяват се потенциалните ограничения на специфичността, ако има такива
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	общо ≥ 100 включително RF+, бременни жени, проби с антитела срещу ендемични човешки коронавируси 229E, OC43, NL63, HKU1 и други патогени на респираторни заболявания като грип A, B, RSV и др.

Таблица 3: Тестове за потвърждение или допълнителни (20) тестове за anti-SARS-CoV-2

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥200 включително проби преди и след сероконверсия (през първите 21 дни и 21 дни след появата на симптомите)	Правилно определяне като „положителни“ (или „неопределени“)
Диагностична чувствителност	Панели за сероконверсия/панели с нисък титър	ако е наличен	Правилно определяне като „положителни“ (или „неопределени“)
Аналитична чувствителност	Стандарти	Неприложимо	Неприложимо
Диагностична специфичност	Отрицателни проби (21)	≥ 200 от незаразена/неваксинирана популация	Няма погрешно положителни резултати; правилно определяне като „отрицателни“ (или „неопределени“)
Диагностична специфичност		≥ 200 от хоспитализирани пациенти (без инфекция със SARS-CoV-2)
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	общо ≥ 50 включително проби с антитела срещу ендемични човешки коронавируси 229E, OC43, NL63, HKU1 и други патогени на респираторни заболявания като грип A, B, RSV и др. включително проби с неопределени или погрешно положителни резултати при други тестове за anti-SARS-CoV-2

Таблица 4: Антигенни тестове (включително бързи тестове): SARS-CoV-2

Характеристика на действието	Проба	Брой проби, характеристики, употреба	Критерии за приемане
Диагностична чувствителност	Положителни проби	≥ 100 (22) Положителни проби съгласно NAT (23) от фазата на ранна инфекция през първите 7 дни след появата на симптомите (24); пробите представляват вирусни натоварвания, които се появяват спонтанно (25); отчитане на генетичните варианти (26); отчитане на различията при вземането на пробите и/или обработването им (27)	Откриване > 80 % (бързи тестове); откриване > 85 % (лабораторни анализи (28)); спрямо SARS-CoV-2-NAT (29), (30)
Аналитична чувствителност	Стандарти	Веднага щом станат налични	Установяване на LOD (31)
Диагностична специфичност	Отрицателни проби	≥ 300 от неинфектирани лица	Специфичност > 98 % (бързи тестове) Специфичност > 99 % (лабораторни анализи (28))
Диагностична специфичност	Отрицателни проби	≥ 100 от хоспитализирани пациенти	Установяват се потенциалните ограничения на специфичността, ако има такива
Кръстосана реактивност	Проби с потенциална кръстосана реактивност	общо ≥ 50 включително положителни проби за ендемични човешки коронавируси 229E, OC43, NL63, HKU1; грип А, В, RSV и други патогени на респираторни заболявания, подходящи за диференциална диагноза; включително бактерии (32), намиращи се в зоната за вземане на проби

