Тема/Обхват на измененията

Промяна

Страница

Д.

АДМИНИСТРАТИВНИ ИЗМЕНЕНИЯ

1 —5

28

Р.

КАЧЕСТВЕНИ ИЗМЕНЕНИЯ

30

Р.I.

Активно вещество

30

1 —6

31

1 —3

39

1 —4

43

1

46

1 —8

47

Р.II.

Готов продукт

51

1 —6

51

1 —5

57

1 —4

65

1 —3

69

1 —8

72

1

78

1 —8

80

1

83

Р.III.

Сертификат за годност/ТСЕ/монографии

1 —2

84

Р.IV.

Медицински изделия

1 —3

88

Р.V.

Изменения в разрешение за търговия в резултат на други регулаторни процедури

91

1 —2

92

1

94

В.

ИЗМЕНЕНИЯ, СВЪРЗАНИ С БЕЗВРЕДНОСТТА, ЕФИКАСНОСТТА И ФАРМАКОЛОГИЧНАТА БДИТЕЛНОСТ

1 —12

93

M.

ОДП/ОДВА

1 —16

99

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

за лекарствени продукти, разрешени по централизираната процедура

1

1, 2

IAIN

(б)

за лекарствени продукти, разрешени по националната процедура

2

IБ

Условия

1.

Проверката от Европейската агенция по лекарствата (EMA) относно приемливостта на новото наименование е приключила с положителен резултат.

Документация

1.

Копие от писмото от EMA за приемане на новото (свободно избрано) наименование.

2.

Преразгледана информация за продукта.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

1

1, 2, 3

IAIN

Условия

1.

Активното вещество/ексципиентът/медицинското изделие/компонентът за опаковане трябва да останат непроменени.

Документация

1.

За активното вещество и ексципиентите — доказателство за приемане от СЗО или копие от списъка по INN (международно непатентовано наименование). Ако е приложимо, доказателство, че изменението е в съответствие с Европейската фармакопея. За растителни лекарствени продукти — декларация, че наименованието съответства на насоката за деклариране на растителни вещества и растителни препарати в (традиционни) растителни лекарствени продукти.

За медицински изделия — актуализиран сертификат за маркировка „СЕ“ и/или декларация за съответствие, ако има такива.

2.

Преразгледана информация за продукта, според подходящото.

3.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

1

1, 2

IA

Условия

1.

Изменение след издаване или изменение на АТС код от СЗО.

Документация

1.

Доказателство за приемане (от СЗО) или копие от списък на ATC код.

2.

Преразгледана информация за продукта.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

2

1, 2

IAIN

1

1, 2

IAIN

1

1, 2, 3

IA

Условия

1.

Физическото местоположение на съответния производствен обект и всички производствени операции трябва да останат същите.

2.

Титулярят на разрешението за търговия трябва да остане един и същ правен субект.

Документация

1.

Официален документ от съответен официален орган (напр. Търговска камара или, ако не е на разположение, от компетентен орган), в който е посочено новото наименование и/или адрес, или копие от измененото разрешение за производство, ако е на разположение.

2.

Изменение на съответния(те) раздел(и) от досието, включително преразгледана информация за продукта, когато това е целесъобразно.

3.

В случай на изменение на наименованието на титуляря на основната документация на активното вещество — актуализирано „писмо за достъп“.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

1, 2

1

IA

Условия

1.

Следва да остане поне един обект/производител, както първоначално е разрешено, който да изпълнява същата функция като този или тези, които касаят заличаването. Където е приложимо, в ЕС/ЕИП остава най-малко един производител, отговорен за освобождаване на партиди, който може да сертифицира изпитването на продукта за целите на освобождаването на партиди в ЕС/ЕИП.

2

Заличаването не следва да се дължи на съществени недостатъци на производството.

Документация

1.

Изменение на съответния(те) раздел(и) от досието, включително преразгледана информация за продукта, когато това е целесъобразно.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

Производствен обект на активно вещество, изходен материал или междинен продукт

(а)

Добавяне или замяна на производствен обект на активно вещество или междинен продукт

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 5, 6

IAIN

(б)

Добавяне или замяна на производствен обект на активно вещество или междинен продукт, което изисква значителна актуализация на съответния раздел на досието за активното вещество, напр. когато се използва съществено различен начин на синтез или производствени условия, което може да предизвика изменение във важни качествени характеристики на активното вещество, напр. на качествения и/или количествения профил на примесите, което изисква квалифициране, или физикохимични свойства, засягащи бионаличността

II

(в)

Добавяне или замяна на производствен обект на изходен материал, използван при производството на активното вещество или реагента, което трябва да се посочи в досието

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 6

IA

(г)

Добавяне или замяна на производствен обект на

II

(д)

Добавяне или замяна на нов доставчик на растителни изходни материали или на нов производствен обект на растителни активни вещества, като се използва същата или различна растителна продукция (т.е. култивирана или диворастяща колекция)

1, 4, 5, 6, 7, 8

IБ

(е)

Добавяне на производствен обект на активното вещество, което е подкрепено с основна документация на активно вещество (ОДАВ)

II

(ж)

Добавяне или замяна на производствен обект, отговарящ за стерилизацията на активното вещество, като се използва метод по Европейската фармакопея

1, 2, 4, 9

IБ

(з)

Добавяне или замяна на производствен обект, отговарящ за микронизацията на активното вещество

2, 4

1, 4, 5

IA

Организация на изпитванията за контрол на качеството на активното вещество, изходния материал или междинния продукт

(и)

Добавяне или замяна на обект за контрол/изпитване на партида от активното вещество или изходен материал/междинен продукт, използвани при производството на биологично активно вещество, като се прилага биологична/имунологична/имунохимична аналитична процедура

1, 9, 10

IБ

(й)

Добавяне или замяна на обект за контрол/изпитване на

като се прилагат физикохимични и/или микробиологични аналитични процедури

5, 6

1

IA

Други

(к)

Добавяне или замяна на обект за съхранение на основната клетъчна банка и/или оперативни клетъчни банки

7

1

IA

Условия

1.

За изходните материали спецификациите и аналитичните процедури са идентични с тези, които вече са одобрени. За междинни продукти и активни вещества спецификациите (включително междинни проверки, аналитични процедури), методът на приготвяне (включително големина на партидите) и подробният начин на синтез са идентични с тези, които вече са одобрени.

За растителни активни вещества географският източник, производството на растителния изходен материал/растителното вещество и производственият процес на растителното активно вещество са същите като тези, които вече са одобрени.

2.

Активното вещество не е биологично или стерилно вещество.

3.

Когато в процеса се използват материали от човешки или животински произход, производителят не използва никакви нови доставчици, за които се изисква оценка за вирусна безвредност или съответствие с актуалните Обяснителни бележки към Ръководството за намаляване на риска от предаване на животински спонгиформни енцефалопатни агенти чрез лекарствени продукти за хуманна употреба и ветеринарни лекарствени продукти.

4.

Спецификациите за размера на частиците на активното вещество и съответната аналитична процедура остават същите.

5.

Прехвърлянето на метода от стария към новия обект е изпълнено успешно.

6.

Аналитичната процедура не е биологична/имунологична/имунохимична процедура.

7.

За основната клетъчна банка и/или оперативните клетъчни банки условията на съхранение са идентични с вече одобрените.

Документация

1.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представени във формат EU-CTD).

2.

Декларация от титуляря на разрешението за търговия (и титуляря на ОДАВ, когато е приложимо), че изходният материал (спецификации и аналитични процедури), както и методът на синтез, процедурите по качествен контрол и спецификациите на активното вещество и на междинния продукт, използвани в производствения процес на активното вещество, са същите като тези, които вече са одобрени.

За растителни активни вещества декларация, че географският източник, производството на растителния изходен материал/растителното вещество и производственият процес на растителното активно вещество са същите като тези, които вече са одобрени.

3.

Сертификат за годност по отношение на ТСЕ по Европейската фармакопея за всеки нов източник на материал или, когато е приложимо, документално доказателство, че конкретният източник на материал, представляващ риск от ТСЕ, предварително е проверен от компетентните органи и е установено, че спазва актуалните Обяснителни бележки към Ръководството за намаляване на риска от предаване на животински спонгиформни енцефалопатни агенти чрез лекарствени продукти за хуманна употреба и ветеринарни лекарствени продукти. Информацията следва да включва: наименование на производителя, видове и тъкани, от които материалът е производен, страна на произход на изходните животни, неговата употреба и предишно приемане. За централизираната процедура тази информация следва да бъде включена в актуализирана таблица А за ТСЕ (и Б, ако е уместно).

4.

Данни за анализ на партиди (в сравнителен табличен формат) за поне две партиди (минимум лабораторен мащаб) (или 3 партиди (освен ако не е обосновано друго) за биологични продукти) на активното вещество от настоящите и предложените производители/обекти.

5.

Декларация от квалифицираното лице (КЛ) на всеки от титулярите на разрешение за производство, посочени в заявлението, когато активното вещество се използва като изходен материал, и декларация от квалифицираното лице на всеки от титулярите на разрешение за производство, посочени в заявлението като отговорни за освобождаването на партидата. В тези декларации следва да бъде заявено, че производителят(лите) на активното вещество, посочен(и) в заявлението, работи(тят) в съответствие с подробните насоки за добра производствена практика за изходни материали. При някои обстоятелства може да бъде приемлива и една декларация (вж. забележката към промяна № Р.II.б.1).

6.

Където е уместно, ангажимент на производителя на активното вещество да уведомява титуляря на разрешението за търговия за всички изменения в производствения процес, спецификациите и аналитичните процедури на активното вещество.

7.

За растителен изходен материал — подробно сравнение на спецификациите и съществените характеристики на качеството на растителния изходен материал.

За растително активно вещество — подробно сравнение на спецификациите и съществените характеристики на качеството (напр. за екстракти: препратка към растителния изходен материал (включително научното биноминално наименование и частта от растението), физическото състояние, екстракционния разтворител (естество и концентрация), съотношението лекарство/екстракт (DER) и производствения процес (включително поетапно сравнение на всички производствени етапи в табличен формат).

8.

За доставчика на растителен изходен материал — декларация за ДЗСП (Добри земеделски и събирачески практики) от новия доставчик (и актуализирана декларация на КЛ, ако новият доставчик също участва в производството на растителното активно вещество).

9.

Валидно доказателство, че предложеният обект отговаря на изискванията на ДПП за съответната(ите) производствена(и) операция(и) и/или изпитване(ия):

10.

Протоколите за прехвърляне на аналитичната процедура в съответствие с Eudralex, том 4, глава 6, член 6.39 (в които предварително се определят критериите за приемане), от стария обект към новия обект (или новата лаборатория за изпитване).

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Незначително изменение на производствения процес

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 3, 4

IA

(б)

Значително изменение на производствения процес, което може да окаже съществено въздействие върху качеството, безвредността и ефикасността на готовия продукт

II

(в)

Изменение в географския източник на растителен изходен материал и/или производството на растително вещество

1, 2, 3, 4, 5

IБ

(г)

Незначително изменение в поверителната част на Основната документация на активното вещество

1, 2, 3, 6

IБ

(д)

Заличаване на производствен процес

6, 7

1

IA

Условия

1.

Няма неблагоприятно изменение в качествения или количествения профил на примесите или физикохимичните свойства.

2.

За химични активни вещества: начинът на синтез остава същият, т.е. междинните продукти остават същите и няма нови реагенти, катализатори или разтворители, използвани в процеса.

За растителни активни вещества: географският източник, производството на растителния изходен материал/растителното вещество и производственият процес на растителното активно вещество остават същите.

За биологично активно вещество/изходен материал/междинен продукт: производствените етапи остават същите и няма изменения в производствените параметри (критични и некритични PP и междинни проверки) или в спецификациите на изходните материали, междинните продукти или активното вещество.

За всички: няма изменения в готовия продукт.

3.

Спецификациите на активното вещество или на междинните продукти остават непроменени.

4.

Изменението е описано изцяло в отворената („на заявителя“) част на Основната документация на активното вещество, ако е приложимо.

5.

Изменението не се дължи на настъпването на непредвидени събития, възникнали по време на производството или поради опасения за стабилността, и не е резултат от проблем с безвредността или качеството.

6.

Заличаването не следва да се дължи на съществени недостатъци на производството.

7.

Следва да остане поне един производствен процес, както е разрешен преди това.

Документация

1.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представени във формат EU-CTD).

2.

Данни за анализ на партиди (в сравнителен табличен формат) на поне две партиди (минимум лабораторен мащаб) от активното вещество или междинния продукт, според подходящото, произведени в съответствие с понастоящем одобрения и предложен процес.

3.

Копие от одобрените спецификации на активното вещество (като приложение към формуляра на заявление).

4.

Декларация от титуляря на разрешението за търговия, че е извършена оценка и незначителните изменения не оказват влияние върху качеството, безвредността или ефикасността на активното вещество/готовия продукт (напр. несъществени изменения в описанието на процеса без действително изменение на процеса, като например данни за реагентите (напр. буфери, подготовка на средата). За растителните изходни материали/активни вещества тази оценка следва да включва подробно сравнение по отношение на характеристиките на процеса, определящи качеството (напр. за екстракти: време на екстракция, температура, налягане).

5.

В случай на растителни изходни материали — актуализирана декларация за ДЗСП и декларация от титуляря на разрешението за търговия, че производственият процес на растителното активно вещество остава същият.

6.

Декларация от титуляря на разрешението за търговия (и титуляря на ОДАВ, когато е приложимо), че няма изменение в качествения и количествения вид примеси или във физикохимичните свойства, че начинът на синтез остава същият и че спецификациите на активното вещество или междинните продукти са непроменени.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Увеличение в сравнение с първоначално одобрената големина на партидите

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

1, 2, 3

IA

(б)

Намаляване на одобрената големина на партидите

1, 2, 3, 4, 5, 6, 8

1, 2, 3

IA

(в)

Изменението в големината на партидата на биологично активно вещество/междинен продукт изисква оценка на сравнимостта

II

(г)

Мащабът за биологично активно вещество/междинен продукт е увеличен/намален без изменение в процеса (напр. дублиране на линия)

1, 2, 4

IБ

Условия

1.

Всички изменения в производствените методи са само тези, наложени от увеличението или намалението на мащаба, например използване на различно по големина оборудване.

2.

За предложената големина на партидите следва да има на разположение резултати от изпитванията на поне две партиди в съответствие със спецификациите.

3.

Активното вещество не е биологично вещество.

4.

Изменението не засяга неблагоприятно възпроизводимостта на процеса.

5.

Изменението е описано изцяло в отворената („на заявителя“) част на Основната документация на активното вещество, ако е приложимо.

6.

Спецификациите на активното вещество/междинните продукти остават същите, а стратегията за контрол на примесите е преразгледана и остава подходяща.

7.

Активното вещество не е стерилно.

8.

Изменението не следва да бъде резултат от настъпването на непредвидени събития по време на производството или поради опасения за стабилността.

Документация

1.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представени във формат EU-CTD).

2.

Данни за анализ на партиди (в сравнителна таблична форма) за поне две производствени партиди от активното вещество или междинния продукт, което е целесъобразно, произведени и в двете големини — в одобрената понастоящем и в предложената големина. Данни за анализ на партиди на 3 партиди (освен ако не е обосновано друго) за биологично активно вещество, следва да са налични за предложената големина на партидата.

3.

Декларация от титуляря на разрешението за търговия (и титуляря на ОДАВ, според подходящото), че измененията в методите на производство са само тези, наложени от увеличението или намалението на мащаба, например използване на различно по големина оборудване, че изменението не засяга неблагоприятно възпроизводимостта на процеса, че не се дължи на настъпването на непредвидени събития по време на производството или поради опасения за стабилността и че спецификациите на активното вещество/междинните продукти остават едни и същи.

4.

За биологично активно вещество — обосновка, че не се изисква оценка на сравнимостта.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Незначително изменение на границите на междинните проверки

1, 2, 3, 4, 5

1, 2

IA

(б)

Добавяне на нова междинна проверка и граници със съответната аналитична процедура

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 5

IA

(в)

Заличаване на междинна проверка, която не е показателна или е излязла от употреба

1, 2, 5, 7, 8

1, 2, 6

IA

(г)

Разширяване на одобрените граници за междинни проверки, което може да окаже значително въздействие върху цялостното качество на активното вещество

II

(д)

Заличаване на междинно изпитване, което може да окаже значително въздействие върху цялостното качество на активното вещество

II

(е)

Изменение на аналитична процедура за междинна проверка

2, 4, 5, 9, 10

1

IA

(ж)

Замяна на междинна проверка със съответната аналитична процедура

1, 2, 3, 4, 5

IБ

Условия

1.

Изменението не е следствие от ангажимент от предишни оценки да се преразгледат границите на междинните проверки (напр. такъв, поет по време на процедура по кандидатстване за разрешение за търговия или процедура за промяна от тип II).

2.

Изменението не се дължи на настъпването на непредвидени събития, възникнали по време на производството, и не е резултат на проблем, свързан с безвредността или качеството (напр. открит нов неквалифициран примес или изменение в общите граници на примесите).

3.

Всяко изменение следва да бъде в рамките на понастоящем одобрените граници.

4.

Аналитичната процедура остава същата или измененията в нея са незначителни (напр. може да се допусне изменение в дължината на колоната или температурата, но не и различен тип колона или метод).

5.

Изменението е описано изцяло в отворената („на заявителя“) част на основната документация на активното вещество, ако е приложимо.

6.

Никоя нова аналитична процедура не засяга нова, нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.

7.

Междинната проверка не се отнася за съществена характеристика, например:

8.

Изменението не е свързано с преразглеждане на стратегията за контрол с намерение да се сведе до минимум изпитването на параметри и характеристики (съществени или несъществени).

9.

Новата аналитична процедура не е биологична/имунологична/имунохимична процедура.

10.

Направени са съответните проучвания в съответствие със свързаните насоки, които показват, че актуализираната аналитична процедура е поне еквивалентна на предишната аналитична процедура.

Документация

1.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представени във формат EU-CTD).

2.

Сравнителна таблица на настоящите и предложените междинни проверки и граници.

3.

Подробности за всеки нов аналитичен метод и данни за утвърждаването, които не са по фармакопеята, където е уместно.

4.

Данни за анализ на партиди на две производствени партиди от активното вещество за всички характеристики на спецификацията.

5.

Обосновка от титуляря или титуляря на ОДАВ, което е целесъобразно, на новите междинни проверки и граници.

6.

Обосновка/оценка на риска от титуляря на разрешението за търговия или титуляря на ОДАВ, което е целесъобразно, показваща, че междинните проверки не са показателни, или че те са неактуални.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Замяна на щам/щамове в сезонна, предпандемична или пандемична противогрипна ваксина за хуманна употреба

II

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Замяна или — със съгласието на съответните органи — добавяне на серотип, щам, антиген или кодираща последователност или на комбинация от серотипове, щамове, антигени или кодиращи последователности на ваксина за коронавирус за хуманна употреба или друга ваксина, която има потенциал за справяне с извънредна ситуация в областта на общественото здраве на равнището на Съюза

II

(б)

Заличаване на серотип, щам, антиген или кодираща последователност или на комбинация от серотипове, щамове, антигени или кодиращи последователности на ваксина за коронавирус за хуманна употреба или друга ваксина, която има потенциал за справяне с извънредна ситуация в областта на общественото здраве на равнището на Съюза

1, 2, 3, 4

IБ

Документация

1.

Декларация, че останалите данни за продукта са адекватни по отношение на указанията за дозиране и продължителността на лечението, както е посочено в обобщението на характеристиките на продукта, и че заличаването е съгласувано по принцип с Агенцията.