Таблица 5: Изделия с NAT за РНК на SARS-CoV-2

Характеристика на действието	Проба	Качествено определяне на РНК на SARS-CoV-2	Количествено определяне на РНК на SARS-CoV-2
Чувствителност
Аналитична чувствителност: LOD	Първи международен стандарт на СЗО за РНК на SARS-CoV-2 (код NIBSC: 20/146; 7,70 log10 IU/ml) Вторични стандарти, калибрирани спрямо МС на СЗО	Съгласно Евр. фарм., Ръководство за валидиране на NAT: няколко серии от разреждания до граничната концентрация; статистически анализ (напр. Probit анализ) на базата на поне 24 репликата; изчисляване на 95 % гранична стойност	Съгласно Евр. фарм., Ръководство за валидиране на NAT: няколко серии от разреждания на калибрирани референтни препарати до граничната концентрация; статистически анализ (напр. Probit анализ) на базата на поне 24 репликата; изчисляване на 95 % гранична стойност като LOD
Граница на количественото определяне; характеристики на количественото определяне	Първи международен стандарт на СЗО за РНК на SARS-CoV-2 (код NIBSC: 20/146; 7,70 log10 IU/ml) Вторични стандарти, калибрирани спрямо МС на СЗО		Разреждания (полу-log10 или по-малко) на калибрирани референтни препарати; определяне на долна и горна граница на количествено определяне, LOD, прецизност, точност, „линеен“ обхват на измерване, „динамичен обхват“. Като вторичен стандарт за постигане на по-високи равнища на концентрацията може да се използва синтетична целева нуклеинова киселина. Да се докаже възпроизводимостта при различни равнища на концентрацията
Диагностична чувствителност: различни щамове на РНК на SARS-CoV-2	Проби от пациенти, определени като положителни за РНК на SARS-CoV-2 от сравнително изделие, от различни региони и клъстери на епидемичния взрив; варианти на секвенцията Серии от разреждания на положителни за SARS-CoV-2 клетъчни култури (изолати) е възможно да послужат като потенциални заместители	≥ 100 (33)
Ефективност на количественото определяне	Положителни за РНК на SARS-CoV-2 проби от пациенти от различни региони и клъстери на епидемичния взрив; варианти на секвенцията с количествени стойности, получени от сравнително изделие Серии от разреждания на положителни за РНК на SARS-CoV-2 клетъчни култури е възможно да послужат като потенциални заместители		≥ 100
Инклузивност	In silico анализ (34); поне два независими целеви региона в гена при едно извършване на теста (дизайн с двойна цел)	Доказателство за подходящ дизайн на изделието: подравняване на секвенцията на праймера/сондата с публикуваните секвенции на SARS-CoV-2	Доказателство за подходящ дизайн на изделието: подравняване на секвенцията на праймера/сондата с публикуваните секвенции на SARS-CoV-2
Специфичност
Диагностична специфичност	Човешки проби, отрицателни за РНК на SARS-CoV-2	≥ 500	≥ 100
In silico анализ (34)		Доказателство за подходящ дизайн на изделието (подравняване на секвенциите); редовна проверка на секвенциите на праймерите/сондите спрямо записите в банката с данни за секвенциите	Доказателство за подходящ дизайн на изделието (подравняване на секвенциите); редовна проверка на секвенциите на праймерите/сондите спрямо записите в банката с данни за секвенциите
Кръстосана реактивност	положителни проби (с различни концентрации) за сродни човешки коронавируси 229E, HKU1, OC43, NL63, коронавирус MERS; SARS CoV-1, ако е наличен; Грипен вирус А, В; RSV; Legionella pneumophila; положителни клетъчни култури е възможно да послужат като потенциални заместители	общо ≥ 20	общо ≥ 20
Устойчивост
Пренос		Най-малко 5 серии, като се редуват силноположителни проби и отрицателни проби. Вирусните титри на силноположителните проби са представителни за високите вирусни титри, които се появяват спонтанно.	Най-малко 5 серии, като се редуват силноположителни проби (за които се знае, че се появяват спонтанно) и отрицателни проби
Инхибиране		Вътрешен контрол, използван за предпочитане през цялото времетраене на пълната процедура с NAT	Вътрешен контрол, използван за предпочитане през цялото времетраене на пълната процедура с NAT
Общ процент на грешки, водещи до погрешно отрицателни резултати: 99/100 положителни резултата от теста		≥ 100 проби, инжектирани с вирус с три пъти концентрацията, която дава граничната стойност при 95 % положителни резултати (3 x LOD)	≥ 100 проби, инжектирани с вирус с три пъти концентрацията, която дава граничната стойност при 95 % положителни резултати (3 x LOD)

Таблица 6: Допълнителни изисквания за антигенните тестове за самотестване за SARS-CoV-2 (35)

Характеристика на действието

Проби (36)

Брой неспециалисти

Тълкуване на резултатите (37)

Тълкуване на резултати (38) от неспециалисти, отразяващо следните равнища на реактивност на резултатите:

—	нереактивни

—

реактивни

—	слабореактивни (39)

—

невалидни

≥ 100

Диагностична чувствителност (40)

Неспециалисти, за които е известно, че са с положителни резултати за наличие на антигени (41) , (42)

≥ 30

Диагностична специфичност (43)

Неспециалисти, които не знаят статуса си (39)

≥ 60

Таблица 7: Допълнителни изисквания за тестовете за самотестване за антитела срещу SARS-CoV-2 (44)