2.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието, ако е приложимо.

3.

Декларация, че серотипът, щамът, антигенът или кодиращата последователност вече не са подходящи във връзка с епидемиологичната еволюция на съответния човешки вирус.

4.

Преразгледана информация за продукта.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Изменение в рамките на критериите за приемане на спецификацията за готовия продукт, предмет на освобождаване на партидите от официалния контролен орган

1, 2, 3

1, 2

IAIN

(б)

Изменение в рамките на критериите за приемане на спецификацията

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

(в)

Добавяне на нова характеристика на спецификацията със съответната аналитична процедура и критерии за приемане

1, 2, 4, 5, 6

1, 2, 3, 4, 5

IA

(г)

Заличаване на характеристика на спецификацията, която не е показателна или е излязла от употреба

1, 2, 4, 7, 8

1, 2, 6

IA

(д)

Заличаване на характеристика на спецификацията, което може да има значително влияние върху цялостното качество на активното вещество и/или готовия продукт

II

(е)

Изменение извън критериите за приемане на спецификацията за активното вещество

II

(ж)

Изменение извън критериите за приемане на спецификацията за изходeн материал/реагент/междинен продукт, което може да има значително въздействие върху цялостното качество на активното вещество и/или готовия продукт

II

(з)

Изменение извън критериите за приемане на спецификацията за изходeн материал/реагент/междинен продукт

1, 2, 4, 5

IБ

и)

Изменение в характеристиката на спецификацията на активното вещество от собствена към неофициална фармакопея/фармакопея на трета държава, когато няма монография в Европейската фармакопея или в националната фармакопея на държава членка

1, 2, 3, 4, 5

IБ

й)

Изменение на аналитичния маркер или разширяване на критериите за приемане на аналитичния маркер (други екстракти) за растително активно вещество

1, 2, 3, 4, 5

IБ

к)

Изменение в изпитването на характеристиката на спецификацията на активното вещество — от рутинно към подборно/периодично изпитване и обратно

1, 2, 7

IБ

л)

Замяна на характеристика на спецификацията със съответната аналитична процедура

1, 2, 3, 4

IБ

Условия

1.

Изменението не е следствие от ангажимент от предишни оценки да се преразгледат критериите за приемане на спецификацията (напр. такъв, поет по време на процедура по кандидатстване за разрешение за търговия или процедура за промяна от тип II).

2.

Изменението не се дължи на настъпването на непредвидени събития, възникнали по време на производството, и не е резултат на проблем, свързан с безвредността или качеството (напр. нов неквалифициран примес или изменение в общите граници на примесите).

3.

Аналитичната процедура остава същата.

4.

Изменението е описано изцяло в отворената („на заявителя“) част на Основната документация на активното вещество, ако е приложимо.

5.

Какъвто и да е материалът, изменението не се отнася до генотоксичен примес (включително нитрозамини). Ако то засяга крайно активно вещество, различно от остатъчните разтворители, които трябва да бъдат в границите, установени в ICH, всеки нов контрол на примесите трябва да съответства на Европейската фармакопея или националната фармакопея на държава членка.

6.

Никоя нова аналитична процедура не засяга нова, нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.

7.

Изменението не е свързано с преразглеждане на стратегията за контрол с намерение да се сведе до минимум изпитването на параметри и характеристики (съществени или несъществени).

8.

Характеристиката на спецификацията не се отнася за съществена характеристика, например:

Документация

1.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представени във формат EU-CTD).

2.

Сравнителна таблица на настоящите и предложените спецификации.

3.

Данни за всяка нова аналитична процедура и данни за утвърждаване, където е уместно.

4.

Данни за анализ на партиди на две производствени партиди [3 производствени партиди (освен ако не е обосновано друго) за биологични продукти] от съответното вещество за всички характеристики на спецификацията.

5.

Обосновка от титуляря на разрешението за търговия или титуляря на ОДАВ, което е целесъобразно, на новата характеристика на спецификацията и на критериите за приемане.

6.

Обосновка/оценка на риска от титуляря на разрешението за търговия или титуляря на ОДАВ, което е целесъобразно, показваща, че характеристиката на спецификацията не е показателна, или че е неактуална.

7.

Обосновка от титуляря на разрешението за търговия или титуляря на ОДАВ за изменението в изпитването на характеристика на спецификацията. Изменение от рутинно изпитване към подборно/периодично изпитване е оправдано, когато производственият процес е под контрол и е подкрепен от достатъчно количество данни от предходни периоди, съответстващи на спецификацията, или както е предвидено в съответните насоки.

Изменение от подборно/периодично изпитване към рутинно изпитване следва да бъде подкрепено с аналитични данни, доказващи, че не са изпълнени одобрените критерии за приемане на спецификацията, подложена на подборно изпитване.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

Изменение в аналитичната процедура на активното вещество

(а)

Незначително изменение в аналитичната процедура на активното вещество

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

(б)

Заличаване на аналитична процедура на активното вещество, ако вече е одобрена алтернативна процедура

4, 5

1

IA

(в)

Въвеждане, замяна или съществено изменение на биологична/имунологична/имунохимична аналитична процедура на активното вещество

II

(г)

Друго изменение в аналитична процедура (включително замяна или добавяне) на активното вещество

1, 2

IБ

Изменение в аналитичната процедура на изходен материал/реагент/междинен продукт, използвани в производствения процес на активното вещество

(д)

Незначително изменение в аналитичната процедура за изходен материал/реагент/междинен продукт

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

(е)

Заличаване на аналитична процедура за изходен материал/реагент/междинен продукт, ако вече е разрешена алтернативна аналитична процедура

4, 5

1

IA

(ж)

Въвеждане, замяна или изменение на биологична/имунологична/имунохимична аналитична процедура за изходен материал/реагент/междинен продукт, използвани в производствения процес на активното вещество

1, 2

IБ

(з)

Друго изменение в аналитична процедура (включително замяна или добавяне) за изходен материал/реагент/междинен продукт

1, 2, 4, 6, 7

1, 2

IA

Условия

1.

Направени са съответните утвърдителни проучвания в съответствие със свързаните насоки, които показват, че актуализираната аналитична процедура е поне еквивалентна на предишната аналитична процедура.

2.

Няма изменения в общите граници на примеси; не са открити нови, неразрешени примеси.

3.

Методът на анализ следва да остане същият (напр. изменение на дължината на колоната и температурата, но не различен вид колона или метод).

4.

Изменението е описано изцяло в отворената („на заявителя“) част на Основната документация на активното вещество, ако е приложимо.

5.

Вече е разрешена алтернативна аналитична процедура за характеристика на спецификацията.

6.

Никоя нова аналитична процедура не засяга нова, нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.

7.

Аналитичната процедура не е биологична/имунологична/имунохимична процедура.

Документация

1.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представено във формат EU-CTD), включително описание на аналитичната методология, обобщение на данните за утвърждаване, преразгледани спецификации.

2.

Сравнителни резултати от утвърждаването или, ако е обосновано, сравнителни резултати от анализа, показващи, че аналитичната процедура и предложената процедура са еквивалентни. Това изискване не е приложимо в случай на добавяне на нова аналитична процедура, освен ако новата аналитична процедура не е добавена като алтернативна процедура на текуща процедура.

Условие за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Замяна на собствен референтен стандарт/препарат, който не е обхванат от одобрен протокол за квалификация (1)

II

(б)

Замяна на собствен референтен стандарт/препарат, който не е обхванат от одобрен протокол за квалификация, когато са налични резултати от изпитвания за сравнимост при използване на настоящия и предложения референтен стандарт/препарат.

1, 2

IБ

(в)

Въвеждане на протокол за квалификация за препарат/замяна на собствен референтен стандарт или препарат (2)

II

(г)

Съществено изменение в протокола за квалификация за препарат/замяна на собствен референтен стандарт или препарат, което може да има значително въздействие върху качеството, безвредността или ефикасността на активното вещество

II

(д)

Друго изменение на протокола за квалификация за препарат/замяна на собствен референтен стандарт или препарат

1

IБ

Документация

1.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представено във формат EU-CTD), включително описание на производството и квалификацията на новия собствен референтен стандарт.

2.

Резултати от сравнително изпитване, които показват, че настоящият собствен референтен стандарт и предложеният стандарт са еквивалентни.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Изменение в непосредствената опаковка на нетечното активно вещество

1, 2, 3

1, 2, 3, 4

IA

(б)

Изменение в непосредствената опаковка на стерилното течно активно вещество

II

(в)

Изменение в непосредствената опаковка на нестерилното течно активно вещество

1, 2, 4, 5

IБ

(г)

Заличаване на една от разрешените непосредствени опаковки на активното вещество

4

1

IA

Условия

1.

Предложеният опаковъчен материал следва да бъде поне еквивалентен на одобрения материал по отношение на съответните му свойства.

2.

Стартирани са съответните изследвания на стабилността според условията на ICH и съответните параметри на стабилността са оценени в поне две партиди в лабораторен мащаб или промишлен мащаб и заявителят разполага с поне тримесечни задоволителни данни за стабилността към момента на прилагане. Ако предложената опаковка обаче е по-устойчива от съществуващата, тримесечните данни за стабилността не е необходимо вече да са на разположение. Изследванията трябва да бъдат приключени и данните да бъдат предоставени незабавно на компетентните органи, ако не съответстват на спецификациите или е вероятно да не съответстват на спецификациите в края на срока на годност/периода на повторно изпитване (с предложено действие).

3.

Активното вещество не е стерилно активно вещество или биологично активно вещество.

4.

Следва да има поне една останала опаковка, подходяща за съхранение на активното вещество при разрешените условия.

Документация

1.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представени във формат EU-CTD).

2.