Характеристика на действието

Проби (45)

Брой неспециалисти

Тълкуване на резултатите (46)

Тълкуване на резултати (47) от неспециалисти, отразяващо следните равнища на реактивност на резултатите:

—	нереактивни

—

реактивни

—	слабореактивни (48)

—

невалидни

≥ 100

Диагностична чувствителност (49)

Неспециалисти, за които е известно, че са с положителни резултати за наличие на антитела (50)

≥ 100

Диагностична специфичност (51)

Неспециалисти, които не знаят статуса си (48)

≥ 100

(1) Твърдение за действието на комбинирания общ резултат; за изделия с отделни твърдения за IgM и/или IgA, вж. таблица 2.

(2) Предоставя се подробна информация за периода от време между вземането на пробата и появата на симптомите (или времето на заразяване, ако има такова).

(3) Производителят представя обосновка за пригодността и времето за оценка на чувствителността за съответните антитела при ваксинираните лица.

(4) Въз основа на потвърден положителен резултат за SARS-CoV-2, получен с NAT.

(5) Твърденията за чувствителност се уточняват в зависимост от времето между вземането на пробата след появата на симптоми или поставянето на първоначалната диагноза с PCR и теста.

(6) Маркировка „CE“ съгласно Регламент (ЕС) 2017/746 като изделия от клас D, ако има такава.

(7) Това се отнася за количествените тестове, ако те са и тестове от първа линия.

(8) Отрицателните проби са от лица без анамнеза за инфекция със SARS-CoV-2 (ако има такива преди пандемията).

(9) Лица, които са ваксинирани срещу антиген, различен от използвания в изделието, могат да бъдат включени, ако е подходящо.

(10) Погрешно положителните резултати се изясняват чрез повторно тестване с други серологични тестове за SARS-CoV-2, ако е необходимо с различен дизайн на теста и антигенно покритие в сравнение с първоначалния тест, и/или чрез тестване за потвърждение.

(11) При изделия, с които се откриват едновременно IgM и IgA, по 200 проби за всеки от маркерите IgM и IgA.

(12) Предоставя се подробна информация за периода от време между вземането на пробата и появата на симптомите (или времето на заразяване, ако има такова).

(13) Производителят представя обосновка за пригодността и времето за оценка на чувствителността за IgM и IgA при ваксинираните лица.

(14) Диагноза въз основа на потвърден положителен резултат за SARS-CoV-2, получен с NAT.

(15) Твърденията за чувствителност се уточняват в зависимост от времето между вземането на пробата след появата на симптоми или поставянето на първоначалната диагноза с PCR и теста.

(16) Маркировка „CE“ съгласно Регламент (ЕС) 2017/746 като изделия от клас D, ако има такава.

(17) Отрицателните проби са от лица без анамнеза за инфекция със SARS-CoV-2 (ако има такива преди пандемията).

(18) Лица, които са ваксинирани срещу антиген, различен от използвания в изделието, могат да бъдат включени, ако е подходящо.

(19) Погрешно положителните резултати се изясняват чрез повторно тестване с други серологични тестове за SARS-CoV-2, ако е необходимо с различен дизайн на теста и антигенно покритие в сравнение с първоначалния тест, и/или чрез тестване за потвърждение. Изясняването на погрешно положителните резултати може да включва допълнително тестване за наличие на други типове anti-SARS-CoV-2 антитела (IgA, IgG, общи антитела).

(20) Напр. имуноблот с антигени, различни от използваните в първоначалния тест за антитела.

(21) Отрицателните проби са от лица без анамнеза за инфекция със SARS-CoV-2 (ако има такива преди пандемията).

(22) Ако изделието е предназначено да се използва за повече от един тип проби, се изискват 100 проби за всеки тип проба. Ако това не е възможно при извънредни обстоятелства (напр. ако вземането на проби е много инвазивно), производителят представя обосновка и доказателства за еквивалентността на матрицата.

(23) Вземането на проби е съобразено с тестването за антигени и с NAT, напр. едновременно се вземат две проби от всяко лице или се извършва оптимално тестване с NAT и за антигени от една и съща проба (напр. от елуата от един тампон); буферната/транспортната среда трябва да е съвместима с тестване за антигени; всяка промяна в обема на буфера/средата за поемане на проба между антигенно изделие и изделие с NAT, се съобщава ясно.