Съответните данни за новата опаковка (сравнителни данни за пропускливостта, напр. на O2, CO2, влага). Когато е целесъобразно, следва да се предостави доказателство, че взаимодействието между съдържанието и опаковъчния материал не оказва влияние върху качеството на активното вещество (напр. няма преминаване на компоненти от предложения материал в съдържанието и няма загуба на компоненти на продукта в опаковката), включително потвърждение, че материалът отговаря на съответните изисквания на фармакопеята или законодателството на Съюза в областта на пластмасовите материали и предмети в контакт с хранителни продукти.

3.

Декларация от титуляря на разрешение за търговия или титуляря на ОДАВ, което е целесъобразно, че са стартирани изискваните изследвания на стабилността в съответствие с условията на ICH (с посочване на съответните номера на партидите) и че, ако е уместно, в момента на прилагането заявителят е имал на разположение изискваните минимални задоволителни данни за стабилността и че данните на разположение не са сочели наличието на проблем. Следва да се предоставят и гаранции, че изследванията ще бъдат завършени и че данните ще бъдат предоставени незабавно на компетентните органи, ако не съответстват на спецификациите или е вероятно да не съответстват на спецификациите при изтичане на одобрения срок на годност (с предложено действие).

4.

Сравнение между спецификациите на настоящата и предложената непосредствена опаковка, ако е приложимо.

5.

Резултатите от изследванията на стабилността, извършени в съответствие с условията на ICH за съответните параметри на стабилността на поне две партиди в лабораторен мащаб или промишлен мащаб, които обхващат минимален период от 3 месеца, и е дадена гаранция, че тези изследвания ще бъдат приключени и че данните ще бъдат предоставени незабавно на компетентните органи, ако не съответстват на спецификациите или е вероятно да не съответстват на спецификациите при изтичане на одобрения период за повторно изпитване (с предложено действие).

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

a)

Изменение на критериите за приемане на спецификацията

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

(б)

Добавяне на нова характеристика на спецификацията към спецификацията със съответната аналитична процедура

1, 2, 5

1, 2, 3, 4

IA

(в)

Заличаване на характеристика на спецификацията, която не е показателна или е излязла от употреба

1, 2, 6

1, 2, 5

IA

(г)

Замяна на характеристика на спецификацията със съответната аналитична процедура

1, 2, 3

IБ

Условия

1.

Изменението не е следствие от ангажимент от предишни оценки да се преразгледат критериите за приемане на спецификацията (напр. такъв, поет по време на процедура по кандидатстване за разрешение за търговия или процедура за промяна от тип II), освен ако предварително е преценено и одобрено като част от последваща мярка.

2.

Изменението не се дължи на настъпването на непредвидени събития, възникнали по време на производството на опаковъчния материал, или поради опасения за стабилността по време на съхранението на активното вещество, и не е резултат на проблем с безвредността или качеството.

3.

Всяко изменение следва да бъде в рамките на текущите одобрени критерии за приемане.

4.

Аналитичната процедура остава същата или измененията в аналитичната процедура са незначителни.

5.

Никоя нова аналитична процедура не засяга нова, нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.

6.

Изменението не е свързано с преразглеждане на стратегията за контрол с намерение да се сведе до минимум изпитването на параметри и характеристики (съществени или несъществени).

Документация

1.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представени във формат EU-CTD).

2.

Сравнителна таблица на настоящите и предложените спецификации.

3.

Данни за всяка нова аналитична процедура и данни за утвърждаване, където е уместно.

4.

Обосновка от титуляря на разрешението за търговия или титуляря на ОДАВ, което е целесъобразно, на новата характеристика на спецификацията и на критериите за приемане.

5.

Обосновка/оценка на риска от титуляря на разрешението за търговия или титуляря на ОДАВ, което е целесъобразно, показваща, че характеристиката на спецификацията не е показателна, или че е излязла от употреба.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Незначително изменение в одобрена аналитична процедура

1, 2, 3

1, 2

IA

(б)

Друго изменение в аналитична процедура (включително замяна или добавяне)

1, 3

1, 2

IA

(в)

Заличаване на аналитична процедура, ако вече е разрешена алтернативна процедура

4

1

IA

Условия

1.

Направени са съответните утвърдителни проучвания в съответствие със свързаните насоки, които показват, че актуализираната аналитична процедура е поне еквивалентна на предишната процедура.

2.

Аналитичната процедура следва да остане същата (напр. изменение в дължината на колоната или температурата, но не различен вид колона или метод).

3.

Никоя нова аналитична процедура не засяга нова, нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.

4.

Все още има регистрирана аналитична процедура за характеристиката на спецификацията.

Документация

1.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представено във формат EU-CTD), включително описание на аналитичната методология, обобщение на данните за утвърждаване.

2.

Сравнителни резултати от утвърждаването или, ако е обосновано, сравнителни резултати от анализа, показващи, че аналитичната процедура и предложената процедура са еквивалентни. Това изискване не е приложимо в случай на добавяне на нова аналитична процедура.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

1, 2, 3, 4

1

IA

Условия

1.

Вторичната опаковка няма функционална роля в стабилността на активното вещество или, ако има, тя е не по-слабо защитена от одобрената.

2.

Измененият компонент на опаковката трябва да е подходящ за съхранение на активното вещество при разрешените условия.

3.

Изменението не следва да се дължи на съществени недостатъци на предишния компонент на опаковката.

4.

Изменението не се дължи на настъпването на непредвидени събития, възникнали по време на производството, или поради опасения за стабилността по време на съхранението на активното вещество.

Документация

1.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представени във формат EU-CTD).

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Период на повторно изпитване/период на съхранение

1

1, 2, 3, 4

IA

1, 2, 3

IБ

II

1, 3

IБ

2

1, 2, 3

IA

(б)

Условия на съхранение

1, 3

1, 2, 3

IA

1, 2, 3

IБ

(в)

Изменение в одобрен протокол за стабилността

1, 4

1, 4

IA

Условия

1.

Изменението не следва да бъде резултат от настъпването на непредвидени събития по време на производството или поради опасения за стабилността.

2.

Изследванията на стабилността са извършени в съответствие с понастоящем одобрен протокол за стабилност Подават се данни в реално време. Всички партиди отговарят на предварително определената спецификация във всички времеви точки. Не са наблюдавани неочаквани тенденции.

3.

Физическото състояние на активното вещество не се е променило.

4.

Измененията не се отнасят до разширяване на критериите за приемане по отношение на изпитваните параметри, заличаване на показателни за стабилността параметри или намаляване на честотата на изпитване.

Документация

1.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представени във формат EU-CTD). То следва да съдържа резултатите от подходящите изследвания на стабилността в реално време, направени в съответствие със свързаните насоки относно стабилността на три партиди на активното вещество или междинен продукт в лабораторен или производствен мащаб в разрешения опаковъчен материал.

2.

Потвърждение, че изследванията на стабилността са направени в съответствие с понастоящем одобрения протокол. Изследванията следва да показват, че съответните одобрени спецификации все още се спазват.

3.

Копие от одобрените спецификации на активното вещество (като приложение към формуляра на заявление).

4.

Обосновка на предложените изменения.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Нов проектен диапазон за една или повече отделни операции в производствения процес на активното вещество, в това число произтичащите от това междинни проверки и/или аналитични процедури

1, 2, 3

II

(б)

Нов проектен диапазон за аналитична процедура за изходен материал/реагент/междинен продукт и/или активно вещество

1, 2, 3

IБ

(в)

Изменения или разширяване на одобрения проектен диапазон за активното вещество и/или аналитична процедура за изходен материал/реагент/междинен продукт

1, 2, 3

IБ

Документация

1.

Проектният диапазон е разработен според съответните европейски и международни научни насоки. Резултати от изследвания на продукти, процеси и аналитични разработки, в това число оценка на риска и многопараметърни изследвания по целесъобразност или моделиране на процеси, показващи, когато е уместно, че е било постигнато системно разбиране на начина, по който характеристиките на материала и параметрите на процеса въздействат върху съществените характеристики на качеството на активното вещество.

2.

Описание на проектния диапазон в табличен вид и/или под формата на математическо уравнение, според случая, включително променливите (характеристики на материала и параметри на процеса, по целесъобразност) с предложените за тях диапазони и граници.

3.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представени във формат EU-CTD).

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

1, 2, 3

II

Документация

1.

Подробно описание на предложеното изменение.

2.

Протокол за управление на изменения след одобрението, свързан с активното вещество

3.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представени във формат EU-CTD).

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

1

1, 2

IA

Условия

1.

Заличаването на протокола за управление на изменения след одобрението, свързан с активното вещество, не се дължи на непредвидени събития или на резултати, излизащи извън рамките на спецификациите по време на прилагане на изменението(ята), описано(и) в протокола, и не оказва въздействие на вече одобрената информация в досието.

Документация

1.

Обосновка на предложеното заличаване.

2.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представени във формат EU-CTD).

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Значителни изменения в протокол за управление на изменения след одобрението

II

(б)

Незначителни изменения в протокол за управление на изменения след одобрението, които не променят стратегията, определена в протокола

1

IБ

Документация

1.

Декларация, че измененията не променят цялостната стратегия, определена в протокола, и не са по-широки от одобрения към момента протокол.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Прилагане на изменения, предвидени в PACMP, чрез уведомяване от тип IA

1

1, 2, 3

IA

(б)

Прилагане на изменения, предвидени в PACMP, чрез уведомяване от тип IAIN

2

1, 2, 3, 4

IAIN

(в)

Прилагане на изменения, предвидени в PACMP, чрез уведомяване от тип IБ

1, 2, 3, 4

IБ

Условия

1.

Предложеното изменение е въведено изцяло в съответствие с протокол за управление на изменения след одобрението, което изисква уведомяване в срок от 12 месеца след прилагането му.

2.

Предложеното изменение е въведено изцяло в съответствие с протокол за управление на изменения след одобрението, което изисква незабавно уведомяване за него след прилагането му.

Документация

1.

Препратка към протокола за управление на изменения след одобрението.

2.

Декларация, че изменението е в съответствие с протокол за управление на изменения след одобрението и че резултатите от изследването отговарят на критериите за приемане, посочени в протокола (*1).

3.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представени във формат EU-CTD).

4.

Резултатите от изследванията, направени в съответствие с протокола за управление на изменения след одобрението.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

1, 2, 3

II

Документация

1.

Съдържанието на документа за управление на жизнения цикъл на продукта е разработено според съответните европейски и международни научни насоки. Резултати от изследвания на продукти, процеси и аналитични разработки (напр. взаимодействие на различни параметри, в това число оценка на риска и многопараметърни изследвания по целесъобразност), показващи, когато е уместно, че е било постигнато системно разбиране на начина, по който характеристиките на материала и параметрите на процеса въздействат върху съществените характеристики на качеството на активното вещество.

2.

Документът за управление на жизнения цикъл на продукта включва описание на характеристиките на материала, характеристиките на качеството и параметрите на процеса (или параметрите на аналитичната процедура), техните предложени граници и диапазони, както и бъдещите категории за докладване на отклонения, в табличен вид.

3.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представени във формат EU-CTD).

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Значително изменение на активното вещество в съответствие с одобрен PLCM

1, 2, 3

II

(б)

Незначително изменение на активното вещество в съответствие с одобрен PLCM

1

1, 2, 3

IA

(в)

Незначително изменение на активното вещество в съответствие с одобрен PLCM

2

1, 2, 3

IAIN

(г)

Незначително изменение на активното вещество в съответствие с одобрен PLCM

1, 2, 3

IБ

Условия

1.

Изменението е предвидено в документа за управление на жизнения цикъл на продукта като промяна от тип IA, за която се изисква уведомяване в рамките на 12 месеца след прилагането.

2.

Изменението е предвидено в документа за управление на жизнения цикъл на продукта като промяна от тип IA, за която се изисква незабавно уведомяване след прилагането.

Документация

1.

Обобщение и обосновка на предложеното(ите) изменение(я) с ясно описание на настоящата и предлаганата ситуация и подкрепяща документация.

2.

Актуализиран документ за управление на жизнения цикъл на продукта (PLCM) с променени съответни раздели.

3.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представени във формат EU-CTD).

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Значителни изменения в одобрен PLCM

II

(б)

Незначителни изменения в одобрен PLCM

1, 2, 3

IБ

Документация

1.

Обобщение и обосновка на предложеното(ите) изменение(я) с ясно описание на настоящата и предлаганата ситуация и подкрепяща документация.

2.

Актуализиран документ за управление на жизнения цикъл на продукта (PLCM) с променени съответни раздели.

3.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представени във формат EU-CTD).

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Изменения на отпечатъци, релефни (изпъкнали/вдлъбнати) белези или други отметки

1, 2, 3, 4

1

IAIN

(б)

Изменения в линиите за разделяне/прекъсване, предназначени за разделяне на равни дози

1, 2

IБ

Условия

1.

Спецификациите относно освобождаването на готовия продукт и изтичането на срока на годност не са променени (освен външния вид).

2.

Всяко мастило трябва да отговаря на съответното законодателство в областта на фармацевтиката.

3.

Линиите за разделяне/прекъсване не са предназначени за разделяне на равни дози.

4.

Не следва да бъдат изцяло заличавани маркировките по продукта, които се използват за разграничаване на концентрациите.

Документация

1.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представено във формат EU-CTD), включително подробен чертеж или писмено описание на настоящия и новия външен вид и включително преразгледана информация за продукта, което е целесъобразно.

2.

Резултати от съответните изпитвания по Европейската фармакопея, показващи еквивалентност на характеристиките/правилното дозиране.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Таблетки, капсули, свещички и песари за незабавно освобождаване

1, 2, 3, 4

1, 4

IAIN

(б)

Гастроустойчиви и модифицирани фармацевтични форми или фармацевтични форми с удължено освобождаване и таблетки с делителна черта, предназначени за разделяне на равни дози

1, 2, 3, 4

IБ

(в)

Добавяне на нов комплект за радиофармацевтичен препарат с друг обем за запълване

II

Условия

1.

Ако е целесъобразно, профилът на разтваряне на преформулирания продукт е сравним със стария. За растителни лекарствени продукти, при които изпитване на разтворимостта може да не е приложимо, времето на разпад на новия продукт е сравнимо с това на стария.

2.

Спецификациите относно освобождаването и изтичането на срока на годност на продукта не са променени (с изключение на формата или размерите).

3.

Качественият и количественият състав и средна маса остават непроменени.

4.

Изменението не се отнася до таблетка с делителна линия, която е предназначена да се разделя на равни дози.

Документация

1.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представено във формат EU-CTD), включително подробен чертеж на настоящата и предложената ситуация и включително преразгледана информация за продукта, което е целесъобразно.

2.

Сравнителни данни за разтварянето от поне една лабораторна партида на настоящите и предложените размери (без съществени разлики по отношение на сравнимостта, вж. съответните насоки за изследване на биологичната еквивалентност). За растителни лекарствени продукти може да са приемливи сравнителни данни за разпадане.

3.

Обосновка за непредставяне на ново изследване на биологичната еквивалентност съгласно съответните насоки за изследване на биологичната еквивалентност.

4.

Резултати от съответните изпитвания по Европейската фармакопея, показващи еквивалентност на характеристиките/правилното дозиране.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Изменение в компонентите на системата за ароматизиране или оцветяване

1.

Добавяне, заличаване или замяна

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9

1, 2, 4, 5

IAIN

2.

Увеличаване или намаляване

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

(б)

Други ексципиенти

1.

Всяка незначителна корекция на количествения състав на готовия продукт по отношение на ексципиентите

1, 2, 4, 8, 9, 10

1, 2, 6

IA

2.

Качествени или количествени изменения в един или повече ексципиента, които могат да окажат съществено въздействие върху безвредността, качеството или ефикасността на готовия продукт (например биологични ексципиенти или нов ексципиент, който включва използването на материали от човешки или животински произход, за които се изисква оценка на данните за вирусна безопасност или риска от ТСЕ)

II

3.

Изменение, което е подкрепено с изследване на биологичната еквивалентност

II

4.

Замяна на ексципиент(и) със сравним(и) ексципиент(и) със същите функционални характеристики

1, 3, 4, 5, 6, 7, 8

IБ

Условия

1.

Няма изменение във функционалните характеристики на фармацевтичната форма (напр. време на разпадане, профил на разтваряне).

2.

Всяка незначителна корекция на рецептурата за поддържане на общото тегло следва да бъде направена с един или повече ексципиенти, които понастоящем формират съществена част от рецептурата на готовия продукт.

3.

Спецификацията на готовия продукт е била актуализирана само по отношение на външния вид/аромата/вкуса и, ако е уместно, заличаването на изпитване за идентифициране.

4.

Започнати са изследвания на стабилността според условията на ICH (с обозначаване на партидни номера) и съответните параметри на стабилността са оценени в поне две партиди в лабораторен или промишлен мащаб и заявителят разполага със задоволителни данни за стабилността от поне три месеца (в момента на прилагане за промени от тип IA и в момента на уведомяване за промени от тип IБ) и че профилът на стабилността е сходен с понастоящем регистрираната ситуация. Предоставена е гаранция, че изследванията ще бъдат завършени и че данните ще бъдат предоставени незабавно на компетентните органи, ако данните не съответстват или е вероятно да не съответстват на спецификациите към момента на изтичане на одобрения срок на годност (с предложено действие). Освен това, където е уместно, следва да се проведат изпитвания на фотостабилността.

5.

Всички предложени нови компоненти трябва да отговарят на съответното законодателство на Съюза (напр. Регламент (ЕО) № 1333/2008 на Европейския парламент и на Съвета (3), Регламент (ЕС) № 231/2012 на Комисията (4) относно добавките в храните и Регламент (ЕО) № 1334/2008 на Европейския парламент и на Съвета (5) относно ароматизантите).

6.

Никой нов компонент не включва влагане на материали от човешки или животински произход, за които се изисква оценка на данни за вирусна безвредност или съответствие с актуалните Обяснителни бележки към Ръководството за намаляване на риска от предаване на животински спонгиформни енцефалопатни агенти чрез лекарствени продукти за хуманна употреба и ветеринарни лекарствени продукти.

7.

Където е приложимо, изменението не засяга разграничаването между концентрациите и не оказва отрицателно въздействие върху приемливостта на вкуса за педиатрични рецептури.

8.

Профилът на разтваряне на новия продукт, определен въз основа на минимум две лабораторни партиди, е сравним със стария (няма значителни различия по отношение на сравнимостта, вж. съответните насоки за изследване на биологичната еквивалентност). За растителни лекарствени продукти, при които изпитването на разтварянето може да не е приложимо, времето на разпадане на новия продукт е сравнимо със стария.

9.

Изменението не се дължи на проблеми със стабилността и/или не следва да има като резултат евентуални опасения по отношение на безвредността, т.е. разграничаване между концентрациите.

10.

Въпросният продукт не е готов биологичен продукт.

Документация

1.

Изменение на съответния(те) раздел(и) от досието (представено във формат EU-CTD), включително преразгледана информация за продукта, когато това е целесъобразно.

2.

Декларация, че са стартирани изискваните изследвания на стабилността според условията на ICH (с обозначаване на съответните партидни номера) и че, ако е уместно, заявителят е разполагал с изискваните минимални задоволителни данни за стабилността в момента на прилагане, както и че наличните данни не сочат наличието на проблем. Следва да се предоставят и гаранции, че изследванията ще бъдат завършени и че данните ще бъдат предоставени незабавно на компетентните органи, ако не съответстват на спецификациите или е вероятно да не съответстват на спецификациите при изтичане на одобрения срок на годност (с предложено действие).

3.