(24) Или времето на заразяване, ако е известно, като се вземе предвид инкубационният период.

(25) Т.е. без предварителен подбор; вирусните натоварвания и разпределението им се представят напр. чрез характеризиране с помощта на стойностите на Ct при RT-PCR; или се трансформират във вирусно натоварване на ml или проба, ако е приложимо.

(26) В зависимост от дизайна на изделието и естеството на генетичния вариант. За целите на оценката се представят най-малко 3 проби за всеки съответен генетичен вариант.

(27) Елементите за вземане и извличане на проби, като например тампони, буфери за извличане и т.н., са част от оценката. Ако в изделието не е включено собствено за производителя вземане на проби/приготвяне на проби, действието на изделието се изследва за приложима гама от изделия за вземане на проби. Ако пробата не се тества веднага, напр. след определено време за транспортиране, се изследва стабилността на антигена.

(28) Различни от бързите тестове, т.е. официални лабораторни изделия, напр. ензимно-свързан имуносорбентен анализ, автоматични тестове и др.

(29) Чувствителността ≥ 80 %, съответно ≥ 85 %, е за всички заявени типове проби. Всички заявени типове проби се сравняват със съпоставените резултати от NAT от назофарингеални проби.

(30) Връзката между чувствителността на антигенния тест и NAT се доказва; чувствителността може да бъде представена спрямо различни диапазони на вирусно натоварване и спрямо прага на инфекциозност. Описва се използваният метод за NAT и извличане.

(31) Ако няма наличен международен стандарт, аналитичната чувствителност може да бъде тествана чрез серии от разреждания на вътрешни вирусни препарати в сравнение с други антигенни тестове и NAT; ако се използва инактивиран вирус, се изследва въздействието на инактивирането и на замразяването/размразяването върху антигена.

(32) Напр. стафилококи и стрептококи, експресиращи протеин A или G.

(33) Ако изделието е предназначено да се използва за повече от един тип проби, се изискват 100 проби за всеки тип проба. Ако това не е възможно при извънредни обстоятелства (напр. ако вземането на проби е много инвазивно), производителят представя обосновка и доказателства за еквивалентността на матрицата.

(34) Производителят представя доказателства за проактивни редовни надзорни проверки спрямо актуализираните записи в банката с данни в доклада за проследяването на действието след пускане на пазара.

(35) Приема се, че основното действие на теста за самотестване вече е било доказано с оценката/преценката на теста за професионална употреба, който е със същия дизайн като съответния оценяван тест за самотестване. В случай че за въпросните проби за самостоятелна употреба няма съответен вариант на тест за професионална употреба, се прави сравнение със стандартния тип проби (напр. назофарингеален секрет за антигенен тест, серум или плазма за тест за антитела) за съответния тест за професионална употреба.

(36) За всеки тип проба за самостоятелна употреба, заявен с изделието (напр. назален секрет, храчка, слюнка, цяла кръв и т.н.).

(37) В проучването за тълкуване на резултатите се включва отчитане и тълкуване на резултати от тестове от най-малко 100 неспециалисти, като всеки неспециалист трябва да отчете резултати, покриващи посочения диапазон на равнища на реактивност на резултатите. Производителят определя съответствието между отчитането, извършено от неспециалист, и отчитането, извършено от професионален потребител.

(38) Тестовете се провеждат преди проучването за тълкуване на резултатите, като по възможност се използва типът на пробата, предвиден от производителя. Тестовете могат да се извършват със симулирани проби на база на естествената матрица на съответния тип проба.

(39) По-голяма част от пробите са в диапазона на слабоположителните резултати, близки до граничната стойност или LOD на теста.

(40) Спрямо RT-PCR. Производителят определя съответствието между отчитането, извършено от неспециалист, и отчитането, извършено от професионален потребител.

(41) Лица, които не са наясно с резултата от професионалната диагностика преди самотестването и които изпълняват цялата процедура на теста — от вземането на пробата и предварителната ѝ обработка (вземане с тампон, извличане с буфер и т.н.) до отчитането.