Резултатите от изследванията на стабилността, направени в съответствие с условията на ICH на съответните параметри на стабилността на поне две партиди в лабораторен или промишлен мащаб, обхващащи минимален период от 3 месеца, и е дадена гаранция, че изследванията ще бъдат завършени и че данните ще бъдат незабавно предоставени на компетентните органи, ако не съответстват на спецификациите или е вероятно да не съответстват на спецификациите в края на одобрения срок на годност (с предложено действие).

4.

Сертификат за годност по Европейската фармакопея за някой нов компонент от животно, податливо на риск от ТСЕ, или, където е приложимо, документални доказателства, че специфичният източник на материал с риск от ТСЕ е бил оценен предварително от компетентните органи и е установено, че отговаря на обхвата на актуалните Обяснителни бележки към Ръководството за намаляване на риска от предаване на животински спонгиформни енцефалопатни агенти чрез лекарствени продукти за хуманна употреба и ветеринарни лекарствени продукти. За всеки такъв материал следва да се включи следната информация: наименование на производителя, видове и тъкани, от които материалът е производен, държава на произход на изходните животни и тяхната употреба.

За централизираната процедура тази информация следва да бъде включена в актуализирана таблица А за ТСЕ (и Б, ако е уместно).

5.

Данни, с които да се покаже, че новият ексципиент не засяга спецификацията на аналитичните процедури на готовия продукт, ако е целесъобразно.

6.

Обосновка на изменението/избора на ексципиенти и т.н. следва да бъде предоставена чрез съответните фармацевтични разработки (включително по отношение на аспекти на стабилността и защитата срещу микроорганизми, където е целесъобразно).

7.

За твърди лекарствени форми — сравнителни данни за профила на разтваряне на поне две партиди в лабораторен мащаб от готовия продукт с новия и стария състав. За растителни лекарствени продукти може да са приемливи сравнителни данни за разпада.

8.

Обосновка за непредставяне на ново изследване на биологичната еквивалентност съгласно настоящите насоки за изследване на биологичната еквивалентност.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Твърди фармацевтични форми за перорална употреба

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

(б)

Гастроустойчиви фармацевтични форми, при които покритието или обвивката на капсулата е важен фактор за механизма на освобождаване

1, 3, 4, 5, 6

IБ

(в)

Модифицирани фармацевтични форми или такива с удължено освобождаване, при които покритието или обвивката на капсулата е важен фактор за механизма на освобождаване

II

Условия

1.

Профилът на разтваряне на новия продукт, определен въз основа на минимум две партиди в лабораторен мащаб, е сравним със стария. За растителни лекарствени продукти, при които изпитването на разтварянето може да не е приложимо, времето на разпадане на новия продукт е сравнимо със стария.

2.

Покритието не е важен фактор за механизма на освобождаване или за контрола на друга(и) характеристика(и) на качеството.

3.

Спецификацията на готовия продукт е била актуализирана само по отношение на теглото и размерите, ако е приложимо.

4.

Стартирани са изследвания на стабилността според съответните насоки с поне две партиди в лабораторен или промишлен мащаб и заявителят разполага с поне тримесечни задоволителни данни за стабилността в момента на прилагане и гаранция, че тези изследвания ще бъдат завършени. Данните ще бъдат незабавно предоставени на компетентните органи, ако не съответстват на спецификациите или е вероятно да не съответстват на спецификациите при изтичане на одобрения срок на годност (с предложено действие).

Документация

1.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представени във формат EU-CTD).

2.

Декларация, че са стартирани изискваните изследвания на стабилността според условията на ICH (с обозначаване на съответните партидни номера) и че, ако е уместно, заявителят е разполагал с изискваните минимални задоволителни данни за стабилността в момента на прилагане, както и че наличните данни не сочат наличието на проблем. Следва да се предоставят и гаранции, че изследванията ще бъдат завършени и че данните ще бъдат предоставени незабавно на компетентните органи, ако не съответстват на спецификациите или е вероятно да не съответстват на спецификациите при изтичане на одобрения срок на годност (с предложено действие). Освен това, където е уместно, следва да се проведат изпитвания на фотостабилността.

3.

Резултатите от изследванията на стабилността, направени в съответствие с условията на ICH на съответните параметри на стабилността на поне две партиди в лабораторен или промишлен мащаб, обхващащи минимален период от 3 месеца, и е дадена гаранция, че изследванията ще бъдат завършени и че данните ще бъдат незабавно предоставени на компетентните органи, ако не съответстват на спецификациите или е вероятно да не съответстват на спецификациите в края на одобрения срок на годност (с предложено действие).

4.

Сравнителни данни от анализ на партиди и сравнителни данни за профила на разтваряне на поне две партиди в лабораторен мащаб от готовия продукт в настоящата и предложената формулировка. За растителни лекарствени продукти, при които изпитване на разтворимостта може да не е приложимо, следва да се предоставят сравнителни данни за разпада.

5.

Обосновка за непредставяне на ново изследване на биологичната еквивалентност съгласно настоящите насоки за изследване на биологичната еквивалентност.

6.

Декларация, че спецификацията на готовия продукт е била актуализирана само по отношение на теглото и размерите.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

II

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

1, 2

IБ

Документация

1.

Обосновка на заличаването, в това число декларация по отношение на алтернативните средства за получаване на разтворителя/разредителя, както се изисква за безвредната и ефективна употреба на готовия продукт.

2.

Преразгледана информация за продукта.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Добавяне или замяна на обект, отговорен за вторичното опаковане

1, 2

1, 7

IAIN

(б)

Добавяне или замяна на обект, отговорен за непосредствената опаковка

1, 2, 3, 4

1, 2, 7, 8

IAIN

(в)

Добавяне или замяна на обект, отговорен за производствена(и) операция(и) на готов продукт, произведен чрез нови или сложни производствени процеси

II

(г)

Добавяне или замяна на обект, за който се изисква първоначална или специфична за продукта инспекция на ДПП

II

(д)

Добавяне или замяна на обект, отговорен за производствена(и) операция(и) на готов продукт

1, 2, 4, 5, 6, 7, 8

IБ

е)

Добавяне или замяна на обект, отговорен за сглобяването на готов продукт, съдържащ интегрално медицинско изделие

1, 2, 3, 4, 7

IБ

Условия

1.

Задоволителна инспекция през последните три години от инспекционна служба на една от държавите от ЕС/ЕИП, или за обекти, разположени в държава, която има действащо споразумение с ЕС за взаимно признаване (СВП) на добрата производствена практика (ДПП) или друго подходящо споразумение между съответната държава и ЕС, от съответния международен партньорски орган.

2.

Обектът е надлежно упълномощен (да произвежда въпросната фармацевтична форма или продукт).

3.

Въпросният продукт не е стерилен продукт.

4.

Където е уместно, има налична схема за утвърждаване или утвърждаването на производството в новия обект е било успешно извършено според действащия протокол с поне три партиди с производствен мащаб.

Документация

1.

Валидно доказателство, че предложеният обект отговаря на изискванията на ДПП за съответната(ите) производствена(и) операция(и) и/или изпитване(ия):

2.

В случите, когато е уместно, следва да бъдат посочени партидните номера, съответната големина на партидата и датата на производство на партидите (≥ 3), използвани в утвърдителното проучване, и да бъдат представени данните за утвърждаването или да бъде предоставен протокол (схема) за утвърждаването.

3.

Копие на одобрени спецификации за освобождаване и за изтичане на срока на годност, ако е уместно (като приложение към формуляра на заявление).

4.

Данни за анализ на партиди на поне една производствена партида и две партиди в лабораторен мащаб, симулиращи производствения процес (или две партиди с производствен мащаб), и сравнителни данни за последните три партиди от предишния обект; данните за партидите за следващите две производствени партиди следва да са на разположение при поискване или да се докладват, ако не съответстват на спецификациите (с предложено действие). Данни за анализ на партиди на 3 партиди (освен ако не е обосновано друго) от готовия биологичен продукт, произведен от настоящите и предложени производители/обекти.

5.

За полутвърди и течни рецептури, в които активното вещество присъства в неразтворена форма, съответните данни за утвърждаване, включително микроскопско изобразяване на зърнометричния състав и морфологията на частиците, или всякаква друга подходяща техника за изобразяване.

6.

7.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представени във формат EU-CTD).

8.

Ако производственият обект и обектът за непосредствената опаковка са различни, следва да бъдат посочени и утвърдени условията за транспортиране и съхранение в насипно състояние.

Забележки:

В случай на изменение в производствен обект или нов производствен обект в държава извън ЕС/ЕИП без действащо споразумение за взаимно признаване на ДПП с ЕС, титулярите на разрешение за търговия следва първо да се консултират със съответните компетентни органи, преди да представят уведомлението и да предоставят информация за всяка предишна инспекция от ЕС/ЕИП през последните 2—3 години и/или всяка(всички) планирана(и) инспекция(и) от ЕС/ЕИП, включително дати на инспекциите, проверявана категория продукти, надзорен орган и друга значима информация. Това ще улесни организирането на инспекция на ДПП от инспекционната служба на една от държавите членки, ако е необходимо.

Декларации на КЛ във връзка с активните вещества

Титулярите на разрешения за производство са длъжни да използват като изходни материали единствено активни вещества, които са произведени в съответствие с ДПП, така че се очаква декларация от всеки титуляр на разрешение за производство, който използва активното вещество като изходен материал. Освен това, тъй като КЛ, отговорно за сертифициране на партидата, носи пълната отговорност за всяка партида, то от КЛ, отговорно за сертифицирането на партидата, се очаква допълнителна декларация, когато обектът на освобождаване на партидата е различен от посочения по-горе обект.

В много случаи участва един-единствен титуляр на разрешение за производство и следователно е необходима само една декларация. Когато обаче участват повече от един титуляр на разрешение за производство, вместо да се представят множество декларации, може да е приемливо да се предостави една декларация, подписана от едно КЛ. Това ще бъде прието, при условие че:

от декларацията става ясно, че е подписана от името на всички свързани КЛ.

Договореностите са потвърдени с техническо споразумение, описано в глава 7 от насоките за ДПП, и квалифицираното лице, предоставящо декларацията, е онова, което е посочено в споразумението като носещо конкретна отговорност за съответствието с ДПП на производителя(ите) на активното вещество. Забележка: Посочените договорености подлежат на проверка от компетентните органи.

На заявителите се припомня, че титуляр на разрешение за производство в съответствие с член 41 от Директива 2001/83/ЕО, който се намира в ЕС/ЕИП, разполага с КЛ. Следователно декларации от служители, назначени от производители в трети страни, включително такива, намиращи се в страни — партньори по СВП, не са допустими.

В съответствие с член 46а от Директива 2001/83/ЕО производството включва пълно или частично производство, внос, деление, пакетиране или представяне преди да бъде вложен в готов продукт, включително препакетиране и преетикетиране, така както се извършва от дистрибутора.

За кръв или кръвни съставки не се изисква декларация — те са предмет на изискванията на Директива 2002/98/ЕО (Директива 2002/98/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 27 януари 2003 г. за определяне на стандартите за качество и безопасност при вземането, диагностиката, преработката и съхранението на човешка кръв и кръвни съставки и за изменение на Директива 2001/83/EО (ОВ L 033, 8.2.2003 г., стр. 30, ELI: http://data.europa.eu/eli/dir/2002/98/oj)).

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Добавяне или замяна на обект за контрол/изпитване на партиди, като се прилагат физикохимични и/или микробиологични аналитични процедури за готовия продукт

2, 3, 4, 5

1, 4

IA

(б)

Добавяне или замяна на обект за контрол/изпитване на партиди, като се прилага биологична/имунологична/имунохимична аналитична процедура за готов биологичен продукт

1, 4, 5

IБ

(в)

Добавяне или замяна на обект, отговорен за освобождаване на партиди (сертифициране на КЛ)

1.

Без контрол/изпитване на партидите

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

IAIN

2.

С контрол/изпитване на партиди, като се прилагат физикохимични и/или микробиологични аналитични процедури за готовия продукт

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 3, 4, 6

IAIN

3.

С контрол/изпитване на партиди, като се прилага биологична/имунологична/имунохимична аналитична процедура за готов биологичен продукт

1, 2, 3, 4, 5, 6

IБ

Условия

1.

Производителят, отговорен за освобождаването на партидите, трябва да се намира на територията на ЕС/ЕИП и да притежава валидно разрешение за производство за предложените операции, издадено от съответния компетентен орган на държавата — членка на ЕС/ЕИП. В ЕС/ЕИП остава поне един обект за освобождаване на партиди, който може да сертифицира изпитването на продукта за целите на освобождаването на партиди в ЕС/ЕИП.

2.

Обектът разполага със съответното разрешение.

3.

Аналитичната процедура не е биологична/имунологична/имунохимична процедура.

4.

Методът на прехвърляне от стария към новия обект или новата лаборатория за изпитване е изпълнен успешно.

5.

Поне един обект за контрол/изпитване на партиди остава в рамките на ЕС/ЕИП или в държава, в която съществува функциониращо и подходящо по обхват споразумение за взаимно признаване (СВП) на ДПП или друго подходящо споразумение между съответната държава и ЕС, който е в състояние да проведе изпитване на продукти за целите на освобождаването на партиди в рамките на ЕИП.

Документация

1.

Валидно доказателство, че предложеният обект отговаря на изискванията на ДПП за съответната(ите) производствена(и) операция(и) и/или изпитване(ия):

2.

Само за централизирана процедура: данни за контакт на новото лице за контакт в ЕС/ЕИП относно дефекти на продукти и, ако е приложимо, относно изтеглянето им от пазара.

3.

Декларация от квалифицираното лице (КЛ), отговорно за сертифицирането на партидите, в която се заявява, че производителят(те) на активното вещество, посочен(и) в разрешението за търговия, работи(ят) в съответствие с подробните насоки за добра производствена практика за изходни материали. При някои обстоятелства може да бъде приемлива и една декларация (вж. забележката към промяна № Р.II.б.1).

4.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представени във формат EU-CTD).

5.

Протоколите за прехвърляне на аналитичната процедура в съответствие с Eudralex, том 4, глава 6, член 6.39 (в които предварително се определят критериите за приемане), от стария обект към новия обект (или новата лаборатория за изпитване).

6.

Преразгледана информация за продукта.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Незначително изменение на производствения процес

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9

IA

(б)

Значително изменение на производствения процес на готовия продукт, което може да окаже съществено въздействие върху качеството, безвредността и ефикасността на готовия продукт

II

(в)

Въвеждане на нестандартен метод на пълно стерилизиране

II

(г)

Въвеждане или изменение на предозирането, използвано за активното вещество

II

(д)

Изменение във времето на съхранение и/или условията на съхранение на междинен или насипен продукт, използван при производството на готовия продукт

1, 6, 10

IБ

Условия

1.

Няма изменение в качествения и количествения вид примеси или във физикохимичните свойства.

2.

Изменението е свързано с фармацевтични форми за перорална употреба с незабавно освобождаване или нестерилни разтвори

или

изменението засяга несъществен(и) параметър(ри) на процеса, т.е. параметър(ри) на процеса, за който(които) при по-ранна оценка е било преценено от компетентния орган, че нямат въздействие върху качеството на готовия продукт (независимо от типа продукт и/или лекарствената форма).

3.

Принципът на производство, включително отделните производствени стъпки, остава същият (напр. преработка на междинни продукти и няма изменения в нито един производствен разтворител, използван в процеса).

4

Понастоящем регистрираният процес трябва да бъде контролиран чрез съответните проверки при изпълнението на процеса и не се изискват изменения (разширяване или заличаване на граници) за тези проверки.

5.

Спецификациите на готовия продукт или междинните продукти са непроменени.

6.

Новият процес трябва да води до идентичен продукт по отношение на всички аспекти на качество, безвредност и ефикасност.

7.

Стартирани са съответните изследвания на стабилността съгласно съответните насоки с поне една партида в лабораторен мащаб или промишлен мащаб. Дадена е гаранция, че тези изследвания ще бъдат завършени и че данните ще бъдат предоставени незабавно на компетентните органи, ако не съответстват на спецификациите или е вероятно да не съответстват на спецификациите в края на срока на годност/периода на повторно изпитване (с предложено действие).

8.

Изменението не се дължи на настъпването на непредвидени събития, възникнали по време на производството или поради опасения за стабилността, и не е резултат от проблем с безвредността или качеството.

Документация

1.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представено във формат EU-CTD), включително пряко сравнение на настоящия процес и новия процес.

2.

За полутвърди и течни продукти, в които активното вещество е налично в неразтворена форма: съответното утвърждаване на изменението, включително микроскопското изобразяване на частиците за проверка за видими изменения в морфологията; сравнителни данни за зърнометричното разпределение чрез подходящ метод.

3.

За твърди лекарствени форми: данни за профила на разтваряне на една представителна производствена партида и сравнителни данни за последните три партиди от предишния процес; данни за следващите две пълни производствени партиди следва да са на разположение при поискване или те да се докладват, ако не съответстват на спецификациите (с предложено действие). За растителни лекарствени продукти може да са приемливи сравнителни данни за разпада.

4.

Обосновка за непредставяне на ново изследване на биологичната еквивалентност съгласно съответните насоки за изследване на биологичната еквивалентност.

5.

За изменения в параметър(ри) на процеса, за който(които) е било преценено, че няма(т) въздействие върху качеството на готовия продукт — декларация за това, получена в резултат на по-ранна одобрена оценка на риска.

6.

Копие на одобрени спецификации за освобождаване и за изтичане на срока на годност (като приложение към формуляра на заявление).

7.

Данни за анализ на партиди (в сравнителна таблична форма) на поне две произведени партиди по одобрения понастоящем процес и по предложения процес.

8.

Декларация, че са стартирани съответните изследвания на стабилността според условията на ICH, което е подходящо (с отбелязване на въпросните партидни номера), и съответните параметри на стабилността са оценени в поне една партида в лабораторен мащаб или промишлен мащаб. Дадена е гаранция, че тези изследвания ще бъдат завършени и че данните ще бъдат предоставени незабавно на компетентните органи, ако не съответстват на спецификациите или е вероятно да не съответстват на спецификациите в края на срока на годност/периода на повторно изпитване (с предложено действие).

9.

Декларация от титуляря на разрешението за търговия, че е извършена оценка на съответния(те) производствен(и) етап(и) и незначителното изменение не оказва влияние върху качеството, безвредността или ефикасността на готовия продукт.

10.

Данни за утвърждаване на предложеното изменение във времето на съхранение и/или условията на съхранение на междинния или насипния продукт (минимум две партиди в лабораторен или търговски мащаб).

Съставът на съда за съхранение за междинния или насипния продукт следва да се опише и да се посочи неговата спецификация.

Ако са предоставени партиди в лабораторен мащаб, трябва да се поеме ангажимент за проверка на тези данни върху партиди от търговски мащаб.

Декларация, че срокът на годност на готовия продукт е определен в съответствие с Обяснителни бележки относно началото на срока на годност на готовата лекарствена форма или е обоснован по друг начин.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

До 10-кратно увеличение в сравнение с първоначално одобрената големина на партидите

1, 2, 3, 4, 5, 7

1, 3

IA

(б)

До 10-кратно намаление на мащаба

1, 2, 3, 4, 5, 6

1, 3

IA

(в)

Изменението изисква оценка на сравнимостта на готов биологичен продукт или изменението на големината на партидата налага ново изследване на биологичната еквивалентност

II

(г)

Изменението е свързано с всички други фармацевтични форми, произведени чрез нов или комплексен производствен процес

II

(д)

Повече от 10-кратно увеличение/намаление в сравнение с първоначално одобрената големина на партидите

1, 2, 3, 4, 5, 6

IБ

е)

Мащабът за готов биологичен продукт е увеличен/намален без изменение в процеса (напр. дублиране на линия)

1, 2, 3, 4, 5, 6

IБ

Условия

1.