(42) Лица до около 7 дни след появата на симптомите.

(43) Производителят определя съответствието между отчитането, извършено от неспециалист, и отчитането, извършено от професионален потребител.

(44) Приема се, че основното действие на теста за самотестване вече е било доказано с оценката/преценката на теста за професионална употреба, който е със същия дизайн като съответния оценяван тест за самотестване. В случай че за въпросните проби за самостоятелна употреба няма съответен вариант на тест за професионална употреба, се прави сравнение със стандартния тип проби (напр. назофарингеален секрет за антигенен тест, серум или плазма за тест за антитела) за съответния тест за професионална употреба.

(45) За всеки тип проба за самостоятелна употреба, заявен с изделието (напр. назален секрет, храчка, слюнка, цяла кръв и т.н.).

(46) В проучването за тълкуване на резултатите се включва отчитане и тълкуване на резултати от тестове от най-малко 100 неспециалисти, като всеки неспециалист трябва да отчете резултати, покриващи посочения диапазон на равнища на реактивност на резултатите. Производителят определя съответствието между отчитането, извършено от неспециалист, и отчитането, извършено от професионален потребител.

(47) Тестовете се провеждат преди проучването за тълкуване на резултатите, като по възможност се използва типът на пробата, предвиден от производителя. Тестовете могат да се извършват със симулирани проби на база на естествената матрица на съответния тип проба.

(48) По-голяма част от пробите са в диапазона на слабоположителните резултати, близки до граничната стойност или LOD на теста.

(49) С предишна анамнеза за първоначална инфекция със SARS-CoV-2, потвърдена с RT PCR; в сравнение с предишен потвърден резултат за антитела; Производителят определя съответствието между отчитането, извършено от неспециалист, и отчитането, извършено от професионален потребител.

(50) Лица, които не са наясно с резултата от професионалната диагностика преди самотестването и които изпълняват цялата процедура на теста — от вземането на пробата и предварителната ѝ обработка (вземане с тампон, извличане с буфер и т.н.) до отчитането.

(51) Производителят определя съответствието между отчитането, извършено от неспециалист, и отчитането, извършено от професионален потребител.

		ISSN 1977-0618
Официален вестник на Европейския съюз		L 178

Издание на български език	Законодателство	Година 65 5 юли 2022 г.

Съдържание		II Незаконодателни актове	Страница
		РЕГЛАМЕНТИ
	*	Регламент за изпълнение (ЕС) 2022/1106 на Комисията от 27 юни 2022 година за вписване на наименование в регистъра на защитените наименования за произход и защитените географски указания [Queso de Acehúche (ЗНП)]	1
	*	Регламент за изпълнение (ЕС) 2022/1107 на Комисията от 4 юли 2022 година за определяне на общи спецификации за някои медицински изделия за инвитро диагностика от клас D в съответствие с Регламент (ЕС) 2017/746 на Европейския парламент и на Съвета ( 1 )	3
		РЕШЕНИЯ
	*	Решение (ЕС) 2022/1108 на Комисията от 1 юли 2022 година за освобождаване от вносни мита и от ДДС при внос на стоки, предназначени за безвъзмездно разпространение или предоставяне на лица, бягащи от войната в Украйна, и на нуждаещи се лица в Украйна (нотифицирано под номер С(2022) 4469)	57

	Поправки
*	Поправка на Регламент за изпълнение (ЕС) № 282/2011 на Съвета от 15 март 2011 година за установяване на мерки за прилагане на Директива 2006/112/ЕО относно общата система на данъка върху добавената стойност ( OB L 77, 23.3.2011 г. )	61
*	Поправка на Регламент за изпълнение (ЕС) 2022/432 на Съвета от 15 март 2022 година за изменение на Регламент за изпълнение (ЕС) № 282/2011 по отношение на удостоверението за освобождаване от ДДС и/или акциз ( OB L 88, 16.3.2022 г. )	62
*	Поправка на Директива 2009/162/ЕС на Съвета от 22 декември 2009 година за изменение на различни разпоредби от Директива 2006/112/ЕО относно общата система на данъка върху добавената стойност ( OB L 10, 15.1.2010 г. )	63