Изменението не засяга възпроизводимостта и/или запазването на качествата на продукта.

2.

Изменението е свързано с фармацевтични форми за перорална употреба с незабавно освобождаване или нестерилни разтвори.

3.

Измененията на производствения метод и/или междинните проверки са само такива, които са наложени от изменението в големината на партидата, напр. използване на различен размер оборудване.

4.

Налице е схема за утвърждаване или производството е утвърдено успешно съгласно понастоящем действащия протокол с поне три партиди, които са с предложената нова големина на партидата, в съответствие със съответните насоки.

5.

Въпросният продукт не е готов биологичен продукт.

6.

Изменението не следва да бъде резултат от настъпването на непредвидени събития по време на производството или поради опасения за стабилността.

7.

Големината на партидите е в рамките на десетократния диапазон на големината на партидите, предвиден при издаването на разрешението за търговия или след последващо изменение, което не е одобрено като промяна от тип IА.

Документация

1.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представени във формат EU-CTD).

2.

Данни за анализ на партиди (в сравнителна таблична форма) на поне две производствени партиди, произведени при понастоящем одобрените и при предложените големини. Следва да са налични данни за анализ на партиди на 3 партиди (освен ако не е обосновано друго) за готов биологичен продукт за предложената големина на партидите.

3.

Където е уместно, партидните номера, съответната големина на партидите и датата на производство на партидите (≥3), използвани в утвърдителното проучване, следва да бъдат посочени или да бъде представен протокол (схема) за утвърждаването.

4.

Следва да бъдат предоставени резултатите от утвърждаването.

5.

Резултатите от изследванията на стабилността, които са извършени според изискванията на ICH на съответните параметри на стабилността, на поне една партида в лабораторен или производствен мащаб, обхващащи минимален период от 3 месеца, и гаранция, че тези изследвания ще бъдат завършени и че данните ще бъдат предоставени незабавно на компетентните органи, ако не съответстват на спецификациите или евентуално не съответстват на спецификациите при изтичане на одобрения срок на годност (с предложено действие).

6.

За готови биологични продукти — обосновка, че не се изисква оценка на сравнимостта.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Незначителни изменения на границите на междинните проверки

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

(б)

Добавяне на нова междинна проверка и граници със съответната аналитична процедура

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

IA

(в)

Заличаване на междинна проверка, която не е показателна или е излязла от употреба

1, 2, 7, 9

1, 2, 5

IA

(г)

Заличаване на междинна проверка, което може да окаже съществено въздействие върху цялостното качество на готовия продукт

II

(д)

Разширяване на одобрените граници на междинните проверки, което може да окаже съществено въздействие върху цялостното качество на готовия продукт

II

е)

Изменение на аналитична процедура за междинна проверка

2, 4, 6, 8

1, 7

IA

(ж)

Замяна на междинна проверка със съответната аналитична процедура

1, 2, 3, 4, 5

IБ

Условия

1.

Изменението не е следствие от ангажимент от предишни оценки да се преразгледат междинните проверки (напр. такъв, поет по време на процедура по кандидатстване за разрешение за търговия или процедура за промяна от тип II).

2.

Изменението не се дължи на настъпването на непредвидени събития, възникнали по време на производството или поради опасения, свързани със стабилността, и не е резултат на проблем, свързан с безвредността или качеството (напр. открит нов неквалифициран примес или изменение в общите граници на примесите).

3.

Всяко изменение следва да бъде в рамките на понастоящем одобрените граници.

4.

Аналитичната процедура остава същата или измененията в нея са несъществени (напр. може да се допусне изменение в дължината на колоната или температурата, но не и различен тип колона или метод).

5.

Никоя нова аналитична процедура не засяга нова, нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.

6.

Аналитичната процедура не е биологична/имунологична/имунохимична процедура.

7.

Междинната проверка не се отнася до проверка на съществена характеристика, например:

8.

Направени са съответните проучвания в съответствие със свързаните насоки, които показват, че актуализираната аналитична процедура е поне еквивалентна на предишната аналитична процедура.

9.

Изменението не е свързано с преразглеждане на стратегията за контрол с намерение да се сведе до минимум изпитването на параметри и характеристики (съществени или несъществени).

Документация

1.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представени във формат EU-CTD).

2.

Сравнителна таблица на настоящите и предложените междинни проверки и граници.

3.

Данни за всяка нова аналитична процедура и данни за утвърждаване, където е уместно.

4.

Данни за анализ на партиди от две производства на готовия продукт за всички характеристики на спецификацията.

5.

Обосновка/оценка на риска, показваща, че междинната проверка не е показателна, или че тя е излязла от употреба.

6.

Обосновка на новите междинни проверки и граници.

7.

Сравнителни резултати от изследването или сравнителни резултати от анализа, показващи, че аналитичната процедура и предложената процедура са еквивалентни. Това изискване не е приложимо в случай на добавяне на нова аналитична процедура.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Изменение в рамките на одобрените критерии за приемане на спецификацията

1, 2, 4

1, 2

IA

(б)

Добавяне на нова характеристика на спецификацията към спецификацията със съответната аналитична процедура

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 5, 7

IA

(в)

Заличаване на характеристика на спецификацията, която не е показателна или е излязла от употреба

1, 2, 3, 7

1, 2, 6

IA

(г)

Изменение извън рамките на одобрените критерии за приемане на спецификацията

II

(д)

Заличаване на характеристика на спецификацията, което може да окаже съществено въздействие върху цялостното качество на готовия продукт

II

е)

Изменение в спецификацията на ексципиент от собствена към неофициална фармакопея/фармакопея на трета държава, когато няма монография в Европейската фармакопея или в националната фармакопея на държава членка

1, 2, 3, 4, 5, 7

IБ

(ж)

Замяна на характеристика на спецификацията със съответната аналитична процедура

1, 2, 3, 4, 7

IБ

Условия

1.

Изменението не е следствие от ангажимент от предишни оценки да се преразгледат критериите за приемане на спецификацията (напр. такъв, поет по време на процедура по кандидатстване за разрешение за търговия или процедура за промяна от тип II).

2.

Изменението не е се дължи на настъпването на непредвидени събития, възникнали по време на производството или поради опасения за стабилността, и не е резултат от проблем с безвредността или качеството, напр. нов неквалифициран примес; изменение в общите граници на примесите.

3.

Изменението не е свързано с преразглеждания на стратегията за контрол с намерение да се сведе до минимум излишното изпитване на параметри и характеристики (съществени или несъществени).

4.

Аналитичната процедура остава същата или измененията в аналитичната процедура са незначителни.

5.

Никоя нова аналитична процедура не засяга нова, нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.

6.

Изменението не се отнася до генотоксичен примес.

7.

Характеристиката на спецификацията не се отнася за проверка на съществена характеристика, например:

Документация

1.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представени във формат EU-CTD).

2.

Сравнителна таблица на настоящите и предложените спецификации.

3.

Данни за всяка нова аналитична процедура и данни за утвърждаване, където е уместно.

4.

Данни за анализ на партиди на две производствени партиди на ексципиента за всички характеристики на спецификацията (3 производствени партиди (освен ако не е обосновано друго) за биологични ексципиенти или нови ексципиенти).

5.

Обосновка за непредставяне на ново изследване на биологичната еквивалентност съгласно съответните насоки за изследване на биологичната еквивалентност, ако е подходящо.

6.

Обосновка/оценка на риска, показваща, че характеристиката не е показателна, или че тя е излязла от употреба.

7.

Обосновка на новата характеристика на спецификацията и критериите за приемане.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Незначително изменение в одобрена аналитична процедура

1, 2, 3

1, 2

IA

(б)

Заличаване на аналитична процедура, ако вече е разрешена алтернативна аналитична процедура

4

1

IA

(в)

Въвеждане, замяна или съществено изменение на биологична/имунологична/имунохимична аналитична процедура за ексципиент

II

(г)

Други изменения в аналитична процедура (включително замяна или добавяне)

1, 2

IБ

Условия

1.

Направени са съответните утвърдителни проучвания в съответствие със свързаните насоки, които показват, че актуализираната аналитична процедура е поне еквивалентна на предишната аналитична процедура.

2.

Няма изменения в общите граници на примеси; не са открити нови, неразрешени примеси.

3.

Методът на анализ следва да остане същият (напр. изменение на дължината на колоната и температурата, но не различен вид колона или метод).

4.

Вече е разрешена алтернативна аналитична процедура за характеристика на спецификацията.

Документация

1.

Изменение на съответния(те) раздел(и) на досието (представено във формат EU-CTD), включително описание на аналитичната методология, обобщение на данните за утвърждаване, преразгледани спецификации.

2.

Сравнителни резултати от утвърждаването или, ако е обосновано, сравнителни резултати от анализа, показващи, че настоящата аналитична процедура и предложената са еквивалентни. Това изискване не е приложимо в случай на добавяне на нова аналитична процедура.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

(а)

Изменение в източника на ексципиент или реагент от материал с риск от ТСЕ към материал от растителен или синтетичен произход

1

1, 2, 3

IA

(б)

Изменение в източника на ексципиент или реагент, за който е малко вероятно да представлява риск от заразяване с ТСЕ

1, 2

1, 3

IA

(в)

Изменение в източника на материал с риск от ТСЕ или въвеждане на материал с риск от ТСЕ, който не е обхванат от сертификат за годност по Европейската фармакопея по отношение на ТСЕ

II

Условия

1.

Спецификациите по отношение на освобождаването и изтичането на срока на годност на ексципиента и на готовия продукт остават същите.

2.

Трябва да се гарантира спазването на условията, формулирани в Обяснителни бележки към Ръководството за намаляване на риска от предаване на животински спонгиформни енцефалопатни агенти чрез лекарствени продукти за хуманна употреба и ветеринарни лекарствени продукти.

Документация

1.